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UNIVERSIDAD SAN JORGE, GRUPO SAN VALERO.

FORMACIN ALCAL

SNDROME ANOREXIA CAQUEXIA EN EL PACIENTE ONCOLGICO. REVISIN SISTEMTICA SOBRE MANEJO FARMACOLGICO CON ACETATO DE MEGESTROL

TESINA FINAL DE MASTER SOBRE TRATAMIENTO DE SOPORTE Y CUIDADOS PALIATIVOS EN EL ENFERMO ONCOLGICO

Gonzalo Nuevo Pozo Madrid, 2012

SNDROME ANOREXIA CAQUEXIA EN EL PACIENTE ONCOLGICO. Revisin sistemtica sobre manejo farmacolgico con Acetato de Megestrol Gonzalo Nuevo Pozo. Madrid, 2012

Lo importante es no dejar de preguntarse. Basta con tratar de comprender una pequea parte del misterio da a da

Albert Einstein

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NDICE
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INTRODUCCIN ................................................................................................................... 7

Incidencia y prevalencia de la desnutricin en el paciente oncolgico ........................ 10


Causas de desnutricin en el paciente con cncer ................................................................. 12

Mecanismos bsicos de desnutricin en el cncer ...................................................... 12 Causas multifactoriales de desnutricin en el paciente oncolgico ......................... 16 Del propio tumor ......................................................................................................... 16 Relacionadas con el paciente ..................................................................................... 17 Relacionadas con los tratamientos oncolgicos...................................................... 17 La caquexia cancerosa de forma especfica .................................................................. 19 Anorexia: causas fisiopatolgicas .............................................................................. 20 Cambios en el metabolismo ....................................................................................... 21 Alteraciones en la regulacin de ingesta de alimentos: mediadores qumicos de la anorexia .............................................................................................. 22 Alteraciones metablicas: factores implicados ....................................................... 27
Consecuencias de la desnutricin en el cncer ....................................................................... 31

Efectos de la desnutricin sobre la eficacia del tratamiento oncolgico ................. 32 Desnutricin y calidad de vida ........................................................................................ 33 Efectos sobre la mortalidad ............................................................................................ 33

HIPTESIS Y OBJETIVOS ..................................................................................................... 35

MATERIAL Y MTODO DE BSQUEDA................................................................................. 40

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Estrategia de bsqueda para la identificacin de los estudios ...................................... 41


Criterios para la inclusin/valoracin de los estudios de esta revisin .................................. 42

Tipos de estudios .............................................................................................................. 42 Tipos de participantes ...................................................................................................... 42 Tipos de medidas de resultado....................................................................................... 42


Estudios seleccionados ............................................................................................................ 43 Calidad de los estudios ............................................................................................................ 43

DESCRIPCIN DE LOS ESTUDIOS Y RESULTADOS ................................................................. 45

Ensayos................................................................................................................................... 46 Caractersticas de los pacientes ..................................................................................... 47 Dosis de frmaco a estudio ............................................................................................. 49 Duracin de los estudios ................................................................................................. 49 Resultados de los estudios .............................................................................................. 50 Tesis Doctoral / Estudio randomizado fase II ................................................................... 65 Trabajos de Revisin ............................................................................................................ 72 Revisin de Pascual .......................................................................................................... 72 Revisin de Yavuzsen ....................................................................................................... 73 Revisin de Maltoni.......................................................................................................... 74 Revisin de Berenstein .................................................................................................... 75 Artculos de Revisin ............................................................................................................ 76 Artculo de Ruiz Garca, V. ............................................................................................ 76 Artculo de Sanz Ortiz, J ................................................................................................... 78 Artculo de Castejn, E ..................................................................................................... 78 Artculo de Ferriols Lisart, S............................................................................................. 79 Artculo De las Peas, R ................................................................................................... 80

DISCUSIN ........................................................................................................................ 82

Poblaciones estudiadas, duracin del tratamiento y prdida de pacientes ................ 84

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El problema de la dosis idnea ........................................................................................... 85 Duracin ptima del tratamiento con AM, momento de inicio del tratamiento y nuevas formulaciones ......................................................................................................... 89 Efectos secundarios, toxicidad y perfil de seguridad....................................................... 91 Calidad de vida y Acetato de Megestrol ............................................................................ 92 Supervivencia y Acetato de Megestrol .............................................................................. 93 Valoracin del efecto placebo ............................................................................................ 94

CONCLUSIONES ................................................................................................................. 96

ANEXO: OTRAS ESTRATEGIAS FARMACOLGICAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA

ANOREXIA CAQUEXIA. .................................................................................................. 101

BIBLIOGRAFA.................................................................................................................. 112

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INTRODUCCIN

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La relacin entre nutricin y cncer es doble: por un lado una alimentacin inadecuada puede aumentar la incidencia de determinados cnceres (aproximadamente el 30-40% de los cnceres en hombres tiene relacin con la alimentacin, y hasta el 60% en el caso de las mujeres) y por otro lado el propio cncer y sus tratamientos pueden inducir la aparicin de malnutricin, que aparece hasta en el 40-80% de los pacientes neoplsicos en el curso de la enfermedad 1 El sndrome anorexia caquexia puede definirse de diferentes formas: Un sndrome caracterizado por marcada prdida de peso, anorexia y astenia, que lleva a la malnutricin debido a la anorexia o a la disminucin de ingesta de alimentos, existiendo una competicin por los nutrientes entre el tumor y el husped y un estado hipermetablico que lleva al paciente a un adelgazamiento acelerado 2 Segn el ndice MESH de Medline como aquel proceso que produce malnutricin y prdida de peso y que es debido a enfermedades generalmente crnicas. Se presenta con mucha frecuencia en el cncer y en el SIDA. Este problema atae a los mdicos, enfermos y las familias por la ansiedad que produce la prdida de peso continua. Sndrome metablico complejo caracterizado por anorexia y prdida de peso, asociado a una prdida de masa muscular y una disminucin del tejido adiposo. Aparece en estadios avanzados de enfermedades crnicas como cncer, infeccin por el VIH, artritis y cardiopatas 3 As, un sndrome que clsicamente se relacionaba con la enfermedad neoplsica avanzada slo desde el punto de vista del pronstico vital, en la actualidad es considerado como un verdadero sndrome paraneoplsico; de hecho, se trata del sndrome paraneoplsico multiorgnico sistmico ms frecuente en cncer 4, 5 Por tanto, y como resumen, la anorexia-caquexia es un sndrome metablico complejo que se caracteriza por una importante y progresiva prdida de peso corporal (caquexia), as como por anorexia, astenia, fatiga, anemia e inmunosupresin. Resulta del efecto opuesto entre dos fuerzas: por un lado, el intento del tumor por alterar el metabolismo del husped en su provecho y, por otro, el intento desesperado del husped de aislar, deprivar de nutrientes y matar a las clulas tumorales. Los componentes primarios de este sndrome son: Anorexia Prdida de peso Prdida y atrofia de masa muscular.

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La caracterstica principal del sndrome caquctico es la incapacidad, por parte del paciente, para ganar peso, o mantener el ya existente, con una ingesta calrica adecuada. Esta imposibilidad ha sido asociada al menos a tres factores diferentes 6: Aumento de las necesidades metablicas generadas por la demanda nutricional de la enfermedad de base. Incremento del gasto energtico en el paciente. Mala adaptacin metablica para satisfacer las necesidades energticas del organismo. Todos estos sntomas pueden aparecer antes de hacer el diagnstico del tumor; por otro lado, la malnutricin conduce a complicaciones en el tratamiento tanto quirrgico como mdico (quimioterapia, radioterapia, ), con tendencia a infecciones y disminucin de la respuesta inmune.

Este complejo sndrome metablico es percibido por pacientes y familiares como fase final de la enfermedad, lo que va a repercutir de forma muy significativa en la calidad de vida relacionada con la salud percibida por el paciente.

Clsicamente, se ha pensado en el sndrome caquexia-anorexia como una entidad caracterizada por un alto consumo de energa por parte del tumor y por la produccin de factores capaces de inducir anorexia, por lo cual el tratamiento lgico pareca ser la instauracin de un enfoque nutricional agresivo. Hoy sabemos que este sndrome es la traduccin clnica de una serie de trastornos fisiopatolgicos mucho ms complejos, como veremos ms adelante.

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INCIDENCIA Y PREVALENCIA DE LA DESNUTRICIN EN EL PACIENTE ONCOLGICO La prdida del deseo de comer (anorexia) se presenta en el 15% al 25% de todos los pacientes en el momento del diagnstico y posteriormente se agrava con los tratamientos oncolgicos y la progresin de la enfermedad y, por ltimo, se incrementa del 50% al 80% antes de la muerte, siendo la causa de la misma en ms del 20% de los pacientes 8.

La prevalencia de la prdida de peso es mayor en pacientes con tumores gastrointestinales que en procesos hematolgicos o neoplasias mamarias. De hecho, diversos estudios han concluido que, en el momento del diagnstico, el 80% de los pacientes con tumores gastrointestinales y el 60% de los pacientes con cncer de pulmn han experimentado una prdida sustancial de peso. En ms del 20% de los pacientes la caquexia es la causa de la muerte 9. Otras entidades como el SIDA o la insuficiencia cardiaca crnica tambin presentan el sndrome de anorexia-caquexia. En la actualidad la caquexia como causa de muerte por cncer presenta unas cifras inferiores a las descritas por Dewys en 1980. Son muy pocos los trabajos que hacen referencia a la prevalencia o incidencia de malnutricin a lo largo de la enfermedad neoplsica, a pesar de la gran frecuencia con que aparece la desnutricin en el paciente con cncer. Los primeros son los del grupo americano ECOG (Eastern Coopetarive Oncology Group 10 y el de Tchekmedyan de 1995 11. En el primero, Dewys y cols. estudiaron la prdida de peso en ms de 3.000 pacientes oncolgicos dividindolos en 3 grupos segn la frecuencia de prdida de peso, y aunque se le critica que no incluyeran pacientes con tumores de cabeza y cuello que son de los pacientes en que la malnutricin es ms frecuente, es un trabajo de referencia.

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Por su parte Tchekmedyan estudi los sntomas nutricionales en 644 pacientes oncolgicos de consultas externas, observando que en el 54% de los pacientes haba disminucin del apetito y que hasta en el 74% poda aparecer de prdida de peso.

Con estos datos podramos concluir que en el momento del diagnstico ms del 50% de los pacientes tienen algn tipo de problema nutricional y que ms del 75% han tenido prdida de peso. Por ltimo, destacamos el reciente estudio sobre evaluacin del estado nutricional en pacientes con cncer localmente avanzado o metasttico NUPAC, desarrollado entre 2001 y 2002 en 772 pacientes (781 pacientes segn algunas publicaciones), dependientes de Unidades o Servicios de Oncologa Mdica, Oncologa Radioterpica o Cuidados Paliativos en Espaa. Los resultados mostraron que el 42,25% de los pacientes tenan Anorexia, que el 52% presentaba malnutricin severa o riesgo de padecerla y, lo que tal vez sea ms importante, que en el 83,6% de los pacientes con cncer avanzado se requiere algn tipo de intervencin nutricional. Estos datos son

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similares a los referidos en relacin con la prdida de peso en el ao 1980 por Dewys et al. 12

CAUSAS DE DESNUTRICIN EN EL PACIENTE CON CNCER Los orgenes del Sndrome Anorexia Caquexia han de buscarse en dos aspectos fundamentales: una incrementada demanda calrica debida a la presencia del tumor (con la correspondiente competencia por los nutrientes entre las clulas del paciente y las del tumor), y la malnutricin debida a la anorexia (disminucin en la ingesta). Ello conlleva a la aparicin de importantes cambios metablicos en el paciente. Dichos cambios estn asociados a la presencia de diferentes factores circulantes, tanto humorales (principalmente citoquinas) como de origen tumoral (PIF, LMF, ) Existen tres apartados que deben tratarse al describir las causas de desnutricin en el paciente neoplsico y que podemos concretar en: Los mecanismos bsicos de desnutricin en el cncer. Las causas multifactoriales de desnutricin en el paciente oncolgico relacionadas con el tumor, con el paciente o con los tratamientos. La caquexia cancerosa de forma especfica. 1. MECANISMOS BSICOS DE DESNUTRICIN EN EL CNCER Podemos diferenciar 5 grandes mecanismos por los que puede aparecer desnutricin en el paciente canceroso: Escaso aporte de energa y nutrientes. Las trataremos ms ampliamente en el apartado Causas multifactoriales de la desnutricin en el paciente oncolgico pero, a modo de resumen, destacan: la anorexia mediada por efectos secundarios de tratamientos farmacolgicos contra el cncer (quimioterapia y radioterapia), dolor, alteraciones psicolgicas (tristeza, apata), cambios en el gusto y el olfato, Alteraciones de la digestin y/o absorcin de nutrientes. Tambin sern tratadas ms adelante en el apartado Causas multifactoriales de la desnutricin en el paciente oncolgico. A veces, su origen puede ser

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iatrognico, despus de un tratamiento quirrgico, por radiaciones o con frmacos antineoplsicos; en otros casos puede ser debida directamente a la enfermedad. Adems, el tracto digestivo puede ser la diana donde acten los compuestos liberados por el tumor, como esteroides, prostaglandinas y citoquinas Aumento de las necesidades. Se ha observado experimentalmente que el desarrollo de los procesos cancerosos viene acompaado de un incremento en los requerimientos nutricionales y en el gasto energtico. As, con la finalidad de testar la posible existencia de cuadros hipermetablicos, el grupo de Herber y col. determin el gasto energtico basal (GEB) y el gasto energtico en reposo (GER) en pacientes oncolgicos. Estos estudios han puesto de manifiesto que, aproximadamente, el 60% de los pacientes presentan un GER alterado; de estos, el 35% presentaban un cuadro hipometablico en reposo que evolucionaba a un GEB mantenido o aumentado, y el 25% eran hipermetablicos. Por otra parte, se observ que los pacientes oncolgicos con una masa corporal magra (LBM) disminuida pueden tener un gasto energtico en reposo inferior incluso al observado en individuos con idntico peso13. En 2002, Bosaeus14 demuestra en 295 enfermos con neoplasias gastrointestinales avanzadas, valorando por calorimetra indirecta y definiendo como hipermetabolismo un aumento igual o superior 10% de las necesidades de caloras en reposo (segn los criterios de Harris Benedict) este hipermetabolismo: encuentra un 48,5% de enfermos hipermetablicos, 15% normometablicos y solo el 1,4% hipometablicos. Alteraciones en el metabolismo de los nutrientes Otro factor que puede condicionar la prdida de peso en el paciente caquctico es la existencia de una mala adaptacin metablica, que implica tanto al metabolismo glucdico, proteico como lipdico15: - A nivel del metabolismo glucdico o de los hidratos de carbono, los tumores producen cantidades importantes de lactato que se convierten en glucosa por el ciclo de Cori; adems, tambin se observa una resistencia perifrica a la insulina a causa del proceso pro inflamatorio de las citoquinas y una incapacidad para llevar a cabo de forma adecuada la gluconeognesis para mantener estables los valores de glucemia.

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Una caracterstica del paciente caquctico es la capacidad de su organismo para desarrollar una serie de mecanismos compensatorios cuyo resultado final es la utilizacin de derivados lpidicos, especialmente cuerpos cetnicos, para la produccin de energa. En la composicin corporal, la reserva de grasas son casi el 90% de energa. Desde el punto de vista metablico, la existencia en este tipo de pacientes de un sndrome de resistencia perifrica a la insulina condiciona los procesos metablicos ya que provoca una oxidacin excesiva de cidos grasos; el resultado final es la deplecin de los depsitos de grasa del paciente, cuadros de hipertrigliceridemia y disminucin de la concentracin de lipoprotein-lipasa, lo cual provoca una reduccin en la sntesis de cidos grasos libres y monoacilglicerol. Adems disminuye la sntesis de triglicridos en los adipocitos. Por ltimo, el factor movilizador de lpidos (FML) estimula tambin la protelisis, lo que incrementa la prdida de masa grasa y incrementa el gasto energtico. El metabolismo proteico responde con una mayor degradacin de protena muscular esqueltica para producir glucosa por el ciclo de la alanina. La prdida de masa muscular esqueltica va relacionada con la presencia del factor inductor de protelisis (FIP) que es capaz de inducir la degradacin proteica o catabolismo del msculo esqueltico (mientras preserva la protena visceral o albmina) y, al mismo tiempo, inhibir la sntesis proteica y activar la va proteoltica ubiquitinaproteasoma.

Como muy bien define Argils16 , todos estos desajustes metablicos se crea que eran causados por algn factor segregado por el tumor o por la competencia entre las clulas del tumor y las del paciente pero parece ser que estos factores proceden en mayor parte del paciente en respuesta al crecimiento tumor.

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En resumen, el proceso de mala adaptacin metablica, se caracteriza por una disminucin en la ingesta de nutrientes y en un incremento en las necesidades calricas por parte del paciente. No hay que olvidar, por otra parte, que las necesidades nutricionales de las clulas tumorales son adems selectivamente favorecidas sobre las necesidades propias del paciente. Hipofagia Podemos diferenciar dos componentes fundamentales en la prdida de peso que conlleva la aparicin del estado caquctico: la disminucin de la ingesta efectiva y las anomalas fisiolgicas y bioqumicas que acontecen en el paciente como consecuencia de la presencia del tumor. De una forma resumida, la prdida de peso corporal en el paciente canceroso es el resultado de un balance energtico negativo entre la ingesta calrica y el gasto calrico derivado del metabolismo alterado. El patrn alimentario en el ser humano es una funcin compleja, resultante de la integracin de impulsos nerviosos perifricos y centrales, como veremos ms adelante. Por otro lado, la estimulacin oral por sabores agradables aumenta la ingesta, mientras que la distensin gastrointestinal o la aversin a ciertos sabores alimenticios la inhibe. En algunos pacientes, la estimulacin oral parece encontrarse inhibida por cambios en la apreciacin de los distintos sabores (mecanismo central de control, y efectos secundarios del tratamiento mediante quimio- o radioterapia), as como por una mayor distensin gastrointestinal fruto de un trnsito gstrico ms lento, (como consecuencia de la disminucin de la secrecin gstrica y la atrofia de la musculatura del tracto digestivo). Tambin se ha especulado que algunos tipos de tumores tienen la capacidad de liberar compuestos capaces de producir efectos perifricos sobre clulas

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neuroendocrinas, y tambin efectos directos a nivel hipotalmico, lo que explicara en parte la disminuida ingesta asociada a los estados caqucticos cancerosos. Otros factores que contribuyen a la situacin anorxica del paciente canceroso son los cambios metablicos orgnicos que ms adelante se expondrn. Teniendo en cuenta los diferentes puntos considerados anteriormente, al fracasar el paciente canceroso en su intento de ingerir, digerir o absorber sus requerimientos nutricionales normales, se desarrolla un balance energtico negativo que conduce a una acelerada prdida de peso. Como primera aproximacin, debemos concluir que la respuesta caquctica no es slo el resultado de un estado de reduccin calrica al que se ve expuesto el paciente canceroso, sino que es la consecuencia de un problema metablico mucho ms complejo. En este sentido, existen suficientes evidencias experimentales que demuestran que el metabolismo del paciente se encuentra muy alterado por la presencia del tumor, de tal modo que las alteraciones bioqumicas en los tejidos del husped, as como en los mecanismos de control y de defensa inmunolgica, son los verdaderos responsables del componente principal de la respuesta caquctica.

2. CAUSAS MULTIFACTORIALES DE DESNUTRICIN EN EL PACIENTE ONCOLGICO 2.1. DEL PROPIO TUMOR 2.1.1. Alteraciones del aparato digestivo relacionadas con el tumor. La existencia de un cncer en cualquier punto del aparato digestivo puede inducir alteraciones mecnicas o funcionales que alteran la alimentacin del paciente. Por ejemplo, los tumores de cabeza y cuello son uno de los cnceres que inducen con mayor frecuencia desnutricin por la alteracin en la masticacin, salivacin y/o deglucin; en el tracto esofgico la aparicin de disfagia es la causa principal de desnutricin, al impedir la ingesta de alimentos; por ltimo, en los tumores gstricos la causa de la desnutricin sera la obstruccin del trnsito a nivel gstrico y la aparicin de cuadros oclusivos o suboclusivos a nivel intestinal que cursara con malabsorcin de nutrientes. 2.1.2. Alteraciones Metablicas inducidas por el tumor y la secrecin de sustancias caquectizantes Se comentar en el apartado 3 La caquexia cancerosa de forma especfica

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2.2. RELACIONADAS CON EL PACIENTE 2.2.1. Alteraciones del gusto y del olfato (disgeusia/ ageusia), cambios en el gusto por los alimentos, debilidad, astenia, Como hemos visto e iremos viendo a continuacin por motivos varios como es la propia enfermedad, efectos secundarios del tratamiento mdico, 2.2.2. Alteraciones psicolgicas Los pacientes cancerosos tienen una gran afectacin de la esfera psicolgica como consecuencia del propio diagnstico de cncer y de la angustia ante los distintos tratamientos a los que va a someterse. Hay que tener en cuenta algunos factores psico-sociales que pueden provocar una alteracin importante en la nutricin. La depresin, la ansiedad, el miedo son emociones comunes experimentadas por personas con cncer y pueden contribuir a la anorexia; as mismo, puede aumentar an ms la anorexia en el paciente el estrs de tener que enfrentarse con los diferentes tratamientos para el cncer. Por otro lado, los cambios en la vida social, la vida solitaria, la incapacidad para cocinar o preparar comidas por alteraciones fsicas, origina una disminucin en la ingesta y por lo tanto un deterioro progresivo en la nutricin. Salir a comer es una de las mayores actividades sociales, la desgana y la aversin a la comida contribuyen al aislamiento social. Todo ello influye considerablemente en la interaccin social y en definitiva en la calidad de vida.

2.3. CAUSAS DE DESNUTRICIN RELACIONADAS CON LOS TRATAMIENTOS ONCOLGICOS El tratamiento oncolgico, en cualquiera de sus vertientes induce la aparicin de desnutricin, sobre todo en aquellos casos en que se administran varios tratamientos para la curacin del cncer (ciruga, radioterapia y quimioterapia). 2.3.1. Ciruga Oncolgica La ciruga oncolgica puede ser curativa o paliativa, y siempre conlleva un estrs metablico, con un aumento de necesidades de energa y nutrientes. Adems en cualquier tipo de ciruga son comunes el dolor, la anorexia y la astenia que comprometen la ingesta alimentaria normal en un paciente con un aumento de las necesidades energtico- proteicas.

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2.3.2. Tratamiento radioterpico El efecto sobre el estado nutricional de la radioterapia oncolgica dependen de la localizacin del tumor, de la extensin y de la dosis administrada y su fraccionamiento. Como una regla general los efectos aparecen en las dos primeras semanas de comenzar la RT, presentan su pico mximo cuando se han administrado los 2/3 de la dosis total y no suelen desaparecer hasta 2-4 semanas despus de haber terminado el tratamiento. La radioterapia de los tumores de cabeza y cuello es la que produce ms sintomatologa, pudiendo dar de forma aguda mucositis orofarngea muy dolorosa, disfagia, odinofagia, xerostoma, hipo y disgeusia, y alteracin o prdida de olfato. Por otro lado, la Radioterapia

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abdominal o plvica pueden producir enteritis y colitis que suponen diarrea, alteraciones hidroelectrolticas y malabsorcin de nutrientes, lo que conduce a un estado de malnutricin. 2.3.3. Tratamiento quimioterpico La aparicin de los sntomas y su intensidad dependen del tipo frmaco empleado, el esquema de tratamiento (mono o poliquimiotera pia), la dosis, la duracin y las terapias concomitantes, a la vez que de la susceptibilidad individual de cada paciente, en la que influye el estado clnico y nutricional previo17. Los citostticos, al actuar sistmicamente sobre las clulas de proliferacin rpida, afectan no solo a las clulas neoplsicas sino tambin a clulas no neoplsicas como las de mdula sea y tracto digestivo, entre otras. Los efectos adversos que pueden afectar el estado nutricional del enfermo son numerosos: anorexia, alteraciones del gusto, mucositis, xerostomas, candidiasis orofarngea, enteritis y ulceraciones de la mucosa. Pero, sin lugar a dudas, los efectos secundarios ms frecuentes de la quimioterapia son las nuseas y los vmitos, que aparecen en ms del 70% de los pacientes; producen una disminucin de la ingesta oral, desequilibrios electrolticos, debilidad general y prdida de peso.

3. LA CAQUEXIA CANCEROSA DE FORMA ESPECFICA Los pacientes mantienen sus gustos alimentarios, pero ingieren menor cantidad de alimento. Se ha estimado que el 20-50% de los pacientes que padecen cncer experimentan caquexia y alrededor del 65 80% en la fase terminal de la enfermedad. La caquexia no solo aumenta

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la morbi-mortalidad, sino que disminuye claramente la calidad de vida del paciente oncolgico y adems aumenta claramente el gasto sanitario. La anorexia es un componente casi universal de la caquexia. Resulta poco probable que la anorexia sea por s sola responsable del desgaste que se observa en los pacientes cancerosos, aunque puede ser un factor que contribuya a dicho desgaste; por tanto, para Argils la anorexia parece ser ms una consecuencia de la caquexia que una de sus causas, pues se puede desarrollar una vez la prdida de peso ya ha aparecido, pero lo que s parece establecerse es un ciclo de retroalimentacin positiva entre el debilitamiento progresivo y la falta de apetito, que se agravan as mutuamente18 3.1. ANOREXIA: CAUSAS FISIOPATOLGICAS: La incidencia de la malnutricin en los pacientes neoplsicos est condicionada por factores tales como el estado de la enfermedad y el tipo y localizacin del tumor. Aunque la malnutricin es responsable, al menos en parte, del deterioro general del paciente, no es el principal factor causante del mismo, ya que una correcta nutricin por va parenteral o enteral no es capaz de revertir esta situacin. En este sentido, se han realizado diferentes intentos encaminados a aumentar la ingesta energtica del paciente a travs de cambios en la dieta; sin embargo, stos no han conseguido revertir la caquexia19; de hecho, pruebas con nutricin enteral y parenteral no proporcionado beneficios significativos en lo que se refiere a un aumento en el tiempo medio de supervivencia o a un incremento a largo plazo del peso del paciente, aunque s que se ha observado una ganancia de peso a corto plazo que desapareciendo, lo que sugiere que era ms bien atribuible a una retencin hdrica.

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Por otro lado, numerosos estudios sobre las anomalas observadas en el paciente canceroso indican que la caquexia no es un simple estado de desnutricin. En este sentido, los individuos portadores de un tumor comparten una serie de alteraciones metablicas con aquellos individuos sanos que estn bajo una restriccin alimenticia, pero en cambio son incapaces de desarrollar unas adaptaciones metablicas comparables. As, los individuos sanos se adaptan a la restriccin calrica con una reduccin compensatoria del gasto energtico, y cambiando de la fase inicial de consumo de protena muscular y heptica a otra de restriccin del desgaste proteico y de aumento de la utilizacin de las reservas grasas del tejido adiposo. Por el contrario, en los individuos portadores de tumor el gasto de energa se presenta inalterado o incluso a veces aumentado, y hay una movilizacin sostenida de las protenas corporales, siendo su supervivencia generalmente independiente de las reservas de lpidos. Por otra parte, en la caquexia cancerosa el desgaste que presenta el msculo esqueltico contrasta con la relativa preservacin del hgado y de otros rganos, mientras que durante la malnutricin estos ltimos tambin aparecen afectados20. 3.2. CAMBIOS EN EL METABOLISMO

El metabolismo del paciente canceroso puede experimentar importantes alteraciones como consecuencia de la presencia del tumor. A

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pesar de la malnutricin que acompaa al crecimiento tumoral avanzado, estos cambios son en muchos aspectos diferentes a los que se presentan tpicamente en las situaciones de ayuno. Una de las principales caractersticas de la caquexia cancerosa es el desgaste tisular que sufre el paciente, que afecta particularmente al msculo esqueltico y al tejido adiposo. Las alteraciones metablicas representan el aspecto ms peculiar e importante de la caquexia cancerosa, ya que incluso en ausencia de malnutricin pueden determinar por s mismas un balance energtico y nitrogenado negativo, junto con un grave deterioro del organismo. Por otra parte, si bien la anorexia es un componente casi universal del sndrome caquctico, ella sola no explica el notable desgaste observado en el paciente, ya que los patrones de prdida de peso y los cambios en la composicin corporal son diferentes de los caractersticos de la inanicin, y sus efectos catablicos tampoco pueden revertirse mediante la administracin de un complemento calrico. De este modo, prevalece el punto de vista de que la caquexia cancerosa es principalmente debida a las alteraciones metablicas producidas por la presencia del tumor. Entre stas, se observan: liplisis incrementada, favorecida por una disminucin de la actividad lipoprotena lipasa (LPL) del tejido adiposo blanco (TAB) y que propicia un aumento de los niveles de triacilgliceroles (TAG) circulantes; asimismo, aumento en el recambio proteico tisular y una incrementada utilizacin heptica del lactato, generado en grandes cantidades por el tumor.

