Enfermedad Celíaca y Sensibilidad Al Gluten No Celíaca

Enfermedad celaca y sensibilidad al gluten no celaca
Editado por: Dr Luis Rodrigo Dr Amado Salvador Pea
1 edicin 2013 OmniaScience (Omnia Publisher SL) www.omniascience.com DO ! h"#!$$d%.doi.or&$10.3'2($oms.1( S)*! '+,-,.-'.023.-3-' DL! )-12(+/-2013 Dise0o cubier1a! OmniaScience 2o1o&ra3a cubier1a! askaja Fotolia.com Patrocinadores 4en1ral Lechera 5s1uriana (Proceliac) 4or#oracin 5limen1aria Pe0asan1a S.5. Sierra de 6randa s$n 331'' 6randa 7 Siero (5s1urias) m#reso en <s#a0a 8illo"s Pharma S#ain S.L. 6ran 9ia de les 4or1s 4a1alanes : /,3: /; 0,011 )arcelona ()arcelona)
Proceliac con Bidobacterium longum ES1. Una mayor proteccin para el celaco.
Aislada a partir de las heces de un nio sano, menor de 3 meses y sometido a lactancia materna1. La cepa ES1 est incluida en los listados GRAS y QPS de la Food and Drug Administration y la European Food Safety Agency y depositada en la Coleccin Espaola de Cultivos Tipo, cdigo CECT 7347. El uso de este probitico est cubierto por una patente mundial.
Estudios cientcos Estudios de seguridad

En colaboracin con el Instituto Pasteur se han llevado a cabo diversos estudios de toxicidad siguiendo las guas de la Organizacin Mundial de la Salud, no detectndose problemas. El anlisis anatomopatolgico en ratones no ha revelado translocacin bacteriana y los animales alimentados con ES1 no han presentado problemas siolgicos. Se ha secuenciado el genoma de la cepa ES1, conrmndose la ausencia de genes relacionados con la resistencia a antiobiticos o la presencia de factores patgenos.
Propiedades antiinamatorias
En un estudio con clulas mononucleares perifricas incubadas con heces de nios sanos, celacos sintomticos y asintomticos sometidos a dieta libre de gluten, se ha observado 2: Potente efecto anti-inamatorio al aadir el probitico con incremento de la produccin de IL-10. Supresin de respuesta pro-inamatoria. En dos estudios distintos, investigando la interaccin de la cepa ES1 con clulas dendrticas derivadas de monocitos (CDDM) 3 y con clulas Caco-2 combinadas con gliadinas, se ha obtenido en ambos una clara respuesta anti-inamatoria4. El probitico induce mnimos cambios morfolgicos en las clulas CDDM y activa menos la adhesin, propagacin y produccin de citoquinas inamatorias. Promueve la reduccin de interferon gamma (IFN-y) e incrementa la secrecin de IL-10. Utilizando un modelo de celiaqua inducida por gliadinas, con ratas recin nacidas sensibilizadas con IFN- y alimentadas con la cepa ES1, frente a un grupo control con placebo 5. Las alimentadas con la cepa ES1: Tienen importantes cambios en la morfologa del epitelio intestinal, con una restauracin de la altura de los enterocitos. Reducen la produccin de TNF- e incrementan la de IL-10. Aumentan la expresin del gen que codica el factor NF, dando lugar a una sealizacin de la respuesta regulatoria antiinamatoria.
Estudios clnicos en humanos

Estudio doble ciego, aleatorio y con control placebo realizado en 12 voluntarios adultos sanos durante 7 semanas, 2 de ellas intermedias de lavado. Se ha observado: La ingesta de la cepa ES1 10 9 ufc/da no produce efectos adversos. En la microbiota de las heces, el 70-80% de las cepas de bidobacterias en los individuos que han ingerido la cepa ES1 resultaron ser la cepa ES1. Estudio aleatorio, doble ciego y controlado con placebo. Realizado en 40 nios celiacos durante 3 meses. El grupo que recibi el probitico (10 9 ufc/da) present: Reduccin de parmetros inamatorios en sangre perifrica superior a la detectada en el grupo placebo. Modicaciones favorables en la composicin de la microbiota intestinal. Mayor recuperacin en el crecimiento que los que recibieron el placebo.
Propiedades probiticas
La cepa mantiene un alto grado de viabilidad a pH 2.0-3.0 y es parcialmente resistente a concentraciones elevadas de sales biliares 1.
Proceliac
Contiene leche en polvo desnatada, el probitico Bidobacterium longum ES1 y una serie de vitaminas y minerales que refuerzan la dieta del celaco.
Este producto no sustituye la dieta libre de gluten.
www.proceliac.es
1. Izquierdo E, Medina M, Ennahar S, Marchioni E, Sanz Y. Resistance to simulated gastrointestinal conditions and adhesion to mucus as probiotic criteria for Bidobacterium longum strains. Current Microbiology. 2008; 56:613-618. 2. Medina M, de Palma G, Ribes-Koninckx C, Calabuig M, Sanz Y. Bidobacterium strains suppress in vitro the pro-inammatory milieu triggered by the large intestinal microbiota of coeliac patients. Journal of Inammation. 2008; 3: 5-19. 3. De Palma G, Kamanova J, Cinova J, Olivares M, Drasarova H, Tuckova L, Sanz Y. Modulation of phenotypic and functional maturation of dendritic cells by intestinal bacteria and gliadin: relevance for celiac disease. Journal of Leukocyte Biology, in press. 4. Laparra JM, Sanz Y. Bidobacteria inhibit the inammatory response induced by gliadins in intestinal epithelial cells via modications of toxic peptide generation during digestion. Journal of Cell Biochemistry. 2010; 109: 801-807. 5. Laparra JM, Olivares M, Gallina O, Sanz Y. Bidobacterium longum CECT7347 modulates immune responses in a gliadin-induced enteropathy animal model. PLoS ONE 2012; 7: e30744.
un aliado en el cribado de la Enfermedad Celaca
SimtomaX es comparable al ensayo con transglutaminasa tisular (tTG) Resultados extrados de un estudio con 250 nios
Valor predictivo negativo (VPN) 99,1%
Especicidad 95%
Sensibilidad 93,1%
SimtomaX identic a los 24 pacientes con enfermedad celaca, incluyendo a 2 con deciencia de IgA que presentaron atroa vellositaria
SimtomaX fortalece la sospecha de EC si se obtienen resultados positivos y puede llegar a convertirse en una herramienta muy til para utilizar como estrategia diagnstica de exclusin. Asimismo, reduce la necesidad de derivar al especialista solo a pacientes con resultados positivos que requieran un ensayo analtico cuantitativo que conrme la presencia de IgA anti-TGt. En caso de presentar ttulos elevados y sntomas clnicos que sugieran EC, el facultativo puede decidir seguir las nuevas guas ESPGHAN para evitar realizar una biopsia intestinal innecesaria.
Conclusin: Gracias a su elevado VPN, SimtomaX es una excelente herramienta de cribado de enfermedad celaca
Bienvenu et al. Evaluation of a point-of-care test based on deamidated gliadin peptides for celiac disease screening in a large pediatric population. Eu J Gastroenterol 2012;24:1418-1423.
www.tillotts.com
Evaluacin de un test de punto de contacto basado en pptidos deaminados de gliadina para el cribado de Enfermedad Celaca en una amplia poblacin peditrica
Eur J Gastroenterol Hepatol. 2012 Dec;24(12):1418-23. Bienvenu F, Besson Duvanel C, Seignovert C, Rouzaire P, Lachaux A, Bienvenu J.
Objetivos
En la actualidad, se sabe que la enfermedad celaca (EC) es una enteropata crnica frecuente que se est convirtiendo en un problema importante para la salud pblica. Sin embargo, se estima que an no se ha diagnosticado a ms del 90% de los pacientes. Una prueba diagnstica en el punto de atencin puede ser una solucin rpida y rentable para la seleccin de primera lnea de la EC. El objetivo de este estudio consiste en evaluar el rendimiento de una novedosa prueba de seleccin llevada a cabo en el punto de atencin en una amplia poblacin peditrica.
Materiales y mtodos
se obtuvieron muestras sricas de una cohorte de 250 nios con riesgo elevado o sospecha clnica de EC. Todas estas muestras se analizaron empleando una prueba en el punto de atencin para detectar anticuerpos IgA e IgG frente a una combinacin de tres pptidos deaminados de gliadina diferentes, as como frente a IgA total. Se procedi a la comparacin de los resultados de la prueba de seleccin con un ensayo inmunoabsorbente de transglutaminasa tisular ligada a enzimas y con una histologa obtenida gracias a biopsias intestinales llevadas a cabo en pacientes con ttulos elevados de anticuerpos de transglutaminasa antitisular.
Resultados
La prueba en el punto de atencin objetiv resultados de gran coincidencia con el inmunoensayo analtico, mostrando una sensibilidad del 93,1% (78% 98,1%) y una especicidad del 95% (91,2% 97,2%), con una precisin diagnstica del 94,8% (91,3% 96,9%) y un valor predictivo negativo del 99,1% (96,6% 99,7%). La prueba de seleccin identic a todos los pacientes con hallazgos histolgicos de tipo celaco en la biopsia, as como a todos los sujetos con deciencias de IgA concomitantes.
Conclusin
Este novedoso abordaje en el punto de atencin, que cuenta con una elevada precisin diagnstica, es una herramienta ecaz para el hallazgo de casos con EC en poblaciones peditricas, pues puede mejorar el control de pacientes celacos en atencin primaria proporcionando un tratamiento y asesoramiento ms rpidos.
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Presentacin
<s1e libro =ue 1enemos el honor > #lacer de #resen1arles: =ue lle?a #or @1ulo! A<nBermedad 4elCaca > sensibilidad al &lu1en no celCacaD: ha sido realiEado &racias al esBuerEo > colaboracin de mFlG#les au1ores: es#a0oles e his#anoamericanos en su ma>orCa: e%#er1os en 1odos > cada uno de los 2/ ca#C1ulos =ue lo com#onen. La eleccin del @1ulo se HusGIca #or=ue aun=ue los conocimien1os sobre la enBermedad celCaca se han am#liado no1ablemen1e en las FlGmas dJcadas: en los mFlG#les as#ec1os =ue abarca es1e Brecuen1e #roceso de na1uraleEa sis1Jmica: de #redis#osicin &enJGca > desencadenado #or el &lu1en: el redescubrimien1o mKs recien1e de la sensibilidad al &lu1en no celCaca ha &enerado un nue?o Cm#e1u en la bFs=ueda del conocimien1o de es1as enBermedades de &ran re#ercusin social > en la salud #Fblica a ni?el mundial. <%is1e mucha inBormacin cien@Ica im#or1an1e: dis#onible a 1ra?Js de mFlG#les re?is1as: ar@culos: re?isiones > mono&ra3as: =ue 1ra1a de di?ersos 1emas relacionados con la enBermedad celCaca: #ero se echa en Bal1a el #oder dis#oner de libros =ue in1e&ren sus diBeren1es Bace1as > Js1e es uno de los #rinci#ales obHeG?os de la #resen1e obra escri1a en es#a0ol. <l enBo=ue mulGdisci#linario se lo debemos en &ran #ar1e a la Sociedad <s#a0ola de la <nBermedad 4elCaca (S<<4) > #or ello a&radecemos mu> cordialmen1e el #rlogo de su #residen1e. *ues1ro #rinci#al obHeG?o es la diBusin de los conocimien1os: no solo a 1ra?Js de su dis1ribucin #or in1erne1 > su acceso libre: sino 1ambiJn #ara =ue =uienes lo deseen #uedan ademKs ad=uirirlo en Borma1o im#reso. Pre1endemos realiEar una #ues1a al dCa de los conocimien1os ac1uales sobre la enBermedad celCaca > anhelamos =ue: es1e esBuerEo de muchos: con1ribu>a a una meHor colaboracin en1re los di?ersos &ru#os de in?esG&acin clCnica > bKsica. <l conocimien1o de la enBermedad celCaca ha en1rado de lleno en el cam#o de la biolo&Ca > &enJGca molecular. <s ahora un modelo #ara com#render o1ras enBermedades au1oinmunes > #or ello deseamos =ue es1e libro: con un com#onen1e clCnico im#or1an1e: sir?a 1ambiJn a los in?esG&adores de es1as ciencias bKsicas #ara =ue #uedan relacionar sus hallaE&os en beneIcio de las #ersonas con al&Fn desorden relacionado con el &lu1en. &ualmen1e deseamos =ue el libro sea de uGlidad #ara 1odos los mJdicos: a>udKndoles a la idenGIcacin de un ma>or nFmero de #ersonas celCacas > sensibles al &lu1en: aFn no reconocidas alrededor del mundo. <s1as #ersonas se #odrKn beneIciar de una die1a sin &lu1en: consi&uiendo asC 1an1o una meHorCa de sus dolencias como una recu#eracin com#le1a de su salud > bienes1ar.
5&radecemos en #rimer lu&ar a 1odos los au1ores =ue han colaborado desin1eresadamen1e en es1e si&niIcaG?o #ro>ec1o: a#or1ando 1odos sus conocimien1os > e%#eriencias: =ue serKn sin duda de una &ran uGlidad #ara 1odos. &ualmen1e: e%#resamos nues1ro a&radecimien1o a los dos #a1rocinadores re#resen1ados #or la 4or#oracin 5limen1aria Pe0asan1a S.5. (45PS5) > los Labora1orios 8illo11s Pharma S.L. de <s#a0a: #or su inesGmable a>uda > colaboracin. 2inalmen1e: a la <di1orial OmniaScience (Omnia Publisher S.L.) de )arcelona > mu> es#ecialmen1e a rene 8rullLs #or la e%celen1e > conGnuada a>uda =ue nos han #res1ado duran1e 1oda la #re#aracin de la #resen1e obra. <s un honor 1ambiJn dedicar es1e libro a las #ersonas con un desorden relacionado con el &lu1en. O#inamos con Marla NaldC?ar: Presiden1a de la 5sociacin de 4elCacos > Sensibles al 6lu1en de <l Sal?ador (54<LOS<S): =ue serK de #ro?echo #ara las #ersonas con es1as condiciones de salud =ue deseen com#render su enBermedad mKs allK de lo =ue les #ueda haber e%#licado el mJdico. <s1as #ersonas in1e&rarKn un meHor e=ui#o con los mJdicos > es#ecialis1as de las disci#linas relacionadas e incluso: en al&una medida: #ueden con1ribuir a #o1enciar un meHor abordaHe de la enBermedad celCaca > la sensibilidad al &lu1en desde la ciencia.
Pa>o de 2013
Luis Qodri&o > 5mado Sal?ador Pe0a
ndice de autores
Agero Luengo, Dr. arlos De#ar1amen1o de 6as1roen1erolo&Ca. PonGIcia Rni?ersidad 4a1lica de 4hile. SanGa&o: 4hile. Arias Rodr!gue", Dra. Laura Ser?icio de 5#ara1o Di&esG?o. 4om#leHo 5sis1encial Rni?ersi1ario de Len. nsG1u1o de )iomedicina: Rni?ersidad de Len. Len: <s#a0a. Arran" San", Dr. Eduardo ProBesor 8i1ular de nmunolo&Ca. Labora1orio de nmunolo&Ca de las mucosas: )6P. Rni?ersidad de 9alladolid-4S 4. 9alladolid: <s#a0a.
#ai, Dr. $ulio %sar De#ar1amen1o de Pedicina. Sos#i1al de 6as1roen1erolo&Ca Dr. 4arlos )onorino Rdaondo. Rni?ersidad del Sal?ador. )uenos 5ires: 5r&enGna. #arro Losada, Dr. &rancisco nsG1u1o de 5&ricul1ura Sos1enible. 4onseHo Su#erior de n?esG&aciones 4ien@Icas (4S 4). 4rdoba: <s#a0a. #eirute Luc'e, Lic. arlos 5n1ro#lo&o: Rni?ersidad de 4os1a Qica. PKs1er en 4omunicacin > Percadeo: Rni?ersidad LaGna: 4os1a Qica. 4en1ro de nBormacin sobre la <nBermedad 4elCaca. San TosJ: 4os1a Qica.
#il(ao, Dr. $os% Ram)n De#ar1amen1o de 6enJGca: 5n1ro#olo&Ca 2Csica > 2isiolo&Ca 5nimal. Rni?ersidad del PaCs 9asco (RP9-<SR). nsG1u1o de n?esG&acin )io4ruces. )ilbao: <s#a0a. #renes, Dr. &ernando Pa1lo&o. Sos#i1al 4 P5. Labora1orio 4<*P58. San TosJ: 4os1a Qica.
a(rera h*ve", Dr. &rancisco Rnidad 5cadJmica de 4iencias de la *u1ricin > 6as1ronomCa. Rni?ersidad 5u1noma de Sinaloa. 4uliacKn: Sinaloa: PJ%ico. alder)n de la #arca, Dra. Ana +ar!a ProBesora n?esG&adora 8i1ular. 4oordinacin de *u1ricin. 4en1ro de n?esG&acin en 5limen1acin > Desarrollo. Sermosillo: Sonora: PJ%ico. arrasco, Dra. Anna Ser?icio de Di&esG?o. Sos#i1al Rni?ersi1ario PF1ua de 8errassa. Rni?ersidad de )arcelona. 4 )<Qehd 8errassa. )arcelona: <s#a0a. e(olla Ram!re", Dr. ,ngel Direc1or 6eneral > 4ien@Ico. )iomedal S.L. Se?illa: <s#a0a. immino, Dr. Daniel Ser?icio de <ndosco#ias. Sos#i1al 5lemKn. )uenos 5ires: 5r&enGna.
omino, Dra. -sa(el De#ar1amen1o de Picrobiolo&Ca > Parasi1olo&Ca. 2acul1ad de 2armacia. Rni?ersidad de Se?illa. Se?illa: <s#a0a. osta, Dra. Ana &lorencia Seccin de n1esGno Del&ado: De#ar1amen1o de Pedicina. Sos#i1al de 6as1roen1erolo&Ca Dr. )onorino Rdaondo. )uenos 5ires: 5r&enGna. rome.er, Dr. +auricio <s#ecialis1a en <nBermedades Di&esG?as. Sos#i1al de Dia&nsGco. San Sal?ador: <l Sal?ador. rusius, Dr. $. #art A. Labora1orio de nmuno&enJGca del De#ar1amen1o de Picrobiolo&Ca > 4on1rol de inBeccin. 4en1ro PJdico Rni?ersi1ario U9RU. Vms1erdam: PaCses )aHos. ueto/R0a, Dr. Eduardo A. <s#ecialis1a en 6as1roen1erolo&Ca PediK1rica. Ser?icio de 6as1roen1erolo&Ca. Sos#i1al Sor ParCa Ludo?ica. La Pla1a: 5r&enGna.
Dom!ngue" a1al, Dr. +anuel Rnidad de 6as1roen1erolo&Ca > Se#a1olo&Ca . Sos#i1al San Tor&e. Suesca: <s#a0a.
Esteve, Dra. +aria Ser?icio de Di&esG?o. Sos#i1al Rni?ersi1ario PF1ua de 8errassa. Rni?ersidad de )arcelona. 4 )<Qehd 8errassa. )arcelona: <s#a0a.
&arr% +asip, Dra. arme Ser?icio de )io=uCmica. Sos#i1al Rni?ersi1ario San1 Toan de DJu. 2acul1ad de 2armacia. Rni?ersidad de )arcelona. )arcelona: <s#a0a. &ern*nde" #aares, Dr. &ernando Ser?icio de Di&esG?o. Sos#i1al Rni?ersi1ario PF1ua de 8errassa. Rni?ersidad de )arcelona. 4 )<Qehd 8errassa. )arcelona: <s#a0a. &ern*nde" $im%ne", Lic. 2ora De#ar1amen1o de 6enJGca: 5n1ro#olo&Ca 2Csica > 2isiolo&Ca 5nimal. Rni?ersidad del PaCs 9asco (RP9-<SR). nsG1u1o de n?esG&acin )io4ruces. )ilbao: <s#a0a.
3arc!a/+an"anares, Dr. ,lvaro <ndocrinolo&Ca > *u1ricin. 4om#leHo Sos#i1alario La Pancha 4en1ro. 5lcKEar de San Tuan: 4iudad Qeal: <s#a0a. 3arc!a 2ieto, Dr. 4!ctor +anuel 4oordinador del 6ru#o de Sis1oria de la Pedia1rCa de la 5sociacin <s#a0ola de Pedia1rCa. Ser?icio de Pedia1rCa. Sos#i1al Rni?ersi1ario *ues1ra Se0ora de 4andelaria. San1a 4ruE de 8eneriBe: <s#a0a. 3arrote, Dr. $os% Antonio Labora1orio de 6enJGca > )iolo&Ca Polecular. Ser?icio de 5nKlisis 4lCnicos. Sos#i1al Rni?ersi1ario Qio Sor1e&a. 9alladolid: <s#a0a. 3im%ne", Dra. +ar!a $. nsG1u1o de 5&ricul1ura Sos1enible. 4onseHo Su#erior de n?esG&aciones 4ien@Icas. 4rdoba: <s#a0a.
3on"*le", Dr. 2icol*s De#ar1amen1o de 6as1roen1erolo&Ca (ProB. Senr> 4ohen). Sos#i1al de 4lCnicas. Pon1e?ideo: Rru&ua>. 3u"m*n, Dra. Luciana <s#ecialis1a en &as1roen1erolo&Ca #ediK1rica. Ser?icio de 6as1roen1erolo&Ca. Sos#i1al Sor ParCa Ludo?ica. La Pla1a: 5r&enGna.
5errera, Dra. Adelita Rnidad de Dia&nsGco Polecular. Labora1orios SKenE Qenauld. San TosJ: 4os1a Qica.
-(*e", Dr. Patricio De#ar1amen1o de 6as1roen1erolo&Ca. PonGIcia Rni?ersidad 4a1lica de 4hile. SanGa&o: 4hile.
Laparra, Dr. +ois%s <colo&Ca Picrobiana: *u1ricin > Salud. nsG1u1o de 5&ro=uCmica > 8ecnolo&Ca de 5limen1os. 4onseHo Su#erior de n?esG&aciones 4ien@Icas ( 585-4S 4). 9alencia: <s#a0a. Lauret #raa, Dra. +6 Eugenia Ser?icio de Di&esG?o. Sos#i1al Rni?ersi1ario 4en1ral de 5s1urias. O?iedo: <s#a0a. Longarini, Dra. 3a(riela Seccin n1esGno Del&ado: De#ar1amen1o de Pedicina. Sos#i1al de 6as1roen1erolo&Ca Dr. )onorino Rdaondo. )uenos 5ires: 5r&enGna.
Lucendo, Dr. Al7redo $. 5#ara1o Di&esG?o. Sos#i1al 6eneral de 8omelloso. 8omelloso: 4iudad Qeal. <s#a0a.
+ancinelli, Dr. Leopoldo Ser?icio de 6as1roen1erolo&Ca. Sos#i1al Sor ParCa Ludo?ica. La Pla1a: 5r&enGna. +arin%, Dra. +erit8ell Ser?icio de Di&esG?o. Sos#i1al Rni?ersi1ario PF1ua de 8errassa. Rni?ersidad de )arcelona. 4 )<Qehd 8errassa. )arcelona: <s#a0a. +aurio, Dr. Eduardo TeBe de Rnidad 4lCnica. Seccin n1esGno Del&ado: De#ar1amen1o de Pedicina. Sos#i1al de 6as1roen1erolo&Ca Dr. )onorino Rdaondo. )uenos 5ires: 5r&enGna. +olina Rosell, Dra. ristina nsG1u1o de 5&ro=uCmica > 8ecnolo&Ca de 5limen1os. 4onseHo Su#erior de n?esG&aciones 4ien@Icas ( 585-4S 4). 9alencia: <s#a0a. +ontalvillo ,lvare", Lic. Enri9ue Labora1orio de nmunolo&Ca de las mucosas: )6P. Rni?ersidad de 9alladolid-4S 4. 9alladolid: <s#a0a. +ontoro 5uguet, Dr. +iguel ProBesor 5sociado en 4iencias de la Salud. De#ar1amen1o de Pedicina. Rnidad de 6as1roen1erolo&Ca > Se#a1olo&Ca. Sos#i1al San Tor&e. Suesca: <s#a0a.
+oreno, Dra. +6 de Lourdes De#ar1amen1o de Picrobiolo&Ca > Parasi1olo&Ca. 2acul1ad de 2armacia. Rni?ersidad de Se?illa. Se?illa: <s#a0a.
2an:to, Dra. 3a(riela -n%s Ser?icio de 6as1roen1erolo&Ca. Sos#i1al Sor ParCa Ludo?ica. La Pla1a: 5r&enGna.
;livares, Dra. +arta <colo&Ca Picrobiana: *u1ricin > Salud. nsG1u1o de 5&ro=uCmica > 8ecnolo&Ca de 5limen1os. 4onseHo Su#erior de n?esG&aciones 4ien@Icas ( 585-4S 4). 9alencia: <s#a0a.
Parra #lanco, Dr. Adol7o ProBesor 5sociado. De#ar1amen1o de 6as1roen1erolo&Ca. PonGIcia Rni?ersidad 4a1lica de 4hile. SanGa&o: 4hile. Pedreira, Dra. Silvia Ser?icio de 6as1roen1erolo&Ca. Sos#i1al 5lemKn. )uenos 5ires: 5r&enGna. Pea, Dr. Amado Salvador ProBesor <mJri1o. Labora1orio de nmuno&enJGca del De#ar1amen1o de Picrobiolo&Ca > 4on1rol de inBeccin. 4en1ro PJdico Rni?ersi1ario U9RU. Vms1erdam: PaCses )aHos. P%re" +ar<ne", Dra. -sa(el Ser?icio de Di&esG?o. Sos#i1al Rni?ersi1ario 4en1ral de 5s1urias. O?iedo: <s#a0a.
P%re" 4illavicencio, Lic. Amavilia <%#er1o Rni?ersi1ario en <nBermedad 4elCaca: Rni?ersidad de Se?illa: <s#a0a. PKs1er en 4omunicacin > Percadeo: Rni?ersidad LaGna: 4os1a Qica. 4en1ro de nBormacin sobre la <nBermedad 4elCaca. San TosJ: 4os1a Qica. Pla"a -"urieta, Lic. Leticia De#ar1amen1o de 6enJGca: 5n1ro#olo&Ca 2Csica > 2isiolo&Ca 5nimal. Rni?ersidad del PaCs 9asco (RP9-<SR). nsG1u1o de n?esG&acin )io4ruces. )ilbao: <s#a0a. Polanco, Dra. -sa(el 4a1edrKGca de Pedia1rCa. 2acul1ad de Pedicina. Rni?ersidad 5u1noma. TeBe del Ser?icio de 6as1roen1erolo&Ca > *u1ricin PediK1rica. Sos#i1al nBanGl Rni?ersi1ario La PaE. Padrid: <s#a0a.
Ram)n, Dr. Daniel )io#olis S.L.: Par=ue 4ien@Ico. Rni?ersidad de 9alencia. 9alencia: <s#a0a. Real, Lic. Ana De#ar1amen1o de Picrobiolo&Ca > Parasi1olo&Ca. 2acul1ad de 2armacia. Rni?ersidad de Se?illa. Se?illa: <s#a0a. Rodrigo, Dr. Luis 4a1edrKGco de Pedicina. Rni?ersidad de O?iedo. Ser?icio de Di&esG?o. Sos#i1al Rni?ersi1ario 4en1ral de 5s1urias. O?iedo: <s#a0a. Rosinach, Dra. +erc% Ser?icio de Di&esG?o. Sos#i1al Rni?ersi1ario PF1ua de 8errassa. Rni?ersidad de )arcelona. 4 )<Qehd 8errassa. )arcelona: <s#a0a.
Ru(io =apia, Dr. Al(erto 4onsul1or 5sociado > ProBesor 5sis1en1e de Pedicina. Di?isin de 6as1roen1erolo&Ca > Se#a1olo&Ca. 4lCnica Pa>o. Qoches1er: Pinneso1a: <<.RR.
Santolaria Piedra:ta, Dr. Santos Rnidad de 6as1roen1erolo&Ca > Se#a1olo&Ca. Sos#i1al San Tor&e. Suesca: <s#a0a. San", Dra. >olanda <colo&Ca Picrobiana: *u1ricin > Salud. nsG1u1o de 5&ro=uCmica > 8ecnolo&Ca de 5limen1os. 4onseHo Su#erior de n?esG&aciones 4ien@Icas ( 585-4S 4). 9alencia: <s#a0a. S7oggia, Lic. ristina Psiclo&a. De#ar1amen1o de Pedicina. Sos#i1al de 6as1roen1erolo&Ca Dr. )onorino Rdaondo. )uenos 5ires: 5r&enGna Sousa, Dra. arolina 4a1edrKGca de Picrobiolo&Ca. De#ar1amen1o de Picrobiolo&Ca > Parasi1olo&Ca. 2acul1ad de 2armacia. Rni?ersidad de Se?illa. Se?illa: <s#a0a.
?rrutia, -ng. +ar!a -n%s Ser?icio de 6as1roen1erolo&Ca. Sos#i1al Sor ParCa Ludo?ica. La Pla1a: 5r&enGna.
4a9uero A.ala, Dr. Luis Ser?icio de 5#ara1o Di&esG?o. 4om#leHo 5sis1encial Rni?ersi1ario de Len. nsG1u1o de )iomedicina: Rni?ersidad de Len. Len: <s#a0a.
4*"9ue", Dr. 5oracio Seccin n1esGno Del&ado: De#ar1amen1o de Pedicina. Sos#i1al de 6as1roen1erolo&Ca Dr. )onorino Rdaondo. )uenos 5ires: 5r&enGna. 4ivas Alegre, Dr. Santiago Ser?icio de 5#ara1o Di&esG?o. 4om#leHo 5sis1encial Rni?ersi1ario de Len. nsG1u1o de )iomedicina: Rni?ersidad de Len. Len: <s#a0a.
@ald!var, Lic. Aarla +ar!a +#A, P+P 5sociacin de 4elCacos > Sensibles al 6lu1en de <l Sal?ador. San Sal?ador: <l Sal?ador. @u(iri, Dra. ecilia Ser?icio de 6as1roen1erolo&Ca. Sos#i1al Sor ParCa Ludo?ica. La Pla1a: 5r&enGna.
ndice
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APC=?L; D: E2&ER+EDAD ELCA A > SE2S-#-L-DAD AL 3L?=E2 2; ELCA A 5.S. Pe0a: L. Qodri&o.................................................................................................. APC=?L; E: 5-S=;R-A DE LA E2&ER+EDAD ELCA A 9.P. 6arcCa-*ie1o....................................................................................................... APC=?L; F: LA E2&ER+EDAD ELCA A E2 5-2A > E2=R;A+GR- A 5. PJreE-Villavicencio: 4. )eiru1e-LucWe: 5.S. Pe0a.................................................... APC=?L; H: LA E2&ER+EDAD ELCA A E2 EL SAL4AD;R P. 4rome>er: M. NaldC?ar: T.).5. 4rusius: 5.S. Pe0a.................................................... APC=?L;
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P;DRCA2 A&E =AR A AL3?2;S E2&ER+;S ELCA ;S
5.P. 4aldern de la )arca: 2. 4abrera-4hK?eE...........................................................

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Prlogo
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En nombre de la Sociedad Espaola de Enfermedad Celaca (SEEC), me es muy grato dar la bienvenida a este nuevo libro con el que esta sociedad comparte una visin de futuro que asienta en los pilares de la educacin y divulgacin de los conocimientos adquiridos sobre esta enfermedad. Como se recoge en sus estatutos, entre los ob e!vos principales de la SEEC est"n# $%rofundi&ar en el conocimiento global de la enfermedad celiaca, tanto de sus bases biolgicas como de los aspectos clnicos, diagns!cos y terap'u!cos y de prevencin(, as como $%romover el intercambio de ideas entre todos los profesionales interesados en el estudio de la enfermedad celaca(. )a publicacin de este libro est" us!*cada por la amplitud e inter's de los temas tratados en los diferentes traba os que en 'l se recogen y que +an sido escritos por especialistas clnicos, inves!gadores y docentes, muc+os de ellos pertenecientes a la SEEC. )a enfermedad celaca +a tenido siempre un gran inter's para la inves!gacin biom'dica como modelo de estudio de la interaccin entre factores ambientales (especialmente el gluten de los cereales) y gen'!cos (,)-, y genes reguladores de la respuesta inmune), con el intes!no como principal rgano diana, y el sistema inmune como mediador de la in.amacin y el dao !sular. En los /l!mos aos, se +an descrito avances importantes en muc+os de estos aspectos, abriendo nuevas lneas de traba o y planteando tambi'n muc+as cues!ones por resolver. )os datos de prevalencia es!mada ponen en evidencia el gran n/mero de casos que permanecen sin diagnos!car, unto a la iden!*cacin de casos con un "mbito cada ve& m"s mundial. - la lu& de los conocimientos adquiridos sobre la patogenia, falta por e0plicar la gran diversidad en la presentacin clnica, adem"s de integrar todo el espectro de cambios anatomopatolgicos e inmunolgicos en la de*nicin de la enfermedad, y conocer el signi*cado funcional de las nuevas variantes gen'!cas. El desarrollo de marcadores serolgicos y gen'!cos +a propiciado la revisin de los criterios diagns!cos, estableci'ndose protocolos de uso para cada poblacin a estudiar, poniendo especial atencin en los pacientes con formas de e0presin a1pica. 2uiero reconocer a los 3res. )uis 4odrigo y -mado Salvador %ea su e0celente traba o como editores para la puesta en marc+a y consecucin de este proyecto que ve a+ora la lu&.
3r. Eduardo -rran&. %residente de la SEEC
56
Captulo 1
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A.S. Pea,1 L. Rodrigo2
1
Profesor emrito del Centro Mdico Universitario de la Universidad U!, La"orator# of $nmm%nogenetics 'e(t. of Medical and $nfection Control, UMC, )msterdam, Pa*ses +a,os. Servicio de 'iges&vo. -os(ital Universitario Central de Ast%rias .-UCA/ # Catedr0&co de Medicina, Universidad de 1viedo, 1viedo, 2s(aa.
(ena.as3gmail.com, lrodrigosae43gmail.com
'oi5 67(588d9.doi.org81:.;<2=8oms.1>1
Referenciar este captulo

Pea AS, Rodrigo L. Enfermedad celaca y sensibilidad al gluten no celaca. 2n Rodrigo L # Pea AS, editores. Enfermedad celaca y sensibilidad al gluten no celaca. +arcelona, 2s(aa5 1mniaScience? 2:1;. (. 2@AB;.
2@
A.S. Pea, L. Rodrigo
Resumen
2ste ca(*t%lo ,%s&Cca el Dt%lo del li"ro # (one de maniCesto la im(ortancia del reconocimiento de la sensi"ilidad al gl%ten noAcel*aca. 'isc%te "revemente los temas tratados en los diferentes ca(*t%los dentro del conte9to de %na n%eva deCniciEn ,%nto a avances recientes en C6ina, M9ico, 2l Salvador # Costa Rica. Se revisan las diferencias inm%nolEgicas entre la enfermedad cel*aca # la sensi"ilidad al gl%ten no cel*aca as* como diferencias cl*nicas # (atoACsiolEgicas de enfermedad cel*aca, alergia al gl%ten, sensi"ilidad al gl%ten noAcel*aca e intolerancia al gl%ten. Se res%men tam"in los efectos inm%nolEgicos # CsiolEgicos F%e (%eden desencadenar (rod%ctos F%e con&enen trigo sin mencionar trastornos de soma&4aciEn F%e se a(lican a m%c6os (acientes con sensi"ilidad o intolerancia a (rod%ctos alimentarios. Se descri"en n%evos conce(tos so"re el (lace"o # noce"o. 2sta n%eva visiEn indica la necesidad de incor(orar (rotocolos similares a los efectos F%e %na dieta sin o con gl%ten (%edan tener. 2s claro F%e los dos mecanismos o(%estos, el (lace"o # el noce"o est0n en ,%ego no solo c%ando se administran medicamentos sino tam"in c%ando se %&li4an dietas es(ec*Ccas como tratamiento. Posteriormente, llama la atenciEn a los ca(*t%los de tcnicas de diagnEs&co en la enfermedad cel*aca como son la serolog*a, la endosco(ia # la 6isto(atolog*a as* como a las diversas formas cl*nicas en nios # ad%ltos. Ginalmente, se descri"en los tE(icos en relaciEn a la enfermedad cel*aca dentro de temas en los F%e los a%tores son e9(ertos.
Abstract
H6is c6a(ter e9(lains t6e &tle of t6e "ooI and 6ig6lig6ts t6e im(ortance of recogni4ing t6e JonA celiac Kl%ten Sensi&vit#. +rieL# disc%ss t6e to(ics covered in t6e diMerent c6a(ters Nit6in t6e conte9t of a neN deCni&on Nit6 recent advances in C6ina, Me9ico, 2l Salvador and Costa Rica. Oe revieN t6e imm%nological diMerences "etNeen celiac disease and nonAceliac gl%ten sensi&vit# as Nell as t6e clinical and (at6ological diMerences among celiac disease, gl%ten allerg#, gl%ten sensi&vit# and nonAceliac gl%ten intolerance. H6e (6#siological and imm%nological eMects t6at can trigger N6eat (rod%cts are also "rieL# s%mmari4ed Nit6o%t men&oning soma&4a&on disorders t6at ma# a((l# to some (a&ents Nit6 sensi&vit# or food intolerance. $n t6is lig6t Ne descri"e neN conce(ts over (lace"o and noce"o. H6is neN insig6t s%ggests t6e need to incor(orate (rotocols to %nderstand t6e eMects of a gl%tenAfree diet. $t is clear t6at t6e tNo o((osing mec6anisms, (lace"o and noce"o ma# "e im(ortant not onl# N6en administering dr%gs "%t N6en s(eciCc diets are %sed as a treatment. S%"seF%entl#, a7en&on is draNn to t6e c6a(ters of diagnos&c tec6niF%es s%c6 as celiac disease serolog#, endosco(# and 6isto(at6olog# as Nell as vario%s clinical forms in c6ildren and ad%lts. Ginall#, Ne "rieL# revieN t6e diMerent and clinicall# im(ortant to(ics in celiac disease t6at is descri"ed "# a%t6ors t6at are e9(erts in t6eir res(ec&ve iss%es.
2=
1. Introduccin
2ste ca(*t%lo e9(one m%c6o de la 6istoria de la enfermedad cel*aca desde donde el (rofesor Karc*a Jieto la de,a en el ca(*t%lo 25 -istoria de la enfermedad cel*aca! es decir, des(%s del desc%"rimiento de 'icIe1 so"re el valor de la dieta sin gl%ten # la (rimera descri(ciEn de las alteraciones morfolEgicas del intes&no delgado (ro9imal o"tenidas tanto en (ie4as de resecciones F%irPrgicas (or Pa%lle#2 como en "io(sias (erorales (or Margot S6iner. ;,B Los ca(*t%los F%e sig%en e9(loran la sit%aciEn de la enfermedad cel*aca en (a*ses como C6ina # Costa Rica .Ca(*t%los ; # 1:/, 2l Salvador # M9ico .Ca(*t%los B # @, res(ec&vamente/. 2l conocimiento en estos (a*ses es (recario, (ero m%# interesante, (or tratarse de (o"laciones m%# 6eterogneas se (ensa"a F%e la celiaF%*a no e9isDa. 2l ca(*t%lo @ a"re la (osi"ilidad F%e otros cereales, incl%so el ma*4, (odr*an afectar a alg%nos enfermos cel*acos. 2sto Pl&mo F%eda (or conCrmar, #a F%e 6a# F%e demostrar rig%rosamente F%e no se trate de contaminaciEn cr%4ada. 2stos a%tores me9icanos deCenden F%e la avena # el ma*4, (or ser de la misma s%"familia # familia de las gram*neas, F%e el trigo @ (odr*an es&m%lar %na res(%esta inm%ne. Ham"in conCrman F%e las case*nas de la lec6e "ovina, (%edan e9acer"ar la enfermedad cel*aca. Con anterioridad, se 6a"*a o"servado F%e las case*nas "ovinas (%eden ind%cir %na reacciEn inLamatoria en %na (r%e"a de contacto so"re la m%cosa rectal de cel*acos.=
2. Sensibilidad al gluten no celaca

Antes de con&n%ar con la "reve descri(ciEn de este li"ro, F%eremos ,%s&Ccar el Dt%lo del mismo # (oner de maniCesto la im(ortancia del reconocimiento de la sensi"ilidad al gl%ten noAcel*aca, a%nF%e, (or el momento, este s*ndrome no est del todo dil%cidado. Hal ve4 este as(ecto es el F%e 6a tenido m0s im(acto en la Pl&ma dcada so"re todo en internet, en las asociaciones de (acientes # en la ind%stria alimentaria. Como se e9(one m0s adelante faltan est%dios sistem0&cos (ara entender # deCnir este s*ndrome # es(ecialmente (ara entender el im(acto F%e (%eda tener en los servicios de sal%d (P"lica. 2n esto coincidimos (lenamente con la visiEn e9(resada (or Cora44a # s% gr%(o F%e s%"ra#an la falta de %na deCniciEn ineF%*voca de la sensi"ilidad al gl%ten no cel*aca. 2ste escollo (or s%(%esto, se relaciona f%ndamentalmente con la ca%sa de esta enfermedad 6eterognea, c%#os s*ntomas (res%mi"lemente est0n ca%sados (or diferentes mecanismos.Q,> Por ello no es e9trao F%e recientemente el mdico general S(ence de KlasgoN, 2scocia escri"*a5 RSCree %sted F%e e9iste %na sensi"ilidad al gl%ten no cel*acaTR 'e ac%erdo a %na enc%esta reciente en la revista de los mdicos generales de $nglaterra .+MU/ el ==V de los <B1 enc%estados F%e 6an go4ado de %na "%ena ed%caciEn, di,o F%e cree F%e e9iste, a (esar de la falta de evidencia cienDCca o",e&va. Adem0s, alrededor del 2:V de los estado%nidenses com(ran (rod%ctos sin gl%ten # (ara 2:1Q se es&ma F%e el mercado tendr0 %n valor de alrededor de =,= millones de dElares.< Pro"a"lemente, la (rimera ve4 F%e se %&li4E el trmino de sensi"ilidad al gl%ten no cel*aca f%e en 1<Q> (or 2llis and LinaIer1: a%nF%e %nos meses antes -emmings11 6a"*a re(ortado dos (acientes con res(%esta sa&sfactoria a la dieta sin gl%ten. 2n am"os casos, como los (osteriores, en $srael e
2Q
$nglaterra, se trata"a m0s "ien de alergia al trigo de la dieta.12,1; 2stos casos aislados (recedieron el (rimer est%dio do"leAciego! controlado en = (acientes noAcel*acos F%e demostraron claramente el efecto nocivo de 2:g al d*a de gl%ten.1B 'esde entonces alg%nos est%dios randomi4ados # controlados con (lace"o 6an est%diado, lo F%e (arece cada ve4 m0s claro F%e se trata de %n s*ndrome de sensi"ilidad al gl%ten noAcel*aca. 2n la Ha"la 1 se res%men los est%dios sistem0&cos F%e 6an sido (%"licados en la literat%ra mdica. Jo son est%dios F%e se (%eden com(arar totalmente, #a F%e la selecciEn de (acientes no es %niforme? adem0s, los (rotocolos seg%idos (ara esta"lecer el efecto del gl%ten son diferentes. 2n el (rimer est%dio del gr%(o de +irming6am se incl%#eron 1Q (acientes con diarrea crEnica de los c%ales, n%eve res(ondieron a la 'SK. Las "io(sias intes&nales revelaron %n a%mento de cl%las (lasm0&cas # linfocitos intrae(iteliales, no tan elevado como en los cel*acos, (ero con retorno a la normalidad con la 'SK. Hres eran -LAA+>W .Pro"a"lemente -LAA'X2 W/. arios aos m0s tarde, el gr%(o a%straliano de Peter R. Ki"son1@ llevE a ca"o %n est%dio de (rovocaciEn do"leAciego, aleatori4ado # controlado con (lace"o en (acientes con s*ndrome del intes&no irrita"le, en los F%e se e9cl%#E la enfermedad cel*aca se o"servE F%e los (ar&ci(antes F%e reci"ieron gl%ten no me,oraron s%s s*ntomas .1; de 1< (acientes/ en contra de los F%e reci"ieron (lace"o = de 1@ .B:V/ mientras am"os gr%(os seg%*an %na dieta li"re de gl%ten. Sin em"argo, recientemente, el mismo gr%(o a%straliano1= en %n est%dio cr%4ado do"le ciego de ;Q s%,etos con sensi"ilidad al gl%ten no cel*aca # s*ndrome del intes&no irrita"le no encontraron (r%e"as de efectos es(ec*Ccos o de(endientes de la dosis de gl%ten c%ando estos (acientes cons%men dietas "a,as en G1'MAPs .Germenta"le 1ligoAsacc6arides, 'isacc6arides, MonoA sacc6arides and Pol#ols/. $ncl%so c%ando se les administrE %n alto contenido de gl%ten .1= g de gl%ten8d*a/ o "a,o contenido de gl%ten .2 g de gl%ten8d*a W 1B g de s%ero de lec6e / no t%vieron m0s s*ntomas con %na dieta de control "asada en = g de (rote*na de s%ero8d*a/ (or 1 semana.
No. acientes 1Q A (acientes con diarrea crEnica no cel*aca ;B A S*ndrome de Colon $rrita"le JoAcel*acos 2Q= A S*ndrome de Colon $rrita"le JoAcel*acos B@ A S*ndrome Colon $rrita"le JoAcel*acos @< A S*ndrome Colon $rrita"le JoAcel*acos Clnica 'iarrea con res(%esta a 'SK .< m%,eres/ S*ntomas $ntes&nales S*ntomas intes&nales Q: sensi"ilidad al trigo Pnicamente 2:= sensi"ilidad a varios alimentos 'iarrea .Roma $$/ Sobrecarga 2: g. gl%ten8d*a Posi&va 1= g. gl%ten8d*a Posi&va C0(s%las 1; g. gl%ten8d*a Posi&va 22 'CK .11 -LAAX28> W/ AlteraciEn de "arrera intes&nal en (acientes -LAA 'X28> W 'SK, "a,o G1'MAP 1=g gl%ten8d*a? 2g gl%ten8d*a ;Q (ts. Q d*as?22 (ts. ; d*as Jega&va lacebo o !S" -arina sin gl%ten Pan sin gl%ten Ref.
1B
1@
C0(s%las de Yilosa
1Q
2; 'SK .12 -LAAX28> W/ 'SK, "a,o G1'MAP 1=g s%ero l0c&co8d*a
1>
'iarrea .Roma $$$/
1=
'SKZ dieta sin gl%ten? 'CKZdieta con gl%ten? Ref.Z Referencia? G1'MAPZGermenta"le 1ligoAsacc6arides, 'isacc6arides, MonoA sacc6arides and Pol#ols/? (tsZ(acientes
Tabla 1. Estudios sistem cos randomi!ados en "acientes con sensibilidad al gluten no celaca.
2>
'os est%dios diferentes en (acientes con s*ndrome de colon irrita"le # con (revia e9cl%siEn de enfermedad cel*aca 6an sido (%"licados recientemente .Ha"la 1/. 2n el de Carroccio et al.1Q la sensi"ilidad de trigo tam"in afectE a los (acientes F%e no &enen la enfermedad cel*aca # no la (%eden desarrollar (orF%e los marcadores -LA necesarios esta"an a%sentes. 2n estos (acientes se constatE %n a%mento de eosinEClos en la l0mina (ro(ia del d%odeno # el colon con ac&vaciEn de "asEClos. Por tanto, la sensi"ilidad al trigo como a otros alimentos ten*an mPl&(les f%nciones m0s acordes con alergia alimentaria. 2n el m0s reciente de 04F%e4ARoF%e et al.1> se demostrE F%e %na dieta con gl%ten (rod%ce %na alteraciEn reversi"le de la "arrera intes&nal en (acientes con s*ndrome de colon irrita"le con diarrea F%e son (ortadores de -LAA'X28>. M%c6as de las o"servaciones descritas 6an contri"%ido a deCnir la sensi"ilidad al gl%ten no cel*aca como %na reacciEn al gl%ten en la F%e se 6an e9cl%ido los mecanismos alrgicos # a%toinm%nes. 2s decir, los (acientes an&A2MA #8o an&AtHK son nega&vos a%nF%e los an&c%er(os an&gliadina (%eden estar (resentes (ero la m%cosa d%odenal es normal. Los s*ntomas desa(arecen con %na 'SK # rea(arecen con la so"recarga de gl%ten. Como lo 6an escrito Sa(one et al., 6asta el momento se trata esencialmente de %n diagnEs&co de e9cl%siEn. 1< $m(lica %na en&dad dis&nta de la enfermedad cel*aca a%nF%e 6a# evidencia s%Cciente F%e se trata de %n s*ndrome. 2n Alemania se 6an encontrado F%e (acientes con el s*ndrome de colon irrita"le con (redominio de manifestaciEn diarreica F%e &enen an&c%er(os $gK an&gliadina # e9(resan de -LAA'X2 (ero &enen %na "io(sia normal s%elen res(onder a la 'SK. 2: 2stos (acientes (odr*an re(resentar a cel*acos (otenciales #, (or tanto, son (arte de la 6eterogeneidad de la enfermedad cel*aca. Sin em"argo, en el est%dio de Carroccio 1Q la sensi"ilidad de trigo tam"in afectE a (acientes sin marcadores -LAA'X2 o-LAA'X>.
#. !iferencias inmunolgicas entre la enfermedad celaca y la sensibilidad al gluten no celaca

2n m%c6os de los (acientes de Carroccio,1Q los eosinEClos en la l0mina (ro(ia del d%odeno # del colon esta"an a%mentados, s%giriendo F%e la ac&vaciEn de "asEClos (odr*a ser %n marcador P&l de la sensi"ilidad al trigo. 2n otro gr%(o de (acientes sensi"les al gl%ten no cel*aco, no se encontrE %n a%mento de la e9(resiEn de la citocina $LA1Q en contra de %n gr%(o de cel*acos con a%mento de esta citocina en la m%cosa intes&nal.21,22 2st%dios (osteriores (or el mismo gr%(o 6an demostrado F%e la sensi"ilidad al gl%ten noAcel*aca no se asocia con a%mento de la (ermea"ilidad intes&nal # la e9(resiEn del marcador de cl%las H G1YP;Areg%ladora est0 dismin%ida. Por el contrario en estos (acientes se demostrE %n a%mento signiCca&vo de la e9(resiEn de cla%dina .CL'J/ B # %n incremento del marcador de la inm%nidad innata de los rece(tores HollAliIe .HLR/ 2. 21 2stos est%dios 6an s%gerido F%e la diferencia entre estos dos gr%(os de (acientes se de"e a F%e en la enfermedad cel*aca tanto la inm%nidad innata como la adF%irida est0n a%mentadas? en cam"io, en la sensi"ilidad al gl%ten Pnicamente la inm%nidad innata es ac&vada (or el gl%ten. 2st%dios recientes en Jor%ega indican F%e la res(%esta inm%nolEgica es m0s com(licada # son necesarios m0s est%dios (ara entender los s*ntomas. ;: cel*acos -LAA'X2 W # 1@ (acientes con sensi"ilidad al gl%ten no cel*aca f%eron est%diados antes # des(%s de %na dieta li"re de gl%ten, con c%atro re"anadas de (an con gl%ten d%rante ; d*as. +io(sias d%odenales f%eron recogidas antes # des(%s de la e9(osiciEn. 2n los cel*acos el factor de necrosis t%moral alfa # la interle%cina >, a%mentaron des(%s de la es&m%laciEn con gl%ten in vivo. 2l nivel de interferEn gamma de los (acientes con
2<
enfermedad cel*aca tratados esta"a a%mentado tanto antes como des(%s de la e9(osiciEn # no a%mentE signiCca&vamente, tam"in el $GJAalfa se ac&vE tras la es&m%laciEn con gl%ten. Por el contrario, en (acientes con sensi"ilidad al gl%ten no cel*aca, sElo el $GJAgamma, a%mentE signiCca&vamente. La densidad de linfocitos intraAe(iteliales f%e ma#or en los (acientes en com(araciEn con controles e inde(endientemente de la so"recarga de gl%ten, a%nF%e f%eron m0s "a,os en stos, F%e en los (acientes cel*acos.2;
$. Enfermedad celaca % Nue&as de'niciones

2n los Pl&mos 1: aos 6a F%edado claro F%e, ,%nto con la enfermedad cel*aca, e9isten otras condiciones relacionadas con la inges&En de gl%ten. 'entro de ellas se 6an considerado F%e son tres las formas (rinci(ales5 a/ la menos frec%ente es la alergia al trigo? "/ la forma a%toinm%ne F%e incl%#e la enfermedad cel*aca, la derma&&s -er(e&formis # la ata9ia (or gl%ten # c/ la sensi"ilidad al gl%ten F%e es (osi"lemente inm%noAmediada # a6ora la m0s frec%ente. 1< 2n la Ha"la 2 (ro(onemos %na variedad de esta clasiCcaciEn con c%atro formas (rinci(ales.
Enfermedad Celaca S*ntomas intes&nales # e9traintes&nales (resente d*as, semanas o aos des(%s de la inges&En de gl%ten Jo 6a# correlaciEn directa con la can&dad (ero la entero(aDa est0 (resente. Reversi"ilidad (%ede oc%rrir (ero no se conocen los mecanismos An&A2ndomisio, an&A tHK, an&Agl%ten deamidado -LAA'X2 #8o -LAA'X> $nm%nidad innata # adF%irida ac&vada A men%do enfermedades asociadas # a%toinm%nes Alergia S*ntomas intes&nales # e9traintes&nales (resente min%tos % 6oras des(%s de la inges&En de gl%ten PeF%eas can&dades (rovocan s*ntomas. 2osinEClos en l0mina (ro(ia. AnaCla9ia al trigo # des(%s del e,ercicio (%ede oc%rrir. 2n teor*a la desensi"ili4aciEn es (osi"le An&A$g2 frente a com(onentes del trigo incl%#endo omegaA@ gliadina # ce"ada gamma; 6orde*na Jo se conoce Alergia AnaCla9ia 2nfermedades alrgicas Sensibilidad S*ntomas intes&nales # e9traintes&nales (resente 6oras o d*as, des(%s de la inges&En de gl%ten Res(%esta varia"le a diferentes can&dades de gl%ten. A%mento de linfocitos intrae(iteliales, A%mento de "asEClos en l0mina (ro(ia Intolerancia S*ntomas intes&nales # e9traintes&nales (resente 6oras o d*a, des(%s de la inges&En de gl%ten La can&dad de gl%ten en gramos determina la intensidad # (%ede ser reversi"le. Jo 6a# entero(aDa de ning%na clase
An&A$gKAAKA
Jega&vo
Jo 6a# asociaciEn $nm%nidad innata A men%do sensi"ilidad a otros alimentos
Jo 6a# asociaciEn Jo e9isten mecanismos inm%nolEgicos Jo se conocen
Tabla #. $iferencias clnicas y "ato%siol&gicas de enfermedad celaca, alergia al gluten, sensibilidad al gluten no'celaca e intolerancia al gluten.
;:
2n esta clasiCcaciEn no tratamos la entero(aDa a%toinm%ne de e&olog*a desconocida. 2s %n c%adro cl*nico 6eterogneo afort%nadamente m%# (oco frec%ente, (ocos casos descritos en ad%ltos.2B Se trata de mala"sorciEn caracteri4ada (or la (resencia de an&c%er(os contra las cl%las e(iteliales intes&nales # en contra de la enfermedad cel*aca la 6isto(atolog*a de la m%cosa d%odenal se caracteri4a (or 6i(er(lasia cri(tal acom(aada de %na atroCa vellositaria con linfocitosis en cri(tas (rof%ndas, a%mento del nPmero de c%er(os a(o(tE&cos # m%# (oco linfocitos intrae(iteliales. La ma#or (arte de nios descritos se acom(aan de enfermedades a%toinm%nes.2@A2Q La clasiCcaciEn F%e (ro(onemos diCere en (arte de las deCniciones recientemente (ro(%estas en 1slo.2> 2n (rimer l%gar, deCnimos a la enfermedad cel*aca como %na entero(aDa a%toinm%ne de (redis(osiciEn gen&ca (rod%cida (or la inges&En de ((&dos derivados del trigo .gliadinas # gl%teninas/, ce"ada .6orde*nas/, centeno .secalinas/, avena .aveninas/ e 6*"ridos de estos cereales, como Ialm%t # tri&cale .Ca(*t%los 21 # 2;/. 2stos cereales con&enen e(*to(os en los F%e la desamidaciEn es im(ortante (ara la %niEn de molc%las -LAA'X2 #8o -LAA'X> # el reconocimiento de cl%las H F%e contri"%#en a (rod%cir el es(ectro de cam"ios caracter*s&cos de la m%cosas d%odenal # #e#%nal. 2stos cam"ios dan l%gar a s*ntomas intes&nales # reacciones de a%toinm%nidad F%e (%eden afectar otros Erganos e9traintes&nales. La reacciEn inm%nolEgica (%ede (ermanecer latente. 2lementos am"ientales desencadenan la enfermedad # en contra de lo F%e se (ensa"a F%e era %na enfermedad de (or vida, (%ede ser transitoria.2<,;: 2l c%m(limiento estricto de %na dieta sin gl%ten .'SK/ cond%ce, en (ocos meses, a la rec%(eraciEn r0(ida # com(leta de la arF%itect%ra normal # la f%nciEn de la m%cosa del intes&no delgado, as* como a la remisiEn de los s*ntomas # a la normali4aciEn de las (r%e"as serolEgicas. 2n seg%ndo l%gar en 1slo se recomendE %&li4ar el nom"re de trastornos relacionados con el gl%ten! como %n trmino general s%gerido (ara todas las enfermedades desencadenada (or el gl%ten # se s%giriE F%e el trmino intolerancia al gl%ten no de"er*a ser %&li4ado.2>
(p)dos capaces de es)mular C(lulas * Res(%esta de inm%nidad adF%irida 2(*to(os de gl%ten reconocidos (or cl%las H restringidos (or molc%las -LAA'X Referencias;1 Componente capaces de es)mular c(lulas dendr)cas Res(%esta de inm%nidad innata A%mento de Cla%dina In+ibidores de alfa,amilasa y tripsina A%mento de $LA> # HJGAalfa, a travs de la es&m%laciEn de HLRBAM'2AC'1B Efecto opioide Alergia y ana'la-is lacebo nocebo
A%menta el tr0nsito intes&nal Res(onde a la Jalo9ona
S*ntomas intes&nales # e9traAintes&nales An&c%er(os frente a la 1megaA@ gliadina
21
;2
;;,;B
1=
Tabla (. $i)ersos com"onentes del trigo y cereales relacionados con efectos inmunol&gicos y %siol&gicos.
;1
.. Nue&a &isin sobre el placebo y nocebo

-a# (ocas o"servaciones so"re el (lace"o8noce"o en relaciEn a la 'SK 1= (ero es a(ro(iado revisar "revemente los conce(tos recientes so"re estos mecanismos F%e tanto mdicos (or s% inters en la res(%esta a la dieta como (ersonas F%e res(onden a dietas li"res del gl%ten de"er*an tener en c%enta. -asta 6ace (oco el conocido efecto tera(%&co del (lace"o se f%ndamenta"a esencialmente en F%e el enfermo no sa"*a F%e lo F%e esta"a tomando es %na s%stancia inerte # F%e sin s%ges&En, desa(arece la magia del (lace"o. Sin em"argo e9iste evidencia F%e el em(leo de (lace"os como analgsicos no sElo atenPan el dolor, sino F%e lo 6acen a travs de los mismos mecanismos 6%morales # las v*as ne%roAendocrinas F%e m%c6os f0rmacos (oseen. Por ello no es e9trao F%e los (lace"os f%ncionen incl%so c%ando los (acientes sa"en F%e son (lace"os. Recientemente se 6a demostrado en (acientes con el s*ndrome del intes&no irrita"le la (osi"ilidad de est%diar el efecto (lace"o aPn a sa"iendas F%e el medicamento consisDa en %na s%stancia inerte5 Place"o sin engaos!. ;@,;= Los (acientes F%e tomaron (lace"o mostraron %na me,or*a de s%s s*ntomas m%# s%(erior a F%ienes no reci"ieron tratamiento. 2n este est%dio, >: (acientes .Q:V m%,eres/ randomi4ados (ara %n (er*odo de tratamiento de tres semanas, f%eron divididos en dos ramas, (ara com(arar los F%e no reci"ieron ningPn tratamiento frente a los F%e tomaron %n (lace"o. A estos Pl&mos se les informE de F%e lo F%e se les da"a era %na s%stancia inerte .incl%so en el "ote de (as&llas (on*a (lace"o!/ (ero se aadiE F%e 6a"*a evidencia F%e ten*a efectos "eneCciosos. Por tanto, los (lace"os f%ncionan a%n si el (aciente sa"e F%e lo son. 2sto a"re %n interesante cam(o en la tera(%&ca # 6ace desa(arecer el (ro"lema &co del engao al (aciente, (%es #a no se le oc%ltar*a F%e se le est0 recetando %n (lace"o. 'e 6o# en adelante los intentos conscientes (ara iden&Ccar # e9(lotar las caracter*s&cas de las visitas mdicas (ara a%mentar los efectos (lace"o re(resentan %na manera &ca de a(licar lo F%e se sa"e de los mecanismos del (lace"o, con el Cn de me,orar los res%ltados cl*nicos. 2n relaciEn al efecto noce"o, como %n efecto F%e genera en el (aciente e9(ecta&vas nega&vas e9(lica el dic6o (o(%lar5 R2l miedo 6ace F%e te enfermesR # e9(lica tam"in el (or F% en an0lisis de ensa#os controlados con (lace"o casi %n 2@V de los (acientes F%e toman (lace"o re(ortan efectos sec%ndarios F%e no de"er*an e9is&r. A%nF%e 6a# menos inves&gaciEn so"re el noce"o #, (or tanto, menos doc%mentaciEn, los res%ltados de los est%dios son concordantes en reconocer F%e los efectos del (lace"o # noce"o son efectos reales. Si como e9(%simos anteriormente %n (lace"o (%ede me,orar la c%raciEn o el alivio del dolor, %n noce"o &ene el efecto contrario A los (acientes se sienten (eor. 2n (arte (or ello el est%dio del noce"o 6a sido limitado (or restricciones &cas, #a F%e %n (rocedimiento noce"o es de (or s* estresante # da l%gar a ansiedad. Una teor*a (ara tratar de e9(licar el efecto noce"o, sos&ene F%e, as* como %n (lace"o ac&va las endorCnas en el cere"ro (ara aliviar el dolor, el noce"o (%ede ac&var otros rece(tores F%e es&m%lan la (rod%cciEn de 6ormonas % otras v*as F%e afectan a la (erce(ciEn del dolor. A favor de ello es la o"servaciEn F%e f0rmacos %&li4ados (ara tratar la ansiedad, (%eden mi&gar el dolor del efecto noce"o. X%i40s los deseF%ili"rios F%*micos F%e contri"%#en a la ansiedad tam"in (%eden ser la "ase de la res(%esta noce"o. La Pl&ma evidencia cienDCca 6a dado so(orte a esta teor*a, el efecto (lace"o # el efecto noce"o se derivan de (rocesos de gran
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ac&vidad en el cere"ro F%e est0n mediados (or mecanismos (sicolEgicos tales como la e9(ecta&va # el condicionamiento. Pr%e"as e9(erimentales 6an demostrado F%e s%gerencias ver"ales nega&vas F%e ind%cen ansiedad an&ci(atoria so"re a%mento de dolor inminente desencadena la ac&vaciEn de la 6ormona colecistoF%inina F%e, a s% ve4, facilita la transmisiEn del dolor. Se 6a encontrado F%e antagonistas de esta 6ormona "loF%ean la 6i(eralgesia ind%cida (or la ansiedad. 2stas o"servaciones a"ren la (osi"ilidad de n%evas estrategias tera(%&cas c%ando el dolor &ene %n com(onente de ansiedad im(ortante.;QAB: Gactores (sicolEgicos como la ansiedad, la de(resiEn # la 6i(ocondr*a a%mentan el efecto noce"o. 29(eriencias nega&vas anteriores # las (ala"ras F%e %&li4a el mdico (ara descri"ir los (osi"les efectos sec%ndarios (%eden a%mentar el efecto noce"o. 2sta n%eva visiEn indica la necesidad de incor(orar (rotocolos similares a los efectos F%e %na dieta sin o con gl%ten (%edan tener. 2s claro F%e los dos mecanismos o(%estos, el (lace"o # el noce"o est0n en ,%ego. La (erce(ciEn de las e9(ecta&vas (%ede sesgar la evidencia sensorial # (or tanto, el (aciente # s% mdico de"en o"tener %n "alance adec%ado (ara F%e res%lten en la act%ali4aciEn de las e9(ecta&vas de %n (rocedimiento, de %n medicamento o de %n (rod%cto de la dieta a seg%ir. Los sig%ientes ca(*t%los en este li"ro disc%ten as(ectos relevantes so"re el conocimiento act%al de la enfermedad cel*aca.
/. "en()ca
Como se revisa en el ca(*t%lo del gr%(o del 'r. +il"ao .Ca(*t%lo =/, la celiaF%*a es %na enfermedad con %na (redis(osiciEn gen&ca. 2st%dios de ligamiento en familias # los est%dios de asociaciEn 6an conCrmado am(liamente la im(ortancia del -LAA'X a%nF%e estos genes e9(lican alrededor del @:V de la 6erencia. 2st%dios de asociaciEn del genoma com(leto .KOAS/, en los F%e se 6an anali4ado miles de (olimorCsmos de %n solo n%cleE&do .SJPs/ F%e 6an demostrado F%e la enfermedad cel*aca no es %na e9ce(ciEn de las enfermedades a%toinm%nes en donde mPl&(les genes en diversos cromosomas contri"%#en a mod%lar la res(%esta inm%ne al gl%ten. Sin em"argo, est%dios e(idemiolEgicos 6an demostrado F%e adem0s determinados factores am"ientales son im(ortantes en la e9(resiEn de la enfermedad. 2n ad%ltos, %n est%dio de la Cl*nica Ma#o en Roc6ester, del condado de 1lmsted, Minnesota en los 22UU B1 6a encontrado F%e entre 2::: # 2:1:, el nPmero de n%evos casos de enfermedad cel*aca 6a a%mentado de 11 (ersonas (or cada 1::.::: 6a"itantes a 1Q (ersonas (or cada 1::.:::. 2l =;V de los n%evos casos f%eron m%,eres # es(ecialmente 6asta del 2::B. 2s (osi"le F%e el a%mento de la incidencia de la enfermedad cel*aca (%eda de"erse en (arte, a %na me,ora en el diagnEs&co. 2l me,or conocimiento de los s*ntomas # signos de la enfermedad cel*aca ,%nto al conocimiento de gr%(os de riesgo # cam"ios en el entorno, cam"ios en la dieta como el alto cons%mo de alimentos F%e con&enen gl%ten, %so # a"%so de an&"iE&cos e infecciones. 2n S%ecia en dos co6ortes de nios con diferente alimentaciEn infan&l se encontrE F%e los nacidos en 1<<Q .22 (or 1:::/ 6an demostrado tener %n riesgo signiCca&vamente menor de tener enfermedad cel*aca en com(araciEn con los nacidos en 1<<; .2< (or 1:::/. 2n la co6orte de
;;
1<<Q 6a"*a %na (ro(orciEn ma#or de lactantes en donde se introd%,o el gl%ten en la dieta en (eF%eas can&dades mientras se con&n%a"a con la lactancia materna.B2
0. Inmunologa
La teor*a inm%nolEgica e9(lica los cam"ios o"servados en la l0mina (ro(ia de la m%cosa intes&nal (or %na res(%esta mediada (or linfocitos H C'BW, con restricciEn -LAA'X28>, # li"eraciEn de $GJAgamma. Sin em"argo, la inm%nidad innata actPa a nivel del com(ar&mento intrae(itelial # contri"%#e con %n efecto tE9ico directo del gl%ten so"re el e(itelio .Ca(*t%lo Q/. Los ((&dos derivados del gl%ten, la fracciEn (roteica insol%"le en ag%a del trigo, ce"ada o centeno endos(ermo, desencadenan la res(%esta inm%ne en individ%os s%sce(&"les. P(&dos del gl%ten son rela&vamente digeri"les (or (roteasas endol%minales 6%manas. 2l ((&do ;;Amer, el 1QAmer # otros oligo((&dos de la gliadina con&enen e(*to(os tE9icos F%e son deamidados (or la transgl%taminasa &s%lar # (resentados al sistema inm%ne de la m%cosa (or molc%las de clase -LA 'X28'X> (rovocando as* %na res(%esta de citoF%inas (roAinLamatorias, F%e res%ltan en la (rod%cciEn del dao e(itelial. 29isten otras sec%encias de ((&dos adicionales F%e inician res(%estas citotE9icas inm%ne innata en el e(itelio # el a%mento de la (ermea"ilidad intes&nal a travs de la e9(resiEn de la 4on%lina lo c%al facilita el (aso de los grandes fragmentos (e(Ddicos de la l0mina (ro(ia.
1. *(cnicas de diagns)co en la enfermedad celaca

2l ca(*t%lo > descri"e la %&lidad de la serolog*a en el rastreo, diagnEs&co # seg%imiento de los (acientes con enfermedad cel*aca. 2n el ca(*t%lo < se a"orda el valor de la endosco(ia # en el ca(*t%lo 1: las diCc%ltades # valor del diagnEs&co 6isto(atolEgico.
2. Clnica de la enfermedad celaca

Los ca(*t%los 11 # 12 descri"en la variedad # riF%e4a de (resentaciEn en nios # ad%ltos. Am"os disc%ten n%evas g%*as (ara facilitar el diagnEs&co, gr%(os de riesgo # tratamiento, incl%#endo a los tratamientos emergentes 2n el ca(*t%lo 1; da c%m(lida res(%esta a %na (reg%nta tan relevante en la (r0c&ca cl*nica, como es5 SC%0ndo las lesiones &(o Mars6 1 son enfermedad cel*acaT #a F%e este 6alla4go, a%nF%e no es (rod%cido Pnica # e9cl%sivamente (or el gl%ten, se (iensa F%e cons&t%#e %na de las formas de (resentaciEn m0s 6a"it%al de la cel*aca en el ad%lto. Se comentan las diferentes clasiCcaciones anatomoA(atolEgicas de la enfermedad cel*aca, s%s diversos criterios de a(licaciEn, as* como s% diagnEs&co diferencial con otros (rocesos. Un as(ecto m%# relevante en esta forma de (resentaciEn , es F%e (ese a tener %na serolog*a cel*aca nega&va en m0s del >:V de los casos, la severidad de la sintomatolog*a cl*nica (%ede ser m%# similar a las formas de enfermedad cel*aca F%e c%rsan con atroCa vellositaria.B;,BB
;B
2n el ca(*t%lo 1B se revisan las diversas manifestaciones e9traAintes&nales de la enfermedad cel*aca, as* como las enfermedades asociadas. Se trata de %n (roceso sistmico, de nat%rale4a a%toinm%ne # (or ello no es de e9traar F%e se acom(ae de m%c6os s*ntomas de diversa nat%rale4a. La (resencia de dic6as manifestaciones a#%da a reaCrmar el diagnEs&co, de"ido a s% frec%ente asociaciEn.B@,B= Alg%nas enfermedades se de"en a trastornos relacionados con defectos crEnicos de a"sorciEn intes&nal, otras com(arten la misma "ase gen&ca # alg%nas son (oco frec%entes. La im(ortancia de s% detecciEn radica no sElo en s% conCrmaciEn, sino F%e tam"in se "eneCcian del tratamiento diet&co, #a F%e con la e9cl%siEn del gl%ten de la dieta, se (rod%cen "eneCcios (arciales en %nas # resol%ciEn com(leta en otras. 2n %n est%dio retros(ec&vo de <2B cel*acos de 2Q centros (edi0tricos # de ad%ltos en Grancia se encontrE F%e los (acientes cel*acos con ma#or riesgo (ara (adecer de enfermedades a%toinm%nes son los diagnos&cados tem(rano en la vida # tener antecedentes familiares de a%toinm%nidad. La dieta li"re de gl%ten &ene %n efecto (rotector.BQ 2n el ca(*t%lo 1@ se a"ordan la interesante relaciEn entre la enfermedad cel*aca # los trastornos del meta"olismo Eseo, tanto en el nio, como en el ad%lto. Se enc%entra %na elevada (revalencia de osteo(orosis as* como %n riesgo a%mentado de fract%ras, en todas las (ocas de la vida, a%mentando des(%s de la meno(a%sia # en la tercera edad. Conviene detectarla (reco4mente, mediante la reali4aciEn de est%dios seriados de densidad del meta"olismo Eseo. S% (revalencia a%menta en relaciEn con la (resencia de atroCa vellositaria. B> La dieta sin gl%ten me,ora la a"sorciEn intes&nal del calcio, (ero en casos con osteo(orosis marcada 6a# F%e com(lementarlos con a(orte de calcio, vit. ' # "ifosfonatos. 2l ca(*t%lo 1= trata la relaciEn entre los llamados trastornos f%ncionales diges&vos F%e son m%# frec%entes en la (r0c&ca cl*nica 6a"it%al # s% (osi"le relaciEn con la enfermedad cel*aca. As*, (acientes e&F%etados con %n trastorno f%ncional diges&vo, como dis(e(sia f%ncional # s*ndrome de intes&no irrita"le (%eden ser errEneamente diagnos&cados teniendo realmente %na enfermedad cel*aca, si no se com(leta s% est%dio diagnEs&co con la reali4aciEn de serolog*a cel*aca, marcadores gen&cos # toma de "io(sias d%odenales. M%c6os de ellos (resentan enteri&s linfoc*&ca &(o Mars6 1 # res(onden claramente a la dieta sin gl%ten. 2llo &ene im(ortantes consec%encias no sElo en trminos de mor"iAmortalidad, derivados de %n retraso diagnEs&co de la enfermedad cel*aca, sino tam"in %na dismin%ciEn (rolongada de s% calidad de vida F%e se rec%(era tras la dieta sin gl%ten # %n a6orro econEmico, al no (recisar tratamientos medicamentosos diversos de %so (rolongado. B<A@2 La relaciEn entre el s*ndrome de colon irrita"le # la sensi"ilidad al gl%ten no cel*aca se 6a tratado e9tensamente al (rinci(io de este ca(*t%lo # en la literat%ra mdica reciente incl%#endo el (a(el de los G1'MAPS en el control de los s*ntomas.1=,@;,@B 2n el ca(*t%lo 1Q se disc%te %na de las com(licaciones intes&nales de la 2C m0s im(ortantes como es la refractariedad F%e afort%nadamente es %na com(licaciEn intes&nal (oco frec%ente, #a F%e se (resenta en menos de %n @V de los (acientes cel*acos. Se dis&ng%en dos &(os la enfermedad cel*aca refractaria. La &(o $ es m0s leve, &ene %n tratamiento m0s eCca4 con inm%noAmod%ladores # (or tanto, me,or (ronEs&co. La &(o 2 (or el contrario es m0s grave, (%ede evol%cionar al desarrollo de %n linfoma intes&nal de cl%las H lo F%e conlleva %n (eor (ronEs&co. Jo 6a# consenso so"re el tratamiento m0s efec&vo so"re esta grave com(licaciEn. Para el diagnEs&co diferencial de am"as formas es necesario reali4ar inm%nofeno&(os de las (o"laciones linfocitarias intrae(iteliales mediante "io(sias d%odenales # est%dios de s%s
;@
caracter*s&cas (or citometr*a de L%,o. Previamente, 6a# F%e descartar otras (osi"les ca%sas de falta de res(%esta a la dieta sin gl%ten.@@,@= 2n el ca(*t%lo 1> se a"orda el interesante tema del seg%imiento mdico de los (acientes cel*acos, del c%al no se (%eden dar normas estrictas, #a F%e no e9isten consensos %niCcados al res(ecto. 'escri"e los c%atro (rocedimientos m0s %&li4ados, como son el seg%imiento cl*nico reg%lar, la mediciEn an%al de an&c%er(os es(ec*Ccos de la enfermedad cel*aca, la reali4aciEn de "io(sias d%odenales (eriEdicas .sin (la4os claramente deCnidos/ # el control de la dieta sin gl%ten mediante c%es&onarios estr%ct%rados. Hodos estos a"orda,es son P&les # necesarios, as* como la detecciEn # (revenciEn de deCciencias n%tricionales # la (resencia de enfermedades asociadas.@Q,@> 2n el ca(*t%lo 1< se a"orda el tema de la calidad de vida # los trastornos (sicolEgicos de los (acientes cel*acos. $nd%da"lemente la ma#or (arte de los (acientes con enfermedad cel*aca (resentan %n nota"le em(eoramiento de s% calidad de vida al momento del diagnEs&co, sec%ndario a las mPl&(les manifestaciones diges&vas # enfermedades asociadas F%e (resentan, incrementados (or el largo retraso diagnEs&co caracter*s&co, en la ma#or (arte de los casos. 2llo me,ora nota"lemente con el seg%imiento estricto de %na dieta sin gl%ten, 6asta s% com(leta normali4aciEn.@< Los trastornos de ansiedad son frec%entes al momento del diagnEs&co # se consideran formas reac&vas al desconocimiento al (rinci(io o a las diCc%ltades en la ad6erencia a la dieta. Los trastornos de(resivos lo afectan de forma nega&va # conviene iden&Ccarlo # si es necesario, tratarlo adec%adamente, es(ecialmente, al comien4o de la dieta sin gl%ten. =:A=2 2st%dios recientes en la Universidad de Col%m"ia de J%eva [orI 6an indicado la (resencia de dolores de ca"e4a crEnicos en %n ;:V de cel*acos, @=V de sensi"les al gl%ten no cel*aco, 2;V en (acientes con enfermedad inLamatoria intes&nal # el 1BV de controles sanos. Ham"in 6%"o %na ma#or (revalencia de migraa en estos tres gr%(os de enfermos, siendo el se9o femenino, la de(resiEn # la ansiedad, los factores inde(endientes de la migraa.=; 2n el ca(*t%lo 2: se recogen las e9(eriencias de %na serie im(ortante de (acientes cel*acos, con los res%ltados de diversas enc%estas referentes a la ace(ta"ilidad de la dieta sin gl%ten, los as(ectos c%lt%rales F%e inL%#en en s% ad6erencia # el im(acto F%e re(resenta el diagnEs&co de la enfermedad cel*aca, tanto a nivel (ersonal, como familiar. 2s %n est%dio m%# interesante F%e (one de maniCesto la im(ortancia F%e &ene (or %n lado la ac&t%d del mdico F%e diagnos&ca la enfermedad # e9(lica al (aciente s%s caracter*s&cas, as* como las circ%nstancias c%lt%rales, (ersonales # familiares, F%e infl%#en en el "%en c%m(limiento de la dieta sin gl%ten o "ien de la e9istencia de diversas transgresiones o incl%so s% a"andono. =B,=@ Recientemente en Jor%ega, se 6a llevado a ca"o %n est%dio com(ara&vo de 22 (acientes con enfermedad cel*aca vers%s ;1 (acientes con sensi"ilidad al gl%ten no cel*aca d%rante %na so"recarga de gl%ten (or ; d*as. Se incl%#E %n gr%(o de com(araciEn de B: controles sanos. Jo 6%"o diferencias signiCca&vas entre los (acientes so"re los rasgos de (ersonalidad, nivel de soma&4aciEn, calidad de vida, la ansiedad # los s*ntomas de(resivos. 2l nivel de soma&4aciEn f%e "a, o en am"os gr%(os de (acientes. Los (acientes con sensi"ilidad al gl%ten no cel*aca t%vieron m0s s*ntomas F%e los (acientes con enfermedad cel*aca des(%s de la e9(osiciEn al gl%ten.== 2l ca(*t%lo 21 a"orda el tema de la detecciEn de la fracciEn inm%notE9ica del gl%ten con el o",eto de "%scar a(licaciones en seg%ridad alimentaria. 2stos inves&gadores 6an encontrado F%e e9iste %n am(lio rango de varia"ilidad en el (otencial inm%notE9ico de dis&ntas variedades
;=
de cereales (ar&c%larmente la ce"ada # la avena. -an demostrado F%e no 6a# %na correlaciEn estricta entre la can&dad de gl%ten # el (otencial inm%notE9ico, de"ido al 6ec6o de F%e alg%nos e(*to(os del gl%ten (%eden ser menos inm%nognicos F%e otros #, (or lo tanto, necesitan %na ma#or concentraciEn (ara (rovocar %n efecto tE9ico eF%ivalente. Act%almente se dis(one de an&c%er(os monoclonales es(ec*Ccos frente a diversas fracciones tE9icas del gl%ten, F%e son %na de las metodolog*as m0s em(leadas en el an0lisis de alimentos, #a F%e son m%# sensi"les # es(ec*Ccas # se determinan (or tcnicas de 2lisa. Los a%tores est%dian el (otencial tE9ico de la avena, so"re el F%e e9iste %na gran disc%siEn en la literat%ra, acerca de si se (%ede (ermi&r s% incl%siEn en la dieta de los (acientes cel*acos. =Q,=> Anali4aron ; variedades de avena # enc%entran %na gran varia"ilidad en s% contenido de gl%ten, con diferente to9icidad, lo F%e a"re la (osi"ilidad en %n f%t%ro de (oder incl%ir las fracciones menos reac&vas en alg%nos alimentos. Un fenEmeno (arecido, oc%rre con diversas variedades de ce"ada, demostrando F%e las variedades silvestres son m0s tE9icas F%e las c%l&va"les. Hodo ello a"re n%evas e interesantes (osi"ilidades de am(liaciEn de la dieta sin gl%ten, con la (osi"le adiciEn de 6arinas de avena # ce"ada (o"res en ((&dos tE9icos # (or ello, "ien toleradas (or los cel*acos.=<,Q: 2l ca(*t%lo 22 a(orta valiosa informaciEn so"re las caracter*s&cas tecnolEgicas, n%tricionales # sensoriales de alimentos sin gl%ten derivados de cereales Ham"in disc%te as(ectos relacionados con el diseo # desarrollo de estos alimentos. CEmo las dietas li"res de gl%ten (%eden ocasionar a largo (la4o dietas con deseF%ili"rios alimen&cios con deCciencia en algPn n%triente # se (ro(one la necesidad de me,orar la com(osiciEn n%tricional de los alimentos li"res de gl%ten con la incor(oraciEn de otros n%trientes como aceites omegaA;, (rote*nas es(ec*Ccas, C"ras, (ro"iE&cos # (re"iE&cos.Q1AQ; 2stas recomendaciones res(onden en (arte a 6alla4gos recientes en el Canad0 con el im(acto de dietas sin gl%ten a largo (la4o, destacando la necesidad de me,orar la formaciEn # la ed%caciEn de los die&stas # otros (roveedores de sal%d # los tra"a,adores de la ind%stria de servicio de alimentos so"re la enfermedad cel*aca # la dieta sin gl%ten, con el o",e&vo de a#%dar me,or a las (ersonas me,orar s% ad6erencia a %na dieta li"re de gl%ten # s% calidad de vida.QB 2n el ca(*t%lo 2;, nos informan con claridad # (recisiEn de la (osi"ilidad act%al de (rod%cir variedades de trigo sin gl%ten, mediante (rocedimientos novedosos de silenciamiento de los genes res(onsa"les de s% a(ariciEn. 2llo a"re n%merosas (osi"ilidades f%t%ras de desarrollo de 6arinas derivadas del trigo F%e (revio a s% modiCcaciEn # tratamiento contendr*an variedades (r0c&camente e9entas de gl%ten # (or tanto a(tas (ara la n%triciEn # tratamiento no sElo de (acientes cel*acos, sino tam"in con sensi"ilidad al gl%ten no cel*aca, as* como con anaCla9ia a los diversos com(onentes del trigo. Para llegar a s% comerciali4aciEn 6an de (asar n%merosos controles esta"lecidos de diversas agencias alimentarias nacionales, as* como la a%tori4aciEn de las a%toridades sanitarias internacionales, (or estar enc%adrados dentro de los (rod%ctos denominados transgnicos.Q@,Q=. 2l ca(*t%lo 2B disc%te el tema de la relaciEn de la micro"iota intes&nal con la enfermedad cel*aca. Como es "ien conocido la Lora intes&nal del colon es m%# variada # lo coloni4an millones de "acterias. S% (resencia # caracter*s&cas est0n inL%idas (or diversas varia"les, tanto en estados de sal%d, como de enfermedad. La n%triciEn es %no de los factores im(ortantes a tener en c%enta # la lactancia materna &ene %n claro efecto "eneCcioso. Se 6an encontrado diferencias en las caracter*s&cas de la Lora entre cel*acos e individ%os sanos # %na diferencia signiCca&va entre los (acientes no tratados cel*acos # ad%ltos sanos, as* como entre los
;Q
(acientes con cel*aca con dieta sin gl%ten # ad%ltos sanos, con res(ecto a 0cido ac&co, 0cido (ro(iEnico, 0cido "%Drico # el total de 0cidos grados de cadena corta. QQ Hodo ello (lantea %na (ro"lem0&ca novedosa m%# interesante, #a F%e el em(leo de (ro"iE&cos (%ede tener %n efecto claramente "eneCcioso en estos (acientes, es(ecialmente en los F%e (resentan %na res(%esta (arcial con la dieta sin gl%ten o &enen frec%entes reca*das. 2st%dios recientes s%gieren F%e la micro"iota intes&nal (%ede tener %n (a(el en alg%nas manifestaciones de la enfermedad cel*aca, as* estos (acientes con s*ntomas gastrointes&nales o anemia ten*an %na menor diversidad micro"iana F%e aF%ellos con derma&&s -er(e&formis.Q> 2l ca(*t%lo 2@ descri"e el diseo # la inves&gaciEn seg%idas (ara la ela"oraciEn de %n s%(lemento l0cteo con la adiciEn de %n (ro"iE&co .2S1/ F%e 6a demostrado (oseer %n (otente efecto an&AinLamatorio tanto en est%dios in )itro, como en animales de e9(erimentaciEn # al estar e9ento de gl%ten, est0 es(ecialmente indicado (ara cel*acos, tanto como so(orte n%tricional (ero m%# es(ecialmente (ara me,orar # (otenciar la res(%esta a la dieta sin gl%ten, so"re todo en (acientes res(ondedores (arciales o F%e (resentan frec%entes recidivas. Se 6an reali4ado ensa#os cl*nicos en cel*acos # controles sanos, F%e 6an mostrado e9celentes res%ltados. 2ste (rod%cto est0 act%almente comerciali4ado con el nom"re de Proceliac (or Central Lec6era de Ast%rias.Q< +aIs6i et al. disc%ten n%evos tratamientos e incl%#en el %so de (ro"iE&cos con endo(e(&dasas o in6i"idores de transgl%taminasa F%e (odr*an com(lementar la dieta sin gl%ten # o"tener %na me,or calidad de vida.>:
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B;
Captulo 2
Volver a ndice Volver a cap 1
Historia de la enfermedad celaca

