3.

TOXICODINAMICA En el medio ambiente la biota est rodeada permanentemente de una gran cantidad de substancias con las cuales interacciona en todas sus actividades vitales. Aunque todos los compuestos con los que est en contacto, incluyendo el agua, pueden ser txicos en determinadas dosis, es evidente que un gran nmero de especies han tolerado esta situacin. Para que un toxico ambiental cause un dao, en primer lugar se debe estar expuesto a l y en segundo lugar el toxico tiene que vencer las defensas del organismo que tratan de impedirle que llegue al tejido blanco en forma activa. Las defensas consisten fundamentalmente en mecanismos que restringen la movilidad y disminuyen el periodo de exposicin del tejido blanco. El proceso de transporte y transformaciones que experimenta el toxico desde la superficie epitelial de contacto hasta llegar a los rganos en los que se almacenan y en los que causa lesiones es muy complejo. Por conveniencia, para facilitar su estudio se considera que consta de cuatro pasos: 1. Absorcin 2. Distribucin 3. Metabolismo 4. Excrecin

MEDIO AMBIENTE

PIEL

INSTESTINO

PULMONES

Absorcin

Excrecin

SANGRE

a)

Absorcin

La absorcin de un toxico se define como el proceso por medio del cual este atraviesa membranas y capas de clulas hasta llegar al torrente sanguneo. El mecanismo de ingreso del

toxico al organismo usa los mismos mecanismos de transporte diseados para movilizar compuestos de estructura similar. Los principales mecanismos de transporte son los siguientes: Difusin simple. Depende de la existencia de un gradiente positivo de concentracin (entre el medio contaminado y la sangre). La difusibilidad de un sustancia a travs de las membranas biolgicas depende de sus propiedades fisicoqumicas, las sustancias polares de bajo peso molecular (hasta 600 Daltons) pasan a travs de los poros acuosos de las membranas, mientras que, las molculas hidrfobas se difunden a travs de las zonas lipidias. En general, los lpidos penetran ms fcilmente las membranas que molculas ionizadas. El transporte activo, la endocitosis o la difusin mediada por un transportador. Son los mecanismos por las cuales se difunden los compuestos de peso molecular grande (sean polares o liposolubles) y los que se transportan en contra del gradiente de concentracin. La absortividad de cidos y bases dbiles depende de su estado de ionizacin y por lo tanto del PH. Se transportan ms fcilmente las formas no disociadas. La cantidad absorbida depende de la velocidad de absorcin y del tiempo de resistencia del agente en la superficie de transporte de masa, del rea de transferencia, del gradiente de concentracin a travs de la membrana y del coeficiente de transferencia de masa. Una vez que el toxico ha penetrado, el torrente sanguneo lo arrastra bajando su concentracin en la superficie interior de la membrana, as que a mayor flujo de sangre en el sitio, se incrementa el gradiente de concentraciones y se reduce la resistencia al transporte por lo que, ser mayor la velocidad de absorcin. En las superficies del organismo cuya funcin principal es la absorcin, normalmente se presentan una o ms de las siguientes condiciones. Alta irrigacin sangunea Tiempos de residencia prolongados Superficies expandidas, ejemplo las vellosidades del intestino. Pelculas muy delgadas, ejemplo los alvolos pulmonares. Intestino delgado donde se tiene la superficie expandida y el tiempo de residencia largo.

Los epitelios de absorcin son al mismo tiempo las superficies de contacto del organismo con el ambiente y por lo tanto forman parte de las principales de las principales vas de exposicin. Ya se mencion los antes que las vas de exposicin a los txicos ambientales son la ingestin, la inhalacin y la exposicin cutnea. Una misma dosis qumica puede producir diferentes efectos dependiendo de la va por la cual ingresa. La ingestin es la va de exposicin ms comn, sin embargo la inhalacin y la absorcin cutnea forman parte importante de varias rutas de exposicin en el ambiente de trabajo. La exposicin cutnea es importante, cuando los txicos se encuentran en cuerpos de agua que se pueden usar para recreacin (natacin y deportes acuticos) Ingestin.