3.3. ALTERACIONES EN LA REGULACIN DE INGESTA DE ALIMENTOS: MEDIADORES QUMICOS DE LA ANOREXIA. La ingesta es una actividad compleja, resultado de la interaccin entre distintos sistemas, principalmente el sistema nervioso central, el hgado y el tracto gastrointestinal. Dentro de cada uno de estos sistemas, diferentes factores

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(neurotransmisores, pptidos, hormonas, nutrientes) interactan para modular el acto de comer, segn las necesidades del momento. De este modo, la saciedad (al igual que el hambre) son el resultado de la interaccin recproca de diferentes estmulos qumicos (inhibidores o estimuladores), ms que el efecto de un nico factor localizado. Uno de los principales puntos implicados en la regulacin de la homeostasis energtica es el hipotlamo: la regin lateral controla e induce el apetito, y la regin ventro-medial, la saciedad; por otra parte, existen mediadores especficos (por ejemplo, serotonina) que son determinantes en el proceso y que actan activando o inhibiendo a una u otra regin del hipotlamo en una va final comn, desempeando un papel importante en la produccin del efecto final que es la saciedad.

Se han propuesto diferentes mediadores, cuya produccin o actuacin se encuentra alterada en los estados caqucticos, que afectaran al complicado cuadro de regulacin de la ingesta a diferentes niveles. 3.3.1. Citoquinas La sntesis y liberacin de citoquinas inflamatorias, como la IL-1, IL-6, IL-8, TNF-e interfern-( IFN-), aparecen incrementadas en diferentes procesos, tanto agudos (infecciosos e inflamatorios) como crnicos (infecciosos y neoplsicos). Algunas de estas molculas, principalmente el TNF-, la IL-1 la IL-8 y el factor neurotrfico ciliar (CNTF), han sido

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descritas como inductoras de anorexia. Numerosas evidencias sugieren que la anorexia producida por citoquinas est mediada por mecanismos neuronales centrales, siendo el hipotlamo la principal diana de accin de las mismas21. Estas citoquinas son liberadas a la circulacin y transportadas al sistema nervioso central a travs de la barrera hematoenceflica y los rganoscircunventriculares22. 3.3.2. Serotonina El sistema serotoninrgico parece tener un papel importante en la regulacin de la ingesta y, en condiciones normales, este sistema media la sensacin de saciedad a travs de sus acciones en el hipotlamo. La concentracin de serotonina en el cerebro depende del suministro de su precursor, el triptfano. En ratas portadoras de tumor se encontraron niveles elevados de triptfano, antes incluso de que se evidenciara fsicamente el tumor, niveles que siguieron una tendencia ascendente hasta que tuvo lugar un aumento de la concentracin de serotonina en el cerebro, provocando anorexia23. Otros estudios postulan que la anorexia cancerosa est influida por la accin de IL-1 y el factor neurotrfico ciliar (CNTF), actuando tanto en el mbito central en el hipotlamo ventro-medial sobre la liberacin de serotonina, como en el mbito perifrico sobre los niveles de triptfano, lo cual induce la sensacin de saciedad y, por tanto, la disminucin de ingesta alimenticia en el enfermo. 3.3.3. Neuropptidos 3.3.3.1. Neuropptido Y (NPY) El NPY es una molcula clave en la respuesta hipotalmica a la inanicin. El NPY forma parte de una cascada de seales orexignicas (estimulantes de la ingesta) que actan a nivel hipotalmico y que se activan como resultado de un descenso en los niveles de leptina. Esta red incluye, adems, la galanina, pptidos opioides, la hormona concentradora de la melatonina (MCH), la orexina, etc. Se ha podido demostrar que el NPY tiene una menor capacidad estimuladora de la ingesta en ratas portadoras de tumor 24; tambin se ha probado que la liberacin de NPY por parte del hipotlamo est disminuida en las ratas portadoras de tumor, mientras que est aumentada en animales ayunados con el mismo peso y caractersticas que el de las ratas portadoras de tumor. Por otra parte, varios estudios han probado una disminucin de la afinidad del receptor de NPY en el hipotlamo en las ratas portadoras de tumor, lo cual podra indicar que

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la disfuncin del sistema del NPY podra ser la base en el sistema nervioso central de la etiologa de la anorexia cancerosa. Asimismo, se ha propuesto que algunas citoquinas proinflamatorias (TNF- , IL-1 y CNTF) pueden interferir con la accin de NPY en los casos de anorexia cancerosa, aumentando los niveles de expresin de leptina, la cual interactuara e inhibira parcialmente el NPY25, o bien incluso interfiriendo directamente en la expresin de NPY, en el caso del factor neurotrfico ciliar (CNTF)26. 3.3.3.2. Factor liberador de corticotropina (CRF) El CRF es un neuropptido hipotalmico catablico que contribuye a la homeostasis energtica y que est regulado, en parte, por leptina, insulina, TFN, interleuquinas e Interfern-27. Al contrario que el NPY (que estimula el apetito), el CRF produce anorexia continuada y aumenta la actividad del sistema nervioso simptico, incrementando por tanto la termognesis, el gasto energtico y la liplisis. Es posible que la accin de las citoquinas proinflamatorias en el hipotlamo est mediada por una estimulacin persistente del CRF en el ncleo paraventricular y, de hecho, se han encontrado niveles elevados de CRF en ratas portadoras de tumor con anorexia28. 3.3.4. Hormonas peptdicas 3.3.4.1. Insulina La insulina es una hormona segregada en funcin del nivel de adiposidad corporal, y que tiene dianas en el sistema nervioso central, a donde puede ser transportada, actuando mediante la activacin de la sensacin de saciedad e inhibiendo la ingesta. De esta manera, la insulina promueve un estado de balance energtico negativo en el cerebro, contrarrestando su potente accin anablica en los tejidos perifricos29. Asimismo, la insulina acta estimulando la expresin del gen de la leptina30 y, a su vez, su produccin est regulada por citoquinas procaqucticas como la IL-130. 3.3.4.2. Glucagn El glucagn, producido en el pncreas, y el pptido glucagn- like 1 (GLP-1) producido por el intestino y el cerebro, son dos potentes pptidos anorexignicos31 .La presencia de un tumor est asociada a una disminucin de la relacin insulina/glucagn, y este estado hiperglucagonmico podra ser la alteracin hormonal ms importante a la hora de desencadenar las anormalidades metablicas propias de la

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caquexia cancerosa. Otro indicio de la implicacin del glucagn en los estados anorxicos-caqucticos es que ciertas citoquinas (tales como la IL- 6) estimulan la secrecin de glucagn en humanos 32. 3.3.4.3. Leptina El descubrimiento del gen de la leptina (Lep), tambin conocido como gen de la obesidad (ob), puso de manifiesto que las seales circulantes producidas en proporcin a las reservas de grasa del cuerpo podan influenciar el apetito y el gasto energtico30. La leptina es una hormona producida y segregada por los adipocitos, cuyos niveles circulantes son directamente proporcionales a las reservas grasas del organismo, y su accin es la de reducir el apetito23 .Asimismo, han sido encontrados receptores para la leptina en el hipotlamo, lo que hace pensar que el cerebro es una diana clave del efecto anorexignico de la leptina. Aunque las citoquinas inflamatorias tienen una accin anorexignica en ausencia de leptina, se ha demostrado que el TNF-, la IL-1 y el factor movilizador de lpidos (LMF) aumentan la expresin del ARNm de la leptina en el tejido adiposo blanco y los niveles plasmticos de leptina 26, aumentando la sensacin de anorexia en el paciente oncolgico. 3.3.4.4. Otros factores Otros neuropptidos y hormonas peptdicas que han sido implicados en la aparicin de procesos anorxicos son la MCH, la orexina, la melanocortina, el pptido agouti- related (AGRP), la galanina, y otros pptidos opioides23. Asimismo, otros factores que podran jugar un papel en la respuesta anorxica en la caquexia son los elevados niveles de lactato y cidos grasos circulantes, y los cambios en los niveles de aminocidos circulantes que acompaan a la presencia del tumor.

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3.4. ALTERACIONES METABLICAS: FACTORES IMPLICADOS Se han dedicado notables esfuerzos encaminados a identificar el factor o factores responsables de la caquexia, debido al indudable inters clnico del tema. De los posibles mediadores identificados hasta la fecha, podemos establecer una clasificacin atendiendo a su origen, pudiendo diferenciar entre mediadores de origen humoral (principalmente citoquinas) y de origen tumoral. 3.4.1. Factores humorales 3.4.1.1. Factor necrtico tumoral-a(TNF-a) El TNF- es sintetizado principalmente por los macrfagos en respuesta a distintos estmulos invasivos, como una protena ligada a la membrana, que por protelisis da lugar a una forma madura. Dicha molcula puede ser reconocida por dos tipos de receptores: de tipo 1 (TNFR1 o p55) y de tipo 2 (TNFR2 o p75). El TNF- es un factor con variados efectos sobre el crecimiento celular, angiognesis, citotoxicidad, inflamacin e inmunomodulacin. Las concentraciones circulantes de TNF-en pacientes cancerosos son variables, con altos niveles en un 50% de los pacientes estudiados, as como tambin en nios con leucemia linfoblstica aguda; en cambio, otros estudios no han hallado tal aumento. La explicacin a estos resultados contradictorios puede atribuirse a las diferencias entre las distintas metodologas utilizadas, a la corta vida media del TNF-in vivo, o a la produccin paracrina de la citoquina. Los efectos metablicos inducidos por el TNF-son: disminucin de los niveles de mRNA y la actividad de la Lipoproten-lipasa (LPL) en el Tejido Adiposo Blanco (TAB), lo que se relaciona con mayores niveles de lpidos circulantes (principalmente Tejido Adiposo Graso (TAG)) por aumento

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de la liplisis. La hipertrigliceridemia inducida por TNF- puede ser debida tambin a una mayor lipognesis heptica y la correspondiente produccin de lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL). Por ltimo, el TNF- tambin activa la liplisis en el TAB e inhibe el transporte de glucosa en los adipocitos (y por lo tanto su disponibilidad como substrato lipognico), aunque no afecta la lipognesis en el TAB, donde tan slo se ha observado una disminucin en la actividad de la acetilCoA carboxilasa, enzima clave en el control de la lipognesis19. Existen asimismo numerosas evidencias experimentales a favor de un papel del TNF- en la prdida de protena muscular: tanto en experimentos in vivo como in vitro provoca una disminucin de la protena corporal, especialmente en el msculo esqueltico, y tambin aumenta la tasa de degradacin proteica muscular, fenmeno asociado a una activacin del sistema proteoltico dependiente de ATP y ubiquitina21. Este sistema proteoltico permite la degradacin tanto de protenas estructurales como funcionales, y se encuentra activado en el musculo esqueltico de animales en diferentes situaciones patolgicas, como la caquexia cancerosa, las infecciones, la acidosis o la atrofia. Por otra parte, el tratamiento con anticuerpos anti-TNF-es capaz de revertir en gran medida los cambios atribuibles al estado caquctico.

El TNF- se ha asociado tambin a situaciones de resistencia a la insulina: las situaciones patolgicas asociadas a una alta produccin de TNF- (endotoxemia, cncer, trauma) muestran resistencia perifrica a

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la insulina, y la administracin de TNF- a individuos sanos es capaz de reducir la sensibilidad a la insulina. De hecho, se ha implicado a este factor n la Diabetes Mellitus de tipo II, y tambin se ha visto una produccin aumentada de esta citoquina por parte del TAB en diferentes modelos de obesidad animal. 3.4.1.2. Otras citoquinas Aunque las distintas evidencias acumuladas hasta la fecha apuntan a que el TNF- podra ser el responsable de la mayor parte de los efectos metablicos observados en situaciones de caquexia, ello no descarta que otros mediadores humorales pudieran tambin estar implicados. En este sentido, otras citoquinas parecen tambin tener un papel en este complejo sindrome27. La interleuquina-6 (IL-6) podra ser una de estas citoquinas, por cuanto la administracin de anticuerpos anti-IL-6 a ratones portadores de un adenocarcinoma de colon revierte los parmetros asociados al estado caquctico; por otra parte, la IL-6 es capaz de estimular la gluconeognesis en hepatocitos. Otra citoquina que podra tener un papel en la caquexia es el interfern- (IFN-), ya que muestra efectos similares (y sinrgicos) a los del TNF-; as, se ha visto que puede inhibir la actividad de la LPL y la lipognesis en adipocitos, y que la administracin de anticuerpos monoclonales anti-IFN-es capaz de revertir notablemente el estado caquctico en ratones portadores del carcinoma pulmonar de Lewis. Tambin se ha sugerido un papel significativo para el factor inhibidor de la leucemia (LIF), ya que se ha

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visto que tumores que secretan LIF en ratn pueden provocar una respuesta caquctica. Otros candidatos a considerar serian el factor de crecimiento transformante- (TGF-), el factor neurotrfico ciliar (CNTF) y la interleuquina-1 (IL-1), la cual tiene fuertes efectos anorexignicos y pirognicos,. En resumen, el TNF- parece tener un papel importante en la caquexia, pero no debe descartarse que otras citoquinas puedan tener tambin un papel significativo, sin olvidar los cambios en el estado hormonal. 3.4.2. Factores tumorales Diferentes estudios han puesto de manifiesto que, al margen de las citoquinas, otras molculas mediadoras de origen tumoral tambin podran tener un papel destacado. La primera en ser descrita fue la Toxohormona L, al observarse que extractos de clulas del carcinoma Krebs-2 de ratn podan inducir caquexia cuando se inyectaban a animales sanos; posteriormente se aisl esta sustancia a partir de liquido asctico de pacientes con hepatoma; es capaz de inducir movilizacin lipidia e inmunosupresin. El grupo de M. Tisdale aisl un compuesto a partir de ratones portadores del adenocarcinoma de colon, denominado factor movilizador de lpidos (LMF), dado que era capaz de inducir liplisis en TAB y de activar la glucogenolisis heptica. El factor inductor de anemia (AIS) es una protena segregada por tumores malignos que deprime las funciones de la clulas inmunocompetentes y tambin capaz de reducir la ingesta, el peso corporal y la grasa corporal (experimentado en conejos), as como de presentar una importante actividad lipoltica.

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Un ltimo compuesto incorporado a esta relacin es el factor inductor de protelisis (PIF), un proteoglicano presente en pacientes cancerosos (pero no asi en individuos sanos o en pacientes cancerosos con poca prdida de peso), y que podra estar implicado en la incrementada degradacin proteica muscular y en la disminuida sntesis proteica, activando la degradacin proteica a travs del sistema dependiente de ATP y ubiquitina, aunque por el contrario no produce anorexia. El hecho que algunos de estos factores (caso del LMF y el PIF) mimeticen los efectos de la caquexia sobre el metabolismo lipdico y proteico, y tambin el que estn presentes en la orina de pacientes cancerosos, hace pensar en un posible papel en la caquexia en humanos. Por lo tanto, y como resumen, hasta la fecha no se ha podido identificar el mediador responsable de la caquexia, aunque a la vista de los resultados el TNF- podra ser un buen candidato, pues mimetiza las alteraciones metablicas (perdida peso, anorexia, termognesis, resistencia a la insulina, desgaste proteico muscular y movilizacin lipdica en el TAB), pero no puede explicar todos los casos, por lo que posiblemente la activacin de la caquexia sea una combinacin de diferentes factores.

CONSECUENCIAS DE LA DESNUTRICIN EN EL CNCER La desnutricin en el paciente oncolgico produce, como hemos visto, una disminucin de masa muscular que conlleva una prdida de fuerza que tiene importantes consecuencias sobre el estado funcional del individuo, pues aumenta la dependencia de cuidados por terceros (familiares o cuidadores) y disminuye su calidad de vida. Como consecuencia de la progresiva prdida de peso aparece la astenia o cansancio y la inactividad, que contribuyen an ms a disminuir la capacidad funcional del paciente

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por desarrollo de atrofia muscular. Tambin el diafragma y dems msculos respiratorios sufren atrofia e inducen un deterioro funcional respiratorio. Igualmente se producen alteraciones cardacas en forma de disminucin de la masa miocrdica y de alteraciones de las miofibrillas, lo que conlleva una disfuncin cardaca (trastornos de la conduccin elctrica, deterioro funcional y disminucin del gasto cardaco33). Por otro lado, la malnutricin en estos pacientes tambin afecta su inmunocompetencia, afectando principalmente la inmunidad celular y aumentando el riesgo de complicaciones infecciosas, que es una importante fuente de morbilidad en este grupo de pacientes34. La desnutricin tambin altera los mecanismos de cicatrizacin y aumenta el riesgo de complicaciones quirrgicas tales como la dehiscencia de suturas. Tanto las complicaciones infecciosas como las derivadas de la ciruga comportan un aumento de la estancia hospitalaria, circunstancias que contribuyen a elevar los costes de los tratamientos35. 1. Efectos de la desnutricin sobre la eficacia del tratamiento oncolgico La desnutricin se asocia, adems, a una peor tolerancia y/o menor respuesta a la radioterapia y a la quimioterapia al encontrarse la cintica celular tumoral enlentecida, siendo menos sensibles estas clulas a los agentes quimioterpicos (menor respuesta) y existiendo una menor tasa de recambio celular que regenere aquellas clulas sanas daadas (peor tolerancia y aumento de efectos secundarios). Adems, la malnutricin impide una adecuada tolerancia a los tratamientos y aumentando la toxicidad de los mismos: la disminucin de protenas circulantes impide un adecuado ligamiento de los frmacos a stas, alterando sus periodos de semivida y sus caractersticas farmacocinti cas; la reduccin del metabolismo oxidativo y del filtrado glomerular puede conducir a

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una mayor toxicidad de los citostticos36. De esta manera podemos decir que existe una complementariedad del tratamiento nutricional y de los tratamientos oncolgicos, puesto que aunque existe an controversia sobre un posible aumento de la supervivencia global por efecto del soporte nutricional, lo que s existe es una mejor tolerancia a los distintos tratamientos al mejorar el estado nutricional de los pacientes 37. 2. Desnutricin y calidad de vida Respecto a la calidad de vida, existen cuatro factores fundamentales que la definen y que deben tenerse en cuenta en su valoracin: bienestar fsico, funcional, emocional y social. La desnutricin afecta la calidad de vida a travs de la prdida de fuerza muscular las sensaciones de debilidad y astenia acompaantes, a la vez que influye sobre la esfera psquica, pudiendo inducir o intensificar sintomatologa depresiva. La propia prdida de peso inducida por el cncer provoca un cambio de imagen corporal que agudiza an ms los sentimientos depresivos y de prdida de control sobre la situacin de salud 38. En el plano cognitivo el individuo cree que el tratamiento no es efectivo y tiene sensacin de avance de la enfermedad. Recientemente el grupo de Ravasco ha demostrado que el segundo factor en importancia de cara a la valoracin de la calidad de vida es el deterioro del estado nutricional, solo superado por el estadio tumoral; de manera que el porcentaje de influencia sobre la calidad de vida del paciente fue del 30% la localizacin del tumor, el 30% la prdida de peso y el 20% la ingesta, el 10% la quimioterapia, el 6% la ciruga, el 3% la duracin de la enfermedad y el 1% el estadio tumoral38. De hecho, con la desnutricin aumenta el riesgo de complicaciones, disminuye el tiempo libre de sntomas y de vida independiente del centro hospitalario, contribuyendo an ms al deterioro de su calidad de vida. 3. Efectos sobre mortalidad En ltimo trmino, no deben olvidarse los efectos de desnutricin sobre la mortalidad, asocindose la prdida de peso severa a una menor supervivencia: existe una clara correlacin inversa entre el grado de caquexia y la supervivencia del paciente39. De hecho, la prdida de peso es la mayor causa de morbilidad y mortalidad en el cncer avanzado. Segn el Instituto Nacional de Cncer y la Sociedad Americana de Cncer, la muerte de 1 de cada 3 pacientes, adultos, con cncer est relacionada con la nutricin21, no siendo esta relacin tan clara en la edad peditrica, donde la malnutricin sigue siendo uno de los

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principales problemas de los nios con cncer, pero sin tener efecto sobre la supervivencia39. La disminucin en la supervivencia del paciente con sndrome de caquexiaanorexia (SCA) asociado al cncer ha sido claramente demostrada hace ya varios aos, cuando Dewys y col, analizando varios ensayos clnicos en cncer que incluan a un total de 3047 pacientes, hallaron que una prdida de peso mayor al 5% en los 6 meses precedentes se asociaba a menor supervivencia en relacin a aquellos pacientes que no haban perdido ms del 5% de peso corporal39.

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HIPTESIS Y OBJETIVOS

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Sin duda, segn Inui40 el mejor tratamiento para resolver el Sndrome de AnorexiaCaquexia cancerosa es curar el cncer; pero desafortunadamente, esta situacin no es propia en enfermos con cncer avanzado. Otra opcin que presenta es incrementar la ingesta oral o artificial e inhibir la prdida muscular y lipdica a partir de diversos tratamientos farmacolgicos. A pesar que la nutricin artificial hipercalrica no consta como tratamiento farmacolgico, se ha estudiado como una primera y potencial opcin en los enfermos con cncer avanzado. Laviano41 public una gua para este tipo de enfermos y citaba que dicho soporte nutricional artificial no estaba indicado en los enfermos terminales ni en aquellos en los que el tratamiento antineoplsico no haba demostrado mejora clnica. Otros estudios42,43 defienden la no indicacin la nutricin parenteral en combinacin con la quimioterapia/radioterapia. Finalmente, los estudios ms recientes han concluido que los intentos de revertir dicho proceso de desnutricinanorexia-caquexia mediante terapias nutricionales agresivas (nutricin parenteral total o nutricin enteral forzada) han fracasado44. Por tanto, nos centraremos en el otro pilar del tratamiento propuesto por Inui 40: el tratamiento farmacolgico. La finalidad de dicho tratamiento fes mejorar la calidad de vida y, para muchos pacientes, directa o indirectamente mejora el apetito y la ingesta oral, revirtiendo la progresin y/o la intensidad del sndrome caquctico. Se han realizado numerosos trabajos y estudios con frmacos antianorxicos para evaluar la eficacia de frmacos que estimulen el apetito y aumenten el peso de los pacientes. stos han demostrado diferentes grados de eficacia en el control y tratamiento de la falta de apetito, mejorando con ello el grado de desnutricin; sin duda los progestgenos (destacando el Acetato de Megestrol y la Medroxiprogestrona) y los corticoesteroides han demostrado una evidencia B despus de los trabajos de metaanlisis y diferentes trabajos randomizados, controlados45.

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Hay diferentes clasificaciones para explicar los frmacos que se utilizan para la caquexia. As Inui40 los clasifica a partir de que la respuesta frente a la caquexia sea el adecuado y cita: 1. De primera lnea: progestgenos (Acetato de Megestrol y Medroxiprogesterona) y los cortocoesteroides; 2. De segunda lnea: Ciproheptadina y otros frmacos antiserotonrgicos; 3. aminocidos de cadena ramificada; 4. procinticos; 5. cido Eicosapentanoico (EPA); 6. cannabinoides y 5-deoxi-5-fluorouridina; y 7. frmacos emergentes (melatonina; talidomida, 2 agonistas, AINES , Pantoxifilina, Sulfato de Hidracina y anabolizantes). Otra buena clasificacin es la que sigue Mattox46 a partir de su mecanismo de accin, donde tambin define los progestgenos y corticosteroides como frmacos de primera lnea de tratamiento, tambin conocidos como estimuladores del apetito u orexgenos. Adems, Mattox nos propone que caractersticas ideales debe cumplir un agente orexignico

Como versa el ttulo, en este trabajo presentado nos vamos a centrar en el tratamiento farmacolgico del Sndrome de Anorexia Caquexia con un frmaco orexgeno del grupo de los progestgenos: el Acetato de Megestrol. Tchekmedyian y cols., a mediados de los aos 80 demostraron que la administracin de Acetato de Megestrol a dosis altas en los humanos era factible y se acompaaba de una toxicidad escasa48. Adems, observaron un profundo aumento del apetito y de

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ganancia de peso en mujeres diagnosticadas de cncer de mama que fueron tratadas con acetato de megestrol49. En 1993, la Federal Drug Administration de los EE.UU. aprob el uso de AM para el tratamiento de la anorexia, caquexia o prdida de peso inexplicable en pacientes con SIDA. Se desconoce el mecanismo por el cual el AM aumenta el apetito, y se est investigando su efectividad para la anorexia y la caquexia en pacientes neoplsicos y con SIDA. Existen estudios aleatorizados, doble ciego, controlados frente a placebo que demuestran que el Acetato de Megestrol pueden estimular el apetito, aumentar la ingesta nutricional, incrementar el nivel de energa, disminuir las nuseas y vmitos, as como producir ganancia de peso de forma independiente a la respuesta tumoral 47. Adems, recientemente Maltoni et al48 han realizado una revisin sistemtica de ensayos clnicos aleatorizados dnde se observa que los pacientes tratados con dicho frmaco tienen doble posibilidad de ganar peso que los no tratados, siendo el efecto sobre la ganancia de apetito es ms acusado. Por tanto, debido al pronunciado efecto estimulante sobre el apetito y a su buena tolerancia, se ha esgrimido la hiptesis de que el acetato de megestrol bien puede tener un papel importante en el tratamiento de la anorexia grave, la prdida de peso y la reduccin del aporte calrico asociados al cncer, y posiblemente a otras enfermedades. Si el frmaco demostrase ser eficaz en la terapia de la caquexia, la calidad de vida de los pacientes podra mejorar notablemente. Adems, podra facilitar la administracin de terapias ms agresivas en estos enfermos.

A continuacin, se presentan los objetivos de esta tesina o trabajo de revisin: OBJETIVO GENERAL:

La finalidad de este trabajo es la revisin de la bibliografa publicada sobre el tratamiento farmacolgico a base de Acetato de Megestrol (AM) en los enfermos de cncer destinado a la mejora del Sndrome Anorexia Caquexia, entendiendo por mejora clnica la ganancia de peso respecto a los grupos control en los ensayos clnicos.

OBJETIVOS ESPECFICOS: Revisin bibliogrfica sobre el Sndrome Anorexia Caquexia: definicin, prevalencia causas y efectos sobre la calidad de vida del paciente oncolgico y su entorno. Revisin bibliogrfica breve sobre los principales grupos de frmacos antianorxicos actualmente comercializados y en estudio: clasificacin de estos

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frmacos, mecanismo de actuacin, eficacia segn los estudios publicados, posologa recomendada segn las diversas publicaciones y seguridad del frmaco. Revisin bibliogrfica sobre el tratamiento farmacolgico de la anorexia caquexia con Acetato de Megestrol: mecanismo de actuacin, eficacia y efectividad segn los estudios publicados en relacin con el aumento de peso en el paciente y/o mejora clnica y/o aumento de la supervivencia, posologa recomendada segn las diversas publicaciones y seguridad del frmaco. Revisin y evaluacin de diferentes estudios en los cuales se compara la eficacia entre el Acetato de Megestrol con otros frmacos antianorxicos, con placebo o con el mismo Acetato de Megestrol a diferentes dosis. Discusin, en base a la informacin y resultados de dichos estudios, sobre la indicacin, eficacia y efectividad del tratamiento antianorxico con Acetato de Megestrol en pacientes oncolgicos. Extraccin de conclusiones a raz de todo lo presentado anteriormente.

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MATERIAL Y MTODOS DE BSQUEDA

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ESTRATEGIA DE BSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIN DE LOS ESTUDIOS Se realiz una bsqueda de estudios pertinentes en las siguientes bases de datos electrnicas: MEDLINE/PubMed desde 1990 hasta 2012. EMBASE desde 1990 hasta 2012 El Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (The Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL), The Cochrane Library.