Vctor M. Garca-Nieto Coordinador del Grupo de Historia de la Pediatra de la Asociacin Espaola de Pediatra. Servicio de Pediatra del Hospital Nuestra Seora de Candelaria Santa Cru! de "eneri#e Espaa. v$arcianieto%$&ail.co&
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V.M.Garca Nieto
Resumen
3a a#eccin celaca se conoce desde an9$uo. Este captulo descri:e la contri:ucin desde Areteo de Capadocia )ace apro,i&ada&ente 0--- aos )asta Marcelo 2o;er en 4uenos Aires ; Mar$ot S)iner en 3ondres <uienes disearon por separado la t=cnica de la :iopsia duodenal peroral :a>o control ? uoroscpico. 'urante todos estos si$los los &=dicos intentaron tratar la en#er&edad con los &@s variados re$&enes diet=9cos al desconocer su pato$enia e,acta. Se da atencin especial a la )istoria de la en#er&edad celaca en Espaa entre ellos a San9a$o Caven$t ; a los escritos posteriores de &=dicos espaoles. El esclareci&iento de la causa de la en#er&edad celaca se de:e al )oland=s Aille& Barel 'icCe. Pu:lic sus pri&eros resultados en 1/71 en una revista )olandesa cuando la literatura esta:leca de &odo e&prico <ue las dietas de Haas ; Danconi eran las &@s adecuadas en el trata&iento de la en#er&edad. 3a introduccin de la :iopsia intes9nal #ue #unda&ental en la conEr&acin del dia$ns9co de la en#er&edad celiaca ;a <ue per&i9 revelar el caracters9co aplana&iento de la &ucosa e,puesta al $luten ; la respuesta a la dieta sin $luten. 'espu=s vendran nuevos ; $randes avances en el conoci&iento de los &ecanis&os Esiopatol$icos de la en#er&edad. Pero esa es ;a otra )istoria.
Abstract
Celiac disease is CnoFn since ancient 9&es. ")is c)apter descri:es t)e contri:u9on #ro& Aretaeus o# Cappadocia a$o appro,i&atel; 0--- ;ears un9l Marcelo 2o;er in 4uenos Aires and Mar$ot S)iner in 3ondon F)o separatel; desi$ned a tec)ni<ue o# peroral duodenal :iops; under ?uoroscopic control. 5ver t)e centuries t)e doctors tried to treat t)e disease Fit) &an; diGerent dietar; re$i&es since t)e e,act pat)o$enesis Fas not clear. Special a*en9on is $iven to t)e earl; )istor; o# celiac disease in Spain a&on$ t)e& San9a$o Caven$tand and later Fri9n$s :; ot)er Spanis) doctors. ")e elucida9on o# t)e cause o# celiac disease is due to Aille& Barel 'icCe. He pu:lis)ed its Erst results in 1/71 in a 'utc) Hournal at t)e 9&e F)en :ased on e&pirical CnoFled$e t)e diets :; Danconi and Haas Fere popular in t)e treat&ent o# t)e disease. ")e introduc9on o# intes9nal :iops; Fas instru&ental in conEr&in$ t)e dia$nosis o# celiac disease since it disclosed t)e c)aracteris9c ?a*enin$ o# t)e &ucosa e,posed to $luten and per&i*ed to esta:lis) t)e response to a $luten-#ree diet. ")en ca&e neF and $reat advances in t)e CnoFled$e o# t)e pat)op);siolo$ical &ec)anis&s o# t)e disease. 4ut t)is is anot)er )istor;.
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IA pri&era vista el nio aparece con $ran palide!J da la i&presin de un $lo:o sostenido por dos palillosK L2ecalde Cuestas HC "ravella EA. La Medicina de los Nios. 1/.86 .1( .01-71M
3a en#er&edad celaca cons9tu;e una de las en9dades nosol$icas <ue &@s :i:lio$raNa )a $enerado en la &oderna $astroenterolo$a pedi@trica ; en la pediatra en $eneral. El conoci&iento de la pato$enia ; del trata&iento de la en#er&edad )a pro$resado nota:le&ente desde <ue Aille& Barel 'icCe esta:leci la relacin entre el consu&o de $luten ; la aparicin de los snto&as de la en#er&edad. No o:stante la a#eccin celaca se conoce desde an9$uo. 'urante si$los los &=dicos intentaron tratar la en#er&edad con los &@s variados re$&enes diet=9cos al desconocer su pato$enia e,acta.
1. Areteo de Capadocia. Gernimo Soriano

Areteo LAretaeusM de Capadocia LO8P-1.O d.C.M #ue un &=dico educado en la cultura $rie$a <ue tra:a> en 2o&a en la =poca de Nern. Pas a pri&er plano la di&ensin clnica de la &edicina intensiEcando el retorno a la tradicin )ipocr@9ca.1 Proceda de Capadocia situada en la actual "ur<ua Central. Al parecer se #or& en Ale>andra. En a<uel centro acad=&ico e$ipcio se per&iQa la diseccin. Areteo tuvo <ue )a:erla prac9cado para ad<uirir los ricos ; e,actos conoci&ientos <ue posea so:re la estructura interna del cuerpo )u&ano. Su o:ra con9ene las &e>ores descripciones an9$uas de en#er&edades co&o la dia:etes el t=tanos la lepra ; la tu:erculosis pul&onar. 'escri:i el aura ; las alucinaciones <ue preceden a los ata<ues de epilepsia. 'estaca por su ori$inalidad la #a&osa descripcin princeps de la an$ina diR=rica ; del crup o $arro9llo.0 Su principal o:ra es un a&plio tratado <ue no se )a conservado co&pleto. Esta:a inte$rado por cuatro li:ros <ue versa:an so:re las causas ; los snto&as de las en#er&edades a$udas ; crnicas ; por otros cuatro so:re su trata&iento. 1 Su o:ra se i&pri&i en Venecia en 1880. 3os cuatro pri&eros li:ros se editaron :a>o el Qtulo De causis et signis acutorum et diuturnorum morborum. Dueron es9&ados >unto a los &e>ores te,tos )ipocr@9cos co&o la &@s :rillante aportacin de la an9$Sedad cl@sica a la &edicina clnica ; e>ercieron una nota:le in?uencia. 1 En la s=p9&a seccin del li:ro TV Areteo descri:i un trastorno crnico de la pepsis ; de la anadosis t=r&inos <ue pueden traducirse por di$es9n ; asi&ilacin respec9va&ente. Para los &=dicos de la =poca la anadosis inclua dos #ases el paso de los ali&entos de los intes9nos al )$ado ; lue$o de =ste a los te>idos. Se$Un Areteo el estado celaco consisQa #unda&ental&ente en la eli&inacin #ecal de ali&entos no di$eridos ; en estado parcial&ente crudo. Al ser una en#er&edad crnica el paciente se senQa &u; d=:il Ide:ido al )a&:re del
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V.M.Garca Nieto
cuerpoK. El t=r&ino celaco procede de la pala:ra $rie$a koiliakos Lkoelia si$niEca a:do&en en $rie$oM <ue descri:e un snto&a caracters9co de la en#er&edad en los nios <ue de:utan con una presentacin clnica cl@sica es decir la distensin a:do&inal. 3a e,plicacin <ue da:a Areteo a este trastorno &i,to de la di$es9n ; la asi&ilacin se :asa:a en la teora de la #uncin ali&entaria e,istente en la =poca. 'ependa del concepto de Icalor naturalK. Al i$ual <ue el calor del sol es necesario para la &aduracin de los #rutos o el calor e&pleado en la cocina a:landa los ali&entos el Icalor naturalK del est&a$o de:a ser necesario para la ela:oracin Lconcoc onM de los ali&entos co&o paso o:li$ado para su a:sorcin posterior. Para Areteo el estado celaco esta:a pues causado por un en#ria&iento del Icalor naturalK <ue sera necesario para la pepsis ; la anadosis de los ali&entos. Por dic)a ra!n los pacientes celacos estaran de&acrados )a&:rientos p@lidos ; d=:iles al estar desprovistos de la ener$a necesaria para reali!ar sus #unciones )a:ituales. 3a e,clusin de la ac9vidad Ip=p9caK conducira al deterioro en el color olor ; consistencia de las )eces. En la seccin s=p9&a del li:ro VTTT Areteo e,plic el trata&iento de la en#er&edad. 'e:a ir diri$ido a pro&over la pepsis evitando el en#ria&iento ; restaurando el Icalor naturalK. Ese trata&iento inclua el reposo ; el a;uno >unto a las &edidas terap=u9cas de la =poca des9nadas a co&:a9r la ?atulencia ; la diarrea. 3a dieta #ue &encionada sin e,cesivos detalles aun<ue se su$era en <ue las :e:idas de:an ser to&adas antes de los ali&entos slidos. 3a pri&era re#erencia espaola acerca de la en#er&edad celaca la )e&os locali!ado en un li:ro escrito casi tres si$los antes <ue el tra:a>o de Sa&uel Gee.. Gerni&o Soriano &=dico ara$on=s nacido en "eruel pu:lic en 11-- uno de los pri&eros li:ros de Pediatra escritos en len$ua castellana M!todo y orden de curar las enfermedades de los nios.7 El li:ro consta de ./ captulos cada uno de ellos re#erido a una en#er&edad pedi@trica <ue inclu;en te&as tan diversos co&o De la curaci"n del pasmo De las nubes de los o#os o De la epilepsia$ %ue es la gota coral. 3a se$unda edicin del li:ro <ue ta&:i=n apareci en Wara$o!a aun<ue en 11/- inclua un nuevo captulo 9tulado &emedio del bolo armeno para los carb'nculos$ muc(as )eces e*perimentado . En el Captulo TT 9tulado De la curaci"n de las c+maras Soriano aEr& <ue podan e,is9r diversos 9pos de c@&aras LdiarreasM. Xna de ellas Ison dic)as celacasK en las <ue Ilo <ue se vaca es con &u; poca alteracin o &utacinK. 3neas despu=s puede leerse( I'e todas estas di#erencias de c@&aras trata&os lar$o en el li:ro de nuestros e,peri&entos &=dicos. All )allar@n re&edios &aravillososK.
2. Samuel Gee. Los trabajos posteriores hasta nales de los a!os "#
El ,t. -art(olome./s Hospital de 3ondres #ue #undado en el ao 1.10.. 'urante si$los nu&erosos &=dicos ; ciru>anos intentaron aliviar los &ales de sus conciudadanos &ediante el uso de los &=todos t=cnicas ; #@r&acos propios de la =poca en la <ue les toc vivir. Sa&uel Gee #ue uno de los &=dicos <ue tra:a> en ese )ospital LDi$uras 1 ; 0M.
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Naci en 3ondres el 1. de sep:e&;re de 1O./. Su vida conclu4 cuando conta;a V0 aos de edad el . de a$osto de 1/11 en la localidad in$lesa de BesFicC. 9 Co&en! sus estudios de &edicina en el 0ni)ersity 1ollege Hospital de 3ondres en 1O9V. Se $radu por la Xniversidad de 3ondres en 1O11. Pronto e&pe! a tra;a>ar en el pres:$ioso Hospital for ,ick 1(ildren de la &is&a ciudad. En 1O19 #ue no&;rado &ie&;ro del &oyal 1ollege of 2(ysicians ao en el <ue o;tuvo su doctorado. Xn ao despu=s co&en! a tra;a>ar en el ,t. -art(olome./s Hospital. 9
4igura 5. ,amuel 6ones Gee 7589:;5:55<.
4igura =. ,amuel Gee en 5:>>. 4otogra?a tomada en el pa o del Hospital ,an -artolom! de Londres. Est+ sentado$ con sombrero$ el segundo por la derec(a.
El 9 de octu;re de 1OOV Sa&uel #ue invitado a dictar una con#erencia en el Hospital for ,ick 1(ildren. El contenido de la &is&a pu;licado al ao si$uiente en la revista ,t. -art(olome.3s Hospital &eports cons:tu4e la pri&era descripcin &oderna reconocida so;re de la en#er&edad celaca en nios.1 Gee descri;i una en#er&edad consistente en una especie de indi$es:n crnica <ue poda o;servarse en todas las edades si ;ien ocurra especial&ente en nios con edades co&prendidas entre uno 4 cinco aos. Esa en#er&edad se caracteri!a;a por la presencia de )eces ;landas no #or&adas aun<ue no l<uidas &@s volu&inosas <ue la can:dad de ali&entos in$eridos p@lidas co&o si estuvieran desprovistas de ;ilis espu&osas 4 de un )edor a veces &u4 lla&a:vo co&o si los ali&entos )u;ieran su#rido putrefac on en lu$ar de concoc on Ldi$es:nM. Nuestro autor )a;a reali!ado necropsias a al$unos de sus pacientes sin encontrar lesionados el est&a$o ni los intes:nos u otros r$anos di$es:vos aun<ue desconoca si la atroEa <ue )a;a o;servado en las criptas $landulares intes:nales poda ser i&portante en la pato$enia de la en#er&edad. Pensa;a <ue ciertos errores en la dieta podan ser la causa de la en#er&edad con lo <ue conclu4 <ue but if t(e pa ent can be cured at all$ it must be by means of diet.1 En e#ecto )a;a co&pro;ado <ue un paciente al <ue )a;a prescrito un Icuar:lloK diario de los I&e>oresK &e>illones )olandeses )a;a crecido I&aravillosa&enteK si ;ien reca4 al concluir la te&porada del &e>illn. En la te&porada si$uiente no )u;o #or&a de repe:r la e,periencia.
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V.M.Garca Nieto
Ya entrados en el si$lo en 1/-O C)ris9an Arc)i:ald Herter L1O18-1/1-M <ue tra:a>a:a en Nueva YorC pu:lic nuevos casos de la en#er&edad con el no&:re de Iin#an9lis&o intes9nalK. Este autor le atri:ua un ori$en in#eccioso li$ado a la persistencia anor&al de la ?ora di$es9va @cida Lbacilos b@dosM del reci=n nacido6 esta teora tuvo una $ran vi$encia. "ras la pu:licacin de su li:ro V la en#er&edad se conoci con el epni&o de Gee-Herter. En 1/-/ Ho)ann 5*o 3eon)ard Heu:ner L1O7.-1/01M director de la Clnica Xniversitaria Tn#an9l de 4erln LC)arit=M descri:i al$unos casos de IinsuEciencia di$es9va $raveK en los <ue supona <ue podra e,is9r una ano&ala de la #er&entacin de las #=cu1as de:ido a una disposicin con$=nita de#ectuosa de todo el aparato di$es9vo. En 1/1O Geor$e DredericC S9ll L1O1O-1/7M pro#esor de pediatra del Bin$Zs Colle$e Hospital de 3ondres consider la en#er&edad co&o un $rave trastorno di$es9vo ; aun<ue o:serv <ue el pan a$rava:a par9cular&ente los snto&as no #ue consciente de la i&portancia de su o:servacin.O En 1/07 S;dne; Haas L1OV--1/17M in#or& del =,ito o:tenido en oc)o nios con una dieta instaurada a :ase de pl@tano <ue e,clua el pan los cereales ; los a!Ucares ; <ue se de:a &antener indeEnida&ente. El autor acert plena&ente al reco&endar una dieta sin $luten a pesar de <ue no entendi la ra!n de su =,ito puesto <ue crea <ue era el contenido de a!Ucar de la dieta lo <ue real&ente tena i&portancia. [ui=n sa:e si el autor se :as sus reco&endaciones en la e,periencia descrita en Puerto 2ico all Ilos )a:itantes de la ciudad su#ren de sprue &ientras <ue los a$ricultores <ue viven en $ran &edida $racias a los pl@tanos nuncaK LDi$uras . ; 7M./ 1-
4igura 9. E@cacia de la dieta de las bananas de ,ydney Haas. 1aso =<. 2rogreso de D.,. La lnea discon nua indica la talla. La lnea con nua$ el peso. :
Es en 1/0O cuando Guido Danconi L1O/0-1/V/M incidi en la posi:ilidad de la e,istencia de pro#undas alteraciones &eta:licas en nios a#ectos de esta en#er&edad co&o )ipocalce&ia )ipo#os#ate&ia d=Ecit de vita&ina C ; especial&ente acidosis &eta:lica. Por ello reco&end ad&inistrar ali&entos ricos en :ases ; vita&ina C. 3a dieta a ad&inistrar de:a consis9r en #rutas ; los >u$os de las &is&as aadi=ndose le$u&:res crudas o en #or&a de pur=s ; supri&iendo las
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)arinas el a!Ucar de caa o las papillas por ser &al tolerados por el intes9no ; por su tendencia a producir acidosis.11 Ese autor >unto a Xe)lin$er ; Bnauer pu:licaron en 1/.1 un &e&ora:le arQculo en el <ue da:an a conocer una nueva en#er&edad la &ucoviscidosis o E:rosis <us9ca. 10 Solo dos aos despu=s 'orot); Andersen L1/-1-1/1.M esta:leca las di#erencias )istopatol$icas entre esa en#er&edad ; la celia<uia. 1. 3a &is&a autora en 1/7V deEna ;a a la en#er&edad celaca Ico&o la en#er&edad capa! de producir diarrea recurrente o crnica en nios entre seis &eses ; seis aos sin :ases :acteriol$icas o anato&opatol$icas de&ostra:les &ostrando una intolerancia a la ali&entacin correspondiente a su edad ; conduciendo a un au&ento pro$resivo del volu&en del vientre ; a una detencin del peso corporalK.17 A Enales de los 7- E&er; pu:lic al$unos arQculos so:re el &eta:olis&o de los car:o)idratos18 ; la tendencia a )ipo$luce&ia con sudoracin a#e:ril 11 en los nios celacos.
4igura A. Las ilustraciones muestran la rapideB del cambio en esta enfermedad tras la instauraci"n de la dieta celiaca. La imagen de la iB%uierda muestra al paciente &.-. a la edad de C aos y C mesesD la de la derec(a$ a la edad de C aos y 5> meses. 5>
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V.M.Garca Nieto
$. La enfermedad celaca en %spa!a. San&a'o Ca(en't. Los escritos posteriores de m)dicos espa!oles
En li:ros de pediatra tan usados en Espaa co&o el de Apert L1/1VM no se )aca re#erencia a esta en9dad pudiendo leerse Unica&ente una :reve descripcin acerca de la dispepsia crnica en la <ue Ise dis9n$ue la dispepsia $rasa ; la dispepsia atrEcaK. 3os pediatras espaoles pudieron tener conoci&iento de la IinsuEciencia di$es9va $raveK a trav=s del captulo del &is&o Qtulo e,istente en el Eratado de enfermedades de los nios editado por el &=dico ale&@n 4ernardo 4endi, ; traducido al castellano en 1/1.. El autor <ue deno&ina:a a Heu:ner co&o su &aestro cita:a <ue son &ani#estaciones clnicas de la en#er&edad Ila depresin $eneral &al )u&or inapetencia ca&:io de aspecto de las deposiciones ; estaciona&iento del peso ; del creci&iento. El a:do&en puede estar &eteori!adoK. En el te,to se &enciona el estudio de Herter en el <ue se )a:a co&pro:ado un au&ento de la eli&inacin #ecal de sales c@lcicas <ue &@s tarde e,plicara al &enos en parte la osteo&alacia ; la )ipero,aluria <ue pueden o:servarse en los nios celacos. 3a e,periencia en el trata&iento de la en#er&edad a la <ue se deno&ina co&o Iuna disposicin con$=nita de#ectuosa o d=:il de todo el aparato di$es9voK per&iQa a 4endi, reco&endar la e,clusin de la lec)e de la dieta. '=cadas &@s tarde esa decisin se e,plicara por el d=Ecit transitorio de lactasa <ue ocurre en este trastorno. Co&o &edica&entos se reco&enda:an Ide ve! en cuando la lactopepsina la acidolpepsina la pancrea9na ; las ta:letas de pancreonK e,presin 1$ica&ente de <ue en a<uel &o&ento dentro de la insuEciencia di$es9va $rave aUn no se )a:a deslindado la en#er&edad celaca de la E:rosis <us9ca. San9a$o Caven$t Gu9=rre! #ue uno de los $randes pediatras espaoles de la pri&era &itad del si$lo pasado LDi$ura 8M. Era &ie&:ro de la plan9lla del Hospital del Nio HesUs de Madrid en el <ue se edita:a la revista La 2ediatra Espaola :a>o la direccin del ciru>ano in#an9l Aurelio MarQn Ar<uellada. Caven$t #ue pro#esor de la Escuela Nacional de Puericultura ; 'irector del 'ispensario Municipal de Puericultura. En 1/00 San9a$o Caven$t escri:i el li:ro Endocrinologa Fnfan l prolo$ado por 'on Gre$orio Maran. Se$ura&ente cons9tu;e el pri&er li:ro escrito so:re esa su:especialidad pedi@trica en Espaa. El captulo 10 se 9tula ITn#an9lis&o o patoca9vis&oK.1V El autor recuerda las dis9ntas clasiEcaciones de los autores de la =poca acerca de los in#an9lis&os. As se reEere a 1a divisin de 4auer en dos $rupos el in#an9lis&o 9roideo o de 9po 4rissaud ; Itodos los de&@s o s=ase LsicM los in#an9les de 9po 3orain a los <ue no consider@ndolos co&o verdaderos en#er&os sino si&ple&ente co&o d=:iles cons9tucionales &isera:les Esiol$icos les dio el no&:re de c)=9vistes Lc)=9vis&eM no&:re <ue espaoli! Maran con &uc)a #ortuna deno&in@ndoles ca9vistas Lca9vis&oMK. Posterior&ente adentrados en dic)o captulo Caven$t pas a e,poner los Ipatoca9vis&os in#an9les pluri$landularesK ; uno de ellos Iel de ori$en intes9nalK. Cita co&o pri&er autor <ue )a:a estudiado la en#er&edad a Herter aun<ue aEr&a <ue IC)arrin ; 3e Pla; ;a en el ao 1/-7 escri:ieron so:re la insuEciencia de desarrollo de ori$en t,ico intes9nalK. 3ue$o prosi$ue diciendo <ue Ieste patoca9vis&o )a sido descrito ta&:i=n por Stoos de 4erna el <ue ad&ite dos variedades( una <ue e&pie!a durante el se$undo ao de la vida L9po de HerterM ; otra <ue presenta alteraciones $astrointes9nales durante el pri&er ao L9po de Heu:nerM. A con9nuacin el autor pas a relatar la )istoria de un nio con una )istoria clnica <ue no es
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a:soluta&ente Qpica de la en#er&edad puesto <ue co&en! Ia vo&itar desde <ue naci sin de>arlo )asta los cuatro aos llev@ndose sin de#ecar los seis ; siete das viviendo en estado de atrepsiaK. No o:stante &@s tarde aade Iantes de pe<ueo esta:a &u; estreido teniendo lue$o alterna9vas de nor&alidad ; diarreas de &u; &al olorK. A los nueve aos el paciente &eda slo /- c&. El a:do&en esta:a &eteori!ado ; en el an@lisis de san$re se encontr Idis&inucin de )e&o$lo:ina ; $l:ulos ro>osK. Esta su&a de datos )ace pensar <ue el paciente estuviera a#ecto de en#er&edad de Hirsc)sprun$ &@s <ue de una en#er&edad celaca. Dinali!a el captulo aceptando <ue conoca la e,istencia del t=r&ino Iin#an9lis&o celacoK aun<ue puntuali!a <ue Ile lla&an as los autores co&o podan deno&inarle de otro &odo6 en realidad son casos de in#an9lis&o intes9nalK.1V Cuatro aos despu=s de la edicin de su li:ro San9a$o Caven$t pu:lica en La 2ediatra Espaola dos nuevos casos de en#er&edad celaca esta ve! :a>o el t=r&ino de in#an9lis&o di$es9vo. 1O El autor repite los conceptos ;a &encionados antes. A)ora acepta conocer los tra:a>os de Gee( Ias Sa&uel en el ao 1OOO )a:la de a#eccin celacaK. Ade&@s &enciona conceptos nuevos )asta a)ora co&o la relacin de la en#er&edad con el &eta:olis&o seo de tal &odo <ue Iad&i9&os con Mar#an <ue entre las causas ori$inarias del ra<ui9s&o la &@s #recuente es la into,icacin crnica di$es9va6 otros autores co&o 3e)&ann Stollte ; 4lS)dorn )a:lan de osteoporosisK. Es lla&a9vo <ue los snto&as de estos casos e&pe!aran &u; pronto durante la lactancia. Salvo <ue en la dieta se introdu>eran los cereales &u; preco!&ente lo cual es &u; posi:le podra plantearse la posi:ilidad de <ue en realidad los nios tuvieran otras en#er&edades co&o intolerancia a las protenas de la lec)e de vaca o E:rosis <us9ca. As el se$undo paciente ad<uiri Ial &es de nacer la tos#erina <ue le dur &uc)o 9e&po ase$urando los padres <ue aUn tose de cuando en cuando acatarr@ndose con $ran #acilidadK.
4igura G. ,an ago 1a)engt Gu !rreB$ pediatra espaol %ue public" los primeros casos de enfermedad celiaca en Espaa. 4ue 2residente de la Hsociaci"n Espaola de 2ediatra 75:A:;5:G=<.
3os aos .- especial&ente el Enal de la d=cada no #ueron de los &@s propicios para pro&over la inves9$acin ; el desarrollo cienQEco en Espaa. 'e esos aos slo conoce&os dos tra:a>os redactados so:re el te&a. En 1/.0 el pediatra de "eneri#e Tsidoro Hern@nde! Gon!@le! pu:lic el pri&er caso conocido descrito en las Tslas Canarias. 1/ En 1/.8 el 'r. MarQne! Var$as a la
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V.M.Garca Nieto
sa!n catedr@9co de Pediatra de la Dacultad de Medicina de 4arcelona pu:lic en la revista La Medicina de los Nios un arQculo a)ora si u9li!ando el t=r&ino en#er&edad celaca. En realidad se trata:a de un arQculo escrito por dos autores ar$en9nos 2ecalde Cuestas ; "ravella <ue lo )a:an presentado en el V Con$reso Nacional de Medicina de 2osario ; en el <ue resalta:an <ue Ila &a;ora de estos nios son neurpatas capric)osos propensos a la clera a la inapetencia ; a la :uli&iaK. MarQne! Var$as se li&it a escri:ir unos co&entarios despu=s del citado te,to.03as revistas pedi@tricas <ue se pu:lica:an en 1/.1 co&o La Medicina de los Nios L4arcelonaM Hrc(i)os Espaoles de 2ediatra LMadridM La 2ediatra Espaola LMadridM ; 2ediatra y 2uericultura LGranadaM desaparecieron para sie&pre co&o consecuencia de la $uerra civil. Curiosa&ente en esa d=cada entre 1/.7 ; 1/.1 'icCe co&en!a:a sus pri&eras e,periencias con dietas e,entas de tri$o. Concluida la $uerra en 1/7. se reanudaron las pu:licaciones peridicas pedi@tricas espaolas con la aparicin de Hcta 2edi+trica de la <ue #ue co#undador San9a$o Caven$t ; <ue se si$ue editando en la actualidad. Sera este autor el <ue pu:licase en el pri&er nU&ero de la revista su IContri:ucin al estudio clnico del sndro&e celacoK. 01 En este arQculo en el <ue ;a acepta ;a la no&inacin actual de la en#er&edad ; reconoce asi&is&o <ue #ue Gee el <ue dio a la en9dad una Ipersonalidad cienQEca independienteK present las )istorias clnicas de dos nuevos en#er&os el se$undo de los cuales )a:a nacido con i&per#oracin anal. El autor <ue ;a no e&plea:a el t=r&ino patoca9vis&o resu&i las tres teoras pato$=nicas e,istentes en la =poca( Ila <ue deEende la in?uencia t,ica de ori$en :ro&o-in#ec9vo <ue actuara so:re la &ucosa intes9nal en su #uncin la a:sorcin la <ue da intervencin pri&a a una alteracin de las $l@ndulas suprarrenales ; la <ue sos9ene la intervencin de la avita&inosisK. Esta Ul9&a )iptesis entonces en :o$a )a:a sido propuesta por 'u:ois <uien pretenda e,plicar la e9opato$enia de la celia<ua a par9r de una teora esencial&ente vita&nica li$ada al #actor ter&osta:le del co&ple>o vita&nico 40 la lacto?avina. El autor postula:a <ue Iparece <ue la vita&ina 40 sera capa! de intervenir en la re$ulacin del proceso de la a:sorcin de la &ucosa intes9nalK. Caven$ cita:a los datos rela9vos a la &ortalidad <ue )a:an aparecido en los dis9ntos tra:a>os de la =poca ; <ue oscila:an entre un 11\ en la serie de S)aap )asta un 8-\ en la de Bno#el&ac)er. Al co&entar el trata&iento el autor &enciona:a al &aestro #ranc=s Mar#an el cual seala:a <ue Idada la oscuridad <ue reina en la e9opato$enia de esta en#er&edad el trata&iento 9ene <ue descansar en una :ase e&pricaK. 3a e,periencia )a:a enseado a)ora <ue una :uena #or&a de iniciar la reali&entacin de los nios era a :ase de )arina de arro! ; de !u&os de #rutas. Nuestro autor &enciona:a los re$&enes propu$nados por Haas ; Danconi as co&o los reco&endados por Mar#an co&puestos a :ase de lec)es &odiEcadas Llec)e al:u&inosa CeErM o la &@s Ie,9caK de 2i:adeu-'u&as conE$urada por Ialeuronas del tornasol pr9do ve$etal papilla )ec)a con a$ua lec)e a$ria o caldo de carneK. En todas estas dietas la e,periencia ad<uirida por los $randes clnicos )a:a aconse>ado de #or&a e&prica pero e#ec9va el re9rar de la dieta de los nios celacos ciertos cereales ; en &uc)os casos la lactosa. En 1/78 el entonces pro#esor de la c@tedra de Pediatra de la Xniversidad de Wara$o!a Manuel Su@re! Perdi$uero pu:lic la serie nacional &@s a&plia )asta ese &o&ento cons9tuida por 1V nios celacos.00 'esde el punto de vista de las e,ploraciones #uncionales &enciona:a la co&pro:acin <ue se )a:a reali!ado acerca de <ue estos pacientes tenan una curva de
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$luce&ia plana cuando se reali!a:a por va oral ; nor&al cuando se veriEca:a por va endovenosa. Asi&is&o &enciona:a las i&@$enes radiol$icas o:tenidas en el tracto intes9nal co&o tr@nsito lento de la papilla en el intes9no del$ado asas dilatadas ; atnicas o i&@$enes Ien lluviaK. El 'r. Su@re! insisQa en el dia$ns9co di#erencial de la en#er&edad celiaca con la E:rosis <us9ca del p@ncreas la la&:liasis o la )ipovita&inosis 40 ; deses9&a:a las teoras pato$=nicas del &o&ento enu&eradas &@s arri:a ; considera:a con otros autores co&o Stolte ; Parssons <ue la en#er&edad era de:ida a una insuEciencia #uncional del intes9no del$ado <ue se co&portara co&o el de los lactantes de corta edad preparado Unica&ente para aceptar el ali&ento I:iol$ico de la lec)e de &u>erK. En 1/7O Guiller&o Arce* He#e del Servicio de Pediatra de la Casa de Salud Valdecilla de Santander pu:lic una revisin en la <ue sinte9!a:a los conoci&ientos del &o&ento rela9vos a la dispepsia crnica de la se$unda in#ancia. 0. El autor revis las siste&a9!aciones e9ol$icas de la =poca en las <ue se incluan las clasiEcaciones de autores co&o No:ecourt Andersen ; Hod$es 2a&os ; Danconi entre otros. El autor e,pona su clasiEcacin personal so:re el te&a en la <ue distri:ua las Idispepsias crnicasK en cinco su:$rupos a sa:er dispepsias crnicas si&ples dispepsia crnica <ue aco&paa a la en#er&edad celaca $enuina dispepsia crnica con seudocelaca dispepsias crnicas por insuEciencia pancre@9ca ; dispepsia crnica con enteri9s o coli9s. En 1/7/ apareci un tra:a>o del <ue &@s tarde sera uno de los pediatras espaoles &@s internacionales de la se$unda &itad del si$lo pasado ]n$el 4alla:ri$a A$uado. En el arQculo <ue )a:a sido $alardonado con el Pre&io Nestl= de la Sociedad de Pediatra de Madrid se &enciona:a <ue Ies &@s i&portante la eli&inacin o restriccin al &@,i&o de los )idratos de car:ono de la dieta <ue la eli&inacin o el dar un r=$i&en po:re en $rasaK aun<ue la restriccin Ide:e ser para deter&inados )idratos de car:ono. Por ello la ad&inistracin de )idrocar:onados se )ar@ en #or&a de disac@ridosK. 07 3a ra!n de la re9rada de los cereales se ra!ona:a Icon o:>eto de evitar o reducir al &ni&o la #er&entacin )idrocar:onada <ue es causa de distensin a:do&inal ; diarreaK. El autor propu$na:a la eEcacia de la dieta a :ase de :ananas al$arro:as ; :a:eurre. En la se$unda parte de este tra:a>o &enciona:a el desarrollo de una nueva t=cnica :io<u&ica en Espaa. Se re#era a la deter&inacin de los niveles de a&inoacide&ia si$uiendo el &icro&=todo de Brauel. 4alla:ri$a de&ostr el incre&ento de dic)os niveles tras la ad&inistracin de )idroli!ados de casena cu;o e&pleo reco&enda:a. En En en 1/8- apareci en Hcta 2edi+trica Espaola la re#erencia de una 2eunin de la Sociedad de Pediatra de Madrid en la <ue se le; una co&unicacin 9tulada IConsideraciones clnicas so:re la celia<uaK.08 Su autor no poda ser otro <ue San9a$o Caven$t <ue entonces de:a contar 1V aos de edad ; aUn tena la suEciente ilusin co&o para se$uir estudiando la en#er&edad <ue dio a conocer en Espaa. Poco poda i&a$inar <ue el ori$en de la &is&a ;a )a:a sido esclarecido.
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V.M.Garca Nieto
". %l esclarecimiento de la causa de la enfermedad celaca. Las primeras biopsias intes&nales

Aille& Barel 'icCe L1/-8-1/10M LDi$ura 1M co&en! sus e,peri&entos en 1/.0 con el uso de dietas sin tri$o a ra! de la presentacin por parte de St)ee&an de un caso de un nio <ue )a:a presentado diarrea tras consu&ir pan ; :i!coc)os. Pu:lic sus pri&eros resultados en 1/71 en una revista )olandesa cuando la literatura esta:leca de &odo e&prico <ue las dietas de Haas ; Danconi eran las &@s adecuadas en el trata&iento de la en#er&edad. 01 En el Con$reso Tnternacional de Pediatra LNueva YorC 1/7VM 'icCe present sus o:servaciones acerca de <ue el pan o las $alletas a$rava:an la en#er&edad. Nadie cre; en =l. 0V Con la a;uda de sus cola:oradores de Xtrec)t el pediatra Aei>ers ; el :io<u&ico Van de Ba&er <ue desarroll la t=cnica de cuan9Ecacin de la $rasa en )eces pudo de&ostrar <ue la re9rada del tri$o de la dieta de los pacientes celiacos reduca la $rasa #ecal &ientras <ue su reintroduccin incre&enta:a la esteatorrea. Estos Ul9&os resultados #ueron presentados en el Con$reso Tnternacional de la Asociacin Tnternacional de Pediatra LTPAM LWuric) 1/8-M. 0V El arQculo en el <ue E$ura:an estos resultados su#ri un retraso en su pu:licacin por<ue #ue rec)a!ado por una c=le:re revista a&ericana. Se pu:lic &@s tarde en 1/8. en el Hcta 2aediatrica ,candina)ica.0O Al &is&o 9e&po Anderson et al. en 4ir&in$)a& o:servaron <ue la &a;ora de la $rasa #ecal era de ori$en diet=9co de:ido a un de#ecto en su a:sorcin intes9nal. Este $rupo lle$ a la conclusin de <ue la &e>ora ocurra Unica&ente cuando se reali!a:a una re9rada estricta de un co&ponente de la )arina de tri$o el $luten. 0/ Se trata:a del deno&inado IF)eat #actorK por parte del $rupo )oland=s..-
4igura I. 4otogra?a de Jillem Karel Dicke 75:>G;5:I=< durante el periodo en el %ue era Director del Ail)el&ina C)ildrenZs Hospital de 0trec(t.
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3a introduccin de la :iopsia intes9nal #ue #unda&ental en la conEr&acin del dia$ns9co de la en#er&edad celiaca ;a <ue per&i9 revelar el caracters9co aplana&iento de la &ucosa e,puesta al $luten. Este )alla!$o #ue deEnido por Paulle; en 1/87 en &uestras o:tenidas &ediante laparoto&a en individuos adultos a#ectos de esteatorrea idiop@9ca. .1 3a diEcultad de o:tener un &aterial valora:le su$era la necesidad de disponer de un &=todo via:le para o:tener :iopsias intes9nales de estos pacientes. Aood et al. )a:an diseado en Mel:ourne un tu:o de :iopsia si&ple ?e,i:le <ue poda ser u9li!ado para reali!ar :iopsias $@stricas sin la a;uda de un $astroscopio o de una pantalla de ra;os ^6 se u9li! para esta:lecer el dia$ns9co )istol$ico de lesiones di#usas co&o la $astri9s crnica o la $astri9s atrEca..0 A#ortunada&ente Marcelo 2o;er et al. en 4uenos Aires .. ; Mar$ot S)iner en 3ondres.7 disearon por separado la t=cnica de la :iopsia duodenal peroral :a>o control ?uoroscpico :asados en el instru&ento diseado por Aood LDi$ura VM.
4igura C. Eubo de biopsia yeyunal de Margot ,(iner. 9A
Posterior&ente dis9ntos autores de&ostraron el aplana&iento de la &ucosa intes9nal en los pacientes celiacos ; la recuperacin de la &ucosa tras la instauracin de la dieta sin $luten .8 LDi$ura OM.
4igura 8. FB%uierdaL -iopsia inicial. Derec(aL Gran me#ora de la biopsia duodenal despu!s de 5= meses de tratamiento con una dieta libre de gluten. 9G
'espu=s vendran nuevos ; $randes avances en el conoci&iento de los &ecanis&os Esiopatol$icos de la en#er&edad. Pero esa es ;a otra )istoria.
8V
V.M.Garca Nieto
Referencias
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8O
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8/
Captulo 3
Enfermedad Celaca en China y Centroamrica

Amavilia Prez Villavicencio1, Carlos Beirute Lucke2, Amado Salvador Pea3
1 2
E !erto "niversitario en En#ermedad cel$aca, "niversidad de Sevilla, Es!aa%
Antro!&lo'o, "niversidad de Costa (ica, Centro de )n#ormaci&n so*re la En#ermedad Cel$aca, San +os, Costa (ica%
1,2 3
,-ster en Comunicaci&n . ,ercadeo% "niversidad La/na, Costa (ica%
Pro#esor emrito del Centro ,dico "niversitario de la "niversidad 0V"1, 2msterdam, Pa$ses Ba3os% cieccontacto4'mail%com, contactciec4'mail%com, !ena%as4'mail%com
5oi6 78!699d %doi%or'91:%3;2<9oms%;1

Prez Villavicencio A, Beirute Lucke C, Pea AS% Enfermedad Celaca en China y Centroamrica. En (odri'o L . Pea AS, editores% Enfermedad celaca y sensibilidad al gluten no celaca% Barcelona, Es!aa6 =mniaScience> 2:13% !% <1?@A%
<1
A. Prez Villavicencio, C.Beirute uc!e, A.".Pe#a
Resumen
Basta 7ace rela/vamente !oco /em!o se !ensa*a Cue la en#ermedad cel$aca no e isDa ni en C7ina ni en Centroamrica% El cul/vo de arroz . del ma$z 7a sido sido el #undamento de la alimentaci&n en estas sociedades, res!ec/vamente% Los cam*ios am*ientales, sociales . culturales en estas re'iones, tan di#erentes entre s$, !ermiten !rever un aumento de casos de la EC% Como !osi*les causas del incremento de la EC en estas re'iones, se !ueden citar la des!arasitaci&n en !o*laciones rurales> la cual contri*u.e a un cam*io del /!o de res!uesta intes/nal de !redominio EB2 a EB1, cam*ios en la Fora intes/nal !redominantemente en zonas ur*anas !or el acceso a an/*i&/cos, cam*io de 7-*itos diet/cos de*ido a la inFuencia de las 0comidas r-!idas1 . cam*ios en las dietas tradicionales *asadas en el arroz o ma$z de*ido a la 'lo*alizaci&n de !roductos con ma.or contenido de 'luten% En estas re'iones es necesario analizar las diGcultades Cue se !resentan, tanto en el rastreo de la en#ermedad, como !ara el desarrollo de tcnicas involucradas en su dia'n&s/co% La !rinci!al limitaci&n de estos estudios es la ausencia de *io!sias duodenales% Cada !o*laci&n en donde la En#ermedad Cel$aca est- emer'iendo necesita adecuar su selecci&n de !rocedimientos de rastreo% Se conclu.e Cue, si *ien es cierto, las !rue*as serol&'icas, sensi*les . es!ec$Gcas !ara la EC 7an !ermi/do esta*lecer la !revalencia de esta en#ermedad con ma.or se'uridad en otras re'iones, en los !a$ses, en donde la EC est- emer'iendo, la !rioridad es crear 'ru!os mul/disci!linarios de estudio !ara decidir los !rotocolos es!ec$Gcos !ara cada re'i&n%
Abstract
"n/l Cuite recentl. it Has t7ou'7t t7at celiac disease did not e ist eit7er in C7ina or in Central America% E7e cul/va/on o# rice in C7ina and t7e cul/va/on o# maize #rom t7e ,e ican 7i'7lands 7ave res!ec/vel. *een t7e *asis o# nouris7ment in C7ina and Central America% Environmental, social and cultural c7an'es in t7ese re'ions alloH #oreseein' an increase in celiac disease cases% B. Ha. o# e am!le, He can oIer t7e de!arasita/on o# rural !o!ula/ons H7ic7 contri*ute to a c7an'e in t7e EB2 to EB1 !redominant intes/nal immune res!onse, c7an'es in t7e intes/nal micro*iota mainl. in ur*an areas due to access to an/*io/cs, c7an'e in dietar. 7a*its due to t7e inFuence o# 0#ast #oods1 and c7an'es in tradi/onal diets *ased on rice or maize due to t7e diIusion o# diets Hit7 a 7i'7er 'luten content% )t is necessar. to anal.ze t7e dia'nos/c diJcul/es in t7ese countries re'ardin' t7e iden/Gca/on o# t7e disease as Hell as t7e tec7niCues involved in its dia'nosis% E7e main limita/on o# t7ese studies lies in t7e a*sence o# duodenal *io!sies% Eac7 !o!ula/on H7ere celiac disease is emer'in' needs to ad3ust its arra. o# detec/on !rocedures% )t can *e concluded t7at, even i# it is true t7at sensi/ve and s!eciGc serolo'ic tests #or celiac disease 7ave alloHed esta*lis7in' t7e !revalence o# t7is disease Hit7 'reater conGdence, it can *e su''ested t7at t7e !riorit. in t7ese emer'in' countries is t7e crea/on o# interdisci!linar. stud. 'rou!s H7ic7 Hill decide t7e s!eciGc !rotocols #or eac7 re'ion%
<2
1. Introduccin
Basta 7ace rela/vamente !oco /em!o se !ensa*a Cue la EC no e isDa ni en C7ina ni en Centroamrica% Se 7an descrito casos es!or-dicos en am*as re'iones . se 7an !u*licado !eCueas series de estudios en C7ina> !ero no en los !a$ses centroamericanos, tal vez, con la e ce!ci&n de Panam-% El consumo de arroz . de ma$z 7a sido la #orma de alimentaci&n en C7ina . Centroamrica res!ec/vamente> de la misma #orma en Cue, en los Andes !eruanos, se de!end$a del cul/vo de la !a!a o en el 2#rica su*sa7ariana del sor'o% En el norte de la )ndia, Ben'ala . Pun3a*, donde el cul/vo del tri'o es mu. an/'uo, la EC es una en#ermedad conocida% En un 7os!ital universitario de Vancouver 1 se revisaron los casos com!rendidos en el !er$odo de 1;K2 al 2::2, de individuos de !rocedencia asi-/ca sentados en Lorteamrica% La EC #ue dia'nos/cada en 1A !acientes, de los cuales, 11 eran indo?canadienses inclu.endo 1: de descendencia Pun3a*i, 2 3a!oneses . 1 !aciente !rocedente de C7ina% La evidencia arCueol&'ica su'iere Cue las !o*laciones del Lorte de C7ina !ueden 7a*er estado e !uestas a los cereales con 'luten !or m-s /em!o de lo Cue se cre$a en aos recientes% Ballaz'os !aleo*ot-nicos realizados en A'osto del 2:1:2, su'ieren Cue la introducci&n del tri'o en C7ina !uede datar de 2M:: A%C%> !ero su cul/vo no #ue si'niGca/vo sino 7asta alrededor de 2::: A%C% C7ina es un centro mundial de !roducci&n de tri'o, el cual es cul/vado en el Sur . el Lorte del !a$s% 5es!us de la dinasDa Ban N2:< A%C%? ; 5%C%O, el tri'o #ue uno de los !rinci!ales alimentos en C7ina . su consumo man/ene una !osici&n dominante en el Lorte 3> sin em*ar'o, a !ar/r de la !oca de 5inasDa Son' del Lorte N;<: A%C% ? 112@ d%C%O, este 'rano #ue introducido tam*in en el SurA% Para una me3or com!rensi&n del im!acto del tri'o en la incidencia de la EC en C7ina, ser$a !reciso contrastarlo con el arroz . enmarcar am*os dentro del conte to 7ist&rico de esta naci&n% E isten razones de !eso, en relaci&n con las caracter$s/cas !ro!ias de cada uno de estos cul/vos Cue condu3eron a la esco'encia del arroz en C7ina central . sur6 !uede !roducir 'ranos 7asta !or tres dcadas, crecer tanto en !lanicies como en laderas . !osee una mu. elevada !roduc/vidad% El arroz reCuiere de 'randes can/dades de a'ua> es!ecialmente !or la estrate'ia de inundar los cam!os de arroz en las #ases tem!ranas del cul/vo, lo cual de/ene la #ormaci&n de !lantas dainas . la lle'ada de ciertas !estes% Es #ac/*le cul/varlo sin inundar los cam!os, !ero el no 7acerlo diGculta el control de !la'as . la #er/lizaci&n en eta!as !osteriores% Estos reCuerimientos enca3an con la 7idro'raPa del centro . del sur de C7ina, re'iones Cue cuentan con los 'randes r$os Qan'ts . Buan'7e . sus enormes redes de tri*utarios, los cuales !roveen suGciente a'ua !ara el cul/vo e tendido e intensivo de arroz% Para !oder com!render el desarrollo de la a'ricultura en C7ina . como esta !r-c/ca e !uso a la !o*laci&n al 'luten a lo lar'o de los si'los, es !reciso adentrarse un !oco en el marco 7ist&rico de la naci&n%
<3
A.Prez Villavicencio, C.Beirute uc!e, A.".Pe#a
Cuando las !o*laciones neol$/cas c7inas desarrollaron la a'ricultura 7acia @M:: AC, esta nueva #orma de su*sistencia se di#undi& !aula/namente !or el Lorte del Pa$s% Bacia el ao 21:: A%C% sur'e el !rimer Estado c7ino, la 5inasDa Ria> aunCue la 7istoricidad de la misma se 7alla aSn en dis!uta entre arCue&lo'os e 7istoriadores% Con la 5inasDa S7an' N1K:: T 1:2@ A%C%O estamos .a en un terreno 7ist&rico Grme% La 5inasDa S7an' era un 'ru!o con un elevado 'rado de or'anizaci&n . se 7alla*a rodeada !or otras sociedades de menor soGs/caci&n% La inFuencia . el !res/'io de la cultura S7an' #ueron a*sor*idos !or los dem-s 'ru!os con los Cue conviv$a a lo lar'o los milenios . !or medio de un !roceso de di#usi&n cultural, convir/ndose sta, en el #undamento de lo Cue 7o. es C7ina% Los otros 'ru!os, eventualmente, !erdieron su iden/dad . #ueron asimilados !or la corriente !rinci!al de la cultura c7ina% El Gn de la cultura S7an', aunCue aSn no es *ien com!rendido, !udo 7a*er sido !rovocado en !arte !or la a!arici&n de otro Estado, la 5inasDa U7ou =ccidental N1:2@ T @@1 A%C%O, la cual a*sor*i& los lo'ros culturales . or'anizacionales de sus !redecesores, consolidando . e !andiendo su es#era de inFuencia a e !ensas de estos Sl/mos% Lo o*stante, los U7ou no !udieron retener el control directo de sus territorios ., !ara el !er$odo Cue va de @@1 a 221 A%C%, el so*erano de esta dinasDa 'o*erna*a solamente de $ure% Esto !udo, en !arte, derivarse de lo Cue !arece 7a*er sido un sistema #eudal en el Cue a no*les de diversos ran'os se les otor'a*an /erras Cue 'o*erna*an en nom*re del re.% Con el !aso de los si'los, estos #eudos #ueron adCuiriendo cada vez ma.or !oder e inde!endencia, 7asta el !unto en Cue cada uno de ellos !udo 7a*er lle'ado a cons/tuirse en un Estado aut&nomo !or derec7o !ro!io% Cada uno de estos Estados, aunCue al !rinci!io 7onra*a nominalmente la autoridad del so*erano U7ou, eventualmente desarroll& su !ro!ia a'enda !ol$/ca% A su vez, tam*in es #ac/*le Cue 7a.an sur'ido Estados Cue se 'eneraron !or medio de la di#usi&n de la cultura . lo'ros de los U7ou, los cuales no necesariamente #ueran #eudatarios de ellos% En todo caso, la se'unda mitad de este !er$odo, conocida como el Per$odo de los Estados Vuerreros, como su nom*re lo indica, se vio marcada !or constantes 'uerras% Bacia el ao 221 A%C%, S7i Buan'di, el 'o*ernante del Estado de Win, Gnalmente derrot& a todos sus o!onentes . se convir/& en el !rimer em!erador de toda C7ina, uniGcando !or vez !rimera la escritura, las medidas . la administraci&n . lo'rando al Gn !aciGcar el !a$s% Lo o*stante, el es/lo autocr-/co de la administraci&n Win 'ener& descontento . 7acia el ao 2:@ A%C% condu3o a su cola!so% La si'uiente dinasDa, la Ban =ccidental N2:@ A%C% ? ; d%C%O, aunCue se vali& de la estructura administra/va . lo'ros de los Win, #ue la !rimera Cue lo'r& administrar casi todo el territorio del !a$s de un modo esta*le . rela/vamente !ac$Gco, lo Cue sent& las *ases !ara el crecimiento !osterior% Lo es de e traar Cue la ma.or$a tnica de C7ina se denomine a s$ misma como 07i3os de Ban1 o sim!lemente, 0Ban1% "na vez aGanzado este am*iente de esta*ilidad, la demo'raPa del !a$s M comenz& a elevarse, 7ec7o social Cue 7a sido una constante de esta cultura% 5entro de este conte to 7ist&rico, al contar con el cul/vo del arroz en el Sur . la !resencia de 'randes r$os Cue !roveen suGciente a'ua, esta re'i&n 7a !odido sa/s#acer adecuadamente sus necesidades alimen/cias<%
<A
Lo o*stante, el Lorte de C7ina, el cual carece de una irri'aci&n tan 'enerosa . !oseedora de un clima menos 7Smedo, se vio #orzado a de!ender, en ma.or medida, de 'ranos ada!tados a climas m-s secos, entre los cuales destaca el tri'o% El cul/vo de este 'rano em!ez& a en#a/zarse en C7ina desde la dcada de 1;3:, a mediados de la ePmera (e!S*lica C7ina, im!ulso Cue 7a sido mantenido e incrementado *a3o la (e!S*lica Po!ular C7ina% 5ados los elevados reCuerimientos de irri'aci&n del arroz, #ue necesario 7allar cosec7as su!lementarias Cue reCuirieran menos a'ua !ara !oder aliviar la demanda so*re este recurso% Por esta raz&n, C7ina 7a tenido un #uerte aliciente !ara conver/rse en el !rimer !roductor . consumidor de tri'o en el !laneta% En aos recientes, 7a !roducido anualmente unos 11M millones de toneladas mtricas de tri'o Nalrededor de un A:X !or encima de la )ndia, el se'undo !roductor de este 'rano a nivel mundialO . dando cuenta de un 1@%<<X del total 'lo*al% Este tri'o, la ma.or$a del cual es !ara el consumo interno, !odr$a tener una #uerte !resencia en los !roductos de consumo masivo> este 'rano es el se'undo en im!ortancia en C7ina, en trminos de su!erGcie cul/vada . volumen de !roducci&n%
%igura &. Producci'n de trigo en China
2. ituacin actual en China

A !esar de la #alta de datos, es !osi*le Cue la !revalencia de la EC en C7ina . +a!&n sea *a3a de*ido a Cue am*as naciones /enen, ma.oritariamente, una dieta *asada en el consumo de arroz% Sin em*ar'o, .a Cue est- siendo !aula/namente reem!lazada !or una dieta de /!o occidental con alimentos con alto contenido de tri'o @, la EC !odr$a lle'ar a conver/rse en un
<M
!ro*lema de salud en C7ina% "na situaci&n similar se !rev en Centroamrica, aunCue en los !ue*los ale3ados de las ca!itales el consumo del 'luten !odr$a ser menor% En la actualidad, en C7ina, se consumen dis/ntos /!os de !roductos derivados del tri'o, . m-s del ;:X de este 'rano se u/liza !ara 7acer !an al va!or . Gdeos% Asimismo, e iste una lar'a tradici&n de consumir mian $in o !ao fu, Cue son *-sicamente alimentos 7ec7os con 'luten !uro% El tri'o se cul/va en 2; de las 3: !rovincias de la (e!S*lica Po!ular C7ina> en solo 13 de ellas se !roduce m-s del ;:X de este 'rano, de las cuales S7andon', Benan, +ian'su, Be*ei . An7ui a!ortan m-s del <:X de la !roducci&n totalK% El 5r% Lui'i Vreco, !ediatra de la "niversidad de L-!oles, escri*i& en 1;;M6 ()urante los *l+mos ,-- a#os de nuestra era moderna, la selecci'n gen+ca ac+va y la mani.ulaci'n gen+ca directa, han cambiado enormemente el as.ecto de las /ri+cacee originales0 de unos .ocos granos y .oco gluten a grandes cosechas de trigo muy enri1uecidas con gluten 23-4 del contenido .rotenico5, bien ada.tadas a las .r6c+cas de cul+vo78 Vreco considera Cue el tri'o enriCuecido con 'luten es la raz&n del aumento en la #recuencia de EC, so*re todo en !o*laciones cu.a 7erencia 'en/ca se deriva de 'ru!os mu. an/'uos Cue no se ada!taron e itosamente a tolerar esta !rote$na;% La a'ricultura c7ina est- avanzando 7acia una nueva era . el contenido de 'luten del tri'o es tam*in muc7o ma.or Cue antes% Por tanto, la *a3a !resencia de la EC en C7ina, no se !uede !redecir, necesariamente, !or el consumo de tri'o% C7ina es un !a$s mul/rracial, !or lo tanto, la distri*uci&n de BLA?5W diGere en las di#erentes -reas% Actualmente, e isten MM minor$as tnicas reconocidas oGcialmente !or el 'o*ierno NaunCue e isten otros 'ru!os Cue aSn es!eran reci*ir dic7o reconocimientoO% La evidencia 7ist&rica . 'en/ca su'iere Cue muc7os de ellos se 7an mezclado con los Ban desde 7ace si'los1:, !or lo Cue las di#erencias #enoD!icas . 'enoD!icas entre estos 'ru!os . la ma.or$a de la !o*laci&n c7ina no !arecen, en todo caso, ser demasiadas% Estas minor$as a!enas suman, entre todas, menos de un 1:X del total de la !o*laci&n% ,-s llama/va es ser la di#erencia 'en/ca Cue e iste entre los 7a*itantes del Lorte . del Sur de C7ina, al interior de la etnia Ban, como revela un arDculo !u*licado en 2::K en el Euro.ean 9ournal of :uman ;ene+cs 11% Esta di#erencia es consistente con la divisi&n 7ist&rica entre estas re'iones del !a$s, la cual, como se e !licit& anteriormente, estuvo condicionada a la condiciones *io'eo'r-Gcas de am*as% La #recuencia del 7a!lo/!o BLA?5W, 5(3?5W2 NBLA?5(B1 Y :3:1?5WA1 Y :M?5WB1 Y :2O es alta en el norte de C7ina a lo lar'o de la (uta de la Seda, donde el consumo de tri'o es m-s elevado Cue en el Sur ., !or lo tanto, el ries'o Cue /enen sus 7a*itantes de !adecer EC tam*in !uede ser su!erior% En la !rovincia de +iansu, estudiada en el !rimer tra*a3o de inves/'aci&n de la 5ra% Zu . cols%12,13, la #recuencia del alelo BLA?5WB1 Y :2:19:2 #ue de 1@,KX, BLA?5WB1Y :3:2 #ue de M%<X, la #recuencia de 7a!lo/!o BLA?5WA1 :M:1?5WB1 :2:19:2 NBLA ?5W2O #ue de @%2X . la #recuencia del 7a!lo/!o BLA?5WA1 :3:19:29:3?BLA?5WB1 :3:2 NBLA?5WKO #ue de A%@X1A% S&lo una !eCuea !arte de la !o*laci&n cauc-sica Cue 7an 7eredado los 'enes BLA?5W2 .9o BLA?5WK, su#re de la EC . la contri*uci&n de la re'i&n BLA !ara el desarrollo de la EC entre
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7ermanos es de 3<X1M% Luestro conocimiento actual no e !lica !or Cu s&lo un !eCueo !orcenta3e de individuos con BLA?5W2 .9o 5WK !osi/vo desarrollan la en#ermedad% Las e !loraciones del 'enoma de *anda anc7a su'ieren Cue los loci ,BC . no?,BC, en con3unto, contri*u.en a la susce!/*ilidad 7acia la EC% As$ un meta?an-lisis de los estudios de li'amiento de 'enoma com!leto 7a indicado la vinculaci&n con la EC de 'enes !resentes en la re'i&n telomrica del cromosoma 1: N1:C2<%12? CterO . en el cromosoma K NKC22%2?C2A%21O1<% Sin em*ar'o, como a!untan [umar . cols%, la 'ran can/dad de 7allaz'os recientes rela/vos a este tema necesitan m-s an-lisis !ara !oder com!render su im!ortancia% Estos autores discuten . resumen los resultados de los estudios 'en/cos en la EC, centrando sus estudios en los 'enes no?BLA% 5e la misma #orma, estos inves/'adores !resentan nuevos en#oCues !ara iden/Gcar las variantes causales de los loci de susce!/*ilidad en en#ermedades com!le3as como la EC . otras en#ermedades autoinmunes asociadas> asimismo, tra*a3an en la iden/Gcaci&n de !osi*les mecanismos !ara e !licar su !ato'enia1@% Lo 7a. Cue olvidar Cue las variantes allicas encontradas en !acientes de ori'en cauc-sico !ro*a*lemente ser-n di#erentes en !o*laciones asi-/cas . 7a. Cue es!erar estudios similares !rovenientes de estas re'iones%
3. ituacin en Centroamrica
En Amrica Central no 7a. duda al'una acerca del !er$odo 7ist&rico en el Cue el tri'o em!ez& a tener un im!acto so*re la !o*laci&n% Ba 7a*ido, desde el S%R)R, toda un serie de intentos Nde di#erentes 'rados de seriedadO de vindicar la idea de contactos !recolom*inos con el Vie3o ,undo> !ero, 7asta la #ec7a, nin'uno 7a conse'uido demostrar Cue estos, de 7a*erse dado, 7u*ieran !odido e3ercer una inFuencia !erce!/*le en el su*secuente desarrollo de las culturas americanas% E iste evidencia rela/vamente se'ura de Cue, alrededor del ao 1:::, 7u*o !eCueos asentamientos de escandinavos !rovenientes de Vroenlandia en al'unas de las islas de las costas del Lorte de Canad-% Estas /erras eran conocidas como Vinland . <ar!land . e isten re'istros de Cue los 7om*res n&rdicos tuvieron contactos #recuentes con Cuienes ellos llama*an s!r=lings&>, es decir na/vos americanos Nlos cuales no es se'uro si eran )nuits o ind$'enas de otras tri*usO% Lo o*stante, !ara todo Gn !r-c/co, dic7os contactos no tuvieron im!acto al'uno so*re los !atrones culturales ancestrales . de su*sistencia de la re'i&n ., muc7o menos, en el resto del con/nente% La dieta !recolom*ina no solamente era intr$nsecamente li*re de 'luten> tam*in, !or aadidura, esta*a intr$nsecamente li*re de la !osi*ilidad de contaminaci&n cruzada% 5e*ido a la im!ortancia de los #actores 'en/cos en la incidencia en la EC en una !o*laci&n *a3o estudio, es !reciso tener una idea de los or$'enes . desarrollo de la misma antes de iniciar cualCuier inves/'aci&n so*re esta en#ermedad%
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La !resencia de seres 7umanos en Amrica data N!or lo menosO de 13::: aos antes del !resente N:omo sa.iensO% Lo 7a., 7asta la #ec7a, evidencia al'una de otro /!o de 7om$nido en este con/nente% La versi&n m-s comSnmente ace!tada so*re este 7ec7o !lantea Cue, a Gnales de la Sl/ma Edad de Bielo, el nivel del ocano era menor Cue 7o. en d$a, de modo Cue 7a*r$a e is/do una !eCuea #a3a de /erra Grme donde 7o. se 7alla el Estrec7o de Berin'% En al'Sn momento de este !er$odo, de acuerdo con esta !ro!uesta, una !eCuea !o*laci&n o 'ru!o de cazadores?recolectores !rocedentes de Si*eria 7a*r$a mi'rado desde el Vie3o ,undo 7acia lo Cue 7o. es Alaska% Los miem*ros de este 'ru!o, el cual 7a*r$a tenido una rela/va 7omo'eneidad 'en/ca, ser$an los ancestros en Sl/ma instancia, de todos los 7a*itantes na/vos del Luevo mundo% Lo o*stante, este !aradi'ma, conocido en la arCueolo'$a como 0Primero Clovis1 N*asado en el nom*re de una de las culturas !recolom*ina m-s arcaica conocida, #undamentada en la caza . la recolecci&nO est- siendo cues/onado enr'icamente% Lo anterior se de*e a Cue e iste una can/dad cada vez ma.or de datos Cue su'ieren la !resencia aSn m-s tem!rana de 7umanos en Amrica, !or lo Cue se 7an !ro!uesto #ec7as de 21%::: o 7asta A:%::: antes del !resente !ara el !o*lamiento del con/nente1;% La evidencia m-s reciente, de 7ec7o, su'iere un !anorama muc7o m-s com!le3o de lo Cue se su!on$a anteriormente6 "n esCueleto, conocido como el 0Bom*re de [enneHick1 Nen 7onor a la localidad del Estado de Zas7in'ton, EE%""%, donde #ue 7alladoO #ue sa/s#actoriamente #ec7ado como !erteneciente a un !er$odo entre @%<:: . @%3:: A%C% Varios estudios antro!omtricos realizados acerca de su cr-neo 7an rendido resultados inciertos> !ero la evidencia su'iere Cue la mor#olo'$a craneal de este individuo no /ene !aralelos e actos entre las !o*laciones modernas conocidas> en todo caso, /ene m-s similitudes con los "tari NEl 'ru!o anteriormente conocido como los AinosO del Lorte de +a!&n o con los !olinesios Cue con los americanos na/vos D!icos2:% =tro tanto !uede decirse 0Luzia1% Esta desi'naci&n es un 7omena3e a 0Luc.1, el mote a#ectuoso con el Cue se conoce al !rimer e3em!lar conocido de Australo.ithecus afarensis, un renom*rado 7allaz'o !aleoantro!ol&'ico realizado en la dcada de 1;@:, el cual cam*i& la visi&n im!erante so*re la evoluci&n 7umana% Luzia es un esCueleto #emenino Cue data de a!ro imadamente ;M:: A%C%, 7allado en la caverna Vermel7a, cerca de Belo Borizonte, Brazil% Al i'ual Cue lo Cue 7a ocurrido con Bom*re de [enneHick, los an-lisis de la mor#olo'$a craneal de Luzia 7an rendido resultados con#usos, de los cuales lo Snico Cue !arece estar claro es Cue diGere muc7o de lo Cue se es!era*a de la mor#olo'$a de los !ue*los ancestrales a los na/vos americanos modernos, 7asta el !unto Cue al'unos 7an clasiGcado sus #acciones como 0ne'roides121% Esto su'iere Cue las !o*laciones de americanos na/vos /enen una 7erencia 'en/ca muc7o m-s rica . com!le3a, . !ro*a*lemente muc7o m-s an/'ua, de lo Cue se 7a*$a su!uesto 7asta dcadas recientes% Este !anorama de diversidad #enoD!ica es conGrmado en un estudio realizado !or un eCui!o enca*ezado !or el 5r% Antonio Eorroni, de la "niversidad de Pavia, )talia, 22,23 cu.os 7allaz'os indican Cue los americanos na/vos !roceden, de !or lo menos, dos 'ru!os 'en/camente dis/ntos% =tro estudio !u*licado recientemente en la revista ?ature, !lantea la e istencia de tres mi'raciones mu. an/'uas2A% Estos inves/'adores u/lizaron una resoluci&n mu. alta con 3<A%A@: !olimorGsmos de un solo nucle&/do 7an estudiado M2 'ru!os de na/vos ind$'enas de Amrica . 1@ 'ru!os de Si*eria%
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Los resultados demuestran Cue los na/vos americanos descienden, de !or lo menos, tres corrientes de Fu3o de 'enes asi-/cos% La ma.or$a !arecen descender de una sola !o*laci&n ancestral Cue ellos 7an llamado \Primeros Americanos\% Esto su'iere, de acuerdo con otras inter!retaciones, Cue el !o*lamiento inicial #ue se'uido !or una mi'raci&n 7umana 7acia el Sur, a lo lar'o de la costa> esta se su*dividi&, !ero con !oco cam*io en el Fu3o de 'enes des!us de dic7a divisi&n, so*re todo en Amrica del Sur% "na e ce!ci&n im!ortante, al !arecer, la re!resentan las etnias descendientes de 'ru!os Cue 7a*la*an len'uas del 'ru!o C7i*c7a Nlocalizadas a am*os lados del istmo de Panam-O las cuales /enen ascendencia 'en/ca del Lorte . del Sur% A este !anorama de diversidad in7erente a la Centroamrica !recolom*ina se suma el inFu3o de colonizadores euro!eos a !ar/r del S%RV), los cuales a!ortaron una mu. diversa 7erencia 'en/ca, !roducto de la com!le3a 7istoria de su con/nente de ori'en% La !rimera oleada de inmi'rantes !rocedi& !rinci!almente de la Pen$nsula )*rica e inclu.e un com!le3o mosaico de !ue*los entre los cuales se !uede incluir a !ue*los descendientes de $*eros, #enicios, romanos, vascos, 'rie'os, celtas, ostro'odos, -ra*es, *ere*eres, a!arte de las varias tri*us Cue 7a*ita*an en ella en /em!os !rerromanos Nde Gliaci&n inciertaO, entre otras% A lo anterior es !reciso sumar la !resencia de 'randes con/n'entes de esclavos im!ortados de 2#rica, ellos mismos, a su vez, !rocedentes de diversas re'iones de este con/nente, cada una de ellas !oseedora de su !ro!ia diversidad 'en/ca% Por lo dem-s, a ello 7a. Cue a're'ar la lle'ada de 'ru!os ori'inarios de otras re'iones de Euro!a N)talia, Vrecia, etc%O, o, inclusive, 'ru!os del Cercano =riente, so*re todo en el !er$odo !ost?colonial% Claramente no !uede su!onerse Cue las consecuencias 'en/cas de la uni&n de !ue*los del Luevo ,undo con !ue*los del Vie3o ,undo, !udiera tener consecuencias #-cilmente !redeci*les, dado Cue estamos 7a*lando de re'iones mu. e tensas, cada una de las cuales, a su vez, cuenta con una mu. com!le3a . an/'ua 7erencia 'en/ca% Al cola!sar la 7e'emon$a es!aola en el Luevo ,undo, le3os de mantener al'una co7esi&n, las diversas !rovincias de los di#erentes virreinatos si'uieron, en trminos !ol$/cos . culturales, caminos se!arados% 5e*ido a esto, !a$ses centroamericanos vecinos !oseen costum*res . 7-*itos claramente di#erenciados, 7ec7o Cue a#ect& el modo en Cue los descendientes de los inmi'rantes recientes . los descendientes de los americanos na/vos se mezclaron unos con los otros% Amrica Central, le3os de ser una re'i&n 7omo'nea, !osee una 'ran diversidad 'en/ca . cultural Cue !uede incidir so*re la mani#estaci&n de la EC en cada !a$s% Esta diversidad !uede mani#estarse tam*in dentro de diversas re'iones al interior de cada !a$s> la estra/Gcaci&n social im!uesta !or la administraci&n . usanzas es!aolas 'ener& en muc7os !a$ses re'iones de !o*laciones con dis/ntas com!osiciones 'en/cas%
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%igura ,. <@ico y ;uatemala0 *nicos .ases con im.ortante .roducci'n de trigo
Actualmente, la inFuencia comercial !roveniente de !atrones de consumo de los EE%""% . Euro!a est- siendo !otenciada !or las modernas redes de telecomunicaci&n . !or recientes tratados de li*re comercio% Esta inFuencia inclu.e el inFu3o de 'randes can/dades de !roductos industriales !ortadores de 'luten% Esta tendencia lleva dcadas desarroll-ndose, !ar/cularmente des!us del Gn Na mediados de la dcada de 1;K:O de los conFictos armados antes endmicos en la re'i&n% Por ello, no de*e descartarse Cue el 'luten !ueda 7a*er alcanzado aSn a 7a*itantes de zonas ale3adas o mar'inadas de los centros de comercio, !or medio de medicamentos o alimentos !ro!orcionados !or servicios de asistencia social o !or or'anizaciones 7umanitarias, o *ien, !or la creciente !enetraci&n de !roductos a !recios accesi*les en zonas rurales% El realizar 'eneralizaciones siCuiera tenta/vas acerca de la !revalencia de la EC en esta re'i&n ser$a in7erentemente incierto% 5ado el elevado nSmero de varia*les Cue 7an estado o!erando en la re'i&n, es im!era/vo realizar estudios e!idemiol&'icos . 'en/cos re!resenta/vos% Los 7allaz'os de tales estudios !ueden variar de un !a$s a otro o, inclusive de una re'i&n de un !a$s a otra% Por e3em!lo6 en las /erras altas de Vuatemala, la com!osici&n tnica de la !o*laci&n es acusadamente di#erente de la de las 'randes ciudades% Esto es de*ido a Cue las ur*es coloniales tend$an a #un'ir como centros administra/vos, !or lo Cue en ellas se concentra*an las !ersonas de ascendencia euro!ea, rele'ando a los !o*ladores ori'inales a las zonas rurales% Los estudios de marcadores 'en/cos en estos !a$ses son !r-c/camente ine istentes% En El Salvador, el 5r% ,auricio Crome.er, con la cola*oraci&n de Lic% [arla ,ar$a Uald$var, ,BA, P,P de la Asociaci&n de Cel$acos . Sensi*les al 'luten de El Salvador NACELQSESO . el 5r% B Crusius . el Pro#% Pea NCa!$tulo AO, del Centro de )nmuno'en/ca de la "niversidad de V", Amsterdam,
@:
recientemente 7an encontrado, en !acientes cel$acos conGrmados, la !resencia de BLA?5W2 . de BLA?5WK%
!. "resente y futuro de la EC en Centroamrica y China

Los cam*ios am*ientales, sociales . culturales en estas re'iones tan di#erentes entre s$, !ermiten !rever un aumento de casos de la EC% Esta aseveraci&n se ve a!o.ada !or 7ec7os como la des!arasitaci&n en !o*laciones rurales, la cual contri*u.e a un cam*io de /!o de res!uesta intes/nal de !redominio EB2 a EB1% Eam*in se !ueden citar los cam*ios en la Fora intes/nal !redominantemente en nScleos ur*anos, !or el uso #-cil de an/*i&/cos . la introducci&n de las llamadas 0comidas r-!idas1% A lo anterior se !ueden sumar los cam*ios en las dietas tradicionales, las cuales esta*an *asadas en el arroz o ma$z, !ara incluir cada vez m-s !roductos con ma.or contenido de tri'o%
#. $i%cultades dia&ns'cas
Es necesaria la creaci&n de 'ru!os de discusi&n acerca de las diGcultades !resentes en el dia'n&s/co de la EC en estos !a$ses> tanto en el rastreo como en las tcnicas involucradas en su dia'n&s/co% ASn en los !a$ses donde la EC es #recuente, los !ediatras . otros mdicos de diversas es!ecialidades, !arecen no estar #amiliarizados con la misma> en los !a$ses en donde est- emer'iendo la EC, la #alta de in#ormaci&n es aSn ma.or% La !rinci!al limitaci&n !ara realizar estudios en la re'i&n es la ausencia de *io!sias duodenales, la #alta de e !eriencia en la o!/mizaci&n del nSmero . el lu'ar correcto !ara la toma de las *io!sias . la #alta de e !eriencia de los !at&lo'os en la inter!retaci&n de las mismas% Cada !o*laci&n, en donde la en#ermedad est- emer'iendo, necesita adecuar su selecci&n de !rocedimientos de rastreo% En el estudio de Zu . cols%, antes citado, donde se estudi& a @3 !acientes, se 7a encontrado s$ndrome de colon irrita*le de !redominio diarreico NS))?5O . M !acientes con dia*etes mellitus insulinode!endiente, dia'nos/cados !or mtodos serol&'icos% 5e estos casos, < N@%@XO #ueron !osi/vos !ara an/cuer!os )'V an/'liadina N)'V AVAO . 2 N2%<XO #ueron !osi/vos !ara an/cuer!os )'A trans'lutaminasa /sular NtEV )'AO12,13 en el -rea de Zu7an% Estos datos iniciales 7an sido conGrmados en un estudio m-s am!lio en esta -rea, Snicamente !u*licado en #orma de resumen% En este estudio, 2K2 !acientes con s$ndrome de colon irrita*le de !redominio diarreico . 2;< controles sanos #ueron some/dos a un test serol&'ico com*inado NW"ALEA LiteE, 7?tEV95VPO Cue /ene como anD'eno trans'lutaminasa 7umana . !!/dos deamidados% Cinco !acientes con S))?5 tuvieron an/cuer!os !osi/vos . dos en controles sanos% Los niveles de los an/cuer!os #ueron rela/vamente *a3os en com!araci&n con otros re!ortes en otros !a$ses% La #alta de *io!sias duodenales . de /!a3e de BLA?5W su*ra.an la necesidad de tomar con cautela estas o*servaciones Cue !ueden indicar la !revalencia de la en#ermedad%
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(. Conclusin
Las modernas !rue*as serol&'icas, sensi*les . es!ec$Gcas !ara la EC, 7an !ermi/do detectar un aumento en la !revalencia de la misma en muc7os !a$ses> !ero la m-s ur'ente !rioridad en los !a$ses donde la EC est- emer'iendo es crear 'ru!os mul/disci!linarios de estudio !ara decidir los me3ores !rotocolos es!ec$Gcos !ara cada re'i&n% (.1 Asociaciones de pacientes Las asociaciones de !acientes, so*re todo en Centroamrica, est-n 3u'ando un !a!el mu. im!ortante en la diseminaci&n del conocimiento so*re la EC% Son di'nas de mencionar, adem-s de ACELQSES, el Centro de )n#ormaci&n so*re la EC NC)ECO de Costa (ica, #undado !or Amavilia Prez Villavicencio . la Asociaci&n Pro?Personas Cel$acas, tam*in de Costa (ica NAPPCELO, 3unto con la ]undaci&n Cel$acos de Panam- NFUCEPAO% En Vuatemala, Bonduras . Licara'ua todav$a 7a. !oca in#ormaci&n so*re este tema%
A&radecimientos
A nuestros cole'as en C7ina La 5ra% Zu +in' N5i'es/ve 5isease 5e!artment, +ian'su Provincial Bos!ital o# Eradi/onal C7inese ,edicine, Lan3in', +ian'su Province, P%(%C7inaO . el Pro#% Ria Bin' N5irector o# 5e!artment o# Vastroenterolo'.% C7air o# 5e!artment o# )nternal ,edicine U7on'nan Bos!ital, Zu7an "niversit. Sc7ool o# ,edicine, Zu7an, Bu*ei, P%(% C7inaO En Centroamrica 5r% ,auricio Crome.er NBos!ital de 5ia'n&s/co Escal&n, Villavicencio Plaza, Paseo Veneral Escal&n, Colonia Escal&n, San Salvador, El Salvador C%A%O . Lic% [arla ,ar$a Uald$var, ,BA, P,P% NSan Salvador, El Salvador, C%A%O !or el entusiasmo con Cue se dedican al estudio de la EC%
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Referencias
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@A
Captulo 4
La Enfermedad Celaca en El Salvador

Mauricio Cromeyer,1 Karla Zaldvar,2 J. Bart A. Crusius,3 Amado Salvador Pea
1. 2. 3,
!os"ital de #ia$%&s'co, (l Salvador. Asociaci&% de Celacos y Se%si)les al *lute% de (l Salvador. +a)oratorio de ,%mu%o$e%-'ca del #e"artame%to de Micro)iolo$a y Co%trol de ,%.ecci&% del Ce%tro M-dico /%iversitario 01/0 de 2msterdam, Pases Ba3os. Pro.esor (m-rito 1/ /%iversity Medical Ce%ter, 2msterdam, Pases Ba3os.
mcromeyermd4ya5oo.com, celiac6sv4ya5oo.com, ).crusius4$mail.com, "e%a.as4$mail.com

