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Atrapando

A UN VIRUS DE INFLUENZA
asesino

Por Jeffrey K. Tauenberger Ann H. Reid Thomas G. Fanning


SCIENTIFIC AMERICAN ENERO 2005 2004

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La cepa de influenza ms mortal de la historia ha sido resucitada. Pero, qu puede revelarnos el virus de 1918 sobre por que mat a millones ! donde podr"a haber ms como l acechndonos#

Victimas de influenza yacen en el Hos ital !ilitar de los "stados #nidos $o. %& en Ai'(du()ains en Francia* en +,+-. .a influenza mato a %/*000 soldados estadounidenses 1ue fueron mo2ilizados ara la Primera Guerra !undial. "sto re resent3 cerca del %04 de las muertes en militares de los "stados #nidos. SCIENTIFIC AMERICAN ENERO 2005 2004

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Pie de foto5 "nfermeras de la 6ruz Ro7a en 8t. .ouis cargan a un aciente de influenza en +,+-. .os traba7adores de la salud* la olic9a y el :blico en ;nico usaban m;scaras faciales ara rotecci3n a medida 1ue el 2irus barr9a todo el a9s. 6asi un tercio de los estadounidenses fueron infectados durante la andemia y <=&*000 de ellos fallecieron.

"l = de se tiembre de +,+-* en lena Primera Guerra !undial* un soldado de un cam o de entrenamiento militar en las afueras de )oston acudi3 a una consulta m>dica or resentar fiebre alta. .os m>dicos le diagnosticaron meningitis ero cambiaron de o ini3n al d9a siguiente cuando una docena de soldados fueron hos italizados con s9ntomas res iratorios. Treinta y seis nue2os casos de esta enfermedad desconocida a arecieron el d9a +< de se tiembre. ?ncre9blemente* ara el @< de se tiembre* +@*<0% casos hab9an sido re ortados en el cam amento de %&*000 soldados. Al final del brote* una tercera arte de la oblaci3n del cam amento caer9a enferma con esta se2era enfermedad y cerca de -00 de ellos morir9an. .os soldados 1ue fallecieron con frecuencia desarrollaron un color de iel azuloso y luchaban horriblemente antes de sucumbir a la muerte or sofocamiento. !uchos murieron menos de %- horas des u>s de 1ue sus s9ntomas a arecieran y en la auto sia sus ulmones estaban llenos de fluido o de sangre. Aebido a 1ue este con7unto inusual de s9ntomas no coincid9a con ninguna enfermedad conocida* un distinguido at3logo de la era* Billiam Henry Belch* es ecul35 C"sto debe ser una nue2a clase de infecci3n o lagaD. Pero la enfermedad no era ni una laga ni era nue2a. 8im lemente era influenza. A:n as9* esta ce a articularmente 2irulenta e infecciosa del 2irus de la influenza se estima 1ue mat3 a alrededor de %0 millones de ersonas alrededor del mundo entre +,+- y +,+,.

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"l brote m;s letal de influenza en la historia moderna desa areci3 casi tan r; idamente como emergi3* y su causa se crey3 or mucho tiem o erdida en el tiem o. $adie reser23 muestras del at3geno ara estudio osterior ya 1ue la influenza no fue identificada como un 2irus sino hasta la d>cada de +,/0. Pero gracias a la incre9ble re2isi3n de un !useo !>dico del "7>rcito de los "stados #nidos* la ersistencia de un at3logo llamado Johan Kultin y los a2ances en los an;lisis gen>ticos de muestras de te7idos de la > oca hemos odido recu erar artes del 2irus de +,+- y estudiar sus caracter9sticas. Ahora* mas de -0 aEos des u>s del horrible desastre natural 1ue ocurri3 entre +,+y +,+,* los te7idos recu erados de un uEado de 2ictimas est;n res ondiendo a reguntas fundamentales tanto acerca de la naturaleza de esta ce a and>mica as9 como el funcionamiento del 2irus de influenza en general. "ste esfuerzo no es moti2ado meramente or curiosidad hist3rica. Aebido a 1ue los 2irus de influenza e2olucionan continuamente* nue2as ce as de influenza constantemente amenazan a las oblaciones humanas. .os 2irus and>micos de influenza humana han emergido dos 2eces desde +,+- F en +,&= y +,<- ( y las ce as de influenza 1ue usualmente infectan :nicamente a animales tambi>n han causado eri3dicamente enfermedad en humanos* como se 2e en un brote reciente de influenza a2iar en Asia. $uestras dos metas rinci ales son determinar 1u> hizo 1ue la influenza de +,+- fuese tan 2irulenta* ara oder guiar el desarrollo de tratamientos ara la influenza y las medidas re2enti2as* y establecer el origen del 2irus and>mico ara un me7or aborda7e de las osibles fuentes de futuras ce as and>micas.

$azando al virus de 1919


EN MUCHOS ASPECTOS la andemia de influenza de +,+- fue similar a otras antes de ella y a artir de ella. 6ada 2ez 1ue una nue2a ce a de influenza emerge con caracter9sticas 1ue nunca antes han sido 2istas or los sistemas inmunes de las ersonas* es robable 1ue ocurran brotes de influenza am liamente diseminados. Pero ciertas caracter9sticas :nicas de la andemia de +,+- han ermanecido como enigmas durante mucho tiem o. Por e7em lo* fue e'ce cional tanto en su alcance como en su enetraci3n. .os brotes barrieron a lo largo y ancho de "uro a y los "stados #nidos disemin;ndose hasta los bos1ues de AlasGa y las m;s remotas islas del Pac9fico. "n :ltima instancia* un tercio de la oblaci3n mundial udo haber sido infectada. .a enfermedad tambi>n fue inusualmente se2era* con tasas de mortalidad entre los @.& a &4* hasta cincuenta 2eces la mortalidad 2ista en otros brotes de influenza.

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R"8"HAI El Misterio de 1919


.a andemia de influenza 1ue barri3 todo el laneta entre +,+- y +,+, fue e'ce cional or las enormes cifras de ersonas 1ue mat3* es ecialmente el n:mero de 732enes 1ue sucumbieron ante este 2irus de influenza inusualmente 2irulento. .o 1ue hizo 1ue la ce a fuera tan mort9fera ermaneci3 como un misterio medico sin resol2er hasta 1ue los autores encontraron t>cnicas 1ue le ermitieran recu erar los genes del 2irus de +,+- de los te7idos reser2ados de las 2ictimas. "l an;lisis de esos genes y las rote9nas 1ue ellos codificaron re2el3 caracter9sticas 2irales 1ue udieron tanto su rimir las defensas inmunes como ro2ocar reacciones inmunes 2iolentas en las 29ctimas* contribuyendo a la alta mortalidad. .os hu>s edes de influenza conocidos* tanto a2es como mam9feros son fuentes im robables de 2irus and>micos* de manera 1ue su origen ermanece sin resol2erse.

