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ESTUDIOS OBSERVACIONALES

JOSE ARNULFO PEREZ. MD. MHA. APPC. ESTUDIANTE DE ESP. EPIDEMIOLOGIA CC 13740130 COD 89974
EPIDEMIOLOGIA ANALITICA

Bogot, 11 de Noviembre del 2013

UNIVERSIDAD AUTONOMA DE BUCARAMANGA 1 ESTUDIOS OBSERVACIONALES

CONTENIDO
1. ESTUDIOS CROSS-SECTIONAL O TRANSVERSALES.................................................................... 2 1.1 1.2 1.3 2 2.1 2.2 2.3 3 3.1 3.2 3.3 4 5 6 Caractersticas Generales. ........................................................................................................... 2 Especificaciones Estadsticas .................................................................................................... 2 Ejemplo. ............................................................................................................................................... 2 Caractersticas Generales ............................................................................................................ 3 Caractersticas Estadsticas ........................................................................................................ 3 Ejemplo de estudios de Casos y Control .............................................................................. 4 Caractersticas Generales. ........................................................................................................... 5 Caractersticas Estadsticas. ....................................................................................................... 5 Ejemplo ................................................................................................................................................ 5

ESTUDIOS DE CASOS Y CONTROL.................................................................................................... 3

ESTUDIOS DE COHORTE....................................................................................................................... 5

EJEMPLO DE CALCULO DE RR, RRA, RRR Y NNT ..................................................................... 7 COMPARACIN DE METODOLOGIAS ............................................................................................. 8 REFERENCIAS. ........................................................................................................................................ 10

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1. Estudios Cross-Sectional o transversales.


1.1 Caractersticas Generales.
Los estudios de corte transversal documentan comparaciones entre varios atributos que se presentan en un grupo y que se miden simultneamente en el tiempo. 1 Estos estudios sugieren cambios en la frecuencia de la condicin como consecuencia de la exposicin pero no describen adecuadamente la temporalidad. 1 Son tiles para explorar asociaciones causales. 1 Es una metodologa dbil para sustentar la existencia de asociaciones causales. 1 No suministran informacin con relacin informacin con relacin a la incidencia o a los riesgos de enfermar. 1 Son comunes en la Epidemiologa Ocupacional por la facilidad para obtener informacin. 1 til cuando se trata de enfermedades de larga duracin, degenerativas o de baja letalidad. 1 Influenciado por mltiples sesgos no controlados por lo cual sus conclusiones son constructo para estudios analticos en donde se controlen estas desviaciones para evitar mediciones espurias. 1,2

1.2 Especificaciones Estadsticas


La estrategia de los estudios transversales es la comparacin de la prevalencia de la enfermedad entre los que se encuentran expuestos y no expuestos. 1 La estrategia de comparacin se elige de acuerdo con la conveniencia. 1 Se puede obtener una estimacin de la razn entre las prevalencias. 1 No se puede estimar los riesgos de enfermar por el alto riesgo de sesgos, tampoco riesgos relativos. 1,2 Las pruebas de significancia estadsticas comnmente utilizadas son Chi cuadrado (muestras relativamente grandes) o Fisher (muestras pequeas). 1 Se puede estudiar la asociacin que presenta la prevalencia de la enfermedad con mltiples factores por medio de la regresin logstica multivariada. 1,2

1.3 Ejemplo.
Durante mi proceso de formacin como Especialista como Patlogo Clnico, tena una observacin subjetiva que los mdicos tratantes del Hospital Universitario del Valle prescriban hemocomponentes de forma no pertinente porque el Comit de Transfusiones era la principal causa de anlisis de los casos revisados. Sin embargo, el Director del Banco de Sangre opinaba que la observacin tena un sesgo de seleccin y me plante la posibilidad realizar un estudio exploratorio para aproximarme a la realidad del hospital. Por tanto, realice el siguiente estudio en el cual menciono su resumen, el cual fue publicado en la Revista Argentina de Transfusin. El estudio lo denomine Costos de la no pertinencia en el uso de los componentes sanguneos en el Hospital Universitario Del Valle.3 El objetivo era estimar los costos de la no calidad en que incurre el Hospital Universitario del Valle (HUV) por el uso inapropiado de los componentes sanguneos por parte del personal mdico asistencial. Utilice un diseo de estudio transversal ejecutado en el HUV durante un periodo de seis meses. Se revisaron 368 solicitudes de hemocomponente despachados y transfundidos por el banco de sangre a travs de un muestro sistemtico. Para la elaboracin del instrumento, el ingreso de los datos y anlisis estadstico se emple Epi-Info. Posterior a la recoleccin de los datos obtuve que la distribucin por gener era 51 % de los casos masculinos y el 49% femeninos. La mediana de la edad fue 29 aos (IQ: 16,752 aos).3 Las salas de