Se usaron los ndices MeSH en castellano: caquexia, Acetato de Megestrol; y los ndices MeSH: cachexia, cachexia sndrome, cachexia treatment, cachexia review, megestrol acetate. Se situaros los lmites temporales de bsqueda hasta el ao 1990 y randomized clinical trial. La estrategia general para identificar ensayos aleatorios en las bases de datos anteriormente citadas se combin la bsqueda de otros estudios adicionales, revisando las listas de referencias de los estudios o articulados relevantes localizados a partir de la bsqueda anterior.

Posteriormente, se realiz una bsqueda virtual de fuentes secundarias (artculos de revisin, tesinas, tesis, conferencias, exposiciones,) en las cuales se tratara del tema a estudio. Para ello, se utiliz un buscador por defecto (Google Acadmico), y los ndices de bsqueda: tratamiento farmacolgico caquexia, Acetato Megestrol, anorexia caquexia cncer, progestgenos cncer.

Por ltimo, tambin se realiz una bsqueda especfica en varias pginas web especializadas (MedLinePlus, Manual Merck Online, buscador AEMPS de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios) para afianzar, explicar o desarrollar conceptos diversos en el desarrollo del trabajo.

No se aplicaron restricciones a los estudios sobre la base del idioma o el nivel de publicacin (publicado, indito, en prensa y/o en curso), aunque se dieron preferencia a los estudios y documentos en castellano.

No se realiz comunicacin persona con investigadores u otros expertos en el tema.

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CRITERIOS PARA LA INCLUSIN/VALORACIN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIN Tipos de estudios Ensayos (aislados o compilados en tesis, tesinas, trabajos o artculos de revisin,) controlados aleatoriamente(ECA) que pueden ser doble ciego, con cegamiento simple o sin cegamiento. Se incluyeron los estudios cruzados (cross-over) que informaban los resultados de la primera fase del estudio. Se incluyeron los estudios con pacientes hospitalizados y pacientes ambulatorios. Tipos de participantes Ensayos de pacientes con diagnstico clnico de anorexia-caquexia relacionado con cncer, SIDA u otra patologa de base (independientemente del sexo, edad o raza). Tipos de intervencin La revisin se centra en las siguientes comparaciones de tratamientos: Cualquier dosis de acetato de megestrol versus placebo. Cualquier dosis de acetato de megestrol versus otros tratamientos farmacolgicos activos (estimulantes del apetito tales como el Dronabinol; inhibidores de citoquina como la ciproheptadina; y agentes anablicos como el Decanoato de nandrolona y los corticosteroides). Diferentes dosis de acetato de megestrol. Tipos de medidas de resultado Las medidas de resultado evaluadas fueron: Aumento de apetito, expresado como variable dicotmica (SI/NO), variable cuantitativa discreta (nmero de pacientes que experimentan un aumento de apetito o variable cuantitativa continua (ingesta calrica expresada como caloras/da). Aumento de peso, medido como variable dicotmica (SI/NO), variable cuantitativa discreta (nmero de pacientes que aumentan de peso) y como variable cuantitativa continua (kg/da al final del tratamiento en comparacin con el valor inicial). Mejora en la calidad de vida (CdV), por medio de un instrumento validado o escalas de puntuacin funcional (p.ej. ndice de Karnofsky y estado funcional) que miden el estado de bienestar del paciente.

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ESTUDIOS SELECCIONADOS Mediante las bsquedas en bases de datos anteriormente citadas se encontraron mltiples ensayos, estudios, artculos y revisiones. De todos ellos, se seleccionaron los siguientes, los cuales cumplan los requisitos de inclusin: 30 informes (que describieron 31 ensayos). 1 tesis doctoral. 4 trabajos de revisin que revisan los ensayos ms importantes que se han desarrollado con respecto a la eficacia del uso de Acetato de Megestrol en pacientes terminales con cncer y/o SIDA y/u otras patologas subyacentes. La mayor parte de los ensayos revisados por estos autores son los seleccionados en el primer apartado (30 informes que describen 31 ensayos). 10 artculos de revisin o inherentes al tema tratado publicados en diferentes revistas cientficas. 1 tratado sobre tratamiento de soporte y Cuidados Paliativos en el enfermo oncolgico.

CALIDAD DE LOS ESTUDIOS La calidad metodolgica de los ensayos y, por tanto, tambin de los trabajos de revisin se evalu mediante una escala validada publicada por Jadad (Jadad 1996). Esta escala incluye una evaluacin de la asignacin al azar, el cegamiento y la desercin de pacientes. La escala proporciona una puntuacin compuesta que vara de uno (baja calidad) a cinco (alta calidad). La escala de tres tems se aplica de la siguiente manera: El estudio es aleatorio? En caso respuesta afirmativa, agregue un punto. Si se describe, la asignacin al azar es apropiada? En caso afirmativo, agregue un punto, de lo contrario, reste un punto El estudio es doble ciego? En caso afirmativo, agregue un punto. El mtodo de doble ciego es apropiado? En caso afirmativo, agregue un punto, de lo contrario, reste un punto Se describen los retiros y abandonos? (es decir, nmero y razn de los abandonos para cada uno de los grupos de tratamiento). En caso positivo agregue un punto Los autores de los diferentes trabajos de revisin, calificaron de forma independiente la calidad de los informes mediante la escala de tres tems descrita anteriormente. Las puntuaciones para la calidad metodolgica fueron generalmente altas:

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Veinte ensayos (66%) recibieron una puntuacin de 3, 4 o ms, de un mximo de cinco puntos: Bruera 1990; Loprinzi 1990; Loprinzi 1994; Feliu 1992; Tchekmedyian 1992; Oster 1994; Von Roenn 1994; Fietkau 1996; Beller 1997; Bruera 1998; De Conno 1998; Vadell 1998; Loprinzi 1999; Westman 1999; Marchand 2000; Yeh 2000; Eubanks 2002;Jatoi 2002; McQuellon 2002; Weisberg 2002. Diez ensayos (34%) recibieron una puntuacin baja (dos puntos o menos): Heckmayr 1992; Schmoll 1992; Lai 1994; McMillan 1994; Gebbia 1996; Rowland 1996; Chen 1997; Timpone 1997; Erkurt 2000; Batterham 2001.

Por otro lado, la tesis doctoral que presentaremos en este trabajo se encuentra avalada por la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid (UCM), as como el Doctor Eduardo Daz-Rubio Garca (Jefe de Servicio y Catedrtico de Oncologa Mdica, Hospital Universitario San Carlos de Madrid). Adems, y de acuerdo con la legislacin espaola, el protocolo diseado para este estudio fue aprobado por el Ministerio de Sanidad y el Comit tico de Investigacin Clnica del Hospital Universitario San Carlos de Madrid. Ms tarde, sera aprobado tambin por los Comits ticos del Hospital Central de Asturias y el Hospital Reina Sofa de Crdoba. Por ltimo, queda patente que esta tesis se llev a cabo de acuerdo con los criterios de Buenas Prcticas Clnicas para Ensayos con Productos Medicinales en seres humanos.

En cuanto a los artculos de revisin o inherentes al tema, se trata de artculos que han sido previamente recibidos, revisados y aceptados por la entidad o revista cientfica correspondiente, con lo que se encuentran avalados diferentes revistas con prestigio como Medicina Clnica, Nutricin Hospitalaria, Revista Clnica Especializada, Elselvier,

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DESCRIPCIN DE LOS ESTUDIOS Y RESULTADOS

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A continuacin, se desgranarn los diferentes ensayos, estudios de revisin y artculos presentados anteriormente y que han formado parte del material usado para este trabajo de revisin. Se presentar la descripcin, el/los grupo/s seleccionado/s, la intervencin, el desarrollo y los resultados finales de cada ensayo, estudio y/o artculo, con el fin de facilitar la posterior discusin y extraccin de conclusiones finales extrapolables de dichos trabajos. Con el fin de facilitar la lectura y compresin, se realizar un desarrollo unitario de cada uno de los bloques a estudio mencionados anteriormente: ensayos, tesis doctoral, artculos de revisin o inherentes al tema y trabajos de revisin.

1. ENSAYOS Los diseos de los 30 ensayos fueron como se presenta en la siguiente tabla:
TIPO DE ESTUDIO Bruera (1990) Bruera (1998) Loprinzi (1990) Marchand (2000) Von Roenn (1994) Tchekmedyian (1992) ENSAYO (AO) McMillan (1994) Oster (1994) Schmoll (1992) Fietkau (1996) Rowland (1996) Beller (1997) De Conno (1998) Vadell (1998) Westman (1999) Erkurt (2000) Feliu (1992) Yeh (2000) Eubanks (2002) McQuellon (2002) Weisberg (2002)

Diferentes dosis de Acetato de Megestrol comparadas con placebo

Timpone (1997) [Acetato de Megestrol Versus Dronabinol] Diferentes dosis de Acetato de Megestrol comparadas con otro tratamiento farmacolgico Jatoi (2002) [Acetato de Megestrol Versus Dronabinol] Loprinzi (1999) [Acetato de Megestrol Versus Dexametasona] Batterham (2001) [Acetato de Megestrol Versus Etanoato de Nadrolona] Diferentes dosis de Acetato de Megestrol comparadas con otros tratamientos farmacolgicos y placebo Lai (1994) [Acetato de Megestrol Versus Prednisolona Versus placebo]

Chen (1997) [Acetato de Megestrol Versus Cisaprida Versus placebo]

Heckmayr (1992) Diferentes dosis de Acetato de Megestrol Loprinzi (1994) Gebbia (1996)

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1.1. Caractersticas de los pacientes: Entre los 30 ensayos anteriormente presentados se incluy en la revisin un total de 4123 pacientes reclutados por todos los autores mentados. La edad media de los pacientes incluidos en los grupos de tratamiento entre todos los estudios fue de 58 aos, en comparacin con un promedio de edad de 57 en los grupos control. La razn entre hombres y mujeres en los grupos de tratamiento fue de 1140/502, en comparacin con 1733/731 en los grupos control. En cuanto a las patologas incluidas en el estudio, se distinguen: >> Pacientes con cualquier tipo de cncer Veintids ensayos (nmero total de pacientes 3445) evaluaron la efectividad del acetato de megestrol para el sndrome de anorexia-caquexia en pacientes con cncer, donde el sitio primario fuera: Ca (cncer) de pulmn, Ca gastrointestinal y pancretico, Ca de cabeza y cuello, Ca ginecolgico u Otras localizaciones (no indicadas). >> Pacientes con SIDA Tres ensayos (nmero total de pacientes 435) evaluaron la efectividad del acetato de megestrol para el sndrome de anorexia-caquexia en pacientes con SIDA . >> Pacientes con otras enfermedades de base Cuatro ensayos (nmero total de pacientes 243) evaluaron la efectividad del acetato de megestrol para el sndrome de anorexia-caquexia en pacientes con enfermedad de base como: Enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC): un ensayo de 145 pacientes. Fibrosis qustica: dos ensayos 12 pacientes y 17 pacientes. Ancianos: un ensayo de 69 pacientes.

En la siguiente tabla se muestra el nmero de pacientes incluidos y la patologa que les afecta en cada uno de los ensayos revisados en este trabajo:

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Estudio Bruera 1990 Loprinzi 1990 Feliu 1992 Heckmayr 1992 Schmoll 1992 Tchekmedyan 1992 Lai 1994 Loprinzi 1994 McMillan 1994 Oster 1994 Von Roenn 1994 Gebbia 1996 Rowland 1996 Fietkau 1996 Beller 1997 Chen 1997 Timpone 1997 Bruera 199837 DeConno 1998 Vadell 1998 Loprinzi 1999 Westman 1999 Erkurt 2000 Marchand 2000 Yeh 2000 Batterham 2001 Eubanks 2002 Jatoi 2002 McQuellon 2002 Weisberg 2002 TOTAL

Ca Pulmn 15 42 75 66

Ca GI/pncreas 14 53 36

Ca cabeza/cuello

Ca ginecolgico

Otros Ca 11 48 30

SIDA

EPOC

Fibrosis Qustica

Ancianos

91 27 130 23 8 111 26 4 44 101 12 100 270 50 243 48 22 40 64 18 129 3 6 5 4 42 10 35

106

68 50

37 21 75 191 74 42

20 10 35 170 126 5

8 22

24 5 27 114 29 26 12 69 15 17

208 33

139 23

122

145 1377 904 347 74 743 435 145 29 69

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1.2. Dosis de frmaco a estudio Entre los diversos estudios de los ensayos incluidos en el trabajo, la dosis de Acetato de Megestrol vari de 100 mg /da a 1600 mg /da en, al menos, uno de los brazos de estudio. Las dosis de Acetato de Megestrol evaluadas en cada uno de los ensayos incluidos en este trabajo fueron:
DOSIS ENSAYO (AO) Batterham (2001)(400 mg/da) Beller (1997) (160 mg/da) Chen (1997) (160 mg por da) De Conno (1998) (320 mg/da) Feliu (1992) (240 mg/da) Fietkau (1996) (160 mg/da) Gebbia (1996) (160 mg-320 mg/da) Beller (1997) Erkurt (2000) McMillan (1994) Timpone (1997) Jatoi (2002) Loprinzi (1994) Loprinzi (1999) McQuellon (2002) Loprinzi (1994) Tchekmedyan (1992) Heckmayr (1992) (160 mg/da) Lai (1994) (160 mg/da) Loprinzi (1994) (160 mg/da) Timpone (1997) (250 mg/da) Vadell 1998 (160 mg por da); Von Roenn 1994 (100 mg por da); Westman 1999 (320 mg por da Bruera (1998 ) Loprinzi (1994) Vadell (1998) Oster (1994) Rowland (1996) Von Roenn (1994) Weisberg (2002) Yeh (2000)

Menor o igual a 400mg/da

480mg/da

Bruera (1990) Heckmayr (1992) Schmoll (1992)

750-800mg/da

1280mg/da 1600mg/da

1.3. Duracin de los estudios La duracin de los estudios vari de diez das a 24 semanas. Un estudio dur dos aos (Rowland 1996) y midi la supervivencia y la respuesta a la quimioterapia, adems del efecto del Acetato de Megestrol sobre el sndrome de anorexiacaquexia. La mediana del tiempo de duracin de los ensayos fue de 12 semanas. Cinco ensayos tuvieron una duracin superior a 12 semanas. Evaluacin a los siete das: Bruera (1990) Evaluacin a los diez das: Bruera (1998) Evaluacin final a las dos semanas: Beller (1997; De Conno (1998) Evaluacin a las tres semanas: Lai (1994)

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Evaluacin a las cuatro semanas/un mes: Chen (1997; Gebbia (1996); Heckmayr (1992); Jatoi (2002); Loprinzi (1990); Loprinzi (1999) Evaluacin a las seis semanas: Fietkau (1996); Tchekmedyian (1992) Evaluacin a las ocho semanas/dos meses: Chen (1997); Feliu (1992);Loprinzi (1994); Schmoll (1992); Weisberg (2002) Evaluacin a las 12 semanas/tres meses: Batterham (2001); Erkurt (2000); Fietkau (1996); Marchand (2000); McMillan (1994); McQuellon (2002); Oster (1994); Timpone (1997); Vadell (1998); Von Roenn (1994); Westman (1999); Yeh (2000) Evaluacin a los seis meses o ms: Eubanks (2002); Rowland (1996)

1.4. Resultados de los estudios A continuacin, y de forma ms exhaustiva, se presentan unas tablas que resumen cada uno de los estudios presentados y exponen las conclusiones finales de los mismos:

ESTUDIO MTODOS PARTICIPANTES

BATTERHAM, 2001 51 Controlado aleatorio 15 pacientes con infeccin por VIH a) 4 M media de edad 46 aos b) 6 M media de edad 44 aos c) 5 M media de edad 42 aos a) AM 400 mg/da VO b) Decanoato de Nandrolona 100 mg/15 das en inyeccin IM c) Asesoramiento diettico 12 semanas de tratamiento Peso Puntuacin del apetito EAV de 10 puntos (0 = sin apetito, 10 = buen apetito) Ingesta diettica % Se observa un aumento de peso, porcentaje de masa de grasa corporal y de ingesta y apetito del paciente considerablemente mayor en pacientes tratados con Acetato de Megestrol que en otros tratados con Decanoato de Nadrolona y/o placebo.

INTERVENCIONES DURACIN VARIABLES EVALUADAS

RESULTADOS FINALES

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ESTUDIO MTODOS

PARTICIPANTES

INTERVENCIONES DURACIN VARIABLES EVALUADAS

RESULTADOS FINALES

BELLER 1997 52 Doble ciego, control aleatorio multicntrico, estratificado por institucin y segn si reciban algn tratamiento antitumoral o no. 240 pacientes con cncer a) 81 pacientes = 53 M + 28 F (9 pacientes 50 aos, 49 pacientes 51 a 70 aos, 23 pacientes mayores de 71 aos) b) 80 pacientes = 52 M + 28 F (7 pacientes menores 50 aos, 52 pacientes 51 a 70 aos, 21 pacientes mayores 70 aos) c) 79 pacientes = 54 M + 25 F (12 pacientes 50 aos, 51 pacientes 51 a 70 aos,16 pacientes + 70 aos) a) AM 480 mg/da va oral b) AM 160 mg/da c) Placebo 12 semanas de tratamiento Escalas de autoevaluacin de Calidad de Vida que incluyen: investigan Bienestar fsico, estado de nimo, dolor, nuseas y vmitos, y apetito. Apetito (puntuacin LASA) Estado nutricional (segn peso, pliegue cutneo tricipital y circunferencia media del brazo) En los pacientes que recibieron Acetato de Megestrol se document un aumento considerable del apetito y la calidad total de vida y posiblemente menos nuseas y vmitos que en los pacientes que recibieron placebo. Por tanto, se concluye que el Acetato de Megestrol en dosis de 480 mg/da mejora el apetito, el humor y la calidad total de vida en paciente ocncolgicos, aunque no por un efecto directo sobre el estado alimenticio. BRUERA 1990 53 Control aleatorio doble ciego, cruzado (cross-over) 40 pacientes con cncer avanzado. 31 pacientes incluidos = 25 M+ 6 F a) AM 480 mg/d b) Placebo 7 das (1 fase) Evaluacin con escala EVA de: apetito, nivel de energa subjetivo, bienestar, depresin, y dolor evaluados. Estado nutricional, evaluado mediante peso, pliegue cutneo tricipital y circunferencia del brazo y la pantorrilla. Ingesta calrica, en caloras Los autores concluyen que el Acetato de Megestrol es un estimulante poderoso del apetito con efectos subjetivos y objetivos sobre el estado alimenticio de los pacientes con tumores no hormonodependientes. BRUERA 1998 54 Control aleatorio doble ciego, cruzado (cross-over) 84 pacientes con cncer avanzado: 47 M + 37 F. Media de edad de 62 aos. a) AM 480 mg/d

ESTUDIO MTODOS PARTICIPANTES INTERVENCIONES DURACIN VARIABLES EVALUADAS

RESULTADOS FINALES

ESTUDIO MTODOS PARTICIPANTES INTERVENCIONES

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DURACIN VARIABLES EVALUADAS

RESULTADOS FINALES

b) Placebo 10 das de tratamiento. Apetito (EAV) Peso Pliegue cutneo tricipital Cuestionario de Calidad de Vida El tratamiento con Acetato de Megestrol causa la mejora rpida y significativa de sntomas como la anorexia en pacientes en fase terminal a dosis de 480mg/da. Los efectos no son secundarios a cambios alimenticios ni orgnicos. El cuestionario de calidad de vida fue incapaz de mostrar resultados concluyentes a la hora de valorar posibles cambios en el estado subjetivo de calidad de vida secundarios al tratamiento con Acetato de Megestrol. CHEN, 1997 55 Control aleatorio 129 pacientes con cncer a) 48 pacientes = 36 M + 12 F media de edad 50 aos b) 41 pacientes = 30 M + 11 F media de edad 52 aos a) 40 pacientes = 30 M + 10 F media de edad 51 aos. a) AM 160 mg/d b) Cisaprida 10 mg/da c) Placebo 4 y 8 semanas de tratamiento durante un ciclo completo de radioterapia Peso Puntuacin del apetito (1-5) En la segunda, cuarta, sexta y octava semana, el grupo de pacientes tratados con Acetato de Megestrol present una considerable menor prdida de peso que el grupo y mayor apetito que el grupo tratado con Cisaprida el grupo de control. Por tanto, el Acetato de Megestrol puede disminuir significativamente el grado de prdida de peso y puede prevenir el deterioro de apetito en pacientes con cnceres de cabeza y cuello que se encuentren en tratamiento con Radioterapia. DE CONNO 1998 56 Control aleatorio doble ciego 42 pacientes con cncer a) 21 pacientes = 15 M + 6 F media de edad 63 b) 21 pacientes = 16 M + 5 F media de edad 58 aos a) AM 320 mg/da b) Placebo 14 das de tratamiento Peso Puntuacin del apetito (0-10) Cuestionario de Calidad de Vida La valoracin subjetiva de apetito de los pacientes tratados con

ESTUDIO MTODOS PARTICIPANTES

INTERVENCIONES DURACIN VARIABLES EVALUADAS

RESULTADOS FINALES

ESTUDIO MTODOS PARTICIPANTES INTERVENCIONES DURACIN VARIABLES EVALUADAS RESULTADOS

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FINALES

Acetato de Megestrol a dosis de 320 mg/da mejor considerablemente el apetito despus de 7 das, y este efecto era todava significativo a los 14 das. Los pacientes juzgaron el tratamiento con Acetato de Megestrol eficaz en el 88.2 % de casos , mientras el placebo fue considerado eficaz en el 11,8 %. Ninguna de las otras medidas estudiadas mostr cambios significativos durante el tratamiento. El efecto notable sobre el apetito evidente despus de 7 das, sin efectos secundarios serios, muestra que el Acetato de Megestrol puede producir efectos significativos subjetivos en una dosis baja an en pacientes con enfermedad avanzada ERKURT, 2000 57 Control aleatorio 115 pacientes con cncer a) 58 pacientes = 38 M + 20 F media de edad 51 aos b) 57 pacientes = 45 M + 12 F media de edad 57 aos a) AM 480 mg/da b) Placebo 3 meses de tratamiento Peso Puntuacin del apetito (0-5) Cuestionario de Calidad de Vida Al final del estudio, se document una ganancia de peso estadsticamente significativa en el grupo de pacientes que haban recibido Acetato de Megestrol en comparacin con el grupo placebo (3 a 5 kg frente a -3,7 a -5,9 kg). Se observaron mejoras significativas en el estado funcional, el apetito, y la desnutricin en el grupo de Acetato de Megestrol en comparacin con el grupo placebo. Por tanto, el uso de Acetato de Megestrol a 480 mg/da durante la radioterapia fue eficaz en la reversin de la anorexia y la prdida de peso a pesar de los efectos agudos de dicho tratamiento citosttico, y ayud a la mayora de los pacientes a tolerar bien la terapia especfica contra el tumor. EUBANKS 2002 58 Control aleatorio, doble ciego. 17 pacientes con fibrosis qustica a) 10 pacientes = 5 M + 4 F rango de edad 6 a 18 aos; 1 F 35 aos. b) 7 pacientes = 3 F + 4 M rango de edad 6 a 15 aos. a) AM 10 mg/kg por da b) Placebo 6 meses de tratamiento Peso Pliegue cutneo tricipital Circunferencia media del brazo El grupo de pacientes tratados con Acetato de Megestrol tuvo un aumento significativo en las puntuaciones de peso en comparacin con el placebo y alcanz el 100% de su peso corporal ideal dentro de

ESTUDIO MTODOS PARTICIPANTES INTERVENCIONES DURACIN VARIABLES EVALUADAS

RESULTADOS FINALES

ESTUDIO MTODOS PARTICIPANTES INTERVENCIONES DURACIN VARIABLES EVALUADAS RESULTADOS FINALES

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los 3 meses de iniciar el tratamiento. Por tanto, a corto plazo el uso de Acetato de Megestrol parece producir ganancia de peso significativa en pacientes desnutridos con Fibrosis Qustica. ESTUDIO MTODOS PARTICIPANTES INTERVENCIONES DURACIN VARIABLES EVALUADAS FELIU, 1992 59 Control aleatorio, doble ciego. 150 pacientes con cncer a) 76 pacientes = 58 M + 18 F media de edad 57 aos b) 74 pacientes = 55 M + 19 F media de edad 58 aos a) AM 240 mg/da b) Placebo 2 meses de tratamiento Peso Puntuacin del apetito mediante EAV Cuestionario de Calidad de Vida No se observaron diferencias en el peso corporal antes y despus del tratamiento en ninguno de los grupos. Sin embargo, el 32% de los pacientes tratados con Acetato de Megestrol ganaron 2 o ms kilogramos ; este grupo tambin mostr una mejora en la SSA (sensacin subjetiva de apetito). No hubo diferencia significativa en la escala Perfomance Status (Calidad de Vida) para los grupos de tratamiento antes o despus de la terapia. Se llega a la conclusin de que la terapia con Acetato de Megestrol a una dosis de 240 mg / da mejor SSA y se asoci con un aumento de peso moderado en pacientes con tumores malignidades no hormonodependientes. FIETKAU. 1996 60 Control aleatorio, doble ciego. 61pacientes con cncer a) 31 pacientes = 25 M + 6 F media de edad 52 aos b) 30 pacientes = 24 M + 6 F media de edad 48 aos a) AM 160 mg/da b) Placebo 2 meses de tratamiento Peso Estado nutricional Cuestionario de Calidad de Vida En el grupo control, los parmetros nutricionales se deterioraron durante el tratamiento . Por el contrario, los pacientes tratados con Acetato de Megestrol pudieron mantener sus valores basales. La diferencia entre los grupos fue ms pronunciada en los pacientes que toman alimento por la boca (prdida de peso durante el tratamiento: grupo control: 4,1 kg; grupo Acetato de Megestrol 0,8 kg). La calidad subjetiva de vida se mantuvo constante en el grupo de Acetato de Megestrol, mientras que disminuy en el grupo de control. Sin embargo, las diferencias no fueron estadsticamente significativas. Por tanto, el Acetato de Megestrol podra evitar el deterioro severo del estado nutricional durante la radio (quimio) terapia y podra tener un

RESULTADOS FINALES

ESTUDIO MTODOS PARTICIPANTES INTERVENCIONES DURACIN VARIABLES EVALUADAS

RESULTADOS FINALES

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impacto positivo sobre la calidad subjetiva de vida.

ESTUDIO MTODOS PARTICIPANTES

GEBBIA, 1996

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INTERVENCIONES DURACIN VARIABLES EVALUADAS

RESULTADOS FINALES

Control aleatorio. 122 pacientes con cncer a) 62 pacientes = 46 M + 16 F media de edad 63 aos b) 60 pacientes = 42 M + 18 F media de edad 65 aos a) AM 160 mg/da b) AM 320 mg/da c) AM 480 mg/da 30 das de tratamiento Peso Estado funcional Symptom Distress Scale (SDS) Despus de 30 das de MA, el 55% de los pacientes tratados con Acetato de Megestrol a 160 mg/da present un aumento en el apetito, el 27% de los pacientes sin variacin y el 18% sufri de una disminucin en el apetito. Los pacientes tratados con Acetato de Megestrol a 320 mg/da presentaron un aumento en el apetito en el 68% de los casos, una estabilizacin en el 20% de los casos y una disminucin de 12%. Aunque un aumento en el apetito se observa con ms frecuencia en pacientes que reciben Acetato de Megestrol a 320 mg/da, esta diferencia no fue estadsticamente significativa. Despus de 30 das de tratamiento con Acetato de Megestrol, el 31% de los pacientes tratados con l a dosis de 160 mg/da mostr un aumento en el peso corporal, 25% de una estabilizacin y una disminucin de 44%. En el grupo de pacientes tratados con Acetato de Megestrol a 320/mg da, un 45% inform de un aumento en el peso corporal, 16% sin cambios y 23% de prdida de peso. Aunque hubo una tendencia a favor de la dosis ms alta de Acetato de Megestrol, el anlisis general sin embargo no pudo detectar ninguna diferencia estadsticamente significativa entre los dos grupos de tratamiento. Posteriormente, los pacientes anteriores recibieron terapia adicional con Acetato de Megestrol a la dosis de 320 y 480 mg/da, respectivamente, obtenindose resultados similares: discreto aumento de peso y apetito, pero ninguno inform de un aumento del estado de calidad de vida o aumento de supervivencia. En conclusin, los datos obtenidos en el presente estudio confirman la seguridad y eficacia clnica del Acetato de Megestrol en el tratamiento del sndrome de Anorexia-Caquexia en pacientes con cncer avanzado resistente a la quimioterapia sistmica. Adems, los datos relativos al incremento progresivo de la dosificacin de Acetato de Megestrol podra ser la mejor forma de administrar dicho frmaco para la gestin del Sndrome Anorexia-Caquexia, y que un aumento de dosis de ms de 480 mg/da sea probablemente intil en la gran mayora de los casos.

