BAB I PENDAHULUAN

Perlemakan hati nonalkoholik merupakan kondisi yang semakin disadari dapat berkembang menjadi penyakit hati lanjut. Spektrum penyakit perlemakan hati ini mulai dari perlemakan hati sederhana (simple steatosis) sampai pada steatohepatis nonalkoholik (NASH), fibrosis dan sirosis hati. Setelah mendapat berbagai nama sperti penyakit Laennec nonalkoholik, hepatitis metabolik dan hepatitis diabetes, akhirnya steatihepatis nonalkohik seperti yang diperkenalkan Ludwig dan kawan-kawan melaporkan menjadi nama yang dipergunakan secara luas. Istilah tersebut muncul setelah Ludwig dan kawan-kawan melaporkan sekelompok pasien yang dapat dikatakan tidak mengkonsumsi alkohol tetapi memperlihatkan gambaran biopsi hati yang sulit dibedakan dengan hepatitis akibat alkohol.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Definisi Sampai saat ini masih terdapat beberapa ketidaksepahaman dalam terminologi penyakit perlemakan hati, misalnya mengenai pemilihan istilah perlemakan hati nonalkoholik (Nonalkoholik Fatty Liver = NAFL) atau penyakit perlemakan hati nonalkoholik (Nonalkoholik Fatty Liver Disease = NAFLD). Pada umumnya disepakati bahwa NASH merupakan perlemakan hati pada tingkat yang lebih berat.1 Dikatakan sebagai perlemakan hati apabila kandungan lemak di hati lebih dari 5% dari seluruh berat hati. Karena pengukuran berat hati sangat sulit dan tidak praktis, diagnosis dibuat berdasarkan analisis spesimen biosi jaringan hati, yaitu ditemukannya minimal 5-10% sel lemak dari keseluruhan hepatosit. Terdapat dua kelompok pola histologis dari NAFLD yaitu : 1) steatosis hati atau perlemakan hati dan 2) steatohepatitis. Steatohepatitis didefinisikan sepbagai adanya steatosis hati dengan bukti adanya kerusakan sel, yaitu baloning atau hialin Mallory dengan berbagai derajat inflamasi dan fibrosis periselular. Inflamasi yang berhubungan dengan steatohepatitis biasanya ringan dan terdistribusi terutama di daerah lobular.2 Kriteria lain yang juga sangat penting adalah pengertian nonalkoholik. Batas untuk mneyataakan seseotrang minum alkohol yang tidak bermakna sempat mernajdi perebatan, tetapi lebih bayak alhli menyepakati bahwa konsumsi alkohol sampai 20 gram perhari masih bisa digolongkan sebagai nonalkoholik.1

2.2. Epidemiologi Dari banyak penelitian terbukti bahwa abnormalitas tes fungsi hati akibat perlemakan hati maupun NASH merupakan kelainan yang sangat sering ditemukan di masyarakat. Angka yang dilaporkan sangat bervariasi karena metodologi survey yang berbeda-beda. Prevalensi perlemakan hati nonalkoholik berkisar antara 15-20% pada populasi deasa di Amerika Serikat, Jepang, dan Italia. Diperkirakan 20-30% diantaranya berada dalam fase yang lebih berat (NASH). Sebuah penelitian terhadap populasi dengan obesitas di negara maju mendapatkan 60% perlemakan hati sederhana, 20-25% NASH, dan 2-3%% sirosis. Dalam laporan yang sama disebutkan pula bahwa 70% pasien diabetes mellitus tipe 2 mengalami perlemakan hati, sedangkan pada pasien dislipidemia angkanya sekitar 60%. Di Indonesia penelitian mengenai perlemakan hati nonalkoholik masih belum banyak. Lesmana melaporkan 17 pasien NASH rata-rata berumur 42 tahun dengan 29% gambaran histologi hati menunjukkan steatohepatitis dengan fibrosis. Sebuah studi populasi dengan sampel cukup besar oleh Hasan dan kawan-kawan menadaptkan prevalensi perlemakan hati nonalkoholik sebesar 30,6%. Faktor risiko penting yang dilaporkan adalah obesitas, diabete melitus, dan