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hospitalizacin de ciruga (23,64%) fue el principal ordenador.3 El principal diagnostico (CIE-10) de ingreso por el cual se transfundi fue Traumatismo, envenenamientos y algunas otras consecuencias de causa externa (33,2%).3 Adems, el 48,4% tuvieron algn procedimiento quirrgico. La prevalencia de las solicitudes no pertinentes fue 1,1% (IC 95%: 0,4%-3,0%) con un costo de la no calidad equivalen a US$1.199,20 de US$2670.100,12 (0,045%). Otros indicadores fueron el ndice de adecuada intervencin transfusional fue 99,45%, el ndice de adecuada transfusin fue 98,91% y el ndice transfusional de 2,01.3 En el anlisis bivariado no se pudo establecer ninguna asociacin de la no calidad con las variables medidas.3 Por tanto, conclu que el hospital cuenta con una baja prevalencia de solicitudes no pertinente teniendo un impacto minoritario en los costos de la no calidad que puede acarrear el acto mdico. Luego de revisar los resultados con el Director del Banco de Sangre, estuvo de acuerdo con los resultados del estudio pues haba mencionado en varias ocasiones previas a este resultado que la incidencia era baja. Sin embargo, este estudio tiene muchos sesgos, lo cual motivo al Director del Banco de Sangre en plantearse un estudio de casos y control anidados a una cohorte para evaluar cul fue la influencia de los diferentes sesgos en este trabajo de investigacin.

2 Estudios de Casos y Control


2.1 Caractersticas Generales
Las muestras de los casos y de los controles deben ser representativas de la exposicin a observar en las personas sanas y enfermas.2,4 El conocimiento previo de la exposicin en el momento diagnstico suele originar sesgos de deteccin.4 Los estudios pueden ser poblaciones o institucionales (hospitalarios). Sin embargo, esta ltima poblacin puede originar sesgos de seleccin y presentar asociaciones espurias secundarias a este sesgo.4 Cuando se eligen controles en institucionales se debe tener especial cuidado (en forma prospectiva) que casos prevalentes (en forma retrospectiva).4 La determinacin de una exposicin en el pasado puede originar sesgo de memoria. 4

2.2 Caractersticas Estadsticas


La estrategia de los estudios de Casos y Control (CyC) es la comparacin de la exposicin entre un grupo de personas con la enfermedad (Casos) y un grupo de personas libres de la enfermedad (Control). De acuerdo a esta estrategia no es posible comparar la incidencia de la enfermedad.4 Adems, no suministra por s misma estaciones de riesgo absolutos como tasas o proporciones de incidencia en expuestos y no expuestos.4 Anlisis Estadstico. Estimacin de la asociacin: aproximacin al riesgo relativo por medio del OR. Expresin de la variabilidad aleatoria: intervalos de confianza para la medida de asociacin y pruebas de significacin estadstica.4 OR= ad/bc
I. C. 100(1-)% = Es susceptible de sesgos de seleccin en la informacin obtenida que afectan la validez de las conclusiones del estudio.2,4

(1Z

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Puede existir sesgo de deteccin al sobre o subestimar el valor de la asociacin estudiada. 4