Cuando toxico se ingiere, entra al Tracto Gasto Intestinal (TGI), la mayor cantidad se absorbe en el estmago y en los intestinos aunque tambin puede haber absorcin en cualquier lugar del TGI, incluyendo las absorciones sublingual y rectal. El sitio de absorcin depende en parte del estado de ionizacin del compuesto. Los cidos dbiles es ms probable que se absorban en el estmago, donde hay un pH bajo, mientras que las bases dbiles, que estn menos ionizadas a pH alto, se absorben mejor en el intestino donde existen estas condiciones. La gran rea de absorcin del intestino y los largos tiempos de residencia, dependiendo de la movilidad intestinal, permiten que se tengan absorciones considerables aunque el flux, cantidad transportada por unidad de rea y de tiempo, sea pequeo. La absorcin de los xenobiticos usa los mismos mecanismos que tiene el TGI para absorber los nutrimentos. Por ejemplo, el plomo se absorbe en el intestino usando el sistema de transporte del calcio. Para que un compuesto ingerido pueda alcanzar la circulacin general, accesar el resto del organismo y tener la posibilidad de causar un dao, debe primero ser capaz de resistir.

La accin de las enzimas digestivas. El pH del estmago. La biodegradacin por la flora intestinal. La biotransformacin por las enzimas hepticas.

La absortividad del toxico ingerido depende de sus propiedades fisicoqumicas. Los compuestos liposolubles de bajo peso molecular y los compuestos no ionizados se absorben mejor.

Inhalacin.

La inhalacin es la va de exposicin a gases, vapores de lquidos voltiles, aerosoles y partculas suspendidas en el aire. Los sitios de absorcin son la nariz y los pulmones. La nariz acta como un limpiador o trampa para los gases solubles en agua y los muy reactivos as como, para retener las partculas grandes. La absorcin de gases y vapores que llegan al pulmn usa el mismo mecanismo que existe para el intercambio de oxgeno y bixido de carbono. La velocidad de difusin de los gases en el pulmn es muy grande, debido a que la distancia de difusin es muy pequea, el flujo sanguneo es muy alto y el rea de transferencia es muy grande. Lo anterior produce que la velocidad de absorcin en el pulmn sea alta independientemente de la naturaleza qumica del agente. Las sustancias ionizadas, que son la ms lenta absorcin, normalmente no son voltiles, por lo que es poco probable que se encuentren en el aire como vapores o gases, aunque desde luego pueden llegar hasta los alveolos si estn absorbidas en las partculas pequeas de polvo. La concentracin de toxico que se puede alcanzar en la sangre depende de los coeficientes de particin de la sustancia, primero el coeficiente aire/sangre cuando se absorbe y despus, el coeficiente sangre/tejido cuando se distribuye, el coeficiente de particin es la relacin de concentraciones de equilibrio de un soluto ambos lados de una interfaces. Las molculas de los gases se absorben en el espacio alveolar de los pulmones, disolvindose en la sangre, hasta que las concentraciones del gas en ambas fases llegan al equilibrio. La solubilidad de gases en la sangre depende fundamentalmente de su solubilidad en agua y de la presin parcial del gas en el aire inhalado. Si se incrementa la concentracin de un gas en el aire. Se incrementa su velocidad de difusin en los pulmones, hasta alcanzar la nueva concentracin de equilibrio en la sangre. La sangre distribuye los txicos a todo organismo.