#oi7 58"799d:.doi.or$91;.3<2=9oms.13>

Cromeyer M, Zaldvar K, Crusius JBA, Pea AS. La Enfermedad Celaca en El Salvador. (% ?odri$o + y Pea AS, editores. Enfermedad celaca y sensibilidad al gluten no celaca. Barcelo%a, (s"aa7 @m%iaScie%ceA 2;13. ". >BCD>.
>B
M. Cromeyer, K. Zaldvar, J.B. . Crusius, .S. !e"a
Resumen
(% (l Salvador la celiaEua es aF% u%a e%'dad "oco co%ocida. (%tre 3ulio y a$osto de 2;12 se 5a estudiado el !+AC#G e% 3B "acie%tes celacos co%Hrmados, 3; .amiliares de celacos y otros Eue esta)a% e% "roceso de descartar si "adeca% o %o de e%.ermedad celaca. (l "roceso "ara el '"a3e de !+AC#GA1 y !+AC#GB1 co%sis'& e% la e:tracci&% de A#I $e%&mico a "ar'r de sa%$re "eri.-rica e% (#JA. Por medio de reacci&% e% cade%a de "olimerasa se am"liHcaro% el e:&% 2 "ara $e%erar am"lico%es de '"iHcaci&% de )a3a a media resoluci&%. Ji"a%do e% u% com)i%ado de cade%a sim"le "or e%sayo de "olimorHsmo de co%.ormaci&% 5eterodF"le: a trav-s de u%a electro.oresis e% $el semiautoma'Kado y m-todo de '%ci&% co% el P5astSystem. +a serie com"re%de "erso%as e%tre 1< y >> aos, de los 3B celacos L2> mu3eres y D 5om)resM, so% 5a)ita%tes de Nreas ur)a%asA 33 co% )io"sia com"a')le co% (C y dos a Euie%es au% %o se les 5a% "rac'cado. ?esultaro% 2= "osi'vos "ortadores de 5eterodmeros de ries$o, co% la distri)uci&% si$uie%te7 1B !+AC#GD L12 mu3eres y 3 5om)resM, < !+AC#G2 LB mu3eres y 5om)resM, 2 mu3eres !+AC#G2 y #GD y < casos de "erso%as Io #G2 Io #GD. #e los 21 "arie%tes "erte%ecie%tes a > $ru"os .amiliares de celacos co%Hrmados7 1> .uero% "ortadores de alelos de ries$o. +os resultados de estos estudios so)re !+AC#G so% los "rimeros Eue se "u)lica% e% (l Salvador y co%Hrma% el dia$%&s'co cl%ico de la e%.ermedad celaca.
Abstract
Celiac disease is i%suOcie%tly P%oQ% i% (l Salvador. BetQee% July a%d Au$ust o. 2;12, t5e !+AC#G Qas $e%oty"ed i% 3B "a'e%ts dia$%osed Qit5 celiac disease a%d 3; Qere rela'ves or i% t5e dia$%os'c "rocess. *e%omic #IA Qas e:tracted .rom "eri"5eral )lood .or !+AC#GA1 a%d !+AC#GB1 $e%oty"i%$. Polymerase c5ai% reac'o%Cam"liHed e:o% 2 am"lico%s Qere $e%erated .or loQC to medium resolu'o% ty"i%$ i% a com)i%ed, si%$leCstra%ded co%.orma'o% "olymor"5ism 5eterodu"le: assay )y a semiautomated electro"5oresis a%d $elCstai%i%$ met5od o% t5e P5astSystem. J5e series i%cludes "erso%s a$ed )etQee% 1< a%d >> all residi%$ i% ur)a% areas. @. t5e 3B "a'e%ts Qit5 celiac disease L2> Qome%, D me%M, t5e R$old sta%dardS, )io"sy com"a')le Qit5 C#, Qas .ulHlled i% 33. JQo 5ave %ot )ee% )io"sied yet. J5ere are 2= L>D.DTM "osi've carriers o. 5eterodimers Qit5 risP $e%oty"es. @. t5ose, 1B Qit5 !+AC#GD L12 Qome%, 3 me%M, < Qit5 !+AC #G2 o%ly LB Qome%, me%M a%d 2 Qome% 5ad )ot5 !+AC#G2 a%d #GD. ,%teres'%$ly, < L2B.>TM "erso%s did %ot carry t5e !+AC#GD or !+AC#G2. 1> o. 21 rela'ves LD1TM )elo%$i%$ to > .amily $rou"s Qere carriers o. risP alleles. J5e results o. t5ese studies o% !+AC#G i% (l Salvador are t5e Hrst to )e "u)lis5ed a%d co%Hrm t5e cli%ical dia$%osis o. celiac disease.
>=
1. Introduccin
(l Salvador es u% "as u)icado e% Am-rica Ce%tral, co% u%a e:te%si&% territorial de 2;,> 2.== Pm2, es el "as mNs "eEueo de la re$i&% ce%troamerica%a, la "o)laci&% ce%sada "ara el ao 2;;> .ue de B.> .113. Jie%e u%a de%sidad "o)lacio%al de 2>= 5a)ita%tes "or Pm2. #el total de 5a)ita%tes el B3T so% mu3eres y >T so% 5om)res. (l =3T de las "erso%as 5a)ita e% el Nrea ur)a%a y el 3>T se u)ica e% el Nrea rural. 1 (% el ao 2;12 el "resu"uesto des'%ado "ara el Mi%isterio de Salud .ue eEuivale%te al 11.BT del "resu"uesto $e%eral del (stado, 2 alca%Ka%do el 2.1T del P,B a "recios corrie%tes es'mado "ara 2;12.3 (% (l Salvador la celiaEua es aF% u%a e%'dad "oco co%ocida, i%cluso e%tre "ro.esio%ales de la saludA esto 5ace Eue la sos"ec5a es limitada y, "or co%si$uie%te, su dia$%&s'co. +os casos de celacos co%Hrmados "rocede% )Nsicame%te de "erso%as dia$%os'cadas e% cl%icas "ar'culares %acio%ales y e% el e:tra%3ero, solo u%a muy escasa ca%'dad es ide%'Hcada e% i%s'tucio%es %acio%ales de salud "F)lica. +as "rue)as u'liKadas "ara el dia$%&s'co se co%ce%tra% e% marcadores serol&$icos y )io"sia, localme%te %o 5ay la)oratorios Eue realice% los a%Nlisis $e%-'cos de !+AC#G, la F%ica .orma de o)te%erlos es "or medio del estudio e% la)oratorios e% el e:terior, es"ecHcame%te e% los (stados /%idos de Am-rica, lo Eue eleva los costos y reduce la ca%'dad de "erso%as Eue "uede% acceder a dic5os a%Nlisis. A%te el desco%ocimie%to $e%eraliKado de la celiaEua y, "or co%si$uie%te, la .alta de orie%taci&%, a"oyo y se$uimie%to "ara las "erso%as i%tolera%tes al $lute%, u% $ru"o de celacos se 5a% u%ido "ara co%.ormar u%a e%'dad de autoayuda7 la Asociaci&% de Celacos y Se%si)les al *lute% de (l Salvador LAC(+US(SM, cuya "ri%ci"al misi&% es la di.usi&%, educaci&% y co%cie%ciaci&% de la celiaEua e%tre las "erso%as celacas, sus .amiliares, e%'dades de salud "F)licas y "rivadas, as como otras or$a%iKacio%es Eue tam)i-% im"acta% e% la calidad de vida del celaco. +a "ro"uesta de valor Eue AC(+US(S 5ace al colec'vo celaco es .acilitar el acceso y com"ar'r i%.ormaci&% F'l y "romover )e%eHcios ali%eados a u%a dieta si% $lute% a H% de Eue la "erso%a celaca y la se%si)le al $lute% "ueda te%er u%a me3or calidad de vida. So% )ie%ve%idas "ara i%te$rarse a la asociaci&% "erso%as celacas y se%si)les al $lute%, sus .amiliares o cualEuier "erso%a %atural o 3urdica i%teresada e% cola)orar co% la asociaci&%. Para cum"lir co% la misi&% de AC(+US(S se 5a% "la%teado los H%es si$uie%tes7 1M Promover la di.usi&% y co%cie%ciaci&% de la celiaEua y la se%si)ilidad al $lute% e% (l SalvadorA 2M Vacilitar el acceso y co%sumo de "roductos li)res de $lute% a las "erso%as Eue de)e% te%er u%a dieta si% $lute% estricta de "or vida y 3M Promover la coordi%aci&% co% e%'dades "F)licas y "rivadas "ara me3orar la calidad de vida de las "erso%as celacas y se%si)les al $lute% a trav-s de accio%es tales como7 el dia$%&s'co o"ortu%o, servicios de salud "ara el se$uimie%to y e'Euetado de "roductos. +as "rimeras la)ores te%die%tes a crear u% $ru"o de a"oyo "ara los celacos e% (l Salvador se i%iciaro% e% 3u%io de 2;1;, co%cretN%dose la "rimera ac'vidad "F)lica el 31 de a$osto de 2;1;. +as ac'vidades se co%'%uaro% realiKa%do me%sualme%te )a3o la de%omi%aci&% de Celacos de (l Salvador, co%ta%do co% el a"oyo de diversos "ro.esio%ales de la salud. (l 1D de 3u%io de 2;11, u% ao des"u-s de las "rimeras $es'o%es, se lo$r& co%.ormar la "rimera Ju%ta #irec'va y se ado"t& el %om)re de Asociaci&% de Celacos de (l Salvador LAC(+(SM.
>>
(l Comit- Co%sul'vo de la asociaci&% .ue co%s'tuido e% 3ulio de 2;11 y 'e%e como H% ser el &r$a%o de co%sulta y emisor de recome%dacio%es e% materia de salud "ara el lo$ro de los H%es de la asociaci&%A dic5o comit- estN i%te$rado "or los doctores7 Mauricio Cromeyer, Amado Salvador Pea y ?o)erto Za)la5, as como "or la Maestra e% Salud PF)lica y Iutrici&% *loria #urN% de ?e%deros. (% marKo del ao 2;11, cie%WHcos del Ce%tro de ,%ves'$aci&% Celaca de la /%iversidad de Maryla%d, diri$idos "or el #r. Alessio Vasa%o, demostraro% Eue la se%si)ilidad al $lute% es di.ere%te de la celiaEua e% el %ivel molecular y e% la res"uesta Eue "rovoca e% el sistema i%mu%ol&$ico. Co%sidera%do Eue las "erso%as celacas as como las se%si)les al $lute% com"arte% el o)3e'vo vital de cum"lir u%a dieta li)re de $lute% y Eue -sta im"lica u% es'lo de vida "eculiar, Eue co%lleva u%a ri$urosa vi$ila%cia de los alime%tos, medicame%tos, cosm-'cos y cualEuier "roducto Eue est- e% co%tacto co% la "erso%a, lo cual o)li$a a leer cuidadosame%te las e'Euetas, co%sultar a los .a)rica%tes cua%do el e'Euetado %o es claro, evitar la co%tami%aci&%, "romover la cer'Hcaci&% de alime%tos y otras "recaucio%es y accio%es e%cami%adas a me3orar la calidad de vida de las "erso%as Eue com"arte% esta co%dici&% de salud, es Eue la direc'va de AC(+(S valor& como "osi'vo Eue e% la Asociaci&% de Celacos de (l Salvador se i%te$re% tam)i-% las "erso%as se%si)les al $lute% . (sta moci&% .ue co%sultada a los doctores Pea y Cromeyer, del Comit- Co%sul'vo, Euie%es diero% su aval. Vue as Eue, desde 3ulio de 2;11, la asociaci&% cam)i& su de%omi%aci&% "or Asociaci&% de Celacos y Se%si)les al *lute% de (l Salvador LAC(+US(SM.
2. ia!ns"co de celia#ua $ estudios %LA& ' de celacos salvadore(os

Jal como se 5a e:"uesto, e% (l Salvador la )io"sia i%tes'%al co%s'tuye el estN%dar de oro e% el dia$%&s'co de la celiaEua. A "esar de esto, es de te%er e% cue%ta Eue, au%Eue se "rac'Eue% e%dosco"as di$es'vas e% cl%icas y 5os"itales "F)licos y "rivados, solame%te los m-dicos Eue ' e%e% co%ocimie%to adecuado de la celiaEua so% los Eue a"lica% el "rocedimie%to "ara la toma correcta de muestras "ara su corres"o%die%te estudio y, a la veK, el "at&lo$o tam)i-% de)e te%er los co%ocimie%tos "ara 5acer el dia$%&s'co "reciso. #e lo co%trario, resultarN Eue el "acie%te se dia$%os'ca co% otros "adecimie%tos y se ma%te%drN oculto el dia$%&s'co celaco. Actualme%te, so% limitados los casos e% los Eue se i%dica a la "erso%a Eue se "rac'Eue el a%Nlisis $e%-'co. (sta situaci&% 5a co%ducido al desco%ocimie%to de los !+AC#G "rese%tes e% la "o)laci&% celaca salvadorea. (%tre 3ulio y a$osto de 2;12, el +a)oratorio de ,%mu%o$e%-'ca del #e"artame%to de Micro)iolo$a y Co%trol de ,%.ecci&% del Ce%tro M-dico /%iversitario 01/0 de 2msterdam )ri%d& la o"ortu%idad "ara Eue u% $ru"o de =B celacos salvadoreos y sus .amiliares as como otras "erso%as Eue esta)a% e% "roceso de dia$%&s'co de celiaEua se realiKara% los a%Nlisis $e%-'cos de !+AC#G. (ste co%s'tuye u% )e%eHcio si% "recede%tes, ta%to "ara los "acie%tes XEue 5a% e%riEuecido y com"letado su estudio celacoC as como "ara los m-dicos trata%tes Eue cue%ta% co% u%a 5erramie%ta adicio%al "ara la ate%ci&% m-dica de sus "acie%tes.
>D
+a toma de muestras de sa%$re se realiK& e% u% la)oratorio local, do%de .uero% em)aladas de acuerdo las %ormas deH%idas "ara $ara%'Kar el &"'mo tra%s"orte y rece"ci&% e% el des'%o H%al "ara el corres"o%die%te e:ame%. Se e%viaro% =B muestras, de las cuales 3B "erte%eca% a celacos co%Hrmados. (l "roceso "ara el '"a3e co%sis'& e% la e:tracci&% de A#I $e%&mico a "ar'r de sa%$re "eri.-rica. Para !+AC#GA1 y !+AC#GB1 $e%o'"ado "or reacci&% e% cade%a de "olimerasa am"liHca%do el e:&% 2 de !+AC#G co% am"lico%es Eue $e%eraro% "roductos de )a3a a media resoluci&% "ara el '"ado de u% "olimorHsmoC5eterodF"le:, "or electro.oresis semiautoma'Kada. (l m-todo de '%ci&% de $el u'liKado .ue el P5astSystem LAmers5am P5armacia Biotec5, /""sala, SueciaM. (ste m-todo 5a sido validado media%te el uso de u% "a%el de A#I de re.ere%cia co%tra el Allset #y%all de ce)adores es"ecHcos de secue%cia de Pits de alta resoluci&% de '"iHcaci&% L#y%al AS, @slo, Iorue$aM.B,= (l "rese%te co%s'tuye el "rimer estudio !+AC#G de u% $ru"o de celacos e% esta %aci&% ce%troamerica%aA "or ta%to, se $e%er& i%ter-s "or co%ocer los resultados %o solo e% los "ro"ios "acie%tes si%o tam)i-% e% los m-dicos i%volucrados7 trata%tes de los "acie%tes y "atroci%adores del estudio. (% la "rese%taci&% de resultados de la Ja)la 1 se 5a% e:cluido a las "erso%as Eue "erte%ece% a u% mismo $ru"o .amiliar, se 5ace re.ere%cia a ellos e% la Ja)la 3. +a serie de 3B "erso%as co% dia$%&s'co de celiaEua se u)ica e%tre los 1< y >> aos, sie%do 2> mu3eres y D 5om)res, todos 5a)ita%tes de Nreas ur)a%asA 33 co% )io"sia com"a')le co% (C y 2 a Euie%es %o se les 5a% "rac'cado. #e los 3B casos co%Hrmados co% celiaEua resultaro% 2= "osi'vos "ortadores de 5eterodmeros de ries$o, co% la distri)uci&% si$uie%te7 1B !+AC#GD L12 mu3eres y 3 5om)resM, < !+AC#G2 LB mu3eres y 5om)resM, 2 mu3eres !+AC#G2 y #GD y tam)i-% se re"ortaro% < casos de "erso%as Io #G2 Io #GD las cuales estN% e% revisi&% "ara dia$%&s'co deH%i'vo. #e las < "erso%as Eue resultaro% %e$a'vas "ara 5eterodmeros de ries$o, D 5a% re"ortado me3ora si%tomN'ca co% la dieta li)re de $lute%A de estos casos merece "ar'cular me%ci&% u%a "acie%te .eme%i%a de =B aos de edad co% u% s%drome diarreico cr&%ico, co% A%'CJt* validado "osi'vo si% "rue)a co%Hrmatoria mNs derma''s 5er"e'.orme com"ro)ada.>,D #e los 2= casos !+A "osi'vos se o)tuvo acceso directo a 1B e:"edie%tes cl%icos com"letos, < del se:o .eme%i%o y = del masculi%o. +a si%tomatolo$a es varia)le sie%do "revale%te cuadros leves a moderados. (l "atr&% de evacuaci&% alter%a%te y la diste%si&% y9o Yatule%cia com"re%de% los 293 de la serie. (% el resto de casos los s%tomas "redomi%a%tes so%7 3 diarrea cr&%ica y 2 estreimie%to. @tras co%dicio%es asociadas e% el $ru"o so%7 3 del se:o .eme%i%o te%a% dia$%&s'co de osteo"e%ia u osteo"orosis,<,1; 2 co% a%emia y u% 5om)re co% leucemia mieloc'ca cr&%ica L+MCM. @tra tam)i-% del se:o .eme%i%o co% moderada elevaci&% de ASJCA+J. !ay u% caso, de los Eue %o se co%t& co% el e:"edie%te cl%ico, Eue i%.orm& Eue adolece de 5e"a''s autoi%mu%e.11
><
)o. 1 2 3 B = > D < 1; 11 12 13 1 1B 1= 1> 1D 1< 2; 21 22 23 2 2B 2= 2> 2D 2< 3; 31 32 33 3 3B
Se*o V V V V V V V V V V V V V V V V V V V V V V V V V V V M M M M M M M M
Edad 1< 2; 21 3B B B B = < B2 B B BB B= B> BD BD =1 =2 = =B =B == == >= >> 22 2 2B > B; B = =B
a++, P P P P P I? P P P I I# I P P I? I P I? P P P I# P I? I# P P P P P P P P P P
-iopsia C C C C C C I? C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C I? C C
%LA #G2 y #GD #GD %o #G2 %o #GD #GD #GD #GD #GD #G2 #GD #G2 #GD #GD %o #G2 %o #GD %o #G2 %o #GD #G2 #GD %o #G2 %o #GD #G2 y #GD #G2 #GD %o #G2 %o #GD #G2a %o #G2 %o #GD %o #G2 %o #GD %o #G2 %o #GD #GD #GD #G2 #G2 #GD #G2 %o #G2 %o #GD #GD #GD #G2
Iota. Si$las a"licadas a colum%a aJJ*7 P LPosi'voM, I LIe$a'voM, I? LIo ?ealiKadoM, I# LIo #is"o%i)leM. Si$las a"licadas a colum%a Bio"sia7 C LCom"a')le co% (CM, I LIormalM, I? LIo ?ealiKadaM, I# LIo #is"o%i)leM.
a7 "erso%a
tam)i-% es #G<.
#abla $. %nformaci&n de estudios de diagn&s'co de celia(ua y resultados del an)lisis *L +,-.

D;
+a distri)uci&% "or alelos de ries$o !+AC#G2.B, !+AC#GD y !+AC#G< o mi:tos 5omo o 5eteroci$otos se muestra e% la Ja)la 2.
Alelos de Ries!o !+AC#G2.B !+AC#GD !+A#G2.B y !+AC#GD !+AC#G2.B y !+AC#G<.3 Jotal %omoci!otos ./0 .10 2 ; B 1 ; ; ; ; > 1 %eteroci!otos ./0 .10 2 > 2 ; 2 1 ; 1; D +otal D 1B 2 1 2=
#abla .. ,istribuci&n de alelos de riesgo *omo y *eterocigotos. (%tre los celacos co%Hrmados, Eue ate%diero% el llamado "ara "ar'ci"ar e% el estudio $e%-'co, se des"ert& el i%ter-s "or co%ocer si e:isWa "redis"osici&% $e%-'ca e%tre sus .amiliares, y ya Eue aF% esta)a dis"o%i)le u%a cuota de e:Nme%es $ratuitos e% el la)oratorio de ,%mu%o$e%-'ca de la /%iversidad R1/S de 2msterdam, .ue autoriKada la i%clusi&% de .amiliares au%Eue %o tuviera% com"letados los a%Nlisis "ara el dia$%&s'co "ero e% al$u%os casos e:isWa la sos"ec5a de celiaEua "or el "adecimie%to de s%tomas su$es'vos. (% la Ja)la 3 se "rese%ta% los resultados "or $ru"os de .amilias. Se muestre& a 21 "arie%tes "erte%ecie%tes a > $ru"os .amiliares de celacos co%Hrmados7 1> .uero% "ortadores de alelos de ries$o. /% 5i3o de u%a "acie%te #GC2 y #GC< .ue tam)i-% "ortador de am)os alelos. (% el caso del $ru"o .amiliar Io. 1, "ara dos de sus miem)ros Eue %o esta)a% dia$%os'cados como celacos "ero "rese%ta)a% e%.ermedades autoi%mu%es, como artri's reumatoide y s%drome de S3Z$re%, 5a sido "osi'vo el e.ecto de co%Hrmar la "redis"osici&% $e%-'ca ya Eue 5a co%ducido a corro)orar el dia$%&s'co celaco y a las "erso%as les 5a ayudado a asumir esta co%dici&% de celacos. #e los casos e% Eue las madres esta)a% co%Hrmadas como celacas, o Eue a co%secue%cia del estudio 5a% sido dia$%os'cadas como tales, y cuyos desce%die%tes "rese%ta)a% s%tomas su$es'vos de celiaEua, 5a% o"tado "or Eue los 5i3os e 5i3as ado"te% u%a dieta si% $lute% o, como m%imo, Eue reduKca% su co%sumo.
D1
,rupo /amiliar )o.
2arentesco "acie%te 5i3a %ieta %ieto 5i3o 5i3a %ieta %ieto "acie%te "adre madre 5erma%a "acie%te "adre madre 5erma%a "acie%te 5i3a 5i3o "acie%te 5i3a "acie%te madre 5erma%a 5i3o 5i3o "acie%te 5i3a
Edad =1 3< 1> 1 3D 3B 12 => => ; 23 B B1 2; =B 3; 3D B2 2= = D B2 1B 11 =B 3B
Se*o V V V M M V V M V M V V M M V V V V M V V V V V M M M V
a++, P I I? I? I I I? I? P I? I I P I? I? I? I# I? I? I# I? P I? I I I P P
-iopsia C I? I? I? I? I? I? I? C I? I? I? C I? I? I? C I? I? C I? C I? I? I? I? C C
Resultado #G2 #G2 Io #G2 Io #GD Io #G2 Io #GD #G2 #G2 #G2 #G2 #GD #GD Io #G2 Io #GD #GD #G2 #G2 Io #G2 Io #GD #G2 #G2 y #G< #G2 #G2 y #G< #GD #G2 y #GD #GD #GD #GD #GD #GD #G2 #G2
>
Iota. Si$las a"licadas a colum%a aJJ*7 P LPosi'voM, I LIe$a'voM, I? LIo ?ealiKadoM, I# LIo #is"o%i)leM. Si$las a"licadas a colum%a Bio"sia7 C LCom"a')le co% (CM, I LIormalM, I? LIo ?ealiKadaM, I# LIo #is"o%i)leM.
#abla /. %nformaci&n de gru0os familiares 0ar'ci0antes en el an)lisis gen1'co.
3. Caracteri4acin demo!r56ca de la serie estudiada

(l mes'Ka3e es u%a caracters'ca "ro"ia de (l Salvador, varios eleme%tos i%Yuyero% "ara esta situaci&%7 aM e% el actual territorio salvadoreo %o e:is'ero% lu$ares de re.u$io do%de los "ue)los i%d$e%as se res$uardara%, "or lo Eue -stos y es"aoles tuviero% Eue co%vivir e% el mismo es"acioA )M reducci&% de la "o)laci&% i%d$e%a "or e%.ermedades, "estes y masacres y cM dis$re$aci&% de la "o)laci&% de)ido a las eco%omas )asadas e% la e:"lotaci&% del cul'vo del ail o %di$o de los si$los [1,,, y [,[. 12 (% las cate$oras -t%icas ide%'Hcadas e% la -"oca colo%ial se o)serva el "redomi%io de los mes'Kos tal como se evide%cia e% las Ja)las y B.
D2
Cate!oras ,%dios Mes'Kos (s"aoles "e%i%sulares (s"aoles criollos Ie$ros o mulatos Jotales
Individuos ><,=B2 =,232 1,321 3,;3D 1,D < 132,;<2
7 =;.3; 3B.;; 1.;; 2.3; 1. ; 1;;.;;
Iota. Vue%te7 ?ivas, ?. !ersistencia %ndgena en El Salvador, L".31M /%iversidad #o% Bosco. 58"799old.ud).edu.sv9editorial9cie%'Hca9cie%'HcaB9ar'culo2."d.
#abla 2. !oblaci&n de la 0rovincia de San Salvador 0or categoras 1tnicas 3 a"o $445.
Cate!oras ,%dios Mes'Kos (s"aoles "e%i%sulares (s"aoles criollos Ie$ros o mulatos Jotales Individuos >1,1>B D>,>22 1, 22 3,3;> 1,=B2 1=B,2>D 7 3.;= B3.;D ;.D= 2.;; 1.;; 1;;.;;
Iota. Vue%te7 ?ivas, ?. !ersistencia %ndgena en El Salvador, L".31M /%iversidad #o% Bosco. 58"799old.ud).edu.sv9editorial9cie%'Hca9cie%'HcaB9ar'culo2."d.
#abla 6. !oblaci&n de la 0rovincia de San Salvador 0or categoras 1tnicas 3 a"o $754 8sin Sonsonate ni 9uac9a0)n:. +a "o)laci&% al 2;;> se distri)uye se$F% las raKas y et%ias Eue se "rese%ta% e% la Ja)la =.
Ra4a $ etnia Bla%cos Mes'Kos Ie$ros @tros *ru"os -t%icos +e%ca KaPaQira Ia5uaC"i"il @tro Jotal 7 12.> D=.3 ;.13 ;.B= ;.; ;.;> ;.;= ;.;= 1;;
Iota. Vue%te7 #irecci&% *e%eral de (stads'ca y Ce%sos, #omo % Caracters'cas ;enerales de la !oblaci&n. <% Censo de !oblaci&n y < de <ivienda .554, L". DM. Mi%isterio de (co%oma, (l Salvador. 58"799QQQ.di$estyc.$o).sv9i%de:."5"9temas9des9"o)lacio%CyC estadis'casCdemo$raHcas9ce%soCdeC"o)lacio%CyCvivie%da9"u)licacio%esCce%sos.5tml
#abla =. ,istribuci&n 0orcentual de la 0oblaci&n, seg>n ra?a y gru0os 1tnicos. +os "ar'ci"a%tes e% el estudio "erte%ece% e% su mayora a la cate$ora "o)lacio%al mes'Kos, "redomi%a%te e% el "asA de ma%era Eue los resultados, si )ie% limitados e% %Fmero, co%s'tuye% u%a muestra re"rese%ta'va de la et%icidad salvadorea. Se$F% la #,*(SJUC L2;;>M la com"osici&% de la "o)laci&% "or se:o estN co%dicio%ada "or .actores )iol&$icos y am)ie%tales, %ace% mNs 5om)res Eue mu3eres "ero tam)i-% es mNs
D3
elevada la mortalidad de los "rimeros co% res"ecto a las se$u%das, como co%secue%cia se 'e%e u% cierto eEuili)rio de la "o)laci&%. Si% em)ar$o, datos ce%sales muestra% Eue 5ay .actores adicio%ales Eue estN% o"era%do, tal como la emi$raci&% al e:terior de u%a "ro"orci&% mayor de 5om)res Eue de mu3eres, lo Eue co%duce a u% aume%to de la "o)laci&% .eme%i%a co% res"ecto a la masculi%a LB3T mu3eres, >T 5om)resM. 13 A "esar de esta correlaci&%, de los 2= casos co%Hrmados co% !+AC#G "osi'vos, 1< corres"o%de% a mu3eres, lo cual estN e% co%so%a%cia co% "u)licacio%es Eue co%Hrma% Eue la celiaEua es "redomi%a%teme%te .eme%i%a, Rla relaci&% mu3erCvar&% es 271S LPola%co, 2;;DM.1 (% (l Salvador la es"era%Ka de vida "royectada "ara el Eui%Eue%io 2;1;C2;1B es de =>. B aos "ara 5om)res y >=.D= "ara mu3eres. 1B +a serie %os muestra Eue la edad e% Eue las "erso%as so% dia$%os'cadas co% (C estN "or e%cima de los ; aos, i%cluso "revalece la cate$ora de "erso%as mayores a =; aos.
4. Enfermedad Celaca en El Salvador

A "esar de %o co%tar aF% co% estudios de "revale%cia e% (l Salvador, se "uede aHrmar Eue la e%.ermedad celaca estN "rese%te e% %uestro medio y se co%sidera como u% dia$%&s'co "erdido de)ido a la .alta de co%ocimie%to y o)s'%ada "e%etraci&% co$%i'va del vie3o co%ce"to de %o ser u%a e%'dad "revale%te e% las Am-ricas. +a "redis"osici&% $e%-'ca de la (C es am"liame%te co%ocida y se sa)e Eue, au%Eue es u%a e%'dad "oli$-%ica com"le3a, a"ro:imadame%te el <BT de los "acie%tes "rese%ta% alelos de ries$o Eue co%.orma% los 5eterodmeros !+AC#G2, !+AC#GD o !+AC#G<1=,1> y Eue ademNs aEuellos casos %e$a'vos 'e%e% al me%os u%o de los alelos de ries$o sie%do raros e% los Eue am)os alelos estN% ause%tes.1D,1< (studios realiKados e% (uro"a demostraro% Eue el 5eterodmero "redomi%a%te e% los celacos es el !+AC#G2.B, ,talia y Vra%cia D3.DT,2; Vi%la%dia <1T, Iorue$a y Suecia <1. T, D>.>T e% el ?ei%o /%ido y <2T e% (s"aa. 21 /% tra)a3o 5ec5o e% Ar$e%'%a demostr& Eue el <BT de los celacos era% !+AC#G2 "osi'vos.22 /% estudio cu)a%o re"ort& u% D=.3T. 23 Io se dis"o%e de i%.ormaci&% de otros estudios $e%-'cos e% otras Nreas del Cari)e o Ce%tro Am-rica, e:ce"to u%o e.ectuado e% Costa ?ica.2 +os resultados o)te%idos e% (l Salvador diHere% de datos o)te%idos e% otras re$io%es de las Am-ricas.2B Se de)e recordar Eue e% Am-rica +a'%a e%traro% e% co%tacto y se e%trecruKaro% "o)lacio%es de or$e%es di.ere%tes7 %a'vos e i%dividuos "rove%ie%tes de diversas re$io%es de (uro"a y 2.rica, de tal ma%era Eue la "o)laci&% la'%oamerica%a estN com"uesta acorde a la re$i&% evaluada "or com"o%e%tes )i o triX5)ridos. (% (l Salvador las races del a%cestro a.rica%o so% rela'vame%te i%e:iste%tes, a di.ere%cia de otros "ases ce%troamerica%os, cari)eos o al$u%os "ases del sur de las Am-ricas LColom)ia, 1e%eKuela, Brasil, e%tre otrosM, e:"lica%do as la varia)ilidad re$io%al de la "o)laci&% de ori$e% a.rica%o.
(l co%o sur, "redomi%a%teme%te e% la ?e"F)lica @rie%tal del /ru$uay y la Ar$e%'%a, 'e%e% com"osici&% "redomi%a%teme%te de ori$e% euro"eo e% las Nreas ur)a%as Eue va% desde el =BT LMar del PlataM 5asta <;T e% Mo%tevideo 2=, sie%do re"rese%ta'vo de la alta "e%etraci&% de $e%es caucNsicos euro"eos. (sta "ro"orci&% es di.ere%te e% otras re$io%es como Bolivia, PerF, C5ile, M-:ico y la Am-rica Ce%tral, cuyas )ases $e%-'cas estN% re.eridas a caracters'cas "ro"ias de la colo%iKaci&% y el res"ec'vo mes'Ka3e e%tre $e%es de a%cestro euro"eo y ameri%dios, te%ie%do sus "ro"ias varia)les re$io%ales acorde al ori$e% de los colo%iKadores euro"eos Les"aoles, italia%os, "ortu$ueses, etc.M y las di.ere%tes clases sociales Eue se co%.ormaro%, lo Eue co%duce a a)rir mNs el cam"o a la e"idemiolo$a $e%-'ca.
8. Conclusiones
(ste estudio de !+AC#G "rac'cado e% u% $ru"o de "acie%tes dia$%os'cados "or es"ecialistas mNs el valor a$re$ado de 5a)er tamiKado al$u%os $ru"os .amiliares de celacos, co% "rue)a $e%-'ca "osi'va, demuestra Eue la e%.ermedad celaca estN "rese%te e% (l Salvador. +a (C "uede ser dia$%os'cada a cualEuier edadA %o o)sta%te, e% el $ru"o de estudio se o)serva Eue la mayor "arte de "erso%as so% mayores de ; aos. Io 5u)o "ar'ci"aci&% de %ios celacos co%Hrmados, si se tomaro% muestras de %ios "or ser .amiliares e% "rimero y se$u%do $rado de celacos as como otro %io de 11 aos co% u% dia$%&s'co de "ro)a)le (C "ero co% a%'cuer"os %e$a'vos y si% )io"sia. #e estos %ios, dos resultaro% %o #G2 %o #GD %o #G< y otros dos 5erma%os y miem)ros del $ru"o .amiliar Io. 1, i%dicado e% la Ja)la 3, so% #G2. Se$F% ?odri$o L2;;DM, e% la "o)laci&% celaca la "revale%cia de e%.ermedades autoi%mu%es se relacio%a co% la duraci&% de la e:"osici&% al $lute%, ya Eue los %ios dia$%os'cados a%tes de los dos aos %o suele% "rese%tar u%a i%cide%cia aume%tada de "rocesos autoi%mu%es. 2> Por ta%to, es %ecesario .ortalecer el co%ocimie%to de la e%.ermedad celaca y lo$rar u% dia$%&s'co "recoK. (s "rocede%te realiKar estudios de "revale%cia e% el "as a H% de co%ocer co% mayor "recisi&% la realidad %acio%al de la e%.ermedad celaca, lo Eue a su veK co%duKca a la "romoci&% de "ol'cas, "ro$ramas y "la%es e% materia de salud des'%adas a $ara%'Kar el dia$%&s'co o"ortu%o y la ate%ci&% i%te$ral de los celacos as como la im"leme%taci&% de medidas "ara .acilitar el acceso a "roductos li)res de $lute%. Jal como lo demuestra la e:"erie%cia e% "ases como (s"aa, Ar$e%'%a e ,%$laterra, AC(+US(S, como e%'dad de a"oyo, co)ra vital im"orta%cia "ara )ri%dar la mayor "arte de i%.ormaci&% y acom"aamie%to %ecesario al colec'vo celaco y se%si)le al $lute% e% (l Salvador. +a co%.ormaci&% de redes de coo"eraci&%, i%cluye%do las comu%idades de "rNc'ca LCoP X Commu%ity o. Prac'ceM, co%s'tuye% u%a modalidad de tra)a3o via)le y de alto "ote%cial, ta%to "ara los m-dicos y cie%WHcos i%teresados e% la e%.ermedad celaca as como "ara los celacos. /%a i%ci"ie%te "rue)a de tra)a3o cola)ora'vo lo co%s'tuye este "rimer estudio $e%-'co "ara celacos salvadoreos.
DB
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D>
Captulo 5
No solo el gluten, sino otras protenas de los alimentos, podran afectar algunos enfermos celacos
A.M. Caldern de la Barca1 y F. Cabrera-Chvez2
1
Coordinacin de Nutricin. Centro de Inves !acin en Ali"entacin y #esarrollo AC. Carretera a la $ictoria %" &.' (er"osillo )*&&&+ ,onora+ M-.ico. /el-0ono 122 3''24 2)5 26&& e.t. 2)).
2
7nidad Acad-"ica de Ciencias de la Nutricin y 8astrono"9a. 7niversidad Autno"a de ,inaloa. Culiacn+ ,inaloa+ M-.ico. a"c:ciad.".+ 0cabrera:uas.edu.".
#oi; h<=;>>d..doi.or!>1&.*52'>o"s.21

Caldern de la Barca AM+ Cabrera-Chvez F. No solo el gluten, sino otras protenas de los alimentos, podran afectar algunos enfermos celacos. ?n @odri!o A y BeCa A,+ editores. Enfermedad celaca y sensibilidad al gluten no celaca. Barcelona+ ?s=aCa; D"nia,cienceE 2&1*. =. )5-1&1.
)5
A.M. Caldern de la Barca, F. Cabrera-C !"e#
Resumen
Cos s9nto"as de al!unos =acientes con en0er"edad cel9aca no "eForan con una dieta sin !luten+ des=u-s del dia!ns co. ?n esos casos+ los "-dicos y es=ecialistas en nutricin =odr9an considerar Gue es =orGue los =acientes no si!uieron estricta"ente la reco"endacin diet- ca. ,in e"bar!o+ en al!unos casos esto se debe a Gue los =acientes =resentan una en0er"edad cel9aca re0ractaria =ara la cual la dieta sin !luten =or s9 sola+ no es la solucin adecuada. Curiosa"ente+ al!unos de los casos considerados co"o re0ractarios+ "eForan si ade"s del !luten+ se eli"inan otras =rote9nas de la dieta+ tales co"o las =rola"inas de la avena 3aveninas4 o del "a9z 3zeinas4 y ocasional"ente+ las case9nas de la leche de vaca. AunGue hay =ocas =ublicaciones sobre estos casos+ hay e.=eriencias cl9nicas y =rc cas+ as9 co"o e.=eri"entos in "i"o e in silico =ublicados+ so=ortando la idea de Gue otras =rote9nas inducen una res=uesta in"une si"ilar a las del !luten en los =acientes cel9acos. ?n este ca=9tulo+ se co"enta la evidencia cl9nica de estos casos es=eciales de en0er"edad cel9aca+ as9 co"o la in0or"acin relacionada con "odelos e.=eri"entales y su =osible relacin a una res=uesta in"une contra anH!enos de las =rote9nas en ali"entos di0erentes al !luten del tri!o.
Abstract
,o"e =a ents Iith celiac disease do not i"=rove even Ihen 0olloIin! a !luten-0ree diet aJer dia!nosisE there0ore+ nutri onists and =hysicians could consider that it is because the dietary reco""enda on Ias not strictly 0olloIed. (oIever+ in so"e cases+ it is due to that =a ents =resent a re0ractory celiac disease in Ihich dietary treat"ent is not the solu on. ,o"e o0 the cases considered as re0ractory+ are able to i"=rove i0 in addi on to !luten+ other dietary =roteins are IithdraIn such as oat 3avenins4 or "aize 3zeins4 =rola"ins+ and so"e "es caseins 0ro" bovine "il%. Althou!h there are scarce =ublished =a=ers about these cases+ there are clinical and =rac cal e.=eriences as Iell as =ublished e.=eri"ents in "itro and in silico+ su==or n! the idea that other =roteins induce an i""une res=onse si"ilar to the !luten in celiac =a ents. In this cha=ter+ the clinical evidence o0 the s=ecial cases o0 celiac disease is discussed+ as Iell as the in0or"a on related to e.=eri"ental "odels and their =ossible rela onshi= to an i""une res=onse a!ainst an !ens o0 dietary =roteins di00erent from Iheat !luten.
5&
1. Introduccin
@or deLnicin+ la en0er"edad cel9aca 3?C4 es un trastorno sist-"ico "ediado in"unol!ica"ente+ inducido =or el !luten 3es la 0raccin de =rote9nas del tri!o insolubles en a!ua4 y =rola"inas 3es la 0raccin =roteica soluble en alcohol+ de cualGuier cereal4 relacionadas+ Gue a=arece en individuos !enca"ente =redis=uestos. 1 As9 no se Guedar9an 0uera de la deLnicin+ las =rola"inas de la avena o del "a9z+ Gue =odr9an a0ectar a al!unos cel9acos+ aunGue =or lo co"Mn no se consideran N=rola"inas relacionadasO. Cas Gue s9 se reconocen co"o tales+ son las del centeno y cebada+ ya Gue ta.on"ica"ente son "s cercanas+ =orGue =ertenecen al "is"o sub!ru=o y !ru=o+ Gue el tri!o res=ec va"ente. Mientras tanto+ la avena y el "a9z son de la "is"a sub0a"ilia y 0a"ilia de las !ra"9neas+ Gue el tri!o. 2 Co Gue =arece bastante "s e.traAo+ es Gue las case9nas de la leche bovina+ =uedan e.acerbar la ?C. ?l =unto es Gue al!unos cel9acos con nMan con s9nto"as y si!nos H=icos de la en0er"edad+ aun su=ri"iendo el !luten en su dietaE aunGue la adherencia e0ec va a la dieta+ 0alla entre el 5 y el 2)P.*-2 Dtra causa =ara Gue la en0er"edad se "anten!a ac va+ =uede ser Gue los cel9acos in!ieran !luten de 0or"a inadver da. ?sto se debe a Gue la indicacin =ara e Guetado Nlibre de !lutenO o Nsin !lutenO+ del ".i"o de 2& =="+' no sie"=re se cu"=le. #e hecho+ casi la "itad de los =acientes Gue no res=onden a la dieta libre de !luten+ es =orGue consu"en ali"entos Gue no estn debida"ente e GuetadosQ y la cuarta =arte+ no advierte Gue lo consu"e 3*4. AunGue al!unos de los s9nto"as se alivian al reducir la in!es n de !luten+ si no es co"=leta la su=resin+ el daAo en la "ucosa intes nal =ersiste. Cuando los s9nto"as de la ?C se "an enen a =esar de un se!ui"iento estricto de la dieta libre de !luten+ =uede haber otras causas de ori!en no in"unol!ico+ tales co"o la insuLciencia =ancre ca e.ocrina o el sobrecreci"iento bacteriano intes nal. 2 ?n el "is"o sen do+ la intolerancia a la 0ructosa y lactosa+ co"o consecuencia del daAo en la "ucosa intes nal "ientras la ?C estuvo ac va+ =ueden inducir al!unos de los s9nto"as de la en0er"edad.) ,in e"bar!o+ hay casos de ?C en los Gue real"ente no hay buena res=uesta a la dieta sin !luten. @or esto+ diversos estudios y la e.=eriencia =rc ca+ consideran la =osibilidad de Gue otras =rote9nas+ ade"s de las del tri!o+ cebada y centeno+ au"enten la res=uesta in"une en la ?C. As9+ se evidencia Gue hay as=ectos de la en0er"edad cel9aca =oco estudiados. AMn es novedosa la en dad deno"inada Nhi=ersensibilidad al !luten no cel9acaO 5 y es rela va"ente reciente la caracterizacin de la ?C no res=ondedora+ o celiaGu9a re0ractaria. Ca ?C re0ractaria+ se deLne =or sus s9nto"as de "alabsorcin =ersistentes o recurrentes y =resencia de atroLa de las vellosidades intes nales+ a =esar de la dieta estricta sin !luten durante '-12 "eses.1& AunGue no hay datos e=ide"iol!icos+ se considera Gue un 2-1&P de los cel9acos no se recu=era con la dieta sin !luten. * ?n el =o 1 de la celiaGu9a re0ractaria+ los =acientes no res=onden a la dieta sin !luten+ =ero sus lin0ocitos intrae=iteliales son nor"ales. ?l =o 2+ se caracteriza =or la =resencia de clones de lin0ocitos intrae=iteliales anor"ales+ Gue no =resentan los "arcadores C#*+ C#) y rece=tor de c-lulas /+ =ero e.=resan C#* intracelular"ente+ y se asocia con un "al =rons co+ debido a Gue =uede evolucionar al desarrollo de un lin0o"a intes nal de c-lulas /. 11 @or ello se reco"ienda el se!ui"iento con nuo+ tanto del i""uno0eno =o+ co"o de la clonalidad de los lin0ocitos+ en estos casos.1&
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?n la celiaGu9a re0ractaria+ es=ecial"ente la del =o 1+ habr9a Gue considerar la =osible inRuencia de otras =rote9nas dietarias. Ca cues n no es si hay "ucha cercan9a ta.on"ica+ =orGue con ello se =resu"e alta ho"olo!9a de las =rola"inas con las del !luten+ sino hasta Gu- =unto =resentan las "is"as secuencias de los =-= dos in"uno!-nicos del !luten. ?sta es la clave en la =ato!-nesis de la ?C. Ca ?C se desencadena en =ersonas =redis=uestas !enca"ente+ debido a las =ro=iedades de las =rote9nas del !luten+ Gue con enen un 12P de =rolina y un *2P de !luta"ina. Ca =rolina =or su estructura c9clica+ i"=ide Gue las enzi"as =roteol9 cas intes nales+ ro"=an el enlace =e=Hdico Gue la con0or"a. As9+ deFa co"=letos al!unos =-= dos entre 1& y 2& residuos de a"inocidos+ con alto =otencial in"uno!-nico+ una vez Gue cruzan la barrera intes nal. ?n la l"ina =ro=ria intes nal entra en Fue!o la !luta"ina+ cuyos !ru=os a"ino laterales son re"ovidos =or la trans!luta"inasa sular+ deFando a los =-= dos car!ados ne!a va"ente. ?sto au"enta la aLnidad =or los anH!enos leucocitarios hu"anos 3(CA4 de clase II+ es=ec9Lca"ente los (CA-#S2 y #S) de las c-lulas =resentadoras de anH!enos. ?stas c-lulas =resentan dichos e=9to=os a las c-lulas /+ Gue se ac van y =roli0eran+ =roduciendo citocinas =roinRa"atorias y es "ulando a las c-lulas B a =roducir an cuer=os contra el !luten y contra la =ro=ia trans!luta"inasa sular.12 As9+ cualGuier =rote9na dietaria Gue una vez di!erida en el tracto !astrointes nal+ =roduzca =-= dos con las secuencias y>o las car!as en arre!lo si"ilar a las de los =-= dos del !luten+ =odr9a e.acerbar la ?C establecida. ?n este ca=9tulo se co"entan al!unos casos de ?C y e.=eri"entos co"=le"entarios Gue tratan de una =osible reaccin a =rote9nas dietarias di0erentes a las de tri!o.
2. Respuesta a protenas generalmente consideradas como seguras

Ca =ersistencia de s9nto"as en la ?C a =esar de la dieta sin !luten+ debe llevar a buscar otras causas de "alabsorcin. ?ntre -stas+ las "s co"unes son las intolerancias a =rote9nas de otros ali"entos+ di0erentes de las del !luten. 1* Co interesante ser9a =robar si esas =rote9nas e.acerban la ?C desencadenada =revia"ente =or las =rote9nas del !luten o 0ueron las inductoras =ri"arias. ?n la /abla 1 se resu"e una serie de ensayos con an cuer=os+ c-lulas o l9neas celulares =rovenientes de cel9acos+ casos cl9nicos+ retos dietarios y de contacto con =rote9nas de ali"entos y estudios in silico. /odos estos trabaFos+ ade"s de al!unas e.=eriencias cl9nicas+ enen en co"Mn el anlisis del e0ecto de =rote9nas diet- cas di0erentes a las =rola"inas del tri!o+ cebada y centeno+ en la ?C. ?n !eneral+ en las =ublicaciones re0erenciadas+ se =rueban tres =os de =rote9nas dietarias+ !eneral"ente no reconocidas+ de las Gue se sos=echa =uedan tener al!Mn e0ecto en esta en0er"edad; las =rola"inas de la avena 3aveninas4+ las del "a9z 3ze9nas4 y las case9nas bovinas.
52
Protenas
nsa!o reali"ado ?sH"ulo de c-lulas lisoso"ales y T2'2.
Resultado del ensa!o
Referencia
Bes=uesta =osi va de las c-lulas lisoso"ales+ co"o ,ilano et =orcentaFe de ac vidad y a!lu nacin de T2'2 co"o al.16 indicadores de ac vidad citot.ica.
@rote9nas de avena
@roli0eracin y ac vacin @rote9nas de * variedades de avena con ca=acidad ,ilano et con lin0ocitos de =roli0era va y es "ulante de c-lulas "ononucleares al.12 cel9acos. de san!re =eri0-rica+ liberando IFN-U. ,e!ui"iento de casos de Cos niAos 36>54 =resentaron s9nto"as =or la niAos cel9acos durante in!es n de avena. ,e iden Lcaron =-= dos de dos aAos. avena en el conte.to de (CA-#S2. Arentz(ansen et al.2&
Caso Cl9nico. Be!istro de ,in res=uesta a re"ocin de !luten y =osi vidad a Acco"ando s9nto"as y "arcadores "a9z en un reto oral 3=rueba doble cie!o+ con arroz y et al.1* en es "ulacin con "a9z4. Be"isin de la ?C en dieta sin !luten ni "a9z. "a9z. Beac vidad de an cuer=os an =rote9nas de "a9z. Iden Lcacin de la reac vidad 0rente a I!A de cel9acos y anlisis in silico. Bes=uesta de c-lulas /. Ca =rueba con un ?CI,A co"=e vo "ostr es=eciLcidad de los an cuer=os de cel9acos =or =rote9nas del "a9z y no hubo reac vidad cruzada. /9tulos =osi vos en 2>26 cel9acos =ara I!A an =rola"inas de "a9z. @-= dos di!eridos con secuencias =otencial"ente in"uno!-nicas iden Lcadas in slico =ara unir a (CA-#S2>#S). @roduccin de IFN-U en l9nea de c-lulas intes nales de 1>Q cel9acos des=u-s de la es "ulacin con =rola"inas de "a9z. ,%erri< et al.2) CabreraChvez et al.** Ber!a"o et al.*2 TristFansson et al.2Q
@rote9nas de "a9z
@rovocacin en "ucosa Cos cel9acos 3'>1*4 desarrollaron si!nos de reaccin rectal con =rola"inas de inRa"atoria 3=roduccin de .ido n9trico y "a9z y anlisis de "arcadores de !ranulocitos4. inRa"acin. Anlisis in silico. @resentacin de secuencias de =-= dos de dis ntas =rote9nas con ho"olo!9a a los =-= dos t.icos de tri!o.
#areIic%z et al.26
@rovocacin en "ucosa rectal con case9nas bovinas y anlisis de inRa"acin. Case9nas bovinas
Cas case9nas induFeron una res=uesta inRa"atoria TristFansson si"ilar a la inducida =or el !luten en cel9acos en et al. 6* re"isin 3=roduccin de .ido n9trico+ "ielo=ero.idasa y =rote9na ca nica de eosinLlos4. Ber et al.*)
Beac vidad de *5P de in"unoreac vidad a case9nas hidrolizadas+ an cuer=os I!A de 12& considerando 1&&P de in"unorea vidad de las =acientes cel9acos 3?CI,A4. !liadinas. Iden Lcacin de =rote9nas con reac vidad de I!A de cel9acos.
?n al!unos cel9acos 35>164 hubo reac vidad de I!A Cabreracontra case9nas bovinas Gue ta"bi-n 0ueron Chvez+ et in"unodetectadas en "e"brana+ no as9 las case9nas al.*& de leche hu"ana.
$abla %. Estudios sobre la posible par&cipacin de prolaminas de a"ena, de ma# y de lec e bo"ina en la enfermedad celaca.
5*
#. $as prolaminas de la a%ena ! su contro%er&do efecto en la C

Ca avena+ usada en diversos ali"entos =ara los cel9acos+ =uede no ser tan se!ura+ incluso aunGue no est- conta"inada con !luten de tri!o. ,us =rote9nas =ueden a0ectar a la re!eneracin de la "ucosa intes nal de los cel9acos en recu=eracin+ ya Gue =ueden =ro"over una res=uesta de las c-lulas / =or su ca=acidad in"uno!-nica+ as9 co"o de las c-lulas lisoso"ales y T2'2+ lo Gue indica sus =ro=iedades citot.icas.16+12 Ca avena con ene una =rola"ina "uy es=ecial+ Gue una vez di!erida a=orta un =-= do rico en estructura de !iros beta+ soluble y "uy in"unoreac vo+ al Gue reconocen con alta sensibilidad y es=eciLcidad los an cuer=os I!A de niAos cel9acos.1' @or el contrario+ otros estudios "uestran Gue la avena es co"=leta"ente se!ura =ara los cel9acos. #e acuerdo a Til"ar n et al.+ 1Q las =rola"inas de la avena no =ar ci=an en la =ato!-nesis de la en0er"edad cel9aca ya Gue no inducen una res=uesta /h1 en bio=sias intes nales de una cohorte de cel9acos. /a"bi-n se ha =ublicado Gue estas =rote9nas no desencadenan la caracter9s ca de autoin"unidad en la ?CE es decir+ no inducen la =roduccin de an cuer=os an - trans!luta"inasa sular.1) @ara "ediar en esta controversia+ diversos autores reconocen Gue si bien "uchos de los =acientes con ?C =ueden consu"ir avena sin "ani0estar s9nto"as+ al!unos de ellos no =ueden tolerarla.15-21 ?sto+ debe ser to"ado en cuenta cuando se considere la introduccin de este cereal en la dieta del cel9aco. ?s un hecho Gue la cebada+ el centeno y la avena con enen =rote9nas con diversos !rados de ho"olo!9a a las =rola"inas del tri!o+ debido a su relacin ta.on"ica. Ca res=uesta in"une a las =rola"inas del tri!o+ cebada y centeno est basada en la res=uesta de las c-lulas / a sus =-= dos ho"lo!os. 22+2* Ca ho"olo!9a de las aveninas con las !liadinas es "enor Gue la de estas Ml "as con la cebada y el centeno+ 26 =or no ser tan estrecha la relacin ta.on"ica con el tri!o. ?sto dar9a lu!ar a =-= dos no in"unodo"inantes en la avena+ Gue inducir9an res=uesta slo en al!unos cel9acos. ?n cuanto a la res=uesta in"une celular+ se conocen al "enos dos =-= dos de aveninas Gue es "ulan a las c-lulas / de los cel9acos+ en el conte.to de la =resentacin de anH!enos Gue involucra a los (CA-#S2.2&+22 @or Ml "o+ la 0or"a en Gue se consu"e la avena co"o cereal =ara el desayuno+ ene "enor contenido de =rola"inas Gue los =roductos anlo!os del tri!o+ cebada y centeno. ?sto da lu!ar a una "enor e.=osicin a =-= dos in"uno!-nicos de avena+ Gue a los de tri!o.
'. $as intrigantes prolaminas del ma" ! su efecto en la C

?l "a9z es un cereal a"=lia"ente ace=tado co"o un sus tuto se!uro del tri!o+ en los ali"entos =ara cel9acos. As9+ =ara evaluar el e0ecto en los cel9acos de la trans!luta"inasa "icrobiana 3/8"4 en =aniLcacin+ co"=ara"os un =an de tri!o convencional con uno sin !luten+ 0or"ulado con harinas de arroz y "a9z. ?n a"bos casos se =re=ar el =an sin y con trata"iento de /8". Al Lnal+ se e.traFeron las =rola"inas de los cuatro =anes y se =robaron co"o anH!enos =ara I!A de cel9acos. Ines=erada"ente+ la I!A de uno de los sueros =resent un Htulo "ucho "s alto =ara las =rola"inas del =an de arroz y "a9z tratado con /8"+ Gue =ara las =rola"inas del tri!o. ,e
56
trataba del suero de un Foven cel9aco Gue no res=ond9a a la dieta libre de !luten. #es=u-s de =robar in"unodeteccin en "e"brana+ con las =rola"inas aisladas+ in0eri"os Gue su celiaGu9a se e.acerbaba con las =rola"inas del "a9z desa"inadas+ co"o ocurre con las !liadinas del tri!o en la =ato!-nesis de la ?C.2' ?n un caso "uy si"ilar al descrito en el =rra0o anterior+ Acco"ando et al. 1* describen el se!ui"iento de una =aciente cel9aca Gue no res=ond9a a la dieta libre de !luten. #urante dicho se!ui"iento+ en la =aciente dis"inuyeron los Htulos de I!A an -!liadinas =ero los s9nto"as de la ?C clsica con nuaron+ incluido el daAo en la "ucosa intes nal. Al hacer una =rovocacin doble cie!o con "a9z y con arroz+ observaron intolerancia al "a9z+ =ero no al arroz. #es=u-s de =rescribir una dieta libre de !luten y "a9z+ los s9nto"as 0ueron desa=areciendo+ Funto con la recu=eracin del daAo en la "ucosa intes nal. ?n los dos casos antes co"entados+ se trat de Fvenes de 1' aAos de edad+ con "ani0estaciones aH=icas de celiaGu9a. ?l varn =resentaba e"aciacin+ retraso del desarrollo+ ane"ia+ "alabsorcin+ =ero =rinci=al"ente =roble"as neurol!icos 3datos no =ublicados4. Ca "uFer =or su =arte+ =resent cansancio y =-rdida de conoci"iento recurrente+ debido a la ane"ia. ?n a"bos casos ta"bi-n+ los Htulos de I!A contra !liadinas y contra trans!luta"inasa decrecieron con la dieta sin !luten+ =ero los s9nto"as de "alabsorcin+ diarrea y dolor abdo"inal+ =er"anecieron.1* ,olo se reduFeron cuando se eli"in el "a9z de la dieta. ?n nin!uno de los dos casos+ se enen datos sobre la edad de a=aricin de la ?CE =osible"ente ya ten9a e"=o de desarrollo cuando se trataron y Guiz las =rola"inas del "a9z induFeron un e0ecto secundario a las del tri!o. ?n la /abla 1+ ade"s de los casos cl9nicos relacionados con el "a9z+ se resu"e un estudio de =rovocacin con ze9nas+ directa"ente en contacto con la "ucosa rectal de cel9acos. ,e trata de una cohorte de trece =acientes adultos con ?C+ seis de los cuales "ostraron si!nos de reaccin inRa"atoria+ aunGue la res=uesta 0ue "enor Gue la obtenida en una es "ulacin con !luten de tri!o.2Q ?n este "is"o estudio+ un !ru=o de individuos sanos+ no =resent res=uesta ni al !luten del tri!o+ ni a las =rote9nas del "a9z. AunGue en el estudio de TristFansson et al. 2Q se evalu la res=uesta innata involucrada en la ?C+ sus resultados =onen de "aniLesto la ac vacin de neutrLlos y eosinLlos involucrados en las =ri"eras eta=as de la reaccin inRa"atoria en cel9acos. Bes=ecto a la res=uesta hu"oral+ diversos autores han e.=uesto Gue al!unos =acientes cel9acos =resentan Htulos de an cuer=os contra anH!enos del "a9z. 2)-*1 Cos in"unoensayos ?CI,A co"=e vos han "ostrado Gue las I!As de al!unos cel9acos reconocen es=ec9Lca"ente secuencias =roteicas del "a9z y no se trata de una si"=le reac vidad cruzada. ?n el =aso =revio a la =roduccin de an cuer=os+ las c-lulas / colaboradoras deben ac varse+ =ara Gue a su vez+ es "ulen las c-lulas B. AunGue no hay "ucha in0or"acin al res=ecto+ en un estudio donde se es "ularon c-lulas / intes nales de cel9acos+ una l9nea celular de un =aciente 3de una cohorte de siete4 con ?C+ =roduFo inter0ern !a""a 3IFN-U4 des=u-s de la es "ulacin con =rola"inas de "a9z.*2 @ara e.=licar la =resentacin de anH!enos del "a9z en la ?C+ se han realizado diversos =os de estudios de "odelaFe in "itro e in silico. #e los resultados se inLere Gue al!unas secuencias en las
52
=rola"inas de "a9z+ son buenas candidatas =ara li!arse eLciente"ente a las "ol-culas (CA-#S2 y (CA-#S)+** un =aso clave en la =ato!-nesis de la ?C. /a"bi-n se ha "ostrado Gue al!unas secuencias en el "a9z+ =er"anecen in"unoreac vas =ara la I!A de cel9acos+ des=u-s de una di!es n !astrointes nal si"ulada con =e=sina y tri=sina. Ade"s+ una vez tratadas e.haus va"ente con =roteasas+ =er"anecen secuencias =e=Hdicas de ze9nas con ca=acidad de unirse a las "ol-culas (CA de clase II+ involucradas en la =ato!-nesis de la ?C.** Cas cadenas laterales de a"inocidos Gue se unen a los rece=tores (CA de clase II+ hacen contacto con si os es=ec9Lcos de la "ol-cula. @ara los del po (CA-#S)+ los residuos de a"inocidos reGueridos en el anH!eno son de !luta"ina 3Gue se convierte en cido !lut"ico =or accin de la trans!luta"inasa sular4 en las =osiciones @1 y @5 del =-= do. @ara los del =o (CA-#S2+ se reGuiere la !luta"ina en las =osiciones @6+ @' y @Q del =-= do.*6 ?ntre los =roductos de una di!es n de ze9nas e.haus va+ est CSSAIAA,NI@C,@CCFS(,@AC,C$(,C$S/IB+ un =-= do con residuos de !luta"ina en las =osiciones adecuadas =ara unirse eLciente"ente a los (CA-#S).** ,e!Mn TVnin!+*2 en las eta=as te"=ranas del desarrollo de la ?C+ se ori!ina una a"=lia res=uesta de c-lulas / es=ec9Lcas =ara el !luten+ Gue =uede estar diri!ida hacia cualGuiera de los =-= dos in"uno!-nicos. @or su =arte la secrecin de IFN-U+ incre"enta la e.=resin de los (CA-#S2 en la su=erLcie de las c-lulas =resentadoras de anH!enos+ haciendo "s eLciente la =resentacin de =-= dos. ?ventual"ente la res=uesta de c-lulas /+ se en0ocar en los =-= dos "s in"uno!-nicos y estables. ?ntre ellos =udiera estar al!uno de los =-= dos de las =rola"inas del "a9z. ?l hecho de Gue se hayan =ublicado escasos estudios sobre el e0ecto adverso del "a9z en los cel9acos+ reGuiere de una a"=lia revisin. 7na consideracin i"=ortante ser9a el =eso del "a9z en la dieta+ es=ecial"ente su consu"o antes del desarrollo de la ?C. ?n la =oblacin de M-.ico y A"-rica Central+ el "a9z es un ali"ento =ri"ordial+ de consu"o diarioE incluso el atole 3una bebida es=esa+ hecha con harina de "a9z "ezclada con a!ua o leche4 es un =roducto de introduccin te"=rana en la dieta in0an l. As9 en un estudio reciente+ un total de 2 cel9acos de una cohorte de 26+ =resentaron reac vidad =osi va de clase I!A 0rente a las ze9nas.** ?n la =oblacin "e.icana del Noroeste del =a9s+ Gue es la de nuestros estudios+ el "a9z se usa tanto co"o el tri!o+ en la dieta habitual.*' ?n esta 0or"a+ las secuencias in"uno!-nicas de las ze9nas estar9an =resentndose al "is"o tiem=o+ Gue las secuencias in"uno!-nicas de las !liadinas+ en los individuos con =redis=osicin !enca a la ?C. ,in e"bar!o+ no en todos los casos se da la res=uesta in"une contra las ze9nas+ ya Gue co"o en las aveninas+ las secuencias in"uno!-nicas estn en "enor can dad Gue en las !liadinas.
5. $as casenas bo%inas ! su sorprendente efecto en la C

?s co"Mn en los en0er"os cel9acos la intolerancia a la lactosa+ es=ecial"ente cuando la "ucosa intes nal no se ha recu=erado =or co"=leto al iniciar el trata"iento dietario sin !luten. ,in e"bar!o+ hay casos Gue aun bien recu=erados+ no toleran la leche de vaca y se =uede =robar Gue no es =or intolerancia a la lactosa. (ace unos aAos+ se sos=echaba Gue al!unos =-= dos del
5'
!luten =odr9an =asar a trav-s de la =astura conteniendo tri!o+ hasta la leche de la vaca. #e%%in! et al.+*Q de"ostraron en un e.=eri"ento "uy convincente+ Gue no hab9a =-= dos in"uno!-nicos de las =rote9nas del !luten en la leche de vaca+ aunGue hubieran sido ali"entadas con =astura conteniendo 1&&P de tri!o. ?ntonces+ los s9nto"as desencadenados en cel9acos des=u-s de la in!es n de leche de vaca+ no se deben a la conta"inacin con =rote9nas del !luten+ sino a las =ro=ias =rote9nas de la leche bovina. Ca I!A de al!unos cel9acos reconoce secuencias de al0a y beta case9nas+ =ero no de %a==a case9nas+ =rovenientes de leche de vaca+ "ientras Gue no reconoce nin!una de las case9nas de la leche hu"ana.*& #e acuerdo con Ber et al. *)+ dicha in"unoreac vidad de I!A+ se ve reducida notable"ente des=u-s de la di!es n de las case9nas. ,in e"bar!o+ el "odelo Gue usaron estos autores =ara hidrolizar+ se aleFa "ucho de las condiciones fisiol!icas de la di!es n !astrointes nal. Ms aMn+ debido al =rocesa"iento de la leche 3trata"iento t-r"ico4+ las case9nas bovinas 0or"an a!re!ados+ lo Gue incre"enta su resistencia a la di!es n.*5 @or otra =arte+ la case9na beta ene secuencias ho"lo!as a las del !luten de tri!o.26 @or eFe"=lo el **-"er 3CSCS@F@S@SCP)P(@SCP)P(@SCP)P(@S@F4 es un =-= do a"=lia"ente reconocido co"o =-= do in"uno!-nico del !luten =ara la ?C+ ene la secuencia @W@S re=e da tres veces.6& ?sta secuencia se ob ene en siete =-= dos resultantes de la di!es n con =e=sina y tri=sina de la case9na beta bovina.61 Ca razn =or la Gue la I!A de cel9acos+ no reconoce a la case9na beta hu"ana+ =uede ser =orGue =resenta =eGueAas di0erencias en las secuencias con res=ecto a la case9na bovina y al !luten. Mientras Gue la di!es n de !luten de tri!o y case9na bovina =osee =-= dos con secuencias @W@S+ la hidrlisis de case9na de leche hu"ana arroFar9a =-= dos co"o @I@S o @$@S.62 As9+ los residuos de a"inocidos ra"iLcados con !ru=os ali0 cos de los =-= dos de case9na hu"ana+ hacen Gue sus =ro=iedades diLeran considerable"ente del =-= do con rosina con !ru=o aro" co+ de la case9na beta bovina. ?n 0or"a anlo!a a lo "encionado =ara las =rote9nas del "a9z+ las case9nas bovinas =ueden inducir una reaccin inRa"atoria en una =rueba de contacto sobre la "ucosa rectal de cel9acos.6* ,in e"bar!o+ aMn con tales evidencias de res=uesta hu"oral y celular+ tal vez no a=arezca la caracter9s ca de autoin"unidad de la ?C; los an cuer=os an -trans!luta"inasa sular. @ara Gue se !eneren an cuer=os an -trans!luta"inasa+ es necesaria la =resentacin de la enzi"a y su sustrato+ a los =-= dos del !luten. Ca evidencia "uestra Gue la res=uesta hu"oral es i!ual =ara case9nas bovinas sin trata"iento+ Gue =ara las tratadas =revia"ente con trans!luta"inasa25. As9+ los =-= dos hi=ot- ca"ente in"uno!-nicos de las case9nas bovinas+ no reGuieren desa"inacin =ara unirse eLciente"ente a las "ol-culas (CA-#S2>#S). ?ntonces+ con la sola =resencia de la case9na beta bovina+ la trans!luta"inasa no ser9a =resentada y no se "ontar9a una res=uesta in"une contra ella+ con una consecuente 0alta de autoin"unidad. Ca baFa =ro=orcin de cel9acos con s9nto"as des=u-s de in!erir leche de vaca resulta sor=rendente en el conte.to de la hi=tesis de =-= dos in"uno!-nicos en este ali"ento. ?n este caso+ no se =ueden hacer las "is"as su=osiciones acerca del escaso nM"ero de secuencias reac vas o de =ro=orcin in!erida =or los hbitos diet- cos+ co"o se hicieron =ara las =rola"inas de avena y de "a9z. ?sto+ =orGue la leche es un ali"ento a"=lia"ente consu"ido. Co Gue s9 se =uede decir+ es Gue habr9a di0erencias en el !rado de di!es n de las case9nas. Al!unos cel9acos las di!erirn "enos Gue otros+ es=ecial"ente si =resentan insuLciencia =ancre ca e.ocrina.66
5Q
*. Celacos sin respuesta a la dieta libre de gluten +ue no son refractarios

Cuando no hay una buena res=uesta a la dieta libre de !luten+ es necesario dar un se!ui"iento a las =osibles res=uestas "ontadas contra otras =rote9nas diet- cas. Inde=endiente"ente del "ecanis"o =or el cual se est- ac vando o no el siste"a in"une de estos =acientes+ se =ueden a=licar =ruebas sencillas y =oco invasivas co"o los in"unoensayos ?CI,A+ =ara obtener in0or"acin M l sobre el trata"iento. #e acuerdo con la evidencia =ublicada+ los tres =os de =rote9nas co"entados en este ca=9tulo+ =udieran estar relacionados con la sinto"atolo!9a =ersistente de =acientes con ?C. As9+ ser9an los =ri"eros suFetos de anlisis de in"unoreac vidad =or ?CI,A+ se!uido =or un reto dietario.
Agradecimientos
?ste ca=9tulo 0ue =re=arado con el a=oyo del =royecto CB-2&&)-1>1&'22Q+ Lnanciado =or el ConseFo Nacional de Ciencia y /ecnolo!9a 3CDNACy/+ M-.ico4. A!radece"os a la M.C. Adriana $. BolaAos $illar+ su a=oyo en la edicin y a #ra. $ernica Mata (aro y M.C. Bosa Dlivia M-ndez+ =or sus co"entarios =ara enriGuecer el "anuscrito.
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1&1
Captulo 6
La Enfermedad Celaca: Marcadores genticos

Nora Fernndez-Jimnez, Leticia Plaza-Izurieta, Jose Ramn Bilbao e!artamento de "entica, #ntro!olo$%a F%sica & Fisiolo$%a #nimal, 'ni(ersidad del Pa%s )asco *'P)-+,'-, Instituto de In(esti$acin Bio.ruces, Biz/aia0 immuno$enetics0let1$mail0com
oi2 34!255d60doi0or$517089:;5oms0:8

Fernandez-Jimenez N, Plaza-Izurieta L, Bilbao JR0 La Enfermedad Celaca: Marcadores gentcos. +n Rodri$o L & Pe<a #=, editores0 Enfermedad celaca y sensibilidad al gluten no celaca. Barcelona, +s!a<a2 >mnia=cience? :7180 !0 178-1:10
178
N. Fernandez- imenez! L. "laza-#zurieta! .$. %ilbao
Resumen
#un@ue el modo de 3erencia de la enAermedad cel%aca *+.- es aBn desconocido, e6isten muc3as e(idencias a Aa(or de @ue la $entica !artici!e en la !redis!osicin a la enAermedad0 ,o& en d%a, se calcula @ue la 3eredabilidad de la +. est cerca del CDE0 =e conoce desde 3ace muc3o tiem!o @ue $ran !arte del ries$o $entico a la +. se debe a la !resencia de ciertos alelos ,L#0 # !esar de su !a!el determinante en la !ato$nesis de la enAermedad, su contribucin a la 3erencia de la misma es modesta *FG7E- !or lo @ue se es!ecula sobre la e6istencia de numerosos loci de susce!tibilidad no li$ados al ,L#, cada uno de los cuales tendr%a un eAecto mu& !e@ue<o sobre el ries$o $lobal0 +n consecuencia, durante los Bltimos a<os, se 3an realizado numerosos esAuerzos !ara localizar e identiHcar $enes de susce!tibilidad adicionales @ue !uedan e6!licar la $entica de esta enAermedad0 Para ello, se 3an utilizado los estudios de li$amiento en Aamilias & los estudios de asociacin0 #dems, recientemente, se 3a in(esti$ado la +. mediante estudios de asociacin de $enoma com!leto *"I#=-, en los cuales se 3an analizado miles de =in$le-Nucleotide Pol&mor!3isms *=NPs-0 "racias a estos estudios, se 3an identiHcado (arios $enes asociados a la +., !ero no todas las asociaciones obser(adas se 3an conHrmado en estudios !osteriores0 #dems, la contribucin de los $enes identiHcados si$ue siendo modesta, & toda(%a @ueda una !arte im!ortante de la $entica de la +. sin esclarecer0
Abstract
#lt3ou$3 t3e mode oA in3eritance oA celiac disease *. - is not com!letel& understood, t3ere is abundant e(idence su!!ortin$ t3e im!lication oA $enetic Aactors in t3e susce!tibilit& oA . , and t3e 3eritabilit& oA . 3as been estimated to be around CDE0 It 3as been /noJn Aor a lon$ time t3at certain ,L# alleles are t3e maKor contributor to . ris/0 ,oJe(er, des!ite !la&in$ a determinant role in t3e !at3o$enesis oA t3e disease, t3eir contribution to in3eritance is modest *FG7E- and it is belie(ed t3at t3ere must e6ist se(eral non,L# susce!tibilit& loci, eac3 one oA t3em Jit3 a (er& small eLect on t3e o(erall ris/0 .onse@uentl&, durin$ t3e last &ears, a $reat amount oA eLort 3as been made to locate and identiA& t3ose additional susce!tibilit& $enes t3at mi$3t e6!lain t3e $enetics oA t3e disease0 Lin/a$e studies in Aamilies, candidate $ene association studies and more recentl&, $enome Jide association studies *"I#=- anal&zin$ 3undred oA t3ousand oA =in$le-Nucleotide Pol&mor!3isms *=NPs- 3a(e been !erAormed0 M3ese a!!roac3es 3a(e identiHed se(eral $enes t3at are associated Jit3 . , but not all oA t3em 3a(e been conHrmed in subse@uent studies0 Besides, t3e contribution oA t3e $enes identiHed remains modest, and a lar$e !art oA t3e $enetics oA . remains to be clariHed0
17N
1. ntroducci!n
#un@ue el modelo de 3erencia de la enAermedad cel%aca *+.- es aBn desconocido, 3ace tiem!o @ue se conoce @ue la 3erencia !artici!a en la !redis!osicin a la enAermedad0 Los estudios de !re(alencia en Aamilias aAectadas, & sobre todo a@uellos @ue com!aran !areKas de $emelos, 3an sido de $ran utilidad !ara estimar las !ro!orciones en las @ue los Aactores de ries$o $enticos & ambientales contribu&en en el desarrollo de las enAermedades0 e acuerdo con estos estudios, la "entica Kue$a un !a!el im!ortante tanto en el inicio como en el !osterior desarrollo de la +.0 +n $eneral, se ace!ta @ue la !ro!orcin de !areKas de $emelos monoci$ticos o idnticos en los @ue ambos !adecen la enAermedad se sitBa en torno al DG-C;E, mientras @ue, entre los $emelos dici$ticos o mellizos *@ue como todos los 3ermanos, com!arten un !romedio del G7E del $enoma- esta concordancia se reduce 3asta el 1;-:7E0 +sta diAerencia entre $emelos mono & dici$ticos sir(e !ara calcular el tama<o del com!onente $entico en la +., @ue es ma&or @ue en otras !atolo$%as com!leKas de ori$en inmunol$ico, como la diabetes ti!o 1 *alrededor de un 87E de concordancia entre $emelos idnticos & un ;E en los mellizos-0 1 #dems, en la +., la concordancia entre !areKas de 3ermanos & de mellizos es !rcticamente la misma, con lo @ue el com!onente ambiental tendr%a un eAecto m%nimo sobre el ries$o de desarrollar la enAermedad0 Modo lo anterior a!o&a la idea de @ue e6iste un Auerte com!onente $entico en el desarrollo de la celia@u%a0 ,o& en d%a, se calcula @ue la 3eredabilidad de la +. *!ro!orcin del ries$o de !adecer una enAermedad @ue es atribuible a Aactores $enticos, Arente a los ambientales- est cerca del CDE0: ,ace tiem!o @ue se sabe @ue $ran !arte del ries$o $entico a !adecer la +. se debe a la !resencia de ciertos alelos del anO$eno leucocitario 3umano o ,L#0 # !esar de su !a!el determinante en la !ato$nesis de la enAermedad, su contribucin a la 3erencia de la misma es modesta, !or lo @ue se 3a es!eculado sobre la e6istencia de numerosos loci de susce!tibilidad no li$ados al ,L#, cada uno de los cuales tendr%a un eAecto mu& !e@ue<o sobre el ries$o $lobal0
". La regi!n #LA $ la Enfermedad Celaca