2.3 Ejemplo de estudios de Casos y Control


Estando cursando la materia de Perinatologa y alto riesgo en el ao 2000, surgi la controversia del uso de Hormona Liberadora de Tirotropina (TRH) prenatalmente. Por lo cual el Dr. Hermes Jaimes, solicit que se revisara el siguiente artculo y se analizara OR con posterior toma de decisiones. Resumen: BACKGROUND. Pulmonary disease is common in preterm infants, despite antenatal
glucocorticoid therapy. The addition of antenatal thyrotropin-releasing hormone therapy has been reported to decrease pulmonary morbidity in these infants. METHODS. We enrolled 996 women at 13 North American centers who were in preterm labor at <30 weeks' gestation in a double-blind, placebo-controlled, randomized trial of antenatal thyrotropin-releasing hormone, given intravenously in four doses of 400 g each at eight-hour intervals. The primary outcome was chronic lung disease or death of the infant on or before the 28th day after delivery, and secondary outcomes were respiratory distress syndrome and chronic lung disease or death at 36 weeks' postmenstrual age. Complete data were available for 981 women and their 1134 live-born infants. The 769 infants born at <32 weeks' gestation were defined as the group at risk. RESULTS. There were no significant differences between the at-risk treatment and placebo groups in mean (SD) birth weight (1109354 vs. 1097355 g), gestational age (27.92.1 vs. 27.92.1 weeks), sex, or race. The frequencies of respiratory distress syndrome (66 percent vs. 65 percent), death at 28 days (11 percent vs. 11 percent), chronic lung disease or death at 28 days (45 percent vs. 42 percent) and at 36 weeks (32 percent vs. 34 percent), and other neonatal complications as well as the severity of lung disease were not significantly different in the at-risk treatment and placebo groups. Similarly, there were no differences in outcome between the treatment and placebo groups for the infants born at >32 weeks' gestation. CONCLUSIONS. In preterm infants at risk for lung disease, antenatal administration of thyrotropin-releasing hormone and glucocorticoid is no more beneficial than glucocorticoid alone.5 Anlisis del Artculo.

En esta publicacin, se asume que el factor de exposicin Administracin de anlogo de TRH IV prenatal. Evaluar la eficacia y la seguridad de Tabla 2 x 2 TRH Placebo Evento TOTAL 260 244 504 SDR-RN 132 133 Sin SDR 265 392 377 769 Total RN RN Calculo:6,7 OR= 1,073 IC 95% Exp[ l n (1,073) 1,96*[ ] ] IC 95% EXP (0,071 0,2972)

IC 95% [0,789 1,445] Conclusin: El OR fue 1,07 IC 95% [0,789-1,445], lo cual significa que las gestantes que reciben TRH EV tienen el mismo riesgo que el RN tenga SDR del RN en comparacin con el placebo, por lo cual no existen diferencias estadsticamente significativas en beneficio para prescribir TRH EV prenatal. Sin embargo, si persiste el interrogante de una plausibilidad biolgica de beneficio se podra plantear un estudio de Casos y Control Prospectivo Multicntrico anidado a una Cohorte de Gestantes.

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Finalmente, posterior a la Revisin del Tema con Dr. Hermes Jaimes Gineclogo Endocrinlogo no se recomend el uso de TRH prenatal para disminuir el riesgo de SDRRN.

3 ESTUDIOS DE COHORTE
3.1 Caractersticas Generales.
Se realiza mediante la observacin en el tiempo de dos o ms grupos de personas inicialmente
sanas y expuestas de una manera diferente a un factor etiolgico.8 Aunque emplea la misma estrategia de los estudios experimentales difiere porque el investigador una vez asigna aleatoriamente a los participantes a los grupos de comparacin solamente se limita a observar a los sujetos.8 En la planeacin del estudio se debe tener en cuenta que el efecto solo se manifiesta una vez que han transcurrido los periodos de induccin y latencia de la enfermedad.8 Dos modalidades en el tiempo: estudios retrospectivos (histricas) o prospectivos.8 En el anlisis se debe mantener la clasificacin inicial de expuestos y no expuestos.8 Se deben evitar al mximo las prdidas durante el seguimiento.2 La comparacin del grupo expuestos se puede hacer con un grupo seleccionando expresamente o con uno ya definido.8 Los registros histricos suelen presentar deficiencias en la informacin con lo cual se originan sesgos.2,8 Es esencial obtener la informacin de las variables potenciales de confusin, bien sea por medio de registros histricos o bien durante el seguimiento.8