El flujo sanguneo es el factor es el factor limitante en la absorcin de los gases con bajo coeficiente de particin, en el caso de los gases con coeficiente de particin alto, el factor limitante en la absorcin es la concentracin del gas en el aire que llega a los pulmones. Las partculas pueden quedar atrapadas en los distintos lugares del tracto respiratorio y no llegar al espacio alveolar, con lo cual se disminuye la entrada del toxico al organismo. La absorcin de aerosoles y partculas, depende de su tamao y de la solubilidad acuosa de la sustancia qumica presente en el aerosol o partcula. Las partculas solubles se pueden disolver en el moco nasal y transportado a la faringe o bien, pueden ser absorbidas a travs del epitelio nasal hacia la sangre. La regin del aparato respiratorio en el que se depositan las partculas y aerosoles depende de su tamao. Las partculas de 5 m o ms grandes se depositan en la regin nasofarngea, que es la regin ms alta. Las partculas de 1 a 5 m son depositadas en la regin traqueobronquiolar del pulmn, que es la regin intermedia, de aqu pueden ser eliminadas por el moco mediante un movimiento tipo elevador hacia arriba, a las regiones ciliadas de donde se podran eliminar por medio de estornudos o tos, y pueden pasar al TGI. Las partculas de 1 m y ms pequeas penetran a los sacos alveolares de los pulmones. Estas pueden ser absorbidas a la sangre o bien, pueden ser eliminadas a travs del sistema linftico o por medio de macrfagos alveolares. Las partculas inhaladas por la boca son deglutidas y entran al TGI. La inhalacin es la ruta de exposicin para la causa ms frecuente de muerte por envenenamiento, que es la intoxicacin con monxido de carbono y para una de las enfermedades profesionales ms importantes: las silicosis.

Absorcin cutnea.

La piel, a diferencia del epitelio del intestino y los alveolos pulmonares, no est diseada para la absorcin de substancias tiles al organismo. La permeabilidad a travs de la piel es muy baja debido a que est formada, como ya se vio anteriormente, por varias capas, algunas de ellas muy gruesas, y con muy escasa irrigacin sangunea. Para que una substancia se absorba por la piel debe difundirse a travs del estrato crneo y las dems capas de la epidermis, antes de contactar los vasos capilares sanguneos y linfticos de la dermis y pasar al torrente sanguneo. El transporte a travs de la piel es por difusin simple ya que este rgano no cuenta con mecanismos de transporte activo. Por el estrato corneo solo

pueden pasar los lpidos. La absorcin en los folculos y en las glndulas se considera despreciable.

La velocidad de absorcin depende de varios factores entre los que incluyen: La concentracin de toxico. La magnitud y localizacin en el cuerpo del rea expuesta. La condicin de la piel. La hidratacin, quemaduras y ciertas enfermedades incrementan la permeabilidad. La velocidad de flujo sanguneo. Temperatura y humedad ambiental. La interaccin con otras substancias que puedan modificar la permeabilidad de la piel.

b) Distribucin. Se entiende por distribucin de un toxico su localizacin y concentracin en los diferentes tejidos. La distribucin no es la accin de transportar el toxico. Por ejemplo, cuando se dice que un compuesto se distribuye en los rganos A, B y C, no se refiere a como el compuesto se desplaz desde la superficie de la absorcin hasta los rganos A, B y C, si no al hecho de que el toxico aparece en los rganos con una concentracin a, b y c respectivamente. Sus sitios de accin. Uno o varios almacenes de depsito. Los almacenes de depsitos son sitios donde se puede acumular el compuesto y que no es sitio de accin. Ejemplos de almacenes de depsito son el hgado, los riones, el tejido adiposo y el tejido seo. Diversos rganos para su biotransformacin. La distribucin depende de: Del flujo sanguneo. De la velocidad de difusin en las interfaces sangre tejido, la cual depende del coeficiente de particin.

 De la permeabilidad de la membrana. De la afinidad del tejido por el compuesto.

En el camino hacia el sitio de accin, el compuesto puede ser: Captado por las protenas plasmticas. Transportado hacia determinadas clulas. Ver restringido su paso por membranas selectivas. Ser lo suficientemente liposoluble como para ser almacenado en el tejido graso.

Unin a protenas. Los xenobiticos se pueden ligar reversiblemente a las protenas plasmticas, por medio de distintos tipos de uniones: interacciones hidrfobas, puentes de hidrogeno y fuerzas de van der Waals. La molcula de protena tiene un nmero imitado de sitios donde se pueden ligar, tanto los xenobiticos, como los compuestos andrgenos. As que. Un agente determinado tiene que competir con los dems compuestos (xenobiticos y/o endgenos) por los sitios de unin disponibles. La unin reversible del compuesto a las protenas impide la difusin simple pero no limita su transporte activo.