".1. Regi!n #LA +l #nt%$eno Leucocitario ,umano ,L# *acrnimo in$ls de &uman Leucocyte 'ntgen- es el nombre @ue recibe el .om!leKo Pa&or de ,istocom!atibilidad *P,.- en 3umanos0 +s un su(erlocus localizado en el brazo corto del cromosoma ; & contiene un $ran nBmero de $enes relacionados con el sistema inmune0 Los $enes ,L# son los res!onsables de codiHcar las !rote%nas !resentadoras de anO$enos @ue se e6!resan en la su!erHcie de la ma&or%a de las clulas del ser 3umano & constitu&en una !ieza Aundamental en la ca!acidad de discernir entre lo !ro!io & lo e6tra<o0 Los $enes ,L# inQu&en en la a!aricin de numerosas enAermedades inQamatorias & autoinmunes, as% como en la susce!tibilidad a desarrollar enAermedades inAecciosas como la malaria o el =I #0 =in embar$o, debido a la com!leKidad de la re$in, se desconocen los com!onentes $enticos & los mecanismos !ato$nicos concretos !ara la ma&or%a de estas enAermedades0 La re$in ,L# es una de las re$iones con ma&or densidad $nica del $enoma0
17G
'na e6!licacin !ara este Aenmeno ser%a @ue en esta re$in se Aa(orece un ni(el alto de e6!resin08 ".". Contribuci!n al riesgo gentico $ genes de susceptibilidad .omo se 3a mencionado anteriormente, la re$in ,L# es el locus de susce!tibilidad ms im!ortante en la +. & e6!lica alrededor del G7E de la 3eredabilidad de la enAermedad0 Las !rimeras e(idencias de asociacin entre la re$in ,L# & la +. se !ublicaron en 19D: & se encontraron mediante el uso de mtodos serol$icos0 ebido al alto $rado de dese@uilibrio de li$amiento en la zona, los !rimeros estudios identiHcaron las (ariantes ,L#-#1, ,L#-BC & ,L#R8 como las (ariantes etiol$icas en la re$in, !ero los estudios moleculares 3an e(idenciado @ue los Aactores directamente im!licados son los $enes ,L# de clase II @ue codiHcan !ara las molculas ,L#- R: & ,L#- RC0 La asociacin de ,L#- R: con la enAermedad es la ms Auerte & as%, alrededor del 97E de los !acientes cel%acos !resentan al menos una co!ia del 3eterod%mero ,L#- R:0G *Aormado !or la combinacin de los alelos R#1S7G & RB1S7:, encar$ados de codiHcar las cadenas T & U del 3eterod%mero, res!ecti(amente-0 Por otro lado, un :7-87E de la !oblacin no cel%aca tambin es !ortadora de esta (ariante de ries$o, lo @ue demuestra @ue aBn siendo mu& im!ortante, ,L#- R: es !or s% solo insuHciente !ara desarrollar la enAermedad0 La $ran ma&or%a de los !acientes con +. @ue carecen de ,L#- R: son !ortadores de la (ariante RC, !resente en el 3a!loti!o Aormado !or los alelos R#1S7871 & RB1S787:0 N 'na !ro!orcin mu& !e@ue<a de los !acientes son ne$ati(os tanto !ara R: como !ara RC, !ero se 3a obser(ado @ue en la ma&or%a de los casos, estos indi(iduos !resentan al menos uno de los dos alelos @ue codiHcan la molcula R:, es decir, R#1S7G o RB1S7:0N,G
Figura ). 'sociaci*n del locus &L' con la EC. La molcula &L'-+,- es el factor (rinci(al de riesgo gentco a EC. La mayor (arte de los indi.iduos celacos e/(resan el 0eterodmero &L'-+,-.1 codi2cado (or los alelos &L'-+,')341 5cadena 67 y &L'+,%)34- 5cadena 87! 9ue (ueden encontrarse en cis en el 0a(lot(o +$:-+,- o en trans en los 0eterocigotos +$1-+,; y +$;-+,-.-. El dmero &L'-+,-.-! .ariante de &L'-+,5codi2cada (or los alelos &L'-+,')34-4) y &L'-+,%)34-7 con2ere un riesgo ba<o de desarrollar EC. La mayora de (acientes +,--negat.os e/(resan &L'-+,=! codi2cado (or el 0a(lot(o +$>-+,=
17;
Las (ariantes de ries$o R: & RC, estn en dese@uilibrio de li$amiento *estrec3amente asociadas- con las (ariantes del $en &L'-+$%), R8 & RN, res!ecti(amente0 Por ello, al reAerirse a estas (ariantes de ries$o, se 3abla de los 3a!loti!os R8- R: & RN- RC0 ; Los 3a!loti!os @ue codiHcan el 3eterod%mero de ries$o ,L#- R:0G se 3an asociado con la +. en la ma&or%a de las !oblaciones *Fi$ura 1-0 +n al$unos 3a!loti!os, como el R8- R:, ambos alelos del 3eterod%mero ,L#- R:0G * R#1S7G71 and RB1S7:71- se encuentran en el mismo cromosoma & estn codiHcados en cis0 +n los indi(iduos 3eteroci$otos !ara los 3a!loti!os RG- RD & RD- R:, las dos molculas se codiHcan en cromosomas diAerentes, o en trans *Fi$ura 1-0 Las diAerencias entre ambos 3eterod%meros ,L#- R:0G aAectan a un aminocido del !!tido se<al de las cadenas RT * R#1SG71 (ersus R#1S7G7G- & otro residuo de la re$in de membrana de las cadenas RU * RB1S7:71 (ersus RB1S7:7:- & no !arece tener consecuencias Auncionales, !or lo @ue se les atribu&e un ries$o similar0 No obstante, el ries$o conAerido !or otra (ariante de la molcula ,L#- R:, el d%mero ,L#- R:0: es mu& baKo *Fi$ura 1-0D,C +l $rado de susce!tibilidad a +. est relacionado con la abundancia del 3eterod%mero R:0G0 Los indi(iduos 3omoci$otos !ara el 3a!loti!o R8- R: o 3eteroci$otos R8- R:5 RD- R: e6!resan los ni(eles ms ele(ados de 3eterod%meros R:0G & !resentan el m6imo ries$o $entico de desarrollar +.0C-17 +n este sentido, cabe destacar @ue los !acientes con +. reAractaria, @ue no res!onde a la dieta sin $luten !resentan un $rado de 3omoci$osidad R8- R: *NNV;:E- ma&or @ue otros !acientes cel%acos *:7V:NE-0 'n eAecto de dosis allica similar se 3a su$erido !ara las molculas RC0 Junto con los $enes @ue codiHcan las molculas R, la re$in ,L# contiene otros $enes @ue !artici!an en la res!uesta inmune & @ue !odr%an inQuir en la susce!tibilidad a +.0 i(ersos estudios 3an !ostulado @ue !olimorHsmos en $enes como M#C', M#C% o ?NF !odr%an contribuir al ries$o de desarrollar la enAermedad0 No obstante, la ma&or%a de los estudios no 3an tenido en cuenta el ele(ado dese@uilibrio de li$amiento entre dic3os $enes & ,L#- R & los resultados no son conclu&entes0 La secuenciacin & el ma!eo e63austi(o de la re$in ,L# a&udarn a determinar si contiene otros Aactores de susce!tibilidad0 # !esar de la im!ortante contribucin de los $enes ,L# en el ries$o $entico, la concordancia de la enAermedad entre 3ermanos idnticos !ara ,L# es tan solo de alrededor del 87E, !or lo @ue se !uede concluir @ue los $enes ,L# son im!ortantes !ero no suHcientes !ara desarrollar +.0D ".%. mplicaci!n en la patognesis La Auerte asociacin de los $enes ,L# de clase II con la +. se e6!lica !or el !a!el Aundamental @ue Kue$an los linAocitos M . NW en la !ato$ensis de la enAermedad0 e 3ec3o, e6isten clulas M . NW @ue reconocen los !!tidos del $luten en la mucosa intestinal de !acientes cel%acos, !ero no en la de indi(iduos sanos0 +stas clulas M . NW !resentes en el intestino de los cel%acos, estn normalmente caracterizadas !or las molculas ,L#- R: o - RC09 .uando indi(iduos $enticamente susce!tibles *@ue e6!resan las molculas ,L#- R: o - RCson e6!uestos a ciertos e!%to!os del $luten, estos e!%to!os son !resentados !or las clulas !resentadoras de anO$enos, estimulando la !roliAeracin de clulas M . NW $luten-es!ec%Hcas0 'n 3ito im!ortante en el conocimiento de las bases moleculares de la asociacin del ,L# con la +. Aue el descubrimiento de @ue la unin de las molculas ,L#- R: & - RC al $luten de!ende de @ue dic3os !!tidos 3a&an sido modiHcados enzimticamente !or una enzima denominada trans$lutaminasa *M":-0 +sta enzima cataliza una reaccin @ue !ro(oca @ue los e!%to!os del
17D
$luten ad@uieran ma&or car$a ne$ati(a, Aa(oreciendo su unin con las molculas ,L#- R: & - RC & !ro(ocando la !resentacin de los !!tidos del $luten a las clulas M0 ada la im!ortancia de las molculas ,L# en el !roceso de acti(acin de las clulas M autoreacti(as contra el $luten, es l$ico !ensar @ue cual@uier modiHcacin en la secuencia @ue las codiHca, !ueda !ro(ocar una alteracin en cual@uiera de los !asos de este !roceso0 #s%, los !olimorHsmos en la secuencia @ue codiHca la !arte de unin al anO$eno !odr%an !ro(ocar un cambio en la aHnidad de unin, Aa(oreciendo el reconocimiento de los !!tidos del $luten0 Por otro lado, ciertos !olimorHsmos localizados en zonas re$uladoras !ueden !ro(ocar una sube6!resin o sobre-e6!resin de las molculas ,L#, disminu&endo o aumentando la res!uesta inmune contra del $luten0
%. &'s(ueda de genes de susceptibilidad gentica en EC

urante los Bltimos a<os, se 3an realizado numerosos esAuerzos !ara localizar e identiHcar $enes de susce!tibilidad no localizados en la re$in ,L# @ue !uedan e6!licar la $entica de la +.0 Para ello, se 3an utilizado Aundamentalmente dos mtodos de anlisis2 los estudios de li$amiento en Aamilias & los estudios de asociacin0 #dems, recientemente, se 3a in(esti$ado la +. mediante estudios de asociacin de $enoma com!leto * @enome Aide 'ssociaton Btudies! "I#=-, en los cuales se 3an analizado miles de !olimorHsmos de un Bnico nucletido o =NPs0 "racias a estos estudios, se 3an identiHcado (arios $enes asociados a la +., !ero no todas las asociaciones obser(adas se 3an conHrmado en estudios !osteriores0 %.1. Regiones de ligamiento $ genes candidato posicionales Los estudios de li$amiento en Aamilias !ermiten identiHcar re$iones cromosmicas re!etida & consistentemente 3eredadas !or los aAectados de una enAermedad en (arias $eneraciones de una Aamilia0 Pediante este ti !o de anlisis, !odemos acotar las re$iones del $enoma !otencialmente im!licadas en la !ato$nesis de las enAermedades0 Los $enes localizados en estas re$iones constitu&en $enes candidato !osicionales, debido a @ue es su ubicacin la @ue les conHere la sos!ec3a de estar !artici!ando en la !ato$nesis de la enAermedad0
Figura -. $egiones de ligamiento re(licadas en diferentes estudios familiares
,asta la Aec3a, se 3an identiHcado cuatro re$iones candidatas li$adas a la +.2 la !rimera es la re$in ,L# o .+LI#.1, @ue constitu&e el com!onente $entico ms rele(ante en +. & @ue &a 3a sido tratada en !roAundidad anteriormente0 Las otras tres re$iones se denominan .+LI#.:, .+LI#.8 & .+LI#.N *Fi$ura :-, !ero los anlisis de estos loci no siem!re 3an sido conclu&entes & consistentes0
17C
CEL#'CLa re$in .+LI#.: est situada en el cromosoma G@81-88 & Aue identiHcada !or !rimera (ez !or "reco & colaboradores en 199C011 La re!licacin de este locus no 3a sido uni(ersal, & aBn no se 3a identiHcado nin$Bn $en Auncionalmente im!licado en la enAermedad0 +sta re$in contiene un $ru!o de $enes @ue codiHcan !ara al$unas cito@uinas, las cuales !odr%an Ku$ar un !a!el im!ortante en la re$ulacin del sistema inmune & la inQamacin0 1: e todas maneras, aBn no se 3a identiHcado nin$Bn $en concreto asociado con +.0 )arios estudios se 3an centrado en candidatos es!ec%Hcos como !or eKem!lo #L)-% o los $enes de la Aamilia B"#NC, !ero no se 3an encontrado asociaciones consistentes en nin$uno de ellos0 18 Mrece (ariantes !otencialmente Auncionales de los $enes #L>, #L1, #LD, #L):, #L);% & N$:C), todas en el locus .+LI#.:, Aueron $enoti!adas en !oblacin irlandesa, !ero nin$una de las (ariantes ni los 3a!loti!os !resentaron asociacin con la enAermedad01N Por otro lado, en un estudio en el @ue se seleccionaron $enes diAerencialmente e6!resados en la enAermedad @ue estaban localizados en re$iones de li$amiento, se obser( e(idencia de asociacin con el $en E#"F1, tambin localizado en esta re$in0 1G +n un estudio !osterior realizado en !oblaciones Hnlandesa & 3Bn$ara se conHrm el li$amiento de esta re$in con la +. & se obser( de nue(o e(idencia de asociacin con el $en E#"F1 aun@ue no de Aorma demasiado consistente01; # !esar de ser un locus de ries$o im!ortante @ue 3a sido descrito en (arios estudios de li$amiento, no se 3a encontrado nin$Bn $en @ue e6!li@ue su asociacin con la enAermedad0 CEL#'C: .+LI#.8 Aue identiHcada !or !rimera (ez en 1999 !or ,olo!ainen & colaboradores0 1D +sta re$in est situada en la re$in cromosmica :@88 & contiene, entre otros, los $enes re$uladores de la res!uesta linAocitaria C+-=, C?L> e #CFB, @ue sern discutidos ms tarde0 +n este !rimer estudio, se utilizaron D marcadores $enticos diAerentes @ue Aueron analizados en un total de 177 Aamilias0 +l microsatlite :=11; !resent el (alor de li$amiento no !aramtrico ms alto del estudio & se obser(, adems, @ue la asociacin entre el marcador & la enAermedad es si$niHcati(a0 +l li$amiento entre la +. & este locus se 3a re!licado en (arios estudios !osteriores utilizando diAerentes marcadores $enticos *microsatlites & =NPs-, adems del microsatlite antes mencionado0 +l locus .+LI#.8 contiene los $enes C+-=, C?L'> e #CFB @ue estn localizados en un blo@ue de alrededor de 877/b @ue controla diAerentes as!ectos de la res!uesta de las clulas M0 La unin de . :C e I.>= con sus res!ecti(os li$andos crea una se<al !ositi(a de !roliAeracin & acti(acin de cito@uinas, mientras @ue la unin de .ML#N crea una se<al ne$ati(a @ue re$ula la acti(acin de clulas M0 La asociacin del $en C?L'> con la +. se 3a descrito en (arias !oblaciones, !ero los resultados no siem!re 3an sido !ositi(os0 'n estudio en el @ue se analizaron todos los =NPs de este $en su$iere @ue son los 3a!loti!os, ms @ue los =NPs, los @ue estn ms Auertemente asociados a la enAermedad0 =in embar$o, se necesitan datos de la Auncin de estas (ariables &5o 3a!loti!os en la enAermedad !ara determinar si la asociacin es con el $en C?L'> o con otro $en (ecino01C +n el estudio mencionado anteriormente, en el @ue se analizaron $enes diAerencialmente e6!resados en la enAermedad localizados en re$iones de li$amiento,18 el $en @ue !resent ma&or
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asociacin con la enAermedad Aue el $en BE$"#NE-0 +ste $en es im!ortante en los estadios iniciales de la Aormacin de la matriz e6tracelular, !roceso @ue est alterado en la +.0 'n estudio !osterior no Aue ca!az de re!licar la asociacin del $en BE$"#NE- con la enAermedad, !or lo @ue, a !esar de los mBlti!les intentos, el Aactor $entico @ue conHere el ries$o en la re$in .+LI#.8 aun no 3a sido identiHcado019 CEL#'C> +l locus .+LI#.N est situado en la re$in cromosmica 19!1801 & Aue identiHcado en !rimer lu$ar !or (an Belzen & colaboradores en el a<o :7780 :7 +sta re$in contiene ms de 1N7 $enes & al$unos Aorman !arte de la res!uesta inmune & la inQamacin0 +n el estudio en el @ue .+LI#.N Aue identiHcado, se analizaron C: Aamilias con miembros aAectados0 =e obser( @ue el microsatlite 19=C99 !resenta un !ico de li$amiento si$niHcati(o con +., con un L> score *lo$aritmo de la razn de !robabilidades- de N,810 #dems, este marcador $entico !resent una asociacin si$niHcati(a con la enAermedad cuando, con la intencin de conHrmar los resultados obtenidos en el estudio de li$amiento, se analizaron :1; !acientes de +. & :1; controles0 No obstante, no todos los estudios de re!licacin !osteriores 3an conse$uido resultados !ositi(os sobre el li$amiento de esta re$in & la enAermedad cel%aca0:1 +l meKor candidato de la re$in .+LI#.N es el $en de la miosina IXB * MEFD%-, &a @ue codiHca !ara una molcula de miosina @ue !robablemente !artici!a en la remodelacin de actina de los enterocitos0 No se conoce la Auncin es!ec%Hca de MEFD% !ero se sabe @ue contiene un dominio !roteico similar al de los $enes in(olucrados en las uniones estrec3as o tg0t <uncton, !or lo @ue se 3a 3i!otetizado @ue las (ariaciones en este $en !ueden resultar en la disru!cin de la barrera intestinal @ue !ermite el !aso de !!tidos inmuno$nicos0 :: =in embar$o, no todos los estudios de asociacin realizados 3an encontrado asociacin !ositi(a con MEFD%0 +n esta re$in 3a& alrededor de 1N7 $enes adicionales, al$unos de los cuales !artici!an en la inmunidad & la inQamacin *CE">F:, &B&-+, #L)-$%), #F#:4 & C#$, !or eKem!lo- & !odr%an ser buenos candidatos0 +n un estudio en el @ue se analizaron diez de los $enes de esta re$in en !oblacin 3olandesa, se encontr e(idencia de asociacin con los $enes CE">F: & CE">F-, ambos in(olucrados en la in3ibicin del leucotrieno, !otente mediador de la inQamacin0 :8 +l $en #C'M-) localizado en esta re$in e im!ortante en la ad3esin intercelular, tambin !resent asociacin en !oblacin Arancesa0:N +stas asociaciones dbiles deben ser re!licadas en !oblaciones inde!endientes con el Hn de determinar la contribucin de estos $enes al desarrollo de la enAermedad0 %.". )enes candidato funcionales @enes de la res(uesta inmune innata .ada (ez es ms e(idente la !artici!acin del sistema inmune innato en el desarrollo de la +., !or lo @ue (arios $enes de la res!uesta innata 3an sido estudiados en busca de !olimorHsmos de ries$o0 +n uno de los estudios se analizaron !olimorHsmos Auncionales localizados en re$iones re$uladoras de diAerentes mediadores !roinQammatorios *IL-1al!3a, IL-1beta, IL-1RN, IL-1C, R#NM+= & P.P-1-0 Nin$uno de los $enes analizados en este estudio, e6ce!to $'N?EB, @ue !resent una asociacin dudosa, Aue asociado con ries$o a desarrollar +.0:G La Aamilia de $enes YIR * Ciller #mmunoglobulin-liGe rece(tors- tambin 3a sido estudiada !or contener $enes candidato de la res!uesta inmune innata en +.0 +stos rece!tores estn localizados en la re$in 19@180N, una de las re$iones @ue 3a !resentado e(idencia de li$amiento
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con la enAermedad, & codiHcan !ara rece!tores de las clulas NY *Natural Ciller- & de ciertas clulas M @ue modulan la acti(idad citol%tica mediante las interacciones con los li$andos ,L# de clase I, !artici!ando en la res!uesta immune innata0 =e analiz el contenido $nico, los $enoti!os & 3a!loti!os de los $enes YIR en !oblacin (asca & se obser( @ue la Arecuencia de la combinacin YIR: LGB*W-5YIR: LG#*-- era si$niHcati(amente ma&or en los indi(iduos enAermos0 +sta asociacin se re!lic en !oblacin es!a<ola *ries$o de odd 8,;8- su$iriendo una im!licacin del $en C#$-+L1% con un aumento de ries$o a !adecer +., !robablemente debido a la Aalta de una se<al in3ibitoria eHciente0:; Por otro lado, en otro estudio, se obser( @ue el $en in3ibidor C#$:+L) estaba sobree6!resado en mucosa intestinal en la enAermedad acti(a, !robablemente debido al aumento de sub!oblaciones linAocitarias con Aenoti!o NY0:D Los rece!tores ti!o toll *MLR-, cu&a Auncin es el reconocimiento del !at$eno & la estimulacin de la res!uesta inmunitaria, tambin se 3an analizado en busca de asociacin con la enAermedad0 #un@ue se 3a (isto @ue su e6!resin est alterada en los enAermos, no se 3a encontrado asociacin entre los !olimorHsmos de estos $enes & la +.0 el mismo modo, tam!oco se 3a encontrado asociacin del nBmero de co!ias * Co(y Number Hariaton, .N)- de los $enes ?L$- & ?L$> con la enAermedad0:C # su (ez, las U-deAensinas Aorman un cluster con nBmero de co!ias (ariable en la !oblacin & Aorman !arte de la res!uesta inmune innata, actuando como antibitico natural0 Los $enes @ue Aorman !arte de esta Aamilia 3an sido relacionados anteriormente con enAermedades autoinmunes e inQamatorias, como la !soriasis o la enAermedad de .ro3n0 #un@ue no se 3a detectado nin$una asociacin entre los =NPs !resentes en estos $enes & la +., s% @ue se 3a demostrado una asociacin entre el nBmero de co!ias del clBster & +., &a @ue se obser( una menor !resencia de nBmeros de co!ia altos *ZN- en el $ru!o de los !acientes, su$iriendo un !a!el !rotector de las U-deAensinas en la enAermedad0:C .omo se 3a comentado con anterioridad, los $enes M#C' & M#C% @ue codiHcan !ara molculas de estrs, tambin 3an sido estudiados en busca de (ariantes de ries$o, !ero la localizacin de estos $enes en el locus .+LI#.1 3a diHcultado sacar conclusiones sobre la contribucin inde!endiente de estos $enes, debido al alto dese@uilibrio de li$amiento del ,L#0:9 #un@ue se 3a obser(ado una acti(acin del sistema inmune innato en los !acientes cel%acos, nin$uno de los $enes candidato estudiados 3a !resentado una Auerte asociacin con la enAermedad, !or lo @ue se !uede !ensar @ue mBlti!les $enes del sistema inmune innato, cada uno de ellos con un eAecto dbil, contribu&en al desarrollo de la enAermedad mediante la acti(acin de la res!uesta innata0 @enes de la res(uesta inmune ada(tat.a La res!uesta M31 es una de las !rinci!ales res!uestas inQamatorias de la +. & la cito@uina ms caracter%stica de esta res!uesta es IFN"0 =e 3a obser(ado @ue la !roduccin de esta cito@uina est si$niHcati(amente aumentada en la enAermedad acti(a, lle$ando 3asta ni(eles :N7 (eces ma&ores en situaciones de atroHa total0 =e estudi el $en #FN@ en tres co3ortes 3olandesas & en !oblacin Ainlandesa !ero no se encontraron diAerencias entre las distribuciones allicas de casos & controles0 ,asta el momento, no 3a& e(idencias de @ue #FN@ sea un $en @ue !redis!on$a a la enAermedad, a !esar de estar altamente sobree6!resado en la mucosa de los !acientes cel%acos087 Las clulas M31D 3an sido in(olucradas en la !ato$nesis de la +.0 La se<alizacin mediante la IL:8 & su rece!tor *IL:8R- es un elemento Aundamental en la diAerenciacin de las clulas M a
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clulas M31D0 +l $en #L-:$ 3a sido asociado a otras enAermedades autoinmunes &5o inQamatorias como !soriasis o colitis ulcerosa0 +l $en #L-:$ !resenta una (ariante codiHcante @ue Aue analizada en !oblacin 3olandesa !ero @ue no !resent asociacin si$niHcati(a con la enAermedad081 =in embar$o, el anlisis de esta misma (ariante en !oblacin es!a<ola !resent un aumento del alelo menor en los indi(iduos enAermos, de Aorma o!uesta a lo obser(ado en las otras enAermedades08: +n un estudio !osterior se encontr e(idencia de li$amiento en la re$in del $en #L-:$ en !oblaciones 3Bn$ara, Ainlandesa e italiana, !ero no se encontr asociacin con los !olimorHsmos estudiados088 e todas Aormas, un estudio reciente en !oblacin es!a<ola en el @ue se estudi la asociacin de 171 =NPs re!artidos !or 1; $enes relacionados con la res!uesta M31D entre los @ue se encuentra #L-:$, se<ala @ue no e6iste asociacin con la enAermedad08N Por otro lado, el $en C##?' !arece ser el ma&or re$ulador de los $enes de clase II del ,L#0 +ste $en tiene un !atrn de e6!resin com!leKo & dos de los !olimorHsmos localizados en su !romotor se 3an asociado con otras enAermedades autoinmunes0 +stos !olimorHsmos Aueron analizados en busca de asociacin con la +. en !oblacin es!a<ola !ero no se encontraron diAerencias si$niHcati(as entre los enAermos & los controles0 8G Por el contrario, el se$undo "I#= muestra asociacin entre +. & la re$in @ue contiene el $en C##?'0 ,asta la Aec3a nin$Bn $en candidato de la res!uesta inmune ada!tati(a 3a sido Auertemente asociado con el ries$o a desarrollar +.0 @enes im(licados en la remodelaci*n del e(itelio intestnal =e 3a descrito @ue la !ermeabilidad del e!itelio intestinal est aumentada en los !acientes cel%acos en res!uesta a la $liadina0 +sta alteracin en la barrera intestinal se 3a asociado a modiHcaciones estructurales en las uniones intercelulares0 +l $en MEFD% de la re$in de li$amiento .+LI#.N 3a sido analizado en busca de !olimorHsmos asociados !or su !osible im!licacin en la remodelacin del e!itelio intestinal0 :8 +n un estudio realizado en el a<o :77C se analizaron 19D =NPs de N1 $enes im!licados en la comunicacin intercelular en !oblacin 3olandesa & britnica0 os de los $enes analizados, "'$+: *: =NPs- & M'@#- *: =NPsdemostraron asociacin dbil con la enAermedad en !oblacin 3olandesa0 La re!licacin en !oblacin britnica dio como resultado asociacin en uno de los =NPs de "'$+:0 +l anlisis conKunto de ambas !oblaciones corrobor la asociacin !ara ambos $enes con (alores de ries$o de odds 1,:8 !ara "'$+: & 1,19 !ara M'@#-0 +stos $enes tambin dieron asociacin !ositi(a con colitis ulcerosa, su$iriendo un deAecto etiol$ico comBn en la barrera intestinal en ambas enAermedades08; $utas de seIalizaci*n celular )arias rutas de se<alizacin estn alteradas en la +., entre ellas la ruta de se<alizacin Ja/-=tat, la ruta de se<alizacin del Aactor de transcri!cin /a!!a B *NF/B-, la ruta de se<alizacin P#PY o la ruta de se<alizacin del Aactor de crecimiento transAormante beta *M"FB-0 1G )arios $enes de estas rutas 3an sido analizados en busca de asociacin con la enAermedad0 'no de los $enes es el $en B?'?), cu&a e6!resin est alterada en la enAermedad & adems es tambin un candidato !osicional &a @ue est localizado en el locus .+LI#.80 =e analizaron cinco !olimorHsmos tag @ue cubren todo el $en en !oblacin 3olandesa, !ero no se encontr nin$Bn indicio de asociacin de los !olimorHsmos con la enAermedad08D
11:
+l $en NFG%) tambin 3a sido estudiado en busca de asociacin $entica con la +., !ero a !esar de @ue este Aactor de transcri!cin est constituti(amente acti(o en la mucosa de los enAermos, no se 3an encontrado !olimorHsmos @ue e6!li@uen su aumento de acti(idad en la enAermedad0 =e 3a su$erido @ue los eAectos !ato$nicos atribuidos a este Aactor de transcri!cin !ueden estar causados !or un deAecto re$ulador en lu$ar de !or un !olimorHsmo en el Aactor de transcri!cin mismo0 "enes localizados a$uas arriba en la cascada biol$ica !ueden ser los res!onsables del ries$o $entico !ro(ocando ma&or acti(idad transcri!cional de!endiente de NF/B0 os de los $enes identiHcados en un estudio de se$uimiento de "I#= * $EL & ?NF'#":estn localizados en esta cascada, !udiendo ser res!onsables de su desre$ulacin0 Recientemente un !olimorHsmo re$ulador del $en J%+ im!licado en la acti(acin de NF/B, 3a sido asociado a la enAermedad en un estudio realizado en !oblacin es!a<ola0 +ste $en est sobree6!resado en los enAermos acti(os & la distribucin allica del !olimorHsmo asociado !resenta una correlacin si$niHcati(a con los ni(eles de e6!resin $nica08C Las modiHcaciones obser(adas en estas rutas biol$icas com!leKas !ueden alterar la e6!resin de $enes @ue estn localizados ms abaKo en la ruta, !or lo @ue el anlisis de $enes indi(iduales !uede dar lu$ar a error0 'n anlisis e63austi(o de estas rutas !uede ser crucial !ara la seleccin de candidatos !ara estudios de asociacin0 Matriz e/tracelular La matriz e6tracelular se encuentra de$radada en el e!itelio intestinal de los !acientes cel%acos0 Las metalo!roteinasas son enzimas de$radadoras de los com!onentes de la matriz, & se 3a (isto @ue su e6!resin est incrementada en los estadios acti(os de la enAermedad, contribu&endo a las alteraciones morAol$icas de la mucosa intestinal0 Por ello, estos $enes 3an sido estudiados en di(ersas ocasiones en busca de (ariantes de susce!tibilidad0 e todas maneras, !olimorHsmos Auncionales del $en MM"-) no 3an !odido ser asociados a la enAermedad089
*. Estudios de asociaci!n de genoma completo en enfermedad celaca

Los "I#=, !ermiten un r!ido escaneo de marcadores en com!letos sets de N#, o $enomas de muc3os indi(iduos, con el obKeti(o de encontrar (ariaciones $enticas asociadas a una enAermedad en !articular0 'na (ez identiHcadas estas asociaciones $enticas, los in(esti$adores !ueden usar esta inAormacin !ara desarrollar nue(as & meKores tecnolo$%as !ara detectar, tratar & !re(enir enAermedades0 +stos estudios son es!ecialmente Btiles a la 3ora de encontrar (ariaciones $enticas @ue contribu&en al desarrollo de enAermedades comunes & com!leKas, como !odr%an ser asma, cncer, diabetes, & en este caso la +.0 Para realizar un estudio de asociacin de $enoma com!leto, los in(esti$adores utilizan dos $ru!os de !artici!antes2 indi(iduos @ue !adecen la enAermedad a estudio e indi(iduos con caracter%sticas similares a los anteriores !ero @ue no !adecen dic3a enAermedad0 =e trata de un estudio de asociacin a escala $enmica0 +l # N com!leto o $enoma de cada indi(iduo es !uriHcado a !artir de una muestra de san$re0 +ste # N se coloca en c3i!s & es escaneado automticamente en el laboratorio0 +stos a!aratos ins!eccionan la muestra de Aorma estrat$ica en busca de marcadores de (ariacin $entica, tratndose en este caso de =NPs0
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=i se descubre @ue ciertas (ariaciones $enticas resultan ser si$niHcati(amente m s Arecuentes en indi(iduos enAermos @ue en sanos, se dice @ue estas (ariaciones estn asociadas a la enAermedad0 +stas (ariaciones $enticas asociadas !ueden ser marcadores im!ortantes, &a @ue !odr%an indicarnos una re$in del $enoma 3umano donde !odr%a residir la (ariacin causante de la enAermedad0 La (ariante asociada en s% no tendr%a !or @u ser la causa directa de la enAermedad, !odr%a sim!lemente estar a!untando a la re$in en la @ue se$uir buscando la (erdadera (ariante causal0 Por esta razn, en la ma&or%a de los casos se necesita se$uir adelante en la in(esti$acin, como !or eKem!lo secuenciando el # N en esa re$in en !articular, con el obKeti(o de identiHcar el cambio $entico e6acto in(olucrado en la enAermedad, o 3aciendo estudios Auncionales !ara encontrar asociacin entre las (ariantes concretas & los ni(eles de e6!resin $nica0 Los "I#= re!resentan un mtodo !ara ca!turar una nue(a clase de (ariantes $enticas asociadas a las enAermedades0 Los estudios de asociacin basados en !edi$r%es utilizan Aamilias en las @ue los clKsters asociados a la enAermedad son Btiles !ara identiHcar (ariantes raras con un $ran eAecto0 Pientras tanto, los "I#= de!enden de muestras basadas en !oblaciones, !or lo @ue re@uieren (ariantes comunes con un eAecto ms modesto *&a @ue las (ariantes raras no se !odrn obser(ar-, @ue no se !odr%a obser(ar utilizando un enAo@ue tradicional basado en el li$amiento0 *.1. Resultados del primer )+A, +n el !rimer estudio de $enoma com!leto realizado en +., se estudiaron DDC indi(iduos enAermos de +. & 10N:: controles sanos0 =e realizaron anlisis de asociacin en 8170;7G =NPs @ue demostraron tener una Arecuencia ma&or de 1E !ara el alelo menor0N7 .omo era de es!erar, la ma&or asociacin se encontr en torno al locus del ,L#0 +l alelo rs:1CD;;C-# demostr ser un eHciente marcador !ara el ,L#- R:0G cis0 +ste es el 3a!loti!o ,L#- R: ms comBn asociado a la +.0 +n este !rimer estudio se (io @ue en el C9,:E de los enAermos del Reino 'nido estaban !resentes una o dos co!ias del ,L#- R:0G cis, Arente al :G,GE de !resencia en la !oblacin control0 Fuera de la re$in ,L# se obser( un ma&or nBmero de =NPs asociados de lo @ue se !odr%a es!erar !or azar, G; =NPs !resentaban una asociacin con una !F17-N0 #l$unos de estos =NPs se encuentran !r6imos entre s%, lo @ue su$iere @ue el e6ceso de =NPs con (alores de ! baKos !odr%a ocurrir debido a una (erdadera asociacin de los =NPs @ue se encuentran en dese@uilibrio de li$amiento con (ariantes causales de la enAermedad0 +l Bnico =NP Auera del ,L# en demostrar asociacin si$niHcati(a Aue rs18119D:8, en la re$in N@:D, localizada en un blo@ue de dese@uilibrio de li$amiento @ue contiene los $enes #L- e #L-)0 +stos resultados se re!itieron en colecciones de !acientes & controles 3olandeses e irlandeses0 =e estim @ue la re$in #L--#L-) tan solo !odr%a e6!licar un 1E del incremento de ries$o Aamiliar !ara +., lo @ue su$iere la e6istencia de otros $enes de susce!tibilidad aBn no identiHcados0 Por esta razn, se !rocedi al estudio de los 101;N =NPs ms si$niHcati(os del !rimer estudio, en otros 10;N8 casos cel%acos & 80N7; controles sanos de tres colecciones euro!eas inde!endientesN10 Las re$iones asociadas tras este nue(o estudio se analizaron en busca de $enes candidato @ue !udieran cum!lir al$una Auncin en el desarrollo de la +., Aundamentalmente a@uellos $enes im!licados de al$una Aorma en la res!uesta del sistema inmune *Fi$ura 8-0
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+s mu& im!ortante la re!licacin de los resultados de descubrimientos $enticos en diAerentes !oblaciones a la 3ora de establecer un eAecto $entico en la !redis!osicin a !adecer una enAermedad0 Por esta razn, los resultados obtenidos en el !rimer "I#= se 3an intentado re!licar en (arias !oblaciones inde!endientes, obteniendo resultados di(ersos, debidos !osiblemente a (ariaciones !oblacionales & al tama<o muestral de cada uno de estos estudios0
Figura :. '.ances en la @entca de la EC. ?ras el estudio del #mmunoc0i(! son >4 los loci ident2cados 9ue contribuyen al riesgo de EC. '0ora es el momento de abordar los estudios funcionales (ara descubrir las .ariantes etol*gicas y determinar las a(licaciones (rLctcas de los resultados de asociaci*n 5en azul7.
*.". Resultados segundo )+A, +l se$undo "I#= en +. se realiz en el a<o :7790 Para ello se analizaron :9:08CD =NPs Auera de la re$in ,L# en muestras de # N de N0G88 indi(iduos cel%acos & 170DG7 controles sanos de
11G
ori$en +uro!eo0 #dems, se analizaron tambin :8108;: =NPs adicionales Auera del ,L# en 80D9; indi(iduos enAermos de celia@u%a & C01GN controles sanos0N: =e identiHcaron 18 nue(as re$iones de ries$o con e(idencias si$niHcati(as de asociacin *Fi$ura 8-0 +n estas re$iones se encuentran (arios $enes con Aunciones inmunol$icas2 %'C&-! CC$>! C+=4! C##?'-BFCB)-CLEC)M'! E?B)! #CFBL@! $JNN:! ?&EM#B! ?NF$BF)> & OM#O)0 >tras 18 re$iones no lle$aron a la asociacin si$niHcati(a !ero si a!untaron una tendencia0 +stas re$iones tambin contienen $enes con Aunciones inmunol$icas, inclu&endo C+->;! F'BL@- ?NFBF)=-?NFBF>! #$F>! ?L$;-?L$=! ?NF$BFD e E+ C0 *.%. mmunoc-ip +l Bltimo !ro&ecto lle(ado a cabo con el obKeti(o de identiHcar un ma&or nBmero de (ariantes asociadas a la +. & otras enAermedades autoinmunes 3a sido el denominado !ro&ecto Immunoc3i!0 +n lo @ue res!ecta a la +. se 3an analizado ms de :770777 (ariantes en 1:0777 !acientes cel%acos & 1:0777 controles, en muestras @ue !ro(ienen de D re$iones $eo$rHcas0N8 =e analizaron 1C8 loci relacionados con el sistema inmune & @ue se encuentran Auera de la re$in ,L#, & 8; mostraron una asociacin si$niHcati(a con +., las :; re$iones identiHcadas en los "I#= ms 18 nue(os loci0 Modas las (ariantes asociadas tienen una Arecuencia del alelo menor su!erior al GE, es decir, todas ellas son (ariantes comunes0 Man solo se 3an detectado (ariantes de baKa Arecuencia asociadas a la enAermedad en N loci0 La (entaKa del Immunoc3i! res!ecto a los "I#= consiste en la !osibilidad de realizar un ma!eo Hno * 2ne-ma((ing- @ue nos !ermita localizar e identiHcar se<ales causales, &a @ue el $enoti!ado en el Immunoc3i! es muc3o mas denso0 'na muestra de ello es @ue de las GN se<ales inde!endientes Auera del ,L# @ue se encuentran en los 8; loci $enoti!ados en alta densidad, :9 localizan en torno a un Bnico $en *Fi$ura 8-0 Mras la anotacin Auncional de las re$iones asociadas, una de las conclusiones !rinci!ales a las @ue se 3a lle$ado 3a sido @ue e6isten mu& !ocos marcadores en re$iones codiHcantes de los $enes, si bien al$unos marcadores se encuentran cerca de lu$ares de inicio de transcri!cin, & otros en re$iones 8['MR0 #l$unos de los !osibles $enes causales !ro!uestos, !or !oseer se<ales cerca de re$iones re$uladoras en G\ o 8\ son2 ?&EM#BP"?"$C! ?'@'"! E?B)! $JNN: & $@B). #l$unos de ellos &a 3ab%an sido !ro!uestos !re(iamente tras los "I#=0 *.*. Replicaci!n de los estudios de asociaci!n $ an.lisis funcionales de los genes candidato +n :711, se re!licaron los oc3o !icos de asociacin ms si$niHcati(os del !rimer "I#= en +. en !oblacin es!a<ola, identiHcando cuatro $enes * #L)-'! L""! BC&#") & B&-%:- cu&a e6!resin en la mucosa intestinal (ariaba se$Bn el estatus de la enAermedad & el $enoti!o de la (ariante asociada0NN +stos resultados su$ieren @ue estos $enes !odr%an estar alterados de Aorma constituti(a en los cel%acos, !robablemente desde antes de !adecer los s%ntomas obser(ables de la !atolo$%a, & @ue, !or tanto, !odr%an tener un !a!el !rimario en la !ato$nesis de la enAermedad0 'n trabaKo aBn sin !ublicar da un !aso adelante en la materia, &a @ue identiHca dos $enes *$JNN: & ?&EM#B-, situados en la misma re$in asociada, @ue se coe6!resan tanto en la
11;
enAermedad acti(a como en res!uesta a la estimulacin in (itro !or medio de $liad ina de bio!sias intestinales de cel%acos inacti(os @ue 3an se$uido la dieta durante al menos dos a<os0 Por lo tanto, !arece @ue las (ariantes asociadas en esta re$in inQu&en en la e6!resin de diAerentes $enes, !ero no de Aorma constituti(a, desde el nacimiento del Auturo cel%aco, sino tras el esOmulo t6ico @ue desencadena la res!uesta inmune0 Las im!licaciones de este 3allaz$o son de $ran im!ortancia, &a @ue se<alan la e6istencia de mecanismos re$uladores comunes !ara distintos $enes en la secuencia de # N @ue slo tienen eAecto ante el esOmulo inmuno$nico @ue !ro(oca la enAermedad0 +stos & otros trabaKos subra&an la necesidad de realizar estudios Auncionales & de e(itar la eleccin de 3i!otticos $enes de susce!tibilidad !or medio de criterios arbitrarios0 el mismo modo, re(elan @ue @ueda muc3o !or descubrir sobre la inmensa com!leKidad re$uladora del $enoma & abre las !uertas al anlisis e63austi(o de las (ariantes del $enoma no codiHcante, al estudio de las molculas de #RN no mensaKero & al de los ni(eles de e6!resin de sus dianas situadas en trans, en !osiciones aleKadas del $enoma0 *./. Conclusiones # !esar de los enormes esAuerzos de las Bltimas dcadas, los mecanismos $entico-moleculares @ue sub&acen a esta enAermedad aBn no se 3an e6!licado com!letamente0 Los "I#= & estudios !osteriores 3an comenzado a desentra<ar la contribucin de la $entica a la !ato$nesis de la +.0 # !esar de @ue desde el !unto de (ista $entico, las enAermedades de etiolo$%a inmune muestran am!lias diAerencias en cuanto al nBmero de loci im!licados, el eAecto de cada uno de stos & los Aactores ambientales im!licados, es cierto @ue e6iste un marcado sola!amiento entre este ti!o de !atolo$%as0 +ste sola!amiento debe im!licar la !artici!acin de rutas biol$icas comunes & su$iere @ue las estrate$ias !ara su tratamiento tambin !odr%an ser com!artidas0 No obstante, la inter!retacin de los estudios de asociacin debe realizarse con cautela &a @ue es cierto @ue cada uno de los loci identiHcados contiene ms de un $en0 Las estrate$ias !ara identiHcar las !osibles (ariantes etil$icas se se<alan en la H$ura 8, & !odrn en un Autur o identiHcar las alteraciones Auncionales @ue sub&acen a las enAermedades autoinmunes0 .on el tiem!o estas (ariantes !ato$nicas !odrn ser incluidas en al$oritmos de !rediccin de ries$o & !ermitirn un dia$nstico de indi(iduos con una alta !redis!osicin $entica antes de la a!aricin de los s%ntomas, lo @ue redundar en una meKora en su calidad de (ida & en una disminucin de los costes sanitarios0 #dems se !odrn abrir las !uertas a nue(as dianas tera!uticas !ara la !ro!ia +. & !ara otras enAermedades de etiolo$%a autoinmune0
11D
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1:1
Captulo 7
Inmunopatogenia de la enfermedad celaca

E. Arranz1, E. Montalvillo1, J.A. Garrote2
1
Laboratorio de Inmunologa de las mucosas, IBGM, niversidad de !alladolid" #$I#. !alladolid, Es%a&a.
2
Laboratorio de Gen'(ca ) Biologa Molecular. $ervicio de An*lisis #lnicos. +os%ital niversitario ,o +ortega. !alladolid, Es%a&a. earranz-med.uva.es, .agarrote-saludcas(lla)leon.es, enalmonn-/otmail.com
0oi1 /2%133d4.doi.org315.67283oms.22

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126
E. Arranz, E. Montalvillo, J.A. Garrote
Resumen
La en=ermedad celaca es un trastorno in>amatorio cr?nico del intes(no delgado mediado %or el sistema inmune @ue a=ecta a individuos gen'(camente susce%(bles tras la inges(?n de %rolaminas de trigo ) otros cereales. La interacci?n de =actores gen'(cos ) ambientales lleva a la %'rdida de tolerancia al gluten ) al desarrollo de una lesi?n intes(nal, con re%ercusi?n clnica ) =uncional variable, @ue se caracterizada %or aumento de lin=ocitos en el e%itelio ) l*mina %ro%ia, %'rdida de vellosidades, a%o%tosis de enterocitos ) remodelaci?n de la mucosa, ) la %resencia de an(cuer%os an("transglutaminasa. El modelo %atog'nico m*s ace%tado inclu)e alteraciones de la diges(?n ) al trans%orte transe%itelial del gluten, ) se centra en los mecanismos de la inmunidad ada%ta(va de%endientes de la es(mulaci?n de lin=ocitos A #0amatorias, en es%ecial IGH . El gluten (ene adem*s un e=ecto t ico directo sobre el e%itelio, de%endiente de la inmunidad innata ) cu)o %rinci%al mediador es la IL"1I, @ue se maniJesta %or la e4%resi?n de mol'culas de estr's en los enterocitos, ) la ac(vaci?n de la =unci?n citot?4ica de los lin=ocitos intrae%iteliales. La interacci?n de IL"1I con su rece%tor, e4%resado en el e%itelio, %uede ser relevante en la inducci?n de la inmunidad ada%ta(va. $e necesita aKn clariJcar algunos as%ectos, como el %aso de %'%(dos /asta la l*mina %ro%ria, la ac(vaci?n de la AG2, o los mecanismos @ue regulan la ac(vaci?n de la IL"1I, entre otros.
Abstract
#eliac disease is a c/ronic in>ammator) %rocess o= t/e small intes(ne mediated b) t/e immune s)stem L/ic/ aMects to genericall) susce%(ble individuals =olloLing t/e inges(on o= %rolamins =rom L/eat and ot/er cereals. A/e interac(on betLeen gene(c and environmental =actors determines t/e loss o= tolerance to gluten and t/e develo%ment o= t/e intes(nal lesion, Lit/ a variable clinical and =unc(onal re%ercussion, c/aracterized b) an increased number o= l)m%/oc)tes Lit/in t/e e%it/elium and t/e lamina %ro%ria, enteroc)te a%o%tosis, t/e trans=orma(on o= t/e mucosa, and t/e %resence o= an("transglutaminase an(bodies. A/e most acce%ted model o= %at/ogenesis o= #eliac disease includes c/anges in t/e diges(on and transe%it/elial trans%ort o= gluten, and it is =ocussed in t/e mec/anisms o= ada%(ve immunit) triggered b) t/e s(mula(on o= #0ammator) c)toOines, s%eciall) IGH . Gurt/ermore, gluten /as also a direct to ic eMect on t/e e%it/elium, L/ic/ de%ends on t/e innate immunit) Lit/ IL1I as t/e central mediator, and mani=ested b) t/e e%it/elial e4%ression o= stress molecules and t/e ac(va(on o= c)toto4ic =unc(ons b) intrae%it/elial l)m%/oc)tes. A/e interac(on betLeen IL1I and its rece%tor, e4%ressed b) e%it/elial cells, ma) be also relevant =or t/e induc(on o= ada%(ve immunit) to gluten. Gurt/er clariJca(on is needed on several issues, liOe t/e %assage o= gluten into t/e lamina %ro%ria, t/e ac(va(on o= =ree tAG, or t/e mec/anisms regula(ng t/e ac(vit) o= IL1I, among ot/ers.
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1. Introduccin
La En=ermedad #elaca CE#D es una en=ermedad in>amatoria cr?nica del intes(no delgado debida a una res%uesta inmunol?gica inadecuada =rente al gluten de trigo ) %rotenas relacionadas de otros cereales1"6 @ue a=ecta a individuos gen'(camente %redis%uestos en cual@uier '%oca de la vida. Es un trastorno =recuente con una %revalencia es(mada cercana al 1P en la ma)ora de las %oblaciones estudiadas6"I, aun@ue s?lo 1 de cada Q"15 casos /a sido diagnos(cado 8. La interacci?n des=avorable entre genes de %redis%osici?n ) =actores ambientales desencadena esta res%uesta =rente al gluten en la mucosa intes(nal @ue inclu)e un com%onente innato, res%onsable de la lesi?n e%itelial, ) otro ada%ta(vo mediado %or lin=ocitos A #0<B es%ecJcos de la l*mina %ro%ria, ) determinan la remodelaci?n mucosa. Junto a la %'rdida de la tolerancia oral al gluten, se /an iden(Jcado tambi'n alteraciones @ue a=ectan a la diges(?n intraluminal Q,F, a la acci?n directa de los %'%(dos de gluten sobre el e%itelio, ) al trans%orte transe%itelial a la l*mina %ro%ria mucosa7,15. La ac(vaci?n de lin=ocitos A #0amatoria dominada %or citocinas de %erJl A/1, en el @ue %redomina el IGHR, ) otras citocinas %roin>amatorias CAHGS, IL"1I e IL"1FD, %ero con ausencia de IL"12, ) un descenso %ro%orcional de la e4%resi?n de citocinas inmunorreguladoras como IL"15 ) AGGT11"1<. #omo consecuencia, se %roduce una lesi?n de la mucosa del intes(no delgado @ue a=ecta a la absorci?n ) u(lizaci?n de nutrientes ) cu)a re%ercusi?n clnica ) =uncional vara segKn el grado de atroJa o remodelaci?n mucosa CGigura 1D.
!igura ". Mucosa duodenal de un paciente control no#E$ % A& y de un paciente con enfermedad celaca al diagns'co %(& donde se muestra la lesin con atro)a vellositaria e *iperplasia de las criptas al microscopio p'co.
En la E#, la lesi?n caracters(ca del intes(no delgado %uede reconocerse en varias =ases interrelacionadas, descritas %or Mars/ 1I. La lesi?n de Ai%o 5, %reinJltra(va, se caracteriza %or una mucosa de mor=ologa normal, aun@ue la inmunidad /umoral local est* alterada; Ai%o I, o lesi?n inJltra(va, muestra una ar@uitectura mucosa normal, %ero el nKmero de LIE est* aumentado CU2I3155 enterocitosD; Ai%o II, lesi?n /i%er%l*sica, se caracteriza %or cri%tas
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alargadas o /i%er%l*sicas, ) se man(ene la altura de las vellosidades ) la inJltraci?n de LIE; Ai%o III, lesi?n destruc(va, %uede ser %arcial C6aD, subtotal C6bD o total C6cD; es la lesi?n V%ica diagn?s(ca, con %'rdida de vellosidades ) reorganizaci?n (sular; ) Ai%o I!, lesi?n /i%o%l*sica, es una verdadera lesi?n atr?Jca, con =ormaci?n de de%?sitos de col*geno, observada en un %e@ue&o gru%o de %acientes @ue no res%onden a la dieta sin gluten CE# ,e=ractariaD18. La sensibilizaci?n al gluten ) la ac(vaci?n de una res%uesta es%ecJca =rente a estas %rotenas en la mucosa intes(nal, es un rasgo invariable de la E#; sin embargo, el =actor %reci%itante %uede ser otro ) sera res%onsable de la e4%resi?n com%leta de la lesi?n mucosa, %or e.em%lo, en la =orma de una lesi?n destruc(va con %'rdida de vellosidades intes(nales. $egKn la /i%?tesis %lanteada /ace a&os %or Anne Gerguson 1Q, =actores candidatos %ueden ser un aumento de la %ermeabilidad intes(nal, de=ectos nutricionales, un aumento de la can(dad de gluten en la dieta, alteraciones o de=ectos de la diges(?n intraluminal del gluten ingerido, e=ectos ad)uvantes de una in=ecci?n gastrointes(nal, o algKn gen no asociado al +LA, todava %or iden(Jcar.
2. Teoras patognicas de la enfermedad celaca

La teora metab?lica consideraba @ue la E# era consecuencia de un de=ecto enzim*(co o de cual@uier otro mecanismo @ue, en Kl(ma instancia, im%licaba una diges(?n incom%leta del gluten, o de las gliadinas de trigo. Entre los estudios realizados %ara conJrmar esta /i%?tesis, cabe se&alar el @ue conJrm? @ue los /omogeneizados de la mucosa del intes(no delgado de los %acientes celacos no tratados, eran menos eJcientes a la /ora de degradar el %roducto de la diges(?n de gliadina con %e%sina )"tri%sina C9AD, com%arado con los /omogenizados de los %acientes no celacos. Estos resultados llevaron a %ro%oner @ue la diges(?n incom%leta de la gliadina, era la desencadenante de la res%uesta inmunol?gica, mediante la llamada W/i%?tesis de la %e%(dasa %erdidaX o W/i%?tesis metab?licaX1F. Esta /i%?tesis basada en una diges(?n incom%leta de las %rotenas del gluten en la mucosa intes(nal de los %acientes celacos, =ue conJrmada %osteriormente u(lizando diges(ones 9A tanto de al=a, beta, como gamma"gliadinas, adem*s de otros muc/os %'%(dos inmunodominantes17. Llama la atenci?n, @ue en ninguno de estos estudios, se encontraban di=erencias cualita(vas en los %'%(dos generados entre la mucosa de %acientes celacos ) no" celacos, ) la Knica di=erencia %areca estar en la can(dad, )a @ue en ambos casos se generaban los mismos %'%(dos, aun@ue en di=erentes can(dades. En otros estudio no se observaron di=erencias25, sino @ue %or el contrario, los enzimas del borde en ce%illo de los enterocitos de los %acientes celacos, /idrolizaban 9A"gliadina con la misma e=ec(vidad @ue los de los no"celacos. En la actualidad, la /i%?tesis enzim*(ca, considerada como un %osible =actor contribu)ente en la inmuno%atogenia de la E# /a @uedado %r*c(camente olvidada, debido a una me.or caracterizaci?n molecular de la Jsio%atologa de esta en=ermedad, @ue /a %ermi(do desentra&ar gran %arte de los mecanismos inmunol?gicos, im%licados en el desarrollo de la lesi?n del intes(no delgado, as como al descubrimiento del /a%lo(%o +LA"0E230EF como un =actor clave en la %redis%osici?n gen'(ca.
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. Teora inmunolgica como e!plicacin de la enfermedad celaca

.1 Inmunidad frente a los an"genos de la dieta. Tolerancia oral En condiciones normales, la res%uesta =rente a las %rotenas de la dieta es de tolerancia oral, @ue se deJne como la =alta de res%uesta inmunol?gica sist'mica =rente a determinados anVgenos ingeridos, tras su administraci?n %osterior %or va sist'mica 21. $in embargo, en la E# /a) una %'rdida de tolerancia =rente al gluten ) %rotenas similares. La ca%acidad del sistema inmunol?gico del tracto diges(vo %ara dis(nguir entre anVgenos de la dieta ) microorganismos %at?genos %odra e4%licarse %or@ue 'stos %ro%orcionan un esVmulo %ersistente, asocian otras se&ales de %eligro, o invaden te.idos lin=oides ale.ados de la mucosa. $e /an descrito varios mecanismos res%onsables de la tolerancia oral1 deleci?n Ca%o%tosisD, anergia clonal Cinac(vaci?n =uncional de las c'lulas e=ectoresD, e inducci?n de lin=ocitos A reguladores, @ue actKan mediante citocinas CAGGT o IL"15D22,26. La regulaci?n de la res%uesta =rente a anVgenos de la dieta, est* determinada %or la =orma en la @ue los lin=ocitos A reconocen estos anVgenos, el (%o ) estado =uncional de las c'lulas %resentadoras de anVgeno C#9AD, como las c'lulas dendr(cas C#0sD. 0atos de modelos animales ) observaciones en /umanos, /an llevado a e4%licar la tolerancia oral, como el resultado de las condiciones inmunorreguladoras del intes(no, @ue llevaran a la di=erenciaci?n de c'lulas A reguladoras CAregD2<,2I, ) de otras c'lulas de =unci?n /omeost*(ca, como las c'lulas AYZB ) c'lulas H[A invariantes CiH[AD. :tra %osibilidad es @ue el intes(no normal %ueda res%onder con un %erJl A/1, dominado %or IGHR, incluso =rente a anVgenos de la dieta, @ue sera el resultado de un balance entre di=erentes =actores Cintegridad del e%itelio, desarrollo de c'lulas A, inmunorregulaci?n, etc.D La di=erenciaci?n A/1 no asociara lesi?n (sular, debido al control de los lin=ocitos e=ectores %or #9A inmaduras, @ue (enen una vida media corta, ) a la su%resi?n inducida %or c'lulas A reguladoras2I. Las #'lulas 0endr(cas C#0sD son las %rinci%ales #9A, es%ecialmente %ara las c'lulas A vrgenes, ) (enen un %a%el clave en los =en?menos de /omeostasis intes(nal 28"2F, adem*s de servir de ne4o entre la res%uesta inmunol?gica innata ) ada%ta(va 27,65. En ausencia de otras se&ales coes(muladoras, la %resentaci?n de anVgenos %or estas c'lulas =avorece la inducci?n de tolerancia oral, al mostrar un descenso de su ca%acidad es(muladora )3o %romover la di=erenciaci?n de c'lulas A reguladoras61, caracterizadas %or el =eno(%o #0<B#02I/ig/2<,62, ) %or el =actor de transcri%ci?n Go496, clave en el desarrollo ) maduraci?n =uncional de estas c'lulas 66. $in embargo, estudios recientes sugieren @ue aun@ue Go496 es un =actor de transcri%ci?n ligado al =eno(%o regulador, no es e4clusivo de un Knico (%o celular ) no sera el me.or marcador %ara iden(Jcar las c'lulas A de =unci?n reguladora 6<. Las #0s %arecen tener tambi'n un %a%el im%ortante en la inmuno%atog'nesis de la E#, debido a su ca%acidad de madurar en res%uesta a se&ales de %eligro, derivadas de la inmunidad innata, ) =avorecer la inducci?n de res%uestas de la inmunidad ada%ta(va22,6I. Las c'lulas A reguladoras CAregD son las %rinci%ales c'lulas /omeost*(cas del sistema inmunol?gico, con un %a%el central en el control de la in>amaci?n local. Estas c'lulas realizan su =unci?n al blo@uear la e4%ansi?n clonal de los lin=ocitos A, tanto #0amaci?n local al in/ibir las res%uestas A/1 ) la %roducci?n de IGHR, a trav's de la coo%eraci?n con las c'lulas B en la sntesis de IgA 68,6Q. :tras c'lulas im%licadas en la /omeostasis intes(nal, son las c'lulas #0<B A/6, @ue realizan su =unci?n a trav's de la %roducci?n de AGGT6F. ,ecientemente, se /a determinado @ue esta %oblaci?n
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celular, de%ende en algKn momento, de la %resencia de Go496, %or lo @ue se /a sugerido @ue las c'lulas A/6 ) Areg %odran ser la misma %oblaci?n celular6F. E4iste otra %oblaci?n #0amatoria =rente a los anVgenos de la dieta67, como son los lin=ocitos Ar1, %rinci%ales %roductores de la IL15 en el intes(no. Ba.o ciertas condiciones, los lin=ocitos A/1, A/2 o A/1Q, %ueden conver(rse en %roductores de IL15, %or lo @ue las c'lulas Ar1 no seran m*s @ue lin=ocitos #0amatorias ) el mantenimiento de los niveles de IL15<5. 0entro del intes(no, la ac(vidad de estas c'lulas no"Areg es m*s im%ortante @ue la de las Areg en la tolerancia oral, )a @ue su nKmero es muc/o ma)or @ue el re%resentado %or las c'lulas #0<B#02IBGo496B. Adem*s de las c'lulas Areg, /a) otras c'lulas @ue %ueden intervenir en el mantenimiento ) regulaci?n de la /omeostasis intes(nal ) la tolerancia oral, son los lin=ocitos intrae%iteliales CIELD ARZB, @ue contribu)en signiJca(vamente a la %oblaci?n de c'lulas A#,B circulantes <1, ) su nKmero se encuentra aumentado en el intes(no de los %acientes con E# <2. Aras su interacci?n con el anVgeno va A#,, las c'lulas ARZB e4%resan de =orma r*%ida ) transitoria el rece%tor ##,Q, @ue %ermite su migraci?n a los n?dulos lin=*(cos donde %odran actuar como #9A e inducir la di=erenciaci?n de c'lulas Areg es%ecJcas<6. Las c'lulas H[A invariantes CiH[AD muestran marcadores de c'lulas H[, como #0181 CH[1.1D, ) un A#, invariante !S2<T11 @ue reconoce anVgenos .unto a mol'culas #01d CM+#"1D, mu) e4%resado en el e%itelio intes(nal <<, ) re%resentan el 5,I"25P del total celular <I,<8. En el e%itelio, adem*s, se /a descrito una %oblaci?n #06" con =eno(%o H["liOe, @ue disminu)e dr*s(camente en los %acientes con E#<Q,<F. Las c'lulas iH[A ac(vadas (enen un car*cter dual, la sub%oblaci?n iH[A #0<"#0F" %roduce citocinas de %erJl A/1 CIGHR, AHGSD, mientras @ue las c'lulas iH[As #0<B sinte(zan citocinas tanto A/1 como A/2 CIL"<, IL"16D 62,<7,I5D. La ad@uisici?n de un %erJl A/1 o A/2, de%ende de la =uerza de interacci?n entre el anVgeno ) la mol'cula #01d, las citocinas %redominantes en el microambiente local ) otras se&ales co"es(muladoras <I. Esta ca%acidad %ara %roducir de =orma r*%ida grandes can(dades de citocinas A/13A/2, conJere a las c'lulas iH[A un %a%el relevante en la tolerancia oral, al %oder modular la maduraci?n de las #0s /acia la va tolerog'nica, @ue interviene en la di=erenciaci?n de c'lulas Areg CIL"15 ) AGGTD<<,I1, adem*s de inducir la de%leci?n clonal de c'lulas A es%ecJcas de anVgeno62. El origen de las c'lulas inmunol?gicas %resentes en la mucosa duodenal no est* aclarado del todo. En condiciones Jsiol?gicas, durante su ac(vaci?n, los lin=ocitos ad@uieren %ro%iedades %ara la recirculaci?n @ue de%enden de la e4%resi?n de mol'culas de ad/esi?n ) rece%tores %ara @uimiocinas @ue dirigen su migraci?n a te.idos ) microambientes es%ecJcos I2,I6. Los lin=ocitos ac(vados en el te.ido lin=oide intes(nal (enden a volver al intes(no. Esta migraci?n selec(va est* dirigida %or la integrina S<TQ, cu)o ligando es la adresina mucosal CMad#AM"1D de las v'nulas de endotelio alto, %lacas de 9e)er ) ganglios lin=*(cos mesent'ricos del intes(no I6. El rece%tor de @uimiocinas ##,7 interviene en el reclutamiento de c'lulas A e=ectoras al intes(no va interacci?n con su ligando ##L2I CAE#[D, e4%resada selec(vamente en %arte del intes(no I<. 9or el contrario, los ligandos de carbo/idrato de selec(nas 9 ) E, son conocidos colec(vamente como anVgenos leucocitarios /umanos C#LAD II. :tros rece%tores de @uimiocinas como ##,<, ##,F ) ##,15 /an sido im%licados tambi'n en la migraci?n selec(va a la %ielII,I8. 9or tanto, en en=ermedades donde se conoce la im%licaci?n %atog'nica de una res%uesta inmunol?gica mediada %or lin=ocitos es%ecJcos de anVgeno, como es el caso de la E# 2, IQ, cabe es%erar @ue el %erJl de marcadores de migraci?n selec(va de las %oblaciones celulares
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circulantes en los %acientes celacos est' aumentado. $in embargo, /a) %oca in=ormaci?n dis%onible sobre la e4%resi?n de estos marcadores celulares no solo en los %acientes con E#, sino tambi'n en la %oblaci?n general. ,esultados %reliminares 61,IF, en voluntarios adultos sanos sin en=ermedades autoinmunes o malignas conocidas, sugieren @ue las #0s circulantes en sangre son doble %osi(vas %ara los marcadores de migraci?n a intes(no ) %iel, mientras @ue los monocitos circulantes e4%resan %re=erentemente marcadores de intes(no ) los lin=ocitos A, e4%resan marcadores de intes(no o de %iel. $in embargo, =alta %or conJrmar esta in=ormaci?n en el caso de los %acientes con E#. .2. #l modelo patognico de las 2 se$ales En la actualidad, la teora inmunol?gica es la @ue me.or e4%lica la %atogenia de la E#. Aradicionalmente, se consideraba @ue lo ocurrido en la l*mina %ro%ria mucosa, en el conte4to de una res%uesta mediada %or lin=ocitos A #0<B, con restricci?n +LA"0E23F, ) liberaci?n de IGHR, era =undamental en el desarrollo de la entero%aVa. ,ecientemente, se /a observado @ue la inmunidad innata, @ue actKa %rinci%almente en el com%ar(mento intrae%itelial, es tambi'n determinante en la res%uesta inmunol?gica =rente al gluten. El modelo inmuno%atog'nico m*s ace%tado establece @ue el gluten (ene un e=ecto doble mediado %or la inmunidad innata Ce=ecto t?4ico directo del gluten sobre el e%itelioD ) la inmunidad ada%ta(va o es%ecJca Ca trav's de los lin=ocitos A #0<B de la l*mina %ro%ria o te.ido sub)acenteDI7. Este modelo inmuno%atog'nico integra varios elementos necesarios en la mucosa del intes(no delgado1, 85, 81, como la %resencia de %'%(dos de gluten Ct?4icos e inmunog'nicosD, el e=ecto de alguno de estos %'%(dos sobre el e%itelio, la ac(vidad del enzima AG2, la %resencia de #9A @ue e4%resan mol'culas +LA"0E, ) de lin=ocitos A #0<B reac(vos al gluten. Los %'%(dos t?4icos, no reconocidos %or las c'lulas A, (enen un e=ecto r*%ido e ines%ecJco sobre el e%itelio, mientras @ue la res%uesta a los %'%(dos inmunog'nicos es m*s tarda, des%u's de atravesar el e%itelio %ara llegar a la l*mina %ro%ria mucosa donde su=ren deamidaci?n %or la AG2 %ara unirse con alta aJnidad a las mol'culas +LA"0E2 o 0EF. Los lin=ocitos A es%ecJcos de gluten reconocen estos e%to%os A modiJcados en el conte4to de mol'culas 0E2 o 0EF de membrana en #9A locales, como las #0s. Estas res%uestas inmunol?gicas Cinnata ) ada%ta(vaD desencadenan dis(ntos mecanismos de lesi?n, con citoto4icidad e%itelial, ) reestructuraci?n de la matriz e4tracelular Cla denominada trans=ormaci?n mucosaD. El gluten de trigo con(ene 2 =amilias de %rotenas, gliadinas ) gluteninas Cinsoluble en alco/olD, con =ragmentos lesivos %ara los en=ermos con E#, ) @ue se encuentran tambi'n en las %rotenas del centeno CsecalinasD, cebada C/ordeinasD, ) avena CaveninasD. Las %rotenas de la gliadina %ueden subdividirse en S", R" ) \"gliadinas, ) en subunidades de alto %eso molecular C+M], siglas en ingl'sD, %eso molecular medio CMM]D ) ba.o %eso molecular CLM]D %ara las gluteninas82. Aodas estas %rotenas reciben el nombre gen'rico de %rolaminas %or com%ar(r una secuencia de amino*cidos mu) similar ) un alto contenido de los amino*cidos /idro=?bicos glutamina ) %rolina86,8<. Los %'%(dos denominados t?4icos inducen da&o intes(nal en cul(vo de bio%sias de duodeno8I, o tras ser administrados in vivo sobre el intes(no %ro4imal o distal 88; ) los inmunog'nicos, es(mulan lneas celulares A, con restricci?n 0E230EF, obtenidas del intes(no o sangre %eri='rica de %acientes con E#8Q. . . Respuesta innata frente al gluten Algunos =ragmentos del gluten, como %61"<7 o 61"<6 de la S"gliadina, inducen una res%uesta inmunol?gica inmediata de (%o innato, no relacionada con los lin=ocitos A, ni con la %resentaci?n
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an(g'nica de%endiente de mol'culas +LA"0E23F, aun@ue los mecanismos aKn no est*n com%letamente dilucidados8F. En un modelo de cul(vo e4 vivo de bio%sia de %acientes con E#, se /a observado @ue la res%uesta inmediata inducida %or el %'%(do 61"<7 se asocia a la e4%resi?n de IL"1I, cicloo4igenasa C#:^"2D ) los marcadores de ac(vaci?n #02I ) #0F6 %or c'lulas mononucleares de la l*mina %ro%ria 87. Adem*s, se desencadena estr's o4ida(vo mediado %or la =ormaci?n de ?4ido ntrico, @ue %roviene %rinci%almente de la inducci?n de iH:$ en los enterocitos Q5,Q1, ) @ue induce a su vez la e4%resi?n en estas c'lulas de ligandos como MI#A Q2. La gliadina es ca%az tambi'n de debilitar las uniones de (%o (g/t".unc(ons localizadas entre las c'lulas del e%itelio intes(nal7. Los Lin=ocitos Intrae%iteliales CLIEsD se localizan en la zona basolateral de las c'lulas e%iteliales ) desem%e&an un %a%el im%ortante en la vigilancia inmunol?gica del e%itelio intes(nal. La %oblaci?n de LIEs en el intes(no delgado es una mezcla de c'lulas A A#,STB, c'lulas A#,RZB A, )
!igura +. El gluten 'ene un efecto dual en la mucosa del intes'no delgado. ,-p'dos t icos, como el ".# mer, inducen una respuesta inmunolgica innata inespec)ca caracterizada por la presencia de I/#"0, producida por los enterocitos. /a I/#"0 ac'va a su vez al factor de transcripcin 1!#2( en las c-lulas adyacentes, 3ue aumenta la produccin de I/#"0, y la induccin de i145, responsables de una situacin de estr-s o ida'vo, y de la retroalimentacin de la respuesta innata. /a e presin de mol-culas como MI$A y6o 7/A#E est8 aumentada en los enterocitos y la I/#"0 desencadena fenmenos de citoto icidad %apoptosis& sobre estas c-lulas, al inducir la e presin de mol-culas 19G+: y 19G+$ %ligandos de MI$A y 7/A#E respec'vamente& en los linfocitos intraepiteliales. !inalmente, la I/#"0 puede debilitar las uniones 'g*t#;unc'ons entre los enterocitos. /a respuesta adapta'va se ve facilitada por el aumento de la permeabilidad intes'nal 3ue permite el paso de p-p'dos inmunog-nicos como el <<#mer *asta la l8mina propria, donde son deaminados por la enzima transglutaminasa 'sular %=G+&. Adem8s, la I/#"0 ac'va a las c-lulas dendr'cas, 3ue aumenta la e presin en super)cie de mol-culas co#es'muladora, necesarias para una presentacin an'g-nica e)caz y restringida por 7/A#:>+6?, a los linfocitos =. Estos linfocitos desencadenan una respuesta =*", con predominio de I!1@ y ausencia de I/#"A, y la liberacin por c-lulas del estroma, de factores de crecimiento Bera'noc'co y metaloproteasas, El per)l =*" de citocinas es responsable de la lesin, caracterizada por linfocitosis intraepitelial, *iperplasia de las criptas y aplanamiento de las vellosidades, pero tambi-n puede atraer nuevas c-lulas pro#inCamatorias a la l8mina propria.
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c'lulas H[, aun@ue gran %arte de ellos son lin=ocitos A#,STB#0FB A 2. Adem*s, la ma)ora de los LIEs A#,B e4%resan diversos rece%tores de (%o H[ @ue son dis(ntos de los e4%resados %or las c'lulas A circulantes en sangre %eri='rica Q6. Estos rece%tores H[ actKan no s?lo como mol'culas coes(muladoras, sino tambi'n como ac(vadores de lin=ocitos A en situaciones de estr's Q<. En la E# ac(va, el nKmero de LIEs #0FB A#,STB and A#,RZB est* mu) elevado. Ho est* claro si esta situaci?n de%ende de cambios en la /omeostasis del e%itelio o es una consecuencia del entorno %roin>amatorio creado %or la res%uesta mediada %or los lin=ocitos A #0<B de la l*mina %ro%ria mucosa. El %rinci%al mecanismo @ue desencadena la res%uesta innata de%ende de la liberaci?n de IL"1I %or los enterocitosQI. En la E#, se observa e4%resi?n de IL"1I tanto en los enterocitos del e%itelio su%erJcial como en las c'lulas mononucleares de la l*mina %ro%ria mucosa Q8,QQ. La IL"1I =avorece la su%ervivencia, ac(vaci?n ) %roli=eraci?n de los LIEs, con inde%endencia de la interacci?n va A#,, adem*s de controlar la e4%ansi?n clonal de los LIE A#,RZ ) de c'lulas con rece%tores H[G20QF,Q7, cu)os ligandos son las mol'culas MI#A CM+#"I"no cl*sicaD e4%resadas %or los enterocitosQ8,QQ,F5. Adem*s, la IL"1I =avorece una re%rogramaci?n (%o H[ de los LIE al ac(var las cascadas de se&alizaci?n intracelular de %er=orinas3granzimas ) de Gas3GasL @ue contribu)en a desencadenar la in>amaci?n ) la citoto4icidad sobre los enterocitos QI,QF,F1. La IL"1I =avorece la retroalimentaci?n de la res%uesta inmunol?gica al inducir la secreci?n de mediadores de in>amaci?n no es%ecJcos, como *cido ara@uid?nico ) leucotrienos, %or los LIE. Aambi'n induce la =ormaci?n del enzima _4ido Htrico $intasa inducible CiH:$D 8Q, Q1 %or c'lulas del estroma de la l*mina %ro%ria, mediante un mecanismo de%endiente del =actor de transcri%ci?n HG"`B, @ue =avorece la %resencia de es%ecies reac(vas del o4geno ) el estr's o4ida(vo. Ginalmente, IL"1I contribu)e a debilitar las uniones (g/t".unc(ons 7, con el aumento de la %ermeabilidad intes(nal ) el %aso del gluten a la l*mina %ro%ria mucosa. En la inmuno%atogenia de la E#, la IL"1I actKa como mediador de la res%uesta innata ) la lesi?n e%itelial, adem*s de %romover la su%ervivencia de los lin=ocitos A es%ecJcos ) el mantenimiento de la res%uesta in>amatoriaF2 CGigura 2D. En la E# ,e=ractaria CE#,D, la su%ervivencia, e4%ansi?n ) ad@uisici?n del =eno(%o H[ %or %arte de los LIEs es muc/o m*s %ronunciada @ue en la E# cl*sica, %osiblemente como resultado de la %resencia de grandes can(dades de IL"1I. En la E#, de (%o II, los %acientes %resentan una %oblaci?n clonal aberrante de LIEs @ue %ierden la e4%resi?n en su%erJcie del A#, #06. En estudios @ue u(lizan lneas de LIEs aberrantes de %acientes con E#, (%o II, se /a observado @ue ba.o es(mulaci?n con IL"1I , estas c'lulas e4%resan granzima B ) son ca%aces de lisar la lnea celular e%itelial +A27, lo @ue sugiere un %a%el de los LIEs aberrantes en el da&o e%itelial con(nuo %resente en la E#, IIF6. 9or lo tanto, la trans=ormaci?n H[ @ue su=ren los LIEs va IL"1I es un %aso esencial en la inmuno%atogenia de la E#,. La gliadina %odra tener un e=ecto t?4ico directo sobre el intes(no ) la inducci?n de una res%uesta de la inmunidad innata en el duodeno de%endiente de gliadina no sera e4clusiva de los %acientes con E#. En lneas celulares #aco"2, la es(mulaci?n con gliadina induce un aumento de la a%o%tosis ) la %ermeabilidad transe%itelial F<. $e /a descrito @ue la gliadina induce la maduraci?n de #0s en el rat?n, adem*s de la liberaci?n de @uimiocinas FI. En lneas celulares de enterocitos, la gliadina ) los %'%(dos derivados 16" ) 66"mer aumentan la %ermeabilidad intes(nal, de%endiente de zonulina7, %ero tambi'n la e4%resi?n de genes %roin>amatorios ) la secreci?n de citocinas en lneas de macr?=agos F8. Al contrario de otras %rotenas de la dieta, la gliadina %uede inducir tambi'n la e4%resi?n de marcadores de maduraci?n ) la liberaci?n de citocinas ) @uimiocinas en las #0s, a trav's de un mecanismo de%endiente de HGOB FI. En este conte4to, se /a sugerido @ue la gliadina %odra ser un inductor ines%ecJco de la IL"1I en el duodeno tanto de %acientes con E# como de individuos no"E# FQ. Estudios recientes indican @ue
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la membrana a%ical de los enterocitos %uede reconocer =ragmentos de gluten a trav's del rece%tor de @uimiocinas #^#,6FF. Adem*s, algunas #9A como monocitos, macr?=agos ) #0s, %ueden reconocer al gluten a trav's del rece%tor de reconocimiento de %atrones AL,< F8,F7. #uriosamente, la cascada de se&alizaci?n intracelular en ambos mecanismos C#^#,6 ) AL,<D converge en el =actor de di=erenciaci?n mieloide FF CM)0FFD. Eueda %or conocer, sin embargo, cu*l es el %a%el de estos rece%tores en el conte4to de la res%uesta innata en el intes(no, e iden(Jcar si son los Knicos rece%tores im%licados en esta res%uesta. .%. &'s all' de la respuesta innata( Interaccin I)*1+ ,I)*1+ R9ese a @ue los e=ectos de la IL"1I se consideran tradicionalmente asociados la inmunidad innata, tambi'n (enen im%ortancia en la inducci?n de la inmunidad ada%ta(va, lo @ue se /ace es%ecialmente %atente en la E#, donde, adem*s de los e=ectos innatos como la re%rogramaci?n H["liOe de los LIE QF,Q7,F1 o la induci?n de mol'culas de estr's3MI#A en los enterocitos Q2, %uede actuar tambi'n como un claro ne4o de uni?n entre ambos (%os de res%uestas inmunol?gicas al ser un %otente ac(vador de las #0s75,71 ), con ello, de los lin=ocitos A #0<B es%ecJcos. La IL"1I se convierte as en iniciador de la e4%ansi?n clonal ) de la res%uesta inmunol?gica de (%o A/1 @ue se mani=estar* %or lin=ocitosis intrae%itelial, /i%er%lasia de las cri%tas ) a%lanamiento de las vellosidades. El rece%tor de la IL"1I com%arte dos subunidades con el de la IL"21 IL"2,T e IL"2,T e IL"2,Y3Yc71,72. El rece%tor Yc es tambi'n es com%ar(do con otras citocinas CIL"<, IL"Q, IL"7 e IL"21D cada una de las cuales dis%onen de otras sub"unidades es%ecJcas res%onsables de la es%eciJcidad de uni?n ), %or tanto, de la se&alizaci?n %osterior 76. $in embargo, %ese a esta similitud en el rece%tor, IL"1I e IL"2 .uegan %a%eles mu) di=erentes. As, la IL"2 %arece ser un modulador clave en los %rocesos inmunol?gicos ada%ta(vos de%endientes de c'lulas A, mientras @ue la IL"1I %resenta un rango de actuaci?n muc/o m*s am%lio, aun@ue centrado %rinci%almente en la res%uesta innata 75. La sub"unidad del rece%tor, IL"1I,S, es la encargada de con=erir la es%eciJcad de ligandoC72, 7<D. 0e /ec/o, la IL"1I %resenta una alta es%eciJcidad de uni?n al rece%tor IL"1I,S, %rotena trasnsmembra (%o I, incluso en ausencia de las subunidades IL"1I,T e IL"1I,Y3Yc72. $e /an detectado niveles de m,HA de IL"1I,S en una am%lia variedad de sistemas celulares, immunol?gicos como no inmunol?gicos, 72,7< lo @ue sugiere tanto un com%le.o mecanismo regulador, como @ue la se&alizaci?n IL"1I3IL"1I,S %ueda interrelacionar di=erentes sistemas celulares entre s7I. Adem*s, la IL"1I es ca%az de modular %osi(vamente a la IL"21, otra citocina im%licada en la E#78. Estudios recientes /an encontrado @ue el duodeno de los %acientes con E# %resenta niveles aumentados del rece%tor de la IL"1I CIL"1I ,D com%arados con el intes(no de %acientes sin E#. El /ec/o de @ue los niveles m*s elevados del IL"1I, se mantengan incluso tras la normalizaci?n /istol?gica com%leta de la mucosa en los %acientes tratados con dieta sin gluten sugiere @ue se trata de un =actor %re"dis%onente al desarrollo de la %atologa. 0ic/os niveles elevados del IL"1I, conJeren en los %acientes con E# un menor umbral de res%uesta inmunol?gica =rente a la IL"1I7Q,7F. Este mecanismo basado en un menor umbral inmunol?gico a la IL"1I %or %arte de los %acientes con E# %odra ser clave en la %atog'nesis, )a @ue =acilita la cone4i?n entre el establecimiento de una res%uesta inmunol?gica innata =rente al gluten, ) de una res%uesta inmunol?gica ada%ta(va =rente a esta %rotena, @ue im%ide el desarrollo de los mecanismos de la tolerancia oral.
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.+. Respuesta adapta./a frente al gluten La transglutaminasa (sular CAG2D es un enzima de am%lia distribuci?n en el organismo, cu)a %rinci%al =unci?n es catalizar la modiJcaci?n de %rotenas mediante transamidaci?n o deamidaci?n. En la E#, la AG2 (ene un %a%el =undamental en el mecanismo %atog'nico mediante la modiJcaci?n enzim*(ca de los %'%(dos inmunodominantes de gliadina, @ue aumenta su aJnidad %or la mol'cula +LA"0E 77 %ero, adem*s, es el %rinci%al CautoDanVgeno de los an(cuer%os s'ricos es%ecJcos @ue (enen gran valor en el diagn?s(co 155. En los %acientes con E# en ac(vidad, la AG2 se e4%resa en el borde en ce%illo e%itelial ) en la zona sube%itelial de la l*mina %ro%ria mucosa151. El %rinci%al substrato e4?geno de la AG2 es la gliadina, @ue con(ene amino*cidos de carga %osi(va. La AG2 induce la sus(tuci?n ordenada ) es%ecJca de residuos de glutamina %or otros de *cido glut*mico con carga nega(va 155, lo @ue =avorece la interacci?n con otros amino*cidos b*sicos localizados en %osiciones de ancla.e de las mol'culas +LA"0E2 ) 0EF, ) aumenta su ca%acidad de es(mular a los lin=ocitos A #0<B 151,152. La modiJcaci?n enzim*(ca @ue desenmascara los e%to%os m*s inmunog'nicos de la gliadina ) otras %rolaminas, o da lugar a otros nuevos %or interacci?n con %rotenas de la matriz e4tracelular, %odra ser res%onsable de la %'rdida de la tolerancia ) la a%arici?n de en=ermedades autoinmunes156,15<. Las gliadinas son una mezcla /eterog'nea de m*s de <5 com%onentes @ue con(enen varios %'%(dos inmunog'nicos, =rente a los @ue los %acientes muestran dis(nta sensibilidad e incluso, un mismo %aciente %odra res%onder a m*s de uno. Los %'%(dos inmunodominantes, como los de la regi?nIQ"QI de la S"gliadina, inducen res%uestas inmunol?gicas es%ecJcas en casi todos los %acientes15I"15Q. $e /an iden(Jcado los %rinci%ales e%to%os en las S" ) Y"gliadinas, ) tambi'n en las gluteninas, muc/os se unen a +LA"0E2, ) otros a 0EF ), en la ma)ora, la deamidaci?n %or la AG2 aumenta su an(genicidad, e4ce%to en los derivados de las gluteninas 151,152,15F. La ri@ueza de glutamina ) %rolina, ) su localizaci?n en la estructura %rimaria in>u)e en la inmunogenicidad de los %'%(dos, al determinar la con=ormaci?n molecular ) servir de residuo de ancla.e %re=erente en los mo(vos de uni?n a la mol'cula +LA"0E, adem*s de controlar la es%eciJcidad de la AG2, @ue actKa sobre los residuos de glutamina en %osiciones ad)acentes a los de %rolina, en secuencias del (%o E^9, %ero no E9 o E^^9 CEaglutamina, 9a%rolina, âotroD 1,15Q,15F. Mediante algoritmos basados en la se%araci?n entre estos residuos, ) en la %resencia3ausencia de otros amino*cidos, se /a %odido %redecir la e4istencia de m*s de I5 %'%(dos inmunog'nicos en el gluten de trigo, /ordeinas ) secalinas, ) casi ausentes en las aveninas15F. En la E# ac(va, se /a observado un aumento del trans%orte a trav's del e%itelio tanto de =ragmentos t?4icos como inmunog'nicos157. La diges(?n intraluminal incom%leta del gluten %uede originar =ragmentos residuales, como el %'%(do de 66 amino*cidos de la S"gliadina Q1,115, cu)o contenido en glutamina ) %rolina conJere la resistencia a la %rote?lisis %or los enzimas diges(vos, =avoreciendo la =ormaci?n de grandes =ragmentos con varios e%to%os A inmunodominantes, @ue son los substratos %re=eridos de la AG2 111. El enzima de origen bacteriano %rolilendo%e%(dasa C9E9D induce la r*%ida degradaci?n de este =ragmento e im%ide la =ormaci?n de e%to%os A ca%aces de ac(var la res%uesta inmunol?gica lesiva %ara el intes(no115. La inmunidad ada%ta(va mediada %or lin=ocitos A es%ecJcos re@uiere @ue la %resentaci?n an(g'nica a los lin=ocitos A de la l*mina %ro%ia sea llevada a cabo %or #9A %ortadoras del elemento de restricci?n +LA"0E230EF. Las mol'culas +LA"0E2 ) 0EF conJeren susce%(bilidad mediante su %rinci%al =unci?n @ue es la de %resentar %e@ue&os %'%(dos de gluten a los lin=ocitos A #0<B del intes(no en la membrana de las #9A, aun@ue tambi'n %odran modular el desarrollo del re%ertorio de los lin=ocitos A en el (mo 112. Los lin=ocitos A #0<B reconocen
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%'%(dos de gliadina en el conte4to de mol'culas 0E230EF, @ue unen =ragmentos %e%Vdicos con amino*cidos de carga nega(va en %osiciones determinadas de los mo(vos estructurales de uni?n, localizados en %osici?n central C<b,8b,QbD %ara +LA"0E2, ) m*s e4terna C1b,<b,7bD %ara +LA"0EF15<,112. El /ec/o de @ue en cada %'%(do, los residuos deaminados est'n en %osiciones di=erentes sugiere @ue la res%uesta inmunol?gica es%ecJca %ara el gluten %odra generarse =rente a varios mo(vos %atog'nicos. Las %rinci%ales #9As de la l*mina %ro%ria mucosa son los macr?=agos C25PD ), sobre todo, las #0s CF5PD. Las #0s %roceden en su ma)ora de monocitos e4travasados @ue son reclutados a la mucosa in>amada, donde se di=erencian in situ 65,6I. En la lesi?n celaca en =ase ac(va, se observa un aumento de las #9A, %rinci%almente #0s, @ue e4%resan marcadores de ac(vaci?n en su su%erJcie. Estas #0s, con =eno(%o +LA"0E2B #011cB #08F" #01c" B0#A6", .uegan un %a%el central en la ac(vaci?n de los lin=*(cos A de memoria reac(vos al gluten @ue se acumulan en el intes(no delgado de los %acientes con E#, ) @ue son res%onsables en Kl(ma instancia de la lesi?n (sular6I,116. Las #9As %ueden ser ac(vadas tambi'n como consecuencia de la IL"1I liberada durante la res%uesta innata inducida %or el gluten 11<,11I. En un modelo animal, se /a observado @ue el gluten de trigo digerido induce la maduraci?n de las #0s, .unto a la e4%resi?n de mol'culas coes(muladoras, ) la secreci?n de @uimiocinas FI. En la E#, se observa una r*%ida acumulaci?n de #0s #01<B#011cB @ue %recede a los cambios estructurales, indicando @ue este sub(%o est* directamente relacionado con la inmuno%atologa de la en=ermedad. La e4%resi?n de ##,2 ) #01< en estas c'lulas %odra indicar @ue son monocitos e4travasados de sangre %eri='rica118. Los lin=ocitos A #0<B de la l*mina %ro%ria mucosa reconocen %'%(dos de gliadina como el 66" mer C=ragmento I8"FF de la S"gliadinaD, modiJcados %or la AG2 ) %resentados .unto a mol'culas +LA"0E2 o 0EF %or las #0s 22, 6I, 158, 11I, 11Q, dando lugar a una res%uesta dominada %or citocinas de %erJl A/1, con %redominio de IGHR ) otras citocinas %ro"in>amatorias CAHGS, IL1F, entre otrasD ) un descenso %ro%orcional de citocinas reguladoras o de =unci?n an("in>amatoria CIL"15 ) AGGTD11F,117. Este %erJl %ro"in>amatorio ser* el im%licado en Kl(ma instancia en los mecanismos de remodelaci?n (sular. La %resencia de lin=ocitos A #0<B es%ecJcos de gluten /a sido conJrmada en la l*mina %ro%ria mucosa del intes(no delgado de %acientes con E#, de los @ue se obtuvieron clones celulares es%ecJcos de gluten11F. Estas c'lulas e4%resan el ,ece%tor de #'lulas A CA#,DST ) un =eno(%o #0<I,:B de c'lulas memoria ), tras su es(mulaci?n, %roducen citocinas de (%o A/53A/1, con %redominio de IGHR %ero ausencia de Interleucina"12 CIL"12D, %atr?n @ue desa%arece en =ase de remisi?n11,11I,125. El aumento de la %roducci?n de citocinas A/1 se relaciona con reacciones de /i%ersensibilidad retardada ) =en?menos autoinmunes ), en estudios =uncionales, se /a observado @ue la ac(vaci?n de estas c'lulas se asocia con alteraciones de la matriz e4tracelular de la l*mina %ro%ria ) la %roli=eraci?n e%itelial125. La di=erenciaci?n de los lin=ocitos A #0<B /acia un =eno(%o %redominantemente A/1 o A/2 de %roducci?n de citocinas, de%ende de la naturaleza ) concentraci?n del anVgeno, el (%o de #9A, ) de la concentraci?n local de citocinas 28. na alteraci?n en el balance de citocinas %odra e4%licar los /allazgos en el intes(no celaco, donde una res%uesta A/ anormal o descontrolada =rente al gluten conducira a la in>amaci?n ) la lesi?n intes(nal. $in embargo, la ausencia del %rinci%al =actor inductor A/1 CIL"12D sugiere @ue la di=erenciaci?n de las c'lulas A/1 e=ectoras %odra estar relacionada con otras citocinas, entre ellas, el Inter=er?n"S CIGHSD, o la Interleu@uina"1F CIL"1FD, @ue com%arten con a@uella alguna de sus =unciones 15<. Adem*s, otras entero%aVas mediadas %or res%uestas A/1 e IL"12, como la en=ermedad de #ro/n, muestran
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lesiones m*s severas con %'rdida (sular, ) el grado de lesi?n se relaciona con los niveles de Gactor de Hecrosis Aumoral"S CAHGSD. En el intes(no celaco %odra /aber un aumento de IGHR en %aralelo con la alteraci?n del balance entre citocinas %ro" ) an("in>amatorias, como IGHR ) AGGT. El e%itelio ) l*mina %ro%ria del intes(no sano e4%resan AGGT, %ero en la E#, disminu)e en el e%itelio su%erJcial ) desa%arece de las cri%tas, aumentando en la l*mina %ro%ria alrededor de macr?=agos ) lin=ocitos A ac(vados, donde no /a) destrucci?n (sular. El IGHS %uede intervenir en la di=erenciaci?n de c'lulas A/1, %romoviendo la %roducci?n de IGHR, ) se /a observado @ue la administraci?n de IGHS en individuos susce%(bles %uede %romover res%uestas A/1 asociadas con una lesi?n de (%o /i%er%l*sico11I. Aun@ue =alta %or conJrmar, el IGHS %odra ser secretado %or Jbroblastos ) macr?=agos ac(vados o incluso %or #0s de la l*mina %ro%ria QI tras un e%isodio de in=ecci?n intes(nal, ) contribuira a la in>amaci?n rescatando c'lulas A ac(vadas de la a%o%tosis, manteniendo las c'lulas A memoria tras desa%arecer el esVmulo, ) aumentando la e4%resi?n de mol'culas coes(muladoras en las #9A locales. Al contrario de la IL"12, la IL"1F, %roducida %or macr?=agos ) #0s, ) c'lulas del e%itelio, no actKa sobre c'lulas vrgenes sino sobre c'lulas memoria ) c'lulas e=ectoras, %otenciando la e4%resi?n de IGHR de%endiente de IL"12 o de IGHS. En condiciones normales, el intes(no e4%resa IL"1F, sin embargo 'sta aumenta en la E# a e4%ensas de su =orma madura @ue re@uiere la intervenci?n del Enzima #onversor de la IL"1T CI#ED o de %roteasas locales12. En la E# en =ase ac(va, /a) un aumento del nKmero c'lulas %lasm*(cas de la l*mina %ro%ria, con una densidad dos a tres veces su%erior en la lesi?n celaca 121, ) la E# se caracteriza %or la %resencia de una variedad de an(cuer%os s'ricos =rente a mol'culas %ro%ias ) e4tra&as 122. En 177Q, la AG2 =ue iden(Jcada como el %rinci%al autoanVgeno reac(vo con los an(cuer%os an(endomisio122. $e /an descrito tambi'n otros autoan(cuer%os di=erentes, @ue inclu)en an(cuer%os =rente a %rotenas de (%o ac(na, dis(ntos (%os de col*geno ) varios miembros de la =amilia de la transglutaminasa1 AG6, AG8, ) Gactor ÎI 12<. Es im%ortante mencionar @ue /an se /an encontrado com%le.os =ormados %or IgA3AG6 en la %iel de %acientes con derma((s /er%e(=ormeIQ,126, ) se /a asociado la %resencia de an(cuer%os =rente a la enzima neuronal AG8 con la ata4ia12<. Estos /allazgos %odran e4%licar el desarrollo de mani=estaciones e4traintes(nales en la E#. Los lin=ocitos B son tambi'n #9A %ro=esionales va rece%tor B#,. +a) %ocos lin=ocitos B vrgenes o de memoria, ) la ma)ora son blastos %lasm*(cos o c'lulas %lasm*(cas de la l*mina %ro%ria con escasa e4%resi?n de mol'culas +LA de clase II 12I. Es %robable @ue los lin=ocitos B .ueguen un %a%el m*s im%ortante como #9A en los n?dulos lin=oides mesent'ricos %ara la am%liJcaci?n de la res%uesta de c'lulas A =rente al gluten. Los lin=ocitos B es%ecJcos %ara AG2 es(mularan %re=erentemente a los lin=ocitos A reac(vos =rente a %'%(dos es%ecJcos de la gliadina deaminada, lo @ue e4%licara %or @u' los an(cuer%os =rente a estos %'%(dos son buenos %redictores de E#.
%. Interaccin entre la inmunidad innata 0 la inmunidad adapta./a