3.2 Caractersticas Estadsticas.


Los estudios de Cohorte o seguimiento son una estrategia importante utilizada por la epidemiologia para la bsqueda de asociaciones etiolgicas.8 A diferencia de los casos y control, producen estimaciones del efecto de la exposicin en trminos de Riesgos, que caracterizan a los distintos grupos expuestos, los cuales se evalan por medio de tasas o de proporciones de incidencia. La comparacin de tales riesgos por medio del Riesgo Relativo (RR) o razn entre el riesgo de enfermar de los expuestos y los no expuestos permite expresar el sentido y la magnitud de la asociacin que caracteriza a una determinada exposicin dicotmica.8 o o Las estimaciones de RR se obtienen R expuestos/ R no expuestos .2,8 Los RR, al igual que las mediciones tomadas de muestras tienen variabilidad aleatoria de los resultados por tanto se acompaan de intervalos de confianza 8 I. C. 100(1-)% =

(1Z -

Estimacin de la asociacin: Riesgo Relativo o Riesgo Atribuible.2,8 Expresin de la variabilidad aleatoria: intervalos de confianza para la medida de asociacin y pruebas de significancia estadstica.8

3.3 EJEMPLO
En 1999, cuando estaba rotando en el Servicio de Medicina Interna del Hospital Universitario Ramn Gonzlez V como estudiante realice una epicrisis de un paciente Femenino de 71 aos que haba cursado por primera vez con una Crisis Hipertensiva y no tena medicacin previa antes de

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este evento, por lo tanto prescrib Nifedipino 10 mg c/8h VO porque en el semestre anterior en farmacologa en el texto gua este era el frmaco de eleccin. Posteriormente, fui a que el docente me firmara la salida pero el cambio la formula por Captopril 50 mg c/8h VO sin decir la razn del cambio de la prescripcin. Horas despus de terminar mi jornada de en salas de hospitalizacin me encontr con el docente saliendo del parqueadero, me entreg la siguiente publicacin. A continuacin, cit el resumen original del artculo entregado: BackgroundIn several observational studies, patients prescribed calcium channel blockers had
higher risks of cardiovascular diseases and mortality than those prescribed other antihypertensive medications. We explored these associations in the Nurses Health Study. Methods and ResultsA total of 14 617 women who reported hypertension and regular use of diuretics, -blockers, calcium channel blockers, ACE inhibitors, or a combination in 1988 were included in the analyses. Cardiovascular events and deaths were ascertained through May 1, 1994. We documented 234 cases of myocardial infarction. Calcium channel blocker monodrug users had an age-adjusted relative risk (RR) of myocardial infarction of 2.36 (95% CI, 1.43 to 3.91) compared with those prescribed thiazide diuretics. Women prescribed calcium channel blockers had a higher prevalence of ischemic heart disease. After adjustment for these and other coronary risk factors, the RR was 1.64 (95% CI, 0.97 to 2.77). Comparing the use of any calcium channel blocker (monodrug and multidrug users) with that of any other antihypertensive agent, the adjusted RR was 1.42 (95% CI, 1.01 to 2.01). An association between calcium channel blocker use and myocardial infarction was apparent among women who had ever smoked cigarettes (covariate-adjusted RR, 1.81; 95% CI, 1.20 to 2.72) but not among never-smokers (RR, 0.94; 95% CI, 0.48 to 1.84). ConclusionsIn analyses adjusted only for age, we found a significant elevation in RR of total myocardial infarction among women who used calcium channel blockers compared with those who did not. After adjustment for comorbidity and other covariates, the RR was reduced. Whether the remaining observed elevated risk is real, or a result of residual confounding by indication, or chance, or a combination of the above cannot be evaluated with certainty on the basis of these observational 9 data.

Anlisis del Artculo.