hipertrigliseridemia. Steatohepatitis nonalkoholik dapt terjadi pada semua usia termasuk anakanak, walaupun penyakit ini dikatakan paling banyak pada dekade keempat dan kelima kehidupan. Jenis kelamin yang dominan berbeda-beda dalam berbagai penelitian, namun umumnya menunjukkan adalanya predileksi perempuan, obesitas, DM tipe 2, dan dislipidemia juga merupakan kondisi yang berkaitan dengan perlemakan hati nonalkoholik. Walaupun demikian NASH dapat terjadi pada individu yang tidak gemuk tanpa faktor risiko seperti di atas.

2.3. Etiologi Tabel 1. Penyebab Steatosis Makrovesikular Penyebab Steatosis Makrovesikular Resistensi insulin, hiperinsulinemia Obesitas Sentral Diabetes tipe 2 Medikasi Glukokortikoid Estrogen Tamoxifen Amiodarone Nutrisional Kelaparan Defisiensi protein (Kwashiorkor) Defisiensi kolin Penyakit hati Wilson disease Hepatitis kronis C-genotipe 3 Indian Childhood Cirrhosis Jejunoileal bypass 2.4. Patogenesis Pengetahuan mengenai patogenesis NASH masih belum memuaskan. Dua kondisi yang sering berhubungan dengan NASH adalah obesitas dan diabetes melitus, serta dua abnormalitas metabolik yang sangat kuat kaitanya dengan penyakit inin adalah peningkatan suplai lemak ke hati serta resistensi insulin. Hipotesis yang sampai saat ini banyak diterima adalah the two hit theory yang diajukan oleh Day and james, hit pertana terjadi akibat penumpukan lemak hepatosit yang dapat terjadi karena berbagai keadaan, se[erti dislipidemia,

diabetes melitus, dan obesitas. Seperti diketahui bahwa dalam keadaan normal, asam lemak bebas dihantarkan memasuki organ hati lewat sirkulasi darah arteri dan portal. Di dalam hati, asam lemak bebas akan mengalami metabolisme lebih lanjut, seperti proses reesterifikasi menjadi trigliserida atau digunakan dalam pembentukan lemak lainnya. Adanya peningkatan massa jaringan lemak tubuh, khususnya pada obesitas sentral, akan meningkatkan penglepasan asam lemak bebas yang kemudian menumpuk di dalam hepatosit. Bertambahnya asam lemak

bebas di dalam hati akan menimbulkan peningkatkan oksidasi dan esterifikasi lemak. Proses ini terfokus di mitokondria sel hati sehingga pada akhirnya akan mengakkibatkan kerusakan mitokondria itu sendiri. Inilah yang disebut sebagai hit kedua. Peningkatan stres oksidatif sendiri dapat juga terjadi karena resistensi insulin, peningkatan konsentrasi endotoksin di hati, peningkatan aktivitas uncoupling protein mitokondria, peningkatan aktivitas sitokrom P-450 2E1, peningkatan cadangan besi dan menurunnya aktivitas anti oksidan. Ketika stres oksidatif yang berjadi di hati melebihi kemampuan perlawanan anti oksidan, maka aktivasi sel stelata dan sitokin pro inflamasi akan berlanjut dengan inflamasi progresif, pembengkakakn hepatosist dan kematian sel, pembentukan badan Mallory, serta fibrosis. Meskipun teori two hit sangat popular dan dapat diterima, agaknya penyempurnaan akan terus dilakukan karena makin banyak yang berpendapat bahwa yang terjadi sesungguhnya lebih dari dua hit. 2.5. Perjalanan Penyakit Perjalanan alamiah penyakit perlemakan hati non alkoholik masih belum jelas diketahui karena masih terbatanya penelitian prospektif, tapi tampaknya sangat dipengaruhi oleh derajat kerusakan jaringan. Selama ini disepakati bahwa ada beberapa tingkat gambaran histologik sepanjang perjalanan alamiah penyakit ini, yaitu perlemakan hati sederhana, steatohepatitis, steatohepatitis yang disertai fibrosis dan sirosis. Terbukti pula bahwa setelah berkembang menjadi sirosis, perlemakan sebaliknya makin menghilang. Pada sebuah penelitian terhadap 257 orang pasien perlemakan hati non alkoholik yang dipantau selama 3,5 sampai 11 tahun melalui biopsi hati, didapatkan 28% mengalami kerusakan hati progresif, 59% tidak mengalami perubahan, dan 13% justru membalik. Pada beberapa kasus terlihat jelas perkembangan mulai dari steatosis menuju steatohepatitis sampai akhirnya menjadi sirosis hati. Sampai saat ini risiko mortalitas pasien-pasien perlemakan hati non alkoholik masih menjadi kontradiksi. Studi oleh Prost dan kawan-kawan membandingkan probabilitias kesintasan (survival) 30 pasien steatohepatitis non alkoholik dengan