La inducci?n de la res%uesta ada%ta(va en la E# est* estrec/amente controlada %or la inmunidad innata. Las #0s no s?lo reconocen %at?genos invasores sino @ue deciden @u' (%o de res%uesta e=ectora debe des%legarse. Est* claro @ue sin se&ales %rovenientes de las #0s intes(nales, la res%uesta de lin=ocitos A es%ecJca de gluten no %odra desencadenarse. ,ecientemente, u(lizando la lnea celular de macr?=agos /umanos A+9"1 128, se /a demostrado
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@ue la gliadina es ca%az de es(mular la %roducci?n de citocinas e inducir la maduraci?n de #0 derivadas de monocitos12Q. En otros estudios con cul(vos de te.ido e4 vivo se observ? @ue la gliadina ) el =ragmento %61"<6 derivado de la gliadina %ueden inducir la secreci?n de IL"1I 8Q ) aumentar la citoto4icidad de los LIEs QF,Q7. La IL"1I es %roducida es%ecialmente %or #0s ac(vadas, ) otras #9As, de =orma @ue las #0s intervienen simult*neamente en dos res%uestas e=ectoras, ada%ta(va Cmediada %or lin=ocitos A #0<B es%ecJcos de glutenD e innata Cmediada %or LIEsD 12F, 127 . La %roducci?n de IL"1I %or las #0s de%endiente de la res%uesta de lin=ocitos A es%ecJcos %odra e4%licar %or @u' la res%uesta innata =rente a la gliadina se %roduce Knicamente en el duodeno de los %acientes celacos ) no en el resto de individuos. n estado %roin>amatorio de la mucosa sera un %re"re@uisito indis%ensable %ara @ue la gliadina desencadene la inmunidad innata. $e desconoce aKn cu*l es el mecanismo %or el @ue la gliadina, ) en es%ecial el =ragmento %61"<6, es ca%az de es(mular directamente la %roducci?n de IL"1I, aun@ue estudios recientes sugieren @ue la AG2 %odra tener un im%ortante %a%el en el %roceso8F.
+. Transporte del gluten a tra/s del epitelio

En condiciones normales, los %'%(dos %roteicos son /idrolizados en la luz del intes(no dando lugar a otros m*s %e@ue&os o a amino*cidos aislados mediante %e%(dasas g*stricas, %ancre*(cas ) del borde en ce%illo intes(nal antes del trans%orte transe%itelial a la l*mina %ro%ria mucosa. La diges(?n intraluminal incom%leta del gluten origina =ragmentos residuales, como el de %osici?n IQ"QI de la S"gliadina, resistente a la %rote?lisis enzim*(ca debido a su contenido en glutamina ) %rolina, @ue inclu)e varios e%to%os A inmunodominantes F. 0ebido a su gran tama&o, los %'%(dos de gluten como el llamado 66mer no se absorben =*cilmente a trav's de los mecanismos normales @ue siguen las %rotenas de la dieta. Las %rinci%ales teoras establecen @ue la gliadina %odra alcanzar la l*mina %ro%ria donde (ene lugar la res%uesta inmunol?gica ada%ta(va a trav's de 2 rutas %rinci%ales1 ruta transcelular a trav's de los enterocitos ) ruta %aracelular a trav's de las (g/t".unc(ons CAJsD, entre los enterocitos. na tercera %osibilidad im%lica el acceso directo del gluten a la l*mina %ro%ria gracias a la ca%taci?n directa realizada %or las #0s. $in embargo, la ausencia de estudios @ue aborden esta cues(?n en un modelo de bio%sias /umanas diJculta el esclarecimiento del tema. La gran ma)ora de las %rotenas de la dieta son absorbidas, en =orma de amino*cidos sencillos o como %e@ue&os %'%(dos, a trav's del e%itelio intes(nal mediante trans%orte transcelular. Este %roceso im%lica mecanismos de endocitosis en la membrana a%ical ), durante su tr*nsito a la membrana basal, los endosomas son generalmente con.ugados con lisosomas @ue %ortan a su vez m*s %roteasas, lo @ue =acilita la degradaci?n com%leta de los %'%(dos 165. $in embargo, la estructura an(g'nica de la gliadina =avorece un trans%orte di=erencial dentro de los enterocitos15,157 @ue %odra asociar la evasi?n de los lisosomas, alcanzando la l*mina %ro%ria en un conte4to inmunog'nico. !arios estudios avalan esta %osibilidad ) se /a observado @ue en los %acientes con E# e4iste un trans%orte elevado desde la membrana a%ical de los enterocitos /asta la basal mediante un mecanismo de%endiente de IGHR 161,162. El IGHR debilita la barrera intes(nal, =avoreciendo la internalizaci?n de las uniones AJ, ) en un modelo de c'lulas #aco"2, se /a observado @ue la es(mulaci?n con IGHR se asocia con un incremento de la translocaci?n del %'%(do 66mer15. ,ecientemente, se /a iden(Jcado otro %osible mecanismo de trans%orte transe%itelial de la gliadina @ue estara mediado %or el rece%tor de la tras=errina #0Q 157. Este rece%tor #0Q1 est*
168
sobree4%resado en la su%erJcie a%ical de los enterocitos en la E# ac(va ) se une a la IgA secretada. E4%erimentos de transcitosis realizados e4 vivo sugieren @ue #0Q1 %uede mediar el tras%orte de com%le.os IgA"gliadina, ) en los %acientes con E# ac(va se /an encontrado tambi'n com%le.os IgG"gliadina. 0ado @ue el rece%tor neonatal Gc CGc,nD es e4%resado en las c'lulas e%iteliales del intes(no /umano ) %ueden mediar la transcitosis a%ical a basolateral de los inmunocom%le.os IgG"anVgeno157, Gc,n %odra tambi'n trans%ortar anVgenos a trav's de la barrera e%itelial %or transcitosis de inmunocom%le.os =ormados %or IgG an("gliadina ) gliadina. El %'%(do 961"<6 %uede tener 2 e=ectos im%ortantes en la alteraci?n del tr*Jco vesicular intracelular1 modiJca el recicla.e del com%le.o IL"1I3IL"1I,S, @ue =avorece su sobree4%resi?n ) la ac(vaci?n de la inmunidad innata; ) aumenta la %roli=eraci?n de los enterocitos en las cri%tas a trav's de la coo%eraci?n entre la IL"1I ) el rece%tor del =actor de crecimiento e%id'rmico CEGG,D, con la consecuente remodelaci?n de la mucosa duodenal. Adem*s, la acumulaci?n del %'%(do en los lisosomas de los enterocitos %roduce la ac(vaci?n de la res%uesta innata va ,:$" AG2, actuando la AG2 como ac(vadora de la ubi@ui(naci?n ) la degradaci?n %roteos?mica @ue conduce a la in>amaci?n mucosa, disminu)endo la e4%resi?n de la mol'cula 99A,R162. Las %rotenas de la luz intes(nal %ueden %asar al interior %or trans%orte %aracelular entre los enterocitos. La %ermeabilidad intes(nal est* aumentada en los %acientes celacos %or alteraci?n de las uniones estrec/as o AJs entre los enterocitos, com%arado con los individuos control no celacos. Este /allazgo %arece tener un com%onente gen'(co )a @ue tambi'n se observa en =amiliares no a=ectos de los %acientes 7. $in embargo, %or s misma no e4%lica el tr*Jco masivo de %'%(dos @ue se %roduce en la E# ac(va. :tra %osibilidad im%lica un e=ecto ac(vo de la gliadina sobre la %ermeabilidad intes(nal =avoreciendo su debilitamiento. El gluten es reconocido en la membrana a%ical de los enterocitos a trav's del rece%tor de @uimiocinas #^#,6, lo @ue =avorece la secreci?n %aracrina de la %rotena zonulina FF. #uando es reconocida %or los enterocitos ad)acentes, la zonulina dis%ara una cascada de se&alizaci?n intracelular @ue im%lica la reorganizaci?n de todo su citoes@ueleto, ) =avorece el desaco%lamiento de las uniones AJs entre los enterocitos7,15,166. 9or tanto, la gliadina, adem*s de actuar de =orma indirecta a trav's del e=ecto de la IL"1I, %uede inducir tambi'n una a%ertura de las AJs, @ue destru)e la integridad de la barrera e%itelial ) =avorece @ue los %'%(dos de ma)or tama&o alcancen m*s =*cilmente la l*mina %ro%ria.
1. &ecanismos de in2amacin en la enfermedad celaca

La %resencia en la l*mina %ro%ria de mediadores %ro"in>amatorios no es suJciente %ara desencadenar el da&o (sular. Hinguna de las citocinas @ue se conocen im%licadas en la E# es res%onsable en Kl(ma instancia de los mecanismos de lesi?n, )a @ue son mol'culas mediadoras liberadas como consecuencia de las res%uestas innata ) ada%ta(va, o como %arece m*s %robable, de la interacci?n entre las dos. La in>amaci?n ) la lesi?n intes(nal suelen ser el resultado de la interacci?n entre c'lulas lin=oides ) no"lin=oides, @ue liberan dis(ntos mediadores, muc/os son ines%ecJcos, ca%aces de relacionarse ) am%liJcar las se&ales @ue culminan en la lesi?n (sular de la mucosa intes(nal. Los mecanismos no es%ecJcos est*n mediados %or una res%uesta inmunol?gica innata @ue no re@uiere de %resentaci?n an(g'nica ), %or tanto, de la intervenci?n de los lin=ocitos A. El =actor de trascri%ci?n HG"OB 16<,16I .uega un %a%el %rinci%al en este (%o de res%uestas, ) entre sus numerosos e=ectos, se inclu)e la secreci?n de IL"1I %or los enterocitos, como en el caso de la E# QI. La IL"1I, %rinci%al citocina de la res%uesta inmunol?gica innata, es a su vez un =actor de retroalimentaci?n %osi(va %ara la se&al
16Q
@ue induce la e4%resi?n de HG"OB en las c'lulas ad)acentes 16I. :tro de los e=ectos del HGOB es la inducci?n del enzima iH:$ C?4ido ntrico sintasa inducibleD 8Q,Q1 cu)a %resencia en la l*mina %ro%ria cons(tu)e un =actor de estr's o4ida(vo, @ue re%ercute en la re"inducci?n del HG"OB ) el mantenimiento de la res%uesta in>amatoria. EL HG"OB .uega tambi'n un %a%el clave en la cone4i?n entre la inmunidad innata ) la inmunidad ada%ta(va. Las #0s, @ue inician la inmunidad ada%ta(va en la l*mina %ro%ria mediante la %resentaci?n an(g'nica a los lin=ocitos A #0<B reac(vos al gluten 168 necesitan de la ac(vaci?n de este =actor de transcri%ci?n %ara %oder aumentar la e4%resi?n en membrana de mol'culas +LA C0E23FD ) coes(muladoras C#0F53BQ.1, #0F83BQ.2, #0F6D ), con ello, la =unci?n de %resentaci?n de anVgeno16Q. Adem*s, estas c'lulas %ueden ser ac(vadas %or %oblaciones celulares de la inmunidad innata, como H[, iH[A )3o ARZ, ac(vadas a su vez %or las se&ales de estr's inducidas en el conte4to de la inmunidad innata <<,168. 9or tanto, las #0s actuaran como un sensor ca%az de unir las res%uestas innata ) ad@uirida ), una vez ac(vadas, es(mularan tambi'n la e4%ansi?n ) =unci?n de estas c'lulas de la inmunidad innata, ) la %roducci?n r*%ida de %er=orinas ) granzimas, adem*s de ser una =uente de IGHR<<,<I. Ambos bucles de retroalimentaci?n, =ormados %or la interacci?n entre lin=ocitos innatos3#0s ) la ac(vaci?n del sistema HGOB3IL"1I "iH:$, contribuiran a mantener la situaci?n de estr's en la mucosa intes(nal. Los Jbroblastos del estroma son tambi'n susce%(bles al microambiente local de estr's C%resencia de ?4ido ntrico, IGHR, IL"1I, etc.D #omo resultado, estas c'lulas secretan el =actor de crecimiento de @uera(nocitos C[GGD a la l*mina %ro%ria 125, @ue %arece estar im%licado en la /i%er%lasia de las cri%tas, caracters(ca de una lesi?n (%o Mars/ II. Aumenta tambi'n la e4%resi?n de mol'culas de ad/esi?n en el endotelio vascular ) la sntesis de @uimiocinas, @ue contribu)en al reclutamiento de c'lulas in>amatorias, ) se es(mula la sntesis de metalo%roteasas CMM9sD, .unto al blo@ueo de sus in/ibidores (sulares CAIM9"1D. Las MM9s son una =amilia de endo%e%(dasas cu)a %rinci%al =unci?n es la degradaci?n de com%onentes de la matriz e4tracelular Ccomo %roteoglicanos ) glico%rotenasD, ) la destrucci?n de la mucosa 2I,16F, @ue se maniJesta segKn su severidad en las =ormas de lesi?n destruc(va (%o III de Mars/. En el intes(no in>amado aumenta la e4%resi?n de algunas MM9s, ) en la E# se /a descrito una correlaci?n entre los mecanismos de in>amaci?n ines%ecJcos, como los niveles de e4%resi?n de MM9"12, ) la %resencia de IGHR; con el grado de lesi?n mucosa 167.
7. #nfermedad celaca 0 microbiota intes.nal

En los %acientes con E# se /an detectado alteraciones en la microbiota intes(nal caracterizadas %or un incremento de bacterias Gram"nega(vas ) una reducci?n de biJdobacterias 1<5. Estudios recientes /an encontrado di=erencias en la microbiota =ecal de los %acientes con E# no tratada, @ue vuelve a restaurarse %arcialmente tras la dieta sin gluten 1<1. #om%onentes es%ecJcos de la microbiota intes(nal %ueden in>uenciar =enoV%icamente ) =uncionalmente la maduraci?n de las c'lulas dendr(cas ) sus interacciones con las c'lulas e%iteliales. Esto %odra deJnir el %a%el de las c'lulas dendr(cas en la %rogresi?n de la en=ermedad 1<2. $in embargo, se necesitan m*s estudios %ara e4%licar c?mo %uede a=ectar estos cambios en la >ora intes(nal sobre la %atog'nesis ) el %ron?s(co de la E#. ,esultados %reliminares de nuestro gru%o sugieren la %resencia en el e4tracto %roteico intes(nal de Q bandas con ac(vidad gliadinasa es%ecJca @ue son de naturaleza metalo%roteasa ) %odran derivar de la ac(vidad microbiana. Este %odra ser un =actor di=erencial @ue %ermi(ra iden(Jcar con m*s de un 75P de Jabilidad el origen del e4%lante duodenal sea de un %aciente celaco Cen
16F
ac(vidad o en remisi?nD, o de un %aciente control no"E#. Los datos conocidos no %ermiten asegurar @ue las di=erentes %oblaciones bacterianas recientemente descritas en el duodeno de %acientes celacos1<6,1<< sean las %ortadoras de estas gliadinasas. $in embargo, el @ue esta ac(vidad enzim*(ca no se /a)a revelado %r*c(camente en ningKn individuo no"celaco %arece a%untar a @ue la %oblaci?n bacteriana ) la ac(vidad derivada %uedan %ar(ci%ar en la %atog'nesis de la E#1<I.
3. Algunas cues.ones sin resol/er

9rimero, =alta %or aclarar c?mo entran los %'%(dos inmunog'nicos de gliadina desde la luz intes(nal /asta la l*mina %ro%ria en los %rimeros estadios de la E#. $e /a sugerido @ue los %'%(dos %ueden ser trans%ortados durante un incremento de la %ermeabilidad intes(nal secundaria a una in=ecci?n vrica del intes(no157, 1<8, o %or retrotranscitosis mediada %or IgA1<Q, 1<F. $egundo, el %'%(do %61"<7 de la S"gliadina (ene un e=ecto directo sobre el e%itelio intes(nal. $in embargo, aun@ue este e=ecto t?4ico %arece claro, se desconoce c?mo se %roduce ) c?mo contribu)e al desarrollo de la E#. Aercero, la AG2 es un =actor crucial en la %resentaci?n an(g'nica de %'%(dos derivados del gluten. En condiciones basales, la AG2 se e4%resa de =orma inac(va intracelularmente o en la su%erJcie celular. Galta %or conocer como se ac(va la AG2 ) se libera en la E#. $e /a %ro%uesto @ue la AG2 es liberada tras %roducirse el da&o (sular inducido %or la res%uesta inicial de c'lulas A =rente a %'%(dos no %rocesados del gluten. :tra alterna(va no e4clu)ente es @ue la ac(vaci?n del AL,6 %or sus ligandos durante una in=ecci?n enteroviral %ueda resultar en la ac(vaci?n de la AG21<F. #uarto, en la E# ac(va, la ru%tura en la regulaci?n de la IL"1I lleva a la sobree4%resi?n masiva de IL"1I, aun@ue se desconoce c?mo ocurre. La dieta sin gluten (ene un e=ecto directo sobre el descenso de la e4%resi?n de IL"1I .unto a la disminuci?n de la res%uesta ada%ta(va mediada %or lin=ocitos A #0<B; %or tanto, estas c'lulas %odran tener un e=ecto directo sobre la e4%resi?n de IL"1I. :tra %osibilidad es @ue las se&ales derivadas de la res%uesta innata a trav's de AL,s %uedan ser res%onsables de los niveles elevados de IL"1IF6.
167
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1<7
Captulo 8
Utlidad de la serologa en el cribado, diagnstco y seguimiento de los pacientes con enfermedad celaca
Carme Farr Hospital Universitario Sant Joan de Du farre@hsjdbcn.or
Doi! h"p!##$$$.d%.doi.or #1&.'()*#oms.)1

Farr C. Utlidad de la serologa en el cribado, diagnstco y seguimiento de los pacientes con enfermedad celaca. +n ,odri o - . /e0a 1S2 editores. Enfermedad celaca y sensibilidad al gluten no celaca. 3arcelona2 +spa0a! 4mniaScience5 )&1'. p. 161718&.
161
C.Farr
Resumen
-os marcadores serol9 icos son fundamentales en el en ranaje dia n9s:co de la enfermedad cel;aca. Se pueden detectar a cual<uier edad bajo formas cl;nicas diversas en individuos en:camente suscep:bles <ue consumen luten. -os an:cuerpos an:7trans lutaminasa :sular de clase = 1 son los marcadores recomendados para la detecci9n serol9 ica de la enfermedad2 representando la forma cuan:ta:va . automa:>ada de los cl?sicos an:cuerpos an:endomisio determinados por inmuno@uorescencia indirecta. -os an:cuerpos an:7pp:do7deaminados de liadina mejoran la especiAcidad de los desaconsejados an:cuerpos an: liadina2 sin alcan>ar la eAcacia dia n9s:ca de los an:cuerpos an:trans lutaminasa. -os an:cuerpos an:trans lutaminasa se deben determinan en pacientes con sospecha cl;nica2 en rupos de ries o . en pacientes con enfermedades asociadas a la +C. +l laboratorio debe aran:>ar! 1.7 -a par:cipaci9n en pro ramas de control de calidad. ).7 +l uso de valores de referencia adecuados. '.7 ,esultados cuan:ta:vos <ue faciliten el se uimiento serol9 ico de la dieta sin luten. B.7 -a transferibilidad con resultados de otros tests comerciales2 dada la ine%istencia de un patr9n de calibraci9n. -a elecci9n de un test comercial debe tener en consideraci9n! -a naturale>a del anC eno#s2 el :po de calibraci9n2 la imprecisi9n2 los l;mites de linealidad . detecci9n2 as; como las posibles interferencias. +n la pr?c:ca asistencial2 desaconsejamos el uso de tests mi%tos <ue determinan simult?neamente an:cuerpos .#o iso:pos con si niAcado . cin:cas diferentes2 as; como los tests r?pidos por inmuno cromato raDa2 dada la confusi9n dia n9s:ca <ue pueden enerar. Finalmente2 constatar la u:lidad limitada de los an:cuerpos an:trans lutaminasa en adultos2 as; como en pacientes con lesiones parciales de la histolo ;a intes:nal.
Abstract
Serolo ical marEers are essen:al in the dia nosis al orithm of coeliac pa:ents. Celiac disease FCDG can be dia nosed at an. a e under various clinical forms in ene:call. predisposed individuals $hen consumin a luten containin diet. 1t present2 the <uan:ta:ve and automated = 1 an:7:ssue trans lutaminase an:bodies tests are the serolo ical marEer recommended to detect CD. Hhis marEer replaces its homolo ous an:7 endom.sial an:bodies test Fan:7+I1G2 obtained b. manual and <ualita:ve indirect immuno@uorescence tests. 1n:bodies directed a ainst deaminated luten pep:des improve the speciAcit. of the classical an:7 liadin an:bodies. Ho$ever2 the. are as screenin test sli htl. inferior to the presence of an:7:ssue trans lutaminase an:bodies.
16)
1n:7:ssue trans lutaminase an:bodies should be determined in pa:ents $ith clinical suspicion to suJer from CD2 in $ell7Eno$n risE roups2 and in pa:ents $ith diseases Eno$n to be associated $ith CD. -aboratories performin these tests must ensure! 1. 7 /ar:cipa:on in <ualit. assurance pro rams. ). 7 Hhe use of appropriate reference values. '. 7 Kuan:ta:ve results that allo$ the follo$7up of luten7free diet. B. 7 Hransferabilit. studies bet$een commercial tests2 because of the lacE of a universal calibra:on pa"ern. Hhe criteria to be considered for the selec:on of commercial test should include! DeAni:on of the nature of an: en or an: ens2 the t.pe of calibra:on2 the de ree of imprecision2 linearit. and detec:on limits as $ell as the interferences studies. =n clinical prac:ce2 $e discoura e to use screenin test detec:n simultaneousl. various an:bodies or isot.pes2 due to diJerent si niAcance and Eine:cs. Le also discoura e the use of rapid point7of7care tests2 since the. can enerate confusion. Finall.2 it needs to be remarEed that an:7:ssue trans lutaminase an:bodies u:lit. is limited both in adults and in pa:ents $ith par:al intes:nal lesions.
16'
1. Introduccin
-os autoan:cuerpos espec;Acos o marcadores serol9 icos son una pie>a fundamental del en ranaje para el dia n9s:co de la enfermedad cel;aca F+CG2 <ue se ob:ene por una valoraci9n conjunta de la serolo ;a2 los s;ntomas cl;nicos2 los estudios en biopsia intes:nal2 los factores de ries o . la predisposici9n en:ca. Cada ve> m?s2 la solicitud de estos marcadores no solo procede de los consultorios de pediatr;a . de astroenterolo ;a2 sino tambin de los de endocrino2 hematolo ;a2 reumatolo ;a2 neurolo ;a . otras especialidades mdicas. -a +C se diferencia de otras enfermedades autoinmunes espec;Acas de 9r ano por tener iden:Acado el luten como desencadenante2 por la caracter;s:ca radaci9n reversible de la lesi9n in@amatoria intes:nal . por disponer de unos marcadores serol9 icos e%celentes. -a celia<u;a se puede manifestar a cual<uier edad en individuos en:camente suscep:bles2 el car?cter DK) posi:vo . el consumo de luten son condiciones necesarias2 pero no suAcientes2 para la ac:vidad cl;nica de la enfermedad2 de la <ue se desconocen aspectos tan importantes como! 1.7 -as bases moleculares <ue re ulan la respuesta inmune5 ).7 -os mecanismos relacionados con la ravedad de la presentaci9n cl;nica . '.7 +l curso natural de la +C cl;nicamente asintom?:ca no tratada. -os marcadores serol9 icos son M:les para la detecci9n . el se uimiento de la +C2 mientras <ue el dia n9s:co de certe>a se ob:ene por estudio histol9 ico intes:nal. -a biopsia intes:nal se solicita cuando ha. una sospecha cl;nica .#o cuando los marcadores serol9 icos son posi:vos. -a respuesta cl;nica2 serol9 ica .#o histol9 ica al tratamiento con dieta sin luten FDSNG conArman el dia n9s:co2 <ue viene refor>ado por la presencia de los marcadores de suscep:bilidad en:ca H-17DK) Fo DKOG. -os marcadores serol9 icos han sido de ran u:lidad para poner de maniAesto la hetero eneidad de las formas de presentaci9n cl;nica . han sido la base de los estudios de prevalencia en la poblaci9n eneral. 1dem?s2 han permi:do iden:Acar las poblaciones de ries o . las enfermedades asociadas a la celia<u;a.
. !"olucin de los marcadores serolgicos

-a +C se descubre en los a0os 6&2 cuando el pediatra holands DiEe 1 relaciona la Pdiarrea intratableQ con la presencia de harina de tri o en la dieta infan:l. 1 par:r de ah; iden:Aca la atroAa intes:nal reversible . el luten como componente de las prote;nas de reserva de al unos cereales . anC eno desencadenante de la enfermedad. +l a0o 1(8&2 la Sociedad +uropea de Nastroenterolo ;a . Rutrici9n /edi?trica F+S/N1RG publica los primeros criterios) dia n9s:cos <ue implican la reali>aci9n de un m;nimo de tres biopsias intes:nales2 al inicio2 tras re:rada del luten . tras su reintroducci9n como prueba de provocaci9n. #os Antcuerpos Antgliadina de clase = 1 F11N7= 1G se describen ' a principios de los a0os O&. Son los primeros marcadores serol9 icos de la +C . su disponibilidad permite un cribado serol9 ico previo a la biopsia intes:nal2 facilitando la detecci9n de formas cl;nicas de la +C2 diferentes a la cl?sica diarrea con distensi9n abdominal. -os 11N7= 1 no son espec;Acos de la +C2
166
C. Farr
son an:cuerpos contra componentes del luten de la dieta2 <ue re@ejan probablemente un aumento de la permeabilidad intes:nal .a <ue tambin aparecen en otras enteropaCas. -a sensibilidad . la especiAcidad B de los 11N7= 1 oscila alrededor del 8&7O&S. +n la pr?c:ca cl;nica2 la falta de sensibilidad2 o ries o de falsos ne a:vos2 es m?s temida <ue la falta de especiAcidad. -os 11N7= 1 fueron falsamente ne a:vos en 1& de los '1 casos dia nos:cados de +C entre familiares de primer rado 6 de pacientes cel;acos2 as; como en B de los 16 casos dia nos:cados de +C en una serie de pacientes con S;ndrome de Do$n *2 todos ellos con +C asintom?:ca2 en coherencia con una ma.or relaci9n entre los 11N7= 1 . la cl;nica di es:va. -os 11N7= 12 por sus ventajas tcnicas como el inmunoensa.o cuan:ta:vo2 han sido ampliamente usados en estudios serol9 icos de la +C . en la pr?c:ca cl;nica. De hecho2 est?n en la oferta de Armas comerciales . forman parte del perAl de marcadores serol9 icos de la +C usado en al unos laboratorios. +n pacientes con dAcit aislado de = 1 FD1= 1G2 se determinan los marcadores de clase = N2 siendo conocida la inespeciAcidad de los 11N de clase = N2 mu. frecuentes entre la poblaci9n eneral. #os Antcuerpos Antendomisio F1+m7= 1G2 se iden:Acan8 a travs de su relaci9n con la derma::s herpe:forme. -os 1+m7= 12 con una sensibilidad . especiAcidad superior al (6S2 revolucionan la detecci9n serol9 ica de la +C2 facilitando estudios epidemiol9 icos <ue demuestran la alta prevalencia de la +C en poblaci9n eneral . la diversidad de sus formas de presentaci9n cl;nica. +l protocolo dia n9s:co con tres biopsias intes:nales de los a0os 8&2 se simpliAca a una sola biopsia inicial se Mn los criterios revisados de la +S/N1RO de los (&. -os 1+m7= 1 se determinan por =mmno@uorescencia =ndirecta F=F=G2 tcnica u:li>ada para determinar an:cuerpos de los <ue se desconoce el anC eno. -a reacci9n inmunol9 ica :ene lu ar sobre un porta <ue :ene Ajados cortes de tejido <ue con:ene el anC eno. +l tejido m?s usado es el es9fa o distal de mono2 tambin se han usado cortes de cord9n umbilical humano FHUCG2 de .e.uno F1T12 an:cuerpos an:.e.unoG2 o de ri09n de rata F1,12 an:cuerpos an:re:culinaG. -a =F= es una tcnica cualita:va o semicuan:ta:va con diluciones pro resivas del suero2 de procesamiento manual o semiautoma:>ado2 con una lectura Anal al microscopio de @uorescencia2 <ue es dependiente del observador entrenado. -os portas de es9fa o distal de mono :enen un coste econ9mico . ecol9 ico considerable2 siendo una alterna:va ra>onable2 el uso de portas de cord9n umbilical humano comerciales o preparados en el mismo laboratorio2 aun<ue el patr9n @uorescente sobre cord9n umbilical es m?s diDcil de visuali>ar. +n pacientes con D1= 12 se determinan los 1+m de clase = N2 cu.a ima en al microscopio suele presentar @uorescencia inespec;Aca2 ofreciendo un patr9n m?s diDcil de interpretar <ue el de los de clase = 1. #os antcuerpos anttransglutaminasa F1HNH7= 1G aparecen el a0o 1((82 cuando Dieterich ( iden:Aca la trans lutaminasa :sular FHN)G como el autoanC eno reconocido por los 1+m. -a HN) es una prote;na en>im?:ca <ue modiAca los pp:dos no di eribles del luten de la dieta en la l?mina propia intes:nal2 de forma <ue son reconocidos por la molcula H-17DK) . presentados a la clula H CDBU2 ac:vando una respuesta in@amatoria . humoral2 con la producci9n de autoan:cuerpos espec;Acos en pacientes con +C. Con el anC eno HN) disponible2 los 1+m se pueden determinar como 1HNH usando tcnicas de inmunoan?lisis cuan:ta:vo . automa:>able2 resolviendo los problemas tcnicos de la =F=.
16*
-os 1HNH7= 1 cuan:ta:vos facilitan el se uimiento serol9 ico de la DSN . la detecci9n de concentraciones pe<ue0as de an:cuerpos2 indetectables por =F=2 M:les en poblaci9n adulta2 como veremos mas adelante. Se han descrito casos aislados de 1HNH7= 1 falsamente elevados en pacientes con enfermedades a udas o raves 1&2112 as; como pe<ue0as elevaciones independientes del luten de la dieta en pacientes con enfermedades autoinmunes 1)2 consideradas inespec;Acas . achacadas a impure>as del anC eno HN). +l a0o )&&62 las sociedades cienCAcas 1' recomiendan los 1HNH .#o 1+m de clase = 1 Fcon = 1 totalG para la detecci9n srica de la +C2 desaconsejando por primera ve> el uso de los 11N. #os antcuerpos antp$ptdo deamidado de gliadina F1/DN7= 1G sur en con el obje:vo de mejorar la eAciencia de los cl?sicos 11N2 usando como anC eno pp:dos de liadina modiAcados2 <ue emulan los pp:dos de luten de la l?mina propia intes:nal. -os 1/DN de clase = 1 discriminan mejor <ue los 11N entre pacientes con +C . controles en poblaci9n pedi?trica 1B2 por lo <ue crecen las e%pecta:vas16 sobre la u:lidad de estos nuevos marcadores. +l a0o )&&O2 el documento de consenso1* de las Sociedades de Nastroenterolo ia2 Hepatolo ia . Rutrici9n /edi?tricas2 no incorpora los 1/DN7= 12 en el protocolo para la detecci9n serol9 ica de la +C . propone estudiar mejor su especiAcidad. -os 1/DN7= 1 pueden ser posi:vos en ni0os menores de ) a0os con sospecha cl;nica de +C cu.os 1HNH7= 1 son ne a:vos. 1nali>ando la historia natural de los 1HNH7= 1 . los 1/DN7= 1 en la primera infancia182 se observa <ue los marcadores 1/DN7= 1 . 1HNH7= 1 :enen cin:cas diferentes2 los 1/DN7= 1 aparecen antes <ue los 1HNH7= 12 . tambin desaparecen antes con la instauraci9n de la DSN. -a sensibilidad de los 1/DN7= 1 en la primera infancia contrasta con su inespeciAcidad5 as;2 los 1/DN7= 1 desaparecen1O espont?neamente tomando luten en la ma.or;a de ni0os sospechosos de +C de menos de ) a0os de edad2 cu.os 1HNH7= 1 fueron ne a:vos2 siendo Analmente la sospecha cl;nica lo <ue conducir? al estudio histol9 ico intes:nal. /or otro lado2 se publica un estudio1(<ue sorprendentemente2 e<uipara el rendimiento dia n9s:co de los 1/DN de clase = N con el de los 1HNH de clase = 1. +n este conte%to2 un metan?lisis )& <ue inclu.e 11 estudios con un total de ('8 pacientes . 1')O controles publicados entre 1((O . )&&O2 pone de maniAesto el ma.or poder discriminatorio . la mejor eAciencia dia n9s:ca de los 1HNH7= 1 respecto a los 1/DN7= 1.
%. Criterios para la eleccin de un react"o comercial

-a oferta de test comerciales para determinar los marcadores serol9 icos de la +C es amplia . variada2 tanto por el an:cuerpo anali>ado F11N2 1+m2 1HNH2 1/DN2 mi%to 1HNH#1/DN2 etc.G2 como por el iso:po de cada an:cuerpo F= 12 = N2 polivalente = 1#= NG2 como por la tecnolo ;a u:li>ada F=F=2 +-=S12 Fluoroen>imoinmunoensa.o2 Kuimioluminiscencia2 etc.G. -a elecci9n del test debe ser coherente con las recomendaciones internaciones . con la literatura reciente basada en la evidencia cienCAca. Cada laboratorio debe ele ir el test m?s eAca> en funci9n del conte%to asistencial Fadultos2 ni0os2 solo detecci9n2 detecci9n . se uimiento2 etc.G con un coste ra>onable2 evitando imposiciones por ra>ones puramente presupuestarias.
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C. Farr
+l laboratorio debe consensuar con los cl;nicos cual<uier mejora en el protocolo serol9 ico en la +C5 en este sen:do2 un cambio de test o la incorporaci9n de uno nuevo debe estar jus:Acado2 .a <ue supone un :empo de adaptaci9n . un cambio de valores de referencia. -a concentraci9n de an:cuerpos en suero se determina mediante tcnicas de inmunoan?lisis cuan:ta:vas o cualita:vas2 manuales o automa:>adas2 en anali>adores eneralmente conectados on-line al sistema inform?:co del laboratorio. Son tcnicas de +-=S1 F+n>.me -inEed =mmnunosorbent 1ssa.G con lectura Anal espectrofotomtrica o a las <ue se han adaptado sistemas de ampliAcaci9n de se0al con @uorescencia F+j! @uoroen>imoinmunoensa.o en 1HNH +li1HI de /hadiaG o luminiscencia F+j! <uimioluminiescencia en 1HNH 3io@ash ,G para aumentar la sensibilidad. Hcnicamente2 para la elecci9n de un test es importante conocer! -a naturale>a del anC eno o anC enos del inmunoensa.o5 el :po de calibraci9n Fcon )2 ' o * puntosG -os valores de referencia establecidos por el fabricante Fcut-ofG -a >ona de indeterminaci9n 9 concentraciones dudosas2 si las :ene deAnidas -a sensibilidad . la especiAcidad2 respecto a la histolo ;a . en poblaci9n eneral2 respec:vamente -a imprecisi9n de la tcnica a dis:ntas concentraciones FCVS intraserie e interserieG2 sobre todo a bajas concentraciones +l l;mite de linealidad . el de detecci9n2 as; como las posibles interferencias o limitaciones del test.
+l :po de presentaci9n comercial F+j! test para 6& o test para 6&& determinacionesG . la estabilidad de los reac:vos deben ser coherentes con la car a asistencial2 dado <ue el laboratorio debe ofrecer un :empo de respuesta ra>onable con un coste asumible. Si el test re<uiere una calibraci9n para cada serie anal;:ca2 ser? conveniente a rupar muestras para reducir costes de calibraci9n2 en cambio2 si la calibraci9n esta almacenada en la memoria del anali>ador2 se pueden determinar muestras aisladas sin coste adicional. -os controles de calidad deben estar incluidos en cada serie anal;:ca.
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-a incorporaci9n de un nuevo test debe ir precedida de un estudio de la imprecisi9n FCVS intra e interserie G . de la transferibilidad de resultados con otro test bien establecido para el mismo an:cuerpo. -a falta de un patr9n universal de calibraci9n es una limitaci9n considerable dado <ue cada fabricante establece sus propios patrones con unidades arbitrarias. -a A ura 1 ilustra los resultados de la concentraciones sricas de 1HNH7= 1 en 8& muestras de pacientes con +C ac:va o con DSN2 obtenidos con dos tests comerciales automa:>ados de Ml:ma eneraci9n! Un @uoroen>imoinmunoensa.o F+li1 HI de /hadiaG . una <uimioluminiscencia F3io@ash,G. +l test de /assin 73ablocE u:li>ado para el estudio de transferibilidad de resultados muestra <ue entre los tests no ha. un error constante Wintercept! 7&216 F7&2B6 to &.1)GX pero si un error proporcional Wslope! *.1(& F6.6'8 to 8.&1&GX. -os resultados obtenidos por ambas tcnicas man:enen una buena correlaci9n FrY&.(6)G2 a pesar de mantener una diferencia proporcional2 jus:Acada por las diferencias entre calibradores de cada Arma comercial. -a A ura ) focali>a la misma comparaci9n en la >ona de concentraciones dudosas Fentre ) . 1& U#ml @uoroen>imoinmunoensa.o 1HN,7= 1 /hadia tomado como referencia5 nY)8G. +n este ran o de concentraciones2 los test se relacionan con la recta de re resi9n! W1HNH 3io@ashX Y 6.)OB* W1HNH /hadiaX 7 &.B18' con la <ue se podr;a es:mar un ran o de concentraciones dudosas para el test de <uimioluminiscencia entre 1&7*& U#ml apro%imadamente W/assin 7 3ablocE. slope! *.&&&FB.()' to 8.6)8G5 intercept! 7'.B& F7O.6' to &.O6GX . +n la pr?c:ca asistencial2 es importante <ue el laboratorio ten a bien iden:Acado este ran o de concentraciones dudosas . <ue la imprecisi9n anal;:ca a estas concentraciones sea la adecuada.
Con el obje:vo de comparar la sensibilidad FSG . la especiAcidad F+G de tests representa:vos de dis:ntas estrate ias serol9 icas para la detecci9n de la +C2 se anali>an dos colecciones de muestras e%presamente seleccionadas por su ries o de dar resultados falsamente ne a:vos FSG o falsamente posi:vos F+G2 se Mn e%periencias anteriores. Son )' sueros con 1HNH7= 1 elevados de pacientes con +C asintom?:ca dia nos:cada por biopsia intes:nal FSG . )) sueros con 1HNH7= 1 ne a:vos de ni0os de 17) a0os de edad con diarrea resuelta con tratamiento convencional F+G. -os anC enos de los test evaluados son! 1.7 HN) humana recombinante Ftest usado como referenciaG5 ).7 Nliadina na:va '.7 /p:do de liadina sint:co
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B.7 Ii%to de HN) puriAcada de hemaCes . /DN FScreenG 6.7 HN) recombinante humana li ada a /DN * . 8.7 /p:do N1F'F obtenido por clonaci9n <ue emula /DN -a tabla 1 ilustra los resultados de los tests en cada rupo. Iostrando como efec:vamente2 los 11N . los 1/DN son menos sensibles <ue los 1HNH para la detecci9n de la +C asintom?:ca. -os 11N . los 1/DN tambin son m?s inespec;Acos <ue los 1HNH en este seleccionado rupo de ni0os con diarrea <ue se resuelve con tratamiento convencional.
+C asintom?:ca Iarsh === n Y )' /osi:vo 1HNH7= 1 11N7= 1 1/DN7= 1 Screen 1HNH#1/DN71#= N 1n:7neo 1HNH7/DN 7= 1 1n: N1F'Z7= 1 1n: N1F'Z7= N nY)' nY1) nY18 nY)' nY)' nY1( nY18 Falso Re a:vo 7 nY11 nY* 7 7 nYB nY* Ri0os de 17) a. con diarrea n Y )) Falso /osi:vo 7 nY' nY1 nY1 nY) nY1 nY) Re a:vo nY)) nY1( nY)1 nY)1 nY)& nY)1 nY)&
"abla #. $esultados de distntas estrategias serolgicas para la deteccin de la EC en casos seleccionados
-os tests mi%tos FScreenG con m?s de un anC eno FHN) . /DNG . conju ados polivalentes detectan simult?neamente 1HNH . 1/DN de clase = 1 . = N2 son tests sensibles para la detecci9n de la +C pero no son M:les como punto de par:da para el se uimiento serol9 ico de la DSN2 .a <ue suman an:cuerpos . iso:pos con cin:cas diferentes. +n esta l;nea2 debe tomarse precauci9n con los tests para 1HNH a cu.o anC eno HN) se le ha a0adido pp:dos de liadina2 pueden dar falsos posi:vos por la inespeciAcidad de los 11N o de los 1/DN. -os marcadores de la +C se pueden determinar tambin mediante tests r?pidos F/4C point of care!G2 tambin llamados 1/C Fan?lisis a la cabecera del pacienteG. Son tests inmunocromato r?Acos dise0ados en formato individual2 eneralmente disponibles en farmacias2 para la detecci9n r?pida de 1HNH .#o 1/DN de clase = 1 .#o = N en una ota de san re obtenida por punci9n en el dedo. +stos tests2 eventualmente ofertados directamente a los usuarios2 facilitan un primer acercamiento a la detecci9n de la +C con la comodidad de la inmediate> del resultado2 pudiendo efectuarse en la consulta mdica o en el domicilio. +l ma.or inconveniente es <ue siempre debe ser sucedido por un an?lisis convencional2 dado <ue si el resultado es posi:vo se debe conArmar por la v;a cl?sica . si es ne a:vo pero la sospecha cl;nica persevera2 tambin. 1dem?s2 son tests <ue :enen un coste econ9mico elevado . conllevan el ries o impl;cito de ejercer un posible autotratamiento <ue enmascarar;a un posterior dia n9s:co de certe>a.
1*&
&. Recomendaciones para el uso de los marcadores serolgicos

Son candidatos a marcadores serol9 icos de la +C las personas de cual<uier edad con los si nos o s;ntomas resumidos en la tabla ) confeccionada)1 en base al documento del Nrupo de Hrabajo sobre PDia n9s:co preco> de la enfermedad cel;acaQ. /ublicado el a0o )&&O por el Iinisterio de Sanidad . Consumo.
Nrupo de edad S;ntomas Diarrea cr9nica Dolores abdominales V9mitos 1nore%ia 1paCa Ial humor 4li osintom?:cos Dolor abdominal Diarrea7estre0imiento ,etraso desarrollo puberal 1lteraciones menstruales Cefaleas 1ltral ias Sintomatolo ;a di es:va inespec;Aca! Dispepsia Diarrea +stre0imiento V9mitos /rdida de peso Sintomatolo ;a osteomuscular =nfer:lidad7abortos de repe:ci9n 1lteraciones neurol9 icas! /arestesias Hetania 1ta%ia +pilepsia 1lteraciones psi<ui?tricas! Depresi9n =rritabilidad 1stenia Si nos Ialnutrici9n Distensi9n abdominal ,etraso pondero7estatural HipotroAa muscular Ferropenia Hipoproteinemia Halla baja Ferropenia 1[as orales Debilidad muscular 4steopenia 1lteraciones de piel . de la den:ci9n Ialnutrici9n Ferropenia Hipoalbuminemia 1lteraciones de la coa ulaci9n DAcits vitam;nicos Hipertransaminasemias ReuropaCa perifrica IiopaCas Hipoesplenismo 1[as bucales 4steoporosis . osteopenia
Ri0os
/readolescentes . adolescentes
1dultos
%asada en el documento del &rupo de "raba'o sobre (iagnstco preco) de la enfermedad celaca!. *inisterio de +anidad y Consumo. ,bril -../. "abla -. +ntomas y signos de la enfermedad celaca
Hambin son candidatos a marcadores serol9 icos los individuos pertenecientes a poblaciones de ries o. Son de ries o a<uellos rupos de personas con una frecuencia de +C superior a la <ue le corresponder;a por a>ar2 considerando <ue la prevalencia es:mada de +C en la poblaci9n eneral oscila alrededor del 1S. +ntre los rupos de ries o se destacan )) los familiares de primer
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rado F1& 7)&S G de pacientes con +C2 . los pacientes con enfermedades asociadas a la +C2 como))! diabetes :po1 FDI1G F)71)SG2 S;ndrome de Do$n F671)SG2 :roidi:s autoinmune Fhasta un 8SG2 S;ndrome de Hurner F)76SG2 S;ndrome de Lilliams Fhasta un (SG2 dAcit selec:vo de = 1 FD1= 1G F)7OSG o pacientes con hepa::s autoinmune F1)71'SG. -os marcadores de la +C no son an?lisis de car?cter ur ente en el laboratorio cl;nico. -a +C es una patolo ;a <ue se instaura . retrocede radual . pro resivamente2 por lo <ue el laboratorio puede procesar el an?lisis con un :empo de respuesta ra>onable de 1 a 8 d;as2 en funci9n de la or ani>aci9n de las consultas mdicas o las e%pecta:vas de los cl;nicos solicitantes. -os resultados deben ser valorados en su conte%to cl;nico7diet:co7hist9rico2 . el responsable del laboratorio puede a0adir comentarios o contactar con el cl;nico2 si fuera necesario. +s recomendable <ue desde el laboratorio se realice una cierta re ulari>aci9n de la demanda2 a la ve> <ue se re istren los casos con 1HNH posi:vos en una base de datos. -os 1HNH .#o 1+m de clase = 1 Fsi la = 1 srica total es normalG se consolidan como marcadores de elecci9n para la +C en las Ml:mas recomendaciones de la +S/NH1R ))2 mientras <ue los 1/DN7 = 1 son considerados marcadores adicionales de posible u:lidad en ni0os menores de ) a0os de edad con sospecha de +C en los <ue los 1HNH7= 1 son ne a:vos. -os ni0os con +C dia nos:cados antes de los ) a0os de edad2 son candidatos al test de provocaci9n con luten2 dado el desconocimiento del curso natural de la intolerancia en esta fase preco> de la enfermedad. /ara un buen funcionamiento))2 el laboratorio asistencial debe ofrecer aranCas de! 1.7 -a par:cipaci9n en pro ramas de Control de Calidad interno . e%terno. ).7 Usar tests validados frente a reference est0ndar of E*, o frente a la histolo ;a2 con una concordancia superior al (6S '.7 Usar tests cu.o cut-of o -SR Fl;mite superior de normalidadG establecido por el fabricante se ha adaptado se Mn la e%periencia personal o en funci9n de la poblaci9n estudiada. B.7 +%presar los resultados con cifras numricas indicando la clase de inmuno lobulina2 siendo insuAciente informar Pposi:voQ o Pne a:voQ2 desperdiciando el potencial informa:vo de la cifra numrica como punto de par:da para monitori>ar el se uimiento serol9 ico de la DSN. 6.7 -os informes de 1+m indi<uen la clase de inmuno lobulina i la diluci9n srica2 presentandoo el resultado como ne a:vo o posi:vo acompa0ado de la diluci9n. *.7 Ro malinterpretar un resultado ne a:vo en casos como! /acientes con dAcit de = 12 ni0os de menos de ) a0os de edad2 pacientes con dieta pobre o e%enta de luten considerando <ue unas semanas sin luten invalidan un resultado ne a:vo2 . en pacientes con tratamiento inmunosupresor. -os marcadores serol9 icos de la +C presentan cifras . unidades diferentes en funci9n del test u:li>ado. -os estudios de transferibilidad son M:les para conocer la intercambiabilidad de resultados entre dis:ntos tests2 <ue pueden estar e%presados como mMl:plos del -SI Fl;mite superior de normalidadG o acompa0ados de sus respec:vos cut-of . +l establecimiento de una colaboraci9n ac:va entre la cl;nica . el laboratorio mejora2 sin duda2 la calidad asistencial. +n esta l;nea2 resulta M:l la creaci9n . mantenimiento de una base de datos <ue conten a la informaci9n demo r?Aca2 cl;nica2 serol9 ica2 en:ca2 histol9 ica . familiar. +sta base de datos puede estar creada a par:r de los pacientes con 1HNH7= 1 elevados2 como
1*)
primer mo:vo de inclusi9n. -a e%plotaci9n de la informaci9n acumulada en esta base de datos puede ser interesante para el conocimiento de la +C . la mejora de protocolos asistenciales. +l laboratorio debe ocuparse de responder a la solicitud de Pmarcadores serol9 icos de la +CQ con el mejor autoan:cuerpos#s disponible2 evitando <ue esta solicitud se tradu>ca en la determinaci9n de una bater;a de an:cuerpos e iso:pos <ue no aportan informaci9n adicional soportada por evidencia cienCAca2 . <ue suponen una inversi9n importante de recursos. -a serolo ;a es un paso previo a la histolo ;a en todos los al oritmos para el dia n9s:co de la +C. -as Ml:mas recomendaciones de la +S/NH1R )) incorporan2 como principal novedad2 la posibilidad de dia nos:car la +C sin necesidad de biopsia intes:nal2 en ni0os con cl;nica compa:ble . suscep:bilidad en:ca2 cu.as concentraciones sricas de 1HNH7= 1 sean 1& die> veces el cut-of o -SR. -a aceptaci9n de este protocolo es controver:da )'2)B .2 entre los opositores2 se e%ponen ar umentos como el inters por conocer la lesi9n intes:nal de par:da ante un eventual curso imprevisto de la enfermedad2 as; como las posibles discordancias entre la serolo ;a . la histolo ;a. +ntre los inconvenientes de : po tcnico2 destaca la falta de estudios de transferibilidad de resultados entre tests comerciales2 la .a e%plicitada falta de un patr9n universal de calibraci9n . la consideraci9n de <ue el valor predic:vo posi:vo FV//G de los 1HNH7 = 1 depende de la prevalencia de la +C en la poblaci9n de ori en.
'. #a relacin entre la serologa y la (istologa

1un<ue la concentraci9n de autoan:cuerpos espec;Acos en san re se interpreta lobalmente como un re@ejo del rado de lesi9n histol9 ica intes:nal2 la serolo ;a no siempre esta en consonancia con la histolo ;a. -a sensibilidad de los marcadores 1HNH#1+m7= 1 disminu.e en pacientes con alteraciones parciales de la pared intes:nal2 as;2 se ha observado <ue los marcadores 1HNH . 1+m7= 1 pueden ser ne a:vos en el *&S de pacientes con lesiones Iarsh ===a )62)*. 1dem?s2 la ne a:vi>aci9n de los 1HNH#1+m7 = 1 con la DSN no implica necesariamente la recuperaci9n histol9 ica de la pared intes:nal2 sobre todo en adultos)82)O. -a respuesta serol9 ica a la DSN es par:cular para cada paciente2 el :empo de DSN es:mado como necesario para la desaparici9n de los autoan:cuerpos espec;Acos es de 1) meses F+S/NH1RG2 pudiendo oscilar entre ' meses . ' o B a0os2 en funci9n del rado de sensibilidad al luten. De la misma manera2 el :empo de provocaci9n con luten Funos 16 r. diarios en ni0osG necesario para una respuesta serol9 ica es mu. variable2 establecindose controles cada '7* meses si no ha. una respuesta cl;nica clara2 siendo la reca;da serol9 ica eneralmente suAciente para la conArmaci9n dia n9s:ca. +n la pr?c:ca asistencial2 la detecci9n serol9 ica de las trans resiones diet:cas consiste muchas veces en la detecci9n de una elevaci9n2 mas o menos importante2 de los 1HNH7= 12 en pacientes con DSN establecida <ue disponen de sucesivos controles serol9 icos previos con marcadores indetectables. +s un halla> o frecuente en adolescentes . se atribu.e a trans resiones de la dieta voluntarias o involuntarias . reconocidas o no. -os 1+m determinados por =F= son menos sensibles a estas pe<ue0as variaciones serol9 icas. -os 1/DN7= 1 han sido
1*'
C. Farr
recomendados)( para la detecci9n de trans resiones diet:cas2 aun<ue su inespeciAcidad lo convierte en un marcador con un balance coste#beneAcio desfavorable.
). #os marcadores serolgicos en la !C del adulto

-a +C se puede manifestar en la edad adulta de individuos en:camente suscep:bles bajo dieta con luten. +n estos casos2 el halla> o de unos 1HNH7= 1 elevados puede conArmar la sospecha cl;nica previa al dia n9s:co histol9 ico. +n al unos casos2 esta ac:vaci9n tard;a de la enfermedad se relaciona con desencadenantes como el embara>o2 infecciones2 trauma:smos o situaciones de estrs2 pudiendo suceder tambin en la tercera edad. /or otro lado2 la +C del adulto puede pasar desapercibida por la hetero eneidad de sus si nos . s;ntomas. -os marcadores serol9 icos son poco sensibles debido a <ue la lesi9n histol9 ica intes:nal puede ser parcial. Un interesante estudio '& de casos consecu:vos dia nos:cados de +C de todas las edades2 pone de maniAesto <ue la +C en la poblaci9n adulta :ene una cl;nica2 una serolo ;a . una lesi9n histol9 ica intes:nal2 atenuada respecto a la observada en la edad pedi?trica. +stos hechos alar an el :empo re<uerido conse uir el dia n9s:co deAni:vo en la poblaci9n adulta respecto a la poblaci9n infan:l. Iientras <ue una lesi9n intes:nal de bajo rado se asocia con una sintomatolo ;a cl;nica leve2 un estudio de bMs<ueda ac:va de +C en familiares '1 de pacientes cel;acos demuestra <ue los s;ntomas cl;nicos Fanemia2 dolor o distensi9n abdominal o alteraciones de la densidad oseaG son tan importantes en pacientes Iarsh = como en pacientes Iarsh ===. Son los resultados de un estudio en familiares de cel;acos cu.o protocolo propone la biopsia intes:nal a todos los familiares DK) posi:vos2 al mar en de la serolo ;a. +l estudio demuestra <ue de haber adoptado un protocolo basado en un cribado serol9 ico convencional F1HNH .#o 1+m de clase = 1 con cutof habitualG2 se hubieran detectado el 16.*S de los casos con lesi9n Iarsh = . el OB.*S de los casos con lesi9n Iarsh ===. ConArm?ndose la poca sensibilidad de los 1HNH7= 1 en cel;acos adultos con lesi9n intes:nal de bajo rado2 donde la elevaci9n de los 1HNH7= 1 puede estar por debajo del cut-of establecido. Con estos resultados . con el objec:vo de aumentar la sensibilidad de los 1HNH7= 1 en la poblaci9n adulta2 se busca un nuevo cut-of a la baja2 en base a la concentraci9n de 1HNH7= 1 por debajo de la cual se encuentran el (OS de los resultados de la poblaci9n eneral adulta ')2 resultando un cut-of para adultos cuatro veces inferior al pedi?trico. 1plicando este nuevo cut-of para adultos en una bMs<ueda ac:va de +C en poblaci9n laboral ')2 la sensibilidad de los 1HNH7= 1 es del O(S en pacientes con lesi9n intes:nal Iarsh =2 mientras <ue la de los 1+m7= 1 es del 11S2 siendo ambos 1&&S sensibles en pacientes con lesi9n Iarsh ===. -a lesi9n Iarsh = no es espec;Aca de la +C2 pudiendo encontrarse en otras patolo ;as como la infecci9n por 1elicobacter pylori 2 en cuadros de parasitosis u otras enteropaCas. -a idoneidad de la DSN en pacientes con lesi9n Iarsh = en ausencia de s;ntomas cl;nicos es controver:da ''2 en estos casos2 :enen especial inters los estudios de inmunocitometr;a en mucosa intes:nal capaces de detectar patrones compa:bles con +C al mar en de los cambios histol9 icos.
1*B
*. #os marcadores serolgicos en poblaciones de riesgo

+l cribado serol9 ico para la detecci9n de la +C asintom?:ca en poblaciones de ries o2 se puede op:mi>ar con una previa selecci9n de los casos DK) posi:vos. +l valor predic:vo ne a:vo del DK) FV/R \ ((SG hace pr?c:camente imposible el dia n9s:co de +C en individuos DK) ne a:vos. /or otro lado2 son DK) posi:vos 'B el *BS de los familiares de primer rado de pacientes cel;acos2 el 68S de los pacientes con DI1 o el )(S de los pacientes con S;ndrome de Do$n2 as; como el )6S de la poblaci9n eneral. 1s;2 en un paciente DK) posi:vo con S;ndrome de Do$n F*S prevalencia +CG2 la probabilidad de serolo ;a posi:va es de 1#62 mientras <ue en un individuo DK) posi:vo de la poblaci9n eneral F1S prevalencia +CG2 esta probabilidad es de 1#)6. /or tanto2 el DK) es M:l para la selecci9n de candidatos a vi ilancia serol9 ica en poblaciones de ries o. +n estos casos2 la frecuencia con la <ue se deber;a aplicar el cribado serol9 ico en ausencia de s;ntomas no esta protocoli>ada .2 en el mejor de los casos2 los marcadores serol9 icos se determinan con una periodicidad anual. *.1. #os A+,+-IgA en pacientes con ./1 /ara la bMs<ueda ac:va de la +C asintom?:ca en la poblaci9n DI12 se determinan los 1HNH7= 1 en el debut con controles serol9 icos anuales en los ne a:vos. Con esta estrate ia '62 se dia nos:c9 la +C en el *.BS F1'#)&)G de los pacientes <ue debutaron con DI1 durante * a0os consecu:vos. Se Mn este estudio2 la +C se asocia preferentemente con los pacientes DI1 de debut m?s preco> . el orden en <ue aparecen ambas enfermedades es aleatorio2 de forma <ue2 en la mitad de los casos2 la +C Fasintom?:caG se detecta por serolo ;a en el debut diab:co2 mientras <ue en la otra mitad2 la +C se detecta en los controles serol9 icos de los tres primeros a0os. +l halla> o de una serolo ;a dudosa o dbilmente posi:va en el debut diab:co2 debe ser interpretado con precauci9n a la espera de ver su evoluci9n. *. . #os A+,+-IgA en pacientes con .AIgA -a +C esta asociada al dAcit aislado de = 1 FD1= 1G. +l D1= 1 F= 1 srica ] 1& m #-G es la inmunodeAciencia primaria m?s frecuente2 afectando al &.)S de la poblaci9n eneral . de curso eneralmente asintom?:co. 1nte el halla> o inesperado de un dAcit srico de = 12 el laboratorio puede anali>ar sistem?:camente los 1HNH de clase = N. Con esta estrate ia '*2 se ha dia nos:cado el *.*S F))#''&G de los pacientes pedi?tricos con una deAciencia total2 parcial o transitoria de = 1 srica F= 1 ] 6& m #-G. 1nali>ando el comportamiento serol9 ico de esta poblaci9n '82 se observa <ue en el 8&S de los casos2 el D1= 1 es total . los 1HNH son e%clusivamente de clase = N. +n cambio2 en el '&S restante2 el dAcit de = 1 es parcial o transitorio . coe%isten los 1HNH de clase = 1 con los de clase = N en el O&S de los casos. +s conocido <ue los an:cuerpos de clase = N :enen una vida media m?s lar a <ue los = 12 . por tanto2 desaparecen m?s lentamente con la DSN. 1s;2 los 1HNH de clase = N si uen posi:vos tras )711 a0os de DSN en el 86S de los casos2 mientras <ue los 1HNH de clase = 1 desaparecen tras 17 B a0os de DSN en el 1&&S de los casos.
1*6
C. Farr
8. #os marcadores serolgicos en la poblacin general

-a +C es una alteraci9n frecuente2 <ue puede pasar inadver:da por la hetero eneidad de sus formas de presentaci9n cl;nica2 <ue dispone de unos e%celentes marcadores serol9 icos2 <ue :ene un tratamiento eAca> . libre de efectos secundarios2 . <ue la falta de tratamiento se relaciona con efectos adversos. Con estos antecedentes2 la +C reunir;a las condiciones para ser estudiada en la poblaci9n eneral'O2'(. -os inconvenientes para el estudio masivo de la +C son principalmente2 el desconocimiento del curso natural de la +C asintom?:ca no tratada2 la falta de mo:vaci9n por el cumplimiento de la dieta en pacientes asintom?:cos2 la posible manifestaci9n de la +C a cual<uier edad <ue obli ar;a a repe:r el cribado serol9 ico peri9dicamente2 . la falta de estudios coste#beneAcio. /or las mismas ra>ones2 se deses:ma la inclusi9n de los 1HNH7= 1 a los perAles de an?lisis aplicados a rupos de poblaci9n eneral presuntamente sana2 como los controles de salud laboral2 los de donantes de san re o los perAles preoperatorios de ciru ;a menor. +n cambio2 ante el halla> o inesperado de una anemia microc;:ca o de un leve aumento de la ac:vidad srica 1-HB& en los resultados de estos an?lisis2 la determinaci9n sistem?:ca de 1HNH7= 1 facilita la detecci9n de +C asintom?:ca. -a anemia . la hipertransaminasemia sin causa aparente2 son conocidas manifestaciones e%tradi es:vas de la +C asintom?:ca. -a prevalencia de la +C aceptada en la poblaci9n eneral oscila alrededor del 1!1&&2 a pesar de ello2 e%iste la percepci9n de <ue es una alteraci9n m?s propia de la edad pedi?trica. -os estudios epidemiol9 icos reali>ados en poblaci9n espa0ola de dis:ntas edades2 muestran prevalencias <ue van desde 1!11O en ni0os menores de ' a0os B12 a 1!))& en escolaresB) hasta 1!'O( en poblaci9n eneralB' de '6 a0os de edad media. +sta aparente ca;da de la prevalencia con la edad2 ha sido recientemente conArmada en un estudio epidemiol9 icoBB <ue inclu.e B)'& personas de 1 a (& a0os de la poblaci9n eneral de Catalu0a. -os resultados de este estudio demuestran <ue la +C es 6 veces m?s frecuente en ni0os <ue en adultos .2 <ue este aumento2 es a costa de los m?s pe<ue0os. +sta evidente ca;da de la prevalencia con la edad es diDcil de e%plicar si se considera el car?cter permanente de la enfermedad. -a hip9tesis de una evoluci9n espont?nea a la latencia solo puede inves: arse mediante estudios lon itudinales de historia natural.
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Captulo 9
Papel de la endoscopia en la enfermedad celaca y sus complicaciones. Avances en las tcnicas de imagen y computarizacin
Adolfo Parra-Blanco,1 Carlos Agero,1 Daniel Cimmino,2 Nicols Gonzlez,3 Patricio I !ez,1 "il#ia Pedreira$ 1 De%artamento de Gastroenterolog&a, Pon'(cia )ni#ersidad Cat*lica de C+ile, "an'ago, C+ile, 2 "er#icio de -ndosco%ia del .os%ital Alemn, B/enos Aires, Argen'na, 3 De%artamento de Gastroenterolog&a 0Prof, .enr1 Co+en2, .os%ital de Cl&nicas, 3onte#ideo, )r/g/a1, $ "er#icio de Gastroenterolog&a del .os%ital Alemn, B/enos Aires, Argen'na, %arra lanco4gmail,com, carlosag/erol/engo4gmail,com, danielcimmino4gmail,com, nicolasendosco%ia41a+oo,es, %atricio,i anezlazo4gmail,com, s%edreira4intramed,net
Doi5 +6%577d8,doi7org719,3:2;7oms,1<<

Parra-Blanco A, Agero C, Cimmino D, Gonzlez N, I !ez P, Pedreira ", Papel de la endoscopia en la enfermedad celaca y sus complicaciones. Avances en las tcnicas de imagen y computarizacin. -n =odrigo > 1 Pe!a A", editores, Enfermedad celaca y sensibilidad al gluten no celaca, Barcelona, -s%a!a5 ?mnia"cience@ 2913, %, 1<1-292,
1<1
A. Parra-Blanco, . Ag!ero, ". immino, #. $onz%lez, P. &b%'ez, (. Pedreira
Resumen
>a endosco%ia %or diferentes razones re%resenta /na tAcnica im%ortante en el diagn*s'co de la enfermedad cel&aca, -n %rimer l/gar, es act/almente el mAtodo ms am%liamente /'lizado %ara la io%sia d/odenal, Por otra %arte, ciertos cam ios en la m/cosa d/odenal de en ad#er'r al endosco%ista so re /na %osi le enfermedad cel&aca, -sto ser&a rele#ante, 1a B/e es ien sa ido B/e la ma1or&a de las %ersonas con esta enfermedad no se diagnos'can, Con el desarrollo de la endosco%ia, diferentes marcadores %/eden %redecir la e8istencia de atro(a de las #ellosidades, %ero /n alto &ndice de sos%ec+a es necesario, >a correcta a%licaci*n de directrices a la +ora de tomar io%sias %ara el diagn*s'co de la enfermedad cel&aca, es%ecialmente si se 'ene /n nCmero s/(ciente de m/estras, es im%ortante %ara llegar a /n diagn*s'co, Adems, de ido a B/e el es%ectro de %ro lemas de sal/d relacionados con la enfermedad cel&aca es m/1 am%lio, tener en c/enta s/ %osi le asociaci*n 1 la toma de io%sias d/odenales de e fomentarse, >os a#ances tecnol*gicos en la Cl'ma dAcada +an facilitado en gran medida el est/dio del intes'no delgado %or endosco%ia, "i ien estas tAcnicas a#anzadas generalmente no son necesarias en la ma1or&a de los casos, e8isten sit/aciones en las B/e es%ecialmente la #ideoc%s/la 17o enterosco%ia %ermite llegar a /n diagn*s'co, es%ecialmente en casos de enfermedad cel&aca refractaria, ?tras tAcnicas de #ang/ardia, como cromoendosco%ia digital, tomograDa de co+erencia *%'ca, endocitosco%&a, 1 endomicrosco%&a confocal %odr&an ser C'les %ara %redecir la e8istencia de atro(a de las #ellosidades, 1 alg/nas de ellas incl/so %odr&a asis'r el endosco%ista %ara reconocer grados ms le#es de la enfermedad cel&aca, >a rele#ancia de estas tAcnicas en la %rc'ca co'diana toda#&a de e ser aclarada,
Abstract
-ndosco%1 for diEerent reasons re%resents an im%ortant tec+niB/e in t+e diagnosis of Celiac Disease, First, it is c/rrentl1 t+e most Gidel1 /sed met+od for d/odenal io%s1, 3oreo#er, certain c+anges in t+e d/odenal m/cosa s+o/ld Garn t+e endosco%ist a o/t a %ossi le celiac disease, H+is Go/ld e rele#ant as it is Gell InoGn t+at most %eo%le Git+ t+is disease remain /ndiagnosed, Jit+ t+e de#elo%ment of endosco%1, diEerent marIers ma1 %redict t+e e8istence of #illo/s atro%+1, /t a +ig+ inde8 of s/s%icion is reB/ired, H+e correct a%%lica'on of g/idelines G+en taIing io%sies for t+e diagnosis of celiac disease, es%eciall1 taIing eno/g+ n/m er of sam%les, is im%ortant for reac+ing a diagnosis, Addi'onall1, eca/se t+e s%ectr/m of medical condi'ons related to celiac disease is #er1 Gide, +a#ing in mind t+eir %ossi le associa'on and taIing d/odenal io%sies s+o/ld e enco/raged, Hec+nological ad#ances in t+e last decade +a#e facilitated greatl1 t+e st/d1 of t+e small oGel 1 endosco%1, J+ile t+ese ad#anced tec+niB/es are /s/all1 not necessar1 in most cases, t+ere are sit/a'ons in G+ic+ es%eciall1 t+e #ideo ca%s/le and7or enterosco%1 alloGs reac+ing a diagnosis, es%eciall1 in cases of refractor1 celiac disease, ?t+er c/Kng edge tec+niB/es, s/c+ as digital c+romoendosco%1, o%'cal co+erence tomogra%+1, endocitosco%1, and confocal endomicrosco%1 co/ld e /sef/l to %redict t+e e8istence of #illo/s atro%+1, and some of t+em co/ld e#en assist t+e endosco%ist to recognize milder grades of celiac disease, H+e rele#ance of t+ese tec+niB/es in e#er1da1 %rac'ce s+o/ld s'll e clari(ed,
1<2
1. allazgos endoscpicos en la enfermedad celaca !"C#

>a endosco%ia re%resenta %or diferentes mo'#os /na tAcnica im%ortante en el diagn*s'co de la -C, -n %rimer l/gar, act/almente cons't/1e el mAtodo ms em%leado %ara la toma de io%sias d/odenales, Por otra %arte, e8isten cam ios en la m/cosa d/odenal B/e %/eden +acer sos%ec+ar la e8istencia de -C, lo c/al %odr&a %ermi'r el diagn*s'co en casos en los B/e no se +a1a considerado esta %atolog&a, -sto ser&a rele#ante, 1a B/e como es ien sa ido la ma1or&a de %ersonas con -C no son diagnos'cadas, Con el desarrollo de la endosco%ia, se f/eron descri iendo diferentes marcadores B/e %ermiten %redecir la %resencia de atro(a #ellositaria asociada a la -C, Para s/ detecci*n, es%ecialmente c/ando la indicaci*n del e8amen no es el est/dio de /na %osi le -C, es necesario /n ele#ado &ndice de sos%ec+a %or %arte del endosco%ista, >os a#ances tecnol*gicos en la Cl'ma dAcada +an %ermi'do B/e el intes'no delgado deLe de ser /n territorio #etado a la endosco%ia, "i ien estas tAcnicas a#anzadas no s/elen ser im%rescindi les en la ma1or&a de los casos, s& e8isten sit/aciones en las B/e es%ecialmente la #ideoc%s/la 17o la enterosco%ia %ermiten llegar a /n diagn*s'co, es%ecialmente en casos de -C refractaria, N/merosos a/tores +an descrito +allazgos endosc*%icos en el d/odeno, 1 los +an relacionado con la e8istencia de atro(a #ellositaria en las io%sias d/odenales, 1 %or lo tanto %odr&an te*ricamente %ermi'r %redecir la e8istencia de -C, >os ms citados son5 la dismin/ci*n de los %lieg/es en la seg/nda %orci*n del d/odeno, los %lieg/es festoneados, el %atr*n en mosaico de la m/cosa, la nod/laridad de la m/cosa 1 la #is/alizaci*n de los #asos s/ m/cosos, >as caracter&s'cas 1 de(niciones de cada /na de estas alteraciones en la m/cosa se detallan a con'n/aci*n, 1.1. $isminucin de pliegues duodenales 0Fig/ras 1 1 22
)igura *. +ucosa duodenal con pr%c,ca desaparicin de pliegues.