En esta publicacin, se asume que el factor de riesgo es la ingesta de Nifedipino, el cual es mayor para IAM En el momento eran los calcioantagonistas como Nifedipino muy utilizados por los mdicos en Bucaramanga y se est introduciendo el manejo con Captopril VO. Tabla 2 x 2 FR / Evento IAM No IAM TOTAL Nifedipino 30 mg/da VO 20 4199 4219 Captopril 150 mg/da VO 18 6054 6072 TOTAL 38 10253 Calculo:6,7

RR= 1,599 ] ] IC 95 EXP (0,444 0,6355)

IC 95 Exp[ l n (1,599) 1,96*[

IC 95% [0,826 - 2,945]

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Conclusin: A pesar que el riesgo de sufrir un IAM es con el uso de calcioantagonistas como antihipertensivos es mayor en relacin el Captopril no tiene significancia estadstica porque el IC 95% incluye el 1 dentro del intervalo, por lo tanto esta observacin puede estar influenciada por el azar por lo tanto se debe realizar un estudio en el cual se controlen mltiples variables de confusin para realizar un ajuste al RR y su intervalo de Confianza.

Posteriormente, se publicaron otros estudios similares y demostraron con un numero de mayor de pacientes y estratificando por variables de confusin, los cuales mostraron que los medicamentos IECA como el Captopril son ms seguros y se asociaron a menos IAM durante su prescripcin en relacin con los Calcioantagonistas como primera lnea de manejo y en monoterapia.

4 EJEMPLO DE CALCULO DE RR, RRA, RRR Y NNT


En el 2002, cuando estaba rotando en el Servicio de Medicina Interna en el Hospital Militar en mi ltimo ao de Medicina, tuve a un paciente masculino de 71 aos con un angina inestable de pecho con antecedente de Hemorragia de Vas Digestivas en el ao 2001 hace 16 meses antes del ingreso y en el momento de hacer el ingreso a salas de hospitalizacin, observ que no haba formulado Aspirina 200 mg /da VO. El docente solicit una respuesta clara porque no la formule, le respond que en clase farmacologa nos ensearon que la Aspirina predispone a sangrado de vas digestiva y el paciente haba tenido dicho evento. Entonces, sin decir nada el docente formul Aspirina 100 mg/da. Horas despus de terminar mi jornada de trabajo me encontr con el docente saliendo del parqueadero, me entreg el siguiente. A continuacin, cit el resumen original del artculo que me entrego: The Physicians' Health Study is a randomized, double-blind, placebo-controlled trial designed to determine whether low-dose aspirin (325 mg every other day) decreases cardiovascular mortality and whether beta carotene reduces the incidence of cancer. The aspirin component was terminated earlier than scheduled, and the preliminary findings were published. We now present detailed analyses of the cardiovascular component for 22,071 participants, at an average followup time of 60.2 months. There was a 44 percent reduction in the risk of myocardial infarction (relative risk, 0.56; 95 percent confidence interval, 0.45 to 0.70; P<0.00001) in the aspirin group (254.8 per 100,000 per year as compared with 439.7 in the placebo group). A slightly increased risk of stroke among those taking aspirin was not statistically significant; this trend was observed primarily in the subgroup with hemorrhagic stroke (relative risk, 2.14; 95 percent confidence interval, 0.96 to 4.77; P = 0.06). No reduction in mortality from all cardiovascular causes was associated with aspirin (relative risk, 0.96; 95 percent confidence interval, 0.60 to 1.54). Further analyses showed that the reduction in the risk of myocardial infarction was apparent only among those who were 50 years of age and older. The benefit was present at all levels of cholesterol, but appeared greatest at low levels. The relative risk of ulcer in the aspirin group was 1.22 (169 in the aspirin group as compared with 138 in the placebo group; 95 percent confidence interval, 0.98 to 1.53; P = 0.08), and the relative risk of requiring a blood transfusion was 1.71. This trial of aspirin for the primary prevention of cardiovascular disease demonstrates a conclusive reduction in the risk of myocardial infarction, but the evidence concerning stroke and total cardiovascular deaths remains inconclusive because of the inadequate numbers of physicians with these end points.10
Anlisis del Artculo.