Para el otoEo de +,+- todos en "uro a le llamaban a la andemia la C?nfluenza "s aEolaD* robablemente or1ue "s aEa* 1uien ermaneci3 neutral* no im uso censura or la guerra a las noticias res ecto al brote 1ue re2alec9a entre los a9ses combatientes. "l nombre eg3* aun1ue los brotes iniciales o la ola de la rima2era de la andemia a arentemente surgi3 en y alrededor de cam os militares en los "stados #nidos en marzo de +,+-. .a segunda ola rinci al de la andemia global ocurri3 entre se tiembre y no2iembre de +,+- y en muchos lugares* otra ola se2era de influenza azot3 a inicios de +,+,. .os antibi3ticos aun no hab9an sido descubiertos* y la mayor9a de la gente 1ue muri3 durante la andemia sucumbi3 a la neumon9a causada or bacterias o ortunistas 1ue infectaron a a1uellos 1ue ya estaban debilitados or la influenza. Pero un subgru o de 29ctimas de influenza falleci3 unos cuantos d9as des u>s del inicio de sus s9ntomas de un ti o m;s se2ero de neumon9a 2iral F causada or la influenza ro iamente ( 1ue de73 sus ulmones ya sea con hemorragias masi2as o llenos de fluido. .a mayor9a de las muertes ocurrieron entre adultos 732enes entre los +& y /& aEos de edad* un gru o 1ue raras 2eces fallece a causa de la influenza. 8or rendentemente* las ersonas menores de <& aEos de edad re resentaron m;s de ,,4 de todas las muertes en Ce'cesoD or influenza Ja1uellas or arriba de los romedios anuales normalesK entre +,+- y +,+,. .os esfuerzos or com render la causa de la andemia de +,+- y sus caracter9sticas inusuales comenzaron casi tan ronto como finaliz3 la andemia* ero el 2irus cul able en s9 ermaneci3 oculto durante casi ocho d>cadas. "n +,&+* cient9ficos de la #ni2ersidad de ?oLa* incluyendo un estudiante graduando 1uien recientemente hab9a llegado de 8uecia* de nombre Johan Hultin* llegaron tan le7os como la en9nsula de Bars* de AlasGa* en busca de la ce a de +,+-. "n no2iembre de +,+-* la gri e se dis ers3 a tra2>s de una aldea de escadores de la tribu inuit ahora conocida como la !isi3n )re2it*
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en cinco d9as* matando a =@ ersonas F cerca del -&4 de la oblaci3n adulta. 8us cuer os hab9an ermanecido se ultados en el ermahielo* y miembros de la e' edici3n de +,&+ es eraban encontrar el 2irus de +,+- reser2ado en los ulmones de las 29ctimas. Aesafortunadamente* todos los intentos or culti2ar 2irus de influenza 2i2os de a1uellos es ecimenes no fueron e'itosos. "n +,,&* nuestro gru o inici3 un intento or encontrar el 2irus de +,+-* usando una fuente diferente de te7ido5 es ecimenes de auto sias 1ue se encontraban en los archi2os del ?nstituto de Patolog9a de las Fuerzas Armadas JAF?PK. Aurante 2arios aEos hab9amos desarrollado e' eriencia en e'traer material gen>tico 2iral fr;gil de te7ido daEado o descom uesto ara ro 3sitos diagn3sticos. "n +,,%* or e7em lo* udimos usar nuestras nue2as t>cnicas ara ayudar a los at3logos de mam9feros marinos de la AF?P en su in2estigaci3n sobre las muertes masi2as de delfines atribuidas a la marea ro7a. Aun1ue las muestras de te7ido de delf9n dis onibles estaban seriamente descom uestas* e'tra7imos suficientes iezas de AR$ de ellas como ara identificar un nue2o 2irus* similar a a1uel 1ue causa mo1uillo canino* el cual finalmente result3 ser la causa real de las muertes de los delfines. Pronto comenzamos a reguntarnos si e'ist9an otros misterios m>dicos m;s 2ie7os 1ue udi>ramos resol2er con los recursos de nuestro instituto. .a AF?P* la cual desciende del !useo !>dico del "7ercito de los "stados #nidos* fundada en +-<@* ha crecido 7unto con la es ecialidad m>dica de atolog9a y en la actualidad cuenta con una colecci3n de / millones de es ecimenes. 6uando nos dimos cuenta de 1ue los mismos inclu9an muestras de auto sias de las 29ctimas de la gri e de +,+-* decidimos ir tras el 2irus and>mico. $uestro estudio inicial e'amin3 =- muestras de te7idos de 29ctimas de la letal ola del otoEo de +,+-* enfoc;ndonos en a1uellos con el daEo caracter9stico se2ero a los ulmones 1ue resentaban los acientes 1ue fallec9an r; idamente. Aebido a 1ue el 2irus de la influenza normalmente desa arece de los ulmones a unos ocos d9as des u>s de la infecci3n* ten9amos la mayor o ortunidad ara encontrar remanentes de 2irus en esas 29ctimas. .a r;ctica est;ndar de la era fue la de reser2ar los es ecimenes de las auto sias en formaldeh9do* y luego fi7arlos en arafina de manera 1ue el tratar de rescatar estos fragmentos gen>ticos diminutos de 2irus de te7idos 1ue ten9an ochenta aEos de estar fi7ados fue un reto im ortante ara las t>cnicas 1ue hab9amos desarrollado. Aes u>s de un agonizante aEo de resultados negati2os encontramos la rimera muestra ositi2a ara influenza en +,,<. #n es >cimen ulmonar de un soldado 1ue hab9a fallecido en se tiembre de +,+- en el Fuerte JacGson* 6arolina del 8ur. Pudimos determinar la secuencia de nucle3tidos en e1ueEos fragmentos de & genes de influenza de esta muestra. Pero ara oder confirmar 1ue la secuencia ertenec9a al letal 2irus de +,+-* continuamos buscando m;s casos ositi2os e identificamos otro en +,,=. "ste soldado tambi>n falleci3 en se tiembre de +,+- en el cam amento # ton* en $ue2a MorG. "l tener una segunda muestra nos ermiti3 confirmar la secuencia de genes 1ue ten9amos* ero la diminuta cantidad de te7ido restante de estas auto sias nos hizo reocu arnos de 1ue nunca odr9amos generar la secuencia 2iral com leta.
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#na soluci3n a nuestro roblema surgi3 de una fuente ines erada en +,,=5 Johan Hultin* ara a1uel entonces un at3logo 7ubilado de =/ aEos de edad* hab9a le9do acerca de nuestros resultados iniciales. 8e ofreci3 a regresar a la !isi3n )re2ig y tratar de e'humar otras 2ictimas de influenza de +,+- enterradas en el ermahielo.