1<3
)igura -. +ucosa duodenal con reduccin de pliegues y granularidad .se observa una pe/ue'a 0lcera en relacin con toma de biopsia reciente1.
>a %Ardida de los %lieg/es d/odenales f/e descrita %or %rimera #ez en los a!os <9 %or Nicollet 1 H/ll1 en est/dios radiol*gicos de intes'no delgado con ario 1 siendo %/ licada %or %rimera #ez s/ descri%ci*n endosc*%ica el a!o 1:MM %or Broc+i et al, 2 B/ienes descri ieron la %erdida de %lieg/es en el d/odeno, de(niAndolo como la #isi*n de s*lo tres %lieg/es en la seg/nda %orci*n d/odenal, con m8ima ins/Naci*n, -#al/ado en %acientes con enfermedad cel&aca descri ieron sensi ilidad de MMO 1 es%eci(cidad del M3 O, -st/dios %osteriores B/e de(nieron este +allazgo de forma ms s/ Le'#a como /na alteraci*n e#idente a la ins%ecci*n, mostraron /na sensi ilidad del <3O 1 /na es%eci(cidad del :<O,3 1.%. Patrn en mosaico y pliegues festoneados 0Fig/ras 3 a ;2
)igura 2. +ucosa duodenal con patrn en mosaico .patrn tenue1.
1<$
)igura 3. +ucosa duodenal con patrn en mosaico evidente.
)igura 4. Aspecto festoneado de la mucosa duodenal.
)igura 5. Aspecto festoneado de la mucosa duodenal.
1<P
-n 1:MM se descri i* %or %rimera #ez el as%ecto festoneado de los %lieg/es 0en inglAs, scalloping2, en los enfermos con enfermedad cel&aca@ $ la ins%ecci*n correcta f/e descrita como aB/ella B/e se realiza con ins/Naci*n m8ima, -n %o laci*n %editrica t/#o /na sensi ilidad de MMO 1 es%eci(cidad del M<O %ara el diagn*s'co de atro(a #ellositaria,P >os s/rcos en la m/cosa d/odenal B/e a%arentan /n %atr*n en mosaico entre los %lieg/es tam iAn +an sido asociados a esta enfermedad 1 son %ro a lemente manifestaciones del mismo %roceso, B/e %ro#oca el festoneado de los %lieg/es c/ando los s/rcos a#anzan, >os %lieg/es festoneados %or s& solos no son es%ec&(cos de enfermedad cel&aca, 1 se %/eden o ser#ar en %acientes con inm/node(ciencia, es%rCe tro%ical, giardiasis 1 gastroenteri's eosinoDlica,; 1.&. 'odularidad de la mucosa 0Fig/ras < 1 M2
)igura 6. Aspecto nodular de la mucosa del bulbo.
)igura 7. +isma imagen /ue 6, con cromoendoscopia virtual computarizada obtenida con tecnologa de me8ora de color de )u8i .)& E1.
1<;
-n la gran ma1or&a de los %acientes cel&acos est/diados %or #&a endosc*%ica, los +allazgos caracter&s'cos 0mencionados %re#iamente2 +an sido encontrados en el d/odeno descendente, "in em argo Brocc+i et al,, < descri ieron la nod/laridad en el /l o en /n %aciente de 1$ a!os con enfermedad cel&aca 1 sin alteraciones en la seg/nda %orci*n del d/odeno, 1.(. )isualizacin de vasos submucosos 0Fig/ras : 1 192
)igura 9. :asos prominentes en el bulbo.
)igura *;. +isma imagen /ue 9, con cromoendoscopia virtual computarizada obtenida con tecnologa de me8ora de color de )u8i .)& E1.
>a %rimera descri%ci*n de este +allazgo corres%onde a "te#ens 1 3cCart+1 en el a!o 1:<;@ M %osteriormente Qa ari$ descri i* la %rominencia de los #asos s/ m/cosos d/odenales en %acientes con enfermedad cel&aca, -st/dios %osteriores encontraron %ara este +allazgo
1<<
endosc*%ico /na sensi ilidad de 2O, PO 1 1$O res%ec'#amente en %acientes B/e eran some'dos a io%sia de d/odeno,:-11 Por lo tanto, este signo %arece el menos rele#ante 1 con(a le de los re#isados, -l %rimer est/dio sistem'co B/e e#al/* glo almente las caracter&s'cas endosc*%icas en la enfermedad cel&aca incl/1* 199 %acientes referidos es%ec&(camente a endosco%ia %ara o tener io%sia intes'nal,: >os +allazgos endosc*%icos e#al/ados f/eron %atr*n en mosaico, %lieg/es festoneados, %erdida de los %lieg/es 1 #is/alizaci*n de #asos sang/&neos, Del total de %acientes e#al/ados 3; t/#ieron diagnos'co +isto%atol*gico de atro(a #ellosa se#era, de los B/e el 3:O %resentaron %atr*n m/coso atr*(co, <PO %Ardida de %lieg/es, 33O %lieg/es festoneados, 1 1$O #is/alizaci*n de los #asos, >a %resencia de al menos /n +allazgo endosc*%ico t/#o /na sensi ilidad de :$O 1 /na es%eci(cidad de :2 O %ara el diagn*s'co de enfermedad cel&aca, Posteriormente Ni#eloni et al, demostraron en /n est/dio %ros%ec'#o B/e la endosco%ia %ermiRa determinar correctamente aB/ellos %acientes con enfermedad cel&aca en :$O de los casos, 1 B/e la cromoendosco%ia con 'nciones delinea a meLor el as%ecto festoneado de los %lieg/es 1 el %atr*n en mosaico a/nB/e sin +a er im%acto en el diagn*s'co, 19 >a concordancia Sintero ser#adorT f/e e8celente %ara los +allazgos %lieg/es festoneados 0Ia%%a 9,M32 1 %atr*n en mosaico 0Ia%%a 9,<;2, 1 reg/lar %ara la %Ardida de %lieg/es 0Ia%%a 9,$12 -n los %acientes B/e se some'eron a endosco%ia %ara tomar io%sia de d/odeno, el +allazgo de al menos /n marcador en la endosco%ia 'ene /na sensi ilidad B/e #ar&a entre << 1 :$ O siendo los %lieg/es festoneados 1 el %atr*n en mosaico los B/e se enc/entran con ma1or frec/encia en las diferentes series,19,11 Como se re#isa en otros ca%&t/los de este li ro, escenarios cl&nicos m/1 di#ersos nos enfrentan a %acientes con sos%ec+a de celiaB/&a 0Ha la 12,
"scenarios Clnicos Pacientes con sos%ec+a de celiaB/&a Pacientes con dis%e%sia 12 Pacientes sin s&ntomas de celiaB/&a Pacientes con anemia ferro%Anica
11 19
*ensibilidad :$O P9O M<O P: O
"speci+cidad ::O ::O 199O :2O
1P
<abla *. =endimiento de los >allazgos endoscpicos para predecir atro?a vellositaria en diferentes escenarios clnicos de Enfermedad celaca.
-n el diagn*s'co diferencial de anemia %or dA(cit de +ierro se de e e#al/ar la %osi ilidad de encontrarnos frente a la -C, Cerca del P-12 O de los %acientes con anemia ferro%Anica 'ene marcadores endosc*%icos de enfermedad cel&aca 1 c/ando Astos estn %resentes, la sensi ilidad se +a mostrado cercana al ;9O con es%eci(cidad de :2O-199O, >os +allazgos ms frec/entes #ar&an segCn las %/ licaciones sin lograr demostrar le +egemon&a de /no so re otro, 12-1P C/ando se realiza endosco%ia diges'#a alta en %acientes con anemia ferro%Anica, 1 no se +an est/diado con anterioridad marcadores serol*gicos de celiaB/&a, se recomienda tomar io%sias del
1<M
d/odeno, C/ando los marcadores son nega'#os, en general no se recomienda tomar io%sias e8ce%to en %acientes m/1 sintom'cos,1; "in em argo e8iste discre%ancia so re este %/nto,1< )n rea de contro#ersia es la necesidad de tomar io%sias d/odenales en %acientes con dis%e%sia 0es%ecialmente de '%o dismo'lidad2, sin +allazgos en el est/dio endosc*%ico, -8iste marcada #aria ilidad en las series %/ licadas so re la %ro%orci*n de %acientes con estos s&ntomas en los B/e %/ede con(rmarse la -C, con /n rango entre 1-1:O,1M,1: -l +allazgo de /n marcador endosc*%ico en forma ines%erada en /n %aciente sin indicaci*n a %riori de io%sia d/odenal tam iAn +a sido e#al/ado@ los res/ltados en este escenario +an mostrado concordancias dis%ares entre la iden'(caci*n de los marcadores endosc*%icos 1 s/ correlaci*n anatomo%atol*gica, con sensi ilidad de P9 O 1 es%eci(cidad de ::,;O,12,29 -n res/men, diferentes est/dios +an mostrado /n alto grado de correlaci*n entre los +allazgos mencionados 1 la %resencia de atro(a #ellositaria %or enfermedad cel&aca, >a ele#ada es%eci(cidad de estos signos endosc*%icos L/s'(can la toma de io%sias en s/ %resencia, 1 %or lo tanto el endosco%ista de er&a /scarlos ac'#amente en el c/rso de las e8%loraciones B/e realice, incl/so en %acientes no referidos %or sos%ec+a de -C,
1;
%. ,cnicas avanzadas de diagns-co. cromoendoscopia/ magni+cacin/ cromoendoscopia virtual computarizada obtenida con tecnologa de me0ora de color de 1u0i !12C"3Computed virtual c4romoendoscopy obta-ned 5it4 1u0i 2ntelligent Color "n4ancement#/ 2magen de 6anda "strec4a !'62. Narrow Band Imaging#/ tomogra7a de co4erencia p-ca/ endomicroscopa confocal y endocitoscopia
Con el o Le'#o de meLorar la detecci*n endosc*%ica de atro(a #ellositaria, se +an im%lementado #arios mAtodos diagn*s'cos, entre ellos la endosco%ia de magni(caci*n con o sin cromoendosco%ia, cromoendosco%ia #irt/al com%/tarizada o tenida con tecnolog&a de meLora de color de F/Li, la Imagen de Banda -strec+a 0NBI5 #arro@ Band &maging2, la tomograDa de co+erencia *%'ca, 1 tAcnicas de /ltra magni(caci*n como la endocitosco%ia 1 la endomicrosco%ia confocal, -stas inno#aciones tecnol*gicas ser&an %otencialmente C'les %ara iden'(car si'os de atro(a con distri /ci*n %arc+eada, %ermi'endo %or tanto, la toma de io%sias dirigidas de zonas sos%ec+osas, meLorando as& la renta ilidad diagn*s'ca en com%araci*n con las io%sias aleatorias, ?tra /'lidad %otencialmente rele#ante, con las tAcnicas endosc*%ico-microsc*%icas, ser&a s/ %osi le ca%acidad %ara discriminar los grados de lesi*n +istol*gica ms le#es 03ars+ 1 1 22, %.1. "ndoscopia de magni+cacin y cromoendoscopia 0Ha la 2 1 Fig/ras 11 a 1$2 Badreldin et al, incl/1eron %acientes con -C en tratamiento, 1 %retendieron e#al/ar esta tAcnica no en s/ ca%acidad de %redecir la e8istencia atro(a #ellositaria, sino %ara determinar s/ grado, 22 >a concordancia entre la clasi(caci*n endosc*%ica 1 la +istol*gica en el grado de atro(a f/e
1<:
reg/lar- /ena 0Ia%%a 9,;312, el #alor %redic'#o %osi'#o 1 nega'#o %ara %redecir atro(a #ellositaria f/e de M3O 1 <<O res%ec'#amente , >a endosco%ia de magni(caci*n +a sido considerada en el diagn*s'co 1 e#al/aci*n del grado de atro(a #ellositaria en la -C, e8is'endo alg/nas clasi(caciones B/e intentan caracterizar los dis'ntos %atrones endosc*%icos de las #ellosidades 0Ha la 22, Como se conoce, esta tAcnica %ermite a/mentar el tama!o de la imagen, accionando /n ot*n en los controles del endosco%io, siendo /na a1/da %ara %redecir el diagn*s'co +istol*gico, "in em argo, en lo B/e res%ecta a la -C, el nCmero de est/dios es red/cido, 1 los res/ltados o tenidos son contradictorios, -n /n tra aLo %ros%ec'#o descri%'#o, Cammarota et al, est/diaron %acientes referidos %ara toma de io%sias d/odenales, en los B/e se a%lic* endosco%ia de magni(caci*n, 21 >a e#al/aci*n se realiz* sin 1 con tAcnica de inmersi*n en ag/a, >os res/ltados f/eron e8celentes, con sensi ilidad, es%eci(cidad, #alor %redic'#o %osi'#o 1 nega'#o %ara %redecir atro(a #ellositaria de :PO, ::O, :PO, 1 ::O, res%ec'#amente, #alores B/e no meLoraron en el e8amen con ag/a,
,cnica 3a/rino 1::3 DicIe1 2991
11 21 :
Pacientes !n# 199 12: 1:1 P3 P9 21
*ensibilidad :$O <<O :PO <<O :MO :3O
"speci+cidad :2O ::O ;3O 199O :MO
-C -C -3 -3 -3 U IC -3U NBI
Cammarota 299$ Badreldin 299P Io#ino 29192$ "ing+ 29192P

22
-C5 -ndosco%ia con#encional@ -35 -ndosco%ia de 3agni(caci*n@ IC5 Vndigo carm&n@ NBI 0NarroG Band Imaging25 imagen de anda estrec+a,
<abla -. (ensibilidad y especi?cidad de la endoscopia convencional y de la magni?cacin para el diagns,co de atro?a duodenal.
)igura **. Patrn en mosaico, con ndigo carmn.
1M9
)igura *-. Patrn en mosaico en bulbo, observado con cromoendoscopia virtual computarizada obtenida con tecnologa de me8ora de color de )u8i .)& E1 .
)igura *2. &magen con imagen de banda estrec>a y magni?cacin de mucosa duodenal normal.
)igura *3. &magen con imagen de banda estrec>a y magni?cacin de mucosa duodenal con atro?a vellosa parcial a total.
1M1
-n /n est/dio efect/ado en 12 %acientes con -C, B/e com%ar* el /so de la magni(caci*n asociada a cido acA'co al 3O #ers/s endosco%ia con#encional, la sensi ilidad f/e ma1or %ara la tAcnica com inada com%arado con la standard 0199O #ers/s PMO2, 23 Adems, la endosco%ia de magni(caci*n iden'(c* zonas %arc+eadas de atro(a #ellositaria en P %acientes, mientras B/e la endosco%ia con#encional no los iden'(c* en ningCn caso, -n otro est/dio reciente se e#al/* la /'lidad de la endosco%ia de magni(caci*n 0-G $:9 WJ@ F/Linon, ?mi1a, Qa%an2 asociada a 'nci*n con &ndigo carm&n %ara reconocer alteraciones en el %atr*n de las #ellosidades d/odenales en %acientes con diagn*s'co di(c/ltoso de -C, 2$ -sto se de(ni* como la falta de concordancia entre %r/e as diagn*s'cas, o inicio del est/dio en /na eta%a en la B/e el gl/ten 1a +a &a sido re'rado, -n el gr/%o control 199O de los casos f/eron diagnos'cados con e8ac't/d, 1 en aB/ellos con -C en :<O, "in em argo, en el gr/%o de diDcil diagn*s'co, la sensi ilidad f/e s*lo del ;<O, "e +a %ro%/esto /n sistema %ara clasi(car la atro(a #ellositaria mediante endosco%ia de magni(caci*n asociada a la imagen de anda estrec+a, 2P "e incl/1eron 21 %acientes 03 con -C 1 1M controles2, 1 se /'liz* /na clasi(caci*n sim%le5 12 %atr*n normal 0#ellosidades normales con %ro1ecciones digi'formes2, 22 %atr*n de atro(a 0#ellosidades con %atr*n cere roide7acortadas o a/sencia de #ellosidades2, >a sensi ilidad 1 es%eci(cidad %ara dis'ng/ir correctamente la %resencia o a/sencia de #ellosidades f/e de :3,3O 1 :<,MO res%ec'#amente, siendo adems la sensi ilidad 1 es%eci(cidad %ara diferenciar atro(a %arcial o total del M3,3O 1 199O res%ec'#amente , A %esar de B/e la endosco%ia de magni(caci*n %ro%orciona imgenes de alta calidad, 1 de B/e los res/ltados de est/dios dis%oni les son %rometedores, son necesarios est/dios am%lios 1 ien dise!ados B/e con(rmen B/e es ms e(caz B/e el e8amen endosc*%ico con#encional, %.%. ,omogra7a de co4erencia p-ca 0Ha la 32
Autor/ a8o >eong, 299M3$ 3asci, 299:
2M 32
,9C "& -
":C "& "& "& -
"ndocistoscopia "&
Pacientes !n# 31 13$ 1: ;9 23
*ensibilidad :$O M2O 199O <$O M3O
"speci+cidad :2O 199O M9O 199O 199O
XenIates+, 2919 Gnt+er, 2919

33
3at1siaI-B/dniI, 29193<
H?C5 HomograDa co+erencia *%'ca, -3C5 -ndomicrosco%ia confocal,
<abla 2. (ensibilidad y especi?cidad de la tomograAa de co>erencia p,ca, endomicroscopia confocal y endocistoscopia para el diagns,co de atro?a duodenal.
>a tomograDa de co+erencia *%'ca es /na tAcnica de imagen, B/e %ermite el est/dio +istol*gico de los teLidos Sin vivoT e Sin situT, /'lizando /na sonda B/e se introd/ce %or el canal de tra aLo del endosco%io, lo B/e +a lle#ado a /'lizar el tArmino de SBio%sia Y%'caT, 2; >a tAcnica f/e demostrada %or %rimera #ez en 1::1 con /na resol/ci*n a8ial de Z39 [m, -n cada generaci*n
1M2
esta tAcnica +a e#ol/cionado con ma1or resol/ci*n, en 2991 la tomograDa de co+erencia *%'ca alcanz* /na resol/ci*n s/ micromAtrica de ido a la introd/cci*n de f/entes de l/z de anda am%lia 0f/entes B/e emiten longit/des de onda so re /n rango de Z199 nm2, e8is'endo act/almente eB/i%os de /ltra-resol/ci*n, -n el momento act/al, la tomograDa de co+erencia *%'ca est am%liamente ace%tada, ofreciendo /na %enetraci*n 2-3 mm de %rof/ndidad con resol/ci*n a8ial 1 lateral de escala micromAtrica 01 1 3 micras2, -n el 299;, 3asci et al , realizaron /n re%orte %reliminar so re la /'lidad de la tomograDa de co+erencia *%'ca 0Penta8@ >ig+tla Imaging, Jes\ord, 3assac+/se6s, )"A2 en la -C, 2< Incl/1eron 1M %acientes con -C 1 22 controles, se realiz* tomograDa de co+erencia *%'ca en todos los casos 1 se tomaron io%sias en el mismo momento, Posteriormente se e#al/aron a ciegas las imgenes 1 los +allazgos +istol*gicos de manera inde%endiente %or /n gastroenter*logo con e8%eriencia en tomograDa de co+erencia *%'ca, B/e desconoc&a los datos cl&nicos 1 el as%ecto endosc*%ico de la m/cosa d/odenal, 1 %or /n anatomo%at*logo, ./ o 199O de concordancia entre la tomograDa de co+erencia *%'ca 1 la +istolog&a %ara determinar la morfolog&a #ellositaria en am os gr/%os, -n otro est/dio ms reciente del mismo gr/%o, se incl/1eron de manera %ros%ec'#a 13$ %acientes %editricos, ;< con /na sos%ec+a serol*gica de -C 0gr/%o 12 1 ;< con +istolog&a nega'#a %ara atro(a 0gr/%o 22,2M Ham iAn se realiz* en todos los casos tomograDa de co+erencia *%'ca de la seg/nda %orci*n d/odenal 1 se tomaron io%sias de la zona donde la tomograDa de co+erencia *%'ca se +a &a +ec+o, "e consideraron 3 %atrones de las #ellosidades 5 el %atr*n 1 sin atro(a@ %atr*n 2 atro(a le#e, 1 %atr*n 3 atro(a marcada, >a concordancia de la HC? con la +istolog&a f/e de 199O, :$O 1 :2O res%ec'#amente %ara los %atrones 1,2 1 3, >a sensi ilidad 1 es%eci(cidad f/eron del M2O 1 199O res%ec'#amente, -n el gr/%o control, +/ o /n 199O de concordancia entre la tomograDa de co+erencia *%'ca 1 la +istolog&a, De ac/erdo a estos res/ltados, la tomograDa de co+erencia *%'ca %arece ser /n mAtodo %rometedor %ara iden'(car correctamente atro(a de las #ellosidades, %/diendo a1/dar en la selecci*n de %acientes %ara la toma de io%sias intes'nales, %.&. "ndomicroscopa confocal 0Ha la 32 >a endomicrosco%&a confocal es /na n/e#a tAcnica de imagen B/e %ermite la o ser#aci*n de la morfolog&a cel/lar en el momento del e8amen endosc*%ico 0+istolog&a in #i#o2, >a microsco%&a confocal se re(ere al /so de /n ra1o lser (no B/e escanea el es%Acimen, Act/almente, /n microsco%io confocal miniat/rizado f/e desarrollado %ara integrarse en la %/nta distal de /n endosco%io con#encional 0em%resa conL/nta entre Penta8, Qa%*n 1 ?%'scan, A/stralia2, 2: -sta tecnolog&a %ermite realizar endosco%ia con l/z lanca con#encional 1 microsco%&a confocal sim/ltnea, 3s im%ortante aCn, el canal de tra aLo %ermite realizar io%sias g/iadas %or endomicrosco%&a 17o tera%ia endosc*%ica inmediata 1 es%ec&(ca, >os endosco%ios con#encionales %ro%orcionan /na magni(caci*n *%'ca de P98, mientras B/e la endomicrosco%&a confocal %ermite /na magni(caci*n de 19998, 39 Por lo tanto, %ara el /so de esta tecnolog&a, es necesario B/e el endosco%ista tenga conocimientos anatomo%atol*gicos sicos de la m/cosa %ara %oder reconocer e inter%retar los +allazgos, Con esta tAcnica, se
1M3
%/eden o tener imgenes en %rof/ndidad +asta la lmina %ro%ia, 2P9 ]m a%ro8imadamente, 31 >a endomicrosco%&a confocal reB/iere del /so de /n agente de contraste N/orescente B/e es e8cita le 1 'ene es%ectros de emisi*n en el rango de l/z az/l 0longit/d de onda de e8citaci*n de $MM nm2, -l agente de contraste ms /'lizado es la N/oresce&na s*dica, la c/al se administra %or #&a intra#enosa, no es t*8ica 1 se distri /1e a tra#As de los teLidos en %ocos seg/ndos,39 >os res/ltados de la endomicrosco%&a confocal en la -C f/eron descritas en /n ensa1o %editrico de : %acientes con sos%ec+a de -C com%arando los +allazgos con controles %areados, 32 -ndosco%istas 1 anatomo%at*logos f/eron cegados %ara el diagn*s'co, "e o t/#ieron 13M$ imgenes de los %acientes, 1 P imgenes %or %aciente f/eron seleccionadas 1 se com%araron con /na m/estra de io%sia del mismo si'o, "egCn los datos a%ortados %or este est/dio, la sensi ilidad de la endomicrosco%&a confocal f/e del 199O, la es%eci(cidad del M9O 1 el #alor %redic'#o %osi'#o del M1O@ la rela'#amente aLa es%eci(cidad se relacion* con el score B/e se em%le* %ara de(nir el diagn*s'co de sos%ec+a de -C segCn los +allazgos en la endomicrosco%&a confocal, Con criterios ms estrictos, la es%eci(cidad +/ iera sido del 199O, -n /n ensa1o cl&nico efect/ado en 39 %acientes ad/ltos con -C, incl/1endo ; con enfermedad refractaria a la dieta li re de gl/ten, la sensi ilidad de la endomicrosco%&a confocal f/e /ena %ara la detecci*n de a/mento linfocitos intrae%iteliales 0M1O2, %ero dismin/1* a <$O %ara el diagn*s'co de atro(a #ellositaria 0<$O2 1 %ara la +i%er%lasia de las cri%tas 0P2O2, 33 -n este mismo est/dio, 39 %acientes sin -C, a los B/e se les realiz* endomicrosco%&a confocal 1 io%sias mostraron /na arB/itect/ra d/odenal normal en la endomicrosco%&a confocal 1 en la +istolog&a en todos los casos, res/ltando en /na es%eci(cidad del 199O, .a1 B/e destacar B/e %ara la determinaci*n 0semic/an'ta'#a2 de linfocitos intrae%iteliales, es necesario a%licar /n seg/ndo contraset 0acriNa#ina t*%ica2, -n el est/dio ms am%lio, se e#al/aron 31 %acientes 01< con -C, 1$ controles2 1 se com%araron ms de <999 imgenes de endomicrosco%&a confocal con 32; %ares de m/estras de io%sia, 3$ >a sensi ilidad %ara el diagn*s'co de -C f/e de :$O con /na es%eci(cidad del :2O 1 con /ena correlaci*n con el sistema de %/nt/aci*n 3ars+, -ste est/dio concl/1e adems, B/e %or dirigir las io%sias a regiones microsc*%icamente anormales, la endomicrosco%&a confocal %/ede ser /na modalidad %rometedora %ara in#es'gar %acientes con sos%ec+a cl&nica de -C %ero con res/ltado de io%sias nega'#o , De ac/erdo a los res/ltados a%ortados %or los escasos est/dios %/ licados, la endomicrosco%&a confocal %arece ser /na tAcnica con ele#ada sensi ilidad 1 es%eci(cidad %ara el diagn*s'co de atro(a #ellositaria, %/diendo adems #alorar los linfocitos intrae%iteliales 1 las caracter&s'cas de las cri%tas, si ien el rendimiento diagn*s'co %ara este Cl'mo (n no es tan ele#ado, %.(. "ndocitoscopia 0Ha la 32 >a endocitosco%ia es /na modalidad de /ltra-alta magni(caci*n, B/e %ermite la #is/alizaci*n de la arB/itect/ra de la s/%er(cie e%itelial a ni#el cel/lar 1 s/ cel/lar, %/diendo esta lecer anomal&as cel/lares 1 otras caracter&s'cas como la densidad cel/lar, el tama!o 1 organizaci*n cel/lar, forma de los nCcleos, %atr*n de 'nci*n, as& como tam iAn, la relaci*n nCcleo cito%lasma, "e trata de /na tAcnica de microsco%&a, donde se reB/iere el contacto Dsico con la s/%er(cie de la m/cosa %ara o tener las imgenes 0Fig/ras 1P a 1M2,3P
1M$
)igura *4. &magen de microscopa de duodeno normal con ,ncin de BematoCilina Eosina .reproducido con permiso de Elsevier, de referencia 271.
)igura *5. &magen de endocitoscopia de duodeno normal .mismo caso /ue D1.C34;1. Ea capa mucosa muestra vellosidades largas, ?nas y epitelio con ba8a relacin estromaFepitelio, y capilares v ellositarios de aspecto normal .reproducido con permiso de Elsevier, de referencia 271
-s necesario el /so de /n agente de contraste %ara la #is/alizaci*n de las en'dades s/ cel/lares, Para /n adec/ado rendimiento de esta tAcnica, la m/cosa de e de estar %re#iamente tratada con /n agente m/col&'co, tal como N-ace'lciste&na, 1 l/ego directamente se %/ede realizar 'nci*n con az/l de me'leno al 9,PO-1O o 9,2PO de az/l de tol/idina,3;
1MP
)igura *6. +ucosa duodenal con atro?a villositaria compa,ble con +ars> &&& .,ncin de BematoCilina-eosina1 .reproducido con permiso de Elsevier, de referencia 271.
)igura *7. &magen de endocitoscopia .C34;1. Ea mucosa muestra vellosidades atr?cas, irregulares, ausencia de vellosidades amplias, epitelio irregular .Gec>a corta1, con una alta relacin estromaFepitelio .Gec>a larga1, y ausencia de capilares vellositarios .reproducido con permiso de Elsevier, de referencia 271.
>a endocitosco%ia est limitada %or s/ ca%acidad de imagen s*lo %ara la ca%a s/%er(cial de la m/cosa 1 %or tanto no es /na tAcnica adec/ada %ara el anlisis de la %rof/ndidad de las lesiones, -8isten dos '%os de instr/mentos de endocitosco%ia, si ien act/almente no se enc/entran comercialmente dis%oni les5 /no asado en sondas 0?l1m%/s, HoI1o, Qa%an@ modelos ^-C-399 1
1M;
^-C-1292 1 otro asado en el endosco%io 0?l1m%/s models ^GIF-_2;9-C1 1 ^CF-_2;9-C12, >os dos modelos asados en sondas son ca%aces de %ro%orcionar magni(caci*n de $P9 `, lo B/e re%resenta /n cam%o de #isi*n de 399 ]m ` 399 ]m, >os modelos asados en el endosco%io, 'enen /n endocitosco%io integrado al endosco%io 1 %ro#een magni(caci*n de PM9 `, Para s/ a%licaci*n en la -C, la endocistosco%ia +a demostrado la %resencia de tres %atrones +isto%atol*gicos Sin #i#oT dis'ntos 5 %atr*n normal, %atr*n de atro(a #ellositaria s/ total, 1 %atr*n de atro(a d/odenal total,3< -n /n ensa1o cl&nico de $9 %acientes, 032 con -C conocida, 1 con M sos%ec+a de esta enfermedad2 1;; gra aciones de endocitosco%ia f/eron %ros%ec'#amente o tenidas 1 se com%araron con la +isto%atolog&a 0clasi(caci*n de 3ars+2, 3M "e /'liz* /n endocitosco%io con /n a/mento de $P9`, la %redicci*n f/e %recisa %ara la atro(a moderada a se#era 03ars+ 2, sin em argo, no f/e (a le en la detecci*n de atro(a en las eta%as iniciales 03ars+ I2, -l /so del endocitosco%io con magni(caci*n 1199 ` no %ro%orcion* ningCn #alor adicional %ara el diagn*s'co, -n otro reciente tra aLo , en el B/e se /'liz* /n endocitosco%io con a/mento de $P98, se incl/1eron 1; %acientes con diagn*s'co de -C 1 < controles, 3: -n este tra aLo se iden'(caron tam iAn los 3 %atrones mencionados anteriormente, >a sensi ilidad 1 es%eci(cidad %ara el diagn*s'co de atro(a #ellositaria, calc/lada %or %acientes f/e de MMO 1 199O res%ec'#amente, sin em argo, no f/e %osi le determinar la %resencia de los linfocitos intrae%iteliales, Por lo tanto, segCn los res/ltados de los tra aLos e8istentes, la endocitosco%ia %ermite la #is/alizaci*n en 'em%o real de la m/cosa d/odenal 1 la caracterizaci*n de la arB/itect/ra de las #ellosidades, %/diendo considerarse /n mAtodo %romisorio en la e#al/aci*n in #i#o de la m/cosa d/odenal %ara el diagn*s'co de atro(a #ellositaria, "in em argo 'ene limitaciones %ara la #is/alizaci*n de los linfocitos intrae%iteliales 1 la +i%er%lasia de las cri%tas, en consec/encia, el diagn*s'co en eta%as iniciales de la enfermedad cel&aca mediante endocitosco%ia act/almente no es %osi le,
,cnicas 3agni(caci*n -3C H?C -ndocitosco%ia ;infocitos intraepiteliales UU "in datos iperplasia crp-ca U "in datos Atro+a vellositaria UUU UUU UUU UU
-3C5 -ndomicrosco%ia confocal@ H?C5 HomograDa co+erencia *%'ca@ 0-2 3ala@ 0U2 =eg/lar@ 0UU2 B/ena@ 0UUU2 3/1 /ena,
<abla 3. H,lidad diagns,ca de las diferentes tcnicas para la visualizacin de linfocitos intraepiteliales, >iperplasia de las criptas y atro?a vellositaria.
-n res/men, las n/e#as tAcnicas a%o1adas en la endosco%ia %ermiten %redecir con ele#ada e8ac't/d la e8istencia de atro(a #ellositaria, a/nB/e son menos %recisas %ara determinar el grado +istol*gico de lesi*n 0Ha la $2, A/nB/e en casos de diagn*s'co diDcil o sin con(rmaci*n +istol*gica ser&an %otencialmente C'les %ara dirigir la toma de io%sias, son necesarios est/dios B/e a#alen s/ /'lidad 1 coste e(cacia en el diagn*s'co general 1 maneLo de la -C,
1M<
&. ;a toma de biopsias. <cmo/ dnde y a =uin biopsiar>

Para con(rmar el diagn*s'co de -C se de en tomar io%sias del d/odeno mientras el %aciente ingiere /na dieta B/e con'ene gl/ten, "e esta leci* B/e de en tomarse $ a ; io%sias %ara +acer el diagn*s'co, incl/1endo m/estras del /l o d/odenal,$9 .ist*ricamente las io%sias se o ten&an mediante tAcnicas de s/cci*n %eroral 0c%s/la de Jatson, de Cros 1 1 t/ o m/l'%ro%*sito2, Xarios est/dios demostraron B/e la io%sia endosc*%ica del d/odeno era com%ara le a la de la c%s/la %ara detectar atro(a #ellositaria, $1-$P -l l/gar recomendado %ara la io%sia era la seg/nda %orci*n del d/odeno, distal al /l o, dada la %resencia de glnd/las de Br/nner o d/odeni's, B/e %/eden interferir con el reconocimiento de atro(a #ellositaria,$; In#es'gaciones %osteriores demostraron B/e %/eden oc/rrir cam ios atri /idos a la enfermedad cel&aca en el /l o d/odenal< e incl/so Aste ser el Cnico si'o de atro(a,$<,$M "e s/giere /na estrategia de mCl'%les io%sias %ara dismin/ir el riesgo de falsos nega'#os, dado B/e la afectaci*n de la m/cosa %/ede ser salteada, lo B/e se conoce como Satro(a #ellositaria en %arc+esT, -s %or ello B/e, como se diLo, la recomendaci*n es tomar entre $ a ; io%sias, /na o dos del /l o 1 el resto de la seg/nda %orci*n d/odenal %ara o tener los meLores res/ltados 0Ha la P2,$:-P3 -st/dios %osteriores demostraron B/e /'lizando tAcnicas de inmersi*n 1 endosco%ia de magni(caci*n es %osi le tomar io%sias dirigidas@ P$,PP en este sen'do los a#ances tecnol*gicos mencionados antes 0imagen de anda estrec+a, Cromoendosco%ia #irt/al com%/tarizada o tenida con tecnolog&a de meLora de color de F/Li 0FIC-2, endomicrosco%&a confocal2 nos g/&an en la toma de m/estras endosc*%icas, meLorando el rendimiento diagn*s'co, -st/dios f/t/ros de ern con(rmar la /'lidad %rc'ca de dic+as tAcnicas frente a la toma aleatoria,P;,P< >a orientaci*n de la io%sia d/odenal es f/ndamental %ara /n adec/ado est/dio +isto%atol*gico, >a colocaci*n de la s/%er(cie l/minal de la io%sia +acia arri a 1 la s/%er(cie cr/enta so re /n %a%el de (ltro, facilita la orientaci*n correcta del es%Acimen e#itando el corte tangencial de las #ellosidades 1 %ermi'endo el diagn*s'co certero de atro(a #ellositaria,PM Con res%ecto a B/iAn io%siar, el conce%to f/e cam iando en el 'em%o, .ace ms de dos dAcadas, la io%sia solo se efect/a a en %acientes con s&ntomas Noridos 0diarrea, %Ardida de %eso o distensi*n a dominal2 o con alteraciones de la oratorio signi(ca'#as 0dA(cit de minerales, %rote&nas o l&%idos2, o con an'c/er%os %osi'#os, -n los Cl'mos a!os, con la a%arici*n de n/e#os an'c/er%os ms sensi les, 1 la dif/si*n de la enfermedad en otras es%ecialidades, la indicaci*n de la io%sia d/odenal f/e a/mentando, >a io%sia intes'nal de e realizarse siem%re B/e se sos%ec+e la enfermedad cel&aca 1 antes de re'rar el gl/ten de la dieta, P:,;9 A/nB/e se menciona en otros ca%&t/los, recordaremos las sit/aciones en B/e de er&amos considerar la toma de io%sias %ara descartar -C5 diarrea cr*nica 0s&ntoma ms comCn2, %Ardida de %eso, anemia, distensi*n a dominal, -n %resencia de s&ntomas7alteraciones no gastrointes'nales5 derma''s +er%e'formis, ne/ro%aRa %erifArica, densidad *sea red/cida e infer'lidad no e8%licada, De(ciencia de cido f*lico, +ierro, #itamina B12 , red/cci*n de la al /minemia, +i%ertransaminasemia sin ca/sa +e%'ca, -n %acientes con riesgo a/mentado5 familiares de
1MM
%rimer 1 seg/ndo grado 0P-1PO2, %ortadores de .>A-D_2 o .>A-D_M 019-39 O2, s&ndrome de DoGn 012O2, enfermedad 'roidea a/toinm/ne 0PO2, +e%a''s cr*nica ac'#a , dia etes mellit/s '%o 1 0P-;O2, coli's linfoc&'ca 01P-2<O2, s&ndrome de fa'ga cr*nica 02O2 1 s&ndrome de intes'no irrita le, Ham iAn es indis%ensa le la io%sia, c/ando como +allazgo cas/al el endosco%ista detecta signos de sos%ec+a descritos %re#iamente, -n concl/si*n son m/c+as las sit/aciones B/e nos lle#an a la io%sia d/odenal en /sca de la celiaB/&a, 1 a %esar de ser Asta el S%atr*n oroT en el diagn*s'co, no de emos de ol#idarnos de la e8istencia de la enfermedad en %arc+es, %or lo B/e de emos efect/ar el m/estreo mCl'%le del d/odeno distal 1 la o tenci*n de m/estras del /l o d/odenal, 1a B/e de esta forma e#itaremos el s/ diagn*s'co 0Ha la P2,
Autor Pacientes An-cuerpos !n# :P 112 -3A U tHGA U -3A U tHGA U -3A U tHGA U a ;A 6iopsias Atro+a Atro+a *ensibilidad )ellositaria slo en parc4eada 6ulbo 137:P 013,<O2 M7119 0<,2O2 197P3 01M,MO2 P7$9 012,PO2 $7:P 0$,2O2 a a a
Bonmico, 299$$M =a#elli, 299P$: .o%%er, 299<P1 Gonzalez, 2919P3
D_ 2U D_ M U 119 D_ 2U D_M U a
B/l o 012 D/odeno distal 0$2 B/l o 012 D/odeno 032 %ro8imal intermedio - distal2 B/l o 012 D/odeno %ro8imal 0$2 D/odeno distal 0$2 B/l o 022 D/odeno %ro8imal 0$2
P;
17P3 01,MO2 P7$9 012,PO2
199O 03 io%sias2 <2O
$9
-3A 0an'c/er%os an'endomisio2, tHGA 0an'c/er%os an'transgl/taminasa2, D_ 2 0gen .>A-D_ 2 2, D_ M 0gen .>A-M2,
<abla 4. =endimiento de la toma de biopsias con diferentes protocolos.
(. Papel de la c?psula endoscpica en la enfermedad celaca

>a C%s/la -ndosc*%ica +a %ermi'do la e8%loraci*n del intes'no delgado, B/e %or s/s caracter&s'cas anat*micas 1 de localizaci*n, %re#iamente +a sido limitada 1 menos accesi le a los est/dios endosc*%icos tradicionales, cons't/1Andose la c%s/la endosc*%ica en /na C'l +erramienta diagn*s'ca %ara las %atolog&as B/e afectan este segmento del t/ o diges'#o, ;1-;3 N/merosas %/ licaciones m/estran B/e la ca%acidad de la c%s/la endosc*%ica es s/%erior a las tAcnicas de imagen tradicionalmente em%leadas %ara detectar lesiones en el intes'no delgado,;$;; >a c%s/la endosc*%ica f/e /'lizada %or %rimera #ez en seres +/manos en 1::: 1 en el 2991 f/e a%ro ada %ara s/ /so cl&nico %or la FDA 0Federal Dr/g Administra'on2, ;< >a c%s/la endosc*%ica %ermite la o tenci*n de 2 fotos %or seg/ndo 1 c/enta con /n lente de magni(caci*n de M #eces 1 /n domo *%'co en contacto estrec+o con la m/cosa, lo B/e %ermite /na m/1 /ena e#al/aci*n del %atr*n #ellositario, >a %rinci%al indicaci*n %ara el est/dio %or es la +emorragia diges'#a de origen osc/ro, sin em argo +a1 n/merosos est/dios B/e /scan conocer el #alor de la en otras %atolog&as del intes'no delgado,;M
1M:
>os marcadores serol*gicos %ara la -C, como los an'c/er%os An'endomisio 1 An'Hransgl/taminasa, +an mostrado /n m/1 /en rendimiento, con #alores %redic'#os %osi'#o 1 nega'#o cercanos al :;O, "in em argo, la o Le'#aci*n de la atro(a #ellositaria iden'(cada %or medio del est/dio +isto%atol*gico en las m/estras de d/odeno cons't/1en el estndar %ara el diagn*s'co,P9,;: >a c%s/la endosc*%ica en el conte8to de la -C +a tenido /n creciente interAs %or ser in#es'gada, e8is'endo #arios escenarios de %osi le /'lizaci*n, %or lo B/e analizaremos cada /no de ellos a con'n/aci*n, (.1. $iagns-co de "C 0Ha la ;2
Publicacin Petroniene, 299P .o%%er, 299<<P =ondonoK, 299< <; Biagi, 299;
<< <M <$
n 19 21 32 2; 1: 22 139
*ensibilidad @ <9 MP M< :9 ;< :3 M2
"speci+cidad @ 199 199 :9 ;3 199 199 :2,1
)P' @ << M: <1 << ;9 M: <<,1
)PP @ 199 199 :; 199 199 199 ::
3aiden, 299: >id/ms, 2911 Hotal
<:
<abla 5. =esumen de estudios de sensibilidad, especi?cidad, :P# y :P# de c%psula endoscpica para la enfermedad celaca.
Como se mencion* con anterioridad, la determinaci*n de la %resencia de atro(a de las #ellosidades es /n +ec+o central %ara el diagn*s'co de -C, >os mAtodos endosc*%icos +an a#anzado en la calidad de la imagen, %/diendo dis'ng/irse alteraciones B/e s/gieren -C 1 B/e %ermiten al endosco%ista decidir la toma de io%sias frente a ciertos +allazgos, >a c%s/la endosc*%ica al contar con /na magni(caci*n de M #eces 1 /n domo *%'co B/e entrega /na #isi*n directa de la m/cosa, %ermite dis'ng/ir alteraciones B/e 'enen /na alta correlaci*n con el diagn*s'co de -C, referidas %re#iamente en este ca%&t/lo,<9 >os +allazgos de la c%s/la endosc*%ica, m/estran /na /ena correlaci*n con el diagn*s'co serol*gico e +istol*gico, sin em argo e8isten #ariaciones inter-o ser#ador B/e %/eden ser /na limitante del mAtodo en tArminos de s/ (a ilidad 1 re%rod/ci ilidad, )n est/dio de co+orte de %acientes con -C e#al/* la /'lidad de la c%s/la endosc*%ica realizada en %acientes con diagn*s'co eB/&#oco de -C 0de(nido como la %resencia de atro(a #ellositaria con an'c/er%os nega'#os o ien con alteraciones +istol*gicas no concl/1entes 03ars+ 1 o 22, com%arado con el rendimiento diagn*s'co de la c%s/la endosc*%ica en /na co+orte de %acientes con diagn*s'co con(rmado de -C %ero con %ersistencia de s&ntomas, >os a/tores encontraron en el %rimer gr/%o de %acientes /na /'lidad diagn*s'ca de /n 2MO 0:7322 en el s/ gr/%o de atro(a 1 marcadores nega'#os, 1 de /n <O 027392 en el s/ gr/%o de %acientes con +allazgos +istol*gicos le#es,<1,<2
1:9
-n /na serie retros%ec'#a de M %acientes e#al/ados con c%s/la endosc*%ica %or sos%ec+a de -C, %ero con io%sia no diagn*s'ca o ien con im%osi ilidad de realizar est/dio endosc*%ico, los +allazgos caracter&s'cos de la c%s/la endosc*%ica f/eron seg/idos del inicio de /na dieta sin gl/ten, demostrndose meLor&a cl&nica 17o de los marcadores serol*gicos en < de los M %acientes,<3 -n general los est/dios %/ licados en este sen'do c/entan con /n nCmero limitado de %acientes 1 'enen /n alto grado de sos%ec+a diagn*s'ca, m/estran en %romedio /na sensi ilidad de M2O es%eci(cidad de :2O, 1 #alores %redic'#os %osi'#o ::O 1 nega'#o de <<O 0Ha la ;2,<$-<: (.%. "valuacin de la eAtensin de la afectacin de la "C
)igura *9. &magen de c%psula .$&:E#1I patrn en mosaico.
)igura -;. &magen de c%psula .$&:E#1I mucosa festoneada.

1:1
>a c%s/la endosc*%ica al %ermi'r /na e#al/aci*n com%leta del intes'no delgado, %/ede dis'ng/ir si la e8tensi*n de la afectaci*n de la m/cosa est limitada al d/odeno, alcanza el 1e1/no o in#ol/cra todo el intes'no delgado, 1 %/ede adems iden'(car reas o %arc+es de afectaci*n con atro(a B/e %/edan e8%licar o sostener el diagn*s'co, >as im%licaciones cl&nicas de la e8tensi*n aCn no estn ien de(nidas, e8is'endo contro#ersia entre diferentes est/dios, alg/nos indicar&an B/e e8iste /na correlaci*n entre la se#eridad o intensidad de los s&ntomas de -C 1 la e8tensi*n en la m/cosa, mientras B/e la %/ licaci*n de 3/rra1 no a%o1a ese +ec+o, M9 -n el tra aLo %/ licado %or Barret et al,, encontraron /na %osi'#a correlaci*n entre la e8tensi*n de la -C 1 los ni#eles de al Cmina 0Fig/ras 1: 1 292,<3,M9-M2 (.&. "valuacin en pacientes con una "C refractaria o con pobre respuesta a la dieta libre de BlCten 0Ha la <2
Autor 3aiden 299:
MP
Pas =eino )nido =eino )nido Alemania Francia
n 1: ;: 1$ 0< '%o I,< '%o II2 3< 011'%o I 1 2; '%o II2
allazgo tumores No 2 1 >infoma H 2 >infoma H
b/rien 2913M; Da/m 299<M$ Barret 2912

<3
<abla 6. H,lidad de la c%psula endoscpica en pacientes con E refractaria o sin respuesta a dieta sin gluten.
-n este escenario cl&nico la %rinci%al sos%ec+a es la a%arici*n de com%licaciones de la -C como son la %resencia de adenocarcinoma de intes'no delgado, el desarrollo de linfomas de cAl/las H 1 la 1e1/ni's /lcera'#a, )n est/dio retros%ec'#o en 1$ %acientes con -C refractaria 0en %ar'c/lar < con -C refractaria '%o 22 la c%s/la endosc*%ica iden'(c* 2 %acientes con linfomas de cAl/las H 0Fig/ra 212, -n /n est/dio donde se e#al/aron $< %acientes con alta sos%ec+a de /na com%licaci*n de la -C, asada en s&ntomas como aLa de %eso o dolor a dominal, se encontr* +asta en /n P9O %acientes lesiones %or medio de la c%s/la endosc*%ica, M3 -n /na %/ licaci*n reciente en 3< %acientes con -C refractaria, la c%s/la endosc*%ica t/#o /na ma1or correlaci*n con la +istolog&a en com%araci*n con los est/dios endosc*%icos con#encionales 0Ha la <2,M$-M;
1:2
)igura -*. &magen de c%psula .$&:E#1I yeyuni,s ulcera,va .con linfoma <1 en paciente con enfermedad celaca refractaria.
(.(. )igilancia del desarrollo de neoplasias en pacientes con "C establecida No est claro en B/A %acientes con -C 1 en B/A momento de en +acerse e8menes de #igilancia del desarrollo de neo%lasias, -s %osi le %ensar B/e %acientes con -C de larga e#ol/ci*n o con /n control irreg/lar %odr&an ene(ciarse de la detecci*n de neo%lasias en estadios tem%ranos, (.D. ;imitaciones de los estudios por c?psula endoscpica en pacientes con "C >as limitaciones de la c%s/la endosc*%ica en el conte8to de %acientes con -C estn dadas en %rimer l/gar %or las #ariaciones o discre%ancias inter o ser#adores B/e +acen del e8amen /n e8amen o%erador de%endiente, si B/ienes realizan la e#al/aci*n de la c%s/la endosc*%ica no estn familiarizados con las alteraciones B/e se %/eden encontrar en la -C, ?tra de las limitaciones es la inca%acidad de e#al/ar la totalidad del intes'no delgado,M$ >os est/dios %/ licados m/estran B/e +a1 /na /ena correlaci*n con el diagn*s'co de enfermedad cel&aca, "in em argo, Astos en s/ ma1or&a +an sido realizados en %acientes con /na %ro a ilidad %re test alta, como lo son %acientes con s&ntomas s/gerentes 17o marcadores serol*gicos %osi'#os o contrastado con %acientes con -C con estadios +istol*gicos a#anzados 03ars+ III2, -s en eta%as de alteraci*n #ellositaria le#e 03ars+ I o II2 donde la di(c/ltad diagn*s'ca %/ede ser ma1or, -n este sen'do se est in#es'gando la %osi le /'lidad de sistemas de e#al/aci*n com%/tarizada, B/e /scan diferencias en los %atrones de rillo de la s/%er(cie m/cosa de los %acientes con -C res%ecto de normales, o ien del anlisis es%ectral de las imgenes o tenidas %or c%s/la endosc*%ica,<3,M< Finalmente %odemos se!alar B/e la c%s/la endosc*%ica es %or a+ora, /n e8amen com%lementario B/e %/ede /'lizarse en la e#al/aci*n de %acientes con -C en los escenarios comentados %re#iamente,
1:3
D. ;a enteroscopia en el diagns-co de la enfermedad celaca

.ace %oco ms de /na dAcada, el mAtodo endosc*%ico ms em%leado %ara el est/dio del intes'no delgado era la enterosco%ia de %/lsi*n 0longit/d 2999 mm, dimetro :,M mm2, "in em argo el %rocedimiento era frec/entemente fr/strante, incl/so a %esar de /sar so ret/ os, %or la inca%acidad %ara %rogresar s/(cientemente en el intes'no delgado, Con el n/e#o milenio se desarrollaron la c%s/la endosc*%ica 1 la enterosco%ia de do le al*n 029912,MM >a enterosco%ia de do le al*n em%lea enterosco%ios de 2999 mm 1 M,P mm 0diagn*s'co2 o :,3 mm 0tera%A/'co2, 1 /n so ret/ o de 12,2-13,2 mm de dimetro, 1 %ermite %rogresar ms %rof/ndamente B/e la enterosco%ia de %/lsi*n, M: >a enterosco%ia de /n solo al*n consig/e res/ltados similares@ sin em argo la enterosco%ia es%iral, B/e em%lea /n so ret/ o con esa forma, no consig/e %rogresar con tanta %rof/ndidad,:9 -8isten %ocos est/dios B/e +a1an e#al/ado la e(cacia de la enterosco%ia en el est/dio de la enfermedad cel&aca, 1 se trata de series no e8tensas, )na re#isi*n sistem'ca reciente mostr* B/e de las %/ licaciones so re enterosco%ia de do le al*n e8istentes +asta 2919, s*lo en P1 09,$O2 de ms de 12,999 e8%loraciones la indicaci*n +a &a sido enfermedad cel&aca,:1 >a /'lidad de la enterosco%ia en la -C residir&a %or /na %arte en la %osi ilidad de tomar io%sias intes'nales mCl'%les de %orciones distales a la seg/nda %orci*n d/odenal, en %acientes con sos%ec+a cl&nica %ero con res/ltado nega'#o de las io%sias, -n /n est/dio 0%/ licado en forma de res/men2 se realiz* enterosco%ia de %/lsi*n a 29 %acientes %editricos con sos%ec+a serol*gica de enfermedad cel&aca, con toma de io%sias de /l o, seg/nda 1 c/arta %orci*n de d/odeno, 1 1e1/no %ro8imal 039 cm desde el ng/lo de Hreitz2 1 distal 0;9 cm desde el ng/lo de Hreitz2,:2 -l o Le'#o era ma%ear la lesi*n +istol*gica e#al/ando as& la distri /ci*n %arc+eada, ./ o lesi*n +istol*gica de celiaB/&a en :9O, :9O, :PO, :9O 1 :9O res%ec'#amente en las diferentes localizaciones, >a afectaci*n en /l o n/nca f/e la localizaci*n e8cl/si#a, -n /n %aciente 0PO2 el diagn*s'co s*lo %/do ser con(rmado con io%sias del 1e1/no %ro8imal, ?tro est/dio e#al/* la /'lidad de la enterosco%ia de %/lsi*n %ara conseg/ir /n diagn*s'co con(rmatorio de -C en %acientes con serolog&a %osi'#a, %ero res/ltado nega'#o de io%sias, :3 De 31 %acientes incl/idos, 23 ten&an %osi'#idad %ara an'c/er%os an'gliadina 1 la enterosco%ia con n/e#as io%sias de d/odeno 1 1e1/no no a%ortaron diagn*s'co +istol*gico de -C, "in em argo en P7M con an'endomisio +/ o diagn*s'co de -C en las n/e#as io%sias, 1 en 37P s*lo +/ o %osi'#idad en las m/estras 1e1/nales, ?tra /'lidad %otencial de la enterosco%ia, 1 %ro a lemente la ms im%ortante, ser&a en el est/dio de la enfermedad cel&aca refractaria, >a enterosco%ia de %/lsi*n f/e C'l en %acientes con -C refractaria en /n est/dio@ de los M %acientes incl/idos, la enterosco%ia mostr* 1e1/ni's /lcera'#a en cinco, en <7M +a &a atro(a #ellositaria se#era en el d/odeno, 1 en todos en el 1e1/no,:$ -n otro est/dio se realiz* enterosco%ia de do le al*n 1 toma de io%sias a 21 %acientes con la indicaci*n de enfermedad cel&aca refractaria, :P -n P %acientes 02$O2 se detectaron /lceraciones 1e1/nales c/1o est/dio +istol*gico re#el* linfoma H, en /no de ellos con estenosis asociada, -n 37P casos la m/cosa %r*8ima mostr* lesi*n grado 3ars+ III, -n otros 2 %acientes 0:O2 +/ o
1:$
Clceras sin linfoma, siendo diagnos'cadas como 1e1/ni's /lcera'#a, -n los 1$ 0;;O2 %acientes restantes, se o Le'#aron cam ios m/cosos com%a' les con enfermedad cel&aca, 1 f/eron diagnos'cados como enfermedad refractaria@ en todos ellos las io%sias d/odenales re#elaron lesi*n 3ars+ III, %ero s*lo en M71$ +a &a lesi*n +istol*gica en tramos ms distales, -n dos de los %acientes con linfoma se +icieron enterosco%ia de do le al*n de seg/imiento, -n ase a estos est/dios, la enterosco%ia de e considerarse /na tAcnica de %rimera l&nea en el est/dio de la enfermedad cel&aca refractaria %or a/nar %osi ilidad de imagen 1 io%sia, Por otra %arte, la enterosco%ia de do le al*n se +a em%leado en %acientes con mala sorci*n de ca/sa no aclarada, 1 el %rocedimiento con toma de io%sias %ermi'* /n n/e#o diagn*s'co en 33O de los casos 0enfermedad de Cro+n, amiloidosis, 1 linfangiectasia intes'nal %rimaria2,:;
Agradecimientos
>os a/tores desean agradecer %or a%ortar s/s e8celentes imgenes al Profesor Asociado =aL#inder "ing+ 0)ni#ersidad de Adelaida, A/stralia2, al Profesor bens+i cao 0)ni#ersidad de F/I/oIa, Qa%*n2 1 al Dr, bris+ =ag/nat+ 0)ni#ersidad de NoKng+am, =eino )nido2 0 Fig/ras 13 1 1$2, Al Profesor Daniel Ba/mgardt 0De%artamento de Gastroenterolog&a, C+aritA 3edical Center - Xirc+oG .os%ital, Berlin, Alemania20Fig/ras 1P a 1M, de la ref 3M@ re%rod/cidas con %ermiso de -lse#ier2, A la Profesora Agregada Carolina ?lano GossGeiler, De%artamento de Gastroenterolog&a 0SProf, .enr1 Co+enT2, .os%ital de Cl&nicas de 3onte#ideo, )r/g/a1 0Fig/ras 1: a 212,
1:P
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292
Captulo 10
La biopsia intestnal y su interpretacin. Resultados preliminares en Costa Rica

Fernando Brenes-Pino,1 Adelita Herrera2
1 2
Hospital CIMA San Jos. Laboratorio CE PA!, San Jos, Costa "i#a.
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%oi0 /1p022d3.doi.or&214.56272o.s.176

Brenes-Pino F, Herrera A. La biopsia intestnal y su interpretacin. Resultados preliminares en Costa Rica. En "odri&o L 8 Pe9a AS, editores. Enfermedad celaca y sensibilidad al gluten no celaca. Bar#elona, Espa9a0 :.niaS#ien#e; 2415. p. 245-21<.
245
F. Brenes, A. errera
Resumen
La en,er.edad #el=a#a es )n pro#eso a)toin.)ne >)e #)rsa #on di?ersas altera#iones /istopatol'&i#as del intes(no del&ado >)e son )n pi?ote ,)nda.ental para el dia&n's(#o de la en,er.edad. La altera#i'n prin#ipal es la in@ltra#i'n por lin,o#itos intraepiteliales de la .)#osa d)odenal, #on o sin atro@a de las ?ellosidades. El nA.ero de biopsias to.adas debe ser ade#)ado, al .enos seis, por>)e es )na en,er.edad en la #)al a .en)do las lesiones /istol'&i#as intes(nales no son )ni,or.es. La en,er.edad p)ede presentar s'lo .=ni.as altera#iones en #onB)nto #on el in@ltrado lin,o#=(#o intraepitelial, >)e p)eden ser #o.par(das #on otras en(dades. Se re#o.ienda el )so del siste.a si.pli@#ado de &rada#i'n de la en,er.edad #el=a#a de Cora++a-Cillani##i, 8a >)e se /a de.ostrado )na .eBor #orrela#i'n #)ando se anali+a entre ?arios pat'lo&os. Se presentan los res)ltados preli.inares de est)dios de en,er.edad #el=a#a en Costa "i#a de 2D< pa#ientes #on d)odeni(s lin,o#=(#a #on atro@a, #orrespondiendo a 14< del se3o .as#)lino 8 1D4 del se3o ,e.enino. La edad pro.edio ,)e de E<.5 a9os, #on )n ran&o entre los 17 8 64 a9os. Ade.*s, en 5D pa#ientes se /i#ieron est)dios de HLA-%F2 8 HLA-%F<, los #)ales de.ostraron posi(?idad en 11 #asos de HLA-%F2, G de HLA-%F< 8 5 de HLA-%F2 8 HLA-%F<. F)in#e ,)eron ne&a(?os, pero .ostraron d)odeni(s lin,o#=(#a, los #)ales deben est)diarse .*s a ,ondo.
Abstract
Celia# disease is an a)toi..)ne disease Hit/ di?erse /istopat/olo&i#al #/an&es o, t/e s.all intes(ne t/e8 are ,)nda.ental ,or t/e dia&nosis o, t/e disease. !/e .ain #/an&es are intraepit/elial l8.p/o#8(# in@ltration o, t/e intes(nal .)#osa, Hit/ or Hit/o)t ?illo)s atrop/8. !/e n).ber o, biopsies /as to be ade>)ate, at least si3, be#a)se oIen t/e /istopat/olo&i#al abnor.ali(es /a?e a pat#/8 distrib)(on. !/e disease .a8 present onl8 . ini.al altera(ons alon& Hit/ t/e intraepit/elial l8.p/o#8(# in@ltrate, H/i#/ #an be s/ared Hit/ ot/er non-#elia# en((es. Je re#o..end t/e )se o, t/e Cora++a-Cillani##i #lassi@#a(on be#a)se it /as de.onstrated a be1er #orrela(on a.on& pat/olo&ists. Je present t/e res)lts o, 2D< K14< .ale and 1D4 ,e.aleL pa(ents Hit/ #elia# disease in Costa "i#a Hit/ l8.p/o#8(# d)odeni(s Hit/ ?illo)s atrop/8. Mean a&e Has E<.5 8ears, ran&in& betHeen 17 and 64 8ears. F)rt/er.ore, in 5D pa(ents, HLA-%F2 and HLA-%F< &enot8pin& Has per,or.ed 11 #ases Here posi(?e ,or HLA-%F2, G ,or HLA-%F<, and 5 ,or HLA-%F2 and HLA-%F<. 1D #ases Here ne&a(?e, b)t /ad onl8 l8.p/o#8(# d)odeni(s, H/i#/ s/o)ld be st)died ,)rt/er and #)rrentl8 are bein& ,olloHed-)p.
24E
1. Introduccin
La interpreta#i'n de las biopsias para el dia&n's(#o de en,er.edad #el<a#a /a e>ol)#ionado #on el #ono#i.iento de .ar#adores &en(#os C serol'&i#os ?ables. $n dia&n's(#o #orre#to C oport)no de en,er.edad #el<a#a es ne#esario para ini#iar )na dieta libre de &l)ten C red)#ir el ries&o de apari#i'n de #o.pli#a#iones #r'ni#as. Las pr)ebas serol'&i#as son @(les para dete#tar la intoleran#ia al &l)ten, e in#l)Cen an(#)erpos I&A an( trans&l)ta.inasa (s)lar, an(#)erpos I&A an( endo.isio, an(#)erpos I&A e I&M an( &liadina C an(#)erpos I&A an( re(#)lina. %e todos estos, los dos pri.eros (enen sensibilidad C espe#i?#idad 'p(.as, #on )n alto >alor predi#(>o posi(>o. 1 Sin e.bar&o, se /a obser>ado =)e /asta )n D-1DN de todos los pa#ientes #on en,er.edad #el<a#a p)eden presentar >alores nor.ales C /asta en )n 54N, en los #asos #on #a.bios le>es de la .)#osa. 2-E Aso#iado a =)e entre )n 24-D4N de los pa#ientes no presentan #laros s<nto.as de .alabsor#i'n, D las biopsias del d)odeno C CeC)no #on(n@an siendo por el .o.ento, Oel patr'n oroP ne#esario para poder #on?r.ar el dia&n's(#o de la en,er.edad #el<a#a. Las altera#iones /istopatol'&i#as #l*si#as de la .)#osa del intes(no del&ado, tales #o.o el aplana.iento de las >ellosidades, ,)eron des#ritas ori&inal.ente por Pa)lleC en 16DE, en .)estras obtenidas =)ir@r&i#a.ente. 7 Esta atro?a de las >ellosidades ,)e #onsiderada d)rante .)#/os a8os #o.o el #a.bio prin#ipal para /a#er el dia&n's(#o de en,er.edad #el<a#a. Posterior.ente, el re#ono#i.iento de altera#iones .*s le>es, ,)e i.portante para entender las #ara#ter<s(#as /istol'&i#as de la en,er.edad, espe#ial.ente tanto el in?ltrado inQa.atorio intraepitelial, #o.o en la l*.ina propia. G Por estas ra+ones, Mars/ #lasi?#' los patrones /istol'&i#os a par(r del da8o de la .)#osa del intes(no del&ado. ; Estos #a.bios, =)e representan estados pro&resi>os, in#l)Ceron la in?ltra#i'n lin,o#itaria intraepitelial a).entada, in#l)si>e en )na .)#osa intes(nal sin atro?a, si&)iendo #on los di,erentes &rados de atro?a en #)atro #ate&or<as K1 a EL. En #onA)nto #on el a).ento de la inQa.a#i'n en la l*.ina propia C )na altera#i'n pro&resi>a de la .)#osa. Estos ,)eron .odi?#ados por 9ber/)ber en 1666, ; =)ien a s) >e+ di>idi' la lesi'n (po 5, en tres s)b&r)pos, basados en la se>eridad de la atro?a, eli.inando el (po E. El (po 5A #orresponde a )na atro?a >ellositaria de &rado le>e a .oderada: el (po 5B #on )na atro?a .oderada o s)btotal C el (po 5C #on )na .)#osa total.ente plana. Esta #lasi?#a#i'n est* siendo a#t)al.ente e.pleada de ,or.a r)(naria por .)#/os pat'lo&os.
2. Localizacin y cantdad de las biopsias

Las biopsias del intes(no del&ado /an a).entado en ,or.a i.portante en los @l(.os a8os, prin#ipal.ente por=)e los #l<ni#os son #ons#ientes de la e3isten#ia de ,or.as .enos se>eras de la en,er.edad #el<a#a, al i&)al =)e /an a).entado los pro#edi.ientos endos#'pi#os del tra#to &astrointes(nal s)perior. Los n)e>os endos#opios per.iten )na >isi'n .*s detallada de la las >ellosidades: sin e.bar&o, en la .aCor parte de los pa#ientes, si no e3iste )na atro?a .)C .ar#ada, los #a.bios no son >isibles. La #ara#ter<s(#a de la atro?a >ellositaria Opar#/eadaP /a sido deba(da en la literat)ra, en rela#i'n #on el n@.ero de .)estras obtenidas C los l)&ares d)odenales 'p(.os para la to.a de las biopsias. 6-12 La Aso#ia#i'n ortea.eri#ana de Mastroenterolo&<a KAMAL /i+o la re#o.enda#i'n de to.ar al .enos 7 biopsias de la se&)nda
24D
por#i'n d)odenal o .*s distal, #on el ?n de /a#er el est)dio de en,er.edad #el<a#a. 12 En la r)(na diaria, se s)&iere =)e se deben to.ar )n total de 7 biopsias, #on E biopsias pro#edentes del d)odeno distal C 2 del b)lbo d)odenal, #on el ?n de dis.in)ir la posibilidad de error, atrib)ible a la e3isten#ia de )na distrib)#i'n irre&)lar o no /o.o&nea de la en,er.edad.14,15
. !ucosa de intestno del"ado normal

La .)#osa del intes(no del&ado debe ser >alorada en base en la .or,olo&<a nor.al, la #)al debe ser #ono#ida por el pat'lo&o =)e >aCa a dia&nos(#ar las biopsias de este 'r&ano. Las >ellosidades deben ser anali+adas en biopsias orientadas ade#)ada.ente, en la #)al se p)edan obser>ar las >ellosidades #o.pletas A)nto #on )na representa#i'n ade#)ada de la .)s#)lar propia. La presen#ia en la biopsia de .)s#)lar propia es ,)nda.ental, por=)e per.ite )na e>al)a#i'n inte&ral C sin sta, la biopsia no p)ede #onsiderarse #o.o s)?#iente para >alora#i'n. En la r)(na diaria, las >ellosidades no sie.pre se disponen en ,or.a >er(#al C altas, sino =)e (enden a doblarse en di,erentes dire##iones. Por otro lado, #)ando e3iste /iperplasia lin,oide, las >ellosidades (enden a aplanarse, por el e,e#to de lesi'n o#)pante en la l*.ina propia. Para e>itar proble.as #on la interpreta#i'n, se /a prop)esto =)e las biopsias del intes(no del&ado p)eden #onsiderarse representa(>as, #)ando se obser>an al .enos #)atro >ellosidades altas C alineadas en #)al=)ier #orte seriado de las biopsias.1E Las >ellosidades nor.ales presentan la re&i'n s)perior #on )na ter.ina#i'n en p)nta, lo #)al s)#ede &rad)al.ente en el ter#io s)perior de las >ellosidades. Se deben e>al)ar &r)pos de 5 a D >ellosidades bien orientadas para de?nir s) propor#i'n #on respe#to a las #riptas. La alt)ra de las >ellosidades es al .enos de 5 a 1, /asta D a 1, #on respe#to a las #riptas, dependiendo del si(o de la biopsia KFi&)ra 1L. Bellosidades .*s #ortas se en#)entran pro3i.al.ente en el d)odeno, .ientras =)e la alt)ra a).enta distal.ente del CeC)no al <leon donde >)el>en a dis.in)ir. La orienta#i'n de las .)estras de biopsias es ,)nda.ental para poder lle>ar a #abo )na ade#)ada interpreta#i'n C an*lisis. Al&)nos a)tores /an s)&erido =)e se #olo=)en las biopsias sobre .edios de soporte, tales #o.o papel ?ltro, #on el ?n de =)e se lo&re )na ade#)ada orienta#i'n >er(#al. 1D En los laboratorios de patolo&<a, los pat'lo&os deben #on#ien(+ar C ed)#ar a los t#ni#os sobre la i.portan#ia de la orienta#i'n de las biopsias, #on el ?n de obtener )na e>al)a#i'n ade#)ada. Se debe )(li+ar de ,or.a r)(naria la l)pa para la in#l)si'n de las biopsias &astrointes(nales por=)e aC)da a iden(?#ar la base de las biopsias por la presen#ia de p)ntos os#)ros, =)e #orresponden a los >asos san&)<neos #ortados de tra>s, d)rante el pro#eso de la to.a de .)estras. Ello aC)da al t#ni#o para orientar la biopsia en la in#l)si'n de para?na de ,or.a >er(#al.17 El >ol).en de la #riptas ta.bin de?ne la e3isten#ia de lesi'n, por=)e lo nor.al es =)e no sobrepasen dos &l*nd)las de espesor, por lo =)e #)al=)ier a).ento debe ser #onsiderado #o.o anor.al C por ello deben e>al)arse las >ellosidades en todos s)s aspe#tos #on .)#/o #)idado. S) a).ento i.pli#a )n alar&a.iento de las #riptas de LieberRS/n, dentro de )n pro#eso e>ol)(>o =)e &eneral.ente pre#ede a la apari#i'n de la atro?a de las >ellosidades.
247
Figura !. "ucosa duodenal normal bien orientada con adecuada proporcin #$! % &$! entre las 'ellosidades y las criptas, con linfocitos intraepiteliales (ue muestran el patrn de disminucin progresi'a )acia la parte apical. Los entero#itos =)e re>isten las >ellosidades presentan #itoplas.a li&era.ente eosin'?lo, de aspe#to /o.o&neo. Espe#ial.ente deben >alorarse los entero#itos =)e se en#)entran en el ter#io s)perior, por=)e si /aC lesi'n in.)nol'&i#a, el #itoplas.a (ende a presentar >a#)olas. A ni>el de la l*.ina propia, el in?ltrado inQa.atorio nor.al es le>e, in#l)Cendo lin,o#itos, #l)las plas.*(#as C al&)nos eosin'?los, sobre )n ,ondo en donde toda><a se obser>an +onas #laras, sin inQa.a#i'n, =)e abar#a apro3i.ada.ente el ter#io in,erior del espa#io de la l*.ina propia.1G Si el in?ltrado inQa.atorio a).enta, estas +onas #laras (enden a desapare#er C la l*.ina propia se llena de #l)las inQa.atorias. 9#asional.ente se p)eden obser>ar ne)tr'?los, lo =)e se /a des#rito en rela#i'n #on la e3isten#ia de a#(>idad en el pro#eso inQa.atorio de la en,er.edad.1;
#. Alteraciones $istol"icas de la enfermedad celaca

La sinto.atolo&<a de la en,er.edad #el<a#a se piensa =)e est* rela#ionada .*s #on la e3tensi'n del intes(no a,e#tado =)e #on la intensidad de la lesi'n. 16 !a.bin la se>eridad de la lesi'n es .aCor a ni>el del intes(no del&ado pro3i.al =)e en el distal: sin e.bar&o, en .)#/as o#asiones los pa#ientes en est)dio por diarrea son so.e(dos a #olonos#opia ini#ial.ente, por lo =)e es ,re#)ente =)e se to.en biopsias del ileon ter.inal para des#artar la posible e3isten#ia de )na en,er.edad #el<a#a. El pat'lo&o (ene =)e estar atento a la presen#ia de altera#iones de la .)#osa del <leon ter.inal, por=)e en la literat)ra se /a des#rito =)e son le>es, pero #a.bios
24G
tales #o.o en#ontrar )n a).ento de lin,o#itos intraepiteliales p)ede ser )n si&no i.portante para sospe#/ar la presen#ia de )na en,er.edad #el<a#a aso#iada.24-21 Las altera#iones .or,ol'&i#as a e>al)ar son anor.alidades de la ar=)ite#t)ra, tales #o.o el a#orta.iento de las >ellosidades, la /iperplasia de las #riptas, la presen#ia a).entada de lin,o#itos intraepiteliales C la e3pansi'n del in?ltrado inQa.atorio de la l*.ina propia. Sin e.bar&o, estas #ara#ter<s(#as tanto en ,or.a indi>id)al #o.o #o.binada p)eden ser inespe#<?#as.
%. In&ltrado linfoctco intraepitelial

La en,er.edad #el<a#a es )n pro#eso de ori&en in.)nol'&i#o, por lo tanto los lin,o#itos intraepiteliales son los responsables de la lesi'n epitelial. Este es el pri.er #a.bio C el .*s sensible indi#ador de los e,e#tos del &l)ten sobre la .)#osa del intes(no del&ado C son lin,o#itos de (po !, prin#ipal.ente #itot'3i#os. 22 Por otro lado, la l*.ina propia ta.bin >a a responder in.)nol'&i#a.ente C se obser>a )n i.portante a).ento de lin,o#itos, #l)las plas.*(#as C .a#r',a&os. El re#)ento de lin,o#itos intraepiteliales .aCor de E4 por #ada 144 entero#itos, se #onsider' /abit)al.ente #o.o anor.al. Con el paso de los a8os, este >alor de #orte /a sido >ariado #on )na red)##i'n de di#/o ).bral, /asta #onsiderarse en la a#t)alidad =)e lo nor.al debe ser de 24 lin,o#itos intraepiteliales por #ada 144 entero#itos: o sea, )na propor#i'n de )n lin,o#ito por #ada D entero#itos.25 $na de las ra+ones por las =)e esto /a o#)rrido, es =)e se /a #a.biado pro&resi>a.ente el l)&ar de to.a de las biopsias, obser>*ndose =)e la .)#osa CeC)nal nor.al (ene )n re#)ento de lin,o#itos intraepiteliales .aCor =)e la .)#osa d)odenal. C)ando se reali+a )na in.)no/isto=)<.i#a espe#<?#a an(-lin,o#itos C%5, por s) .aCor sensibilidad =)e la obser>ada #on He.ato3ilina-Eosina, se debe #onsiderar )n l<.ite de 2D lin,o#itos intraepiteliales por #ada 144 entero#itos. 25 La in.)no/isto=)<.i#a no debe ser )sada de r)(na en la e>al)a#i'n de las biopsias para est)dio por en,er.edad #el<a#a, sino =)e se debe insis(r =)e el pat'lo&o anali#e la .aCor #an(dad de biopsias d)odenales posibles para ,a.iliari+arse #on el n@.ero nor.al de lin,o#itos intraepiteliales. o se debe a).entar el #osto de la e>al)a#i'n de las biopsias en en,er.edad #el<a#a, ni ta.po#o #o.pro.eter el (e.po del pat'lo&o, ni retardar el dia&n's(#o #on esta t#ni#a, sino =)e ser<a .*s a#onseAable b)s#ar )na se&)nda opini'n o re#o.endar )na pr)eba serol'&i#a. El re#)ento de lin,o#itos intraepiteliales en la r)(na diaria p)ede ser po#o pr*#(#o, Ca =)e i.pli#a #ontar entre 544 a D44 entero#itos. Se debe /a#er en >ellosidades .)C bien orientadas, e3#l)Cendo las #riptas de la base. %e a#)erdo #on la e3perien#ia, )na >ellosidad d)odenal de alt)ra .edia, #on(ene entre 64 a 114 entero#itos, por lo =)e al anali+ar de 5 a D >ellosidades, se p)ede ob>iar el re#)ento total de los entero#itos C #ontar sola.ente los lin,o#itos intraepiteliales. El patr'n de distrib)#i'n de densidad nor.al de los lin,o#itos en las >ellosidades es .aCor /a#ia la base C >a de#re#iendo #on,or.e al#an+a el e3tre.o l).inal KFi&)ra 1L.16 Se /a prop)esto en la literat)ra re#iente, )na .anera .*s pr*#(#a para reali+ar el ta.i+ado de en,er.edad #el<a#a en biopsias de intes(no del&ado, en la #)al se /a#e )n re#)ento de los lin,o#itos intraepiteliales en #in#o p)ntas de >ellosidades bien orientadas, las #)ales (enen
24;
alrededor de 24 entero#itos #ada )na KFi&)ra 2L. El pro.edio nor.al de lin,o#itos intraepiteliales #on el .todo del re#)ento de las p)ntas de las >ellosidades, es i&)al o .enor a D, por #ada 24 entero#itos, .ientras =)e )n n@.ero s)perior a ste, se #onsidera s)&es(>o o #o.pa(ble #on la e3isten#ia de )na intoleran#ia al &l)ten. 2E,2D Sie.pre se debe tener en #)enta, =)e /aC )na >ariedad de en(dades =)e p)eden dar ta.bin ori&en a )n a).ento del re#)ento de los lin,o#itos intraepiteliales, por lo =)e este #a.bio no se p)ede #onsiderarse #o.o )n #riterio dia&n's(#o e3#l)si>o de la en,er.edad #el<a#a, sino =)e se debe in#l)ir dentro de )na serie de dia&n's(#os di,eren#iales.
Figura *. A. Las 'ellosidades terminan en forma a+lada o en punta, con presencia de linfocitos intraepiteliales menor de , - emato.ilina/Eosina, .&001. B. La 'ellosidad presenta un aumento importante de linfocitos intraepiteliales, mayor de , - emato.ilina/Eosina, .&001. Ade.*s de la en,er.edad #el<a#a, /aC )n #onA)nto de altera#iones =)e (enen )na .or,olo&<a si.ilar a la en,er.edad #el<a#a te.prana, =)e in#l)Cen ar=)ite#t)ra >ellositaria nor.al, #on a).ento de lin,o#itos intraepiteliales K.aCor de D por #ada 24 entero#itosL. Estas #ondi#iones se des#riben a #on(n)a#i'n K!abla 1L.27
Sensibilidad al &l)ten Hipersensibilidad a ali.entos sin &l)ten0 Prote<na de la le#/e de >a#a, arro+, pollo, pes#ado, otros #ereales, et#. In,e##iones0 Heli#oba#ter pClori, &iardiasis C #riptosporidiosis Sobre#re#i.iento ba#teriano Medi#a.entos0 an( inQa.atorios no esteroidales KAI EL %e?#ien#ias in.)nol'&i#as0 In.)node?#ien#ia #o.@n >ariable, de?#ien#ia de I&A Altera#iones in.)nol'&i#as0 !iroidi(s de Has/i.oto, artri(s re).atoide C l)p)s erite.atoso sist.i#o En,er.edad inQa.atoria intes(nal
2abla !. Causas de linfocitosis intraepitelial del intestno delgado con ar(uitectura 'ellositaria normal -Bro3n, *0041.*4
246
Entre ellas se in#l)Cen la /ipersensibilidad a di>ersos ali.entos, entre los =)e desta#an las prote<nas de la le#/e, del arro+, pollo, pes#ado, otros #ereales, et#. Ade.*s la presen#ia de in,e##iones #o.o por eAe.plo el elicobacter pylori, la &iardiasis C la #riptosporidiosis. La &iardiasis prod)#e ade.*s, )n i.portante a).ento de inQa.a#i'n .onon)#lear a ni>el de la l*.ina propia, =)e in#l)Ce la presen#ia de ,ol<#)los lin,oides, =)e son rela(>a.ente es#asos en la en,er.edad #el<a#a. As< #o.o el s<ndro.e de sobre#re#i.iento ba#teriano intes(nal, se#)ndario a di>ersas enteri(s >irales o ba#terianas. $n aspe#to i.portante es la lesi'n entri#a rela#ionada #on la to3i#idad de di>ersos .edi#a.entos tales #o.o los an( inQa.atorios no esteroidales KAI EL, #on?r.ada Ca =)e al s)spender el .edi#a.ento, los s<nto.as C las #ara#ter<s(#as /istol'&i#as se nor.ali+an. Las de?#ien#ias in.)nol'&i#as tales #o.o la in.)node?#ien#ia #o.@n >ariable KI%CBL, donde se apre#ia )na .<ni.a presen#ia o #o.pleta a)sen#ia de #l)las plas.*(#as a ni>el de la l*.ina propia, lo #)al se p)ede #orroborar #on in.)no/isto=)<.i#a. 9tras altera#iones in.)nol'&i#as #o.o la (roidi(s de Has/i.oto, la artri(s re).atoide KA"L C l)p)s erite.atoso sist.i#o KLESL. La en,er.edad inQa.atoria #r'ni#a intes(nal KEICIL, ta.bin p)ede #a)sar d)odeni(s lin,o#<(#a, espe#ial.ente en #asos #on en,er.edad de Cro/n.
'. Atro&a de las (ellosidades

La e>al)a#i'n de la atro?a de las >ellosidades se debe /a#er sola.ente en #ortes /istol'&i#os bien orientados. Estos #a.bios p)eden ser ,o#ales, por lo =)e si no se anali+an s)?#ientes ,ra&.entos, el res)ltado p)ede ser )n ,also ne&a(>o. Si los ,ra&.entos re#ibidos son es#asos K.enos de EL, se p)eden /a#er n)e>os #ortes, =)e podr<an de.ostrar *reas #on altera#iones. Es i.portante desta#ar =)e la ?abilidad dia&n's(#a es i.portante, por=)e )na baAa p)ede si&ni?#ar )n n@.ero i.portante de #asos .al #lasi?#ados. La atro?a de las >ellosidades /a sido #onsiderada #o.o )na de las altera#iones .*s #ara#ter<s(#as para el dia&n's(#o de en,er.edad #el<a#a. ; Sin e.bar&o, el pat'lo&o debe tener en #)enta =)e e3isten ta.bin otras en,er.edades para in#l)ir dentro del dia&n's(#o di,eren#ial, =)e p)eden presentar atro?a de di>ersos &rados, las #)ales se detallan a #on(n)a#i'n K!abla 2L.
EnteropaTa a)toin.)ne En,er.edad de in#l)si'n de .i#ro>ellosidades Espr@e tropi#al Espr@e #ola&enoso "adio=)i.ioterapia En,er.edad de inAerto >ers)s /)sped %e?#ien#ias n)tri#ionales Pan#rea((s #r'ni#a EnteropaTa ind)#ida por lin,o.a de #l)las !
2abla *. Causas de atro+a y aplanamiento de las 'ellosidades -Ensari, *0!01.##
214
). *iperplasia de las criptas

La /iperplasia de las #riptas prod)#e s) elon&a#i'n, )n pro#eso =)e ini#ial.ente pre#ede a la atro?a de las >ellosidades. Este es )n #a.bio se#)ndario a la prdida de entero#itos en la s)per?#ie de las >ellosidades, #o.o e3presi'n de la lesi'n in.)nol'&i#a &enerada por la en,er.edad #el<a#a. Las #riptas #on(enen #l)las #apa#es de reno>ar entero#itos C es #o.@n obser>ar la presen#ia de )na i.portante a#(>idad .it'(#a a di#/o ni>el, lo =)e en #ondi#iones nor.ales es po#o ,re#)ente, pero no es )n indi#ador ?able de /iperplasia de las #riptas.G
+. Clasi&cacin *istol"ica de la ,nfermedad celaca

En 1662 Mars/ dise8' )n siste.a de &rad)a#i'n para #lasi?#ar los #a.bios .or,ol'&i#os se#)ndarios a la enteropaTa por sensibilidad al &l)ten, el #)al ,)e .odi?#ado por 9ber/a)er posterior.ente, en 1666.; Este siste.a inte&r' la ?siopatolo&<a de la en,er.edad #el<a#a #on las altera#iones /istol'&i#as, &rad)ando la presen#ia de las altera#iones in.)nol'&i#as en #onA)nto #on los #a.bios ar=)ite#t)rales de la .)#osa K!abla 5L.
Clasi&cacin !ars$-.ber$uber !ipo 1 Bellosidad C ar=)ite#t)ra de #ripta nor.al #on U54 LIEs2144 entero#itos Ar=)ite#t)ra de >ellosidad nor.al, /iperplasia de #ripta C U54 LIEs2144 entero#itos Atro?a par#ial de >ellosidad #on propor#i'n de #ripta2>ellosidad V501 o 201, /iperplasia de #ripta C U54 LIEs2144 entero#itos Atro?a de >ellosidad s)btotal #on propor#i'n >ellosidad2#ripta V101, /iperplasia de #ripta C U54 LIEs2144 entero#itos !otal atro?a de >ellosidad K.)#osa planaL #on /iperplasia .ar#ada de #ripta C C U54 LIEs2144 entero#itos Lesi'n atr'?#a /ipopl*si#a K.)#osa planaL #on s'lo )nas po#as #riptas C #onteo de LIEs #er#ano a lo nor.al Mrado B2 M)#osa atr'?#a C #o.pleta.ente plana, >ellosidades no son obser>ables C U2D LIEs2144 entero#itos Mrado B1 Atr'?#a #on propor#i'n >ellosidad2#ripta V501, 201 o 101, >ellosidad toda><a dete#table C U2D LIEs2144 entero#itos Mrado A Clasi&cacin Corazza-/illanacci Sin atro?a, #on ar=)ite#t)ra >ellositaria nor.al #on o sin /iperplasia #r<p(#a C U2D LIEs2144 entero#itos
!ipo 2
!ipo 5a
!ipo 5b
!ipo 5#
!ipo E
Eli.inada
2abla #. Comparacin de la clasi+caciones )istopatolgicas de los cambios de la mucosa asociados con la enfermedad celaca -Bao, *0!*1.#& Sin e.bar&o, a.bas #lasi?#a#iones /an tenido el proble.a de =)e las altera#iones de la .)#osa (po 1 C 2, ,re#)ente.ente no son re#ono#idas C en los s)b(pos 5, e3iste )na &ran >ariabilidad entre obser>adores, a@n entre e3pertos pat'lo&os &astrointes(nales. 2G Por ello, en 244D Cora++a
211
C Billana#i, prop)sieron )na #lasi?#a#i'n si.pli?#ada #on el ?n de red)#ir la posibilidad de desa#)erdo al e>al)ar las biopsias de en,er.edad #el<a#a. 2; S) prop)esta ,)e red)#ir las #in#o #ate&or<as ori&inales de la #lasi?#a#i'n Mars/-9ber/a)er a tres K!abla 5L. Ello in#l)Ce si.ple.ente 2 #ate&or<as0 1. Mrado A, =)e #o.prende la lesi'n sin atro?a. 2. Mrado B, =)e in#l)Ce la lesi'n atr'?#a KFi&)ra 5L. Las lesiones &rado B, se s)bdi>idieron posterior.ente en dos s)b(pos B1 C B2, dependientes de la presen#ia o a)sen#ia de >ellosidades. Esta #lasi?#a#i'n se /a basado en =)e el re#ono#i.iento de la lesi'n de Mars/-9ber/a)er (po 2 C las del (po 5a C la 5b no son esen#iales para el dia&n's(#o C se&)i.iento de en,er.edad #el<a#a.2G
Figura #. 5rados diferentes de lesin duodenal A. 6ellosidades de altura y proporcin normal, con aumento del in+ltrado linfocitario intraepitelial, correspondiente a Cora77a/6illanacci 5rado A -"ars) 2ipo *1 - emato.ilina/Eosina, .!001. B. 6ellosidades con moderada atro+a e in+ltracin linfocitaria intraepitelial difusa, correspondiente a Cora77a/6illanacci 5rado B! -"ars) 2ipo #b1 - emato.ilina/Eosina, .!001. C. 6ellosidades con atro+a marcada con in+ltracin difusa por linfocitos intraepiteliales, Cora77a/6illanacci 5rado B* -"ars) #c1 - emato.ilina/Eosina, .!001. La si.pli?#a#i'n de las #lasi?#a#iones /istopatol'&i#as /a de.ostrado =)e a).enta la #on#ordan#ia entre los pat'lo&os, #o.o /a s)#edido #on la #lasi?#a#i'n de las displasia en &rados baAo C alto.26 C)ando se #o.par' el &rado de a#)erdo dia&n's(#o o #on#ordan#ia entre pat'lo&os sobre la en,er.edad #el<a#a, s)bi' de 4.5D si&)iendo la #lasi?#a#i'n de Mars/-9ber/a)er, a 4.DD #on la n)e>a #lasi?#a#i'n de Cora++a C Billana##i. 2G Por lo tanto, se re#o.ienda )sarla, por=)e ,a#ilita la #orre#ta interpreta#i'n de las lesiones /istol'&i#as C red)#e la posibilidad de desa#)erdo en la enteropaTa por &l)ten, bene?#iando de esta .anera el dia&n's(#o C .aneAo de los pa#ientes.
0. ,nfermedad celaca en Costa Rica

Se presentan los res)ltados preli.inares de est)dios de En,er.edad #el<a#a en Costa "i#a, del 2447 al 2412, en )n Ser>i#io de Endos#opia abierto en el Hospital CIMA C en Cl<ni#as de Endos#opia pri>adas en>iadas al Laboratorio de Patolo&<a. Las biopsias ,)eron re.i(das #on )na soli#it)d en donde se indi#aron los datos del pa#iente, =)e in#l)Ceron edad C se3o, #on datos #l<ni#os =)e in#l)<an est)dio por diarrea #r'ni#a, en,er.edad #el<a#a o dolor abdo.inal. Se b)s#aron los #asos en la base de datos de los laboratorios #on el dia&n's(#o de d)odeni(s lin,o#<(#a, para )n total de 7E5 pa#ientes #on s)s biopsias. Las biopsias se to.aron del d)odeno
212
C ,)eron anali+adas por )no de los a)tores KF.B.L, #lasi?#*ndolas #on el siste.a de Cora++aBillani##i para de?nir los &rados de atro?a. 2G Sin e.bar&o, los res)ltados serol'&i#os en Costa "i#a de la an(-trans&l)ta.inasa en la pr*#(#a diaria /an sido ,re#)ente.ente ne&a(>os, lo #)al se de.ostr' en )n trabaAo pre>io =)e )(li+' )n siste.a de dete##i'n de an(-trans&l)ta.inasa (po I&A e I&M. %ebido a =)e no se t)>ieron los res)ltados esperados, Ca =)e s'lo en#ontra.os )n 1DN de posi(>idad en biopsias #on al&@n &rado de atro?a. 54 se e3#l)Ceron del an*lisis en el presente trabaAo preli.inar. S'lo se in#l)Ceron a=)ellos pa#ientes #on al&@n &rado de atro?a de las >ellosidades, in#l)Cendo Cora++a-Billani##i B1 C B2 C =)e respondieron al trata.iento #on dieta sin &l)ten, los #)ales ,)eron )n total de 2D; pa#ientes K!abla EL.
Caracterstcas Edad pro.edio W %E Kran&oL Se3o Mas#)lino Fe.enino EstadiaAe de Cora++a B1 B2 Pro.edio de Biopsias W %E Kran&oL 12mero 345 E;.5 W 17.D K17-64L 14; KE1.6L 1D4 KD;.EL 2E7 K6D.5L 12 KE.GL E.7 W 1.G K2-1EL
2abla &. Caracterstcas de *,8 pacientes con Enfermedad Celaca en Costa Rica. La edad pro.edio ,)e de E;.5 a8os, #on li&ero predo.inio del se3o ,e.enino KD;.ENL sobre el .as#)lino KE1.6NL. La .aCor parte de los pa#ientes #orrespondieron a &rado B1 de la #lasi?#a#i'n Cora++a-Billani##i Katro?a le>e a .oderadaL K6D.5NL, La atro?a se>era K&rado B2L, s'lo se obser>' en )n pe=)e8o &r)po de 12 pa#ientes KE.GNL. %esde =)e se ini#iaron los est)dios endos#'pi#os del d)odeno en Costa "i#a, se /i+o espe#ial n,asis en la i.portan#ia del n@.ero de biopsias to.adas, lo #)al se reQeAa en el pro.edio de ,ra&.entos =)e ,)e de E.7 por #aso. "espe#to al n@.ero de #asos dia&nos(#ados d)rante el per<odo obser>ado, lla.a la aten#i'n =)e en los dos pri.eros a8os el n@.ero ,)e rela(>a.ente .enor =)e en los a8os posteriores probable.ente por=)e se ten<a el #on#epto &eneral de =)e la en,er.edad #el<a#a no era ,re#)ente en n)estro .edio KFi&)ra EL. Apro3i.ada.ente )n D4N de los #asos #lasi?#ados #o.o &rado B1 eran .enores de D4 a8os, .ientras =)e los B2, )n 7GN, eran .aCores de D4 a8os, lo #)al es #o.pa(ble #on )na en,er.edad de .aCor e>ol)#i'n. Sin e.bar&o, estos datos se #o.pletar*n #)ando se anali#en C se #o.pleten todos los est)dios.KFi&)ra DL En otro aspe#to de estos pa#ientes, a )n &r)po de 57, se les deter.in' en san&re peri,ri#a C posterior e3tra##i'n del A% , el &eno(po HLA-%F2 C %F; #on a.pli?#a#i'n de los e3ones 2 de HLA-%FA1, HLA-%FB1 C HLA-%"B1, #on el siste.a Celia#StripX de 9per'n KYara&o+a, Espa8aL, de a#)erdo a las instr)##iones del ,abri#ante, >is)ali+*ndose los res)ltados en )na /ibrida#i'n en
215
.e.brana de nClon. Los #asos des#ritos respondieron a la dieta sin &l)ten. En este &r)po se to.aron en #)enta todas las biopsias del &r)po ori&inal total, independientes del &rado de si /ab<a presen#ia de atro?a o no. Correspondieron a 26 pa#ientes del se3o ,e.enino KG;.ENL C ; del se3o .as#)lino K21.7NL, #on )na edad pro.edio de E7.2 Kran&o 1; a G6 a8os: %E 1E.G a8osL. La .aCor parte de los #asos, 25, ,)eron .enores de D4 a8os, )n 7EN. La #lasi?#a#i'n de Cora++aBillani##i de.ostr' 2G #asos &rado A C 6 #asos &rado B1, sin presentarse #asos de atro?a se>era.
51
Figura &. 9istribucin anual de los casos de Enfermedad Celaca en Costa Rica, clasi+cados como Cora77a/6illanicci B! y B*.
Figura ,. 9istribucin por edades de los casos de Enfermedad Celaca en Costa Rica clasi+cados como Cora77a/6illanicci B! y B*. %e los 57 #asos, 24 res)ltaron portadores de /aplo(pos de ries&o, distrib)Cndose en 11 #asos HLA-%F2 KZL, G #asos HLA-%F; K[L C 5 #asos si.)lt*neos #on HLA-%F2 C HLA-%F; KZL. Ade.*s,
21E
1D #asos ,)eron ne&a(>os para estos /aplo(pos: sin e.bar&o, se re=)ieren .*s est)dios para #o.pletarlos. La .aCor parte de los #asos #orrespondieron a biopsias sin atro?a de las >ellosidades. Estos in#l)Ceron los 11 #asos ne&a(>os para /aplo(pos de ries&o, lo #)al obli&ar* a #orroborar posterior.ente si son en,er.os #el<a#os o no K!abla DL.52
6eterminacin de *LA %F2 Z %F; Z %F2 Z C %F; Z %F2 \ C %F; \ 7rado A ; 7 2 11 7rado 81 5 1 1 E
2abla ,. LA/9:* y LA9:8 en #4 pacientes con biopsias de duodeno clasi+cadas de acuerdo con Cora77a/6illanacci en Costa Rica.
10. Conclusiones
La en,er.edad #el<a#a es )n pro#eso de ori&en in.)nol'&i#o, =)e presenta altera#iones .or,ol'&i#as .)C >ariables a ni>el del intes(no del&ado en indi>id)os &en(#a.ente s)s#ep(bles. La biopsia del intes(no del&ado toda><a per.ane#e #o.o la re&la de oro para el dia&n's(#o de la la en,er.edad #el<a#a. Las biopsias del intes(no del&ado p)eden #on?r.ar el dia&n's(#o #)ando las >alora#iones #l<ni#as C serol'&i#as son s)&es(>as de esta en,er.edad, o s)&erirla #)ando los pa#ientes (enen presenta#iones aTpi#as o s)b#l<ni#as, o #)ando la serolo&<a ,alla en apoCar el dia&n's(#o. $na >e+ estable#ido el dia&n's(#o, la e>al)a#i'n /istol'&i#a es )n i.portante e>al)ador de la ad/eren#ia a la dieta sin &l)ten #)ando la resp)esta no es sa(s,a#toria, as< #o.o para dete#tar #o.pli#a#iones &astrointes(nales =)e p)edan s)#eder. El pat'lo&o =)e anali+a las biopsias debe estar pendiente de los posibles dia&n's(#os di,eren#iales de las altera#iones .or,ol'&i#as, espe#ial.ente en las etapas ini#iales de la en,er.edad #el<a#a. La e3perien#ia del dia&n's(#o de en,er.edad #el<a#a en Costa "i#a, de.)estra =)e los pa#ientes deben ser anali+ados de ,or.a inte&ral, por )n e=)ipo de pro,esionales =)e in#l)Ca &astroenter'lo&os #on ade#)ado entrena.iento para la to.a de biopsias del d)odeno, en #onA)nto #on pat'lo&os =)e sepan interpretar los #a.bios a ni>el (s)lar, Ca =)e las biopsias podr<an ser la pri.era lla.ada de aten#i'n para el est)dio posterior del pa#iente. La serolo&<a de an(#)erpos an(-trans&l)ta.inasa C an(-endo.isio son ,)nda.entales en el abordaAe del pa#iente C deben tener )n ade#)ado #ontrol de #alidad para =)e los res)ltados sean #on?ables. Por @l(.o, los est)dios de HLA-%F2 deben ,or.ar parte b*si#a de las pr)ebas para dia&nos(#ar la en,er.edad #el<a#a: sin e.bar&o, las #ara#ter<s(#as la(noa.eri#anas no /an sido est)diadas en s) totalidad C es ne#esario b)s#ar otros /aplo(pos =)e se p)edan rela#ionar ta.bin #on la apari#i'n de la en,er.edad.
21D
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21;
Captulo 11
Enfermedad celaca en la infancia