kontrol yang disesuaikan usia dan jenis kelaminnya. Ternyata kelompok pasien steatohepatitis non alkoholik memiliki kesintasan yang lebih pendek 5-10 tahun. Suatu penelitian retrospektif potong lintang melaporkan 11 kematian di antara 299 pasien (31%). Selanjutnya dalam studi lain didapatkan hanya 1 kematian di antara 42 pasien selama pemantauan 4,5 tahun, sehingga mendukung pendapat mortalitas yang rendah dari studi sebelumnya. Hasil sebaliknya ditunjukkan beberapa penelitian terbaru. Studi terhadap 30 pasien steatohepatitis non alkoholik yang diikuti lebih dari 10 tahun, mendapatkan kesintasan 5 tahun hanya 67% dan kesintasan 10 tahun 59%. Harus diingat bahwa semua data dikumpulkan secara retrospektif dengan berbagai keterbatasan, sehingga penelitian prospektif unutk menilai mortalitas masih sangat diperlukan. Banyak faktor yang berperan dalam mortalitas pasien dengan perlemakan hati non aklkoholik, sperti obesitas, diabetes melitus beserta komplikasinya, komorbiditas lain yang berkaitan dengan obesitas, serta kondisi hantinya sendiri. Belum ada publikasi yang secara jelas menilai kontribusi faktor-faktor tersebut terhadap kematian pasien, walaupn sebuah studi mendapatkan bahwa terjadinya sirosis meningkatkan resiko relatif mortalitas. Perbaikan histologik juga dapat terjadi, khususnya pada pasien-pasien dengan fibrosis minimal. Stelah mengalami penurunan berat badan, hstologi hati bisa membaik antara lain berupa berkurangnya inflamasi serta Mallory bodies, sampai perbaikan firosis. Tentutnya hal ini terjadi jika penurunan dilkukan secara bertahap, karena terbukti bahwa kehilangan berat badan mendadak justru memicu progresi penyakit bahkan sampai mengalami gagal hati.

2.6. Manifestasi Klinis Sebagian besar pasien dengan perlemakan hati non alkoholik tidak menunjukkan gejala maupun tanda-tanda adanya penyakit hati. Beberapa pasien melaporkan adanya rasa lemah, malaise, keluhan tidak enak dan seperti mengganjal di perut kanan atas. Pada kebanyakan pasien, hepatomegali merupakan satu-satunya kelainan fisik yang didapatkan. Umumnya pasien dengan perlemakan hati non alkoholik ditemukan secara kebetulan pada saat dilakukan

pemeriksaan lain, misalnya dalam medical check-up. Sebagian lagi datang dengan komplikasi sirosis seperti asites, perdarahan varises, atau bahkan sudah berkembang menjadi hepatoma.