J"FF"RM K. TA#"$)"RG"R* A$$ H. R"?A M THN!A8 G. FA$$?$G* traba7an 7untos en el instituto de Patolog9a de las Fuerzas Armadas en RocG2ille* !aryland. "n +,,/* Taunberger* un at3logo molecular* ayud3 a crear un laboratorio dedicado a los diagn3sticos moleculares F identificando enfermedades or sus firmas gen>ticas en lugar de la a ariencia microsc3 ica de las muestras de te7idos de los acientes. .os traba7os iniciales de Reid* un bi3logo molecular* condu7eron al gru o a idear las t>cnicas ara la e'tracci3n de AA$ y AR$ de te7ido deteriorado o en descom osici3n lo cual les ermiti3 recu erar e1ueEas iezas de los genes del 2irus de influenza de +,+- de es ecimenes de auto sias archi2ados. Fanning* un genetista con e' eriencia en la e2oluci3n del genoma* ayud3 a analizar las relaciones de los genes con otros 2irus de influenza animal y humana. .os autores 1uisieran seEalar 1ue las o iniones e' resadas en este art9culo son ro ias y no re resentan los untos de 2ista del Ae artamento de defensa ni del AF?P.

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.N8 A#TNR"8

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.A GR?P" 8"6#"8TRA A .N8 H#"8P"A"8 PARA R"P.?6AR8" M "VN.#6?N$AR


.a influenza es un 2irus e1ueEo y sim le( tan solo es una bola de l9 idos hueca tachonada con unas cuantas rote9nas la cual tiene :nicamente - segmentos de genes. Pero eso es todo lo 1ue necesita ara inducir a las c>lulas 2i2as de hu>s ed a fabricar mas 2irus. #na rote9na es ecialmente im ortante en la su erficie del 2irus de la influenza* la hemaglutinina JHAK* ermite 1ue el 2irus entre en la c>lula. 8u forma determina 1ue hu>s ed uede ser infectado or una ce a de 2irus de influenza. Ntra rote9na* la neuraminidasa J$AK* libera a los 2irus reci>n formados de la c>lula infectada* influenciando cu;n eficientemente uede diseminarse el 2irus. .igeros cambios en estas y otras rote9nas del 2irus de la gri e* ueden ayudarlo a infectar nue2os ti os de hu>s edes y e2adir el ata1ue del sistema inmune. Pueden ocurrir alteraciones a artir de errores 1ue ocurran mientras los genes 2irales est;n siendo co iados o ueden ad1uirirse mediante intercambio* cuando los genes de dos 2irus de influenza diferentes infectan la misma c>lula y se entremezclan entre si. V?R#8 A" ?$F.#"$OA .as dos rote9nas rinci ales de su erficie* HA y $A* sobresalen a artir de la bica a de l9 idos* en la arte interior JcutaLayK. Ncho segmentos se arados de AR$ es ecifican rote9nas adicionales 1ue determinan todos los as ectos de la funci3n del 2irus. ?$F"66?N$ M R"P.?6A6?P$ .as rote9nas de HA del 2irus de influenza se fi7an al ;cido si;lico en la su erficie de la c>lula del organismo hu>s ed* ermitiendo al 2irus enetrar y luego liberar su AR$* el cual entra en el n:cleo de la c>lula. "stos AR$ 2irales son co iados y sus instrucciones gen>ticas son Cle9dasD lo cual en29a un mensa7e a la ma1uinaria celular ara roducir otras rote9nas 2irales. "l nue2o AR$ 2iral y las rote9nas se ensamblan luego en 2irus 1ue se des renden de la membrana celular. Al rinci io* sus su erficies est;n recubiertas de ;cido si;lico. Para e2itar 1ue los 2irus se fi7en a las rote9nas de HA de otros 2irus y a la su erficie de la c>lula del hu>s ed* la neuraminidasa C odaD el ;cido si;lico* liberando a los 2irus ara 1ue uedan infectar otras c>lulas.

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6uarenta y seis aEos des u>s de su rimer intento* con el ermiso del 6onse7o de la !isi3n )re2ig* obtu2o bio sias de ulm3n congelado de cuatro 2ictimas de gri e. "n una de esas cuatro muestras* en una mu7er de edad desconocida* encontramos AR$ de influenza* el cual rob3 ser la lla2e ara secuenciar el genoma com leto del 2irus de +,+-. !;s recientemente* nuestro gru o* en colaboraci3n con colegas brit;nicos* tambi>n ha estado re2isando muestras de te7ido de auto sia de 2ictimas de la influenza de +,+del Hos ital Real de .ondres. Hemos logrado analizar genes de 2irus de influenza de dos de estos casos y hemos encontrado 1ue eran r;cticamente id>nticos a las muestras estadounidenses* confirmando la diseminaci3n r; ida or todo el mundo de un 2irus uniforme. Pero* Q1ue uede decirnos la secuencia res ecto a la 2irulencia y origen de la ce a de +,+-R Para oder contestar esta regunta se re1uiere de antecedentes sobre como funcionan los 2irus de influenza y c3mo causan enfermedad en hu>s edes diferentes.