Isabel Polanco Allu Catedrtca de Pediatra. Facultad de Medicina. Universidad Autnoma de Madrid Je e del !ervicio de "astroenterolo#a $ %utricin Peditrica& 'os(ital In antl Universitario )a Pa*& Madrid& +s(a,a. i(olanco.-ul(.salud.madrid.or#
/oi0 -1(022d3.doi.or#214.56782oms.76

Polanco I. Enfermedad celaca en la infancia. +n 9odri#o ) $ Pe,a A!& editores. Enfermedad celaca y sensibilidad al gluten no celaca. :arcelona& +s(a,a0 ;mnia!cience< 7415. (. 716=757.
716
I.Polanco
Resumen
)a en ermedad celaca >+C? es una alteracin sistmica de carcter autoinmune& desencadenada (or el consumo de #luten $ (rolaminas relacionadas& @ue a(arece en individuos con (redis(osicin #entca >(rinci(almente ')A?& caracteri*ada (or la (resencia de una combinacin variable de diversas mani estaciones clnicas de(endientes del #luten. )os antcuer(os es(ecAcos de la +C& el -a(lot(o ')A=/B7 $2o ')A=/BC $ la (resencia de entero(aDa& conArman el dia#nstco. )os antcuer(os es(ecAcos com(renden los antcuer(os ant=trans#lutaminasa >ant=E"7?& los antendomisio >+MA? $ los ant((tdos desamidados de la #liadina >/"P?. +n la in ancia $ adolescencia& la bio(sia intestnal (odra omitrse en suFetos sintomtcos con Dtulos de antcuer(os ant=E"t7=I#A G 14 veces lo normal& veriAcados (or los +MA $ ')A /B7 $2o /BC (ositvos& solo en este su(uesto& se (odra reali*ar el dia#nstco e iniciar la dieta sin #luten >/!"?. +n todos los dems casos& se debe reali*ar la (rimera bio(sia intestnal& antes de retrar el #luten de la dieta (ara evitar dia#nstcos incorrectos.
Abstract
Celiac /isease>C/? is an immune=mediated s$stemic disorder elicited b$ #luten and related (rolamines in #enetcall$ susce(tble individuals and c-aracterised b$ t-e (resence o a variable combinaton o #luten=de(endent clinical mani estatons& C/=s(eciAc antbodies& ')A=/B7 or ')A=/BC -a(lot$(es& and entero(at-$. C/=s(eciAc antbodies com(rise autoantbodies a#ainst E"t7& includin# endom$sial antbodies >+MA?& and antbodies a#ainst deamidated orms o #liadin (e(tdes>/"P?. Eo maHe t-e dia#nosis Iit-out intestnal bio(s$ in c-ildren and adolescents it is mandator$ t-e olloIin# situatons 0 si#ns or s$m(toms su##estve o C/& -i#- ant=E"7 tters Iit- levels G14 tmes U)%& veriAed b$ +MA and (ositves ')A=/B7 and2or /BC. ;nl$ t-en t-e intestnal bio(s$ could be avoided& t-e dia#nosis o C/ can be made and t-e c-ild can be started on a #luten= ree diet >"F/?. In c-ild-ood and adolescence& intestnal bio(s$ could be omi1ed in s$m(tomatc subFects Iit-i#- ttres o ant=E"7=I#A >G14 tmes normal values?& veriAed b$ t-e +MA and (ositve ')A=/B7 and2or ')A=/BC& in t-ese cases& one could start a "F/. In all ot-er cases& one s-ould (er orm Arst intestnal bio(sies be ore startn# a "F/ to avoid misdia#nosis.
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1. Introduccin
)a en ermedad celaca >+C? es un desorden sistmico con base inmunol#ica& causado (or la in#esta de #luten $ otras (rotenas similares >#liadinas& secalinas& -ordenas $& (osiblemente& aveninas?& @ue a ecta a (ersonas con (redis(osicin #entca. !e caracteri*a (or la (resencia de una variedad de mani estaciones clnicas de(endientes de la in#estn de #luten& antcuer(os es(ecAcos de +C& -a(lot(os ')A=/B7 $2o ')A=/BC $ entero(aDa. )os antcuer(os es(ecAcos son los autoantcuer(os anttrans#lutaminasa tsular >AAtE"?& los antcuer(os antendomisio >+MA?& $ los antcuer(os ant((tdos deamidados de #liadina >/"P?.1 Parece @ue la ausencia de lactancia materna& la in#estn de cantdades e3cesivas de #luten& as como la introduccin tem(rana de estos cereales en la dieta de (ersonas susce(tbles& son actores de ries#o (ara su desarrollo. Una dieta estricta sin #luten& conduce a la desa(aricin de los sntomas clnicos& as como a la normali*acin de la mucosa intestnal $ (reviene las com(licaciones. +l contacto de la mucosa intestnal con el #luten conduce a la a(aricin de un da,o en la mucosa& cu$o es(ectro oscila desde casos en los @ue Jnicamente se a(recia un aumento de la (oblacin de lin ocitos intrae(iteliales >enterits lin octca? -asta ormas avan*adas de atroAa vellositaria.1=5 Cual@uiera de las ormas -istol#icas de la en ermedad& incluso las ormas ms leves& (ueden cursar con diversos estados carenciales& inclu$endo anemia& osteo(enia u osteo(orosis $ un am(lio abanico de sntomas di#estvos $ e3tradi#estvos. K Eodas estas mani estaciones& as como las alteraciones serol#icas e -istol#icas& desa(arecen al retrar el #luten de la dieta $ rea(arecen al introducirlo de nuevo en la alimentacin. +l Jnico tratamiento eAca* de la en ermedad celaca es una dieta estricta sin #luten de modo indeAnido. )a +C a ecta tanto a ni,os como a adultos $ la relacin muFer2varn es 701. +st (resente tanto en +uro(a $ los (ases (oblados (or (ersonas de ascendencia euro(ea& como en ;riente Medio& Asia& !udamrica $ %orte de L rica. Puede lle#ar a a ectar -asta el 1M de la (oblacin en (ases occidentales $ -asta el NM de la (oblacin natva del L rica subsa-ariana. N !in embar#o& se considera @ue la e(idemiolo#a de la +C tene las caracterstcas de un iceber#& $a @ue esta (revalencia (uede ser muc-o ma$or& debido a @ue un (orcentaFe im(ortante de casos (ermanece sin detectar.8 'o$ da se considera @ue las ormas subclnicas son ms recuentes @ue las sintomtcas& consttu$endo su dia#nstco un reto (ara el sistema sanitario.
2. Clnica
)a -istoria clnica $ el e3amen Osico consttu$en la (iedra an#ular (ara orientar el dia#nstco en el mbito de la atencin (rimariaP&C $ deben sustentarse en el conocimiento de los distntos (atrones de (resentacin de la en ermedad& inclu$endo las ormas aD(icas& (aucisintomtcas o monosintomtcas& sin duda las ms recuentes en la actualidad >Eabla 1?. 2.1. Formas clsicas )a sintomatolo#a clsica inclu$e diarrea crnica& vmitos& cambios de carcter& alta de a(etto& estacionamiento de la curva de (eso $ retraso del crecimiento. +l abdomen (rominente $ las
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I. Polanco
nal#as a(lanadas& com(letan el as(ecto caracterstco de estos en ermos $ (ermite sos(ec-ar el dia#nstco con acilidad.
Nios
Adolescentes Sntomas
Adultos
/iarrea Anore3ia Qmitos /olor abdominal Irritabilidad A(aDa Introversin riste*a
Frecuentemente asintomtcos /olor abdominal Ce alea Artral#ias Menar@uia retrasada Irre#ularidades menstruales +stre,imiento 'bito intestnal irre#ular
/is(e(sia /iarrea crnica /olor abdominal !ndrome de intestno irritable /olores seos $ artculares In ertlidad& abortos recurrentes Parestesias& tetania Ansiedad& de(resin& e(ile(sia& ata3ia
Signos
Malnutricin /istensin abdominal 'i(otroAa muscular 9etraso (ndero=estatural Anemia erro(nica ARas orales 'i(o(lasia del esmalte /istensin abdominal /ebilidad muscular Ealla baFa Artrits& osteo(enia Bueratosis olicular Anemia (or dAcit de -ierro Malnutricin con o sin (rdida de (eso +demas (eri ricos Ealla baFa %euro(aDa (eri rica Mio(aDa (ro3imal Anemia erro(nica 'i(ertransaminemia 'i(oes(lenismo Tabla 1. Manifestaciones clnicas segn la edad de presentacin.
Cuando la en ermedad evoluciona sin tratamiento& (ueden a(arecer ormas #raves >crisis celaca?& con (resencia de -emorra#ias cutneas o di#estvas >(or de ecto de sntesis de vitamina S $ otros actores de(endientes a nivel intestnal?& tetania -i(ocalcmica $ edemas (or -i(oalbuminemia. Puede (roducirse tambin una severa des-idratacin -i(otnica& #ran distensin abdominal (or marcada -i(o(otasemia $ malnutricin e3trema. Al estado de crisis celaca (uede lle#arse& si no se reali*an un dia#nstco $ tratamiento adecuados.
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2.2. Formas no clsicas )as mani estaciones di#estvas (ueden estar ausentes u ocu(ar un se#undo (lano >Eabla 1?. A veces& su (resentacin en ni,os ma$ores es en orma de estre,imiento& asociado o no a dolor abdominal de t(o clico& distensin abdominal o a(aricin brusca de edemas& #eneralmente coincidiendo con al#Jn actor (reci(itante >in eccin& ciru#a& etc.?. +l retraso de talla o de la (ubertad& (ueden tambin ser datos evocadores. ;tra orma aislada de (resentacin es una anemia erro(nica& debida a la malabsorcin de -ierro $ olatos en el $e$uno. +n celacos no tratados se -a descrito -i(o(lasia del esmalte dentario. Eambin se -a re erido la trada e(ile(sia& calciAcaciones intracraneales occi(itales bilaterales $ en ermedad celaca& @ue res(onde al tratamiento con dieta e3enta de #luten. 2. . Formas subclnicas )a en ermedad (uede cursar durante varios a,os de modo asintomtco& aJn con tasas elevadas de antcuer(os es(ecAcos& ')A com(atble $ entero(aDa& como se -a com(robado en amiliares de (rimer #rado de (acientes celacos. Por ello& es necesario un atento se#uimiento clnico de estas amilias& inclu$endo marcadores serol#icos >antcuer(os anttrans#lutaminasa de clase I#A? e incluso bio(sia intestnal& si uera necesario. 2.!. Formas potenciales +l trmino en ermedad celaca (otencial& debe reservarse (ara a@uellos individuos @ue& consumiendo #luten& con o sin sntomas& tenen una bio(sia $e$unal normal& o slo con aumento de lin ocitos intrae(iteliales& (ero con serolo#a (ositva (ara +C. +n su evolucin (odran (resentar atroAa de vellosidades intestnales& con normali*acin anatmica tras la retrada del #luten de la dieta $ rea(aricin de la lesin al reintroducirlo. !uelen ser amiliares en (rimer #rado de (acientes celacos $ dado el alto ries#o de desarrollar la en ermedad& deben ser controlados (eridicamente.
. "rupos de ries#o
.1. Familiares de primer #rado Consttu$en un #ru(o de ries#o elevado en el @ue la (revalencia de en ermedad celaca oscila entre el 14 $ el 74M. Clnicamente (ueden (ermanecer asintomtcos o con ormas clnicas de e3(resin leve. .2. Enfermedades asociadas !uelen (receder a la en ermedad celaca& aun@ue tambin (ueden mani estarse simultneamente e incluso des(us del dia#nstco >Eabla 7?. )os (acientes @ue las (adecen son considerados #ru(os de ries#o $a @ue su asociacin se (roduce con una recuencia su(erior a la es(erada. A contnuacin se citan las ms re(resentatvas0 $erma%%s &erpe%forme. !e (resenta en ni,os ma$ores& adolescentes $ adultos Fvenes& en orma de lesiones vesiculares (ruri#inosas en (iel normal& o sobre (lacas maculares locali*adas simtricamente en cabe*a& codos& rodillas $ muslos. +l dia#nstco se reali*a mediante la demostracin (or inmunoTuorescencia directa de de(sitos #ranulares de I#A en la unin
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I. Polanco
dermoe(idrmica de (iel sana. Presentando en la ma$ora de los casos una lesin severa de la mucosa intestnal. $iabetes mellitus %po 1. A(ro3imadamente un CM de los (acientes con diabetes t(o 1& se asocian con una en ermedad celaca. $'(cit selec%)o de I#A. A(ro3imadamente el KM de los (acientes celacos (resentan adems un dAcit selectvo de I#A. *ndrome de $o+n. )a asociacin con en ermedad celaca es su(erior al 1NM. Enfermedades %roideas. )a asociacin de la en ermedad celaca con troidits autoinmune es recuente& alrededor de un KM& tanto en ni,os como en adultos. Enfermedad &ep%ca. )a elevacin de transaminasas es un -alla*#o recuente& se encuentra -asta en el 14M de (acientes celacos actvos. /ebe controlarse su (aulatna normali*acin des(us de iniciar una dieta sin #luten. Familiares de primer #rado ,acientes con enfermedades asociadas
+n ermedades autoinmunes /ermatts -er(et orme /iabetes t(o I /Acit selectvo de I#A Eiroidits !ndrome de !FU#ren )u(us eritematoso sistmico +n ermedad de Addison %e ro(aDa (or I#A 'e(atts crnica Cirrosis biliar (rimaria Artrits reumatoide Psoriasis& viDli#o $ alo(ecia areata Tabla 2. Grupos de riesgo. Erastornos neurol#icos $ (si@uitricos +nce alo(aDa (ro#resiva !ndromes cerebelosos /emencia con atroAa cerebral )eucoence alo(aDa ;tras asociaciones !ndrome de /oIn Fibrosis Bustca !ndrome de Eurner !ndrome de Villiams +n ermedad de 'artnu( Cistnuria
+n ermedad inTamatoria intestnal +(ile(sia $ calciAcaciones
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!. $ia#ns%co
!.1. -arcadores s'ricos )os marcadores sricos son de #ran utlidad como indicadores de +C& siem(re @ue su inter(retacin sea correcta >edad& in#esta de #luten& tratamiento con rmacos inmunosu(resores& etc.?. A$udan a seleccionar a los individuos con ma$or (robabilidad de (resentarla& siendo (artcularmente Jtles en a@uellos sin sntomas #astrointestnales& en (acientes con en ermedades asociadas a la +C $ (ara su bJs@ueda en amiliares de (rimer #rado de en ermos dia#nostcados.6=11 /ebe considerarse no obstante& @ue la ne#atvidad de estos marcadores no e3clu$e deAnitvamente el dia#nstco& siendo necesario en ocasiones recurrir a (ruebas ms com(leFas 17 >estudio #entco? cuando la sos(ec-a dia#nstca es elevada. )os antcuer(os anttrans#lutaminasa tsular -umana de clase I#A >AAtE"? se -an mostrado como los marcadores ms Jtles& baratos $ rentables en el cribado de la en ermedad& debiendo solicitarse sistemtcamente& Funto con los niveles (lasmtcos de I#A srica total& ante la sos(ec-a clnica de +C. %o es e3ce(cional encontrar un dAcit de I#A en la (oblacin de celacos& lo @ue (odra condicionar un W also ne#atvoX en la determinacin de antcuer(os. +n tal situacin& (ueden anali*arse los AAtE" de clase I#" $ slo en caso ne#atvo validar deAnitvamente la serolo#a como ne#atva. 9ecientemente se -a (ublicado un interesante estudio reali*ado en N444 escolares italianos& comunicando @ue la en ermedad celaca se (odra detectar mediante una determinacin de antcuer(os anttrans#lutaminasa tsular de clase I#A en saliva. 15 Aun@ue se trata de una (rueba sim(le e inocua de cribado @ue (odra (ermitr un dia#nstco (reco* de la en ermedad con las ventaFas indudables @ue conllevara su a(licacin& se necesitan ms estudios @ue conArmen la sensibilidad $ es(eciAcidad de los antcuer(os salivales. 1K +n todo caso& tenen i#ualmente la limitacin de no ser detectables en (acientes con dAcit aislado de I#A. )os antcuer(os ant#liadina >A"A? ueron los (rimeros en utli*arse. !e em(lean (re erentemente los de clase I#A $ su eAcacia (ara el cribado de +C es ma$or en ni,os @ue en adultos. !on sensibles& (ero mu$ (oco es(ecAcos& (or lo @ue en el momento actual no est indicado su uso en el cribado de +C. Ms inters (odra tener la determinacin de antcuer(os (ara ((tdo desamidado de #liadina >/"P?& aun@ue su es(eciAcidad no es su(erior a los AAtE" ni a los +MA.1N Eambin se utli*a la deteccin de antcuer(os antendomisio >+MA? de clase I#A. !u sensibilidad $ es(eciAcidad& son variables se#Jn la edad. Eienen el inconveniente de la laboriosidad de su determinacin& su inter(retacin subFetva $ su coste elevado. !in embar#o& niveles su(eriores a 14 veces el valor lmite de la normalidad (ueden considerarse como altamente es(ecAcos de +C& incluso cuando los AAtE" son ne#atvos.1 +n la (rctca& el resultado de la serolo#a determina la conducta a se#uir& debindose considerar las si#uientes situaciones.1& 6=11 )a sensibilidad de la serolo#a es mu$ elevada >(r3ima al 144M?& es(ecialmente en (ersonas con lesiones -istol#icas avan*adas >atroAa vellositaria?. Por lo tanto $ Jnicamente en casos mu$ concretos $ en atencin es(eciali*ada& ante la (resencia de sntomas mu$ su#estvos con serolo#a rancamente (ositva >niveles su(eriores a 144 U& 14 veces el valor lmite de la normalidad& validados (or +MA? $ susce(tbilidad
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I. Polanco
#entca demostrada >individuos ')A /B7 o /BC (ositvos? se (odra retrar el #luten de la dieta sin necesidad de reali*ar una bio(sia intestnal. )a res(uesta clnica avorable (ermitra conArmar deAnitvamente el dia#nstco.1 +n el resto de los casos& es decir& siem(re @ue e3istan dudas dia#nstcas en cual@uier sentdo& la bio(sia intestnal reali*ada en medio es(eciali*ado& si#ue consttu$endo el criterio dia#nstco deAnitvo. +n caso de alteraciones mor ol#icas com(atbles& se (roceder a retrar el #luten de la dieta. 9ecientes evidencias su#ieren @ue la serolo#a ne#atva no (ermite e3cluir con se#uridad el (adecimiento de la en ermedad. +llo resulta (artcularmente cierto en (acientes con lesiones -istol#icas (oco avan*adas >Mars- 1 $ 7?. Por otro lado& el -ec-o de (resentar alteraciones mor ol#icas (oco relevantes >enterits lin octca& sin atroAa vellositaria? no e3clu$e @ue el (aciente (resente sntomas $ si#nos de en ermedad clnicamente evidentes >astenia& Tatulencia& anemia& osteo(enia& etc.?. Por este motvo& ante la (resencia de sntomas sos(ec-osos con serolo#a ne#atva& es(ecialmente en #ru(os de ries#o& debe considerarse la (osibilidad de derivar el caso (ara (rose#uir su evaluacin en un medio es(eciali*ado.
!.2. Estudios #en'%cos )os estudios #entcos >')A=/B72/BC? son Jtles en el maneFo de la en ermedad celaca& 17 dado @ue casi la totalidad de los (acientes celacos son ')A=/B7 o /BC (ositvos. +l 64M de los (acientes con +C son ')A=/B7 (ositvos& mientras @ue solo lo e3(resan un 74=54M de los individuos de la (oblacin #eneral. +l resto de (acientes celacos (oseen variantes allicas @ue codiAcan ')A=/BC sin ')A=/B7 >8M del total? o un solo alelo del ')A=/B7. Por tanto& la ausencia de ')A=/B7 $ ')A=/BC -ace @ue el dia#nstco de +C sea mu$ (oco (robable. +l estudio #entco tene& (or tanto& un alto valor (redictvo ne#atvo& (ermitendo e3cluir la +C con un 66M de certe*a. +l estudio #entco tiene utlidad clnica en al#una de las situaciones si#uientes0 +3cluir susce(tbilidad #entca en amiliares de (rimer #rado de un (aciente celaco +3cluir +C en (acientes sintomtcos con serolo#a ne#atva $ bio(sia normal !eleccionar individuos de alto ries#o entre amiliares de (acientes celacos& (acientes con en ermedades asociadas a +C >diabetes t(o I& sndrome de /oIn& en ermedad troidea autoinmune. etc?& con autoantcuer(os (ositvos $ bio(sias normales Pacientes con bio(sia intestnal com(atble con +C $ serolo#a dudosa o ne#atva Celaca latente Pacientes asintomtcos a los @ue se -a retrado el #luten sin bio(sia intestnal (revia Personas con antcuer(os (ositvos @ue rec-acen la bio(sia
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!. . .iopsia intes%nal )a (rueba de oro (ara establecer el dia#nstco deAnitvo consiste en la (rctca de una bio(sia del duodeno (ro3imal o del $e$uno >(rocedimiento ms -abitual en ni,os?& aun@ue la necesidad de (ractcarla en todos los casos est en revisin& 1&1N&18. /ebe llevarse a cabo antes de (roceder a la retrada del #luten de la dieta. +s necesario dis(oner de un estudio de coa#ulacin (revio $a @ue al#unos (acientes (ueden tener un dAcit de (rotrombina secundario a la malabsorcin de vitamina S. +n la clasiAcacin de Mars-1P de las lesiones del intestno del#ado >Fi#ura 1? los criterios anatomo(atol#icos& son los si#uientes0 Mars- 4 >mucosa (reinAltratva?< Mars- 1 >incremento en el nJmero de lin ocitos intrae(iteliales?< Mars- 7 >-i(er(lasia de cri(tas?< Mars- 5 >atroAa vellositaria (arcial 5a& subtotal 5b& total 5c?< Mars- K >-i(o(lasia?. /ado @ue las lesiones -istol#icas (ueden ser (arc-eadas& se aconseFa la toma de& al menos& cuatro muestras (ara el anlisis -istol#ico. 7 +l resultado del estudio anatomo(atol#ico (ermite conArmar la e3istencia de lesiones com(atbles $ establecer el estado de la lesin >clasiAcacin de Mars-?.1P +l es(ectro de lesiones -istol#icas @ue (resentan estos (acientes es am(lio $ oscila desde ormas de enterits lin octcas& donde Jnicamente se encuentra un incremento de la (oblacin de lin ocitos intrae(iteliales >G7NM& Mars- 1?& -asta ormas de atroAa #rave de la mucosa >Mars- 5?. Como las tnciones con -emato3ilina=eoisna (ueden no ser conclu$entes& es im(ortante dis(oner de inmunotnciones con antcuer(os monoclonales ant= C/5& (ara llevar a cabo el contaFe de lin ocitos intrae(iteliales. !olo de este modo (ueden dia#nostcarse con ra*onable se#uridad las ormas de enterits lin octca >G7N lin ocitos2144 clulas e(iteliales?. Cual@uiera de las ormas -istol#icas mencionadas es com(atble con la en ermedad& (ero nin#una de ellas es es(ecAca. /e a- la im(ortancia del estudio serol#ico $ del estudio #entco >en caso de serolo#a ne#atva $ alta sos(ec-a clnica?& (ara re or*ar el dia#nstco $ la necesidad de veriAcar la meFora clnica tras la su(resin de #luten de la dieta. +n cuanto a la (rueba de (rovocacin con #luten& Jnicamente se reali*ar cuando e3istan dudas sobre la certe*a del dia#nstco. +n la clasiAcacin de Mars-1P de las lesiones del intestno del#ado >Fi#ura 1? los criterios anatomo(atol#icos& son los si#uientes0 Mars- 4 >mucosa (reinAltratva?< Mars- 1 >incremento en el nJmero de lin ocitos intrae(iteliales?< Mars- 7 >-i(er(lasia de cri(tas?< Mars- 5 >atroAa vellositaria (arcial 5a& subtotal 5b& total 5c?< Mars- K >-i(o(lasia?. )a diversidad $ di erente sensibilidad $ es(eciAcidad de los mtodos dia#nstcos utli*ados en el dia#nstco de la +C -acen @ue actualmente& estn en una revisin #lobal& buscando es(ecialmente nuevas estrate#ias dia#nstcas no invasivas. +s (reciso reali*ar un se#uimiento clnico de los (acientes con obFeto de vi#ilar la evolucin de los sntomas& controlar el crecimiento en los ni,os $ vi#ilar el cum(limiento de la dieta. )a determinacin de AAtE" es de utlidad (ara el control del se#uimiento correcto de la dieta& cuando la serolo#a -a sido (ositva. +n a@uellos (acientes @ue contnJan con sntomas o (resentan recidivas a (esar del r#imen sin #luten& es obli#ado llevar a cabo una bJs@ueda intencionada de uentes ocultas de #luten en la dieta& o de trans#resiones mnimas. Ambas situaciones e3(lican la ma$ora de los casos @ue (ersisten sintomtcos o mantenen Dtulos elevados de marcadores sricos.
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I. Polanco
/. 0ratamiento
%o -a$ tratamiento armacol#ico. +l Jnico tratamiento eAca* de la en ermedad celaca es una dieta estricta sin #luten durante toda la vida. 1C=16 Con ello se consi#ue la meFora de los sntomas a(ro3imadamente a (artr de las dos semanas& la normali*acin serol#ica entre los 8 $ 17 meses $ la recu(eracin de las vellosidades intestnales en torno a los 7 a,os de iniciado el tratamiento. +n los Jltmos a,os se estn invest#ando otras (osibles estrate#ias de utlidad tera(utca& distntas a la dieta sin #luten.74 !in embar#o& antes de su a(licacin clnica debern demostrar su eAcacia $ se#uridad res(ecto a la dieta sin #luten. )a su(resin de la dieta de todos los (roductos @ue contenen #luten inclu$e las -arinas de cebada& centeno& tri#o $& (osiblemente& avena& as como sus derivados. Aun@ue se -a (uesto en entredic-o la to3icidad de la avena& no se dis(one de estudios conclu$entes. Eras la e3clusin del #luten de la dieta& la recu(eracin -istol#ica com(leta no se (roduce de orma inmediata< en adultos (uede incluso tardar ms de 7 a,os& $ en ni,os no se (roduce antes del a,o del inicio del tratamiento diettco. Por ello& (uede ser necesario e3cluir tem(oralmente la lactosa de la dieta& -asta la recu(eracin de las en*imas de la (ared intestnal& es(ecialmente de la lactasa. I#ualmente $ de(endiendo del #rado de malabsorcin $2o de malnutricin del (aciente en el tratamiento diettco inicial (uede ser necesario el recomendar una dieta -i(ercalrica o (obre en Abra. )os su(lementos de -ierro $2o otros minerales no suelen ser necesarios& e3ce(to en situaciones de deterioro nutricional im(ortante. +n la tabla 5 se detallan los alimentos (ro-ibidos o a(tos (ara en ermos celacos. 'a$ @ue tener en cuenta @ue las -arinas se utli*an am(liamente en la industria alimentaria.
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Alimentos sin #luten

)ec-e $ derivados0 @uesos& re@uesn& nata& $o#ures naturales $ cuaFada
Alimentos con #luten

Pan $ -arinas de tri#o& cebada& centeno& avena o tritcale
Alimentos 1ue pueden contener #luten

+mbutdos0 c-ori*o& morcilla& etc. Productos de c-arcutera. Yo#ures de sabores $ con trocitos de ruta Buesos undidos& en (orciones& de sabores Pats diversos Conservas de carnes Conservas de (escado con distntas salsas Caramelos $ #ominolas !ucedneos de ca $ otras bebidas de m@uina Frutos secos ritos $ tostados con sal
Productos manu acturados en los @ue entre en su com(osicin A#ure cual@uiera de las -arinas $a citadas $ en cual@uiera de sus ormas0 almidones& almidones modiAcados& culas& -arinas $ Pescados rescos $ con#elados sin rebo*ar& mariscos rescos $ (escados (rotenas :ollos& (asteles& tartas $ dems $ mariscos en conserva al natural o (roductos de (astelera en aceite Eodo t(o de carnes $ vsceras rescas& con#eladas $ en conserva al natural& cecina& Famn serrano $ Famn cocido calidad e3tra 'uevos Qerduras& -ortali*as $ tubrculos Frutas Arro*& ma* $ ta(ioca as como sus derivados Eodo t(o de le#umbres A*Jcar $ miel Aceites $ mante@uillas Ca en #rano o molido& in usiones $ re rescos. Eoda clase de vinos $ bebidas es(umosas Frutos secos crudos !al& vina#re de vino& es(ecias en rama $ #rano $ todas las naturales "alletas& bi*coc-os $ (roductos de (astelera Pastas italianas >Adeos& macarrones& tallarines& etc.? $ smola de tri#o :ebidas malteadas
:ebidas destladas o ermentadas 'elados a (artr de cereales0 cerve*a& !ucedneos de c-ocolate a#ua de cebada& al#unos licores& Colorante alimentario etc.
Tabla . !limentos pro"ibidos o aptos para enfermos celacos.
9ecientemente& se -a (ublicado en el /iario ;Acial de la Unin +uro(ea el 9e#lamento sobre la com(osicin $ et@uetado de (roductos alimentcios a(ro(iados (ara (ersonas con intolerancia al #luten71& cu$o contenido se resume a contnuacin0 /.1 Composicin 2 e%1uetado de productos alimen%cios para las personas con intolerancia al #luten 1.# $os productos alimen%cios para personas con intolerancia al gluten& cons%tuidos por uno o m's ingredientes procedentes del trigo& centeno& cebada& a(ena o sus (ariedades "bridas& )ue "ayan sido tratados de forma especial para eliminar el gluten& no contendr'n un ni(el de gluten )ue supere los 1** mg+,g en los alimentos& tal como se (enden al consumidor -nal. 2.# El e%)uetado& la publicidad y la presentacin de los productos mencionados en el apartado 1& lle(ar'n la mencin .contenido muy reducido de gluten/. Pueden lle(ar el t0rmino .e1ento de gluten/ si el contenido de gluten no sobrepasa los 2* mg+,g en total& medido en los alimentos tal como se (enden al consumidor -nal.
776
I. Polanco
.# $a a(ena contenida en alimentos para personas con intolerancia al gluten debe ser producida& preparada o tratada de forma especial& para e(itar la contaminacin por el trigo& el centeno& la cebada& o sus (ariedades "bridas y su contenido de gluten no debe sobrepasar los 2* mg+,g. 2.# $os productos alimen%cios para personas con intolerancia al gluten& cons%tuidos por uno o m's ingredientes )ue sus%tuyan el trigo& el centeno& la cebada& la a(ena o sus (ariedades "bridas& no contendr'n un ni(el de gluten )ue supere los 2* mg+,g en los alimentos tal como se (enden al consumidor -nal. El e%)uetado& la presentacin y la publicidad de esos productos deber' lle(ar la mencin .e1ento de gluten/. 3.# En caso de )ue los productos alimen%cios para personas con intolerancia al gluten contengan tanto ingredientes )ue sus%tuyen el trigo& el centeno& la cebada& la a(ena o sus (ariedades "bridas como ingredientes procedentes del trigo& el centeno& la cebada& la a(ena o sus (ariedades "bridas )ue "ayan sido tratados de forma especial para eliminar el gluten& se aplicar'n los apartados 1& 2 y y no se aplicar' el apartado 2. 4.# $os t0rminos .contenido muy reducido de gluten/ o .e1ento de gluten/ mencionados en los apartados 2 y 2 deber'n aparecer muy cerca del nombre comercial del producto.
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-1(022eur=le3.euro(a.eu2)e3Uri!erv2)e3Uri!erv.doûri_;J0)074460418044450444N0+!0P/F
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757
Captulo 12
Enfermedad celaca en el adulto

Miguel Montoro Huguet, Manuel Domnguez Cajal Unidad de Gastroenterologa y Hepatologa. Hospital San Jorge de Huesca, spa!a. Departamento de Medicina. Uni"ersidad de #aragoza, spa!a. maimontoro$gmail.com
Doi% &'p%((d).doi.org(1*.+,-.(oms.+-

Montoro M, Domnguez Cajal M. Enfermedad celaca en el adulto . n /odrigo 0 y 1e!a 2S, editores. Enfermedad celaca y sensibilidad al gluten no celaca . 3arcelona, spa!a% 4mniaScience5 -*1+. p. -++6-78.
-++
M. Montoro Huguet, M. Domnguez Cajal
Resumen
0a en9ermedad celaca : C; es un trastorno 9recuente <ue a9ecta al 1= de la po>laci?n adulta de origen cauc@sico y surge de>ido a una respuesta inAamatoria de la mucosa intesBnal tras su e)posici?n al gluten de la dieta, en indi"iduos genCBcamente suscepB>les. )isten cuatro patrones de presentaci?n% 1; 1atr?n cl@sico, deDnido por la presencia de diarrea y pCrdida de peso o 9allo de crecimiento :presentaci?n inusual en el adulto;5 -; Eormas FaGpicasH con sntomas gastrointesBnales inespecDcos y persistentes :a menudo malinterpretados como un trastorno 9uncional digesB"o;5 +; 1atr?n e)traintesBnal, >asado en la presencia de sntomas o signos e)traintesBnales tales como anemia 9erropCnica o estatura >aja y 8; Eormas silentes. stas IlBmas se diagnosBcan al in"esBgar a grupos de riesgo, tales como 9amiliares de 1 er grado o a9ectos de condiciones Gpicamente asociadas a la C :por ejemplo, dia>etes Bpo 1;. l diagn?sBco de C se conDrma si se cumplen 8 de las J siguientes condiciones% 1; Sntomas Gpicos de C. -; SeroposiB"idad de autoanBcuerpos especDcos de C de Bpo Kg2 a Gtulos altos. +; 1resencia de los &aploBpos H026DL-6 o 6DL7. 8; 1resencia de enteropaGa compaB>le en las >iopsias de intesBno delgado. J; /espuesta a la dieta sin gluten. 0a C seronegaB"a pro>a>lemente est@ in9raesBmada, de>ido a la tendencia a >iopsiar Inicamente el intesBno delgado, en a<uellos indi"iduos con serologa posiB"a. 2un<ue la mayora de los pacientes responden a la dieta sin gluten, una signiDcaB"a minora seguir@n sintom@Bcos. n tales casos es esencial lle"ar a ca>o un protocolo de e"aluaci?n especDco.
Abstract
Celiac disease :CD; is a common condiBon aMecBng up to 1= o9 t&e adult populaBon o9 Caucasian origin. Kt results 9rom an inAammatory response to dietary gluten in t&e small intesBne in geneBcally predisposed indi"iduals. N&e clinical presentaBons are grouped into 9our categories5 1; Classic celiac disease, deDned on t&e >asis o9 diarr&ea Oit& 9ailure to t&ri"e or Oeig&t loss :a rare occurrence in contemporary presentaBon in adults;. -; F2typicalH gastrointesBnal presentaBon, deDned on t&e >asis o9 a set o9 nonspeciDc and persistent gastrointesBnal symptoms, oPen misdiagnosed as a digesB"e 9uncBonal disorder. +; )traintesBnal presentaBon, deDned on t&e >asis o9 signs or symptoms outside t&e gastrointesBnal tract, suc& as iron deDciency anemia, or s&ort stature. 8; Silent presentaBon. N&e la'er are idenBDed t&roug& tesBng >ecause o9 a 9amily &istory o9 CD or celiac disease6associated condiBon :e.g. type 1 dia>etes mellitus;. N&e diagnosis o9 CD is conDrmed i9 at least 8 o9 t&e 9olloOing J criteria are saBsDed% typical symptoms o9 CD5 posiB"ity o9 serum celiac disease immunoglo>ulin62 class autoanB>odies at &ig& Bter5 t&e presence o9 H026DL- and(or 6DL75 celiac enteropat&y at t&e small >oOel >iopsy5 and response to t&e gluten69ree diet. SeronegaB"e CD is liQely to >e underesBmated due to t&e tendency to per9orm small intesBnal >iopsy only in paBents Oit& posiB"e celiac disease serum marQers. R&ilst t&e majority o9 paBents Oill respond to a gluten69ree diet, a signiDcant minority Oill conBnue to >e symptomaBc. Kn suc& cases, it is essenBal t&at a systemaBc 9olloO6up approac& Oould >e adopted.
-+8
FSi el vientre no realiza la digesti n de los alimentos, la alimentaci n !uye sin digerir, inmutable y cruda, y no se transmite nada al conjunto del cuer"o, a tales cosas las denominamos celaca#H 2reteo de Capadocia, $bra M%dica, 0. SKKK, T:1;
1. Introduccin
0a introducci?n de cereales <ue conBenen gluten, &ace apro)imadamente 1*.*** a!os, con el ad"enimiento de la agricultura, propici? las condiciones necesarias para el desarrollo de un conjunto de trastornos inmunes con la e)posici?n al gluten, entre los <ue se citan >@sicamente la alergia al trigo y la en9ermedad celaca : C;. 1 2un<ue las primeras descripciones de este trastorno se remontan a los Bempos de &reteo de Ca"adocia, en la anBgua Grecia :&oy NurQa;, es en la dCcada de 1,8*61,J* cuando DicQe, un pediatra &olandCs, esta>lece una relaci?n entre el gluten contenido en el trigo y los sntomas propios de esta a9ecci?n. - Desde las primeras deDniciones de consenso esta>lecidas en 1,T*, + en las <ue el diagn?sBco de la en9ermedad e)iga la demostraci?n de una atroDa gra"e de las "ellosidades, <ue re"ierte tras la supresi?n del gluten de la dieta, y reaparece al permiBr de nue"o la ingesB?n de estos cereales, &an pasado m@s de 8* a!os. n la IlBma dCcada, se &an sumado e"idencias <ue sugieren <ue la ingesta de gluten en la dieta puede pro"ocar un amplio espectro de sntomas, en algunos casos sin e"idencia de lesi?n &istol?gica duodenal :0HD;. Nodo ello &a suscitado una gran contro"ersia en la comunidad cienGDca, respecto a la nomenclatura <ue de>e aplicarse para cada situaci?n. 8 /ecientemente se &an pu>licado tres con9erencias de consenso cuya lectura es altamente recomenda>le para comprender la "erdadera dimensi?n del pro>lema. 16J,. n los IlBmos a!os, el consumo de alimentos li>res de gluten se &a incrementado e)ponencialmente, no solamente entre los pacientes celacos, sino en otros muc&os pacientes anteriormente diagnosBcados de un trastorno 9uncional digesB"o :NED; <ue Dnalmente encontraron ali"io cuando el gluten 9ue reBrado deDniB"amente de su dieta, >ien por<ue padecan una "erdadera C, &asta entonces insospec&ada,T >ien por<ue padecan una sensi>ilidad al gluten no celaca :SGUC; 7 o por el e9ecto place>o <ue comporta cual<uier dieta. l presente captulo se circunscri>e primordialmente a la C, y para ello se emplear@n los conceptos deDnidos en las IlBmas guas esta>lecidas por S1GH2U,J as como las reuniones de Consenso de 4slo . y de 0ondres,1 todos ellos pu>licados en -*1-.
-+J
2. Definiciones y nomenclatura
0a C 9orma parte de un espectro de trastornos relacionados con el gluten entre los <ue se incluyen a<uellos de eBologa claramente inmune : C, dermaBBs &erpeB9orme y ata)ia relacionada con el gluten;, otros de eBologa alCrgica, mediada por Kg :alergia al trigo; y otros no dependientes de alergia o inmunidad ad<uirida, como la SGUC :Eigura 1;.1 2 conBnuaci?n se descri>en las deDniciones de las di9erentes condiciones clnicas relacionadas con el gluten.1,8,J,.
'igura (. Clasi)caci n de los trastornos relacionados con el gluten.

(* &+ED,- &lergia inducida "or el ejercicio, de"endiente del trigo. .*,%rmino admitido en el Consenso de /ondres, "ero no admitido "or el Consenso de $slo, 0ue aconseja em"lear la e1"resi n sensibilidad al gluten no celaca.
Enfermedad celaca. De acuerdo con la gua de la S1GH2U pu>licada en -*1-, J la C se deDne como una en9ermedad sistCmica, mediada por el sistema inmunol?gico y precipitada por el contacto de la mucosa intesBnal con el gluten y otras prolaminas relacionadas, en indi"iduos genCBcamente suscepB>les. l trastorno se caracteriza por una com>inaci?n "aria>le de sntomas y signos dependientes de la ingesta de gluten, anBcuerpos especDcos de la C :anB6 transglutaminasa6-, anBendomisio y anB6pCpBdos de la gliadina deamidada;, presencia de los &aploBpos DL- o DL7 del sistema H02 y di"ersos grados de enteropaGa. Hist?ricamente se &an empleado otras nomenclaturas e<ui"alentes para denominar a la misma en9ermedad, incluyendo tCrminos como esprIe, esprIe celaco, enteropaGa sensi>le al gluten o intolerancia al gluten, as como esprIe no tropical o esteatorrea idiop@Bca. Uinguno de estos tCrminos goza en este momento de una aceptaci?n uni"ersal, por lo <ue no pueden ser recomendados.. Enfermedad celiaca clsica. ste tCrmino &ace re9erencia a a<uellos pacientes cuya en9ermedad se presenta con un patr?n de mala>sorci?n Aorido con diarrea cr?nica, esteatorrea, pCrdida de peso o retraso en el crecimiento. , ste patr?n es 9recuentemente "isto en la edad pedi@trica, donde tam>iCn es 9recuente o>ser"ar pCrdida de masa muscular, 9alta de apeBto, anemia, distensi?n a>dominal e irrita>ilidad5 sin em>argo, es e)cepcional en el adulto, de a& <ue el
-+.
tCrmino celiaca FGpicaH no sea recomenda>le en el momento actual, dado <ue am>as condiciones :cl@sica y Gpica; no son coincidentes. 0o comIn :lo Gpico; es <ue en el adulto la en9ermedad se maniDeste por sntomas y signos inespecDcos <ue no recuerdan a los de un estado de mala>sorci?n con emaciaci?n.1*,11 Enfermedad celaca no clsica. sta acepci?n se aplica a a<uellos <ue presentan sntomas y signos no asociados a un estado de mala>sorci?n Aorido. Kncluye los casos de pacientes con sntomas <ue imitan a los de una dispepsia F9uncionalH, 7 un sndrome de intesBno irrita>le :SKK;, o un cuadro de estre!imiento cr?nico, y a<uellos con mani9estaciones e)traintesBnales, no siendo in9recuente su presentaci?n como 9ormas monosintom@Bcas. n este apartado se incluyen, por tanto, casos de dis9unci?n Broidea :&iper o &ipo;, 1- sntomas neurol?gicos,1+ depresi?n,18 trastornos de la 9erBlidad, 1J,1. estomaBBs aPosa,1T6-* alteraciones es<uelCBcas-1 o de la piel-- o FtransaminiBsH.-+ Uue"amente, la e)presi?n celiaca FaGpicaH de>era ser desesBmada, por<ue en el momento actual es m@s comIn la presentaci?n en 9orma de cual<uiera de estos trastornos.. Enfermedad celaca asintom ca% ste su>grupo de pacientes no presenta sntoma alguno <ue pueda sugerir el diagn?sBco, incluso despuCs de ser interrogados de acuerdo con un cuesBonario estructurado. 2 menudo se trata de pacientes en los <ue el diagn?sBco se &a esta>lecido al lle"ar a ca>o un cri>ado po>lacional o al estudiar indi"iduos portadores de comor>ilidades asociadas a un alto riesgo de C. Uo es in9recuente <ue al reBrar el gluten, el en9ermo maniDeste una clara mejora de un cuadro de astenia &asta entonces no reconocido. De acuerdo con el Consenso de 4slo, el tCrmino Vcelaco silenteW es coincidente y e<ui"alente al de Vasintom@BcoW y de>era ser a>andonado. Enfermedad celaca subclnica. Hoy en da, este tCrmino se reser"a para a<uellos pacientes con un conjunto de sntomas o signos <ue no se consideran suDcientes para despertar la sospec&a clnica, y <ue se &allan por de>ajo del um>ral re<uerido para promo"er una in"esBgaci?n clnica para conDrmar o descartar la presencia de la en9ermedad..,-8 Enfermedad celaca sintom ca. sta nomenclatura &ace re9erencia a un paciente con C <ue presenta cual<uier sntoma incluido en el amplio espectro de mani9estaciones atri>ui>les a la en9ermedad, tanto si se trata de sntomas gastrointesBnales :dispepsia, diarrea, &inc&az?n;, como e)traintesBnales :astenia, depresi?n o aPas orales;. Enfermedad celaca latente y enfermedad celaca potencial. 2l menos J di9erentes acepciones o signiDcados se detectaron en la literatura mCdica para el tCrmino FlatenteH,. siendo, pro>a>lemente, el m@s aceptado el relaB"o a un paciente <ue, tomando gluten en la dieta, presenta una mucosa intesBnal FnormalH en el momento de ser e"aluado, pero <ue en un Bempo anterior o posterior padeci? :o desarrollar@; una lesi?n intesBnal caractersBca. /especto al tCrmino VpotencialW, la acepci?n recomendada por el grupo de 4slo es la <ue &ace re9erencia a un paciente con una mucosa intesBnal FnormalH y un riesgo incrementado de desarrollar C al &a>erse detectado una serologa posiB"a para C, especialmente si presenta los &aploBpos DLo DL7 del sistema H02.-J,-. Enfermedad celaca refractaria. ste tCrmino se aplica a a<uellos pacientes diagnosBcados de C <ue manBenen sntomas o signos persistentes de mala>sorci?n :por ej% diarrea con pCrdida
-+T
in"oluntaria de peso, ni"eles >ajos de &emoglo>ina o &ipoal>uminemia;, con persistencia de atroDa "ellositaria, a pesar de una dieta estricta sin gluten :DSG; durante m@s de 1- meses, despuCs de &a>er e)cluido otras causas de atroDa "ellositaria o la presencia de malignidad. Se incluyen en este apartado, a<uellos <ue presentan sntomas gra"es y persistentes, con independencia de la duraci?n de la DSG. s o>"io <ue no todos los pacientes <ue no responden a la DSG pueden ser eB<uetados como re9ractarios, dado <ue en muc&os casos, la persistencia de los sntomas se e)plica por un cumplimiento poco ortodo)o de la dieta, o por la presencia de condiciones asociadas a la C <ue e)plican la persistencia de los sntomas :intolerancia a lactosa o 9ructosa, so>recrecimiento >acteriano intesBnal, insuDciencia e)ocrina del p@ncreas o coliBs microsc?pica;. Ries!o !en" co de desarrollar enfermedad celaca. l concepto de Vindi"iduo con riesgo genCBco de CW de>era limitarse a los 9amiliares de pacientes con C <ue comparten los &aploBpos DL- y(o DL7 del H02, ele"@ndose el riesgo al -*6-J= cuando se trata de 9amiliares de primer grado. Derma s #erpe forme $D#%. 0a DH es una e)presi?n cut@nea de la misma enteropaGa precipitada por la ingesta de gluten en la dieta : C;. 2parece en 1 de cada 1*.*** personas de raza >lanca y ascendencia europea y su incidencia es de *,,7 casos por 1**.*** &a>itantes y a!o..,+-,++ 0a DH es rara en otros conBnentes como X9rica y 2sia. 0a en9ermedad comparte los mismos &aploBpos DL- :,*=; y DL7 :J=; del sistema H02+8 y predomina en el "ar?n :1,J a 1,,%1;. )iste una clara agrega>ilidad 9amiliar y la edad media de presentaci?n es so>re los 8* a!os.1 Npicamente se maniDesta por la aparici?n de pe<ue!as m@culas eritematosas <ue pronto se con"ierten en p@pulas intensamente pruriginosas, <ue aca>an rompiCndose para 9ormar costras. 0a distri>uci?n de las lesiones es simCtrica, a9ectando a los codos en el ,*= de los casos. 4tras regiones a9ectadas incluyen la cara, cuero ca>elludo, cuello, &om>ros, tronco, regi?n sacra, nalgas y rodillas.1 Su curso es cr?nico y recurrente. 2un cuando solo el 1*= de los pacientes maniDestan sntomas gastrointesBnales, casi -(+ presentan algIn grado de atroDa "ellositaria en la mucosa intesBnal..,-* l resto de los casos pueden mostrar una mucosa normal o un incremento de lin9ocitos intraepiteliales de B po Y(Z como e)presi?n ine<u"oca de sensi>ilizaci?n al gluten. n el suero de estos pacientes se idenBDcan los mismos >iomarcadores de autoinmunidad <ue en la C :anB6NG, anBendomisio y anB61GD; y, de &ec&o, no es in9recuente su asociaci?n a otras dolencias autoinmunes. l diagn?sBco se sustenta en la e"idencia serol?gica de estos marcadores y la demostraci?n por inmunoAuorescencia de dep?sitos granulares de Kg2, en las papilas dCrmicas. Dado <ue la DH es el e<ui"alente de la C en la piel, la >iopsia intesBnal no es un re<uerimiento o>ligado. Una "ez diagnosBcada, es imprescindi>le iniciar DSG y algunos re<uieren ser tratados con dapsona. 2 largo plazo, casi la mitad de los pacientes <ue cumplen >ien la dieta pueden interrumpir el tratamiento con este in&i>idor de neutr?Dlos.+J6+7 Ata&ia relacionada con el !luten $A'%. 0a 2G se deDne como una en9ermedad autoinmune asociada a la presencia de anBcuerpos anBgliadina :2G2; en el suero, capaz de pro"ocar un da!o en el cere>elo <ue resulta en un cuadro de ata)ia, todo ello con independencia de la presencia o ausencia de enteropaGa. 1,+,68+ Clnicamente se e)presa como un cuadro de ata)ia cere>elar pura, o m@s raramente en com>inaci?n con mioclonias y tem>lor palatal. Su comienzo es insidioso, con una edad media de presentaci?n de J+ a!os. 88,8J 2l igual <ue ocurre con la DH, menos de un 1*= de los pacientes reDeren sntomas digesB"os, pero &asta 1(+ muestran di9erentes grados de
-+7
enteropaGa, con dep?sitos de Kg2 en la mucosa duodenal. 8J 0a patogenia de este trastorno no est@ clara, pero en estos pacientes se &an idenBDcado dep?sitos de anB6NG alrededor de los "asos cere>rales, siendo m@s pronunciados en el cere>elo y en la mCdula espinal. 2 su "ez, se &an detectado anBcuerpos 9rente a la transglutaminasa6., una transglutaminasa <ue se e)presa principalmente en el cere>ro.8. 0a recomendaci?n actual es <ue los pacientes <ue se presentan con una ata)ia cere>elar progresi"a de>en ser testados para 2G2, anBcuerpos de Bpo KgG e Kg2 anB6NG- y anBcuerpos anB6NG. :KgG e Kg2;. Si alguna de estas determinaciones serol?gicas resulta posiB"a, se recomienda realizar una >iopsia duodenal. Si el diagn?sBco se realiza tarde, cuando ya se &a producido una pCrdida nota>le de las cClulas de 1urQinje, la respuesta a la reBrada del gluten puede ser po>re.1 Aler!ia al tri!o. 0a alergia al trigo :2N; es una reacci?n inmunol?gica ad"ersa a las protenas del trigo e incluye la alergia alimentaria cl@sica, origen de sntomas gastrointesBnales, cut@neos y respiratorios5 la anaDla)ia inducida por el ejercicio, dependiente del trigo :2K DN;, el asma ocupacional :asma del panadero; y la urBcaria de contacto :Eigura 1;. 0a patogCnesis de estos trastornos esta mediada por anBcuerpos de Bpo Kg 9rente a di"ersos componentes protecos del grano de trigo :[6gliadinas, \6gliadinas, Y6gliadinas, ]6gliadinas y otras su>unidades de alto peso molecular; y su pre"alencia glo>al oscila entre el 16+=.8T l diagn?sBco se apoya en prue>as de punci?n cut@nea y la determinaci?n in vitro de Kg 9rente a los di"ersos alCrgenos. 2 menudo se &acen necesarias prue>as de pro"ocaci?n1. (ensibilidad al !luten no celaca $(')C%. Una proporci?n creciente de personas padecen un conjunto de sntomas gastrointesBnales :algunos atri>uidos a un SKK;T <ue mejoran o desaparecen en su totalidad tras eliminar el gluten en la dieta, reapareciendo al "ol"er a ingerir cereales <ue conBenen este ingrediente. Cuando estos pacientes son in"esBgados, se descu>re <ue no presentan anBcuerpos especDcos 9rente al gluten, ni lesi?n &istol?gica alguna en la mucosa duodenal, moB"o por el <ue no pueden ser catalogados como celacos. J sta condici?n clnica, 9ue reconocida por primera "ez &ace m@s de +* a!os -T y es nom>rada por algunos como Fsensi>ilidad al gluten1, o mejor como sensi>ilidad al gluten no celaca :SGUC;, 8 tCrmino aceptado por la mayora de las autoridades en esta materia. T,-T,-7 2m>as en9ermedades : C y SGUC; comparten la presencia de sntomas inespecDcos <ue mejoran tras instaurar un DSG, pero diDeren por el &ec&o de <ue en la IlBma :SGUC; no logran idenBDcarse mecanismos alCrgicos o de autoinmunidad, alteraciones de la permea>ilidad intesBnal, ni cam>ios mor9ol?gicos en la mucosa duodenal. -,,+* )isten algunas e"idencias de <ue este trastorno puede a9ectar &asta el .= de la po>laci?n, siendo comIn la asociaci?n con dolor a>dominal :.7=;, sntomas cut@neos como rus& y(o ezcema :8*=;, ce9alea :+J=;, mente con9usa :+8=;, cansancio :++=;, diarrea :++=;, depresi?n :--=;, anemia :-*=;, piernas, manos y dedos entumecidos :-*=; y dolores arBculares :11=;. 1 0a pre"alencia del gen DL- :J*=; es in9erior a la o>ser"ada entre los pacientes con C y algo superior a la o>ser"ada en la po>laci?n general. +1 Se trata de un diagn?sBco por e)clusi?n, en el <ue uno de los criterios :mejora sintom@Bca tras instaurar DSG; de>era ser "alidado de 9orma ciega para e"itar el e9ecto place>o in&erente a cual<uier dieta. Intolerancia al !luten. ^ste es un tCrmino sin ninguna especiDcidad, <ue puede conducir a con9usi?n y contradicciones. 2 la luz del del conocimiento actual no puede ser sin?nimo de C y, por otra parte, los sntomas <ue a menudo se atri>uyen al gluten podran ser la consecuencia de
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otros componentes del trigo, por lo <ue &oy en da esta e)presi?n resulta inapropiada y no goza de consenso. Una "ez aclarados estos tCrminos :Eigura 1;, algo esencial para e"itar eB<uetar a un paciente de una C, cuando en realidad padece otro trastorno, en lo sucesi"o nos ce!iremos e)clusi"amente a aspectos relacionados con la C.
*. Epidemiolo!a
0a pre"alencia de C depende de numerosos 9actores incluyendo el momento &ist?rico en <ue se lle"aron a ca>o los estudios, 876J- el @rea geogr@Dca donde se &an lle"ado a ca>o, J*6JJ los procedimientos empleados para el cri>ado :serologa, >iopsia intesBnal o am>as; y el Bpo de po>laci?n estudiada :personas asintom@Bcas, indi"iduos con riesgo genCBco, o "oluntarios sanos;.87 studios de co&ortes y de >ase po>lacional e9ectuados so>re "oluntarios sanos en .UU, /eino Unido y otros pases europeos permiten esBmar una pre"alencia <ue oscila entre el *,J61=, lo <ue permite considerar a la C como la en9ermedad intesBnal cr?nica m@s 9recuente.J16J+ Cuando los estudios de cri>ado estraBDcan di9erentes Bpos de po>laci?n, la pre"alencia de C se esBma en 1 de cada -- parientes de primer grado, 1 de cada J. pacientes sintom@Bcos y de cada 1++ personas sin ele"ado riesgo de padecer la en9ermedad. J1 1ese a estas ele"adas ci9ras de pre"alencia, los casos idenBDcados siguen siendo la punta de un iceberg, por de>ajo de la cual se &alla un conBngente importante de pacientes toda"a no diagnosBcados :_ TJ=;.7,JJ6JT 0a pre"alencia de C en po>laci?n general sigue aumentando. J76.8 0as razones de este 9en?meno no pueden ser atri>uidas e)clusi"amente a la mejora en los mCtodos de cri>ado y diagn?sBco, sino tam>iCn al concurso de 9actores am>ientales y geogr@Dcos. n pases asi@Bcos, por ejemplo, donde la pre"alencia &a sido tradicionalmente >aja, se est@ incrementando el nImero de nue"os casos, de>ido a los cam>ios en los patrones de alimentaci?n introducidos en las @reas ur>anas, donde las &arinas de trigo, empleadas en la ela>oraci?n de comida r@pida, &an comenzado a susBtuir a otros cereales cl@sicos como el arroz.1,.* n Kndia, e)iste una zona geogr@Dca, donde aparece un sndrome Gpico conocido como Fdiarrea esB"alH coincidiendo con la estaci?n donde los culB"os de maz son susBtuidos temporalmente por los de trigo. .J Ca>e considerar <ue en la mayora de los estudios de pre"alencia, el diagn?sBco se &a lle"ado a ca>o, parBendo de un resultado posiB"o en la determinaci?n de anBcuerpos especDcos. Sin em>argo, la serologa posee una sensi>ilidad >aja en pacientes con lesiones &istol?gicas le"es :F slig2t entero"atyH;. 1or tanto, no indicar una >iopsia duodenal en pacientes con sntomas digesB"os inespecDcos, por el &ec&o de tener una serologa negaB"a, podra in9raesBmar la "erdadera pre"alencia de C, especialmente cuando estos pacientes son portadores de los &aploBpos DL-6DL7 del sistema H02.7,..,.T Einalmente, el 1J= de los nue"os diagn?sBcos de C inciden en personas de m@s de .J a!os, la mayora de las cuales "enan padeciendo sntomas por un perodo de Bempo de 11 ` 1, a!os. .7 Un estudio DnlandCs demostr? una pre"alencia de C compro>ada por >iopsia del -= en po>laci?n comprendida entre J- y T8 a!os. ., l patr?n de presentaci?n tam>iCn se &a modiDcado con el Bempo, de tal manera <ue en el adulto, el de>It en 9orma de diarrea gra"e con mala>sorci?n es, &oy en da, inusual..8,.T6T1
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+. ,ato!enia
0a C responde a un modelo mulB9actorial de interacci?n entre 9actores genCBcos y am>ientales,T-,T+ con parBcipaci?n de la inmunidad adaptaB"a :ad<uirida; e innata.T8671 Inmunidad adapta -a% l gluten conBene pCpBdos inmunogCnicos <ue despuCs de atra"esar el epitelio y su9rir deamidaci?n por la transglutaminasa6-, son presentados por cClulas dendrBcas, a los lin9ocitos CD8 de la l@mina propia, en presencia de molCculas H02 DL-6DL7. 0a acB"aci?n de estos lin9ocitos promue"e la li>eraci?n de cito<uinas proinAamatorias <ue conducen a lesi?n Bsular, a la "ez <ue proporcionan una se!al a las cClulas 3 especDcas de NG- para la sntesis de anBcuerpos 9rente a la transglutaminasa6-.T8 Inmunidad innata% los mecanismos de la inmunidad innata <ue lle"an a la acB"aci?n de los lin9ocitos intraepiteliales :0K s; son menos conocidos. n sntesis, ciertos pCpBdos del gluten como p+168+(8, :[6gliadina; pueden da!ar directamente el epitelio mediante la acB"aci?n de mecanismos dependientes de la inmunidad innata y la producci?n de interleucina :K0;61J, responsa>les, en deDniB"a, de alteraciones en la permea>ilidad de las uniones intercelulares, :>arrera intesBnal;, y de apoptosis de enterocitos. 0a K061J induce proli9eraci?n y acB"aci?n de 0K s N CD7a, a la "ez <ue promue"e la producci?n de inter9er?n :KEU;6Y por los 0K s y citoto)icidad epitelial directa dependiente de protenas citolBcas.T8 n resumen, el da!o Bsular <ue acontece en la mucosa intesBnal del paciente con C, representa la suma de mecanismos de acB"aci?n de lin9ocitos N CD8a de la l@mina propia :dependientes de la inmunidad adaptaB"a; y de lin9ocitos CD7a intraepiteliales :dependientes de la inmunidad innata;. 2m>os mecanismos son necesarios y contri>uyen a desencadenar una respuesta de Bpo N&1 dominada por KEU6Y, el 9actor de transcripci?n N >et y otras cito<uinas pro6 inAamatorias :9actor de necrosis tumoral bNUEc6[, K0617, K06-1;, junto a un descenso de cito<uinas inmunosupresoras :K061* y NGE6\+J6+T;, d<ue en condiciones normales contri>uiran a preser"ar la tolerancia a los anGgenos de la dietad, as como la producci?n de K061J por los enterocitos. ste perDl pro6inAamatorio, aca>a por acB"ar mecanismos e9ectores del da!o Bsular, como el 9actor de crecimiento de QeraBnocitos :eGE;, y metaloproteinasas de matriz :MM1s;, implicadas en la degradaci?n de la matriz e)tracelular y la trans9ormaci?n mucosa. T86T. Nodos estos mecanismos se desacB"an cuando el paciente entra en remisi?n. De>e notarse <ue si >ien la presencia de los &aploBpos DL- o DL7 resulta necesaria para el desarrollo de la en9ermedad, e)isten otros mIlBples genes implicados, sin los cuales, la en9ermedad no puede aparecer en un indi"iduo concreto. TT67T Una prue>a 9e&aciente de ello es <ue los genes "inculados al H02 est@n presentes en el -J6+J= de la po>laci?n general, en tanto <ue la C Inicamente aparece en un 1= :Eigura -;.
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'igura .. 3revalencia de la enfermedad celaca y su relaci n con los 2eterodmeros D4. del sistema H/&.
/a enfermedad celaca afecta a"ro1imadamente a 5,67(8 de la "oblaci n general. Salvo casos e1ce"cionales, en su gran mayora incide en "acientes 0ue e1"resan el 2eterodmero D4. 9:68* o D4; 968* del sistema H/&. Sin embargo, no todos las "ersonas H/& D4.<D4; desarrollan la enfermedad. 3or tanto, %sta "arece una condici n necesaria, "ero no su)ciente, siendo obligado el concurso de otros genes.
.. Anatoma patol!ica
0os cam>ios <ue ocurren en el intesBno delgado del en9ermo con C se limitan &a>itualmente a la mucosa, <uedando preser"ada la su>mucosa, muscular propia y serosa. 77,7, n un intesBno sano, las "ellosidades consBtuyen el .J67*= del espesor total de la mucosa, mientras <ue las criptas ocupan el resto. l epitelio est@ 9ormado por cClulas cilndricas altas con un >orde Fen cepilloH nBdo y un nIcleo situado >asalmente. 0as criptas est@n re"esBdas por cClulas indi9erenciadas <ue, mediante un proceso de di"isi?n, migraci?n y maduraci?n, susBtuyen a las cClulas a>sorB"as maduras <ue se pierden conBnuamente por el e)tremo de las "ellosidades. 77 n la C, el e9ecto t?)ico de los pCpBdos de la gliadina so>re la maduraci?n de los enterocitos Bene como resultado una pCrdida prematura de los mismos en la luz intesBnal, lo <ue conduce a un incremento compensatorio de su replicaci?n en las criptas :FenteropoiesisH;. ,*,,1 ste mecanismo central e)plica la mayora de los cam>ios mor9ol?gicos o>ser"ados en la C. Cambios en la ar/uitectura de la mucosa % en la C, se produce un acortamiento de las "ellosidades <ue aparecen m@s ensanc&adas, a la "ez <ue se produce un elongamiento e &iperplasia de las criptas, <ue pueden aparecer ramiDcadas, y con aumento de las mitosis. n la mayora de los casos, el grosor de la mucosa es normal o solo discretamente reducido, de>ido a <ue el acortamiento de las "ellosidades se "e compensado por la &iperplasia de las criptas. 77,,- stos cam>ios ar<uitecturales conducen a una reducci?n en la superDcie anat?mica de a>sorci?n.
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Cambios en el epitelio de re-es miento % las cClulas a>sorB"as remanentes pierden su disposici?n columnar y aparecen cu>oidales o escamosas, a la "ez <ue los nIcleos pierden su polaridad >asal. l citoplasma se "uel"e m@s >as?Dlo y el >orde en cepillo aparece marcadamente atenuado. Cam>ios <ue pueden o>ser"arse al microscopio electr?nico incluyen un incremento de los ri>osomas y cam>ios degeneraB"os, incluyendo "acuolizaci?n citoplasm@Bca y mitocondrial y aumento en el nImero y tama!o de los lisosomas. l aumento de las uniones intercelulares e)plicara el incremento de la permea>ilidad de la mucosa intesBnal y el deterioro de su 9unci?n de >arrera.,1 0a escasa acB"idad del reGculo endopl@smico reAeja el >ajo ni"el de sntesis de enzimas digesB"as :discaridasas y pepBdasas;, lo <ue re9uerza el concepto de <ue en la C no solo e)iste una disminuci?n en el nImero de cClulas a>sorB"as, sino tam>iCn de su 9unci?n.77,,* Se &a o>ser"ado igualmente un aumento en el nImero de cClulas <ue conBenen secreBna y CCe, de>ido a una anomala en los mecanismos de li>eraci?n de estas &ormonas <ue 9a"orece la aparici?n de insuDciencia e)ocrina del p@ncreas. n contraste con las cClulas del epitelio a>sorB"o, las caractersBcas citol?gicas e inmuno&isto<umicas de las cClulas de las criptas, no diDeren de la normalidad y, de &ec&o, algunos estudios sugieren <ue en pacientes con C no tratada, la enteropoiesis dependiente de las criptas es . "eces superior a la o>ser"ada en condiciones normales.,1
Cambios en la celularidad. 0a celularidad de la lamina propia est@ nota>lemente incrementada en la C, a e)pensas 9undamentalmente de cClulas plasm@Bcas, productoras de Kg2, KgG e KgM :especialmente de Kg2;, y de lin9ocitos CD8 ,:cooperadores(inductores; acB"ados. 4tros componentes celulares <ue contri>uyen a la densa inDltarci?n de la l@mina propia son leucocitos poli9ormonucleares :1MU;, eosin?Dlos y mastocitos.7, 1or su parte, en el epitelio se constata un aumento del nImero de lin9ocitos intraepiteliales :0K s; <ue adem@s de ser real, tam>iCn es la consecuencia de la disminuci?n proporcional en la superDcie anat?mica de a>sorci?n5 de a& <ue lo correcto sea e)presar este 9en?meno como un "alor numCrico re9erido a una unidad de @rea a>sorB"a :1** cClulas epiteliales;. ,+ Se trata de lin9ocitos CD7a :citot?)icos(supresores;. Mars& plante? la &ip?tesis de <ue los cam>ios mor9ol?gicos descritos aparecan de un modo secuencial y progresi"o.,8 2s, parBendo de una mucosa normal,6preinDltraB"a6 :estado *;, el primer cam>io mor9ol?gico o>ser"ado sera un incremento de los 0K s, seguido de una inDltraci?n de la l@mina propia por lin9ocitos :estado K;. 0a &iperplasia de las criptas :estado KK; precede a la atroDa "ellositaria :estado +;, 9en?meno <ue solo se o>ser"a en presencia de una marcada lin9ocitosis en la l@mina propia, sugiriendo con ello <ue los 0K s no son suDcientes para inducir los cam>ios ar<uitecturales descritos en la C. 4>er&u>er, modiDc? esta clasiDcaci?n estraBDcando di9erentes grados de atroDa :le"e, moderada y gra"e;. 2lgunos incon"enientes de estas clasiDcaciones, deri"ados del sesgo <ue introducen las "ariaciones intero>ser"ador, se &an soslayado, en gran medida con la "ersi?n simpliDcada de Corazza :Na>la 1; ,+.
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0ars1 Nipo * Nipo 1 Nipo Nipo + 4ber1uber Nipo * Nipo 1 Nipo Nipo +
0orfolo!a UingIn cam>io en cClulas inAamatorias o en la relaci?n cripta% "ellosidad :preinDltraB"a;. Kncremento en el nImero de lin9ocitos intraepiteliales. 0in9ocitosis intraepitelial, aumento de la relaci?n cripta% "ellosidad :&iperpl@sica; Kntensa inAamaci?n, atroDa "ellositaria, &iperplasia de criptas :destrucB"a; Mucosa Uormal 2umento de 0K s, ar<uitectura "ellositaria normal, altura normal de las criptas 2r<uitectura "ellositaria normal, aumento de 0K s, &iperplasia de criptas Nipo destrucB"o con grados "aria>les de atroDa, criptas elongadas y cCl. KnAamatorias. +a 2troDa parcial le"e5 "ellosidades ensanc&adas y acortadas con relaci?n S(C% 1.1 +> 2troDa su>total, "ellosidades atr?Dcas, pero separadas y toda"a reconoci>les. +c 2troDa total5 "ellosidades rudimentarias o ausentes. Mucosa se asemeja a la del colon.
2IEs3 _ 8* _ 8* _ 8* _ 8* _ 8* _ 8* _ 8* _ 8* _ 8* _ 8* _ 8* _ 8*
Nipo 8 Cora55a Grado 2
0esi?n &ipopl@sica atr?Dca. Mucosa plana con altura de las criptas normales. 2penas se aprecia celularidad inAamatoria. /ecuento de 0K s normal. 0orfolo!a 2r<uitectura normal sin atroDa E/ui-alencia con 0ars164ber1uber Nipo 1 y Nipo -5 se reBra el Bpo * Nipo +a y Nipo +> Nipo +c, no se incluye el estado 8.
_ -J _ -J _ -J
Grado 31 2tr?Dca con relaci?n "ellosidad(cripta f +%1 Grado 3- 2tr?Dca sin "ellosidades detecta>les 0K s% 0in9ocitos intraepiteliales
,abla (. Com"araci n entre las clasi)caciones de Mars2<$ber2uber<Corazza. :=
Uinguna de las alteraciones descritas es patognom?nica para la C, de a& <ue los di9erentes &allazgos descritos &ayan de ser necesariamente armonizados por un clnico e)perto capaz de realizar un correcto diagn?sBco di9erencial. llo es parBcularmente importante cuando las lesiones &istol?gicas se circunscri>en a los estados 1 y - de Mars&64>er&u>er :Grado 2 de Corazza; y grados +a y +> de Mars&64>er&u>er :grado 3 de Corazza;, lesiones <ue pueden ser comparBdas por otras enBdades disBntas de la C :Na>la -;. 0a distri>uci?n de las lesiones Gpicas de la C guarda alguna relaci?n con la gra"edad de los sntomas. De &ec&o, una a9ectaci?n glo>al del intesBno, desde el duodeno pro)imal, &asta el leon terminal Inicamente se aprecia en 9ormas clnicamente gra"es de la en9ermedad. n el resto de los casos, suele &a>er un gradiente de se"eridad lesional, siendo, por lo general, m@s intensas las lesiones o>ser"adas en el duodeno pro)imal. 77,7, l leon, y en algunos casos el yeyuno, pueden estar li>res de lesiones, <uedando Cstas circunscritas al duodeno. n algunos casos, solo se aprecia atroDa "ellositaria en el >ul>o duodenal.,.
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,rimaria nteropaGa inducida por gluten Hipersensi>ilidad a protenas no relacionadas con el gluten% 0ec&e de "aca Cereales Hue"os Caca&uetes Soja 4tros% GastroenteriBs aguda nteriBs autolimitada. DuodeniBs col@gena sprIe tropical. nteropaGa autoinmune. n9ermedad del injerto contra el &uCsped. Enfermedades autoinmunes
(ecundaria Otros trastornes inmunes Glomerulone9riBs Hipogammaglo>ulinemia Kg2 o inmunodeDciencia comIn "aria>le :pueden coe)isBr con en9ermedad celaca;.
NiroidiBs autoinmune NiroidiBs de Has&imoto Dia>etes Bpo 1 n9ermedad de Gra"es 2rtriBs reumatoide 1soriasis sclerosis mIlBple 0upus eritematoso sistCmico 2nemia &emolBca
Trastornos inflamatorios crnicos n9ermedad inAamatoria intesBnal ColiBs ulcerosa n9ermedad de Cro&n ColiBs microsc?pica ColiBs col@gena n9ermedad por dep?sito de Gluc?geno
Enfermedades neoplsicas nteropaGa asociada a lin9oma de cClulas N. n9ermedad lin9oproli9eraB"a CD8a n9ermedad inmunoproli9eraB"a del intesBno delgado : K1KD; Nimoma sprue re9ractario
Frmacos 2nBinAamatorios no esteroideos :2KU ; Kn&i>idores de la >om>a de protones Luimioterapia Kdiosincrasia por otros 9@rmacos
Infecciones >iardia /amblia Cri"tos"oridium Siral sprue tropical Kn9ecci?n por Helicobacter 3ylori So>recrecimiento >acteriano.
,abla .. Causas de entero"a?a linfoctica.
0a instauraci?n de una dieta sin gluten :DSG; conduce a una nota>le y signiDcaB"a mejora de las lesiones en la C :Eigura +;. 0as cClulas del epitelio a>sorB"o recuperan su mor9ologa columnar, as como la polaridad >asal de sus nIcleos y el >orde en cepillo caractersBco. 0a densidad de lin9ocitos intraepiteliales B ende a disminuir y la ar<uitectura "ellositaria termina por recuperarse, asi como la densidad del inDltrado lin9oplasmocitario de la lamina propia. Ha>itualmente, la mucosa del intesBno delgado distal se recupera antes <ue los segmentos m@s pro)imales, m@s se"eramente a9ectados. n algunos pacientes puede tardarse a!os &asta o>ser"ar una recuperaci?n &istol?gica completa o casi completa. Uo es in9recuente la persistencia de un cierto grado de lin9ocitosis intraepitelial, especialmente cuando el paciente sigue realizando transgresiones "oluntarias o inintencionadas de la dieta.,J,,T61**
-8J
'igura =. +m@genes 2istol gicas corres"ondientes a una bio"sia de .A "orci n duodenal de una var n de .( aBos con clnica de dis"e"sia ti"o distr%s "ost"randial 9"lenitud e 2inc2az n "ost"randial* de larga duraci n, sin res"uesta al tratamiento em"rico con "rocin%ticos y antisecretores 9+C3*. &nti7,>- ..( D<m/<.ED4&(F56 "ositivoG D4C(F5. "ositivoH.
En la )gura "arte su"erior 9izda* se a"recia atro)a leve y focal de vellosidadesG a la d2a las inmunotinciones "ara CD= muestran un recuento de /+Es del =(8, con una localizaci n "redominante en el e1tremo de las vellosidades 9Mars27$ber2uber =aG Corazza C(*. En la "arte inferior se a"recian las im@genes obtenidas (; meses des"u%s de una dieta libre de gluten. & la izda "uede observarse la recu"eraci n de la altura de las vellosidades 0ue 2an recu"erado su ar0uitectura con una adecuada relaci n vellosidad<cri"ta. /a imagen de la d2a muestra los resultados de la inmuno2isto0uimia, a"reciando normalizaci n en el recuento de /+Es 9;8* 9Mars27$ber2uber 5*. Cortesa del Dr. Iera. Servicio de &natoma 3atol gica del Hos"ital San Jorge. Huesca.
7. ,resentacin clnica
0a edad media de presentaci?n de la C en el adulto oscila entre los 8-68J a!os :rango 176T8 a!os;, con un claro predominio en mujeres :1%+;. 7, n algunos casos se descu>re una &istoria de retraso de crecimiento u otros sntomas sugesB"os del padecimiento de una C <ue no 9ue reconocida en la in9ancia. 2lgunos pacientes recuperaron el ritmo de crecimiento en la adolescencia &asta igualarse al de la po>laci?n general. 4tros pacientes presentaron siempre una estatura ele"ada, y otros muestran un ndice de masa corporal ele"ado, incluso con o>esidad. Eactores asociados al de>It de la en9ermedad, tras un largo perodo silente, son una ciruga <ue implica aceleraci?n del "aciado g@strico :gastrectoma, piloroplasBa;, el perodo post6
-8.
parto, una in9ecci?n gastrointesBnal o una Cpoca de estrCs emocional. n nuestra Unidad, &asta un J.= de los pacientes diagnosBcados de C en la edad adulta &a>an sido diagnosBcados pre"iamente de un NED, incluyendo pirosis re9ractaria, dispepsia V9uncionalW, intesBno irrita>le o estre!imiento cr?nico. 2pro)imadamente un 1J6-J= de los casos son diagnosBcados a una edad igual o superior a los .J a!os. 7.1. (ntomas !astrointes nales n el adulto, la presentaci?n cl@sica de la en9ermedad como un cuadro Aorido de mala>sorci?n con diarrea, esteatorrea, pCrdida de peso y Aatulencia es muy poco 9recuente :f -J=;, siendo m@s comIn la presentaci?n en 9orma de sntomas gastrointesBnales FaGpicosH o inespecDcos.J.,1*161*+ llo resulta parBcularmente aplica>le a los pacientes en <uienes la a9ectaci?n se limita al intesBno delgado pro)imal. 7, 0a Na>la + muestra el conjunto de alteraciones Dsiopatol?gicas <ue e)plican la diarrea de estos pacientes y su origen mulB9actorial. 2un<ue generalmente se trata de deposiciones diurnas, y 9recuentemente postprandiales, no es in9recuente <ue tam>iCn despierten al paciente por la noc&e. l "olumen de las &eces puede "erse aumentado, de>ido a la pCrdida de nutrientes :grasas, car>o&idratos, protenas y electrolitos; o tratarse m@s >ien de deposiciones acuosas y mezcladas con a>undante gas, 9ruto de la 9ermentaci?n >acteriana de azIcares no a>sor>idos. ste &ec&o "iene agra"ado por<ue &asta -(+ de los pacientes con C presentan 9en?menos de so>recrecimiento >acteriano intesBnal :S3K; y(o intolerancia a lactosa, <ue contri>uyen a la producci?n de H-, C4- y CH8. 2lgunos pacientes presentan perodos de diarrea <ue alternan con 9ases de normalidad, o estre!imiento, simulando el curso Gpico de un SKK. 1*1 Una &istoria de estre!imiento cr?nico in"eterado no e)cluye, en modo alguno, la en9ermedad. 0a presencia de pirosis re9ractaria a los 9@rmacos anBsecretores de>era &acer considerar la posi>ilidad de una C en el diagn?sBco di9erencial. Un su>grupo de estos pacientes presentan, en realidad, reAujo gaseoso, y la administraci?n de K31 puede contri>uir a incrementar la presi?n intraa>dominal al 9a"orecer el S3K y la producci?n de gas. n este conte)to, no es e)cepcional <ue la pirosis Vre9ractariaW de estos pacientes desaparezca totalmente al reBrar el gluten de la dieta. Hemos "isto algunos casos con esta singularidad. 2lgunos pacientes con dispepsia y aparentes criterios de 9uncionalidad :ausencia de sntomas de alarma y endoscopia negaB"a;, presentan, en realidad, una C o una SGUC, err?neamente eB<uetada de dispepsia V9uncionalW, como &an demostrado algunos estudios recientes.7,1*+611* 0o mismo puede aplicarse a un su>grupo de pacientes con clnica de diarrea cr?nica V9uncionalW, o el su>Bpo de SKK6D. 111611. 2lgunos de estos pacientes no pueden ser categorizados como celacos y responden m@s >ien a los criterios de una SGUC. 1,.,11J Uo es in9recuente el perDl clnico de pacientes, por lo general del se)o 9emenino, <ue consultan por reiterados episodios de intenso dolor en epigastrio, <ue puede simular un Vc?lico >iliarW, sin e"idencia alguna de organicidad en las prue>as complementarias. 2lgunos e)perimentan una nota>le mejora de la 9recuencia e intensidad de las crisis, tras iniciar DSG. Uo se &a esta>lecido de 9orma 9e&aciente la posi>le relaci?n entre la C y la ausencia de relajaci?n del esgnter de 4ddi, aun<ue s se &a documentado relaci?n entre pancreaBBs aguda idiop@Bca y C. 11T 0a pre"alencia de S&ocQ gliadnico, cuadro caracterizado por "?mitos incoerci>les, dolor a>dominal y signos de colapso peri9Crico, -68 &oras despuCs de una ingesta con gluten, es e)cepcional en el adulto.77
-8T
0ecanismo osm co Mala>sorci?n de lactosa por dCDcit secundario de disacaridasas. 0ecanismo secretor Kn&i>ici?n de la a>sorci?n de protenas, grasas, car>o&idratos :esteatorrea, creatorrea;. sGmulo de la secreci?n de agua y electrolitos. KnsuDciencia e)ocrina del p@ncreas por 9allo en la li>eraci?n de secreBna y CCe por la mucosa duodenal.1 9ecto cat@rBco de los @cidos grasos no a>sor>idos e &idro)ilados por las >acterias. 9ecto cat@rBco de sales >iliares &idro)iladas por >acterias :Inicamente en casos con a9ectaci?n ileal;. Alteraciones en la mo lidad Eallo en el aclaramiento :>arrido; de >acterias <ue conduce a so>recrecimiento >acteriano intesBnal. 0ecanismo in8amatorio 0a pro>a>ilidad de una en9ermedad inAamatoria intesBnal es 1* "eces superior entre los pacientes con C. n casos de celaca re9ractaria complicada con yeyunoileiBs ulceraB"a parece e)udaci?n de sangre, moco y protenas. 2lgunos pacientes con en9ermedad celaca presentan una coliBs microsc?pica :lin9ocBca o col@gena;.
1 -
1uede aparecer incluso en casos sin atroDa "ellositaria.-J-,-.16-.+ 1uede e)plicar la persistencia de diarrea y Aatulencia en pacientes con C y >uen cumplimiento de la DSG.
,abla =. 'actores 0ue contribuyen a la diarrea en la EC.
7.2. (ntomas e&traintes nales 0a pre"alencia de mani9estaciones e)traintesBnales en la C es muy ele"ada entre los pacientes adultos, especialmente si se realiza una >Is<ueda intencionada. 1+6-- n nuestra e)periencia m@s del ,*= de los pacientes presentan sntomas o signos sistCmicos, siendo los m@s 9recuentes astenia y lasitud, anemia 9erropCnica, aPas orales, disBmia, osteoporosis y lesiones cut@neas. Uo es in9recuente <ue una de Cstas sea el moB"o de consulta inicial, ya <ue algunos sntomas digesB"os menores &an podido pasar desaperci>idos y nunca 9ueron moB"o de consulta. n ocasiones, estos sntomas y signos "ienen condicionados por la mala>sorci?n de nutrientes y en otros, la relaci?n con la mala>sorci?n puede no ser tan clara :Na>la 8;.
-87
9r!ano o sistema implicado. #ematolo!cas 2nemia Di@tesis &emorr@gica
0ecanismo
Mala>sorci?n de Ee, Eolato, Sitamina 31- o deDciencia de 1irido)ina. DCDcit de Sitamina e. Nrom>ocitopenia de>ida a dCDcit de 9olato. )iste una asociaci?n epidemiol?gica entre C y pIrpura trom>ocitopCnica idiop@Bca.-116-1T Hipoesplenismo.
Nrom>ocitosis Es/uel" co 4steopenia(osteoporosis Eracturas patol?gicas 0uscular 2troDa Netania De>ilidad Cutneas DermaBBs &erpeB9orme dema <uimosis y pete<uias Hiper<ueratosis 9olicular 0esiones psoriasi9ormes )eurol!icas UeuropaGa peri9Crica 2ta)ia 0esiones desmielinizantes del sistema ner"ioso central. SCrBgo Endocrinol!icas 2menorrea, in9erBlidad, impotencia HiperparaBroidismo secundario #ep cas le"aci?n de aminotrans9erasas
1 -
Mala>sorci?n de calcio y "itamina D 4steopenia ( osteoporosis.
Malnutrici?n de>ida a mala>sorci?n ( 4steoporosis. Mala>sorci?n de calcio, "itamina D y de magnesio 2troDa muscular, &ipoQaliemia.
<ui"alente cut@neo de la C. Hipoproteinemia Mala>sorci?n de Sitamina e Mala>sorci?n de Sitamina 2 y complejo 3 n9ermedad asociada de origen inmune.
DeDciencias de Sit 31- y Bamina. Da!o del cere>elo y columnar posterior. Mecanismo no aclarado. Mecanismo no aclarado.
Malnutrici?n, dis9unci?n &ipot@lamo6&ipoDsiaria. DCDcit de a>sorci?n de calcio y Sitamina D.
Mecanismo no aclarado.
1uede aparecer incluso en casos sin atroDa "ellositaria.-J-,-.16-.+ 1uede e)plicar la persistencia de diarrea y Aatulencia en pacientes con C y >uen cumplimiento de la DSG.
,abla K. Sntomas y signos e1traintestinales agru"ados "or rganos y sistemas en la EC.
-8,
7.*. Anemia 0a anemia es un &allazgo comIn entre los en9ermos celacos y su origen suele relacionarse con mala>sorci?n de &ierro o 9olato, cuando se a9ecta el intesBno pro)imal. 77,117 n algunos casos tam>iCn se aprecia mala>sorci?n de "itamina 31-, cuando e)iste a9ectaci?n concomitante del leon o cuando e)iste S3K. special diDcultad comporta la "aloraci?n de una anemia 9erropCnica, cuando la lesi?n &istol?gica se limita a la e)istencia de una enteropaGa lin9ocBca :_ -J= 0K s; :Mars& 15 Corazza; asociada a una in9ecci?n por H.1ylori :Hp;. 0a diDcultad estri>a en <ue la in9ecci?n por Hp es una causa reconocida de 9erropenia <ue puede desaparecer al erradicar la in9ecci?n.11,61-1 DisBnguir am>as situaciones puede ser digcil en pacientes con serologa negaB"a y DL-6DL7 posiB"o y o>liga a realizar una "aloraci?n especializada. 0a Eigura 8 muestra el caso de un paciente con anemia 9erropCnica, enteropaGa lin9ocBca e in9ecci?n por Hp, cuya lesi?n &istol?gica no remiB? de 9orma deDniB"a &asta suprimir el gluten de la dieta. n 9ormas gra"es, la anemia puede ser el resultado de una di@tesis &emorr@gica de>ida a mala>sorci?n de "itamina e, o a &emorragia gastrointesBnal secundaria a yeyunoileiBs ulceraB"a o lin9oma.
'igura K. +m@genes corres"ondientes a un var n de K6 aBos de edad con dis"e"sia y !atulencia.