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ESTUDIO MTODOS PARTICIPANTES INTERVENCIONES DURACIN VARIABLES EVALUADAS

HECKMAYR, 1992

62

RESULTADOS FINALES

Control aleatorio. 66 pacientes con cncer a) 33 pacientes = 24 M + 9 F media de edad 65 aos b) 33 pacientes = 27 M + 6 F media de edad 68 aos a) AM 160 mg/da b) AM 480 mg/da 4 semanas de tratamiento Peso Apetito (escala subjetiva de 10 puntos) 66 pacientes con carcinomas broncognicos avanzados de diferentes tipos histolgicos terapia-resistente, que haban perdido ms del 10% de su peso corporal normal fueron tratados con Acetato de Megestrol en una dosis de 160 o 480 mg / da durante 3-4 meses. La ganancia de peso media de todos los pacientes fue de 2,5 kg. Casi todos ellos (80%) informaron de aumento de apetito y mejora el bienestar. La ganancia de peso media en el grupo de pacientes que recibieron 480 mg / da fue mayor (3,0 kg) que en el grupo que recibi 160 mg / da (2,0 kg). JATOI, 2002 63 Control multicntrico aleatorio, doble ciego 469 pacientes con cncer a) 159 pacientes = 103 M + 56 F media de edad 65 aos b) 152 pacientes = 100 M + 52 F media de edad 67 aos c) 158 pacientes = 104 M + 54 F media de edad 67 aos a) AM 800 mg/da suspensin lquida + 2 cpsulas placebo b) Dronabinol cpsulas 2,5 mg por va oral (2 caps.) + lquido placebo c) AM suspensin 800 mg/da + Dronabinol cpsulas 2,5 mg (2 caps.) Ms de 4 semanas de tratamiento Apetito (cuestionarios validados) Peso Escala nica de trece tems CdV Un elevado porcentaje de pacientes tratados con Acetato de Megestrol pacientes inform de una mejora del apetito y aumento de peso en comparacin con los pacientes tratados con Dronabinol: 75% frente a 49% para el apetito y el 11% frente al 3% para igual o mayor ganancia del 10% en peso de referencia. El tratamiento de combinacin result sin diferencias significativas en el apetito o peso en comparacin con la administracin exclusiva de Acetato de Megestrol. Se demostr, as mismo, una mejora en la calidad de vida en pacientes tratados con Acetato de Megestrol y en los pacientes tratados con la combinacin de ambos frmacos. Como conclusin, el Acetato de Megestrol parece proporcionar paliacin superior de la anorexia en pacientes con cncer avanzado en comparacin con el tratamiento con Dronabinol; la terapia de combinacin no parecen conferir un beneficio adicional.

ESTUDIO MTODOS PARTICIPANTES

INTERVENCIONES DURACIN VARIABLES EVALUADAS

RESULTADOS FINALES

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ESTUDIO MTODOS PARTICIPANTES

LAI, 1994

64

INTERVENCIONES DURACIN VARIABLES EVALUADAS

RESULTADOS FINALES

Control aleatorio 52 pacientes con cncer a) 18 pacientes = 2 M + 16 F media de edad 64 aos b)17 pacientes = 17 F media de edad 60 aos a) 17 pacientes = 2 M + 15 F media de edad 57 aos a) AM 160 mg/d b) Prednisolona 30 mg/da c) Placebo 21 das de tratamiento Apetito (cuestionarios validados) Peso Escala de CdV Tanto el grupo de pacientes tratados con Acetato de Megestrol como el grupo de prednisolona mostraron una mejora en la ganancia de peso corporal, el apetito, el estado funcional y la sensacin de bienestar. La mejora del apetito fue estadsticamente significativa en el grupo del Acetato de Megestrol, en comparacin con el grupo placebo. LOPRINZI, 1990 65 Control aleatorio, doble ciego 133 pacientes con cncer a) 67 pacientes = 44 M + 23 F media de edad 69 aos b) 66 pacientes = 44 M + 22 F media de edad 67 aos a) AM 800 mg/d b) Placebo 1 mes de tratamiento Apetito (cuestionarios validados) Peso Los pacientes asignados al grupo de Acetato de Megestrol demostraron un mayor aumento del apetito y de la ingesta de alimentos en comparacin con los pacientes que recibieron el placebo. Por otro lado, se observ un aumento de peso de 6,7 Kg o ms sobre la lnea base en 11 de 67 (16%) pacientes tratados con Acetato de Megestrol, en comparacin con 1 de 66 (2%) de los que recibieron el placebo; adems, los pacientes tratados con Acetato de Megestrol informaron significativamente de menos nuseas y vmitos. Este estudio demostr convincentemente que el Acetato de Megestrol puede estimular el apetito y la ingesta de alimentos en pacientes con anorexia y caquexia asociada con el cncer, conduciendo a un aumento de peso significativo en estos pacientes. LOPRINZI, 1994 66 Control aleatorio 342 pacientes con cncer a) 88 pacientes = 56 M + 32 F media de edad 67 aos b) 86 pacientes = 54 M + 32 F media de edad 67 aos

ESTUDIO MTODOS PARTICIPANTES INTERVENCIONES DURACIN VARIABLES EVALUADAS

RESULTADOS FINALES

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INTERVENCIONES DURACIN VARIABLES EVALUADAS

RESULTADOS FINALES

c) 85 pacientes = 55 M + 30 F media de edad 67 aos d) 83 pacientes = 54 M + 29 F media de edad 66 aos a) AM 160 mg/d b) AM 480 mg/da c) AM 800 mg/da d) AM 1280 mg/da Mediana de 66 das de tratamiento Apetito (cuestionarios validados) Peso Los datos demuestran un positivo efecto dosis-respuesta para el Acetato de Megestrol en la estimulacin del apetito. Hubo una tendencia de aumento de peso ms fluido con dosis de frmaco ms altas. La dosis ptima en este estudio pareca ser 800 mg/ da; ningn beneficio adicional se deriva del uso de la dosis ms alta. Sin embargo, puede ser razonable comenzar con dosis iniciales ms bajas en la prctica clnica habitual, teniendo en cuenta la forma de dosificacin, la disponibilidad y coste de la terapia. LOPRINZI, 1999 67 Control aleatorio multicntrico 475 pacientes con cncer a) 79 pacientes = 49 M + 30 F media de edad 66 aos b) 159 pacientes = 99 M + 60 F media de edad 66 aos c) 79 pacientes = 50 M + 29 F media de edad 66 aos d) 158 pacientes = 100 M + 58 F media de edad 67 aos a) y c) AM 800 mg/d b) Dexametasona 3 mg/da d) Fluoximesterona 20 mg/da 1 mes de tratamiento Apetito (cuestionarios validados) Peso Cuestionario de evaluacin de Calidad de Vida Tanto Acetato de Megestrol como Dexametasona provocaron un grado similar de mejora del apetito y cambios similares en el estado de peso, con tendencias no significativas que favorecen al Acetato de Megestrol en ambos parmetros. Se observ mayor toxicidad y tasa de interrupcin del tratamiento con Dexametasona debido a la toxicidad y / o rechazo del paciente que con el tratamiento de Acetato de Megestrol . Por tanto, y considerando que la Fluoximesterona claramente parece ser una opcin inferior para el tratamiento del Sndrome Anorexia-Caquexia secundario al cncer, Acetato de Megestrol y Dexametasona tienen efectos similares sobre la estimulacin del apetito pero diferentes perfiles de toxicidad.

ESTUDIO MTODOS

PARTICIPANTES

INTERVENCIONES DURACIN VARIABLES EVALUADAS

RESULTADOS FINALES

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ESTUDIO MTODOS PARTICIPANTES

INTERVENCIONES DURACIN VARIABLES EVALUADAS

RESULTADOS FINALES

MARCHAND, 2000 68 Control aleatorio cruzado 12 pacientes peditricos con fibrosis qustica a) 6 pacientes b) 6 pacientes Media de edad 7,4 aos 9 F + 3 M a) AM 10 mg/ kg/d b) Placebo 12 semanas de tratamiento Apetito Peso Pliegue cutneo tricipital Circunferencia media del brazo El aumento de peso promedio fue de 3,05 kg en el grupo de pacientes tratados con Acetato de Megestrol y 0,3 kg en el grupo placebo. La masa corporal magra y grasa corporal aument en 1507 g y g 1192, respectivamente. Por tanto, peso, grasa corporal y masa corporal magra aumentaron y mejor la funcin pulmonar en los nios con fibrosis qustica tratados con Acetato de Megestrol; la supresin suprarrenal, intolerancia a la glucosa y la diabetes son los efectos secundarios. MCMILLAN, 1994 69 Control aleatorio 38 pacientes con cncer a) 20 pacientes media de edad 73 aos b) 18 pacientes media de edad 70 aos a) AM 480 mg/d b) Placebo 12 semanas de tratamiento Peso No hubo ningn cambio significativo de peso en ninguno de los grupos durante las seis y/o doce semanas de tratamiento. No parece que el Acetato de Megestrol en una dosis de 480 mg/da est implicado en el aumento de peso en pacientes con cncer gastrointestinal avanzado con prdida de peso. MCQUELLON, 2002 70 Control aleatorio doble ciego 57 pacientes con cncer a) 28 pacientes = 20 M + 8 F, media de edad 60 aos b) 28 pacientes = 16 M + 12 F media de edad 65 aos (1 excluido debido a hallazgos positivos en la gammagrafa sea) a) AM 800 mg/da suspensin b) Placebo suspensin 20 ml 12 semanas de tratamiento Peso

ESTUDIO MTODOS PARTICIPANTES INTERVENCIONES DURACIN VARIABLES EVALUADAS RESULTADOS FINALES

ESTUDIO MTODOS PARTICIPANTES

INTERVENCIONES DURACIN VARIABLES

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EVALUADAS RESULTADOS FINALES

Cuestionario de Calidad de Vida Acetato de Megestrol utilizado profilcticamente es til como un estimulante del apetito, pudiendo ayudar a los pacientes a mantener el peso en el transcurso de la radioterapia curativa de cabeza , cuello y/o pulmonar y puede mejorar aspectos especficos de la calidad de vida. OSTER, 1994 71 Control aleatorio doble ciego multicntrico 100 pacientes con infeccin por HIV a) 52 pacientes = 50 M + 2 F media de edad 40 aos b) 48 pacientes = 47 M + 1 F media de edad 40 aos a) AM 800 mg/da suspensin b) Placebo suspensin 12 semanas de tratamiento Apetito Peso Pliegue cutneo tricipital Circunferencia media del brazo Cuestionario estado funcional. La mayora de los pacientes que recibieron Acetato de Megestrol haba aumentado la ingesta calrica, siendo resultante la ganancia de peso corporal (masa grasa principalmente). El peso corporal en el grupo de Acetato de Megestrol aument en 3,86 kg desde el inicio hasta la semana 8, aunque se redujo en 0,46 kg en el grupo placebo ; en la semana 8 en el grupo de Acetato de Megestrol, los pacientes ganaron 3,68 kg de la masa grasa y los del grupo de placebo perdi 0,28 kg. El agua corporal, masa magra y la supervivencia del paciente no fueron estadsticamente diferentes entre los grupos de tratamiento. Los pacientes tratados con acetato de megestrol tenan una mayor sensacin de bienestar en comparacin con los pacientes que recibieron placebo. Por tanto, como conclusin, el Acetato de Megestrol aumenta la ingesta de alimentos, produce ganancia de peso corporal y mejora la sensacin de bienestar en pacientes caqucticos con SIDA. ROWLAND, 1996 72 Control aleatorio doble ciego 243 pacientes con cncer a) 122 pacientes = 56 M + 44 F b) 121 pacientes = 64 M + 36 F a) AM 800 mg/d b) Placebo Duracin media del seguimiento de 4 meses y hasta 2 aos Cuestionario sobre apetito Escala nica EVA sobre Calidad de Vida Los pacientes que recibieron Acetato de Megestrol presentaron la ganancia de peso y significativamente menor frecuencia de nuseas y

ESTUDIO MTODOS PARTICIPANTES INTERVENCIONES DURACIN VARIABLES EVALUADAS

RESULTADOS FINALES

ESTUDIO MTODOS PARTICIPANTES INTERVENCIONES DURACIN VARIABLES EVALUADAS RESULTADOS FINALES

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vmitos. Por otro lado, los fenmenos tromboemblicos y edematosos fueron ms frecuentes en los pacientes que recibieron dicho frmaco que en los tratados con placebo. Esos resultados pudieron haber sido influenciados por una peor calidad de vida del grupo de pacientes tratado con Acetato de Megestrol al inicio del estudio. No hubo cambios significativos de las puntuaciones referentes a la calidad de vida en el tiempo entre una y otra ramas del estudio. Como conclusin, el Acetato de Megestrol no pueden ser rutinariamente usado en todos los pacientes con cncer de pulmn de clulas pequeas en el momento del inicio con tratamiento quimioteraputico; sin embargo, puede ser favorable para los pacientes Sndrome de Anorexia-Caquexia secundario al cncer. ESTUDIO MTODOS PARTICIPANTES SCHMOLL, 1992 73 Control aleatorio 91 pacientes con cncer a) 29 pacientes = 18 M + 11 F media de edad 60 aos b) 28 pacientes = 16 M + 12 F media de edad 58 aos a) 34 pacientes = 25 M + 9 F media de edad 60 aos a) AM 960 mg/d b) Placebo c) AM 480 mg/da a) Duracin media del tratamiento 8 semanas b) Mediana de duracin 6 semanas c) Mediana de duracin 7 semanas Apetito Peso Se observ prdida de peso en 13 de los 17 pacientes en el grupo de placebo, en comparacin con 10 de 27 y 6 de 21 en los grupos tratados con Acetato de Megestrol a baja (480 mg/da) y alta dosis (960 mg/da) respectivamente. 8 de los 27 pacientes en el grupo de baja dosis y 9 de 21 en el grupo de alta dosis aumentaron de peso, con una mediana de 3 y 4 kg, respectivamente. Los efectos beneficiosos del Acetato de Megestrol se observaron en el 63% y 71% de los pacientes de los grupos de baja y alta dosis, respectivamente, en comparacin con 24% del grupo de placebo. Los efectos secundarios del acetato de megestrol fueron leves. Por ltimo, no se encontr correlacin entre la dosis de Acetato de Megestrol y el aumento de peso, pero hay una ligera tendencia a que el aumento de peso en pacientes que toman ms alta dosis de Acetato de Megestrol sea mayor. TCHEKMEDYIAN, 1992 74 Control aleatorio, doble ciego 89 pacientes con cncer a) 49 pacientes 28 M + 21 F media de edad 63 aos b) 40 pacientes 8 M + 22 F media de edad 64 aos a) AM 1600 mg/da, 10 comprimidos por da, en dosis divididas

INTERVENCIONES

DURACIN VARIABLES EVALUADAS

RESULTADOS FINALES

ESTUDIO MTODOS PARTICIPANTES INTERVENCIONES

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DURACIN VARIABLES EVALUADAS

RESULTADOS FINALES

b) 10 comprimidos de placebo 6 semanas de tratamiento Apetito Cuestionario sobre Calidad de Vida Peso Pliegue cutneo tricipital Circunferencia media del brazo Los pacientes que recibieron Acetato de Megestrol informaron de una mejora significativa en el apetito y la ingesta alimentaria en comparacin con los que recibieron placebo, en el primer mes de estudio; mejor, adems, la adecuacin de la ingesta de alimentos, y la preocupacin por el peso mostr una mejora mayor con Acetato de Megestrol que con placebo. Los datos del segundo mes no fueron valorables, dado el escaso nmero de enfermos que sobrevivieron ms all de las cuatro semanas del inicio del estudio. Estos datos indican que el acetato de megestrol puede mejorar el apetito y la ingesta de alimentos en pacientes con cncer avanzado. TIMPONE, 1997 75 Control aleatorio multicntrico 50 pacientes con infeccin por HIV a) 12 pacientes = 10 M + 2 F media de edad 46 aos b) 12 pacientes = 10 M + 2 F media de edad 39 aos c) 13 pacientes = 12 M + 1 F media de edad 38 aos d) 13 pacientes = 12 M + 1 F media de edad 40 aos a) AM 750 mg/da, comprimidos b) Dronabinol 5 mg/da, comprimidos c) a) + b) d) AM 250 mg/da + Dronabinol 5 mg/da 12 semanas de tratamiento Cuestionario sobre Calidad de Vida Peso Los eventos adversos graves evaluados en relacin con Dronabinol incluyen eventos del sistema nervioso central (confusin, ansiedad, labilidad emocional, euforia, alucinaciones) y aquellos que se consideran relacionados con Acetato de Megestrol incluyen disnea, alteracin de enzimas hepticas, y la hiperglucemia. El cambio de peso media + / - SE de ms de 12 semanas fue de la siguiente manera: D, 2,0 + / - 1,3 kg; M750, 6,5 + / - 1,1 kg; M750 + D, 6,0 + / - 1,0 kg, y M250 + D, -0,3 + / - 1,0 kg. Para el Acetato de Megestrol, no as para el Dronabinol, hubo correlacin positiva en la semana 2 entre Concentracin Mxima del frmaco y cambios en el peso y mejora subjetiva del apetito.

ESTUDIO MTODOS

PARTICIPANTES

INTERVENCIONES DURACIN VARIABLES EVALUADAS

RESULTADOS FINALES

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ESTUDIO MTODOS PARTICIPANTES

INTERVENCIONES DURACIN VARIABLES EVALUADAS

RESULTADOS FINALES

VADELL, 1998 76 Control aleatorio doble ciego multicntrico 150 pacientes con cncer a) 49 pacientes = 38 M + 11 F media de edad 66 aos b) 51 pacientes = 42 M + 9 F media de edad 63 aos c) 50 pacientes = 31 M + 19 F media de edad 65 aos a) AM 480 mg/da, 3 comprimidos b) 3 comprimidos de placebo c) AM 160 mg/da, 1 comprimido + 2 comprimidos de placebo 12 semanas de tratamiento Peso Circunferencia media del brazo Pliegue cutneo tricipital Cuestionario de Calidad de Vida El 68% de los pacientes tratados con Acetato de Megestrol a altas dosis (480 mg/da) aument su peso durante su permanencia en el estudio, en comparacin con 37% y 38% de los pacientes tratados con placebo o Acetato de Megestrol a bajas dosis (160 mg/da). La ganancia media de peso despus de 12 semanas de tratamiento con Acetato de Megestrol a altas dosis fue 5,41 kg. No hubo ganancia en el estado funcional o la calidad de vida en cualquier grupo de tratamiento. La toxicidad fue leve y no se observaron eventos tromboemblicos. Este ensayo apoya la eficacia de Acetato de Megestrol a dosis de 480 mg/da en el tratamiento del Sndrome Anorexia-Caquexia secundario al cncer; sin embargo, el estado funcional y la calidad de vida no fueron influenciados por este tratamiento. VON ROENN, 1994 77 Control aleatorio doble ciego multicntrico 270 pacientes con infeccin por HIV a) 75 pacientes = 75 M media de edad 38 aos b) 75 pacientes = 75 M media de edad 39 aos c) 82 pacientes = 81 M + 1 F media de edad 39 aos d) 38 pacientes = 38 M media de edad 38 aos a) AM 800 mg/da, suspensin b) AM 400 mg/da, suspensin c) AM 100 mg/da, suspensin d) Placebo, suspensin 12 semanas de tratamiento Peso Apetito Circunferencia media del brazo Pliegue cutneo tricipital Cuestionario de Calidad de Vida El 64,2% de los pacientes que recibieron 800 mg/da de Acetato de Megestrol por da aumentaron una media de 2,27 kg de peso o ms en comparacin con el 21,4% de los pacientes tratados con placebo.

ESTUDIO MTODOS

PARTICIPANTES

INTERVENCIONES DURACIN VARIABLES EVALUADAS

RESULTADOS FINALES

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Adems, se mostraron diferencias significativas entre los que recibieron placebo y los que recibieron Acetato de Megestrol, informando estos ultimos de una mejora en el bienestar general. Se observ tambin un aumento en la masa corporal magra, el grado de apetito y la ingesta de caloras. Por tanto, en los pacientes con prdida de peso relacionada con el SIDA, el Acetato de Megestrol puede estimular, de forma estadsticamente significativa, el apetito, la ingesta de alimentos y aumento de peso, lo que se asocia con una mejora en el paciente, aumentando la sensacin general de bienestar. ESTUDIO MTODOS PARTICIPANTES INTERVENCIONES DURACIN VARIABLES EVALUADAS WEISBERG, 2002 78 Control aleatorio doble ciego multicntrico 145 pacientes con EPOC a) 72 pacientes = 46 M + 26 F media de edad 68 aos b) 73 pacientes = 45 M + 28 F media de edad 66 aos a) AM 800 mg/da, suspensin b) Placebo, suspensin 8 semanas de tratamiento Peso Apetito Circunferencia media del brazo Pliegue cutneo tricipital El peso corporal aument en 3,2 kg en el grupo de pacientes tratados con Acetato de Megestrol y 0,7 kg en el grupo placebo. Evaluaciones antropomtricas confirmaron que el aumento de peso se debe principalmente al acmulo de grasa. La espirometra y la ventilacin voluntaria mxima no mostr cambios significativos desde el inicio en ninguno de los grupos, y la diferencia en el cambio en la presin inspiratoria mxima entre los grupos no fue significativa. Los cuestionarios revelaron que la imagen corporal y el apetito mejoraron en el grupo de Acetato de Megestrol pero no en el grupo placebo. Se llega pues a a la conclusin de que seguramente Acetato de Megestrol puede producir un aumento del apetito y el peso corporal, la ventilacin estimulada, y la imagen corporal mejorada en los pacientes con EPOC con bajo peso, pero no mejor la funcin muscular respiratoria o tolerancia al ejercicio. WESTMAN, 1999 79 Control aleatorio doble ciego multicntrico 255 pacientes con cncer a) 128 pacientes = 77 M + 51 F media de edad 71 aos b) 127 pacientes = 64 M + 63 F media de edad 69 aos a) AM 320 mg/da, comprimidos b) Placebo, comprimidos 12 semanas de tratamiento Peso Apetito Cuestionario de Calidad de Vida

RESULTADOS FINALES

ESTUDIO MTODOS PARTICIPANTES INTERVENCIONES DURACIN VARIABLES EVALUADAS

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RESULTADOS FINALES

Se observ un efecto beneficioso del Acetato de Megestrol en la mejora del apetito en la semana 4 y, posiblemente, en la semana 8; la prdida de peso durante el tratamiento fue significativa slo en el grupo de placebo. En las primeras 8 semanas, los cambios en la media de la calidad de vida global eran pequeos y similar en ambos grupos; a las 12 semanas, la disminucin de la media de la calidad de vida global fue ms pronunciado en el grupo de Acetato de Megestrol, lo que estaba relacionado con un deterioro de la funcin fsica, mientras que la funcin psicosocial no se vio afectada. La supervivencia no fue afectada por MA, y los efectos secundarios fueron leves. Los resultados muestran que Acetato de Megestrol tiene un efecto beneficioso sobre el apetito y que puede retardar la prdida de peso sin un impacto adverso sobre la supervivencia y con toxicidad leve; sin embargo, no parecen mejorar la calidad de vida global. YEH, 2000 80 Control aleatorio doble ciego 69 pacientes geritricos a) 36 pacientes = 35 M + 1 F media de edad 76 aos b) 33 pacientes = 31 M + 2 F media de edad 76 aos a) AM 800 mg/da, suspensin b) Placebo, suspensin 12 semanas de tratamiento Peso Apetito Cuestionario de Calidad de Vida A las 12 semanas no hubo diferencias significativas en el aumento de peso entre los grupos de tratamiento, aunque los pacientes tratados con Acetato de Megestrol informaron de una mejora significativamente mayor en el apetito, disfrute de la vida y el bienestar. La composicin corporal no fue estadsticamente diferente entre los dos grupos. En la semana 25 (3 meses despus del tratamiento), el 61,9% de los pacientes tratados con Acetato de Megestrol haba ganado un peso igual o superior a 1,82 kg, en comparacin con el 21,7% de los pacientes tratados con placebo. Por tanto, en pacientes ancianos con prdida de peso o bajo peso corporal, Acetato de Megestrol mejora el apetito y el bienestar despus de 12 semanas de tratamiento. Tres meses despus del tratamiento, el aumento de fue significativamente mayor en los pacientes tratados con Acetato de Megestrol.

ESTUDIO MTODOS PARTICIPANTES INTERVENCIONES DURACIN VARIABLES EVALUADAS

RESULTADOS FINALES

2. TESIS DOCTORAL/ ESTUDIO RANDOMIZADO FASE II Se trata de una Tesis Doctoral titulada como Estudio de fase II randomizado de dos niveles posolgicos de Acetato de Megestrol versus placebo para el tratamiento de la anorexia y la caquexia en pacientes con cncer loco-regional avanzado o metastsico, presentada por Antonio Casado Herrez bajo la

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supervisin de la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid (UCM), as como el Doctor Eduardo Daz-Rubio Garca (Jefe de Servicio y Catedrtico de Oncologa Mdica, Hospital Universitario San Carlos de Madrid). Este estudio randomizado de fase II publicado en 2008, tiene como objetivo examinar la eficacia de dos niveles posolgicos de altas dosis de Acetato de Megestrol comparado con placebo sobre el peso corporal, la anorexia (apetito) y la calidad de vida en pacientes con cncer avanzado. En este estudio se incluy un total de 94 pacientes, reclutados desde febrero de 1989 hasta Junio de 1993; 72 pacientes fueron incluidos en el Hospital Universitario San Carlos de Madrid, 18 pacientes en el Hospital Central de Asturias y 4 pacientes en el Hospital Reina Sofa de Crdoba. La edad media de los paciente incluidos en el estudio fue de 59 aos (rango: 22-80 aos), siendo la media de edad de 60 aos en los tratados con Acetato de Megestrol y de 58 los tratados con placebo. La razn entre hombres y mujeres en los grupos de tratamiento con Acetato de Megestrol fue de 47/13, en comparacin con 22/12 en los grupos control. Se incluy en el estudio a pacientes con cncer de todo tipo (pulmn, cabeza y cuello, mama, ovarios, colon, recto, estmago, tero, vejiga, aparato genitourinario, hgado y vas biliares, crvix y tero, tiroides, ) tanto locorregionalmente localizado (19 paciente, 20%) como metastsico (75 paciente, 80%), cuya esperanza de vida fuera igual o mayor a 2 meses. El tratamiento consisti en la administracin de Acetato de Megestrol, 960 mg/da (28 paciente) o 480 mg/da (32 pacientes) repartidos en tres tomas; o placebo (34 paciente) repartido en tres administraciones diarias. Cada paciente deba participar en el estudio durante un mnimo de 10 semanas y un mximo de 6 meses. Finalmente, la duracin de tratamiento tuvo una media de 105 das. Los enfermos que se mantuvieron en el estudio al menos hasta la primera visita (12 semanas) fueron 79; por encima de 10 semanas (das 71 a 98) slo se mantuvieron en el estudio 50 pacientes. Las prdidas de enfermos se distribuyeron de forma homognea entre los tres grupos, siendo las causas de prdida de pacientes: progresin de la enfermedad (la mayora de los casos), abandono del tratamiento (13 pacientes) y efectos secundarios relacionados con la medicacin en estudio (5 pacientes). Por ltimo, 27 pacientes recibieron tratamiento 70 das o menos y 36 enfermos ms de 210 das Antes de que el paciente comenzara el tratamiento, se obtuvo una historia mdica y un examen fsico, peso actual y talla, tensin arterial, anlisis generales, estado general segn escala Karnofsky, evaluacin de la calidad de vida segn la escala

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LASA, clculo de la constitucin corporal, clculo de peso corporal ideal (PCI), peso corporal previo al comienzo del descenso ponderal (PCP), , valoracin del apetito y factores que afectan al consumo y/o las prdidas nutritivas. Todos estos factores fueron evaluados en la visita previa al tratamiento y en cada visita cada 4 semanas.