2.7. Diagnosis Biopsi hati merupakan baku emas pemeriksaan penunjang untuk menegakkan diagnosis dan sejauh ini masih menjadi satu-satunya metoda untuk membedakan steatosis non alkoholik dengan perlemakan tanpa atau disertai inflamasi. Masih menjadi perdebatan apakah biopsi hati perlu dilakukan sebagai pemeriksaan rutin dalam proses penegakkan diagnosis perlemakan hati non alkoholik. Sebagian ahli mendukung dilakukannya biopsi karena pemeriksaan histopatologi mampu menyingkirkan etiologi penyakit hati lain, membedakan steatosis dari

steatohepatitis, memperkirakan prognosis, dan menilai progresi fibrosis dari waktu ke waktu. Alasan dari kelompok yang menentang biopsi hati antara lain prognosis yang umumnya baik, belum tersedianya terapi yang benar-benar efektif, dan risiko serta biaya dari tindakan biopsi itu sendiri. Oleh karenya pemeriksaan radiologi dan kimia darah terus menerus diteliti dan dioptimalkan sebagai metoda pemeriksaan alternatif yang bersifat non invasif. 1. Laboratorium Tidak ada pemeriksaan laboratorium yang bisa secara akurat membedakan steatosis dengan steatohepatitis, atau perlemakan hati non alkoholik dengan perlemakan hati alkoholik. Peningkatan ringan sampai sedang, konsentrasi AST, ALT, atau keduanya merupakan kelainan hasil pemeriksaan laboratorium yang paling sering didapatkan pada pasien-pasien dengan perlemakan hati non alkoholik. Beberapa pasien datang dengan enzim hati yang normal sama sekali. Kenaikan enzim hati biasanya tidak melebihi empat kali (kurang dari 300 IU/L) dengan rasio AST:ALT kurang dari satu, tetapi pada fibrosis lanjut rasio ini dapat mendekati atau bahkan melebih satu.1,2 Pelu menjadi perhatian beberapa studi yang melaporkan bahwa konsntrasi AST dan ALT tidak memiliki korelasi dengan aktivitas histologis, bahkan konsentrasi enzim dapat tetapi normal pada penyakit hati yang sudah lanjut. Pemeriksaan laboratorium

lain seperti fosfatase alkali, g-glutamiltransferase, feritin darah atau saturasi tranferin juga dapat meningkat, sedangkan hipoalbuminemia, waktu

protrombin yang memanjang, dan hiperbilirubinemia biasanya ditemkan pada pasien yang sudah menjadi sirosis. Dislipidemia ditemukan pada 21-83% pasien dan biasanya berupa peningkatan konsentrasi trigliserida. Karena diabetes merupakan salah satu faktor risiko perlemakan hati non alkoholik, maka tidak jarang terdapat pula peningkatan konsentrasi gula darah. 2. Evaluasi pencitraan Berbagai modalitas pencitraan telah dicoba untuk mendeteksi perlemakan hati. Agaknya ultrasonografi merupakan pilihan terbaik saat ini, walaupun CT dan MRI juga dapat digunakan. Pada USG, infiltrasi lemak di hati akan menghasilkan peningkatan difus ekogenisitas (hiperekoik, bright liver) bila dibandingkan dengan ginjal. Sensitifitas USG 89% dan spesifitasnya 93% dalam mendeteksi steatosis. Terbukti ketiga teknik pencitraan di atas memiliki sensitifitas yang baik untuk mendeteksi perlematakan hati non alkoholoik dengan deposis lemak di hati melebih dari 39%, tetapi tidak satupun dari ketiga alat tersebut dapat membedakan perlemakan hati sederhan dari steatohepatitis.

Gambar 1. Gambaran USG steatohepatitis. Parenkim tampak hiperekogenik dibandingkan dengan ginjal.2

Infiltrasi lemak di hati menghasilkan gambar parenkim hati dengna densitas rendah yang bersifat difus pada CT, meskipun adakalanya bebentuk fokal. Gambaran fokal ini dapat disalahartikan sebagai massa ganas di hati. Pada keadaan seperti itu MRI bisa dipakai untuk membedakan nodul akibat keganasan dari infiltrasi fokal lemak di hati.