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6ada una de las / ce as de influenza nue2as 1ue han causado andemia en los :ltimos +00 aEos ertenecen al gri o ti o A de los 2irus de influenza. .a influenza 2iene en tres formas rinci ales* a las cuales se les ha designado como A* ) y 6. .as dos :ltimas infectan :nicamente a humanos y nunca han sido causantes de andemias. .os 2irus de influenza ti o A* or el contrario* se ha 2isto 1ue infectan una am lia 2ariedad de animales* incluyendo a2es de corral* cerdos* caballos* humanos y otros mam9feros. .as a2es acu;ticas tales como los atos* sir2en de Creser2orioD natural ara todos los subti os
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conocidos de influenza A lo cual significa 1ue el 2irus infecta el intestino del a2e sin causar s9ntomas. Pero estas ce as a2iarias sil2estres ueden mutar con el tiem o o intercambiar material gen>tico con otras ce as de influenza* roduciendo 2irus nue2os 1ue son ca aces de diseminarse entre mam9feros y a2es dom>sticas. "l ciclo de 2ida y la estructura gen3mica del 2irus de influenza A le ermite e2olucionar e intercambiar genes con facilidad. "l material gen>tico de los 2irus consiste de ocho segmentos se arados de AR$ cubiertos or una membrana li 9dica tachonada de rote9nas. JVer ilustraci3n en arte su erior de siguiente ;ginaK. Para oderse re roducir* los 2irus se fi7an a las c>lulas 2i2as y luego la enetran. M luego se a ro ia de la ma1uinaria celular* induci>ndola a fabricar nue2as rote9nas 2irales y co ias adicionales de AR$ 2iral. "stas iezas osteriormente se ensamblan y se con2ierten en nue2os 2irus 1ue esca an de la c>lula hu>s ed y de all9 contin:an infectando otras c>lulas. $o e'iste ning:n mecanismo de correcci3n 1ue asegure 1ue las co ias de AR$ son recisas* de manera 1ue los errores 1ue conducen a nue2as mutaciones son comunes. !;s aun* si dos ce as de 2irus de influenza diferentes infectan la misma c>lula* sus segmentos de AR$ se mezclar;n libremente all9* roduciendo una rogenie de 2irus 1ue contienen una combinaci3n de genes de ambos 2irus originales. "sta Crecombinaci3nD de genes 2irales es un mecanismo im ortante ara generar nue2as ce as. Aiferentes 2irus circulantes de influenza A se identifican refiri>ndose a las dos rote9nas de firma 1ue e'isten en su su erficie J rote9nas de firmaK. #na es la hemaglutinina JHAK la cual tiene al menos 1uince 2ariantes conocidas o subti os. Ntra es la neuraminidasa J$AK* la cual tiene nue2e subti os. .a e' osici3n a estas rote9nas roduce anticuer os caracter9sticos en el hu>s ed* or ende la ce a de +,+- fue la rimera en recibir un nombre* CH+$+D* basados en anticuer os encontrados en el torrente sangu9neo de los sobre2i2ientes de la andemia. 6iertamente* los descendientes menos 2irulentos del H+$+ fueron las ce as de gri e circulantes redominantes hasta +,&=* cuando un 2irus H@$@ emergi3* causando una andemia. Aesde +,<-* el subti o H/$@* el cual ro2oc3 la andemia el aEo asado ha redominado. .os subti os de rote9na HA y $A resentes en un 2irus de influenza A determinado* son m;s 1ue sim les identificadoresS son esenciales ara la re roducci3n 2iral y son los rinci ales blancos del sistema inmune del hu>s ed infectado. .a mol>cula de HA inicia la infecci3n al fi7arse a los rece tores en la su erficie de ciertas c>lulas hu>s ed. .as mismas tienden a ser c>lulas 1ue re2isten las 29as res iratorias en mam9feros y las c>lulas 1ue re2isten el intestino en las a2es. .a rote9na $A ermite 1ue las nue2as co ias de los 2irus esca en la c>lula hu>s ed ara 1ue uedan ir a infectar otras c>lulas. Aes u>s de la rimera e' osici3n del hu>s ed a un subti o HA* los anticuer os blo1uearan la fi7aci3n al rece tor* en el futuro y or ende son muy efecti2os en re2enir la reinfecci3n con la misma ce a. 8in embargo* los 2irus de gri e con subti os de HA 1ue son nue2os ara los humanos eri3dicamente a arecen* generalmente debido a la recombinaci3n con el e'tenso pool de 2irus de influenza 1ue infectan a las a2es sil2estres. $ormalmente* las HA de la influenza 1ue se ada tan a hu>s edes a2iarios se fi7an obremente con los rece tores de la su erficie celular re2alecientes en el tracto res iratorio humano* de manera 1ue la afinidad de fi7aci3n de la HA de un 2irus a2iario
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debe ser modificada de alguna manera antes de 1ue el 2irus ueda re licarse y diseminarse eficientemente entre los humanos.
&%$'+,-.*$-1. Cuando dos virus diferentes infectan la misma clula, puede dar como resultado nuevas cepas de virus. Las copias de sus ARN pueden mezclarse y producir una progenie con combinaciones de genes de ambos padres virales. De esta manera, una cepa de influenza de ave o animal puede ganar genes confiriendo la capacidad de diseminarse ms rpidamente entre umanos.

Hasta hace oco* la e2idencia 1ue e'ist9a suger9a 1ue un 2irus de influenza totalmente a2iar robablemente no odr9a infectar a los humanos directamente* ero +ersonas fueron infectadas con el 2irus de influenza a2iar H&$+ en Hong Kong en +,,=* y < de ellos fallecieron.

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)rotes de una 2ersi3n aun m;s atog>nica de esa ce a de H&$+ se diseminaron entre las a2es de corral de Asia entre @00/ y @00% y m;s de /0 ersonas infectadas con este 2irus han fallecido en Vietnam y Tailandia. .a 2irulencia de un 2irus de influenza* una 2ez 1ue infecta a un hu>s ed esta determinada or un con7unto com le7o de factores* incluyendo cuan f;cilmente el 2irus entra en los diferentes te7idos* cuan r; idamente se re lica* y la 2iolencia de la res uesta inmune del hu>s ed al intruso. As9 ues* com rendiendo 1u> fue e'actamente lo 1ue hizo 1ue la ce a and>mica de +,+- fuese tan infecciosa y tan 2irulenta odr9a darnos una idea res ecto a 1ue hace 1ue un ce a de influenza sea una mayo o menor amenaza.