En esta publicacin, se asume que el factor de riesgo es la ingesta de Aspirina.

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En el momento que se realiz el estudio no exista un frmaco estndar para prevenir eventos isqumicos aprobado por lo tanto, se compar con un placebo. Tabla 2 x 2 FR / Evento IAM No IAM TOTAL Aspirina 273 mg/d VO 139 10898 11037 Placebo VO 239 10795 11034 TOTAL 378 21693 22071 Calculo: 6,7

RR= 0,581 ] ) IC 95 Exp(-0,543 0,207)

IC 95 Exp (l n (0,581) 1,96*[

IC 95% [0,472 0,715] Por lo tanto, conclu que el consumo de Aspirina disminuye riesgo de IAM con nivel estadstico significado. Posteriormente, revise otros artculos que concluyeron que el beneficio era mayor que el riesgo de HVDA. Reduccin de Riesgo Atribuible (RRA) = Rexp Rno exp = 0,0091. Por tanto la reduccin de riesgo atribuible por el consumo de aspirina es 91 de 100000 personas. RRR (Reduccin del Riesgo Relativo) = (Rexp Rno exp) / Rno exp = 0,0091/0,217 0,4194 0,42 Por lo tanto, la reduccin de riesgo basal de 217 IAM en 10000 personas si reciben aspirina se reduce el riesgo en 42% NNT= 1/RRA 109,9 Respuesta: Se deben tratar 110 personas con ASA para evitar un IAM

5 COMPARACIN DE METODOLOGIAS
Diseo Cross Sectional Ventaja
- Punto de partida para explorar y formular hiptesis causales.2 - Suministran informacin acerca de la prevalencia y de posibles factores de riesgo.2 - Indicados para enfermedades de larga duracin, degenerativas y baja letalidad.2 - Miden la exposicin y el desenlace simultneamente, por lo tanto no hay necesidad de seguir a los sujetos a lo largo del tiempo.2 - Se pueden hacer con datos que ya existen en registros clnicos previos sin necesidad de reclutar nuevos individuos.2

Desventaja
- Solo incluyen los casos de mayor duracin, los sobrevivientes o los que no han emigrado, por lo tanto sus mediciones pueden tener sesgo de seleccin2 - Es una metodologa dbil para sustentar la existencia de asociaciones causales debido a que no es posible demostrar la temporalidad de la asociacin.2 - No suministran informacin con relacin informacin con relacin a la incidencia o a los riesgos de enfermar.2 - Pueden existir mltiples variables

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de confusin.1,2 - Mayor posibilidad de Sesgos de Memoria, Seleccin y Bsqueda.2 - Dificultad para medir exposiciones del pasado.2 - Dificultad para elegir controles adecuados.2 - No permiten establecer causalidad. - No miden el riesgo de forma directa.2 - Usualmente no proporcionan estimaciones de los riesgos absolutos de enfermar.2 - Susceptible a sesgo por variables de confusin en la medicin de los factores de riesgo para el desenlace o efecto.2

Casos y Control

Cohorte

- Periodo de estudio ms cortos - tiles para estudiar desenlaces que son raros, enfermedades que son poco comunes o fenmenos patolgicos que tienen largos perodos de latencia.2 - Menor tamao muestral en comparacin con los estudios de cohorte.2 - Econmicos.2 - Permiten explorar muchos factores de riesgo para una enfermedad.2 - tiles para el estudio de nuevas enfermedades o de efectos secundarios de medicamentos.2 - Obvian las latencias largas en estudios de causalidad y pronstico.2 - Permiten medir la frecuencia de la exposicin en individuos que ya tienen la enfermedad.2 - Permiten cuantificar incidencia.2 - No hay sesgos en la identificacin de la exposicin.2 - Siguen la lgica clnica.2 - Secuencia temporal clara exposicin Efecto permiten establecer la temporalidad de la asociacin.2 - Permiten medir en forma directa la frecuencia (o el riesgo) del desenlace.2 - Permite el estudio de mltiples efectos.2 - Proveen estimaciones de los riesgos absolutos de enfermar.2 - Si son prospectivos, hacen posible una buena medicin de la exposicin.2