Gambar 2. Gambaran CT steatohepatitis. (Kiri) Pada gambaran non-kontras, hati tampak lebih gelap dibandingkan limpa. (Kanan) dengan kontras.2

3. Histologi Secara histopatologis, perlemakan hati non alkoholik tidak dapat dibedakan dengan kerusakan hati akibat alkohol. Gambaran biopsi hati antara lain berupa steatosis, infitrasi sel radang, hepatocyte ballooning dan nekrosis, nukleus glikogen, Mallorys hyaline, dan fibrosis. Ditemukannya firosis pada perlemakan hati non alkoholik menunjukkan kerusakan hati lebih lanjut dan lebih berat. Dari berbagai penelitian terhadap gambaran histologi hati yang pernah dilakukan terlihat bahwa fibrosis dalam bergai derajat ditemukan pada hampir 66% kasus ketika diagnosis ditegakkan, 25% di antaranya dengn fibrosis berat (gibrosis septa atau sirosis) dan 14% sirosis nyata.

Gambar 1. (kiri atas) steatohepatitis makrovesikular (pewarnaan HE); ( kanan atas) baloning dengan hialin Mallory dalam sel baloning (panah); ( kiri bawah) badan Mallory diwarnai dengan antibodi ubiquitin; ( kanan bawah) perwarnaan Masson trichrome menunjukan fibrosis periselular terutama di daerah sentrilobular

Karakterisktik

histologis

perlemakan

hati

non

alkoholik

adalah

ditemukannya perlemakan hati dengan atau tanpa inflamsi. Perlemakan umumnya didominasi oleh gambaran sel makrovesikular yang mendesak inti hepatosi ke tepi sel. Pada fase awal atau steatosis ringan, lemak ditemukan paada zona 3 hepatosit. Inflamasi merupakan komponen dasar untuk menyatakan adanya steatohepatitis non alkoholik. Sel-sel inflamasi tersebut terdiri dari netrofil dan sel mononuklear yang ditemukan pada lobulus-lobulus hati. Bila sel-sel inflamasi tidak ditemukan berarti pasien masih berada dalam tahap perlematkan hati saja. Adanya badan Mallory dan anak inti glikogen merupakan variadi dari gambaran steatohepatitis non alkoholik. Biasanya badan Mallory ini memiliki ukuran lebih kecil daripada yang biasa ditemukan pada steatoheaptitis alkoholik.

Tabel 2. Grading dan Staging perlemakan hati non-alkoholik Grading untuk Steatosis Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grading untuk steatohepatitis Grade 1, Ringan Steatosis Degenerasi balon Inflamasi lobular <33% hepatosit terisi lemak 33-66% hepatosis terisi lemak >66% hepatosit terisi lemak

Inflamasi portal Grade 2, sedang Steatosis Degenerasi balon Inflamasi lobular

Didominasi makrovesikular, melibatkan hingga 66% dari lobulus Kadangkala terlihat di zona 3 hepatosit Inflamasi akut tersebar dan ringan (sel PMN), kadangkala inflamasi kronik (sel MN) Tidak ada atau ringan Berbagai derajat, biasanya campuran makrovesikular dan mikrovesikular Jelas terlihat dan terdapat di zona 3 Adanya sel PMN dikaitkan dengan hepatosist yang mengalami degenerasi balon, fibrosis periselular, inflamasi kronik ringan mungkin ada Ringan sampai sedang Meliputi >66% lobulus (panasinar), umumnya steatosis campuran Nyata dan terutama di zona 3 Inflamasi akut dan kronik yang tersebar, sel PMN terkonsentrasi di area zona 3 yang mengalami degenerasi balon dan firosis perisinusioidal Ringan sampai sedang Firosis perivenulaer zona 3, perisinusoidal, periselular, ekstensif atau fokal seperti di atas, dengan fibrosis periportal yang fokal atau ekstensif Fibrosis jembatan, fokal atau ekstensif sirosis