!l Rostro de un asesino
6on el AR$ de +,+- 1ue hemos recu erado* hemos usados los genes del mismo 2irus como recetas ara fabricar sus artes com onentes( esencialmente recreando iezas del 2irus asesino ro iamente. .a rimera de ella 1ue est;bamos ansiosos or e'aminar fue la rote9na hemaglutinina ara buscar caracter9sticas 1ue udieran e' licar la e'ce cional 2irulencia de la ce a de +,+-. Pudimos 2er or e7em lo* 1ue la arte de lA HA de +,+- 1ue se fi7a a la c>lula hu>s ed es casi id>ntica al sitio de fi7aci3n de una HA de influenza totalmente a2iar J2er ilustraci3n de agina <,K. "n dos de los 2irus de +,+- aislados* este sitio de fi7aci3n del rece tor difiere de la forma a2iar :nicamente or un amino;cido b;sico. "n los otros tres 1ue fueron aislados* un segundo amino;cido est; alterado. "stas mutaciones* a arentemente sutiles* ueden re resentar el cambio m9nimo necesario ara ermitirle a la HA de ti o a2iario fi7arse a los rece tores de ti o mam9fero. Pero aun1ue el lograr tener una nue2a ca acidad de afinidad de fi7aci3n es un aso critico 1ue ermite al 2irus infectar un nue2o ti o de hu>s ed* no necesariamente e' lica or 1u> la ce a de +,+- fue tan letal. $os dirigimos a e'aminar la secuencia de genes ro iamente* buscando caracter9sticas 1ue udieran estar directamente relacionadas con la 2irulencia* incluyendo dos mutaciones conocidas en otros 2irus de gri e. #na in2olucra el gen de la HA5 ara oder ser acti2o en una c>lula* la rote9na de la HA debe ser cortada en dos iezas or una enzima desdobladora de rote9nas es ec9fica del intestino llamada roteasa* la cual est; resente en el hu>s ed. Algunos subti os de 2irus a2iarios H& y H= ad1uieren una mutaci3n gen>tica 1ue agrega uno o m;s amino;cidos b;sicos al sitio de la escisi3n* ermitiendo 1ue la HA sea acti2ada or roteasas ubicuas. "n los ollos y otras a2es la infecci3n or un 2irus de este ti o causa manifestaciones de la enfermedad en m:lti les 3rganos y aun en el sistema ner2ioso central* con una tasa de mortalidad muy ele2ada. 8e ha obser2ado esta mutaci3n en los 2irus H&$+ actualmente circulantes en Asia. 8in embargo* no la encontramos en el 2irus de +,+-. Ntras mutaciones con un efecto significati2o sobre la 2irulencia han sido 2istas en el gen $A de dos ce as de 2irus de influenza 1ue infectan a las ratas. $ue2amente* las mutaciones de un solo amino;cido arecen ermitir al 2irus re licarse en muchos te7idos
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cor orales diferentes* y estas ce as de influenza son t9 icamente letales en ratas de laboratorio. Pero no 2imos esta mutaci3n en el $A de 2irus de +,+- tam oco. Aebido a 1ue el an;lisis de los genes del 2irus de +,+- no estaba re2elando ninguna caracter9stica 1ue e' licara su e'trema 2irulencia* iniciamos un esfuerzo en colaboraci3n con 2arias otras instituciones ara recrear artes del 2irus de +,+- de manera 1ue udi>ramos obser2ar sus efectos sobre los te7idos 2i2os. HA6?"$AN." ?$G"$?"R?A R"V"R8A A .A GR?P"
6uando el an;lisis de los genes del 2irus de +,+- no re2elo razones definiti2as ara la 2irulencia de la ce a and>mica* nuestro gru o 2ol2i3 su atenci3n hacia la gen>tica re2ersa* un m>todo ara com render la funci3n de los genes al estudiar las rote9nas 1ue ellos codifican. "n colaboraci3n con cient9ficos de la facultad de !edicina de !ount 8inai* los centros de 6ontrol y Pre2enci3n de "nfermedades* el Ae artamento de Agricultura de los estados #nidos* la #ni2ersidad de Bashington y el ?nstituto de ?n2estigaci3n 8cri s* CconstruimosD 2irus de influenza 1ue conten9an uno o m;s de los genes del 2irus de +,+- de manera 1ue udi>ramos 2er c3mo estos 2irus recombinantes se com ortan en culti2os celulares de animales y humanos. Para construir estos 2irus* em leamos una nue2a t>cnica llamada gen>tica re2ersa basada en l;smidos* la cual re1uiere 1ue rimero se hagan co ias de AA$ de los genes de la influenza 1ue normalmente e'isten en la forma AR$. 6ada co ia de AA$ es insertada luego en un e1ueEo anillo de llamado l;smido. Aiferentes combinaciones de estos lasmados ueden ser inyectados en las c>lulas 2i2as y la ma1uinaria celular e7ecutar; las instrucciones gen>ticas 1ue ellos contengan y fabricar;n 2irus de gri e :nicamente con la combinaci3n deseada de genes. .a gen>tica re2ersa no solo nos ermite estudiar el 2irus de +,+-* sino 1ue ermitir; a los cient9ficos en los "stados #nidos y "uro a estudiar cuan grande uede ser la amenaza del 2irus de influenza a2iar H&$+ ara los humanos. Aesde enero de @00% esa ce a ( la cual se encuentra resente en a2es de +0 a9ses SCIENTIFIC AMERICAN ENERO 2005 2004 asi;ticos( ha infectado a m;s de %0 ersonas* matando a m;s de /0 de ellas. #na de las 29ctimas fue una madre 1ue se cree contra7o el 2irus de su hi7a en lugar de directamente de un a2e. Tal transmisi3n de humano a humano odr9a sugerir 1ue en su caso* el 2irus a2iar se hab9a ada tado ara oderse diseminar mas r; idamente entre humano* ya sea mutando o ad1uiriendo nue2os genes mediante la recombinaci3n con una ce a de influenza humana circulante. "se temido desarrollo odr9a incrementar la osibilidad de una andemia humana. 6on miras a oder redecir y or lo tanto re2enir seme7ante desastre* los cient9ficos del 6A6 y de la #ni2ersidad "rasmus en los Pa9ses )a7os est;n laneando robar combinaciones de H&$+ con ce as de influenza humana e'istentes en la actualidad ara e2aluar la robabilidad de 1ue esto ocurra de manera natural y ara determinar su 2irulencia en las ersonas. .o 1ue re2elen estos e' erimentos* tal como el traba7o 1ue nuecero gru o desarrollo con los genes del 2irus de +,+-* ser; crucial ara entender c3mo se forman las andemias de influenza y or 1u> causan enfermedad. Algunos obser2adores se han reguntado cu;n seguro ser9a e' erimentar con ce as letales de influenza* ero toda esta in2estigaci3n se esta lle2ando a cabo en laboratorios seguros diseEados es ecialmente ara lidiar con 2irus de influenza altamente at3genos. !;s a:n* al recrear las rote9nas del 2irus de +,+- nos ermiti3 establecer 1ue los medicamentos anti2irales dis onibles en la actualidad* tales como la Amantadina o los