Los resultados de dicho estudio son los que siguen: >>INGESTA CALRICA Y FACTORES ANOREXGENOS Para la valoracin objetiva de los factores que afectan al consumo de nutrientes, se cre una lista de los factores ms habituales (prdida de gusto, prdida de olfato, gusto alterado hacia la carne, gusto alterado hacia los dulces, gusto alterado hacia las comidas amargas, nuseas, vmitos, dolor de boca, sequedad de boca, dificultades para masticar, dificultades para masticar, dificultades para la deglucin, diarrea) valorados segn la frecuencia de aparicin de dicho factor (no ocurri, 1 punto; 1-2 v/semana, 2 puntos; 3-4 v/semana, 3 puntos; 5-6 v/semana, 4 puntos; a diario, 5 puntos). Con relacin a la ingesta calrica diaria y factores que afectan al consumo y/o prdidas nutritivas, los factores que modifican la ingesta de comida mejoraron y se mantuvieron con mejora durante todo el estudio en los dos grupos de tratamiento con Acetato de Megestrol; sin embargo, el grupo placebo present, a la entrada en el estudio, una tendencia a una ingestin diaria de caloras superior a los grupos de tratamiento. Los pacientes tratados con acetato de megestrol, en ambas dosis, mostraron las ms importantes mejoras respecto a la ingesta calrica, a pesar de que sta mostr mejores valores de inicio en el grupo placebo respecto a los grupos de tratamiento.

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>>APETITO El apetito a la entrada en el estudio fue catalogado como muy escaso (22 enfermos), escaso (41 pacientes) o regular (20 pacientes). Durante el estudio, el grado del apetito sufri en los grupos de tratamiento con acetato de megestrol los incrementos ms significativos, en particular en el primer mes de tratamiento.

>>PESO Respecto al peso, la evolucin del peso absoluto muestra que los grupos tratados con Acetato de Megestrol evidenciaron un incremento en el peso desde el primer mes, que posteriormente se mantiene, frente a un descenso en el grupo placebo, que puede apreciarse desde el primer mes del estudio. Cuando se compar la evolucin del peso relativo respecto al basal de los dos grupos de tratamiento frente a placebo, se observ una mejora significativa durante los tres primeros meses del perodo de observacin.

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>>ESTADO GENERAL El estado general, valorado segn la escala de Karnofsky, se mantuvo durante los tres primeros meses en los grupos de tratamiento, empeorando a partir del cuarto mes, mientras que empeor en el grupo placebo desde el primer mes.

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>>ANLISIS DEL ESTUDIO DE CALIDAD DE VIDA Para el anlisis de calidad de vida, se utiliz la escala LASA en cada visita formada por 29 preguntas; las cuestiones fueron medidas de 0 a 100 mm. por los pacientes. No se encontraron en los anlisis comparativos diferencias significativas entre los grupos. Es de resaltar, sin embargo, que los valores medios mostraron una tendencia general, sorprendentemente paralela o an superponible para los tres grupos en las respuestas a la mayora de las cuestiones.

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>>TOXICIDAD Los efectos secundarios asociados a la medicacin o a los tratamientos oncolgicos como quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia, fueron registrados a la entrada en el estudio y durante todas las visitas. Los efectos colaterales asociados al tratamiento de acetato de megestrol han sido poco frecuentes y ajustados a lo que podra esperarse en esta poblacin de pacientes, como elevacin de la tensin arterial en un caso que reciba altas dosis (hi), disnea en 3 pacientes que reciban dosis bajas (lo), impotencia en 1 paciente que reciba

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dosis bajas (lo) y sntomas digestivos leves (1 paciente). No se observaron indicios de insuficiencia suprarrenal. En 5 enfermos, los eventos txicos relacionados con el frmaco constituyeron motivo de retirada del tratamiento, como intolerancia digestiva (nuseas, pirosis) en un paciente (altas dosis, hi), y episodios tromboemblicos en 4 pacientes: Una trombosis venosa profunda (bajas dosis, lo) y tres accidentes vasculocerebrales (2 bajas dosis, lo, 1 altas dosis, hi).

Por tanto, se pueden sacar las siguientes conclusiones de este estudios: En este estudio, 960 mg/da de Acetato de Megestrol no fueron superiores en efectividad en cuanto a ganancia de peso, estmulo del apetito o ingesta calrica con respecto a la dosis de 480 mg/ da, si bien ambas dosis fueron superiores en efectividad en dichos aspectos a placebo. Por otro lado, en el presente estudio no se ha observado un impacto neto de la terapia con acetato de megestrol sobre la calidad de vida. La toxicidad observada en el estudio se ajusta a lo que podra esperarse, confirmando otras observaciones halladas en la literatura de que el acetato de megestrol se asocia a un perfil bajo de toxicidad. Por ltimo, se ha comparado al Acetato de Megestrol con otros agentes u estrategias farmacolgicas para paliar el Sndrome de Anorexia Caquexia. De los datos del presente estudio y del anlisis de la literatura con el uso de acetato de megestrol se desprende que actualmente el tratamiento con Acetato de Megestrol es la mejor opcin para el tratamiento de la anorexia/caquexia en cncer.

3. TRABAJOS DE REVISIN Mediante la bsqueda bibliogrfica descrita anteriormente se encontraron cuatro trabajos de revisin referentes al tratamiento del Sndrome Anorexia Caquexia con Acetato de Megestrol, los cuales se desarrollan brevemente a continuacin. 3.1. REVISIN DE PASCUAL81 (Pascual, A. y cols. Systematic review of megestrol acetate in the treatment of anorexia-cachexia syndrome) El trabajo de Pascual Incluye 26 estudios (con un total de 3.887 pacientes), a partir de bsquedas bibliogrficas en Medline entre 1996 y marzo 2002); valora la seguridad y eficacia del Acetato de Megestrol en el tratamiento del Sndrome Anorexia- Caquexia tanto en pacientes oncolgicos como en otros con SIDA y otras patologas.

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En este estudio se incluyen aquellos estudios en los que se ha comparado el Acetato de Megestrol oral con placebo; con otros orexgenos; y con diferentes dosis de Megestrol (valora dosis entre 160 y 1.600 mg/da, pero para la comparacin en el estudio estadstico diferencia entre dosis menores de 800 mg/da y otras mayores o iguales a 800 mg/da). En cuanto a pacientes oncolgicos, se valoran 3.368 pacientes (87%), siendo el 40% de ellos de pulmn, 23% de origen gastrointestinal, 7% de cabeza y cuello, 2% pancreticos y un 26% en otros lugares. Por otro lado, son incluidos tambin 427 pacientes con SIDA (11%) y 81 pacientes con patologas crnicas varas (2%), (fibrosis qustica y geritricos). En todos ellos estudian mejora del apetito, ganancia de peso, calidad de vida, efectos adversos y la retirada del estudio. En el resultado de todos los estudios, todos los pacientes mejoran en cuanto a peso apetito y calidad de vida basal cuando son tratados con Acetato de Megestrol. Ms particularmente, el subgrupo de enfermos oncolgicos que recibieron dicho frmaco presentaron aumento del apetito, ganancia de peso y mejora de la calidad de vida con respecto a los pacientes tratados con otros orexgenos y/o placebo. En cuanto a la dosis, en el grupo oncolgico era estadsticamente significativo que, a mayor dosis (> 800 mg/d), mayor aumento de peso. Por ltimo, el efecto adverso ms frecuente en el grupo de megestrol es la impotencia en hombres, edemas en las extremidades inferiores, trombosis venosa profunda e intolerancia gastrointestinal.

3.2. REVISIN DE YAVUZSEN82 (Yavuzsen, T. y cols. Systematic review of the treatment of cancer associated anorexia and weight loss) En la revisin de Yavuzsen se incluyen en 55 estudios controlados y aleatorizados dnde se utilizan frmacos para el tratamiento del sndrome de la anorexia/caquexia en enfermos neoplsicos. Revisa el Medline desde 1966 a octubre 2004. Para esta revisin, divide por grupos farmacolgicos los estudios encontrados; 29 de esos estudios estn basados en el tratamiento del Sndrome Anorexia Caquexia con progestgenos (4.139 pacientes), siendo 23 de stos estudios basados en la administracin de Acetato de Megestrol (3.436 pacientes) y slo 6 (703 pacientes) en el tratamiento con Acetato de Medroxiprogesterona. Encuentra que:

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El Acetato de Megestrol presenta mejoras significativamente estadsticas en la ganancia de peso, apetito y calidad de vida con respecto al placebo. Discusin en la dosis. Presenta un trabajo en el que se observa que altas dosis (1.200 mg/da) no son mejores que 800 mg/da. En otro trabajo, la dosis ptima est entre 480-800 mg/da y en cuatro trabajos, comparando altas y bajas dosis, se observa ganancia de peso sin estmulo de apetito sin tener relacin con la dosis administrada. Por ltimo, un trabajo mostraba que el Acetato de Megestrol es equivalente a los corticosteroides en la estimulacin del apetito. Por ltimo, los efectos adversos observados son los mismos que en la revisin de Pascual; nicamente se debe aadir: hiperglucemia, hipertensin y sangrado uterino.

3.3. REVISIN DE MALTONI83 (Maltoni, M. y cols. High-dose progestins for the treatment of cancer anorexia-cachexia syndrome: a systematic review of randomised clinical trials) El objetivo del presente estudio fue recoger, revisar y agrupar las diferentes pruebas y estudios cientficos realizados sobre el Sndrome Anorexia-Caquexia secundario al cncer hasta la fecha, con el fin de evaluar y poner de relieve la eficacia de altas dosis de progestgenos (Acetato de Megestrol y Acetato de Medroxiprogesterona) en comparacin con placebo en pacientes con tumores hormono- independientes. Se llev a cabo una extensa bsqueda electrnica de ensayos clnicos aleatorios publicados a travs de bases de datos, revistas relevantes y libros, congresos, actas, listas de referencias, sin ningn idioma o ao de publicacin restriccin. La investigacin fue realizada por dos operadores independientes que recogan los datos en un formulario diseado especficamente para esta revisin. Entre los varios resultados posibles, los elegidos para observar los resultados fueron el apetito y el peso corporal. Fueron recuperados quince ensayos clnicos aleatorios (ms de 2000 pacientes) para la revisin. Hubo una ventaja estadsticamente significativa para la dosis alta progestgenos en cuanto a la mejora del apetito se refiere a la mejora . Por otro lado, y aunque el efecto de altas dosis de progestgenos sobre el peso corporal fue menos impresionante, se alcanz significacin estadstica tambin para este resultado. La morbilidad del tratamiento fue muy baja, debido al breve perodo de tratamiento en la mayora de los estudios.

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Como conclusin a dicho trabajo de revisin se obtuvo que los efectos de altas dosis de progestinas sobre el apetito y el peso corporal fue demostrada claramente. Sin embargo, es necesario llevar a cabos ms estudios que garanticen la investigacin de otros aspectos del tratamiento con progestgenos, especialmente Acetato de Megestrol, como son la dosis ms eficaz a administrar, duracin del tratamiento, la sincronizacin con el mejor ndice teraputico,

3.4. REVISIN DE BERENSTEIN84 (Berenstein, EG. y cols. Megestrol acetate for the treatment of anorexia-cachexia syndrome) Los objetivos de este trabajo de revisin fueron evaluar la eficacia, efectividad y seguridad del tratamiento con Acetato de Megestrol para paliar el Sndrome Anorexia-Caquexia en pacientes con cncer, SIDA y otras patologas de base. Para ello, se realiz una extensa bsqueda en bases de datos electrnicas, revistas, listas de referencias y mediante el contacto con investigadores; la bsqueda se llev a cabo entre 1966 y octubre de 2002. Los estudios que se incluyeron en la revisin fueron ensayos clnicos controlados de pacientes con diagnstico clnico de Anorexia-Caquexia relacionada o secundaria al cncer, el SIDA u otra patologa subyacente. Evaluaban el Acetato de Megestrol comparado con placebo, con otros tratamientos farmacolgicos o la comparacin de diferentes dosis de Acetato de Megestrol. La extraccin de datos fue realizada por dos revisores independientes y se evalu la calidad metodolgica. Los anlisis cuantitativos se realizaron con el apetito y la calidad de vida como una variable dicotmica, y el aumento de peso se analiz como variable continua y dicotmica. Los estudios con una tasa de ms del 50% de abandonos de pacientes durante el seguimiento fueron excluidos del anlisis. Tras las condiciones anteriores, 30 ensayos cumplieron los criterios de inclusin (4123 pacientes). 21 ensayos comparaban Acetato de Megestrol en diferentes dosis con placebo, 4 comparaban diferentes dosis de Acetato de Megestrol frente a otras drogas o frmacos orexgenos, 2 Acetato de Megestrol en comparacin con otros frmacos y placebo, y 3 comparaban diferentes dosis de Acetato de Megestrol Para todas las enfermedades incluidas en el estudio, el meta-anlisis mostr un beneficio claro del Acetato de Megestrol en comparacin con placebo y con los otros frmacos orexgenos comparados en la revisin, en particular con respecto a la mejora del apetito y aumento de

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peso en pacientes con cncer. A la hora de dilucidar la dosis ptima del frmaco, se compararon las dosis usuales en prctica clnica (400-480 mg/da) frente a dosis iguales o superiores a 800mg/da, sin hallarse diferencias significativamente estadsticas en cuanto a la estimulacin del apetito, aumento de peso o mejora en la calidad de vida. Por ltimo, el anlisis del efecto sobre la calidad de vida del Acetato de Megestrol , la heterogeneidad clnica y estadstica se encontr y discutido.

4. ARTCULOS DE REVISIN La mayor parte de los artculos inherentes al tema que han sido localizados tratan sobre la revisin de los ensayos previos con Acetato de Megestrol sobre pacientes oncolgicos afectados por anorexia (ya citados anteriormente). Entre todos ellos, los ms destacados son: 4.1. ARTCULO DE RUIZ GARCA, V.85 (Ruiz Garca, V. y cols. Acetato de megestrol: una revisin sistemtica de su utilidad clnica para la ganancia de peso en los enfermos con neoplasia y caquexia) Este artculo de revisin, realizado por la Unidad de Hospitalizacin a Domicilio, Oncologa y Cuidados Paliativos del Hospital de la Fe en Valencia, tiene como objetivo la revisin de la eficacia clnica del Acetato de Megestrol en los enfermos terminales oncolgicos aquejado del Sndrome de Anorexia Caquexia, entendiendo por mejora clnica la ganancia de peso respecto a los grupos control en los ensayos clnicos. Para ello, los autores del artculo realizaron una revisin sistemtica a travs de una bsqueda de ensayos clnicos sobre el Acetato de Megestrol en Medline y la Cochrane Library, situando como lmites de la bsqueda hasta el ao 2000. Los criterios de inclusin para el metaanlisis fueron: ensayos clnicos aleatorizados en los que se comparara el Acetato de Megestrol con placebo, y donde se registraran los pesos al inicio y al final del tratamiento. Con los datos aportados se calcul en cada estudio el incremento o decremento entre el peso inicial y el peso final para los grupos tratados con acetato de megestrol y los placebos, confeccionndose con estos datos un metaanlisis de forma separada para los grupos tratados y los placebos, donde el resultado final es la media de los incrementos de peso en cada grupo. 8 estudios, presentados a continuacin, cumplieron los requisitos de inclusin y fueron revisados.

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Autor Bruera et al (1990) Bruera et al (1998) De Conno et al (1998) Cheng et al (1997) Feliu et al (1992) Fietkau et al (1997) Gonzlez Barn et al (1990)

Ensayo clnico AM 480 mg /da frente a placebo AM 480 mg /da frente a placebo AM 320 mg/da frente a placebo AM 40 mg/da frente a placebo AM 240 mg/da frente a placebo AM 160 mg/da frente a placebo AM 240 mg/da frente a placebo * AM 160 mg/da frente a placebo *AM 480 mg /da frente a placebo *AM 160 mg/da frente a 480 mg/da

Nmero Pacientes 96 54 38 74 150 61 96

Tiempo seguimiento 15 semanas 20 semanas 14 semanas 8 semanas 60 das 558 das 60 das

Edad Media (aos) 62 62 60 50 No declarada No declarada No declarada

Tipo de Tumor Cncer avanzado Cncer terminal y no sensible al tratamiento hormonal Cncer avanzado Cncer de cabeza y cuello sometidos a radioterapia Tumores no hormonodependientes Cncer de cabeza y cuello Cncer avanzado

Vadell et al (1998)

150

84 das

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Cncer terminal y no sensible al tratamiento hormonal

De los resultados, los autores afirman que la mayora de los trabajos tienen una puntuacin inferior a 3 en la escala de calidad de Jadad; adems, destacan la heterogeneidad de los estudios, en cuanto a tiempo de seguimiento, la edad media y el tipo de tumor estudios, lo cual se observ tambin en el anlisis de la heterogeneidad estadstica. Los resultados de incremento de peso fueron los que siguen. Con respecto a la ganancia de peso, la media de prdida de peso para los pacientes que tomaban placebo fue de 1,090 kg. Todos los pacientes que tomaban placebo perdan peso al seguir su evolucin natural por la progresin de la enfermedad. La media de ganancia de peso para el acetato de megestrol fue de 0,423 kg. Se explor la posibilidad de que existiera un efecto distinto segn fueran dosis superiores o inferiores a 240 mg/da. Para dosis de 240 mg/da o inferiores se observaron ganancias de peso de 0,448 kg, estadsticamente significativas; sin embargo, los resultados de ganancia de peso no fueron estadsticamente significativos para dosis de acetato de megestrol superiores a 240 mg/da, observndose una ganancia de 0,358 kg. Por tanto, las conclusiones extradas por este grupo de estudio fueron que el acetato de megestrol a dosis de 240 mg/da o inferiores produce incrementos de peso discretos en los enfermos con caquexia oncolgica. La mayora de los

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trabajos son de baja calidad metodolgica, por lo que los resultados podran estar magnificados. En funcin de los resultados obtenidos, son cuestionables las dosis elevadas de acetato de megestrol para la ganancia de peso, por lo que son necesarios ms estudios bien diseados que demuestren la eficacia clnica de este frmaco.

4.2. ARTCULO DE SANZ ORTIZ, J.86 (Sanz Ortiz, J. Tratamiento de la anorexia en el paciente oncolgico) De nuevo, un grupo de profesionales, en este caso del Hospital Universitario de Santander, revisan en este artculo la bibliografa publicada acerca del tratamiento del Sndrome de Anorexia Caquexia, siendo uno de los grupos teraputicos ms destacados los progestgenos, entre ellos el Acetato de Megestrol. Con respecto a los agentes progestacionales, los autores encuentran ocho estudios aleatorizados, doble ciego, controlados frente a placebo, que demuestran que el Acetato de Megestrol puede estimular el apetito, aumentar la ingesta nutricional, incrementar el nivel de energa, disminuir las nuseas y vmitos, as como producir ganancia de peso de forma independiente a la respuesta tumoral87. No hay efectos sobre la supervivencia ni modifica la respuesta al tratamiento oncolgico activo . La dosis ptima de Acetato de Megestrol permanece sin determinar, aunque los autores la cifran en el rango de 160 mg/da a 800 mg/da. Los autores afirman que el mecanismo de accin permanece desconocido, aunque parece incrementar la diferenciacin de fibroblastos a adipocitos y estimular el Neuropptido Y, que es un potente orexgeno hipotalmico. Como efectos secundarios no deseables citan los edemas, hipertensin arterial, fenmenos tromboemblicos, supresin del eje hipotlamo suprarrenal e impotencia.

4.3. ARTCULO DE CASTEJN, E.88 (Castejn E. Tratamiento farmacolgico en el Sndrome anorexia - caquexia) El presente artculo, elaborado por diferentes especialistas del Hospital Sant Joan de Du de Esplugues de Llobregat (Barcelona), presenta nuevamente una revisin de las publicaciones acerca del tratamiento del Sndrome Anorexia Caquexia en el paciente oncolgico.

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Los autores de dicho artculo soportan la idea de que el Acetato de Megestrol acta contra la anorexia estimulando el neuropptido Y en el hipotlamo ventro-medial y en menor medida inhibiendo la sntesis y la liberacin de citocinas infamatorias. Por otro lado, presentan distintos estudios en los que se compara el efecto de los progestgenos frente a placebo, los cuales han demostrado que los progestgenos (como el Acetato de Megestrol) mejoran el apetito y aumentan la ingesta calrica, con lo que mejora el estado nutricional y el aumento ponderal del peso del paciente; sin embargo, no aumentan la masa magra ni la supervivencia de los pacientes y no son concluyentes respecto a la calidad de vida. Por ltimo, al comparar estos beneficios con los aportados por los glucocorticoides, no observan diferencias significativas. Los autores del artculo exponen que la dosis idnea de los progestgenos no est bien definida, pero afirman que la dosis eficaz y no txica se encuentra en el intervalo entre 450-800 mg/da; recomiendan iniciar el tratamiento con 160 mg/da y aumentarlo en funcin de la respuesta. Se ha demostrado que dosis > 1.200 mg/da no tienen mayor eficacia y aumentan el porcentaje de efectos secundarios. En la prctica diaria se emplean 450 mg/da. Por ltimo, advierten que el Acetato de Megestrol no es una medicacin que carezca de efectos secundarios, estando bien documentado el aumento de riesgo de tromboembolias, hipertensin, hiperglucemia, edema, alopecia y sndrome del tnel carpiano. 4.4. ARTCULO DE FERRIOLS LISART S.89 (Ferriols Lisart S. El sndrome caquctico en el paciente oncolgico: fisiopatologa, manifestaciones clnicas y tratamiento farmacolgico) Se trata de un artculo de revisin general del Sndrome Anorexia Caquexia en el que el Servicio de Farmacia del Hospital Clnico Universitario de Zaragoza revisa la etiopatologa y el posible tratamiento de dicho sndrome en pacientes oncolgicos. Con respecto al Acetato de Megestrol, y evaluando la bibliografa publicada sobre el tema, llegan a la conclusin de que el incremento de peso que dicho frmaco produce en los pacientes es dependiente de la dosis, en el intervalo de 160-800 mg/da90; por otro lado, exponen que dosis superiores a las anteriores no se corresponden con un incremento mayor en el peso pero s en la aparicin de efectos adversos (edemas, impotencia, alteraciones menstruales, hiperglucemia, insuficiencia suprarrenal secundaria, sndrome de Cushing,

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hepatotoxicidad y enfermedad tromboemblica91. Adems de la ganancia de peso que experimentaban los pacientes, se ha observado que, en pacientes a los que se les administr este frmaco, mejoraban su calidad de vida, sin afectar a la supervivencia ni al nmero de infecciones oportunistas que desarrollaban92. Por ltimo, creen que la duracin del tratamiento debe ser individualizada para cada paciente, aunque concluyen que la mayora de los estudios comprenden un periodo de tratamiento de 12 semanas.

4.5. ARTCULO DE LAS PEAS R.94 (De las Peas R. Tratamiento farmacolgico de la anorexia y caquexia neoplsicas) En este artculo de revisin, los autores repasan los estudios ms famosos sobre el tratamiento del Sndrome de Anorexia Caquexia con Acetato de Megestrol, como se muestra a continuacin.

Llegan a la conclusin de que la dosis analizada en los diversos estudios ha sido variable, pudiendo afirmarse que el Acetato de Megestrol es eficaz desde dosis bajas (160-200 mg/da) hasta dosis de 1.600 mg/da. Aconsejan que, puesto que la estimulacin del apetito se observa ya con dosis bajas y los efectos secundarios del frmaco parecen ser dosis-dependientes, se inicie dicho tratamiento desde las dosis inferiores, con un posterior incremento en funcin de la respuesta clnica, recomendndose no superar los 800 mg/da94. A parte, los autores extraen otras conclusiones de la revisin de dichos trabajos. Entre ellos, destaca que en todos estos estudios la ganancia de peso con el Acetato de Megestrol es controvertida: por un lado, est demostrado

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que dicho aumento ponderal de peso se produce a expensas del tejido adiposo y no por un simple efecto de retencin de fluidos. Por otro lado, el hecho de que las dosis bajas produzcan una mejora de la astenia y la anorexia sin que ello se acompae de ganancia ponderal significativa, subraya el efecto fundamentalmente orexgeno del frmaco y, por tanto, su beneficio clnico no se relaciona slo con el aumento del peso95. Concluyen que el efecto orexgeno del Acetato de Megestrol parece estar mediado por su accin a nivel central (hipotlamo ventro-medial y estimulacin de neuropptido -), as como por su accin a nivel del sistema de las citoquinas IL-1, IL-6 y TNF

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DISCUSIN

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Segn las conclusiones de los ensayos, estudios y trabajos de revisin trabajados en esta tesina y, en general, segn lo publicado en la mayor parte de la bibliografa acerca del tema, el Acetato de megestrol se asocia a una mejora del apetito y de la ingesta calrica y a un incremento del peso en enfermos con cncer loco-regional avanzado o metastsico, no hormonodependiente; sin embargo, parece no modificar la calidad de vida ni la supervivencia de manera significativa. Por otro lado, no se han observado diferencias significativas ni substanciales en el efecto sobre el paciente entre la dosis de 480 mg/da, 800 mg/da y 960 mg/da El Acetato de Megestrol es un derivado sinttico, activo por va oral, de la hormona natural progesterona. Al igual que el Acetato de Medroxiprogesterona o los corticosteroides, se le considera un agente orexgeno o estimulante del apetito. Se absorbe muy bien va oral, alcanzndose niveles plasmticos mximos del frmaco y sus metabolitos tras 1- 3 horas de la administracin. Recientemente, se han demostrado nuevos mecanismos de actuacin del Acetato de Megestrol, como la mejora del apetito a travs del posible incremento del estmulo de opioides endgenos como la dinorfina, que producen un aumento de la ingesta; el aumento del apetito y ganancia de peso en los enfermos caqucticos a travs de un estmulo del neuropptido Y en el hipotlamo ventro medial (NPY, el ms potente pptido orexgeno), activado por la cada de la leptina secundaria a la prdida de masa corporal de tejido graso; tambin se cree que inhiben la actividad de factores anorexgenos como las citoquinas proinflamatorias IL-1; IL-6 y el TNF-. Por su eficacia en el tratamiento de la anorexia y caquexia y prdida de peso en enfermos con SIDA, el acetato de megestrol fue aprobado por la FDA Americana para le tratamiento de la anorexia y caquexia en SIDA en 1993. Como hemos visto anteriormente, son muchos los ensayos, trabajos y artculos de revisin, estudios randomizados, que han comparado la eficacia del Acetato de Megestrol frente a placebo y otros frmacos orexgenos en la lucha contra el Sndrome Anorexia Caquexia en el paciente paliativo (oncolgico, principalmente). El hallazgos y la conclusin general es que el Acetato de Megestrol es ms efectivo en la estimulacin del apetito y el incremento del peso en los enfermos con cncer avanzado que el placebo, excepto en el estudio de Schmoll. No obstantes, son bastantes las dudas y los conceptos que quedan por determinar con respecto a este tratamiento, como veremos a continuacin.