- Son costos econmicamente2,8 - Tiempo del estudio prolongado - Susceptibles a sesgos por las prdidas en el seguimiento.2 - Pueden requerir gran nmero de pacientes.2 - Si se realizan retrospectivamente, la informacin suele ser deficiente. - Ineficientes para enfermedades raras.2 - No es un diseo adecuado para desenlaces que son infrecuente o que tienen un largo tiempo de latencia.2 - Los grupos pueden diferir en la exposicin y es susceptible de tener otras variables de confusin.2
presentarse, pues sera necesario seguir muchos individuos por mucho tiempo para observar el desenlace.2 2 -Difciles si la enfermedad es rara. - Son costosos y difciles de realizar de forma adecuada, pese a que su diseo general es bastante simple.2 - No son factibles por razones prcticas o ticas para muchas preguntas de

Experimen- - Permiten establecer la temporalidad de - Poco viables cuando los desenlaces son la asociacin, demostrando que la infrecuentes o toman aos para tal
supuesta causa precedi al efecto.2 - Permiten medir la frecuencia con la que se presenta el desenlace segn la exposicin.2 - La asignacin aleatoria a las exposiciones permiten controlar las variables de confusin2 - Permiten medir mltiples desenlaces

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para una exposicin.2
causalidad.2

6 REFERENCIAS.
1. Londoo JL. Estudios Trasversales de Asociacin. En: Metodologa de la Investigacin Epidemiolgica. 3 Edicin. Editorial Manual Moderno. Bogot DC. 2004. p 73- 80 2. Ruiz Morales A. Captulo 8. Introduccin a los diseos de Investigacin en Medicina Clnica. En: Ruiz Morales A, Gmez Restrepo C, Londoo Trujillo D. Investigacin Clnica: Epidemiologa Clnica Aplicada. 1 Edicin. CEJA. Bogot DC. 2001. p 113 - 131 3. Prez JA, Cortes A. Costos de la no pertinencia en el uso de los componentes sanguneos en el Hospital Universitario Del Valle. Revista Argentina de Transfusin. 2012; XXXVIII (29): 99 122. 4. Londoo JL. Estudios de Casos y Control. En: Metodologa de la Investigacin Epidemiolgica. 3 Edicin. Editorial Manual Moderno. Bogot DC. 2004. p 61- 68 5. Ballard RA, et al. Antenatal Thyrotropin-Releasing Hormone to Prevent Lung Disease in Preterm Infants. N Engl J Med 1998; 338:493-498. DOI: 10.1056/NEJM199802193380802. Disponible en: http://www.nejm.org/ doi/full/10.1056/NEJM199802193380802 6. Dawson B, Trapp RG. Resumen y Presentacin de datos en cuadros y figuras. En: Bioestadstica Mdica. Editorial Manual Moderno. 3 Edicin. Mxico DF. 2002. p 53-59. 7. Dawson B, Trapp RG. Preguntas de Investigacin sobre las relaciones de las variables. En: Bioestadstica Mdica. 3 Edicin. Editorial Manual Moderno. Mxico DF. 2002. p 212-213. 8. Londoo JL. Estudios de Seguimiento o de Cohorte. En: Metodologa de la Investigacin Epidemiolgica. 3 Edicin. Editorial Manual Moderno. Bogot DC. 2004. p 47- 56. 9. Michels KB, et al. Circulation. Prospective study of calcium channel blocker use, cardiovascular disease, and total mortality among hypertensive women: the Nurses' Health Study. Circulation. 1998; 97: 15401548. doi:10.1161/01.CIR.97.16.1540. Disponible en: http://circ.ahajournals.org/content/97/16/ 1540.full. 10. Steering Committee of the Physicians' Health Study Research Group. Final Report on the Aspirin Component of the Ongoing Physicians' Health Study. N Engl J Med. 1989; 321: 129 - 135. DOI:10.1056/ NEJM198907203210301 Disponible en: http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJM198907203210301