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inhibidores de la neuraminidasa m;s recientes* tales como el oseltami2ir JTamifluK ser9an efecti2os frente a la ce a de +,+- en caso de una infecci3n accidental. .os 2irus H&$+ tambi>n son sensibles a los inhibidores de la neuraminidasa. 6ient9ficos en los "stados #nidos y el Reino #nido* tambi>n han em leado recientemente la gen>tica re2ersa basada en

l;smidos ara crear una ce a semilla ara la 2acuna humana contra el H&$+. 6rearon una 2ersi3n de 2irus H&$+ 1ue carec9a de una de las caracter9sticas m;s mortales de la ce a sil2estre* de manera 1ue los fabricantes la udieran usar de manera segura ara roducir una 2acuna J2er CThe 8cientifican American &0D* diciembre @00%K. .os ensayos cl9nicos de esa 2acuna H&$+ se rogramaron ara iniciar a fines de @00%. (J.K.T.* A.H.R. y T.G.F

#na nue2a t>cnica llamada gen>tica re2ersa basada en l;smidos nos ermite co iar los genes 2irales de +,+- y luego combinarlos con los genes de una ce a de influenza e'istentes* roduciendo un 2irus hibrido. .uego* odr9amos tomar una ce a de influenza ada tada a las ratas* or e7em lo* y darle diferentes combinaciones del 2irus de +,+-. "ntonces* al infectar un animal 2i2o o un culti2o de te7ido humano con este 2irus mani ulado or la ingenier9a* odr9amos 2er cuales com onentes de la ce a and>mica udieron haber sido cla2es en determinar su atogenicidad. Por e7em lo* la ca acidad distinti2a del 2irus de +,+- ara roducir daEo r; ido y e'tenso tanto a los te7idos del tracto res iratorio su erior e inferior sugiere 1ue se re licaban en grandes n:meros y se diseminaba r; idamente de una c>lula a otra. .a rote9na 2iral $8+ se sabe 1ue re2iene la roducci3n del interfer3n ti o ? J?F$K F un Csistema de alerta tem ranaD 1ue las c>lulas usan ara iniciar una res uesta inmune frente a una infecci3n 2iral. .uego* cuando hicimos ruebas con 2irus recombinantes en un culti2o de te7ido de c>lulas ulmonares humanas* encontramos 1ue un 2irus con el gen $8+ de +,+- era realmente m;s efecti2o al blo1uear el sistema ?F$ ti o + del hu>s ed. Hasta la fecha* hemos roducido 2irus de influenza recombinante 1ue contienen entre + a & de los genes de +,+-. Ae manera interesante* encontramos 1ue cual1uiera de los 2irus recombinantes 1ue oseen tanto los genes ara la HA como ara la $A de +,+1ue eran letales en ratas* causando daEo ulmonar se2ero similar al 1ue se obser23 entre los 1ue fallecieron a causa de la andemia. 6uando analizamos estos te7idos ulmonares* encontramos firmas de acti2aci3n de genes in2olucrada en res uestas inflamatorias comunes. Adem;s encontramos acti2aci3n de genes mayor de la normal asociada con los soldados de ofensi2a del sistema inmune* a saber* las c>lulas T y los macr3fagos* as9 como genes relacionados con daEo tisular* or o'idaci3n y a o tosis o suicidio celular. !;s recientemente* Moshihiro KaLaoGa de la #ni2ersidad de Bisconsin(!adison* re ort3 e' erimentos similares con genes de influenza de +,+- en ratas* con resultados similares. Pero cuando >l rob3 los genes de HA y $A or se arado* encontr3 1ue solo la HA de +,+- roduc9a la res uesta inmune intensa* sugiriendo esto 1ue or razones 1ue a:n no son claras* esta rote9na od9a haber 7ugado un a el cla2e en la 2irulencia de la ce a de +,+-. "stos e' erimentos est;n abriendo una 2entana hacia el asado* ayudando a los cient9ficos a com render las caracter9sticas inusuales de la andemia de +,+-. Ae manera similar* estas t>cnicas ser;n usadas ara estudiar 1u> ti o de cambios a la ce a de
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influenza a2iar H&$+ 1ue e'iste en la actualidad odr9an darle a este 2irus tan letal el otencial ara ro2ocar una andemia en humanos J2er cuadro en ;gina o uesta.K #na regunta igualmente a remiante es c3mo emergen esas ce as 2irulentas en rimer lugar* de manera 1ue nuestro gru o tambi>n ha estado analizando los genes del 2irus de +,+- en busca de cla2es res ecto a d3nde udo haberse originado.

)#86A$AN .A F#"$T"
"l me7or aborda7e ara analizar las relaciones entre los 2irus de influenza es la filogen>tico* mediante la cual ;rboles familiares hi ot>ticos se construyen usando secuencias gen>ticas 2irales y el conocimiento acerca de c3mo t9 icamente mutan los genes. Aebido a 1ue el genoma de un 2irus de influenza consiste de - segmentos discretos de AR$ 1ue ueden mo2erse inde endientemente mediante recombinaci3n* estos estudios e2oluti2os deben realizarse or se arado ara cada segmento de genes. Hemos com letado los an;lisis de & de los - de los segmentos de AR$ del 2irus de +,+-* y hasta la fecha nuestras com araciones con los genes de la influenza de +,+- con a1uellos de 2irus de numerosos 2irus de influenza humana* orcina y a2iar siem re coloca al 2irus de +,+- dentro de la familia humana y orcina* fuera del gru o de 2irus a2iarios. J2er cuadro en la siguiente ;ginaK. .os genes del 2irus de +,+- s9 tienen algunas caracter9sticas a2iarias* de manera 1ue es robable 1ue el 2irus se origin3 de un reser2orio a2iario en alg:n momento antes de +,+-. 6laramente ara el aEo +,+-* sin embargo* el 2irus hab9a ad1uirido suficientes ada taciones en mam9feros ara funcionar como un 2irus and>mico humano. .a regunta es* d3ndeR

J?magen con / HA5 Ada tada a humanos H/* Ada tada a a2es* H& y H+ de la influenza de +,+-K .a hemaglutinina JHAK de la ce a de influenza de +,+- fue recreada a artir de su secuencia gen>tica or los colaboradores de los autores ara 1ue ellos udieran e'aminar las artes 1ue se fi7an con el acido si;lico de la c>lula hu>s ed y 1ue le ermite al 2irus entrar a la c>lula. .os sitios de fi7aci3n de HA usualmente tienen una forma 1ue es lo suficientemente diferente como ara im edir las infecciones SCIENTIFIC AMERICAN ENERO 2005 COPYRIGHT SCIENTIFIC AMERICAN 2004

cruzadas entre es ecies* or e7em lo* el ti o H/ ada tada a humanos de la HA tiene una am lia ca2idad en el centro de su sitio de fi7aci3n* mientras 1ue la ca2idad del ti o a2iar H& es angosta. .a HA ti o H+ de +,+- se aseme7a m;s a la forma a2iar* con a enas algunas e1ueEas diferencias en la secuencia de sus elementos b;sicos de amino ;cidos. #na de estas alteraciones ensancha la ca2idad central ligeramente* a arentemente lo suficiente como ara ermitir 1ue un 2irus de influenza con una HA de ti o a2iar infectara a cientos de millones de humanos entre +,+- y +,+,.