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1. POBLACIONES ESTUDIADAS, DURACIN DEL TRATAMIENTO Y PRDIDA DE PACIENTES Es importante, a la hora de valorar finalmente el trabajo presentado, tener en cuenta la uniformidad y heterogeneidad de los grupos estudiados y de los datos que se presentan. De forma colectiva, el 83.55% de todos los pacientes incluidos en los ensayos recuperados para este trabajo presentaban algn tipo de tumor; de ellos, la mayora de los enfermos estudiados (39,97%) presentaban un cncer de pulmn, seguido de cnceres gastrointestinales y de pncreas (26,24%), cabeza y cuello (10,07%) y ginecolgico (2,14%), apareciendo tambin un grupo de otros subtipos tumorales variados (21,56%). Por otro lado, y en menor cantidad, tambin se han incluido en los grupos de estudio pacientes con otras patologas crnicas y potencialmente paliativas que pueden sufrir Sndrome de Anorexia Caquexia y, por tanto, verse favorecidos por el tratamiento con Acetato de Megestrol; de estos, un 10,55% son pacientes con SIDA, un 3,51% enfermos de EPOC y el 2,37%, ancianos o enfermos de Fibrosis Qustica. Al comparar la distribucin de pacientes oncolgicos y tipos tumorales ms habituales incluidos en los diferentes estudios de la literatura que forman parte de este trabajo, se observa una similitud notable en relacin a la composicin de tipos tumorales entre todos esos trabajos, artculos de revisin y estudios randomizados. En cuanto al tiempo de duracin del tratamiento y, por tanto de los estudios, tambin hay bastante homogeneidad entre los diferentes trabajos incluidos: en el meta-anlisis de Berenstein y Ortiz (que incluye la mayor parte de los ensayos estudiados de forma individual en esta tesina), el tiempo de estudio oscila entre 10 das y 24 semanas, siendo la mediana de duracin de los ensayos de unas 12 semanas; en el estudio randomizado de fase II de Casado Herrez, la duracin de tratamiento tuvo una media de 105 das. Por ltimo, hay que remarcar la alta tasa de abandonos de pacientes de los grupos de estudio en gran parte de los trabajos recuperados. En la mayora de los estudios randomizados, las causas ms frecuentes de prdida de enfermos han sido la muerte en los dos primeros meses (principalmente, entre la semana 4 y 8 de estudio) desde el reclutamiento, deterioro fsico y progresin tumoral. Por tanto, existe una cierta uniformidad en la prdida de pacientes por progresin y mortalidad en la mayor parte de los estudios y trabajos reclutados. As, Tchekmedian y cols. observaron una tasa de mortalidad del 37% a las 12 semanas despus de iniciar el tratamiento, y del 81% a los 6 meses En el estudio de Loprinzi y cols., slo el 37% de los pacientes iniciales participaban en el ensayo en la dcima semana de tratamiento. En el ensayo de Bruera y cols. (1990), el 50% de

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los enfermos abandonaron el tratamiento debido a un deterioro rpido de su estado que impidi continuar el tratamiento. Vadell y cols. comunicaron que slo el 43% de los enfermos completaron 12 semanas de tratamiento, y el 29% de los pacientes no fueron evaluables ya que no completaron las primeras 4 semanas de tratamiento. Ms recientemente, en el estudio de Westman y cols., de los 255 pacientes randomizados, slo 112 fueron evaluables a las 12 semanas debido al deterioro o muerte secundario a la progresin de la enfermedad. En el metaanlisis de Berenstein y Ortiz, en el que se analizaron datos sobre 22 ensayos y 3445 pacientes, se confirma una elevada tasa de prdidas prematuras en los estudios sobre anorexia/caquexia, cercana al 50% en algunos de los estudios analizados. Por tanto, se han de tener en cuenta tasas de prdida de pacientes altas cercanas al 50% a las 8 semanas, en cualquier diseo de estudio clnico futuro.

2. EL PROBLEMA DE LA DOSIS IDNEA Si bien es cierto que la mayor parte de los estudios publicados hasta el momento concluyen en un claro beneficio del Acetato de Megestrol sobre el apetito y el peso, la dosis ptima del producto an no ha sido establecida. Muss96 compar, en un estudio prospectivo, la administracin de 160 mg/da frente a 800 mg/da en pacientes con tumor de mama; apreci ganancia de peso de ms de 4,5 kg en el 30% de las enfermas tratadas con dosis de 160 mg/da frente al 71% de las que recibieron 800 mg/da. Tchekmedyian et al. observaron resultados similares a los de Muss en pacientes oncolgicos a dosis de 1600 mg/da. - Sin embargo, se han visto aumentos de peso similares a los estudios de Muss y Tchekmeyian con dosis entre 320 mg y 800 mg/da, como se vern en estudios posteriores. En el ensayo de Gebbia y colaboradores, se comparan dosis de Acetato de Megestrol de 160 mg/da, 320 mg/da y 480 mg/da. Al comparar las dosis de 160 y 320 mg/da, y aunque se observa un aumento en el apetito y en el peso con ms frecuencia en pacientes que reciben Acetato de Megestrol a las dosis ms altas, esta diferencia no fue estadsticamente significativa. Posteriormente, los pacientes anteriores recibieron terapia adicional con Acetato de Megestrol a la dosis de 320 y 480 mg/da, respectivamente, obtenindose resultados similares: discreto aumento de peso y apetito, pero ninguno inform de un aumento del estado de calidad de vida o aumento de supervivencia. En conclusin, los datos relativos al incremento progresivo

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de la dosificacin de Acetato de Megestrol obtenidos en este estudio indican que sta podra ser la mejor forma de administrar dicho frmaco para la gestin del Sndrome Anorexia-Caquexia, y que un aumento de dosis de ms de 480 mg/da sea probablemente intil en la gran mayora de los casos. En el estudio publicados por Loprinzi y colaboradores en 1994 se examinaron en cuatro dosis diferentes de Acetato de Megestrol en pacientes oncolgicos: 160, 480, 800 y 1280 mg/da. Los autores no observaron diferencias significativas entre las diferentes dosis administradas, aunque s una tendencia a una relacin positiva dosis-respuesta: el porcentaje de pacientes que presentaron una ganancia superior al 10% de peso sobre el peso basal fue 8%, 8%, 15% y 13% con dosis de 160, 480, 800 y 1280 mg/da, respectivamente. Aunque en este ensayo los autores proponen como dosis ptima y ms efectiva 800 mg/da, afirman que no hay ningn beneficio adicional derivado del uso de las dosis ms altas y recomiendan, por tanto, comenzar el tratamiento con dosis bajas (160 mg/da), que pueden ser incrementadas progresivamente dependiendo de de la respuesta clnica del paciente. En el estudio de Vadell y colaboradores se compararon dosis de 160 mg/da y 480 mg/da frente a placebo; se apoya la eficacia de Acetato de Megestrol a dosis de 480 mg/da en el tratamiento del Sndrome Anorexia-Caquexia secundario al cncer, pero el estado funcional y la calidad de vida no fueron influenciados por este tratamiento. En el estudio de Beller, en el que se compararon dosis de 160 mg/da y 480 mg/da con placebo, se observaron efectos beneficiosos del tratamiento con Acetato de Megestrol frente al placebo sobre el apetito y el peso (sin existir cambios en la calidad de vida), aunque no diferencias significativamente estadsticas derivadas del uso de 160 mg/da o 480 mg/da. No obstante, los autores del ensayo apoyan la eficacia de Acetato de Megestrol a dosis de 480 mg/da en el tratamiento del Sndrome Anorexia-Caquexia secundario al cncer. Los artculos de revisin consultados (Sanz Ortiz, Castejn, Ferriols Lisart, De las Peas) concluyen que la dosis eficaz y no txica del frmaco se encuentra en el intervalo entre 450-800 mg/da, recomendando iniciar el tratamiento con 160 mg/da y aumentarlo en funcin de la respuesta; por otro lados, afirman que se ha demostrado que dosis superiores a 800- 1.200 mg/da no tienen mayor eficacia y aumentan el porcentaje de efectos secundarios.

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La revisin sistemtica de Maltoni evalu la eficacia de altas dosis de progestinas para el tratamiento del sndrome de anorexia-caquexia en pacientes con tumores no hormonodependiente; los autores llegaron a la conclusin de que las dosis altas de progestinas (Acetato de Megestrol y Acetato de Medroxiprogesterona) mejoran el apetito y el peso, pero no pudieron definir la dosis ptima, la duracin del tratamiento o el impacto sobre la calidad de vida. El trabajo de revisin de Yavuzsen y colaboradores concluye que altas dosis (1.200 mg/da) de Acetato de Megestrol no son estadsticamente mejores en cuanto a estimulacin del Apetito o aumento de peso que 800 mg/da; por tanto, hipotetizan que la dosis ptima est entre 480-800 mg/da de dicho frmaco. En la revisin de Pascual y colaboradores se compararon dosis menores a 800 mg/da de Acetato de Megestrol con dosis iguales o superiores a 800 mg/da. En el resultado de todos los estudios, todos los pacientes mejoran en cuanto a peso apetito y calidad de vida basal cuando son tratados con Acetato de Megestrol, siendo estadsticamente significativo que, a mayor dosis (> 800 mg/d), mayor aumento de peso; sin embargo, al aumentar la dosis administrada, se incrementan tambin los efectos adverso, con lo que concluyen que la dosis idnea de frmaco se encontrara en torno a los 800 mg/da. En conjunto, y como resumen, si bien los estudios en los que se compara al Acetato de Megestrol frente a placebo sugieren una relacin dosis-respuesta, esta tendencia no se ha observado en otros trabajos, como se muestra a continuacin: El anlisis de Berenstein y Ortiz muestra que la eficacia clnica del Acetato de Megestrol no parece relacionada con la dosis; compararon la dosis de 400480 mg/da (las dosis ms frecuentemente comunicadas en los estudios clnicos) frente a dosis iguales o superiores a 800 mg/da, sin hallarse diferencias. Sin embargo, la informacin contenida en este meta-anlisis fue insuficiente como para definir las dosis ptimas de Acetato de Megestrol. Por su parte, el ensayo llevado a cabo por Schmoll y colaboradores, en el que comparaban dosis de Acetato de Megestrol del 480 mg/da y 960 mg/da, no encontr correlacin estadstica entre la dosis de Acetato de Megestrol y el aumento de peso, aunque los autores tenan una ligera tendencia de pensamiento en la que el aumento de peso en pacientes que reciban ms alta dosis de Acetato de Megestrol era mayor.

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En el meta-anlisis publicado en el artculo de Ruiz Garca, V., dnde se incluyeron 8 ensayos en los que se comparaba el Acetato de Megestrol con placebo, se demostr que el tratamiento con Acetato de Megestrol se asociaba con un moderado incremento del peso a dosis de 240 mg/da o incluso a dosis menores, y que los efectos clnicos del acetato de megestrol no parecan estar relacionados con la dosis. Por ltimo, en el estudio randomizado fase II de Casado Herrez no se encontraron diferencias sobre el aumento de peso, apetito o calidad de vida entre la dosis de 480 mg/da y 960 mg/da de Acetato de Megestrol, aunque debido al pequeo nmero de pacientes no puede descartarse una diferencia. Es posible que la dosis ptima de Acetato de Megestrol a administrar dependa de muchos factores intrapersonales, como son: el tipo de tumor principal y/o metstasis; existencia de enfermedades subyacentes y concomitantes; el grado desnutricin en el momento del inicio del tratamiento; la integridad y funcionalidad del aparato digestivo, que puede condicionar la absorcin del frmaco; las condiciones propias de cada paciente (peso, talla, constitucin corporal previa, ); Por otra parte, y segn algunos de los estudios presentados, no se trata de un frmaco exento de efectos secundarios no deseables como veremos a continuacin, por lo que habr que tener en cuenta el estado basal del paciente y la aparicin de estos efectos secundarios para regular la dosis a administrar. Por tanto, son decenas los factores que pueden hacer variar la dosis ptima de frmaco, siendo muy difcil establecer unos valores estndar para el mismo. Futuros estudios permitirn conocer las dosis ms adecuadas con los menores efectos secundarios y costo asociado. ESTUDIO (Ensayo, artculo, revisin) Muss Tchekmedyian Gebbia Loprinzi Vadell Beller Sanz Ortiz, Castejn, Ferriols Lisart, De las Peas Maltoni y cols. Yavuzsen y cols. Pascual y cols. DOSIS DE AM RECOMENDADA 800 mg/da Dosis iguales o superiores a 1600 mg/da 160 mg/da - 480 mg/da 800 mg/da, aumento progresivo 480 mg/da 480 mg/da 450 mg/da 800 mg/da; aumento progresivo Dosis altas, no definidas 480 mg/da - 800 mg/da En torno a 800 mg/da

Apoyo hiptesis relacin dosis-respuesta entre AM y mejora del Sndrome Anorexia - Caquexia

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ESTUDIO (Ensayo, artculo, revisin) Berenstein y Ortiz

DOSIS DE AM RECOMENDADA 400 mg/da 800 mg/da; no diferencias estadsticamente significativas de efecto ni toxicidad 480 mg/da - 960 mg/da; no diferencias estadsticamente significativas de efecto ni toxicidad Menores o iguales a 240 mg/da 480 mg/da - 960 mg/da; no diferencias estadsticamente significativas de efecto ni toxicidad

Schmoll Ruiz Garca Estudio randomizado fase II Casado Herrez

No apoyo hiptesis relacin dosis-respuesta entre AM y mejora del Sndrome Anorexia Caquexia

3. DURACIN PTIMA DEL TRATAMIENTO CON AM, MOMENTO DE INICIO DEL TRATAMIENTO Y NUEVAS FORMULACIONES Otros aspectos que requieren una mayor profundizacin en los estudios futuros son la duracin ptima del tratamiento y el momento idneo para comenzar la administracin del frmaco durante la historia natural de la enfermedad. Algunos autor como Beller y Rowland han sugerido que el efecto de Acetato de Megestrol sobre la calidad de vida podra ser mayor para aquellos que reciben tratamiento quimioterpico o antitumoral concurrente, en contraste con la administracin de progestgeno una vez que el tratamiento antitumoral ha sido abandonado. En este sentido, Simons97 sugiri que los pacientes oncolgicos que han comenzado a perder peso pero que no estn caqucticos podran ser los enfermos que ms se beneficiaran de tratamiento con progestgenos como el Acetato de Megestrol En referencia a la duracin idnea del tratamiento con Acetato de Megestrol, aunque muchos de los estudios recuperados para este trabajo evaluaron la eficacia del tratamiento en el tiempo, ninguno de ellos concluye las recomendaciones sobre la duracin recomendable del tratamiento. De Conno y cols. observaron una mejora en el apetito tras 7 das de tratamiento, y este efecto era todava significativo a los 14 das. Eubanks y cols. pudieron comprobar que la mayora de los pacientes tratados con Acetato de Megestrol alcanzaron el 100% de su peso corporal ideal dentro de los 3 meses de iniciar el tratamiento. Gebbia y cols. vieron que, tras 30 das de tratamiento con Acetato de Megestrol, una gran mayora de los pacientes present un aumento en el apetito y en el peso corporal.

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Por su parte, Heckmayr y cols. observaron que pacientes tratados con dicho frmaco durante 3-4 meses presentaron una considerable ganancia de peso mantenida en el tiempo. Oster y cols. apoyan dicha hiptesis, ya que en su estudio la mayora de los pacientes que recibieron la progestina haba aumentado la ingesta calrica y el peso corporal desde el inicio del tratamiento hasta la semana 8. Tchekmedyan y cols. concluyen su estudio con que los pacientes que recibieron Acetato de Megestrol informaron de una mejora significativa en el apetito y la ingesta alimentaria en el primer mes de estudio; los datos del segundo mes no fueron valorables, dado el escaso nmero de enfermos que sobrevivieron ms all de las cuatro semanas del inicio del estudio. Vadell y cols. afirman que la ganancia media de peso se mantuvo tras 12 semanas de tratamiento con Acetato de Megestrol a altas dosis. Westman y cols. observaron un efecto beneficioso del Acetato de Megestrol en la mejora del apetito en la semana 4 y, posiblemente, en la semana 8. Ferriols Lisart y cols. afirman que, aunque la duracin del tratamiento debe ser individualizada para cada paciente, la mayora de los estudios consultados para su revisin comprenden un periodo de tratamiento alrededor de las 12 semanas. Por ltimo, el estudio randomizado fase II de Casado Herrez observa una mejora del apetito durante las 12 primeras semanas de tratamiento con Acetato de Megestrol a cualquier dosis; posteriormente, los datos de pacientes tratados con Acetato de Megestrol y placebo se igualan en este aspecto. Por otro lado, se confirma tambin un aumento de peso corporal es evidente con altas y bajas dosis de Acetato de Megestrol durante las 12 primeras semanas de tratamiento, extendindose por encima de las 15 semanas en aquellos pacientes que reciben tratamiento con altas dosis de dicho frmaco. Por tanto, no existe unanimidad ni suficientes estudios para cifrar la duracin ptima del tratamiento con la progestina a estudio, por lo que es preciso seguir estudiando dicho aspecto. As mismo, la disponibilidad en el mercado de nuevas formulaciones orales de Acetato de Megestrol lleva a la pregunta de si estas nuevas formulaciones orales pudieran tener alguna ventaja sobre la suspensin oral ms antigua disponible y los comprimidos. La nueva formulacin tiene la ventaja de suministrar en un cuarta parte de volumen la misma dosis, lo que podra hacer la deglucin del

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frmaco ms fcil en algunos enfermos con cncer que tuvieran problemas en la boca (xerostomas, candidiasis, ), disfagia o problemas de coordinacin en la deglucin. Adems, parece que el perfil farmacocintico de este agente es ms favorable en estados de ayuno. Datos preliminares en enfermos VIH positivos sugieren que la nueva formulacin puede llevar a una mayor ganancia de peso en un mayor porcentaje de pacientes que las formulaciones ms antiguas98,99

4. EFECTOS SECUNDARIOS, TOXICIDAD Y PERFIL DE SEGURIDAD Con respecto a los efectos txicos, en conjunto, afectan slo a una minora de pacientes, y parece muy poco probable que los efectos secundarios del Acetato de Megestrol sean nicamente causados por el frmaco contribuyan a disminuir la calidad de vida del enfermo. Los efectos colaterales asociados al tratamiento con Acetato de Megestrol han resultado poco frecuentes y ajustados a lo que podra esperarse en esta poblacin de pacientes, como elevacin de la tensin arterial, disnea, sntomas digestivos leves, hiperglucemia e impotencia,. No obstante, sera difcil dilucidar si estos efectos no deseados son secundarios exclusivamente a la administracin de medicacin o son derivados de la enfermedad que afecta al paciente, alteraciones fisiolgicas y metablicas, tratamientos recibidos (Quimioterapia, Radioterapia, frmacos coadyuvantes, ) y un largo etctera. El perfil de toxicidad hallado en los estudios recogidos para este trabajo no difieren significativamente entre s. Aunque algunos ensayos (Westman, Beller) no sugieren un aumento de los fenmenos tromboemblicos, en otros trabajos se ha observado una tendencia a un incremento de dichos sucesos, en particular en aquellos enfermos tratados con las dosis ms elevadas de Acetato de Megestrol (Loprinzi, Gebbia). En general, en los estudios llevados a cabo con dicho frmaco en pacientes afectos de anorexia y caquexia cancerosa, la incidencia de trastornos tromboemblicos no supera el 5% en los grupos de tratamiento y placebo (Tchekmedyan, Feli, Bruera). El trabajo de revisin de Pascual y cols. y el meta-anlisis de Berenstein y Ortiz han mostrado al edema como la nica diferencia significativa entre los posibles efectos secundarios del placebo y el Acetato de Megestrol. En nuestro estudio no se pudo constatar una diferencia significativa en el edema entre el placebo y las dos dosis de acetato de megestrol estudiadas, aunque si es un dato significativo a tener en cuenta. Por tanto, si bien es cierto que el tratamiento con Acetato de Megestrol parece aumentar, entre otros, el riesgo de edemas y de accidentes tromboemblicos, se

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trata de complicaciones rara y que, en todo caso, no parecen afectar a la calidad de vida del paciente ni pueden ser achacadas exclusivamente al tratamiento con esta progestina; todo ello sugiere que el Acetato de Megestrol es una opcin de tratamiento segura en estos pacientes.

5. CALIDAD DE VIDA Y ACETATO DE MEGESTROL La prctica totalidad de los estudios presentados en este trabajo evaluaron de forma heterognea y con diversas escalas de medida el posible efecto del tratamiento con Acetato de Megestrol en la Calidad de Vida (CdV) del paciente. Al analizar las diferentes evaluaciones del efecto del Acetato de Megestrol en la CdV en los trabajos presentados, se encontr una considerable heterogeneidad entre los estudios. Los problemas que llevan a dicha heterogeneidad son: uso de diferentes tipos de instrumentos para la medicin (los estudios incluidos en esta revisin usaron hasta diez tipos de instrumentos de medicin distintos); la no existencia de pruebas exhaustivas, objetivas y reproducibles para evaluar la CdV general; y la dificultad para aplicar dichas pruebas o instrumentos en los pacientes, ya que muchos de los enfermos no pudieron completarlos por deficiencias cognitiva, dficit en la comunicacin, angustia o porque las medidas son demasiado agotadoras. En algunos de estos estudios se han realizado hallazgos relacionados con el tratamiento con Acetato de Megestrol y la mejora de ciertos aspectos de la calidad de vida de los pacientes, aunque estos resultados positivos no han sido frecuentes en todos ellos. As, en el estudio de Beller y cols. se observ una mejora significativa de la CdV de los pacientes tratados con el frmaco a estudio, y el estudio de Jatoi y cols.11 observ mejora en aspectos especficos de sntomas de la CdV en enfermos con cncer avanzado mediante el uso de la escala FAACT (Functional assessment of anorexia/cachexia therapy). Sin embargo, la mayora de los estudios realizados hasta el momento no muestran mejora en la calidad de vida global, hallazgo constatado tambin en el meta-anlisis de Berenstein y Ortiz. Es posible que el limitado impacto del tratamiento sobre la CdV se deba a una corta duracin del tratamiento (principalmente, por el poco tiempo de evaluacin conseguido en los ensayos debido al empeoramiento fisiolgico o fallecimiento de los pacientes a estudio) o a la insuficiente sensibilidad de los instrumentos utilizados, como Bruera y cols. y De Conno y cols. afirman en sus conclusiones. Por otro lado, como hemos comentado, el estado avanzado de los enfermos oncolgicos ha afectado de manera adversa a la cumplimentacin de los test de CdV. Por ello, se han validado nuevos instrumentos de valoracin de CdV ms

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simples101, si bien, la cumplimentacin de cualquiera de ellos puede suponer una dificultad para pacientes con cncer avanzado, lo que puede comprometer los resultados. Por ltimo, otro factor que puede explicar la discordancia entre la mejora del apetito y la falta de beneficio en la CdV se centra en que la medida del apetito es complicada y puede verse afectado por una convergencia de sntomas mltiples: alteraciones del gusto, disfagia, nuseas, fatiga, sequedad de boca, xerostomas, candidiasis, depresin y temor a comer. Otro aspecto que podra explicar la falta de mejora en la calidad de vida es que, probablemente, la calidad de vida se encuentre afectada ms por los factores relacionados con el estadio de la enfermedad cancerosa y la progresin tumoral que por la anorexia-caquexia, lo que podra sugerir que la administracin de tratamiento de manera precoz podra disminuir o evitar prdidas de peso adicionales, con un mayor impacto en la calidad de vida global.

6. SUPERVIVENCIA Y ACETATO DE MEGESTROL A pesar de que el Acetato de Megestrol mejora el apetito y el peso, no se ha demostrado en ninguno de los estudios o trabajos de revisin recuperados para esta tesina que este frmaco incremente la supervivencia de los pacientes a los que les es administrado. De hecho, es una de las pocas conclusiones comunes a la mayora de los estudios en las que los autores presentan unanimidad. A pesar de no haber una comprobacin cientfica, hay muchos datos clnicos que parecen confirmar que los pacientes oncolgicos que presentan prdida de peso y apetito fallecen antes que los enfermos que mantienen estas caractersticas. En este punto, el Acetato de Megestrol no parece revertir este efecto pronstico adverso de la anorexia/caquexia, ya que cuando se produce ganancia de peso con el uso de nuestro frmaco a estudio, parece que la dicha ganancia ponderal se produce a travs de un aumento del tejido graso, no del tejido magro (Loprinzi, 1994). El tejido magro, sin embargo, es considerado un elemento vital en el cuerpo humano; existen estudios que apuntan a que toda la maquinaria metablica del organismo reside, en gran medida, en este compartimiento, y podra pensarse que la disminucin del porcentaje de masa magra orgnica puede conducir, hasta un cierto lmite, a la incompatibilidad con el sostenimiento de la vida. Un ejemplo es el presentado por Kotler y cols102. en su estudio, en el que se observo que en los enfermos VIH positivo, la muerte ocurre despus de que se hubiera perdido algo ms del 40% de tejido magro, con lo que la masa magra corporal parece ser un predictor de la supervivencia. Por tanto, el hecho de que el

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Acetato de Megestrol no conduzca a un aumento significativo en el tejido magro podra explicar su ausencia de efecto sobre la supervivencia. Por ltimo, pocos estudios han evaluado la eficacia del tratamiento con Acetato de Megestrol en combinacin con Quimioterapia o Radioterapia. De hecho, slo los estudios de Chen y cols., Erkurt y cols., Fietjau y cols., McQuellon y cols. y Rowland y cols. estudiaron esta variable, observndose una leve mejora en el apetito y el peso de estos pacientes pero no una mayor supervivencia que los pacientes que slo recibieron tratamiento antineoplsico.

7. VALORACION DEL EFECTO PLACEBO Aunque en algunos estudios se ha observado un descenso inesperado de la frecuencia de nuseas vmitos en enfermos tratados con Acetato de Megestrol (Beller, Loprinzi, Tchekmedyan), en la mayor parte de los estudios y revisiones no se observaron diferencias significativas entre los grupos tratados. En la gran mayora de los estudios recuperados para este trabajo se valora, a parte del aumento de peso y la incrementa de la ingesta oral, el aumento subjetivo del apetito referido por parte del paciente. Por ello, el efecto placebo (fenmenos psico-fisiolgico por el cual un agente teraputico que no produce ningn efecto farmacolgico mejora el cuadro sintomtico que aqueja al paciente) ha de tenerse en cuenta en la interpretacin del valor de las intervenciones teraputicas en anorexia-caquexia. Este efecto placebo en la valoracin del apetito en las escalas subjetivas aplicadas al paciente ha sido observado en algunos estudios, como el de Tchekmedyan y cols. y Loprinzi y cols., en el que 44% de los enfermos asignados a placebo refirieron alguna mejora en el apetito, comparado con el 70% de los asignados a Acetato de Megestrol. Este efecto placebo no slo se ha observado respecto al apetito, sino que tambin se ha puesto de manifiesto con relacin al peso: aunque los resultados finales del trabajo no reflejan un efecto placebo sobre el peso, se ha podido documentar este efecto en una proporcin de de enfermos caqucticos en algn estudio de la literatura recuperada, como es el caso del estudio de Loprinzi y cols. y Von Roenn y cols., dnde el 21% de los enfermos en el grupo placebo alcanzaron una ganancia de peso de al menos 2 kg, comparado con el 64% del grupo que Acetato de Megestrol. La naturaleza de tal efecto placebo no es bien comprendida y, en general impredecible. Por ello, es importante tener en cuenta la posibilidad del efecto placebo no solo del placebo como tal, sino del propio frmaco a estudio: Acetato de Megestrol. Los estudios con relacin a efecto placebo a menudo involucran sntomas de la esfera psquica, tales como depresin, dolor, astenia, anorexia o

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valoracin subjetiva de baja calidad de vida; no obstante, se pueden traducir en cambios fisiolgicos, como la reduccin del dolor a travs de la liberacin de endorfinas, aumento de los niveles de dopamina y serotonina endgena que aumenta el nimo y vitalidad del paciente, variacin de neurotransmisores que puedan estar implicados en la regulacin del apetito-saciedad, No obstante, la mayora de los estudios publicados hasta ahora, independientemente de los mtodos de valoracin utilizados, permiten afirmar que Acetato de Megestrol mejora el apetito (Berenstein EG, Ortiz, Lpez AP, Maltoni, Jatoi).