Inflamasi portal Grade 3, berat Steatosis Degenerasi balon Inflamasi lobular

Inflamasi portal Staging untuk Fibrosis Stage 1

Stage 2 Stage 3 Stage 4

Sampai saat ini masih terdapat perbedaan pendapat mengenai interpretasi histopatologis steatohepatitis non alkoholik. Kontroversi terutama

mengemukan dalam hal penentuan kriteria untuk membedakan perlemakan hati sederhana dengan steatohepatitis non alkoholik. Di samping itu, meskipun penilaian derajat fibrosis hampir seragam, para ahli patologi seringkali tidak sepaham menyangkut grading inflamasi. Klasifikasi dari Brunt merupakan kriteria histopatologis yang banyak dipakai untuk menentukan derajat steatohepatitis non alkoholik. Antioksidan Berdasarkan patogenesisnya, terapi antioksidan diduga berpotensi untuk mencegah progresi steatosis menjadi steatohepatitis dan fibrosis. Antioksidan yang pernah dievaluasi sebagai alternatif terapi pasien perlemakan hati non alkoholik antara lain vitamin E (a-tokoferol), vitamin C, betain dan Nasetilsistein. Penelitian-penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa vitamin E menghambat produksi sitokin oleh leukosit. Sementara itu uji klinis pada manusia menunjukkan bahwa TGF-, memperbaiki inflamsi dan fibrosis, seperti studi yang melibatkan 12 pasien dengan steatohepatitis berdasarkan biopsi dan 10 pasien dengan perlemakan hati yang mendapat vitamin E 300IU/hari selama setahun. Tes fungsi hati menunjukkan perbaikan bermakna dibandingkan data awal, sedangkan derajat steatosis, inflamasi dan fibrosis membaik atau tetap stabil pada sembilan pasien dengan steatohepatitis yang menjalani biopsi hati ulangan pasca terapi. Studi lain dilakukan terhadap 45 pasien dengan steatohepatitis non alkoholik yang menerima kombinasi vitamin E 1000 IU/hari dan vitamin C 1000 IU/hari atau plasebo selama enam bulan. Ternyata tidak terlihat perbedaan bermakna antara kelompok kontrol dan plasebo dalam enzim-enzim hati, derajat steatosis dan aktivitas nekroinflamasi. Untuk memastikan potensi efikasi vitamin E terhadap pasien perlemakan hati non alkoholik masih diperlukan penelitian terkontrol dengan jumlah lebih besar. Betain berfungsi sebagai donor metil dalam pembentukan lesitin dalam siklus metabolik metionin. Pada sebuat penelitian oleh grup dari klinis Mayo,

betain 20mg/hari diberikan ada delapan pasien dengan steatoheatitis non alkoholik selama 12 bulan. Pasca terapi terlihat perbaikan bermakna konsentrasi ALT, steatosis, aktivitas nekroinflamasi dan firosis.

Hepatoprotektor Ursodoxycholic acid (UDCA) adalah asam empedu dengan banyak potensi, seperti efek imunomodulator, pengaturan lipid, dan efek sitoproteksi. Pertama kali digunakan secara empiris pada seorang perempuan berusia 66 tahun dengan steatohepatitis non alkoholik yang menunjukkan normalisasi enzim transaminase setelah terapi UDCA selama satu taun. Sampai saat ini terdapat empat uji klinis terbuka untuk menilai manfaat terapi UDCA pada pasien steatohepatitis non alkoholik. Pada sebuat studi pendahuluan terhadap 40 pasien yang mendapat UDCA 13-15 mg/kg/hari selama satu tahun terbukti adanya perbaikan ALT, fosfatase alkali, -GT, dan steatosis, tetapi tidak ada perbaikan bermakna dalam derajat inflamasi dan fibrosis. Pada studi lain tes fungsi hati mengalami perbaikan pada 13 pasien setelah mendapat UDCA 10mg/kg/hari selama 6 bulan. Studi paling akhir menyangkut UDCA dilakukan terhadap 24 pasien dengan dosis 250mg tiga kali sehari selama 6-12 bulan. Dilaporkan adanya perbaikan konsentrasi aminotransferase dan petanda fibrogenesis.