6uando analizamos en gen de la hemaglutinina de +,+- encontramos 1ue la secuencia tiene muchas mas diferencias com arada con la secuencia a2iaria 1ue los subti os del H@ del +,&= y el H/ de +,<-. "ntonces concluimos* 1ue udiera ser 1ue el gen de HA de +,+- ermaneci3 durante alg:n tiem o en un hu>s ed intermediario en el cual acumul3 muchos cambios a artir de la secuencia a2iaria original* o 1ue el gen 2ino directamente de un 2irus a2iario* ero uno 1ue era marcadamente diferente en com araci3n con secuencias de H+ a2iar conocidas. Para in2estigar esta ultima osibilidad de 1ue los genes de H+ a2iario udieran haber cambiado sustancialmente en las ocho d>cadas a artir de la andemia de +,+-* colaboramos con cient9ficos del !useo de Historia natural del ?nstituto 8mithsonian y la #ni2ersidad del "stado de Nhio. Aes u>s de e'aminar muchas a2es reser2adas de a1uella era* nuestro gru o aisl3 un subti o de una ce a de influenza H+ de un ganso )randt* 1ue fue coleccionado en +,+= y reser2ado en etanol en la colecci3n de a2es del 8mithsonian. Result3 ser 1ue la secuencia de H+ a2iar de +,+= estaba estrechamente relacionada con las ce as H+ a2iarias de $orte Am>rica* sugiriendo 1ue la secuencia de H+ a2iaria hab9an cambiado oco en el transcurso de los :ltimos -0 aEos. #na secuenciaci3n e'tensa adicional de ce as de H+ de a2es sil2estres odr9a a:n identificar una ce a mas similar a la HA de +,+-* ero udiera ser 1ue no se encuentre ning:n H+ a2iar 1ue se aseme7e a la ce a de +,+- or1ue* de hecho* la HA no se recombin3 directamente a artir de la ce a a2iaria. "n ese caso* debe haber tenido alg:n hu>s ed intermediario. .os cerdos son una osibilidad am liamente sugerida* or1ue se sabe 1ue son susce tibles tanto a 2irus humanos como a2iarios. Ae hecho* brotes simult;neos de influenza se han obser2ado en humanos y cerdos durante la andemia de +,+-* ero creemos 1ue la transmisi3n directa fue m;s robable 1ue la de humanos a cerdos. "'isten m:lti les e7em los de ce as de 2irus de influenza A humana 1ue infectan cerdos desde +,+-* ero las ce as de influenza orcina solo se han aislado es or;dicamente en humanos. $o obstante* ara e' lorar la osibilidad de 1ue la HA de +,+- udiera haber comenzado como una forma a2iaria 1ue gradualmente se ada t3 a los hu>s edes mam9feros como los cerdos* miramos al e7em lo actual de c3mo los 2irus a2iarios e2olucionan en los cerdos F lina7e de influenza a2iar H+$+ 1ue se ha establecido entre los cerdos euro eos a lo largo de los :ltimos 2einticinco aEos. "ncontramos 1ue aun estos 2einte aEos de e2oluci3n en los cerdos no hab9an dado como resultado el n:mero de cambios a artir de la secuencia a2iaria 1ue e'hibieron las ce as de la andemia de +,+-.
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6uando a licamos estos ti os de an;lisis a cuatro otros genes de 2irus de +,+-* llegamos a la misma conclusi3n5 los 2irus 1ue detonaron la andemia de +,+- udieron haber sido una ce a a2iaria 1ue se aisl3 or e2oluci3n a artir del ool de genes de influenza de a2es acu;ticas durante alg:n tiem o( uno 1ue* al igual 1ue el corona2irus del 8AR8* salio a la circulaci3n entre humanos a artir de un hu>s ed animal a:n desconocido.

Trbol Familiar de la ?nfluenza


.a b:s1ueda de cla2es hacia los autores analizaron la secuencia de genes del subti o H+ de la HA a artir de una 2ariedad de ce as de influencia y construyeron una filogenia mostrando sus relaciones e2oluti2as. !uestras de la ce a de +,+J6arolina del 8ur* $ue2a MorG* )re2igK cayeron dentro de la familia de 2irus de influenza ada tados a humanos. .a distancia del gen H+ de +,+- de la familia a2iaria conocida odr9a indicar 1ue se origin3 en una ce a de influenza a2iar ero ermaneci3 alg:n tiem o e2olucionando en un hu>s ed no identificado antes de emerger en +,+-. Para a oyar esta conclusi3n* una ce a a2iaria contem or;nea encontrada en un ganso )rant reser2ado JAlasGa +,+=K se encontraba distante desde el unto de 2ista e2oluti2o de la ce a de +,+- y era m;s similar a los 2irus de influenza modernos en a2es.