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CONCLUSIONES

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Se han realizado numerosos trabajos para evaluar la eficacia del Acetato de Megestrol como frmaco que estimule el apetito, incremente la ingesta calrica y aumente el peso de los pacientes afectos del Sndrome Anorexia Caquexia en pacientes con enfermedades crnicas en estados avanzados, especialmente los tumores locoregionales en estado terminal. Sin duda los progestgenos, destacando ante todos el Acetato de Megestrol , han demostrado una evidencia B despus de ms de 30 ensayos, trabajos de meta-anlisis y diferentes trabajos randomizados controlados. En este modesto trabajo se ha realizado una revisin de los principales ensayos, metaanlisis y estudios referentes al uso del Acetato de Megestrol en pacientes con Anorexia Caquexia. De este estudio pueden extraerse las siguientes conclusiones: 1. El Sndrome de Anorexia Caquexia se caracteriza por una marcada prdida de peso, anorexia y astenia, que llevan a la malnutricin debido a la disminucin de ingesta de alimentos, existiendo una competicin por los nutrientes entre el tumor y el husped y un estado hipermetablico que lleva al paciente a un adelgazamiento acelerado. Es caracterstico de enfermedades crnicas en estados avanzados o terminales, siendo la ms destacada el cncer. La incidencia de dicho Sndrome se encuentra en torno al 15%- 25% de todos los pacientes afectos de cncer en el momento del diagnstico y, posteriormente, se agrava con los tratamientos oncolgicos y la progresin de la enfermedad, incrementndose hasta el 50%- 80% de casos antes de la muerte. 2. Las causas de este Sndrome son mltiples y muchas an permanecen desconocidas; no obstante, existe unanimidad entre las siguientes: aumento de las necesidades metablicas generadas por la demanda nutricional de la enfermedad de base; incremento del gasto energtico en el paciente; y cambios en el metabolismo y en los mediadores qumicos del apetito saciedad que provocan una mala adaptacin metablica para satisfacer las necesidades energticas del organismo. Por tanto, aunque la malnutricin es responsable en parte del deterioro general del paciente, no es el principal factor causante del mismo, ya que una correcta nutricin por va parenteral o enteral no es capaz de revertir esta situacin. 3. El Sndrome Anorexia Caquexia tiene consecuencias negativas en el paciente, como son prdida de eficacia de tratamientos oncolgicos y aumento de los efectos secundarios de los mismos; disminucin de la calidad de vida del paciente; y aumento de la mortalidad.

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4. Los resultados aportados por la mayora de los estudios recuperados para este trabajo de revisin y, en general, segn lo publicado en la mayor parte de la bibliografa acerca del tema, parecen indicar que el Acetato de Megestrol, en comparacin con el placebo, se asocia a una mejora del apetito y de la ingesta calrica y a un incremento discreto moderado del peso en enfermos con cncer loco-regional avanzado o metastsico, no hormonodependiente. 5. El Acetato de Megestrol, adems de haber sido estudiado de manera extensa, ha sido comparado con otros agentes orexgenos u estrategias farmacolgicas. De los datos que surgen del anlisis de la literatura inherente al uso de Acetato de Megestrol se desprende que actualmente el tratamiento con esta progestina es una de las mejores opciones para el tratamiento del Sndrome Anorexia - Caquexia secundaria al cncer. 6. En este estudio de revisin no se ha podido establecer una clara ventaja clnica de las dosis ms altas de Acetato de Megestrol frente a las dosis medias o bajas; los meta-anlisis efectuados hasta el momento no han puesto de manifiesto diferencias substanciales entre las dosis de 400-480 mg/da (dosis habituales en la prctica clnica) frente a dosis iguales o superiores a 800 mg/da. Sin embargo, s se pueden extraer dos conclusiones de los estudios revisados: Dosis de Acetato de Megestrol iguales o superiores a 240 mg/da evidencian mejoras en el apetito, aumento de la ingesta calrica y/o aumento levemoderado del peso en pacientes con cncer loco-regional avanzado o metastsico. Dosis de Acetato de Megestrol iguales o superiores a 960 mg/da no han evidenciado diferencias estadsticamente significativas en cuanto a la ganancia de peso, estmulo del apetito o ingesta calrica con respecto a las dosis moderadas (entre 480 y 800 mg/da).

7. En el presente trabajo no se ha podido evidenciar un impacto neto de la terapia con Acetato de Megestrol sobre la calidad de vida del paciente enfermo, ya que en la prctica totalidad de los estudios consultados no se ha podido establecer un beneficio del Acetato de Megestrol sobre la calidad de vida del paciente afecto por Sndrome de Anorexia Caquexia. Por ello, no debe recomendarse su uso en base al nico objetivo de mejorar la calidad de vida global. 8. A pesar de que el Acetato de Megestrol mejora el apetito y el peso del paciente con anorexia - caquexia, no se ha demostrado en ninguno de los estudios

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recuperados para esta revisin que este frmaco incremente la supervivencia de los pacientes a los que les es administrado. 9. En la revisin de estudios llevada a cabo para este trabajo se ha observado una elevada tasa de prdida de enfermos, cercana al 50% a las 8 semanas de inicio de tratamiento, debido principalmente al deterioro fsico secundario a la progresin tumoral y/o a la muerte del paciente. Este dato ha de ser tenido en cuenta en los diseos de futuros estudios de investigacin clnica con este y otros frmacos similares. 10. La toxicidad observada en esta revisin confirma que el Acetato de Megestrol se asocia a un perfil bajo de toxicidad. No obstante, se debe tener en cuenta que este frmaco puede tener efectos secundarios tales como la trombosis venosa, edema perifrico, hipertensin, hiperglucemia, impotencia en varones o insuficiencia suprarrenal. Con relacin al edema, aunque en algunos estudios ha sido referido como un efecto secundario asociado exclusivamente al uso de Acetato de Megestrol, no se pudo comprobar en esta revisin que el edema sea significativamente ms frecuente ni ms pronunciado en los enfermos que reciben Acetato de Megestrol respecto al placebo. 11. Estn ms que justificadas futuras investigaciones con este frmaco ya que an estn por definir aspectos importantes con este tratamiento, tales como: La dosis idnea de tratamiento no ha podido ser establecida. Si bien es cierto que la mayor parte de los estudios publicados hasta el momento concluyen en un claro beneficio del Acetato de Megestrol sobre el apetito y el peso, la cantidad ptima del producto an no ha sido establecida. Es posible que sean decenas los factores intrapersonales que pueden hacer variar la dosis ptima de frmaco, siendo muy difcil establecer unos valores estndar para el mismo. Tampoco ha podido ser definida la duracin media ptima del tratamiento con el frmaco. No se ha encontrado unanimidad ni estudios estadsticamente significativos que cifren la duracin estimada del tratamiento con la progestina a estudio. Por ltimo, otro aspecto que no ha podido ser establecido y requiere de una mayor profundizacin en estudios futuros es el momento idneo para comenzar la administracin del frmaco durante la historia natural de la enfermedad.

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El conocimiento progresivo de los mecanismos moleculares y celulares que conducen a la caquexia en cncer, que ha avanzado de una manera muy importante en los ltimos 10 aos, dirigir el futuro desarrollo de estrategias teraputicas ms efectivas en este mbito. 12. Por ltimo, el efecto placebo sobre el apetito, observado en diferentes estudios en la evaluacin de las escalas analgicas visuales, es tambin un hallazgo significativo encontrado en varios de los trabajos con Acetato de Megestrol en la anorexia-caquexia cancerosa. Este hallazgo ha de ser tenido en cuenta para investigaciones futuras y enfatiza la necesidad del diseo con ensayos clnicos con grupo control en este campo.

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ANEXO: Otras estrategias


farmacolgicas para el tratamiento de la anorexia caquexia.

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Varios frmacos y potenciales estrategias teraputicas han surgido durante los ltimos aos, a la luz de un mayor conocimiento fisiopatolgico de la anorexia y caquexia. Adems del Acetato de Megestrol, otros muchos frmacos han sido pasto para el desarrollo de numerosos estudios que determinen su accin y efectividad en el tratamiento de la anorexia-caquexia tumoral. A continuacin, exponemos algunos de los frmacos ms estudiados en la bibliografa.

FRMACOS ESTIMULANTES DEL APETITO (OREXGENOS)


1. CORTICOSTEROIDES Han sido utilizados con mucha frecuencia en pacientes con cncer por su doble accin de estimulantes del apetito e inductores del bienestar. Sin embargo, no existe un acuerdo sobre la dosis ptima y el tipo de pacientes en los que estn indicados. Se han desarrollado numerosos estudios clnicos que han evaluado su papel en el tratamiento del sndrome de caquexia tumoral. En general, los estudios no controlados han sugerido que los corticoesteroides producen una mejora de la anorexia y la astenia, con un aumento de la sensacin de bienestar. Los mecanismos de accin de los Corticosteroides sobre el apetito incluyen la inhibicin de la sntesis y la liberacin de citoquinas proinflamatorias tales como el

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TNF-alfa y la IL-1, las cuales disminuyen la ingesta directamente o a travs de los mediadores anorexigenos como la leptina, CRF y la serotonina103. Diversos estudios controlados o randomizados frente a placebo han confirmado los resultados obtenidos en los estudios no controlados104-105. Se han mostrado superiores frente a placebo en el tratamiento de la astenia. Adems, se han observado un efecto beneficioso en la anorexia, con un aumento de la ingesta de alimentos, as como un impacto positivo en la sensacin de bienestar y de la capacidad funcional, sin efecto sobre la ganancia de peso en ninguno de los estudios. Posiblemente, muchos de sus efectos se deban a una accin euforizante de origen central. Se han utilizado tanto la Dexametasona como la Metilprednisolona y la Prednisolona, no encontrndose diferencias entre ellos. Entre las ventajas de su uso estn el bajo precio y la posibilidad de actuar de forma coadyuvante con otros tratamientos, como el analgsico. Los diversos autores recomiendan dosis equivalentes (20-40 mg de Prednisona o 4 mg de Dexametasona diarios). Aunque esta dosis inicial puede aumentarse, si no se obtiene un beneficio en pocos das, el efecto antianorexgeno de los corticosteroides se pierde al cabo de pocas semanas. Esta circunstancia, unida al hecho de que es un tratamiento no exento de efectos indeseables cuando se prolonga en el tiempo (hiperglucemia, debilidad muscular, intolerancia digestiva, inmunosupresin, osteoporosis, etc.) obliga a recomendar el tratamiento esteroideo para perodos de tiempo inferiores a las cuatro semanas. 2. CANNABINOIDES Se sabe que tanto la marihuana como sus derivados (sobre todo el Dronabinol) producen una estimulacin del apetito y un aumento del peso corporal en individuos sanos. Como estimulante del apetito se postula su accin a travs de interaccin con receptores de endorfinas, inhibicin de la sntesis de prostaglandinas y la interferencia con la sntesis de IL-1. La mayora de los estudios clnicos sobre su papel en el tratamiento de la caquexia se ha desarrollado en los pacientes con infeccin por VIH. En uno de esos estudios, 5 mg/da de Dronabinol mostr un aumento del apetito y del estado de nimo, con reduccin de las nuseas, sin ganancia de peso. En estudios posteriores pudo comprobarse que al reducir la dosis de cannabinoide, los efectos beneficiosos sobre el apetito y el estado de nimo persistan, con menos efectos secundarios centrales106. Recientemente se ha analizado el papel del Dronabinol en el tratamiento de la caquexia tumoral, comparndolo frente a acetato de megestrol107. En este estudio, el acetato de megestrol se muestra superior al

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Dronabinol en el tratamiento de la anorexia relacionada con el cncer, no existiendo un beneficio aadido con la suma de ambos frmacos. Los efectos secundarios ms frecuentes son de tipo central (somnolencia, confusin y alteraciones de la percepcin), lo que hace difcil su uso en pacientes de edad avanzada o con un nivel cognitivo reducido, como ocurre frecuentemente en los pacientes con cncer avanzado. En conclusin, no existen datos que permitan recomendar el tratamiento con cannabinoides en la prctica clnica diaria, siendo necesario esperar a los resultados de los diferentes ensayos clnicos en marcha para delimitar claramente su papel en el tratamiento de la caquexia tumoral. 3. PROGESTGENOS Constituye el grupo de frmacos ms ampliamente estudiado en la caquexia tumoral. Su fundamento en el tratamiento paliativo de la caquexia se bas en la observacin inicial de que en los ensayos clnicos de los derivados progestgenos en el tratamiento de neoplasias hormono-dependientes se encontr una ganancia significativa de peso tanto en los pacientes con respuesta tumoral como en los que no la obtenan. Este hallazgo estimul la investigacin clnica en el uso de los progestgenos, en particular la Medroxiprogesterona y el Acetato de Megestrol, en el sndrome de caquexia tumoral de pacientes con cncer avanzado. La Medroxiprogesterona slo est disponible en Europa y se ha utilizado en el cncer de mama metastsico desde hace treinta aos. Sus principales efectos sobre los parmetros nutricionales son un aumento del balance proteico, as como de la ingesta, sin impacto significativo sobre la ganancia de peso 108. Aunque los efectos antianorexgenos de la Medroxiprogesterona se han observan en dosis que oscilan desde los 500 a los 4.000 mg/da, los efectos secundarios se incrementan con dosis por encima de 1000 mg diarios109-110. Por ello, se ha demostrado que la dosis que produce incremento del apetito y la ingesta con estabilizacin del peso corporal y sin aparicin de efectos secundarios graves es de 1000 mg/da(500 mg dos veces al da). Al igual que el Acetato de Megestrol, puede inducir fenmenos tromboemblicos, sangrado uterino, edema perifrico, hiperglucemia, supresin adrenal e insuficiencia suprarrenal, sobre todo en interrupciones abruptas del tratamiento. 4. CIPROHEPTADINA Es un frmaco antihistamnico con propiedades antiserotoninrgicas, utilizado en el tratamiento de las alergias. La serotonina es un conocido factor saciante, capaz de suprimir la ingesta cuando se inyecta en el hipotlamo ventro-medial de los animales de experimentacin

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En las primeras observaciones clnicas ya se apreciaron efectos sobre el apetito y el peso de los pacientes, lo que dio lugar a la puesta en marcha de un estudio randomizado, doble ciego, controlado frente a placebo, en pacientes con cncer avanzado111. El resultado de dicho estudio sugiri un cierto impacto de la Ciproheptadina a dosis de 24 mg/da en la estimulacin del apetito y la ingesta, sin afectar de forma significativa la ganancia de peso. Los efectos secundarios del frmaco son fundamentalmente de tipo central, sobre todo alteracin del nivel de conciencia. Actualmente se considera que no hay datos suficientes para recomendar la Ciproheptadina como frmaco antianorexgeno en el contexto de la caquexia de tumores avanzados, pero podra haber una excepcin en enfermos diagnosticados con tumores carcinoides, en los que parece que estimulara el apetito y disminuira la diarrea112.

FRMACOS PROCINTICOS
Los agentes procinticos pueden tener un lugar en el tratamiento de la anorexia y caquexia de los pacientes cancerosos, que pueden presentar un vaciado gstrico retardado y estasis gstrica. Una complicacin conocida es el fracaso autonmico que conduce a un descenso en la motilidad intestinal y gstrica. Este defecto autonmico puede llevar a la anorexia, nusea crnica, saciedad precoz y estreimiento, lo que puede conducir a un descenso en la ingesta calrica. 1. METOCLOPRAMIDA El ms til de los frmacos procinticos parece ser la Metoclopramida. Es un frmaco procintico de accin fundamentalmente antidopaminrgica pero, a ciertas dosis, puede actuar como antagonista de los receptores de serotonina. Su accin perifrica lo hace muy til en el tratamiento de las nuseas y vmitos por irritacin gastrointestinal o por retraso en el vaciamiento gstrico, lo que explica su eficacia en la nusea crnica y en la saciedad precoz, caractersticas del sndrome de caquexia tumoral113. Se recomienda su uso a dosis bajas-intermedias (30-120 mg/da), a travs de la va oral o parenteral. Los efectos secundarios ms severos se deben a su accin central por la deplecin de dopamina que da lugar a efectos de tipo extrapiramidal, que se potencian cuando se utiliza asociada a neurolpticos como el Haloperidol, antidepresivos tricclicos y otros antiemticos. Aunque la Metoclopramida no est recomendada para el tratamiento de la anorexia, parece ser que su uso prolongado en el tratamiento de la nusea crnica

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tiene un cierto efecto de estmulo del apetito y de la ingesta, aunque no hay estudios clnicos que confirmen esta observacin. 2. CISAPRIDA, DOMPERIDONA Otros procinticos como la Cisaprida y la Domperidona son igualmente tiles en el manejo de la nusea crnica asociada al sndrome de caquexia tumoral. La Cisaprida, a dosis de 40 mg/da en dosis repartidas antes de las comidas, tiene un mayor efecto sobre la motilidad colnica, lo que la hace muy til cuando los pacientes estn siendo tratados con opioides.

FRMACOS ANABOLIZANTES
Se trata del grupo de frmacos que mayor inters est mostrando en el campo de la teraputica de la caquexia en enfermedades no neoplsicas, en particular en los pacientes con infeccin por VIH. En la caquexia tumoral la experiencia es muy corta, generalmente preclnica, con unos resultados contradictorios y, en algunos casos, muy controvertidos. 1. ANDRGENOS Los andrgenos han suscitado un importante inters como frmacos promotores del anabolismo proteico en situaciones de catabolismo aumentado. Aunque la base fisiopatolgica real no se conoce, los andrgenos son responsables de un aumento de la hipertrofia muscular y de la sntesis proteica, con el consiguiente impacto en la masa corporal. En base a estos conocimientos, se han utilizado suplementos de andrgenos, no slo en los estados hipogondicos, sino tambin en individuos sanos. En este ltimo caso, la administracin a corto plazo de andrgenos, acompaada de ejercicio muscular controlado, se sigui de un aumento de la masa muscular no grasa, as como de la fuerza y tamao de los msculos114. Con estos datos, se postul la hiptesis de su probable utilidad en los procesos inflamatorios crnicos y en la caquexia de origen tumoral. Los esteroides andrognicos, como el Decanoato de Nandrolona han sido estudiados en pacientes con cncer y anorexia. Se constat una tendencia a una menor prdida de apetito y una superior supervivencia en los enfermos que recibieron el esteroide anabolizante. Se requieren estudios adicionales, ya que parece que el balance positivo de nitrgeno es de corta duracin y la ganancia de peso depende de una adecuada ingesta y actividad fsica, lo que limita su empleo en pacientes con procesos tumorales115. La testosterona, administrada por va oral, tiene una rpida absorcin con su consiguiente acumulacin heptica, en donde sufre un proceso de degradacin.

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Para conseguir un efecto anabolizante, los andrgenos deben alcanzar unos niveles estables en sangre, lo que se ha conseguido aceptablemente mediante diversas formas farmacolgicas: Los derivados 17 a-alquilantes de la testosterona tienen una inactivacin heptica muy reducida, lo que permite que tengan un efecto anabolizante mayor, pero con una superior hepatotoxicidad. Pueden administrarse por va oral y se consideran indicados, al menos en teora, para el tratamiento de los estados de caquexia. Los ms utilizados son la Fluomesterona y la Metiltestosterona. Los derivados 17 b- hidroxiesterificados de la testosterona tienen una vida media prolongada debida a su solubilidad en aceite y por su liberacin retardad, requiriendo una administracin por va intramuscular. En este grupo se incluyen el Propionato, el Enantato y el Cipionato de testosterona. Debido a su accin escasamente anabolizante y predominantemente andrognica, son especialmente tiles en el tratamiento sustitutivo de los hipogonadismos. El uso de andrgenos en pacientes con caquexia tumoral ha sido escaso y slo un estudio ha comparado la eficacia de la Fluoximesterona frente a la Dexametasona y el Acetato de Megestrol, no encontrndose superioridad del andrgeno en la mejora de los parmetros nutricionales analizados (apetito y variables objetivas)116. El hecho de que el impacto de los anabolizantes andrognicos en la masa muscular se acompae de un aumento en el consumo de oxgeno tisular y de que la eficacia sea mayor cuando existe un aumento del ejercicio muscular, sugiere que el uso de estos frmacos en el contexto de la caquexia tumoral estara justificado slo como adyuvante de otras terapias, y siempre que los pacientes no tuvieran impedida o dificultada la movilidad muscular voluntaria. 2. HORMONA DEL CRECIMIENTO La hormona del crecimiento estimula la sntesis proteica, aumenta la movilizacin y la oxidacin de las grasas, reduce la oxidacin proteica e incrementa el peso corporal a expensas de un incremento de la masa magra. El uso de la hormona del crecimiento en individuos sanos se acompaa, si existe ejercicio muscular mantenido, de un aumento de la fuerza y ganancia de peso, pero con un mayor consumo de oxgeno tisular, lo que hace muy difcil su uso en pacientes ancianos o caqucticos. Adems, su uso terico en pacientes con cncer es muy controvertido dada la posibilidad de que la hormona estimule el crecimiento tumoral. Existe un estudio, por otro lado, que observaba un aumento de la mortalidad en pacientes tratados con hormona del crecimiento, debido, posiblemente, a un mayor consumo de energa y de aminocidos esenciales117.

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3. CLEMBUTEROL Otros frmacos anabolizantes apenas han sido utilizados en la clnica y algunos de ellos no han superado todava los estudios preclnicos. En el grupo de los agonistas de los adrenorreceptores-b, el Clembuterol es un frmaco ampliamente utilizado en animales debido a su efecto de engorde, al producir un aumento de la masa muscular sin requerir un aumento de la ingesta o del ejercicio. Pertenece a la familia de los agonistas del receptor beta-2 adrenrgico. Comparte los conocidos efectos colaterales de nerviosismo, taquicardia, temblor muscular y cefalea. Se sugiere que su efecto anabolizante se produce por inhibicin de la proteolisis muscular a travs de la va ubiquitina- proteasoma, que est estimulada en los estados caquectizantes primarios. Se requieren estudios especficos en pacientes con cncer para conocer el potencial beneficio de los agonistas beta-2.

FRMACOS INHIBIDORES DEL CATABOLISMO


1. SULFATO DE HIDRACINA Es un inhibidor de la neoglucognesis a travs de la inactivacin de la fosfoenolpiruvato- carboxiquinasa. La observacin de que el sulfato de hidracina podra interferir el proceso de la caquexia en modelos animales a travs de la va metablica dio lugar a una serie de estudios clnicos en humanos, con resultados contradictorios: los estudios iniciales, no controlados, sugirieron su utilidad en el tratamiento de los pacientes con cncer y caquexia. Posteriormente fueron publicados dos ensayos randomizados, uno de ellos en pacientes sometidos a tratamiento de quimioterapia, en los que se sugera un impacto del Sulfato de Hidracina sobre la mejora del apetito y sobre la estabilizacin o la ganancia de peso de los pacientes118. A raz de estos resultados, se publicaron tres ensayos randomizados amplios, multicntricos y controlados frente a placebo119,120,121, en los que de forma definitiva se demostr que el sulfato de hidracina no tiene un efecto significativo sobre los parmetros nutricionales o sintomticos de los pacientes con cncer avanzado. Desde el momento de la publicacin de esos estudios, el sulfato de hidracina cae en desuso y, actualmente, ya no se recomienda en la clnica diaria ni como brazo control en futuros estudios comparativos. 2. PENTOXIFILINA Es un derivado metilxantnico recomendado para el tratamiento de vasculopatas a dosis de 1.200 mg/da. Tras haberse demostrado su accin inhibidora de las citoquinas (en particular del TNF), se sugiri su posible papel en el tratamiento de la caquexia tumoral. Sin embargo, un ensayo controlado en enfermos con tumores slidos122 no demostr incremento en el apetito o en la ganancia de peso en

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comparacin con placebo. Se requieren estudios adicionales para clarificar su posible papel en el tratamiento de este sndrome. 3. TALIDOMIDA Es un frmaco con una gran capacidad inmunomoduladora. Ejerce su accin a travs de la inhibicin del sistema de las citoquinas (TNF-a) y es muy eficaz en la enfermedad injerto contra husped y otras reacciones agudas de tipo inmune. En una serie de pacientes que recibieron 100 mg/da de talidomida se encontr una mejora significativa del apetito y de la sensacin de bienestar. Este dato, no confirmado todava mediante un estudio controlado y prospectivo, sugiere su posible eficacia en el tratamiento de la caquexia tumoral123. Un reciente estudio realizado en humanos ha demostrado que la administracin de 200 mg/da parece revertir la prdida de peso y de tejido magro durante un perodo de dos semanas en 10 enfermos con cncer esofgico no obstructivo inoperable124. 4. CIDOS POLIINSATURADOS Los cidos grasos poli-insaturados, en particular el cido eicosopentaenoico, disminuyen las citoquinas proinflamatorias125, inhibe la produccin de IL-1 y TNFalfa a travs de un bloqueo de las vas COX y lipooxigenasa, por lo que tienen una accin antilipoltica y parecen frenar la caquexia en animales de laboratorio. El cido eicosopentaenoico (EPA), un cido graso omega-3 que se encuentra en los productos marinos, ha ganado atencin como tratamiento en la caquexia. Su estudio clnico se ha desarrollado fundamentalmente en las unidades de pacientes crticos, dando lugar a la publicacin de un meta-anlisis de los ensayos randomizados publicados, que confirma el impacto de dichos agentes sobre la reduccin de las complicaciones infecciosas. Estudios recientes han sugerido un incremento significativo en la ganancia de peso, tejido magro y calidad de vida despus del tratamiento de la caquexia con cido eicosopentaenoico126; destaca un estudio desarrollado en enfermos con cncer avanzado de pncreas, en el que parecen ejercer un efecto beneficioso sobre la ganancia de peso, aunque este dato prometedor necesita ser confirmado mediante estudios controlados30 Sin embargo, el Grupo de Tratamiento del Cncer del Norte y Centro Americano (NCCTG) hall que el acetato de megestrol fue mejor sobre el estmulo del apetito y la ganancia de peso que el cido eicosopentaenoico127.

NUEVAS ALTERNATIVAS TERAPUTICAS


Con el avance de los conocimientos sobre los fenmenos implicados en la fisiopatologa de la caquexia se han ido explorando nuevas alternativas teraputicas, algunas de ellas en fase de experimentacin preclnica, por lo que no existe todava evidencia suficiente para recomendar su uso en la prctica clnica diaria. Sin embargo,

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algunas de estas opciones de tratamiento, que generalmente se dirigen a potenciar el anabolismo o a frenar el catabolismo, se plantean como vas razonables de tratamiento de la caquexia tumoral.

La Melatonina u hormona pineal constituye una de las nuevas alternativas teraputicas con ms futuro potencial en el tratamiento de la caquexia tumoral. Se conoce que la Melatonina activa los receptores de serotonina en el hipotlamo ventro-medial de roedores y estimula la actividad antitumoral dependiente de IL -2128, adems de la potente inhibicin de las citoquinas, sobre todo del TNF. Su escasa toxicidad y la demostracin de que uno de sus efectos clnicos es la ganancia ponderal apoya la puesta en marcha de nuevos estudios clnicos en el contexto de la caquexia y la anorexia129. El uso de los antiinflamatorios no esteroideos se justifica por su accin inhibidora de las prostaglandinas, que parecen estar aumentadas (sobre todo la PgE2) en las situaciones de caquexia en modelos animales. Los estudios ms recientes se encaminan a valorar el efecto de los inhibidores de la COX-2 en el mecanismo fisiopatolgico de la caquexia, as como su potencial uso clnico en esta situacin130. El adenosin-trifosfato (ATP) es el principal portador de energa en los humanos. El ATP regula la neurotransmisin, la contraccin muscular y el metabolismo heptico de la glucosa. comenz a utilizarse como frmaco antineoplsico, aun con escaso xito, pero se observ una ganancia de peso en los individuos tratados. Las inyecciones intraperitoneales de ATP inhiben la prdida de peso

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asociada con cncer en el ratn con tumores; adems, se han llevado a cabo estudios sobre el efecto en cuanto a la ganancia ponderal en pacientes con cncer y su verdadero papel est an por definir131. Sin embargo, recientes estudios en pacientes con cncer cuestionan su efecto en estados de caquexia tumoral, sobre todo en los parmetros nutricionales. El Bezafibrato es un activador de la lipoproteinlipasa de accin hipolipemiante, con efecto inhibidor de la caquexia en modelos animales, aunque todava no ha sido estudiado en humanos en ese contexto. Los inhibidores de la Miostatina, como la Filostatina, han demostrado inhibir el catabolismo proteico de los estados de caquexia en modelos animales. Asimismo, los llamados frmacos sensibilizadores de la insulina, como las tiozolidinedionas, producen un aumento de la utilizacin perifrica de la insulina, con un claro efecto anabolizante. Diversas estrategias de inhibicin de las citoquinas se estn desarrollando, todava en fase de experimentacin preclnica, con el fin de aumentar la produccin muscular: la desensibilizacin del factor nuclear kappa-beta (NF-kb) inhibe la molcula citoslica esencial para la formacin de miofibrillas; los anticuerpos antirreceptor de IL-6 (Suramina), los anticuerpos monoclonales antiTNF (Infliximab) y los receptores solubles recombinantes del TNF unidos a inmunoglobulinas (Etanercept) son vas de tratamiento anticitoquinas que muestran junto a su actividad antiinflamatoria e inmunomoduladora un efecto sobre la anorexia y los parmetros nutricionales en modelos animales.