Transporte a tejidos especiales. El hgado y los riones cuentan con mecanismos de transporte activo, por lo que pueden captar muy diversas substancias para almacenarlas, biotransformarlas y/o excretaras.

Transporte a tejido graso. Los lquidos pasan fcilmente las membranas y se almacenan por la disolucin simple en las grasas neutras, pudiendo dar lugar a grandes acumulaciones, ya que las grasas representan entre el 20 y el 50% de la masa corporal. Esta forma de acumulacin puede parecer benigna, sin embargo el compuesto depositado esta siempre en equilibrio con su forma libre en la sangre, haciendo que se incremente la permanencia del compuesto en este fluido. Tambin existe el peligro que se produzca una elevacin sbita de la concentracin de la substancia en

la sangre cuando se tiene una rpida movilizacin de grasa por inanicin, o por esfuerzos extenuantes y prolongados.

Transporte hacia tejido seo. Ciertos iones, como los floruros, el plomo y el estroncio, se intercambian en las interfaces entre los huesos y el fluido extracelular. El hueso es almacn de depsito para el plomo y es el sitio de accin del floruro, donde produce flurosis sea.

Barras de exclusin. Los compuestos, como ya vimos se pueden acumular en el sitio pero tambin pueden ser excluidos de otros. La barrera sangre-cerebro, aunque no es absoluta, protege al Sistema Nervioso Central (SNC) de la exposicin a muchas substancias qumicas. Lo mismo sucede con la barrera placentaria que protege al feto y la barrera testicular que protege a los testculos. La barrera del SNC consiste de tres mecanismos de exclusin: Las clulas epiteliales de los vasos capilares del SNC estn ntimamente unidas no dejando poros acuosos entre clulas. Esto impide la difusin de substancias polares de bajo peso molecular. Los capilares del SNC estn rodeados de celular gliales (astrocitos) impidiendo una pelcula adicional que cruzar. La concentracin de protenas en el lquido intersticial del SNC en la ms baja de todo el organismo, haciendo que los lquidos no cuentan con transportadores intercelulares. La proteccin que proporciona la barrera varia, de una regin del cerebro a otra. Debido a las diferencias en el suministro de sangre y en la permeabilidad de la barrera.

Factores que afectan la distribucin. Los dos factores que influencian la distribucin son, el flujo sanguneo y la afinidad de los distintos rganos o tejidos por el agente.

La distribucin puede cambiar con el tiempo. Por ejemplo los bifenilos policlorados (BPC), primero se distribuyen al hgado y a los msculos, con el paso del tiempo se distribuyen a la piel y al tejido adiposo. Los compuestos se distribuyen cuando su concentracin en los distintos rganos cambia, debido a que los procesos de acumulacin, salida, biotransformacin y excrecin tienen velocidades diferentes en los distintos rganos en los que se distribuye. La fraccin libre del compuesto, a la porcin que se encuentra en el plasma no unido a protenas, se encuentra en equilibrio con todos los rganos y tejidos del cuerpo y la concentracin en cada tejido dependen del coeficiente de particin respectivo. En la distribucin, al igual que en la absorcin, la liposolubilidad juega un papel muy importante.

Volumen aparente de distribucin. El volumen aparente de distribucin es una forma de relacionar la cantidad de toxico en el cuerpo con la concentracin plasmtica y se calcula dividiendo la dosis suministrada por la concentracin plasmtica. Los compuestos que se unen fuertemente a las protenas o que son muy lipfilos se encuentran en concentraciones muy bajas en el plasma, haciendo que se estimen volmenes aparentes de distribucin muy grande, 100 litros o ms. Este valor no tiene ningn significado fisiolgico, sin embargo los compuestos menos afines a las protenas y mediante lipfilos tienen volmenes aparentes de distribucin alrededor de 7 litros, que es el volumen medio de sangre en adultos.