"nvestigaciones futuras
$uestro an;lisis de cinco segmentos de AR$ del 2irus de +,+- ha arro7ado luces sobre su origen y sugieren fuertemente 1ue el 2irus and>mico era el ante asado com:n de ambos lina7es subsecuentes del H+$+ humano y orcino* en lugar de haber emergido del orcino. Hasta la fecha* el an;lisis de los genes 2irales no ha dado una ista definiti2a res ecto a la e'ce cional 2irulencia de la ce a del 2irus de +,+-. Pero los e' erimentos con 2irus mani ulados mediante ingenier9a gen>tica 1ue contienen genes de +,+?ndican 1ue ciertas rote9nas 2irales de +,+- udieron romo2er la r; ida re licaci3n 2iral y ro2ocar una res uesta inmune en el hu>s ed intensamente destructi2a.
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"n un traba7o futuro* es eramos 1ue la ce a del 2irus de la andemia uede onerse dentro del conte'to de los 2irus de influenza 1ue lo recedieron y siguieron. "l recursor directo del 2irus de la andemia* de ce a de la rimera onda o la onda de la rima2era* carec9a de la e'ce cional 2irulencia del de la ola del otoEo y arec9a diseminarse menos r; idamente. "n la actualidad* estamos buscando muestras de AR$ de 29ctimas de la ola de la rima2era ara identificar las diferencias gen>ticas entre las dos ce as 1ue udieran esclarecer los moti2os or los cuales la ola del otoEo fue m;s se2era. Ae manera similar* el oder encontrar muestras de AR$ de 2irus de influenza humana en circulaci3n antes de +,+- aclarar9a cuales segmentos del 2irus de +,+- eran totalmente nue2os ara los humanos. .a mortalidad inusual entre ersonas 732enes durante la andemia de +,+odr9a e' licarse si el 2irus com artiera caracter9sticas con ce as 1ue se encontraban anteriormente en circulaci3n a las cuales las ersonas mayores eran hasta cierto unto inmunes. M el oder encontrar muestras de H+$+ corres ondientes a los aEos +,@0 y osteriores nos ayudar9a a com render la e2oluci3n subsiguiente del 2irus de +,+- hacia formas menos 2irulentas. Aebemos recordar 1ue los mecanismos or medio de los cuales las ce as de 2irus and>micos se originan a:n no han sido lenamente com rendido. Aebido a 1ue las ce as and>micas de +,&= y +,<- tienen rote9nas de HA similares a las de las a2es* lo m;s robable arece ser 1ue se originaron or recombinaci3n directa de ce as 2irales de a2es y humanos. 8in embargo* las circunstancias reales de esos e2entos de recombinaci3n nunca han sido identificadas* de manera 1ue nadie sabe cuanto tiem o tom3 ara 1ue las ce as nue2as se desarrollaran ara roducir las andemias en humanos. .a ce a and>mica de +,+- es a:n m;s desconcertante debido a 1ue sus secuencias gen>ticas no son consistentes ni con la recombinaci3n directa a artir de una ce a a2iar conocida ni con la ada taci3n de una ce a a2iar en cerdos. 8i se demostrara 1ue el 2irus de ,+- ad1uiri3 genes nue2os mediante un mecanismo diferente 1ue el de ce as and>micas subsiguiente* esto odr9a tener im licaciones im ortantes ara la salud ublica. #n origen alternati2o incluso odr9a haber contribuido a la e'ce cional 2irulenta de la ce a de +,+-. .a secuenciaci3n de muchos otros 2irus de influenza a2iar y las in2estigaciones ara encontrar hu>s edes a arte del cerdo* tales como a2es de corral* a2es sil2estres o caballos* odr9a ofrecer m;s cla2es sobre a fuente de la andemia de +,+-. Hasta 1ue los or9genes de tales ce as sean me7or com rendidos* los esfuerzos de detecci3n y re2enci3n odr9an asar or alto los inicios de la siguiente andemia.

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Ser Persistente Paga


Aurante su 2isita a AlasGa en el 2erano de +,%,* el estudiante de medicina sueco Johan Hultin se entre2ist3 con misioneros luteranos en FairbanGs 1uienes le relataron acerca del n:mero de 29ctimas 1ue la andemia de influenza de +,+- hab9a de7ado en las aldeas inuit. #na de ellas* un e1ueEo oblado en la Pen9nsula de 8eLard llamado la !isi3n Teller* r;cticamente desa areci3 en no2iembre de +,+-. .os abrumados misioneros tu2ieron 1ue acudir al "7>rcito "stadounidense ara 1ue les ayudara a se ultar los cuer os de las =@ 29ctimas en una fosa com:n* la cual marcaron con dos cruces. Nbsesionado or la historia* Hultin se dirigi3 a la #ni2ersidad de ?oLa ara iniciar sus estudios de ostgrado en microbiolog9a. All9 continu3 ensando en la andemia de +,+- y regunt;ndose si el mortal 2irus 1ue la caus3 odr9a ser recu erado ara su estudio a artir de los cad;2eres 1ue udieran estar reser2ados or el ermahielo de AlasGa. "n el 2erano de +,&+* Hultin con2enci3 a dos rofesores de ?oLa* un 2ir3logo y un at3logo* ara 1ue 2isitaran la aldea* 1ue ara entonces se llamaba la !isi3n )re2ig. 6on el ermiso de los ancianos de la tribu* los cient9ficos e'ca2aron la tumba y obtu2ieron es ecimenes de te7ido de lo 1ue 1uedaba de los ulmones de las 29ctimas. Ae regreso a ?oLa* el e1ui o intent3 re etidas 2eces el culti2o 2irus 2i2os a artir de los es ecimenes ero nunca lo logr3* y en retros ecti2a* fue me7or as9 ya 1ue el e1ui o de contenci3n biol3gica ara at3genos eligrosos no e'ist9a en a1uel entonces. .a dece ci3n lle23 a Hultin a abandonar su ostgrado y con2ertirse en at3logo. Para +,,= Hultin estaba 7ubilado y 2i2iendo en 8an Francisco* y ley3 la rimera descri ci3n 1ue hab9a ublicado nuestro gru o de los genes de +,+- 1ue recu eramos de los es ecimenes 1ue tomamos de las auto sias* y rea2i23 sus es eranzas de encontrar el 2irus de +,+- com leto. !e escribi3* ansioso or obtener nue2os es ecimenes de ulm3n de la !isi3n )re2ig ara 1ue nosotros udi>ramos e'aminar. Nfreci3 ir a AlasGa de inmediato y yo estu2e de acuerdo. A la misma 2ez* Hultin rastre3 a sus com aEeros de la e' edici3n de +,&+ ara reguntarles si hab9an conser2ado sus es ecimenes de )re2ig originales. Pensamos 1ue esas muestras de te7idos tomadas a solo // aEos des u>s de la andemia y 1ue osteriormente fueron reser2ados estar9an en me7ores condiciones 1ue los es ecimenes 1ue fueran tomados des u>s. Result3 1ue uno de los colegas de Hultin hab9a mantenido material almacenado durante aEos ero 1ue finalmente le areci3 in:til y lo bot3. 8e deshizo de sus :ltimos es ecimenes a enas el aEo anterior* en +,,<.
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Afortunadamente* nue2amente Hultin obtu2o ermiso del 6onse7o de la !isi3n de )re2ig ara e'ca2ar la tumba de +,+- en agosto de +,,=. "sta 2ez encontr3 el cuer o de una mu7er 7o2en 1uien hab9a sido obesa en 2ida. Hultin osteriormente coment3 1ue >l su o de inmediato 1ue sus muestras de te7ido contendr9an el 2irus de +,+- F 7unto con las ba7as tem eraturas* su gruesa ca a de grasa hab9a reser2ado sus ulmones casi erfectamente. Ten9a raz3n* su te7ido resentaban el genoma com leto del 2irus and>mico de +,+-.

-J.K.T

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