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BIBLIOGRAFA

SNDROME ANOREXIA CAQUEXIA EN EL PACIENTE ONCOLGICO. Revisin sistemtica sobre manejo farmacolgico con Acetato de Megestrol Gonzalo Nuevo Pozo. Madrid, 2012

113

1. Prez C: Dieta y carcinognesis: hasta dnde llega la evidencia? Nutricin Clnica 2002; 22:19-21 2. Argils JM: Nutricin y Cncer. 100 Conceptos claves. Editorial Glosa. Barcelona. 2005. ISBN: 84-7429-237-9 3. Hopkinson JB, Wright NM, Foster C. Management of weight loss and anorexia. Ann Oncol. 2008;19 Suppl 7:vii289-93 4. Grace M, Richard H. Prevalence and pathophysiology of cancer cachexia. In: Portenoy R, Bruera E (eds): Topics in Palliative Care, vol 2. New York: Oxford University Press, 1998; 91-129 5. Jaskoviak N, Alexander H. The pathophysiology of cancer cachexia. In: Doyle D, Hanks GWC, MacDonald N (eds): Oxford Textbook of Palliative Medicine 2nd ed. Oxford: Oxford University Press, 1998; 534-48 6. Heber D, Tchekmedyian NS. Mechanisms of cancer cachexia. Contemporary Oncology 1995; March: 6-10. 7. Argils JM, lvarez B, Lpez-Soriano FJ. The metabolic basis of cancer cachexia. Med Res Rev 1997;17:477-98 8. Bruera E: ABC of palliative care. Anorexia/cachexia and nutrition. BMJ 1997; 315:1219-22 9. Bruera E. Anorexia, cachexia and nutrition. Br Med J 1997; 315: 1219-22 10. Dewys WG, Begg C, Lavin PT y cols.: Prognostic effect of weight loss prior to chemotherapy in cancer patients. Eastern Cooperative Oncology group. Am J Med 1980; 69:491-497 11. Tchekmedyian N: Cost and benefits of nutrition support in cancer. Oncology 1995; 9 (Supl.):79-84 12. Dewys WD, Begg C, Lavin PT, Band PR, Bennett JM, Bertino JR, Cohen MH, Douglass HO, Jr., Engstrom PF, Ezdinli EZ, Horton J, Johnson GJ, Moertel CG, Oken MM, Perlia C, Rosenbaum C, Silverstein MN, Skeel RT, Sponzo RW, Tormey DC. Prognostic effect of weight loss prior to chemotherapy in cancer patients Am J Med 1980; 69: 491-7 13. Heber D, Tchekmedyian NS. Mechanisms of cancer cachexia. Contemp Oncol 1995;3:6-10. 14. Bosaeus I, Daneryd P, Lundholm K: Dietary intake, resting energy expenditure, weigth loss and survival in cancer patients. J Nutr 2002; 132 (Supl. 11):3465S3466S. 15. Langstein HN, Norton JA. Mechanisms of cancer cachexia. Hematol Oncol Clin North Am 1999: 15: 103-23.)

SNDROME ANOREXIA CAQUEXIA EN EL PACIENTE ONCOLGICO. Revisin sistemtica sobre manejo farmacolgico con Acetato de Megestrol Gonzalo Nuevo Pozo. Madrid, 2012

114

16. Argils JM, Busquets S, Lpez FJ: Trastornos nutricionales: fisiopatologa. En: Soporte nutricional en el paciente oncolgico. Editores: Garca Candela C y A. Sastre. Ed. You&Us SA, Madrid, 2004, pgs. 57-69. 17. Thuluvath PJ, Triger DR: How valid are our reference standars of nutrition? Nutrition 1995; 11:731-733. (HASTA AQUI ESTN ORDENADOS, A PARTIR DEL 18 EMPEZAR A METER LOS DEL TOCHO GORDO) 18. Argils JM, Garca-Martnez C, Llovera M, Lpez-Soriano FJ. The role of cytokines in muscle wasting: its relation with cancer cachexia.Med Res Rev 1992; 12: 637-52. 19. Beutler BA, Milsark IW, Cerami A: Cachectin/tumor necrosis factor: production, distribution, and metabolic fate in vivo. J Immunol 1985; 135:3972-7. 20. Oliff A, Defeo-Jones D, Boyer M, Martinez D, Kiefer D, Vuocolo G y cols.: Tumors secreting human TNF/cachectin induce cachexia in mice. Cell 1987; 50:555-63. 21. Argiles JM, Lopez-Soriano J, Busquets S, Lopez-Soriano FJ: Journey from cachexia to obesity by TNF. FASEB J 1997; 11:743-51. 22. Costelli P, Carbo N, Tessitore L, Bagby GJ, Lopez-Soriano FJ, Argiles JM y cols.: Tumor necrosis factor-alpha mediates changes in tissue protein turnover in a rat cancer cachexia model. J Clin Invest 1993; 92:2783-9. 23. Van Royen M, Carbo N, Busquets S, Alvarez B, Quinn LS, Lopez-Soriano FJ y cols.: DNA fragmentation occurs in skeletal muscle during tumor growth: a link with cancer cachexia. Biochem. Biophys Res Commun 2000; 270:533-7. 24. Sanchis D, Busquets S, Alvarez B, Ricquier D, Lopez-Soriano FJ, Argiles JM: Skeletal muscle UCP2 and UCP3 gene expression in a rat cancer cachexia model. FEBS Lett 1998; 436:415-8. 25. Busquets S, Aranda X, Ribas-Carbo M, Azcon-Bieto J, Lopez- Soriano FJ, Argiles JM: Tumour necrosis factor-alpha uncouples respiration in isolated rat mitochondria. Cytokine 2003; 22:1-4. 26. Argiles JM, Alvarez B, Lopez-Soriano FJ: The metabolic basis of cancer cachexia. Med Res Rev 1997; 17:477-98. 27. Carbo N, Busquets S, van Royen M, Alvarez B, Lopez-Soriano FJ, Argiles JM: TNFalpha is involved in activating DNA fragmentation in skeletal muscle. Br J Cancer 2002; 86:1012-6. 28. Hirai K, Ishiko O, Tisdale M: Mechanism of depletion of liver glycogen in cancer cachexia. Biochem Biophys Res Commun 1997; 241:49-52.

SNDROME ANOREXIA CAQUEXIA EN EL PACIENTE ONCOLGICO. Revisin sistemtica sobre manejo farmacolgico con Acetato de Megestrol Gonzalo Nuevo Pozo. Madrid, 2012

115

29. Todorov PT, Field WN, Tisdale MJ: Role of a proteolysis-inducing factor (PIF) in cachexia induced by a human melanoma (G361). Br J Cancer 1999; 80:1734-7. 30. Friedman JM. Leptin, leptin receptors, and the control of body weight. Nutr Rev 1998; 56: 38-46 and 54-75. 31. Gibbs J, Smith JP. Effect of brain-peptides on saciety. En: Bjrntorp P, Brodoff BN (Eds.) Obesity. J.B. Lippincott Company, Philadelphia, 1992, pp. 399-410. 32. Tsigos C, Papanicolaou DA, Kyrou I, Defensor R, Mitsiadis CS, Chrousos GP. Dose-dependent effects of recombinant human interleukin- 6 on glucose regulation. J Clin Endocrinol Metab 1997, 82: 4167-70. 33. Gonzlez M, Andreu M, Belda C, Martinez N: Malnutricin y enfermedad neoplsica. En: Soporte nutricional en el paciente oncolgico. Ed. Gmez C, Sastre A. You & Us SA, 2002; 9-15. 34. Valero MA, Len M, Celaya S: Nutricin y Cncer. En: Celaya S. Tratado de Nutricin Artificial. Grupo Aula Mdica. Madrid, 1998. 35. OGorman P, MacMillan DC, AcArdle CS: Impact of weight loss, apetite and the inflamatory response on quality of life in gastrointestinal cancer patients. Nutr Cancer 1998; 32:76-80. 36. Murry DJ, Riva L, Poplack DG: Impact of nutrition on pharmacokinetics of antineoplastic agents. Int J Cancer Suppl 1998; 11:48-51. 37. Vitello JM: Nutricional assessment and the role of preoperative parenteral nutrition in the colon cancer patient. Semin Surg Oncol 1994; 10:183-194. 38. OGorman P, MacMillan DC, AcArdle CS: Impact of weight loss, apetite and the inflamatory response on quality of life in gastrointestinal cancer patients. Nutr Cancer 1998; 32:76-80. 39. DeWys WD, Begg C, Lavin PT, Band PR, Bennett JM, et al. Prognostic effect of weight loss prior to chemotherapy in cancer patients. Eastern Cooperative Oncology Group Am J Med 1980;69:491-497. 40. Inui A: Cancer anorexia-cachexia syndrome: current issues in research and management. CA Cancer J Clin 2002; 52:72-91. 41. Laviano A, Meguid MM: Nutritional issues in cancer management. Nutrition 1996; 12:358-371. 42. Body JJ: Metabolic sequelae of cancers (excluding bone transplantation) Curr Opin Clin Nutr Metab Care 1999; 2:339-344. marrow

43. Body JJ: The syndrome of anorexia-cachexia. Curr Opin Oncol 1999; 11:255-260.

SNDROME ANOREXIA CAQUEXIA EN EL PACIENTE ONCOLGICO. Revisin sistemtica sobre manejo farmacolgico con Acetato de Megestrol Gonzalo Nuevo Pozo. Madrid, 2012

116

44. Body JJ. The syndrome of anorexia-cachexia.Curr Opin Oncol. 1999; 11: 225-34. 45. Gordon N, Green SR, Goggin PM. Cancer cachexia. QJMed 2005;98:779-788 46. de las Peas R, Sorribes P: Tratamiento farmacolgico de la anorexia y caquexia neoplsicas. En: Soporte nutricional en el paciente oncolgico. Editores: Garca Candela C y Sastre A. 47. Ottery FD, Walseh D, Strawford A. Pharmacologic management of anorexia/ cachexia. Semin Oncol 1998;25(Suppl 6):35-44. 48. 86. Tchekmedyian NS, Tait N, Aisner J, et al. Phase I/II trial of high dose (HD) megestrol acetate (MA) in breast cancer. ProcASCO 1986; 5:72. 49. 87. Tchekmedyian NS, Tait N, Moddy M, et al. Weight gain with high dose (HD) megestrol acetate (MA): A possible treatment for cachexia. Proc Am Assoc Cancer Res 1986; 27: 209. 50. Maltoni M, Nanni O, Scarpi E, Rossi D, Serra P, Amadori D. High dose progestins for the treatment of cancer anorexia-cachexia syndrome: a systematic review of randomised clinical trials. Annals of Oncology 2001; 12:289-300) 51. Batterham MJ, Garsia R. A comparison of megestrol acetate, nandrolone decanoate and dietary counselling for HIV associated weight loss. Int J Androl 2001;24(4):232-40. 52. Beller E, Tattersall M. Improved quality of life with megestrol acetate in patients with endocrine-insensitive advanced cancer: A randomized placebocontrolled trial. Annals of Oncology 1997;8:277-83. 53. Bruera E, Mc Millan K. A controlled trial of megestrol acetate on appetite, caloric intake, nutritional status, and other symptoms in patients with advanced cancer. Cancer 1990;66:1279-82. 54. Bruera E, Scott E. Effectiveness of megestrol acetate in patients with advanced cancer: a randomized, double-blind, crossover study. Cancer Prevention & Control 1998;2(2):74-8. 55. Chen Hui-Chun, Wan Leung S. Effect of megestrol acetate and prepulsid on nutritional improvement in patients with head and neck cancers undergoing radiotherapy. Radiotherapy and Oncology 1997;43:75-9. 56. De Conno F, Martini C. Megestrol acetate for anorexia in patients with faradvanced cancer: a double-blind controlled clinical trial. European Journal of Cancer 1998;34:1705-9.

SNDROME ANOREXIA CAQUEXIA EN EL PACIENTE ONCOLGICO. Revisin sistemtica sobre manejo farmacolgico con Acetato de Megestrol Gonzalo Nuevo Pozo. Madrid, 2012

117

57. Erkurt E, Erkisi M. Supportive treatment in weight-losing cancer patients due to the additive adverse effects of radiation treatment and/or chemotherapy. J Exp Clin Cancer Res 2000;19(4):431-9. 58. Eubanks V, Koppersmith N. Effects of megestrol acetate on weight gain, body composition, and pulmonary function in patients with cystic fibrosis. Journal of Pediatrics 2002;140(4):439-44. 59. Feliu J, Gonzalez-Baron M. Usefulness of megestrol acetate in cancer cachexia and anorexia. A placebo controlled study. American Journal of Clinical Oncology 1992;15(5):436-40. 60. Fietkau R, Riepl M. Supportive treatment with megestrol acetate during radio (chemo) therapy. A randomised trial. Strahlenther Onkol 1996;172:162-8. 61. Gebbia V, Testa A. Prospective randomised trial ot two dose levels o megestrol acetate in the management of anorexia-cachexia syndrome in patients with metastatic cancer. British Journal of Cancer 1996;73:1576-80. 62. Heckmayr M, Gatzemeier U. Treatment of cancer weight loss in patients with advanced lung cancer. Oncology 1992;49(suppl 2):32-4. 63. Jatoi A, Windschitl HE. Dronabinol versus megestrol acetate versus combination for cancer-associated anorexia: A North Central Cancer Tratment Group Study. Journal of Clinical Oncology 2002;20(2):567-73. 64. Lai YL, Fang FM. Management of anorexic patients in radiotherapy: A prospective randomized comparison of megestrol and prednisolone. Journal of Pain and Symptom Management 1994;9:265-8. 65. Loprinzi CL, Ellison NM. Controlled trial of megestrol acetate for the treatment of cancer anorexia and cachexia. J Natl Cancer Inst 1990;82:1127-32. 66. Loprinzi CL, Bernath AM. Phase III evaluation of 4 doses of megestrol acetate for patients with cancer anorexia and/or cachexia. Oncology 1994;51:2-7. 67. Loprinzi CL, Kugler JW. Randomized comparison of megestrol acetate versus dexamethasone versus fluoxymesterone for the treatment of cancer anorexia/cachexia. Journal of Clinical Oncology 1999;17:3299-306. 68. Marchand V, Baker SS. Randomized, double-blind, placebo-controlled pilot trial of megestrol acetate in malnourished children with cystic fibrosis. J Pediatric Gastroenterol and Nutrition 2000;31:264-9. 69. Mc Millan DC, Simpson JM. Effect of megestrol acetate on weight loss, body composition and blood screen of gastrointestinal cancer patients. Clinical Nutrition 1994;13:85-9.

SNDROME ANOREXIA CAQUEXIA EN EL PACIENTE ONCOLGICO. Revisin sistemtica sobre manejo farmacolgico con Acetato de Megestrol Gonzalo Nuevo Pozo. Madrid, 2012

118

70. Mc Quellon RP, Moose DB. Supportive use of megestrol acetate (MEGACE) with head/neck and lung cancer patients receiving radiation therapy. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2002;52:1180-5. 71. Oster MH, Enders SR. Megestrol acetate in patients with AIDS and cachexia. Annals of Internal Medicine 1994;121:400-8. 72. Rowland KM, Loprinzi CL. Randomized double-blind placebo-controlled trial of cisplatin and etoposide plus megestrol acetate/ placebo in extensive-stage small-cell lung cancer: A North Central Cancer Treatment Group Study. Journal of Clinical Oncology 1996;14:135-41. 73. Schmoll E. Risks and benefits of various therapies for cancer anorexia. Oncology 1992;49:43-5. 74. Tchekmedyian NS, Hickman M. Megestrol acetate in cancer anorexia and weight loss. Cancer 1992;69:1268-74. 75. Timpone JG, Wright DJ. The safety and pharmacokinetics of single-agent and combination therapy with megestrol acetate and dronabinol for the treatment of HIV wasting syndrome. AIDS Research and Human Retroviruses 1997;13:30515. 76. Vadell C, Segui MA. Anticachectic efficacy of megestrol acetate at different doses and versus placebo in patients with neoplastic cachexia. American Journal of Clinical Oncology 1998;21:347-51. 77. Von Roenn JH, Armstrong D. Megestrol acetate in patients with AIDS-related cachexia. Ann Intern Med 1994;121:393-9. 78. Weisberg J, Wanger J. Megestrol acetate stimulates weight gain and ventilation in underweight COPD patients. Chest 2002;121(4):1070-8. 79. Westman G, Bergman B. Megestrol acetate in advanced, progressive, hormoneinsensitive cancer. Effects on the quality of life: a placebo-controlled, randomised, multicentre trial. European Journal of Cancer 1999;35:586-95. 80. Yeh SS, Wu SY. Improvement in quality of life measures and stimulation of weight gain after treatment with megestrol acetate oral suspension in geriatric cachexia: Results of a double-blind, placebo-controlled study. Journal of the American Geriatric Society 2000;48(5):485-92. 81. Pascual A, Roqu M, Urrutia G, Berestein EG, Almenar B, Balcells M, Herdman M: Systematic review of megestrol acetate in the treatment of anorexiacachexia syndrome. Journal of Pain and Symptom Management 2004; 27:360369.

SNDROME ANOREXIA CAQUEXIA EN EL PACIENTE ONCOLGICO. Revisin sistemtica sobre manejo farmacolgico con Acetato de Megestrol Gonzalo Nuevo Pozo. Madrid, 2012

119

82. Yavuzsen T, Davis MP, Walsh D, LeGrand S, Lagman R: Systematic review of the treatment of cancer associated anorexia and weight loss. Journal of Clinical Oncology 2005; 23:8500-8511. 83. Maltoni M, Nanni O, Scarpi E, Rossi D, Serra P, Amadori D. High dose progestins for the treatment of cancer anorexia-cachexia syndrome: a systematic review of randomised clinical trials. Annals of Oncology 2001; 12:289-300 84. Berenstein EG, Ortiz Z. Megestrol acetate for the treatment of anorexiacachexia syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Apr 18;(2):CD004310. 85. Ruiz-Garca V, Juan, O, Prez Hoyos S, Peir R, Ramn, N, Rosero MA, Garca MA. Acetato de megestrol: una revisin sistemtica de su utilidad clnica para la ganancia de peso en los enfermos con neoplasia y caquexia. Med Clin (Barc) 2002;119(5):166-70. 86. Sanz Ortiz J. Tratamiento de la anorexia en el paciente oncolgico. Rev Clin Esp 2004;204(10):542-4 87. Ottery FD, Walseh D, Strawford A. Pharmacologic management of anorexia/ cachexia. Semin Oncol 1998;25(Suppl 6):35-44. 88. Castejn E, Lambruschini N, Mara Meavilla S, Cataln N. Tratamiento farmacolgico en el Sndrome anorexia caquexia. Act Diet. 2010;14(4):182186. 89. Ferriols Lisart S, Tordera Baviera M. El sndrome caquctico en el paciente oncolgico: fisiopatologa, manifestaciones clnicas y tratamiento farmacolgico. Farm Hosp (Madrid) Vol. 27. N. 5, pp. 308-316, 2003. 90. Cuerda MC, Bretn I, Camblor M, Garca P. Modulacin farmacolgica del apetito. Nutricin Hospitalaria 1998; 13 (2): 69-75. 91. Catlogo de Especialidades Farmacuticas 2001. Ed. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos. Madrid, 2001 92. Jacobsen PB, Scwartz M. Food aversions during cancer therapy: Incidence, etiology, and prevention. Oncology 1993; 7 (Supl. 11): 139-44. 93. De las Peas R, Sorribles P. Tratamiento farmacolgico de la anorexia y caquexia neoplsicas. Semin Oncol 2000; 27:64-68. 94. Tomiska M, Tomiskova M, Salajka F, et al. Palliative treatment of cancer anorexia with oral suspension of megestrol acetate. Neoplasma 2003; 50:227233.

SNDROME ANOREXIA CAQUEXIA EN EL PACIENTE ONCOLGICO. Revisin sistemtica sobre manejo farmacolgico con Acetato de Megestrol Gonzalo Nuevo Pozo. Madrid, 2012

120

95. Bruera E, Macmillan K, Hanson J, et al, A controlled trial of Megestrol Acetate on appetite, caloric intake, nutritional status, and other symptoms in patients with advanced cancer. Cancer 1990; 66:1279-1282. 96. Muss H, Case D, Cates-Wilkie S, et al. High (HIMEG) vs standard doses (S-MEG) oral progestin therapy (Megestrol Acetate, Megace) for metastatic breast cancer (MBC): A phase III trial of the Piedmont Oncology Assn (POA). Proc ASCO 1989; 8:22. 97. Simons JP FHA, Aaronson NK, Vantsteenkiste JF, et al. Effects of medroxiprogestrona acetate on apetite, weight and quality of life in advancestage, non-hormone sensitive cancer: A placebo controlled multicentre study. J Clin Oncol 1996; 14:1077-1084. 98. Mateen F, Jatoi A. Megestrol acetate for the palliation of anorexia in advanced, incurable cancer patients. Clinical Nutrition 2006; 25:711-715. 99. Femia RA, Goyette RE. The science of megestrol acetate delivery: potential to improve outcomes in cachexia. Biodrugs 2005; 19:179-187. 100.Jatoi A, Windschitl HE, Loprinzi ChL, et al. Dronabinol versus Megestrol acetate versus combination therapy for cancer-associated anorexia: A North Central Cancer Treatment Group Study. J Clin Oncol 2002; 20:567-573. 101.Sloan JA, Loprinzi CL, Kuross SA, et al. Randomized comparison of four tools measuring overall quality of life in patients with advanced cancer. J Clin Oncol 1998; 16: 3662-3673. 102.Kotler DP, Tierney AR, Wang J, et al. Magnitude of body cell mass depletion and timing of death from wasting AIDS. Am J Clin Nutr 1989; 50: 444-447. 103.Inui A. Cancer anorexia-caquexia sindrome: are neuropeptides the key? Cancer Research 1999; 59: 4493-4501. 104.Bruera E, Roca E, Cedaro I, et al. Action of oral methylprednisolone in terminal cancer patients: A prospective randomized double-blind study. Cancer Treat Rep 1985; 69:751-754. 105.Del Cuna GR, Pellegrini A, Piazzi M. Effect of methylprednisolone sodium succinate on quality of life in preterminal cancer patients: A placebo-controlled, multicenter study. Eur J Cancer Clin Oncol 1990; 25:1817-1821. 106.Nelson KA, Walsh D, Deeter P, et al. A phase II study of delta-9tetrahydrocannabinol for appetite stimulation in cancer-associated anorexia. J Palliat Care 1994; 10:14-18.

SNDROME ANOREXIA CAQUEXIA EN EL PACIENTE ONCOLGICO. Revisin sistemtica sobre manejo farmacolgico con Acetato de Megestrol Gonzalo Nuevo Pozo. Madrid, 2012

121

107.Jatoi A, Windschitl HE, Loprinzi CL, et al. Dronabinol versus Megestrol Acetate versus combination therapy for cancer- associated anorexia: A North Central Cancer Treatment Group Study. J Clin Oncol 2002; 20:567-573. 108.Goss PE, Ashley, Powles TJ, et al. High-dose oral medroxy progesterone acetate in heavily pretreated patients with metastatic breast cancer. Cancer Treat Rep 1988; 70:777109.Mantovani G, Maccio A, Massa E, et al. Managing cancer-related anorexia/cachexia. Drugs 2001; 61(4): 499-514. 110.Nelson KA. Modern management of the cancer anorexia-cachexia syndrome. Curr Pain Head Reports 2001; 5: 250-6. 111.Kardinal C, Loprinzi CL, Shaid DJ, et al. A controlled trial of cyproheptadine in cancer patients with anorexia. Cancer 1990; 65:2657-2662. 112.Moertel CG, Kvols LK, Rubin J. A study of cyproheptadine in the treatment of metastatic carcinoid tumour and the malignant carcinoid syndrome. Cancer 1991; 67: 33-36. 113.Nelson KA. The Cancer Anorexia-Cachexia Syndrome. Semin Oncol 2000; 27:6468. 114.Bhasin S, Storer T, Berman N, et al. The effect of supraphysiologic doses of testosterone on muscle size and strenght in normal men. N Engl J Med 1996; 335:1-7. 115.Batterham MJ, Garsia R. A comparison of megestrol acetate, nandrolone decanoate and dietary counselling for HIV associated weight loss. Int J Androl 2001; 24:232-240. 116.Loprinzi CL, Kugler J, Sloan J. Randomized comparison of megestrol acetate versus dexamethasone versus fluoxymesterone for the treatment of cancer cachexia. J Clin Oncol 1999; 17:3299-3306. 117.Takala J, Ruokonen E, Webster NR, et al. Increased mortality associated with growth hormone treatment in critically ill adults. N Engl J Med 1999; 341:785792. 118.Chlebowsky RT, Bulcavage L, Grosvenor M, et al. Hydrazine sulfate influence on nutritional status and survival in non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1990; 8:9-15. 119.Bruera E. Pharmacological treatment of cachexia: any progress? Support care Cancer 1998; 6:109-113.

SNDROME ANOREXIA CAQUEXIA EN EL PACIENTE ONCOLGICO. Revisin sistemtica sobre manejo farmacolgico con Acetato de Megestrol Gonzalo Nuevo Pozo. Madrid, 2012

122

120.Mantovani G, Maccio A, Massa E, et al. Managing cancer-related anorexia/cachexia. Drugs 2001; 61(4): 499-514. 121.Bruera E, Sweeney C. Cachexia and asthenia in cancer patients. Lancet Oncol 2000; 1: 138-47. 122.Haslett PA. Anticitokine approaches to the treatment of anorexia and cachexia. Sem in Oncol 1998; 25(suppl 6): 53-57. 123.Peuckmann V, Fisch M, Bruera E. Potential novel uses of thalidomide: focus in palliative care. Drugs 2000; 60:273-292. 124.Kahn ZH, Simpson E, Cole AT, et al. Oesophageal cancer and cachexia: the effect of short term treatment with thalidomide on weight loss and lean body mass. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 677-682. 125.Jho D, Babcock TA, Helton WS, et al. Omega-3 fatty acids: implications for the treatment of tumour-associated inflammation. Am Surg 2003;69:32 6. 126.Fearon KC, von Meyenfeldt MF, Moses AAG, et al. Effect of a protein and energy dense n_3 fatty acid enriched oral supplement on loss of weight and lean tissue in cancer cachexia: a randomized double blind trial. Gut 2003; 52:147986. 127.Jatoi A, Rowland K, Loprinzi Ch L, et al. An eicosapentaenoic acid supplement versus megestrol acetate versus versus both for patients with cancerasssociated wasting: A North Central Cancer Treatment Group and National Cancer Institute of Canada Collaborative effort. J Clin Oncol 2004; 22: 24692476. 128.Futagmi M, Satos S, Sakamoto T, et al. Effects of melatonin on the proliferation and cis-diamminedichloroplatinum (CDDP) sensitivity of cultured human ovarian cancer cells. Gynecol Oncol 2001; 82:544-549. 129.Lissoni P, Paolorossi F, Tancini G. Is there a role for melatonine in the treatment of neoplastic cachexia? Eur J Cancer1996; 32A:1.340-1.343. 130.MacMillan DC, OGorman P, Fearon KC, et al. A pilot study of megestrol acetate and ibuprofen in the treatment of cachexia in gastrointestinal cancer patients. Br J Cancer 1997; 76:788-790. 131.Agteresch HJ, Dagnelie PC, Gaast A, et al. Randomized clinical trial of adenosine 5'-Triphosphate in patients with advanced non-small cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 321-328.

SNDROME ANOREXIA CAQUEXIA EN EL PACIENTE ONCOLGICO. Revisin sistemtica sobre manejo farmacolgico con Acetato de Megestrol Gonzalo Nuevo Pozo. Madrid, 2012

123

132.Strassman G, Kambayashi T. Inhibition of experimental cachexia by anticytokine and anti-cytokine-receptor therapy. Cytokines Mol Ther 1995; 1:107113.

SNDROME ANOREXIA CAQUEXIA EN EL PACIENTE ONCOLGICO. Revisin sistemtica sobre manejo farmacolgico con Acetato de Megestrol Gonzalo Nuevo Pozo. Madrid, 2012

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