&nti7 ,>- (.; D<m/.ED4&(F56 "ositivoG D4C(F5. "ositivoH &rriba 9izda* se a"recia atro)a focal leve de vellosidades. /a inmuno2isto0uimia 9d2a* muestra un recuento de /+Es del =68. Debajo, "uede a"reciarse el resultado de erradicar la infecci n "or Helicobacter 3ylori K meses des"u%s. & la izda, "ersiste atro)a focal y leve de vellosidades. /a imagen de la derec2a muestra un descenso en recuento de /+Es 9(:8*. M@s abajo 9izda* se a"recia la recu"eraci n com"leta de la ar0uitectura de la mucosa y la altura de las vellosidades, un aBo des"u%s de 2aber retirado el gluten de la dieta. & la d2a "uede a"reciarse el efecto de la dieta sin gluten sobre el recuento de /+Es 0ue se sitLa en un (68. Cortesa del Dr. Iera. Servicio de &natoma 3atol gica del Hos"ital San Jorge. Huesca.
-J*
7.+. 4steopenia y osteoporosis 0a pre"alencia de osteopenia y de osteoporosis entre los pacientes con C es alta, tanto en ni!os, como en adultos,77,1--,1-+ y es la consecuencia de una suma de 9actores como deDciencias en el transporte del ion calcio a tra"Cs de la mucosa intesBnal, mala>sorci?n de Sitamina D, &iperparaBroidismo secundario, <ue promue"e la mo"ilizaci?n del calcio ?seo, agra"ando la osteopenia, y el e9ecto de los mediadores de la inAamaci?n. U?tese <ue la osteopenia y el riesgo de 9racturas tam>iCn aparece en pacientes con 9ormas de enteropaGa le"e, incluso sin atroDa "ellositaria.1-861+* 2lgunas e"idencias sugieren <ue los ni!os con un diagn?sBco de C <ue a>andonaron la dieta sin gluten, y permanecieron asintom@Bcos en la edad adulta, desarrollaron osteoporosis, una prue>a 9e&aciente de <ue la dieta de>era mantenerse de por "ida.1-. 0a Eigura J muestra el caso de un "ar?n con retraso de crecimiento en la in9ancia y sntomas gastrointesBnales le"es, <ue present? una 9ractura "erte>ral a los +8 a!os, sin conocer <ue padeca una C. Di9erentes estudios coinciden en se!alar <ue la DSG permite o>tener una nota>le recuperaci?n de la masa ?sea en ni!os. l >eneDcio es menor en la po>laci?n adulta, pero sigue siendo patente.1+161+J Un estudio demostr? <ue la administraci?n de suplementos de magnesio mejora>a la masa ?sea en adultos con C.1+.
'igura 6. +m@genes 2istol gicas corres"ondientes a un var n de 6( aBos de edad, con 2istoria de retraso de crecimiento en la infancia 9no investigada*.
& los =K aBos "resent un a"lastamiento de la (5A v%rtebra dorsal 9M1 de columna dorsal* con motivo de una cada banal 9fractura "atol gica*, 0ue llev a un diagn stico de Nosteo"orosis idio"@tica del adulto jovenO. : aBos des"u%s se llev a cabo una bio"sia de yeyuno con c@"sula de Crosby 0ue fue informada como normal 9abajo y a la izda*. /a bio"sia fue revisada : aBos m@s tarde "or un "at logo e1"erto 0ue inform la "resencia de una atro)a vellositaria focal leve y un recuento de /+Es del .K8 9abajo y a la d2a*. ( familiar de (P grado y . familiares de .A grado fueron diagnosticados "osteriormente de una EC, todos con H/&7D4. "ositivo. Cortesa del Dr. Iera. Servicio de &natoma 3atol gica del Hos"ital San Jorge. Huesca. -J1
7... (ntomas neurol!icos 0a asociaci?n entre C y alteraciones neurol?gicas &a sido ampliamente documentada. 1+T6188 2lgunos pacientes con C pueden desarrollar sntomas neurol?gicos, de>idos a la mala>sorci?n de "itamina 31 :Bamina;, 3- :ri>oAa"ina;, 3+ :niacina;, 3. :pirido)ina;, 31- :co>alamina; y "itamina .77 ste Bpo de deDciencias, es inusual sal"o en 9ormas con gra"e y e)tensa a9ectaci?n del intesBno. 4tros sntomas neurol?gicos 9recuentemente o>ser"ados en los pacientes con C incluyen ce9alea, "CrBgos y neuropaGa peri9Crica, consistente en sensaci?n de <uemaz?n, parestesias y entumecimiento de manos y piernas, sntomas <ue pueden aparecer &asta en el J*=, antes del diagn?sBco.1+ s >ien conocida la asociaci?n de ata)ia cere>elosa y de di"ersas 9ormas de epilepsia,18J618, <ue no siempre guardan relaci?n con la presencia de calciDcaciones cere>rales.18, Su pron?sBco es "aria>le, oscilando desde casos >enignos &asta 9ormas intrata>les con e"oluci?n a ence9alopaGa gra"e, incluyendo la epilepsia miocl?nica progresi"a.18, 7.7. (ntomas psi/uitricos Cl@sicamente se descri>e <ue los pacientes con C, especialmente los ni!os, presentan irrita>ilidad, as como 9recuentes cam>ios de &umor en el estado de @nimo. 0a asociaci?n de C con depresi?n en el adulto no est@ clara, como una "aria>le independiente de otras condiciones clnicas.18,1J*61J- Un estudio sueco <ue incluy? 1+.TT. pacientes con C y ...71J controles encontr? una mayor pre"alencia de depresi?n en el primer grupo. 1J1 stos datos, sin em>argo, no &an sido reproducidos en otros estudios. 1J- 4tro estudio &a mostrado mejora de los ni"eles de ansiedad, pero no de la depresi?n, en pacientes diagnosBcados de C, un a!o despuCs de &a>er reBrado el gluten de la dieta.1J+ 7.:. Infer lidad y trastornos menstruales 0as mujeres con C no tratada presentan una mayor incidencia de anormalidades menstruales, incluyendo menar<uia tarda, menopausia precoz, amenorrea secundaria, a>ortos no deseados, in9erBlidad y retraso de crecimiento de los ni!os intraItero.1J-61J, Un estudio caso6control lle"ado a ca>o en mujeres en edad 9CrBl mostr? una pre"alencia de C del .,T= entre las mujeres <ue re9eran a>ortos no deseados, del J,T= entre las mujeres con &istoria de muerte 9etal intraItero, del J,.= en a<uellas con imposi>ilidad de ser 9ecundadas y de un ,,+= en a<uellas con retraso del crecimiento 9etal intraItero. n el mismo estudio, la pre"alencia de C en el grupo control 9ue del 1,+=. stas ci9ras podran estar in9raesBmadas, ya <ue el diagn?sBco de la C se realiz? so>re la >ase de estudios serol?gicos, sin >iopsia duodenal. 1J, n el &om>re se &an documentado anomalas en la mor9ologa y moBlidad del esperma, y resistencia al e9ecto de los andr?genos, mani9estada por ele"ados ni"eles de testosterona y de 0DH <ue se normalizan un Bempo despuCs de iniciar DSG.1.*61.1
-J-
:. Condiciones clnicas asociadas

Un conjunto de en9ermedades son m@s pre"alentes entre los pacientes con C. 2dem@s de la dermaBBs &erpeB9orme, ya mencionada, ca>e destacar las siguientes. :.1. Diabetes mellitus po I 0a dia>etes mellitus Bpo 1 comparte algunos de los &aploBpos del sistema H02 :H026D/+, H026DL-, H026DL7; y otras "ariantes genCBcas de la C. 1.-61.J llo e)plica <ue entre el -67= de los pacientes con DM6Bpo 1 presenten anBcuerpos anB6NG-. 1..61.T Un estudio demostr? <ue un tercio de los pacientes con DM6Bpo 1, portadores de H026DL- presenta>an anB6NG-, en tanto <ue la pre"alencia de estos anBcuerpos entre la po>laci?n de dia>CBcos Bpo 1 sin este &aploBpo era del -=.1.7 2un<ue e)isten opiniones contrarias,1., la C no parece ser un 9actor <ue contri>uya al desarrollo de dia>etes Bpo61, dado <ue la aparici?n de anB6NG- suele ser posterior al comienzo de la dia>etes.1T* Uo est@ claro, si la instauraci?n de una DSG mejora el curso de la DM6Bpo 1 y los re<uerimientos de insulina. :.2. Enfermedad 1ep ca
'igura Q. +magen 2istol gica corres"ondiente a una mujer de 6= aBos de edad, anteriormente diagnosticada de cirrosis biliar "rimaria, 2i"otiroidismo autoinmune, sndrome de SjRgren y "oro0ueratosis folicular.
Desde 2aca aBos vena "adeciendo dis"e"sia y !atulencia sin otros sntomas gastrointestinales asociados. /a bio"sia muestra una marcada desorganizaci n de la ar0uitectura vellositaria con atro)a grave de las vellosidades, 2i"er"lasia de las cri"tas y un recuento de /+Es del Q=8. 9Mras27$ber2uber =b < Corazza C.*. Dna familiar de (P grado fue diagnosticada a "osteriori de EC. Cortesa del Dr. Iera. Servicio de &natoma 3atol gica del Hos"ital San Jorge. Huesca.
Hasta un -J= de los pacientes presentan una ele"aci?n inespecDca de las transaminasas :f + 0SU; en el momento de ser diagnosBcados de una C, <ue normalizan tras instaurar una DSG, en el .J6,*= de los casos. 1T161TJ De &ec&o, la pro>a>ilidad de C entre los pacientes con en9ermedad &ep@Bca cr?nica es 1* "eces superior a la o>ser"ada en po>laci?n general. 1T+61T. )iste igualmente una asociaci?n >ien documentada con la cirrosis >iliar primaria :C31;, colangiBs esclerosante primaria :C 1;, D>rosis &ep@Bca congCnita :EHC; y esteatosis masi"a. 0a Eigura . ilustra el caso de una paciente con cirrosis >iliar primaria <ue re9era dispepsia, como Inica mani9estaci?n gastrointesBnal de su en9ermedad. l reconocimiento de am>as
-J+
en9ermedades en una misma paciente es importante dado <ue am>as pueden conducir a osteoporosis. Un estudio idenBDc? la presencia de C en un 8= de los pacientes <ue 9ueron receptores de un trasplante &ep@Bco5 se trata>a de pacientes con &epaBBs autoinmune, C13, C 1 y EHC.1TT61T, n algunos pacientes, el comienzo de una DSG &a conducido a una regresi?n de una en9ermedad &ep@Bca a"anzada. 17*,17- 4tros autores &an demostrado la regresi?n de una esteatosis asociada a un sndrome meta>?lico.17:.*. Enfermedad roidea 0a pro>a>ilidad de en9ermedad Broidea autoinmune :especialmente &ipoBroidismo; es m@s ele"ada entre los pacientes con C.17+,178 :.+. D";cit selec -o de I!A 0a pre"alencia de C entre los pacientes <ue presentan este dCDcit inmunol?gico llega a ser &asta del 7=. 2 su "ez, la pre"alencia de dCDcit selecB"o de Kg2 entre los pacientes con C alcanza el 16-=.17J617T :... (ndrome de Do<n )iste una asociaci?n >ien esta>lecida entre C y sndrome de DoOn, alcanzando, en algunos estudios, una pre"alencia de &asta el 1.=, un "alor -* "eces superior al o>ser"ado en po>laci?n general.177617, n spa!a, la pre"alencia de C conDrmada por >iopsia intesBnal en una serie de -7. pacientes alcanz? el .,J=5 la mayora de ellos re9eran tanto sntomas gastrointesBnales, como mani9estaciones e)traintesBnales.1,* :.7. Enfermedad in8amatoria intes nal 0a pro>a>ilidad de <ue un paciente con C desarrolle o padezca una KK concomitante es 1* "eces m@s alta <ue en po>laci?n general, especialmente para coliBs ulcerosa :CU;. 1,161,+ 2 su "ez, la CU es J "eces m@s 9recuente entre los 9amiliares de un paciente con C. 1,8 llo podra guardar relaci?n con el &ec&o de <ue am>as comparten un polimorDsmo del gen receptor de la K06-+, <ue condiciona un estado proinAamatorio. 1,J,1,. Se &a descrito asociaci?n entre C, CU y C 1. 1,, 1or el contrario, la pre"alencia de C entre los pacientes con KK no parece m@s ele"ada <ue la o>ser"ada en po>laci?n general. :.:. Esofa!i s eosino;lica Sarios estudios coinciden en se!alar <ue la pre"alencia de eso9agiBs eosinoglica es m@s ele"ada en ni!os o adultos con C. ste aspecto de>era ser Drmemente considerado en pacientes celacos con pirosis persistente o dis9agia.1,76-** :.=. ,ancrea s
Un estudio lle"ado a ca>o so>re una serie de 18.*** pacientes con C &a demostrado <ue la pre"alencia de pancreaBBs de cual<uier Bpo es m@s alta entre los pacientes adultos con C :$M +.-5 ,J= CK -.J d8.+5 1 f .**1;. l riesgo de desarrollar pancreaBBs cr?nica tam>iCn es mayor
-J8
:$M T.+5 ,J= CK 8.* d1+.J5 1 f .**1;. ste riesgo 9ue independiente del estado socioecon?mico, &@>ito de >e>er alco&ol y presencia de c@lculos >iliares.-*1 :.>. 'losi s atrfica Di"ersos in9ormes coinciden en se!alar una mayor pre"alencia de glosiBs atr?Dca 1T,-*- y otros sntomas orales entre los en9ermos con C, <ue mejoran &a>itualmente tras iniciar DSG. :.1?. Cardiopa@a 4tras asociaciones descritas para la C incluyen casos de miocardiBs autoimmune y cardiomiopaGa dilatada <ue tam>iCn mejoran tras iniciar DSG, con independencia de <ue tomen o no medicaci?n inmunosupresora :la mayora de ellos presentan deDciencia de &ierro;. -*+6-*J 2lgunos estudios sugieren una mayor incidencia de cardiopaGa is<uCmica.-*.6-*7 :.11. ,Arpura trombocitop"nica idiop ca 2l igual <ue con otras en9ermedades autoinmunes, e)isten in9ormes aislados de una asociaci?n entre la pIrpura trom>ocitopCnica idiop@Bca y la C. -*,6-1J Uo es in9recuente una triple asociaci?n con otros trastornos de la inmunoregulaci?n, incluyendo BroidiBs, -11 esclerosis mIlBple,-1- deDciencia selecB"a de Kg2,-1+ &epaBBBs granulomatosa-1. y miosiBs.-1J 0a Eigura T muestra la >iopsia duodenal de una de nuestras pacientes con 1NK, sndrome de Sjhgren y C. )isten in9ormes <ue esta>lecen una relaci?n entre el sndrome seco y la C.-1.6-17
'igura S. +m@genes corres"ondientes a una mujer de K6 aBos de edad de estatura baja, afectada "or una trombocito"enia autoinmune, se0uedad de boca y ocular con marcada elevaci n de anti7Mo y anti7SS/ab com"atible con sndrome de SjRgren.
Tnicamente refera sntomas gastrointestinales ines"ec)cos. &nti7,>- . D<m/. H/&7D4. "ositivo 9D4&+F56<D4C(F5.*. /a imagen muestra una atro)a focal y leve de las vellosidades 9izda* y un recuento de /+Es del =68 9d2a*. Cortesa del Dr. Iera. Servicio de &natoma 3atol gica del Hos"ital San Jorge. Huesca.
-JJ
=. Dia!ns co
=.1. Bndice de sospec1a l ndice de sospec&a para la C es e)tremadamente >ajo y, de &ec&o, al menos un TJ= de los casos, permanecen sin diagn?sBco.7,, Datos o>tenidos del registro 2/ N &E2 permiten esta>lecer <ue el Bempo transcurrido entre el comienzo de los sntomas y el momento del diagn?sBco es de 1* a!os como promedio :o>ser"aciones no pu>licadas;5 &asta un .*= de estos pacientes &an sido diagnosBcados de uno o m@s NED a lo largo del Bempo, y m@s de la mitad &an sido someBdos a di"ersos estudios radiol?gicos o endosc?picos, <ue no aportan ningIn >eneDcio al curso clnico de su en9ermedad. stos datos encuentran su e)plicaci?n en di"ersas consideraciones5 1; l patr?n de presentaci?n cl@sico de la C, >asado en un cuadro de mala>sorci?n Aorido es e)cepcional en el adulto :f -*=;, siendo m@s 9recuente la presentaci?n en 9orma de sntomas gastrointesBnales menores o inespecDcos5 J.,1*161*+ una proporci?n importante de estos pacientes no llegan a consultar con el mCdico y <uienes consultan, a menudo lo &acen cargados de ansiedad, por la persistencia y recurrencia de sus sntomas, lo <ue lle"a al mCdico a emiBr un juicio preconce>ido de neuroBcismo, &ipocondriasis o trastorno por somaBzaci?n.-1, -; De acuerdo con los criterios de /oma, el diagn?sBco de un NED se >asa en la presencia de un conjunto de sntomas, no siendo necesaria la realizaci?n de prue>as complementarias, sal"o cuando e)isten los denominados Vsntomas de alarmaW. 0a presencia de pirosis, plenitud postprandial, &inc&az?n, dolor a>dominal inespecDco o cam>ios 9recuentes en el ritmo intesBnal, :sntomas &a>ituales en la C del adulto;, no son suDcientes para ordenar una e"aluaci?n especDca, sal"o <ue e)ista anemia, "?mitos persistentes, De>re, rectorragia o pCrdida de peso. +; 2lgunos antecedentes como un retraso de crecimiento en la in9ancia, una &istoria pre"ia de 9erropenia, un retraso de la menar<uia, una menopausia precoz, a>ortos no deseados, in9erBlidad, 9racturas ante traumaBsmos mnimos, aPas orales recurrentes, lesiones psoriasi9ormes en la piel, a menudo son pasados por alto, por<ue el interrogatorio del gastroenter?logo se &a centrado de 9orma e)clusi"a en los sntomas gastrointesBnales, ol"idando <ue la C es un trastorno de e)presi?n mulBsistCmica5 J 8; 0os e)pertos <ue parBcipan en las /euniones peri?dicas de los ComitCs de /oma, son especialmente incisi"os en la >Is<ueda intencionada de sntomas de alarma 9Nred !agsO*, orientados a la e)clusi?n de malignidad, pero menos concienciados en deDnir un conte)to 9a"ora>le a la sospec&a de una C :incluyendo la coe)istencia de otras dolencias autoinmunes;5--*,--1 J; 0a mayora de los e)pertos en SKK coinciden en se!alar <ue una determinaci?n de anB6NG- o anBendomisio, es de uBlidad para el despistaje de una C en el SKK del su>Bpo diarrea, ---,--+ pero pocos consideran <ue una serologa negaB"a es >astante &a>itual en pacientes con 9ormas de enteropaGa le"e :Mars& 1, - y + a;,7,--86--T lo <ue e)cluye al paciente de una in"esBgaci?n m@s a"anzada5 .;. Einalmente, las guas de pr@cBca clnica actuales no incluyen la necesidad de >iopsiar el duodeno en pacientes con dispepsia y endoscopia VnegaB"aW. 2dem@s, cuando Cstas se realizan, la aplicaci?n de inmunoBniciones especDcas para CD+, no es una pr@cBca estandarizada, perdiendo, de este modo, muc&os casos de enteropaGa lin9ocBca <ue puede ser clnicamente rele"ante. 7,--7 l Ministerio de Sanidad de spa!a, promo"i? en -**7 el desarrollo de un protocolo de diagn?sBco precoz y un dec@logo de recomendaciones para incrementar el ndice de sospec&a en la C. --, l proyecto 2 Gastrum de /ecomendaciones de la 2sociaci?n spa!ola de Gastroenterologa para la pr@cBca clnica en atenci?n primaria esta>lece una serie de puntos cla"e para la sospec&a de en9ermedad celaca en el @m>ito de la atenci?n primaria de salud :OOO.aegastro.es;.
-J.
=.2. Apro&imacin al paciente con sospec1a clnica de EC l a>ordaje diagn?sBco de un paciente con sospec&a de C es complejo, especialmente en el adulto, dada la di"ersidad de conte)tos clnicos posi>les. -+*6-+1 De>e considerarse <ue, en ningIn caso, los resultados de la serologa, el test genCBco o la >iopsia duodenal son patognom?nicos. llo &ace <ue en determinados casos sea e)tremadamente digcil conDrmar o descartar la en9ermedad. 0a S1GH2U edit? en -*1- una gua de pr@cBca clnica J y el lector puede consultar igualmente las recomendaciones de los Consensos de 4slo . y de 0ondres,1 as como los recientes criterios propuestos por Catassi y Easano -+- <ue ponen Cn9asis en <ue la aplicaci?n de rgidos algoritmos, no proporciona co>ertura a todo el espectro de situaciones, siendo pre9eri>le la aplicaci?n de reglas sencillas, <ue en manos de un gastroenter?logo e)perimentado pueden ser igualmente eDcientes :Na>la J;. 3re"emente, mencionaremos la acBtud m@s recomenda>le en los dos escenarios m@s 9recuentemente o>ser"ados en adultos. Se parte siempre de la >ase de <ue ante la sospec&a clnica, el primer test a realizar es una determinaci?n de anBcuerpos especDcos :2nB6NG6-5 anBendomisio o anB61GD;.
2l menos 8 de J o + de 8 si no se dispone de los genoBpos H02. 1 + 8 J Sntomas Gpicos de en9ermedad celaca. 1 2nBcuerpos de clase Kg2 especDcos de en9ermedad celaca a Gtulos altos. GenoBpos H02 DL-o DL7. + nteropaGa compaB>le con en9ermedad celaca en la >iopsia intesBnal. 8 /espuesta a la dieta sin gluten. J
Uota% Una &istoria 9amiliar de en9ermedad celaca a!ade e"idencias al diagn?sBco5 en pacientes asintom@Bcos, parBcularmente en ni!os, es aconseja>le conDrmar la posiB"idad de la serologa en - * m@s muestras de sangre con una di9erencia de al menos + meses5 en casos seleccionados puede ser necesaria una prue>a de pro"ocaci?n, al menos a!os despuCs de una dieta sin gluten. 1 jemplos de sntomas Gpicos son diarrea cr?nica, retraso de crecimiento :ni!os; o pCrdida de peso :adultos; o anemia 9erropCnica. Kg2 anB6NG o Kg2 anBendomisio en pacientes sin dCDcit de Kg2 o KgG anB6NG o anB6endomisio, en pacientes con dCDcit de Kg2. l &allazgo de KgG anB pCpBdos de la gliadina deamidada a!ade e"idencia al diagn?sBco. + 0a posiB"idad para el H026DL- incluye a sujetos con la mitad del &eterodmero :H026DL31i*- posiB"o;. 8 Kncluye lesiones Mars&64>er&u>er Bpo +, Mars& 4>er&u>er Bpos 16- asociadas a la presencia de anBcuerpos especDcos de C o Mars&64>er&u>er Bpo 16+ asociadas a dep?sitos de su>epiteliales de Kg2. J Se re<uiere respuesta &istol?gica en pacientes con serologa negaB"a o asociados a dCDcit de Kg2.
,abla 6. Criterios "ro"uestos "or Catassi "ara el diagn stico de EC.
=.2.1. ,aciente sintom co con posi -idad para an 6C'62 n una situaci?n de este Bpo, si el Gtulo de anB6NG6 se &alla ele"ado m@s de 1* "eces por encima del 0SU, podra o>"iarse la >iopsia intesBnal :criterio plenamente aceptado en ni!os;, dado <ue la pro>a>ilidad de detectar atroDa "ellositaria es muy ele"ada J. 2ntes de tomar esta decisi?n es prudente in"esBgar y conDrmar la presencia de 2cs6anBendomisio :realizando la e)tracci?n en un momento di9erente de la primera; y "eriDcar la presencia del &eterodmero DL- o DL7 del sistema H02, dado <ue un resultado posiB"o re9uerza el diagn?sBco. -++ n contraste, si el Gtulo de 2cs6anBNG- es f 1* 0SU, resulta o>ligado realizar >iopsia duodenal :- >iopsias de >ul>o y 8 de la -j porci?n duodenal;, para "eriDcar la presencia de enteropaGa. n caso posiB"o, puede iniciarse DSG. Si la >iopsia duodenal no re"ela anormalidades y el test genCBco es posiB"o, nos
-JT
&allamos ante una C FpotencialH. 2lgunos autores recomiendan DSG en esta circunstancia, tanto para tratar los sntomas, como para pre"enir complicaciones de aparici?n tarda.-+-,-+8 =.2.2. ,aciente con serone!a -idad para an cuerpos especficos y ele-ada sospec1a ^ste es un apartado de importancia crucial, especialmente en la po>laci?n adulta. De &ec&o, la "erdadera pre"alencia de C en esta po>laci?n &a sido in9raesBmada, de>ido a <ue tanto en los programas de cri>ado po>lacional, como en personas sintom@Bcas o de ele"ado riesgo genCBco, una >iopsia intesBnal Inicamente se indica>a en presencia de una serologa posiB"a. -+T,-+7 Sin em>argo, e)isten e"idencias de <ue la sensi>ilidad de los di9erentes anBcuerpos, es considera>lemente m@s >aja, en ausencia de gra"edad &istol?gica. --J6--T,-+T6-8* 1or tanto, una "ez consideradas algunas causas de 9alsos negaB"os en la serologa :dCDcit selecB"o de Kg2, tratamientos inmunosupresores o dieta con un >ajo contenido en gluten;, 17T ante una sospec&a clnica >ien 9undada de C, el clnico no de>era dudar en solicitar una >iopsia duodenal, -+*,-8* dado <ue e)isten prue>as de <ue la DSG proporciona ali"io sintom@Bco y regresi?n de las lesiones, incluso en casos de enteropaGa le"e.7,-81,-8+ =.*.*. Consideraciones importantes en pacientes con serolo!a ne!a -a y enteropa@a le-e 0a presencia de una lesi?n &istol?gica le"e :F slig2t entero"at2yH; :Mars&64>er&u>er 1 y -; representa una Fzona grisH digcil de interpretar. De>e considerarse <ue este Bpo de lesiones son inespecDcas y <ue la mejora sintom@Bca o>ser"ada en algunos pacientes, tras reBrar el gluten, podra reAejar cam>ios en la 9unci?n intesBnal, un e9ecto place>o o la com>inaci?n de am>os. l manejo de estos pacientes de>e ser cauteloso. 2lgunas consideraciones permiten re9orzar la &ip?tesis de una enteropaGa inducida por el gluten% 2; De acuerdo con los criterios de Catassi :Na>la J;, en presencia de enteropaGa le"e :Mars& 1 y -; y serologa negaB"a, la presencia de dep?sitos su>endoteliales de Kg2 re9uerza claramente el diagn?sBco. -+8,-8J 3; 4tros rasgos sugesB"os son el predominio de po>laciones lin9ocitarias Y(Z en el epitelio de re"esBmiento y la localizaci?n pre9erente de los 0K s en el e)tremo de las "ellosidades. -8J C; 0a enteropaGa lin9ocBca : 0; puede ser la consecuencia de una duodeniBs pCpBca, una in9ecci?n por Helicobacter 3ylori :Hp;, la toma 9recuente de 2KU , el S3K, otras in9ecciones "ricas, la en9ermedad de Cro&n o el padecimiento de otra dolencia autoinmune :Na>la -;. Nodas estas causas de>en ser Drmemente consideradas en el diagn?sBco di9erencial. 2s, por ejemplo, una 0 :nom>rada tam>iCn como duodenosis lin9ocBca; puede re"erBr tras erradicar la in9ecci?n por Hp y &acer desaparecer con ello una anemia 9erropCnica, <ue de otro modo &u>iese podido atri>uirse err?neamente a una C. 11,61-1 D; n todos estos casos, o>tener in9ormaci?n so>re los principales determinantes de suscepB>ilidad genCBca para la C puede ser de "aliosa ayuda, dado su ele"ado "alor predicB"o negaB"o. M@s del ,J= de los en9ermos con C comparten el &eterodmero DL- del H02, >ien sea en posici?n cis :codiDcado por H026D/+6DL21i*J*16 DL31i*-*1; o en posici?n trans :codiDcada por H026D/116DL21i*J*J DL31 *+*1(D/T6 DL21i*-*1 DL31 *-*-;. 0a mayora de los restantes son portadores del H026DL7 :codiDcado por DL21i*+*16DL31i*+*-;. De>e su>rayarse <ue la e)presi?n de H026DL- o H026DL7 es necesaria, pero no suDciente para el desarrollo de la en9ermedad. De &ec&o, estos &aploBpos est@n presentes en el +*68*= de la po>laci?n caucasiana, mientras la C est@ solo est@ presente en el 1=. 1or otro lado, un test genCBco negaB"o e)cluye casi totalmente la posi>ilidad de C, pero se &an descrito casos, sin estos &aploBpos :*,8=;. -88 Uosotros seguimos los criterios propuestos por Catassi 9NK out of 6O rule; su>rayando la importancia de una >Is<ueda
-J7
intencionada de sntomas y signos compaB>les y la necesidad de un correcto diagn?sBco di9erencial en las 9ormas de enteropaGa le"e.-8J
>. (e!uimiento del paciente con EC

l tratamiento de la C se >asa en una DSG estricta <ue &a de mantenerse de por "ida. n la mayora de los casos, esta medida ser@ suDciente para inducir una mejora de los sntomas, a la "ez <ue una normalizaci?n de la serologa y una regresi?n de las lesiones. Di"ersos estudios coinciden en se!alar <ue en el adulto, una regresi?n total de las lesiones mucosas es m@s >ien una e)cepci?n y no la regla, aun<ue los sntomas &ayan remiBdo. --8,-8.,-8T 0os pacientes con atroDa "ellositaria m@s intensa suelen asociar un dCDcit secundario de lactasa, &aciendo aconseja>le la reBrada temporal de productos l@cteos. 2lgunos pacientes con estados de malnutrici?n signiDcaB"a, pueden re<uerir temporalmente suplementos nutricionales y preparados mulB"itamnicos. 0os en9ermos con osteopenia u osteoporosis, re<uieren suplementos adicionales de calcio y "itamina D :n?tese <ue algunos preparados comerciales de calcio conBenen gluten en su composici?n; y los pacientes con anemia, sales 9errosas por "a oral, y en algunos casos @cido 9?lico y "itamina 31-, segIn el Bpo de dCDcit idenBDcado. 0os casos de anemia re9ractaria o con intolerancia al &ierro oral, pueden >eneDciarse de la administraci?n de &ierro car>o)imaltosa por "a i.". Una "ez lograda la esta>ilizaci?n clnica, los pacientes pueden ser e"aluados por su mCdico de atenci?n primaria, con la recomendaci?n de lle"ar a ca>o una "isita 9acultaB"a anual, "igilando el cumplimiento de la dieta, el peso, y algunos par@metros analBcos elementales, incluyendo un meta>olismo del &ierro.
1?. Ac tud a se!uir en el paciente con sntomas persistentes

0a persistencia de los sntomas en un paciente diagnosBcado de C o>liga a realizar una re"aluaci?n, de>iendo disBnguir dos situaciones >ien di9erenciadas 1; Ealta de respuesta inicial a la DSG y -; C re9ractaria : C/;. -87 l lector puede ampliar in9ormaci?n so>re el diagn?sBco y manejo de la C/, as como de las complicaciones gra"es de la C :yeyunoileiBs no granulomatosa y lin9oma de cClulas N asociado a la C; en otra secci?n de esta o>ra : Eiguras 7 y ,;. sta IlBma condici?n, se deDne por la persistencia de sntomas de mala>sorci?n y atroDa "ellositaria, a pesar de una DSG estricta, con anB6NG- y 2 M negaB"os y <ue persiste por un Bempo _ 1- meses%-8, Se trata de una condici?n rara :7617= de los pacientes remiBdos a un &ospital terciario para in"esBgar la 9alta de respuesta a la dieta;. -J*6-J- DisBnta es la situaci?n del paciente <ue no responde inicialmente a la DSG una "ez esta>lecida la &ip?tesis de una C. 0as tres causas m@s comunes de esta situaci?n son% 1; l diagn?sBco inicial no es correcto5 -; l paciente realiza transgresiones "oluntarias o inad"erBdas de la dieta y +; )iste una condici?n clnica asociada a la C <ue e)plica la persistencia de los sntomas.-87
-J,
'igura ;. El linfoma "uede com"licar la evoluci n del "aciente con enfermedad celaca.
Madiologa baritada de un "aciente celaco afectado "or un linfoma. Cortesa del Dr. Domnguez. Hos"ital San Jorge. Me"roducida con "ermiso de Jar"yo Editores, de la .A edici n de la obra N3roblemas Comunes en la 3r@ctica ClnicaO 9Montoro M, >arca 3ag@n JC 9eds* 9Co"yrig2t, .5(.*.
'igura :. Ueyunoileitis ulcerativa en un "aciente con enfermedad celaca y es0uizofrenia.

/as im@genes radiol gicas muestran @reas de estenosis y dilataci n del intestino delgado. $bs%rvese la estenosis del intestino delgado durante la la"arotoma. Cortesa de los doctores Domnguez y /igorred. Hos"ital San Jorge de Huesca. Me"roducida con "ermiso de Jar"yo Editores, de la .A edici n de la obra N3roblemas Comunes en la 3r@ctica ClnicaO 9Montoro M, >arca 3ag@n JC 9eds* 9Co"yrig2t, .5(.*.
-.*
1?.1. El dia!ns co inicial no es correcto sta situaci?n puede a9ectar tanto a pacientes con enteropaGa le"e y serologa negaB"a, como a pacientes con atroDa de "ellosidades :con o sin serologa posiB"a;. 2lgunos de estos pacientes, &an e)perimentado una mejora transitoria de sus sntomas tras iniciar DSG para reaparecer posteriormente. n am>as situaciones, un pat?logo e)perimentado de>e re"isar las >iopsias, incluyendo una e"aluaci?n de la orientaci?n de las "ellosidades, el grado de atroDa y elongaci?n de las criptas, la relaci?n "ellosidad% cripta y el grado de lin9ocitosis intraepitelial. n algunos casos se aconseja repeBr la >iopsia para e"aluar la presencia de dep?sitos su>endoteliales de Kg2 y o>tener un lin9ograma intraepitelial por citometra de Aujo, con el Dn de e)aminar la presencia de un inmuno9enoBpo caractersBco de C :claro predominio de lin9ocitos Y(Z;. n una serie de JJ casos re9eridos a un centro terciario, la re"isi?n de las >iopsias por un pat?logo e)perto desesBm? Dnalmente el diagn?sBco de C en . casos. -J* ka se &a mencionado la implicaci?n de otros agentes eBol?gicos en 9ormas le"es de enteropaGa :Na>la -;. n IlBma instancia, de>e recordarse <ue los criterios de Catassi, e)igen la demostraci?n de una regresi?n :o nota>le mejora; de las lesiones &istol?gicas, cuando se trata de enteropaGas seronegaB"as, aspecto de singular importancia para "alidar el diagn?sBco. n circunstancias especiales podra ser necesaria una prue>a de pro"ocaci?n. J Einalmente, el clnico y el pat?logo no pueden ol"idar <ue e)iste una lista de condiciones clnicas <ue pueden cursar con atroDa "ellositaria, incluyendo alergia a protenas di9erentes del gluten :pollo, lec&e de "aca, clara de &ue"o, pescado y soja;, el S3K, la &ipogammaglo>ulinemia, la giardiasis y la enteropaGa autoinmne, entre otras :Na>la .;.T*,-87
sprue tropical 1arasitosis :Giardia 0am>lia; KnmunodeDciencia comIn "aria>le 0in9oma n9ermedad de R&ipple Mastocitosis 2>etalipoproteinemia. SasculiBs 2miloidosis n9ermedad de Cro&n GastroenteriBs eosinoglica. nteropaGa autoinmune Kntolerancia a protenas alimentarias :proteinas lec&e "aca, &ue"o, etc; GastroenteriBs in9ecciosa n9ermedad del injerto contra el &uCsped Ks<uemia cr?nica de KntesBno delgado DCDcit de Kg2 ,abla Q. Enfermedades 0ue cursan con atro)a vellositaria.
1?.2. El paciente no cumple bien la dieta l primer paso a la &ora de e"aluar a un paciente <ue no responde inicialmente a la DSG es e"aluar el grado de cumplimiento de la dieta, incluso si el paciente asegura un correcto cumplimiento de la misma.-J* Ciertamente, una completa 9alta de cumplimiento de la DSG es
-.1
inusual :f J= en la mayora de los estudios con un rango del *6+-=;, -J+ pero las ci9ras esBmadas de una ad&erencia realmente e9ecB"a a la DSG oscilan entre el 8-6,1=. -J+6-JJ l contenido &a>itual de gluten en la dieta oscila alrededor de 1+ g por da en una persona sana. Muc&as personas con C pueden tolerar pe<ue!as canBdades de gluten5 sin em>argo, e)isten prue>as de <ue una canBdad tan pe<ue!a como 1* mg por da es capaz de inducir anormalidades en la mucosa :la normaB"a reguladora internacional esta>lece <ue un alimento li>re de gluten de>e de contener una canBdad f -*61** parte por mill?n6ppm6; y algunos pacientes son e)tremadamente sensi>les. -87,-J. s por ello, por lo <ue algunos en9ermos, especialmente a<uellos <ue Benen Drme "oluntad de cumplir con el rCgimen pueden >eneDciarse de los consejos proporcionados por un nutricionista o una asociaci?n de pacientes, &aciendo desaparecer deDniB"amente sus sntomas, parBcularmente si son muy sensi>les. -87 s importante remarcar <ue la persistencia de algIn grado de lesi?n &istol?gica, un Bempo despuCs de &a>er iniciado la DSG, en indi"iduos <ue permanecen asintom@Bcos, no es un &ec&o inusual, y no de>e ser considerado necesariamente como un indicador de transgresi?n de la dieta. n este punto de>e recordarse <ue la regresi?n de las lesiones se inicia en los tramos m@s distales del intesBno y <ue el duodeno es la IlBma regi?n anat?mica en e)perimentar una curaci?n deDniB"a.-JT 1?.*. E&iste una condicin clnica asociada /ue e&plica la persistencia de los sntomas 2lgunos pacientes con C <ue cumplen >ien con la dieta, muestran sntomas persistentes, incluso en presencia de una mejora nota>le de sus lesiones &istol?gicas. -J7,-J, Nales casos pueden presentar un conjunto de condiciones asociadas, <ue e)plican la persistencia de la diarrea, >ien sea por una alteraci?n en la Dsiopatologa del intesBno delgado, relacionada con la propia C, o por la e)istencia de una dolencia concomitante, cuya pre"alencia es m@s alta entre la po>laci?n de pacientes con C. -J*,-.* ntre las primeras de>e considerarse la intolerancia a lactosa,-JJ, el dCDcit de 9ructosa :una enBdad a menudo in9radiagnosBcada;, -87 el S3K pro>a>lemente relacionado con cam>ios microinAamatorios <ue comprometen los mecanismos de aclaramiento intesBnal de >acterias, -.16-.. y la insuDciencia e)ocrina del p@ncreas, de>ida a un 9allo en la percepci?n de la se!al <ue acB"a la secreci?n de enzimas pancre@Bcos tras la li>eraci?n de secreBna end?gena por la mucosa duodenal. -J*,-J,6-.1 Una o "arias de estas anomalas Dsiopatol?gicas pueden contri>uir a la diarrea <ue persiste tras &a>er iniciado correctamente una DSG. Un test respiratorio del H -, un culB"o del aspirado duodenal o, en su de9ecto, un test de Glucosa6H-, as como la determinaci?n de elastasa 9ecal, pueden ser de "aliosa ayuda en este conte)to y permiten adoptar medidas especDcas dirigidas al control de estos mecanismos :supresi?n de lactosa o de 9ructosa, ri9a)imina o enzimas pancre@Bcos;. 4>sCr"ese, <ue la insuDciencia e)ocrina del p@ncreas puede estar presente, incluso en casos sin una atroDa gra"e de "ellosidades, como se &a demostrado en algunos estudios, donde los pacientes consinBeron en e9ectuar una >iopsia duodenal, antes de prescri>ir 9ermentos pancre@Bcos.-J*,-J,6-.1 0a otra categora de pacientes incluye a<uellos <ue padecen una condici?n clnica, cuya pre"alencia es superior a la o>ser"ada en po>laci?n general. Nal es el caso de la coliBs microsc?pica,-.T la dis9unci?n del esgnter anal, -J, la en9ermedad inAamatoria intesBnal 1,16 1,+ o el propio SKK,-+*,-87 una enBdad cuya pre"alencia en po>laci?n general -.T,-.7 alcanza el 761-=. 2lgunos pacientes eB<uetados como SKK pueden mejorar tras instaurar un rCgimen sin gluten5 T otros, sin em>argo, pueden re9erir estre!imiento e &inc&az?n propiciados por la ingesta de una menor canBdad de D>ra en la dieta. -87 0a 9recuente asociaci?n entre C y coliBs microsc?pica
-.-
:J* "eces mayor a la esperada en po>laci?n general;, -.T o>liga a realizar una colonoscopia con >iopsias escalonadas en casos de diarrea acuosa re9ractaria.-.,
11. Cerapias emer!entes

0as transgresiones dietCBcas "oluntarias o inad"erBdas suponen un importante &@ndicap para los pacientes con C. De a&, <ue en los IlBmos a!os se &ayan desarrollado di9erentes lneas de in"esBgaci?n cuyo o>jeB"o primordial es promo"er alternaB"as eDcaces para la pre"enci?n y control de los sntomas. 3re"emente, estas terapias emergentes incluyen modiDcaciones dietCBcas, dirigidas al desarrollo de granos de trigo, sin los eptopos noci"os del gluten, por tecnologa transgCnica,-T*6-T1 o a la incorporaci?n de enzimas proteolBcas :prolil6endopepBdasas; dirigidas a degradar los pCpBdos ricos en prolina <ue puedan ser Dnalmente &idrolizados por endopepBdasas intesBnales.-T-6-T. Se &a ensayado igualmente el uso de polmeros secuestradores de gluten y el de agentes moduladores de la permea>ilidad, incluyendo los in&i>idores de la zonulina, una protena &umana <ue actIa so>re las uniones intercelulares pro"ocando disrupci?n de la >arrera epitelial y cuya e)presi?n est@ incrementada por la e)posici?n a la gliadina en los pacientes celacos. -TT6-T7 l 2N61**1 :0azaroBde acetato; es un octapCpBdo deri"ado de una protena secretada por Iibrio. C2olerae, <ue se une a la zonulina, actuando como agonista compeBB"o e induciendo in&i>ici?n del reordenamiento celular epitelial. Su uBlizaci?n en un estudio caso6control y do>le ciego demostr? una disminuci?n de la permea>ilidad, de los ni"eles de inter9er?n gamma y de los sntomas gastrointesBnales, sin presencia de e9ectos ad"ersos signiDcaB"os. -T7 4tras terapias a"anzadas incluyen agentes dirigidos al >lo<ueo de presentaci?n de anGgenos, mediante in&i>idores de la transglutaminasa Bsular-T,6-7+ o de agentes <ue e"iten la inter"enci?n de los &aploBpos DL- oDL7 del sistema H02, en el lugar de presentaci?n de los anGgenos. -786-7J Nerapias a"anzadas para el control de la en9ermedad incluiran di9erentes anBcuerpos monoclonales dirigidos a modular la inAamaci?n.-7.6-,1 s >ien conocido <ue la acB"aci?n de lin9ocitos N induce secreci?n de KEU6Y y de NUE6[, mediadores de la respuesta inAamatoria y de la cascada proteolBca responsa>le del da!o Bsular, respecti"amente. Se &an comunicado >uenos resultados con inAi)ima> en casos de C re9ractaria gra"e.-77 4tros anBcuerpos 9rente al KEU6Y :9ontolizuma>; podran ser ensayados en un 9uturo.-7T ste espectro de terapias a"anzadas se completa con el uso de agentes <ue >lo<uean la so>ree)presi?n de K061J, responsa>le de la apoptosis de cClulas epiteliales inducida por lin9ocitos citot?)icos,-7,6-,* y por sustancias <ue in&i>en de 9orma selecB"a la ad&esi?n de lin9ocitos incluyendo el natalizuma>,-,1 otras molCculas dirigidas contra la propia integrina6[8 y la integrina6[8\T, y agentes <ue >lo<uean la interacci?n entre el ligando de <uimio<uinas -J, secretado por las cClulas del epitelio intesBnal y el CC/,, localizado en la superDcie de los lin9ocitos. 0a Na>la T resume las terapias emergentes mencionadas.
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Cratamientos 0odificaciones diet" cas Nerapias enzim@Bcas 2lteraci?n del trigo 0odulacin de la permeabilidad Kn&i>idores de la #onulina
Resumen
1rolil ndopepBdasas <ue cola>oran en la degradaci?n del gluten mediante prote?lisis, disminuyendo su inmunogenicidad. Desarrollo de granos de trigo con >ajo o nulo contenido en pCpBdos inmunogCnicos y alta calidad dietCBca.
2gonista compeBB"o de la #onulina <ue in&i>e el aumento de permea>ilidad intesBnal <ue Csta produce.
Dlo/ueo de la presentacin de an@!enos Kn&i>ici?n de la NGKn&i>ici?n del H02 0odulacin de la in8amacin 2c. anB Knter9er?n6Y y anB NUE6[ 2c. anB K061J Kn&i>ici?n de la ad&esi?n de lin9ocitos 4tros Sacuna 1ar@sitos Desensi>ilizaci?n mediante la inyecci?n repeBda de soluciones con gluten. Uso de par@sitos intesBnales como moduladores del sistema inmune. ,abla S. ,era"ias emergentes en la enfermedad celaca. Kmpedir la respuesta inAamatoria a>errante pro"ocada por estas cito<uinas. Kmpedir la proli9eraci?n de 0in9ocitos N citot?)icos. Kn&i>ici?n selecB"a de la ad&esi?n de lin9ocitos para pre"enir su migraci?n a tejidos inAamados. 3lo<ueo del proceso de deamidaci?n, e"itando la presentaci?n e9ecB"a de los anGgenos del gluten. 3lo<ueo de los lugares de uni?n de H02 DL- y(o DL7 a los pCpBdos del gluten.
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http://dx.doi.org/10.1056/&'(Moa020732
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-78
Captulo 13
Enfermedad celaca tpo Marsh 1: Diagnstco y respuesta

Fernando Fernndez Baares, Meritxell Marin, Merc Rosinach, Anna Carrasco, Maria Esteve Servicio de Di es!vo, "os#ital $niversitario M%t&a 'errassa, $niversidad de Barcelona, C(BERehd, 'errassa, Barcelona, Es#aa) *anares+,&t&aterrassa)es, ,,arine+,&t&aterrassa)es, ,rosinach+,&t&aterrassa)es, acarrasco+,&t&aterrassa)es, ,ariaesteve+,&t&aterrassa)es
Doi- h.#-//dx)doi)or /10)1234/o,s)135

Fernndez Baares F, Marin M, Rosinach M, Carrasco A, Esteve M) En6er,edad cel7aca !#o Marsh 1- Dia n8s!co 9 res#&esta. En Rodri o : 9 ;ea AS, editores) Enfermedad celaca y sensibilidad al gluten no celaca ) Barcelona, Es#aa- <,niaScience= 3011) #) 3>5?32>)
3>5
F. Fernndez Baares, M. Marin, M. Rosinach, . !arrasco, M. Este"e
Resumen
:a clasi@caci8n de Marsh dis!n &e tres s&A!#os de en6er,edad cel7aca BECC, entre las c&ales la entero#aDa sensiAle al l&ten con &na lesi8n histol8 ica !#o Marsh 1 es la de ,s diEcil dia n8s!co) A di6erencia de la lesi8n !#o Marsh 1, F&e s&ele corres#onder #rc!ca,ente sie,#re a en6er,edad cel7aca BECC, la lesi8n Marsh 1 dis#one de &n dia n8s!co di6erencial ,s a,#lio) Este hecho es deAido a la a&sencia de an!c&er#os D#icos de la EC hasta en &n >0G de #acientes con lesi8n Marsh 1) 'odo ello s&#one F&e estaAlecer el dia n8s!co de entero#aDa sensiAle al l&ten en lesiones !#o Marsh 1 sea &n reto #ara el cl7nico) En los %l!,os aos han a#arecido n&evas tcnicas dia n8s!cas #ara a9&dar a dis!n &ir la entero#aDa Marsh 1 cel7aca de la no cel7aca) As7, la #resencia de de#8sitos s&Ae#iteliales de trans l&ta,inasa ( A o &n a&,ento de lin6ocitos intrae#iteliales F&e ex#resan 'CR a,,a/delta en la ,&cosa d&odenal se consideran #ar,etros s& es!vos de EC) <tro #&nto i,#ortante es estaAlecer F& #acientes con lesi8n Marsh 1 deAen ser tratados) Es notaAle destacar F&e hasta &n 50G de #acientes con lesiones ,7ni,as #resentan i &al sinto,atolo 7a F&e aF&ellos con lesi8n Marsh 1, hecho F&e hace #ensar F&e se Aene@ciarn de &na DSH) En de@ni!va, el dia n8s!co de la EC no #&ede Aasarse en &na sola #r&eAa 9 reF&iere &na A&ena inter#retaci8n de los criterios cl7nicos, serol8 icos, en!cos e histol8 icos, as7 co,o la res#&esta a la DSH)
A stract
'he histolo ical Marsh classi@ca!on dis!n &ishes three t9#es o6 lesion, Aein l&ten?sensi!ve entero#ath9 Marsh t9#e 1 lesion the ,ost diIc&lt to dia nose) $nliJe Marsh 1 lesion, o6 Khich al,ost alKa9s corres#onds to celiac disease, Marsh 1 lesion has a Kider diLeren!al dia nosis) 'his 6act is 6&rther co,#o&nded A9 the aAsence o6 celiac disease?s#eci@c an!Aodies in &# to >0G o6 #a!ents Kith a Marsh 1 lesion) For all these reasons, the dia nosis o6 l&ten?sensi!ve entero#ath9 in Marsh t9#e 1 lesions has Aeco,e a challen e 6or clinicians) (n recent 9ears, neK dia nos!c techniF&es have e,er ed in order to dis!n &ish l&ten?de#endin 6ro, non? l&ten de#endin Marsh 1 lesions) (n this sense, the #resence o6 trans l&ta,inase ( A s&Ae#ithelial de#osits or increased intrae#ithelial l9,#hoc9tes ex#ressin 'CR a,,a/delta in the d&odenal ,&cosa stron l9 s& est the dia nosis o6 celiac disease) Another i,#ortant #oint is to staAlish Khich #a!ents Kith a Marsh t9#e 1 lesion sho&ld Ae treated) (t is notaAle that &# to 50G o6 #a!ents Kith ,ini,al lesions #resent the sa,e s9,#to,s as those Kith Marsh 1 lesion, a 6act that s& ests that the9 Aene@t 6ro, a Hl&ten Free?Diet BHFDC ) $l!,atel9, the dia nosis o6 celiac disease can not rel9 on the res&lt o6 a sin le test and reF&ires a ood &nderstandin o6 the clinical, serolo ical, ene!c and histolo ical criteria and the res#onse to HFD)
3>4
1! "ntroduccin
:a en5er+edad cel6aca AECB es %na entero#aCa #rod%cida #or %na reacci7n in+%nol7 ica desencadenada #or el l%ten de la dieta, #rote6na contenida en el tri o, ce@ada 8 centeno 8 E%e se desarrolla en individ%os en!ca+ente #redis#%estos( Desde la #ri+era descri#ci7n de la lesi7n +or5ol7 ica #or Mohn 9a%lle8 en 114N, el dia n7s!co de la EC se ha @asado #recisa+ente en la de+ostraci7n de la caracter6s!ca lesi7n del intes!no del ado l%ten de#endiente( O este conce#to eneral @sico si %e siendo vi ente( Sin e+@ar o, el desc%@ri+iento de +todos dia n7s!cos #recisos Aserol7 icos 8 en!cosB en las Gl!+as dcadas ha #er+i!do iden!?car +ediante tcnicas de cri@ado #o@lacional o de r%#os de ries o ran can!dad de #acientes con 5or+as silenciosas o #a%cisinto+!cas( Esto ha #er+i!do sa@er E%e la EC no es %na en5er+edad rara, E%e el es#ectro de +ani5estaciones cl6nicas, tanto #or el !#o co+o #or la ravedad, es +%8 a+#lio, 8 E%e no sie+#re ha8 relaci7n entre la ravedad de la lesi7n histol7 ica 8 la ravedad e intensidad de las +ani5estaciones cl6nicas( En este sen!do, %n ca+@io i+#ortante en los criterios dia n7s!cos de la EC ha sido la #ro resiva ace#taci7n de E%e las 5or+as de entero#aCa histol7 ica+ente leve Alesiones ! #o Marsh 1, ta+@in deno+inadas enteri!s lin5oc6!ca, entero#aCa lin5oc6!ca o d%odenosis lin5oc6!caB 5or+an #arte del es#ectro de la EC 8 se han de tratar co+o tal c%ando #rod%cen s6nto+as o si nos cl6nica+ente relevantes(
#! Espectro histolgico de la enfermedad celaca

En 1112 Michael P( Marsh #%@lic7 %na clasi?caci7n del rado de lesi7n histol7 ica @asada en los res%ltados de est%dios din+icos de #rovocaci7n con l%ten E%e #er+i!eron descri@ir todo el es#ectro de la lesi7n histol7 ica(1 Esta clasi?caci7n #osterior+ente +odi?cada #or ;@erh%@er, Hranditsch 8 Qo elsan es la E%e +s ace#taci7n ha tenido entre cl6nicos 8 #at7lo os( 2 Sin e+@ar o, se han #ro#%esto clasi?caciones +s sencillas, con +enos cate or6as de ravedad, lo E%e #er+ite %na +a8or re#rod%ci@ilidad 8 rado de concordancia entre #at7lo os A&a@la 1B(0,N En estas clasi?caciones +s recientes se han eli+inado el !#o 2 o hi#er#lasia de cri#tas, 8a E%e esta 5ase de lesi7n histol7 ica es +%8 inesta@le Ase detecta 5% az+ente d%rante la #ro resi7n de la lesi7n a atro?aB1 8 la de !#o N Arelacionada con 5or+as de EC re5ractariaB E%e eneral+ente se dia nos!ca con tcnicas cito+tricas 8 de in+%nohistoE%6+ica +ostrando %na ex#ansi7n clonal a@errante(N En la clasi?caci7n +s reciente, Ensari #ro#one +antener los +is+os niveles de ravedad de lesi7n E%e la clasi?caci7n de Corazza #ero ca+@ia el tr+ino R radoR #or R!#oR #ara evitar el %so de %n tr+ino E%e los #at7lo os %!lizan #ara la radaci7n de t%+ores(N As6, la clasi?caci7n +s reciente #rev 0 niveles de ravedad de lesi7n, $ipo 1: Estr%ct%ra vellositaria conservada con a%+ento de lin5ocitos intrae#iteliales Aentero#aCa lin5oc6!ca, d%odenosis lin5oc6!ca o enteri!s lin5oc6!caB 8 los escasos casos detectados con hi#er#lasia de cri#tas( $ipo #: Acorta+iento de las vellosidades AS 0,1 o S 2,1 en @%l@o d%odenalB +s los hallaz os del !#o 1( $ipo 3: A#lana+iento total de vellosidades +s los hallaz os del !#o 1(
2=T
$n as#ecto esencial del dia n7s!co anato+o#atol7 ico es esta@lecer el l6+ite de nor+alidad de la +%cosa intes!nal 8 esto es #ar!c%lar+ente i+#ortante en las lesiones con arE%itect%ra vellositaria conservada( El l6+ite de nor+alidad +s eneral+ente ace#tado #ara el nG+ero de lin5ocitos intrae#iteliales es el de 24 #or 1// cl%las e#iteliales 4>T 8 se aconseUa realizar siste+!ca+ente %na in+%no!nci7n #ara CD0 lo E%e #er+ite %na +eUor di5erenciaci7n entre los lin5ocitos 8 los nGcleos de las cl%las e#iteliales( N 9ara 5acilitar el rec%ento cel%lar se ha #ro#%esto la valoraci7n de 2/ enterocitos en 4 vellosidades @ien orientadas considerando co+o l6+ite de la nor+alidad el hallaz o de +enos de 4 lin5ocitos #or 2/ enterocitos(N
Marsh 1%%#1 &i#o 1 :esi7n in?ltra!va &i#o 2 "i#er#lasia cri#tas &i#o 0, Atro?a
& erhu er et al! 1%%% # &i#o 1 :esi7n in?ltra!va &i#o 2 "i#er#lasia cri#tas &i#o 0, Atro?a &i#o 0A, 9arcial &i#o 0B, S%@total &i#o 0C, &otal
Cora''a ( )illanaci #**+ 3 Hrado A :esi7n in?ltra!va Desa#arece Se %ne al rado A Atro?a Hrado B1 Hrado B1 Hrado B2 ;@soleta
Ensari #*1*, &i#o 1 :esi7n in?ltra!va Desa#arece Se %ne al rado A Atro?a &i#o 2 &i#o 2 &i#o 0 ;@soleta
&i#o N :esi7n destr%c!va
&i#o N :esi7n destr%c!va
#abla $. Es%uemas de clasi&caci'n (ara la e"aluaci'n histo(atol'gica de la entero(a)a sensible al gluten.
3! De-nicin de las lesiones tpo Marsh 1 y diagnstco diferencial de la enteropa.a linfoctca

El es#ectro de lesi7n histo#atol7 ica de la entero#aCa sensi@le al l%ten no es #ato no+7nico de esta en!dad, #%esto E%e otras en!dades #%eden #rod%cir lesiones +icrosc7#icas indis!n %i@les A&a@la 2B(N,=,1 El dia n7s!co di5erencial es incl%so +s a+#lio #ara las lesiones +6ni+as con arE%itect%ra vellositaria conservada E%e #ara la atro?a( :as lesiones ! #o entero#aCa lin5oc6!ca #%eden ser el res%ltado de %na res#%esta ines#ec6?ca 8 transitoria del intes!no a +Gl!#les noxas Aalr icas, in5ecciosas, t7xicasB( En +%chos casos la 5rec%encia de estas alteraciones 8 la relevancia cl6nica no est @ien esta@lecida( Sin e+@ar o, en los casos en E%e se ha realizado %n est%dio siste+!co #ara deter+inar la 5rec%encia 8 ravedad de la lesi7n asociada a %n deter+inado a ente ca%sal, co+o es el caso de la #arasitosis #or *iardia lamblia se ha o@servado E%e la atro?a 8 la lin5ocitosis intrae#itelial rara+ente estn #rod%cidas #or este #arsito(1/ :as en5er+edades E%e ocasionan atro?a de vellosidades, a#arte de la EC, son eneral+ente +%8 #oco 5rec%entes co+o la en5er+edad de incl%si7n de los +icrovilli, la entero#aCa neonatal o la entero#aCa a%toin+%ne E%e a5ecta 5%nda+ental+ente a nios( En los #a6ses desarrollados las in5ecciones astrointes!nales E%e ocasionan atro?a son ade+s +%cho +enos 5rec%entes E%e en los #a6ses en v6as de desarrollo( En ca+@io, el dia n7s!co di5erencial con la entero#aCa lin5oc6!ca es +s diDcil(11>13 :a entero#aCa lin5oc6!ca #rod%cida #or +elicobacter (ylori
2==
cons!t%8e %n reto dia n7s!co 8 de la +is+a +anera E%e la #rod%cida #or la sensi@ilidad al l%ten, #%ede ser cl6nica+ente relevante( Esta@lecer %n dia n7s!co e!ol7 ico es #or tanto esencial( ;tras ca%sas 5rec%entes de entero#aCa lin5oc6!ca E%e se de@en descartar son la lesi7n #or A'PEs, la hi#ersensi@ilidad ali+entaria en nios, la #arasitosis #or Blastocys,s hominis 8 la en5er+edad de Crohn( Act%al+ente lle ar a %n dia n7s!co e!ol7 ico #%ede #rolon arse en el !e+#o 8a E%e se necesita deter+inar la res#%esta a la a#licaci7n de trata+ientos sec%enciales 8 reE%iere +%cha +o!vaci7n, ace#taci7n 8 disci#lina, tanto #or #arte del #aciente co+o del +dico(14>1T En los #r7xi+os aos las inves! aciones en este ca+#o de@en centrarse en el hallaz o de +arcadores cel%lares Ain+%nohistoE%6+icos 8 cito+tricosB 8.o +olec%lares E%e #er+itan esta@lecer el dia n7s!co e!ol7 ico en el +o+ento @asal sin necesidad de tener E%e es#erar a la res#%esta al trata+iento es#ec6?co(
/infocitosis intraepitelial 0$ipo 11 Hastrod%odeni!s #or + (ylori "i#ersensi@ilidad ali+entaria 'n5ecciones AQ6ricas, #arasitarias, @acterianasB So@recreci+iento @acteriano Fr+acos A#rinci#al+ente A'PEsB D?cit de ' A 'n+%node?ciencia co+Gn varia@le En5er+edad de Crohn Atro-a 0$ipo # y 31 En5er+edad de incl%si7n de +icrovilli Entero#aCa a%toin+%ne Es#rGe &ro#ical Es#rGe col ena CeliaE%6a re5ractaria Aincl%8endo lin5o+a de lin5ocitos & asociado a entero#aCaB( :esiones #or irradiaci7n 8.o E%i+iotera#ia( En5er+edad de inUerto contra h%s#ed D?cits n%tricionales(
&a@la 2( -iagn's,co diferencial histo(atol'gico de la Entero(a)a .ensible al *luten. /,0,1,$$2$3
,! Criterios diagnstcos de celia2ua en un paciente con una lesin tpo enteropata linfoctca
Reciente+ente se ha considerado E%e #ara realizar %n dia n7s!co de EC es necesaria la #resencia de N de los 4 criterios dia n7s!cos descritos en la &a@la 0( Es lo E%e se ha deno+inado la re la RN de 4R(1= Se Gn estos criterios, los #acientes con lesiones !#o Marsh 1 #%eden ser dia nos!cados de EC c%ando #resentan an!c%er#os sricos #ro#ios de la EC Aan!>an!endo+isio ' A, an!>trans l%ta+inasa ' A o an!> liadina dea+idadaB o en caso de serolo 6a ne a!va c%ando #resentan de#7sitos s%@e#iteliales de trans l%ta+inasa ' A( :os recientes criterios dia n7s!cos de la ES9H"AP, #ara EC en nios 8 adolescentes, a@%ndan en este sen!do(11 Sin e+@ar o, es @ien conocido E%e la serolo 6a celiaca es, a +en%do, ne a!va en las 5or+as +enores de EC, en %n 0/F de los #acientes con atro?a #arcial de vellosidades 8 hasta en %n =/F de aE%ellos con lesiones !#o Marsh 1(2/,21 En estos #acientes se han realizados so@recar as de l%ten #ara ver si e+#eora el rado de lesi7n histol7 ica o si los an!c%er#os se #osi!vizan, 14,22 lo E%e ser6a dia n7s!co de EC( 9or otro lado, la #resencia de de#7sitos s%@e#iteliales de trans l%ta+inasa ' A o %n a%+ento de lin5ocitos intrae#iteliales E%e ex#resan el &CR a++a.delta se ha considerado s% es!vo de celiaE%6a( 11,20,2N 9ara la realizaci7n de estas n%evas tcnicas dia n7s!cas es necesario la o@tenci7n de +%estras de +%cosa d%odenal E%e se
2=1
con elan in+ediata+ente en nitr7 eno l6E%ido 8 se #rocesan +ediante in+%noV%orescencia con +icrosco#6a con5ocal #ara la deter+inaci7n de los de#7sitos s%@e#iteliales o +ediante in+%nohistoE%6+ica #ara los &CR a++a.delta(
S6nto+as C#icos de en5er+edad cel6acaW An!c%er#os sricos de celiaE%6a de clase ' A #osi!vos a Ct%los altos "a#lo!#os ":A>DX2 o DX=WW Entero#aCa !#o celiaco en la @io#sia de intes!no del ado Res#%esta a la DSHWWW
WEUe+#los, diarrea cr7nica, retraso de creci+iento en nios o #rdida de #eso en ad%ltos, ane+ia #or d?cit de hierro( 1/ x valor s%#erior de nor+alidad Aclase ' H en s%Uetos con d?cit de ' AB( WW&a+@in con s7lo la +itad del heterod6+ero A":A>DXB1W/2 #osi!voB( 'ncl%8endo lesiones Marsh 1 a 0 asociadas a serolo 6a cel6aca #osi!va a Ct%los @aUos.altos< 8 lesiones Marsh 1 a 0 asociadas a de#7sitos s%@e#iteliales de ' A( WWWRes#%esta cl6nica 8 histol7 ica en #acientes con serolo 6a ne a!va(
#abla 4. !riterios diagn's,cos de enfermedad celaca5 Regla del 6/ de 76.$0
:a res#%esta a la DSH es %n criterio dia n7s!co i+#ortante en #acientes con lesiones !#o Marsh 1, siendo indis#ensa@le doc%+entar la res#%esta histol7 ica en aE%ellos #acientes con serolo 6a ne a!va #ara el dia n7s!co adec%ado de la EC( En est%dios de inves! aci7n n%estro r%#o ha %!lizado los si %ientes criterios #ara considerar E%e se #rod%ce %na res#%esta histol7 ica co+#leta o #arcial a la DSH, 24 aB Res#%esta co+#leta, Evol%ci7n de los !#os 0, 2 8 1 de Marsh>;@erh%@er a &i#o / o en el !#o 1 al +enos %na red%cci7n de +s del 4/F del nG+ero de lin5ocitos intrae#itelilales res#ecto a la @io#sia @asal< @B Res#%esta #arcial, MeUora del rado de atro?a A!#o 0C a 0B>0A de Marsh>;@erh%@er o de !#o 0 a !#o 2 de EnsariB 8 en el caso de #acientes con %na @io#sia @asal de ! #o 1, al +enos %na red%cci7n de los lin5ocitos intrae#iteliales del 24F al 4/F res#ecto de la @io#sia @asal( Dada la #osi@le existencia de lesi7n #archeada 8 #ara valorar adec%ada+ente la res#%esta es necesario iden!?car de 5or+a clara la localizaci7n A@%l@o, d%odeno distal o 8e8%noB de la to+a de las +%estras tanto en la @io#sia @asal co+o en las @io#sias de control( Estos criterios #%eden ser G!les 8 a#lica@les en la #rc!ca cl6nica ha@it%al( El +o+ento adec%ado #ara la realizaci7n de la @io#sia de se %i+iento des#%s del inicio de la dieta sin l%ten no ha sido @ien esta@lecido, incl%so en los #acientes con atro?a vellositaria( En %na reciente revisi7n siste+!ca de la literat%ra se reco+ienda no #rac!carla antes de 1 a 2 aos del inicio de la dieta( 23 Si ha8 c%raci7n +%cosa no est U%s!?cado realizar +s @io#sias, salvo E%e a#arezcan ca+@ios en el estado cl6nico( Si la +eUor6a histol7 ica es inco+#leta, #ro@a@le+ente ser6a necesario realizar %n n%evo control en otros 1 a 2 aos( ,!1! 3tlidad de la determinacin de linfocitos intraepiteliales 456 :a deter+inaci7n de los lin5ocitos intrae#iteliales YZ[ se considera de %!lidad en los casos d%dosos o #ro@le+!cos( 2T En los #acientes con EC estas cl%las & YZ[ estn a%+entados en
21/
todas las 5ases de la en5er+edad, tanto en la EC no tratada co+o con dieta sin l%ten( 2T Asi+is+o, se ha visto E%e se hallan a%+entados en la EC #otencial 8 latente( 2=,21 Este a%+ento de cl%las & YZ[ no se ha o@servado en otras en5er+edades intes!nales co+%nes siendo #osi@le a?r+ar E%e la EC es la Gnica en5er+edad en E%e se hallan a%+entadas de 5or+a siste+!ca, #er+anente e intensa(2T Se ha detectado a%+ento de este !#o de cl%las en la +a8or6a de #acientes con entero#aCa leve(0/ 9or tanto, s% deter+inaci7n #%ede ser G!l en el dia n7s!co di5erencial de la entero#aCa lin5oc6!ca( ,!#! 3tlidad diagnstca de los depsitos su epiteliales de transglutaminasa tsular "gA Se ha de+ostrado E%e la #rod%cci7n de a%toan!c%er#os en la EC se #rod%ce a nivel local en la +%cosa del intes!no del ado, desde donde se #rod%ce s% #aso a la san re( Sin e+@ar o, ade+s de detectarse en la circ%laci7n, estos a%toan!c%er#os se +an!enen sec%estrados en el l% ar de #rod%cci7n( En la EC no tratada es #osi@le detectar de#7sitos de t&H ' A en la +%cosa intes!nal de +anera s%@e#itelial 8 alrededor de los vasos san %6neos( 01 Es interesante destacar E%e es #osi@le detectar estos de#7sitos en #acientes con EMA #osi!vo 8 sin atro?a de vellosidades0/,02,00 e incl%so en #acientes con serolo 6a ne a!va 8 lesiones !#o Marsh 1>0(0N>03 En %na serie reciente de EC no tratada se evidenci7 E%e el 1//F de 231 #acientes con atro?a vellositaria #resenta@an de#7sitos de t&H ' A s%@e#iteliales A1F ten6an EMA srico ne a!voB, en %n 1/F con intensidad +oderada a 5%erte( En contraste, el 1=F de los controles #resent7 de#7sitos E%e 5%eron de intensidad leve( Des#%s de la dieta sin l%ten se a#reci7 %na dis+in%ci7n rad%al de la intensidad de los de#7sitos, E%e #ersisCan #osi!vos en %n 43F de los #acientes a lar o #lazo( :a sensi@ilidad 8 es#eci?cidad de estos de#7sitos #ara el dia n7s!co de EC 5%e del 1//F 8 =2F, en ca+@io, la sensi@ilidad 8 es#eci?cidad de la serolo 6a 5%e de 11F 8 1//F, res#ec!va+ente(03 En %n est%dio realizado en nios con EMA o t&H #osi!vos 8 est%dio en!co #osi!vo A":A>DX2 o DX=B #ero sin atro?a vellositaria se detectaron de#7sitos de t&H ' A en el =4F de 01 #acientes( Asi+is+o, se est%di7 otro r%#o de nios con serolo 6a ne a!va 8 lesiones !#o Marsh ', con a%+ento de lin5ocitos intrae#iteliales a+a.delta, detectando de#7sitos de t&H ' A en el 33F de 1= #acientes( En ca+@io, s7lo se detectaron estos de#7sitos en el 1F de 0N nios con +%cosa intes!nal nor+al 8 a%sencia de +arcadores de sensi@ilidad al l%ten(04
+! Relacin entre las manifestaciones clnicas y el grado de lesion histolgica

&radicional+ente se considera@a E%e las lesiones !#o 1 de la clasi?caci7n de Marsh no se asocia@an con la #resencia de s6nto+as o si nos de +ala@sorci7n( 0T Sin e+@ar o, est%dios recientes s% ieren lo contrario( En %n est%dio +%l!cntrico realizado en 5a+iliares de #ri+er rado, %!lizando co+o +todo de dia n7s!co el est%dio en!co se %ido de @io#sia intes!nal en los casos #osi!vos, se o@serv7 E%e %n #orcentaUe si+ilar de 5a+iliares con lesiones !#o 1 8 0 #resenta@an s6nto+as en co+#araci7n con los 5a+iliares con +%cosa intes!nal nor+al A43F 8 4NF "s 21F< # \ /,//2B A&a@la NB(0= Es i+#ortante tener en c%enta E%e en este est%dio los 5a+iliares con entero#aCa lin5oc6!ca 5%eron dia nos!cados +ediante cri@ado en este r%#o de
211
ries o 8 no #or s%s s6nto+as, #ro#orcionando, #or tanto, la 5rec%encia real de #acientes sinto+!cos en este r%#o(
7ntomas 081 Dolor a@do+inal Diarrea Flat%lencia Distensi7n Astenia "i#ertransa+inase+ia ;steo#orosis. ;steo#enia
Mucosa normal 20 22 01 22 13 1,4 ]
/esin tpo 1 N1 N1 31 43 NT 1 0T
/esin tpo #93 0=,4 0=,4 4T 4T N3 T NN
)alor de p /,2/ /,1N /,/2 /,//0 /,//2 /,11 /,T3
#abla /. Frecuencia de sntomas en familiares de (rimer grado en funci'n del ,(o de lesi'n histol'gica 8Modi&cado de Este"e et al. 409.
En otro est%dio reciente se co+#aran las caracter6s!cas cl6nicas 8 alteraciones anal6!cas entre 12N1 #acientes con atro?a 8 141 con entero#aCa leve( 01 :as +ani5estaciones cl6nicas astrointes!nales AT/F vs T/FB 8 extraintes!nales A33F vs 4TFB se #resentaron con %na 5rec%encia si+ilar en a+@os r%#os( Estos 8 otros est%dios si+ilares han #er+i!do esta@lecer de 5or+a ineE%6voca E%e los #acientes con 5or+as histol7 icas leves de entero#aCa celiaca cl6nica+ente no son %na en5er+edad leve, 8 E%e #%eden @ene?ciarse de la DSH tanto co+o los E%e #resentan atro?a(24,N/ A%nE%e se desconoce si los individ%os con entero#aCa lin5oc6!ca !enen el +is+o ries o de +ali nizaci7n 8 de #resentar en5er+edades a%toin+%nes E%e los #acientes con atro?a, datos indirectos s% ieren E%e #ro@a@le+ente no es as6( N1 9or tanto, la DSH se reco+ienda a los #acientes con entero#aCa lin5oc6!ca solo si estn sinto+!cos A#resencia de ane+ia, osteo#orosis o s6nto+as tanto intes!nales co+o extraintes!nalesB 8 so@re todo si los s6nto+as son i+#ortantes 8 a5ectan la calidad de vida( 9or otra #arte, 8 co+o 8a se ha co+entado, ante %n #aciente con entero#aCa lin5oc6!ca es +%8 i+#ortante realizar %n @%en dia n7s!co di5erencial( :a dieta sin l%ten est indicada solo en los casos sinto+!cos en E%e de 5or+a ineE%6voca se de+%estra la relaci7n entre la lesi7n histol7 ica 8 la in esta de l%ten(
:! ;ropuesta de algoritmo diagnstco

Reciente+ente se ha #ro#%esto %n al orit+o dia n7s!co @asado en #%nt%ar de >1 a 2 la #resencia de s6nto+as, an!c%er#os de celiaE%6a, eno!#o cel6aco 8 ca+@ios endosc7#icos e histol7 icos s% es!vos, E%e #er+ite realizar el dia n7s!co de EC sin necesidad de co+#ro@ar la res#%esta a la DSH A&a@la 4B(11 El dia n7s!co de EC es de?ni!vo con %n Score de N #%ntos o +s(
212
9ara dia nos!car EC c%ando este RScoreR es +enor de N, lo E%e en eneral se #rod%ce en #acientes con serolo 6a celiaca ne a!va, es necesario tener en c%enta la res#%esta a la DSH( En los #acientes con sos#echa de EC !#o 1 es necesario valorar sie+#re la res#%esta cl6nica e histol7 ica a la DSH(
7ntomas 7 S6ndro+e de +ala@sorci7n S6nto+as relevantes EC o dia@etes !#o 1 o ser 5a+iliar 1er rado
Antcuerpos A E+A[ 8.o an!>&H2 ^1/x:SP An!>&H2[ S1/x:SP o s7lo an!>DH9[
<enotpo < _ "eterod6+ero ":A>DX2 8.o DX= co+#leto
Endoscopia= >istologa E Marsh 0@ o 0c Marsh 2 o 0 a o Marsh />1 con de#7sitos de an!>&H2 8.o a%+ento de lin5ocitos con &CR a++a.delta Po histolo 6a dis#oni@le o Marsh />1 _
;untos ?7core? 2 1
Asinto+!co
Po serolo 6a dis#oni@le
Po res%ltado ":A o s7lo +itad de DX2 ADXB1W/2/2B DX2.DX= ne a!vos
&odos los an!c%er#os EC ne a!vos
>1
#abla 7. lgoritmo diagn's,co de la enfermedad celiaca5 6.core6 . * E 8modi&cado de +usby et al. $1: se ha aadido la (resencia de clulas # gamma;delta< a la histologa Marsh =2$ tal como se sugiere en la literatura >"er a(artado corres(ondiente>9.
@! Casos de diAcil diagnstco: 7olapamiento con la hipersensi ilidad al gluten no celaca

Est%dios recientes, incl%8endo %n ensa8o cl6nico controlado con #lace@o han #%esto de +ani?esto la existencia de %na en!dad conocida con el no+@re de sensi@ilidad al l%ten no celiaca(N2>NN Esta en!dad la #resentan #acientes E%e sin necesidad de tener %na lesi7n histol7 ica en el d%odeno, ni #redis#osici7n en!ca cel6aca #resentan s6nto+as di es!vos E%e se desencadenan #or la in esta de l%ten( Existen aGn #ro@le+as i+#ortantes en la de?nici7n de estos #acientes #orE%e +%chos a%tores ace#tan @aUo esta de?nici7n #acientes con en!ca de celiaE%6a #osi!va A%n N/F de estos #acientes son ":A>DX2 #osi!vosB e in?ltraci7n lin5ocitaria del d%odeno( 9or tanto la s%#er#osici7n de #acientes con sensi@ilidad al l%ten no celiaca 8 #acientes con en5er+edad celiaca de !#o Marsh ' es evidente 8 el dia n7s!co di5erencial +%8 diDcil( Es #osi@le E%e en el 5%t%ro, la dis#oni@ilidad de +arcadores cel%lares o +olec%lares #%edan a8%dar en el dia n7s!co di5erencial(
210
B! Conclusiones
En concl%si7n, todos los est%dios 8 datos a#ortados en esta revisi7n de+%estran E%e el dia n7s!co de la EC no #%ede @asarse en %na sola #r%e@a aislada( :a cola@oraci7n entre cl6nicos, in+%n7lo os 8 #at7lo os es @sica #ara inte rar los criterios cl6nicos, serol7 icos, en!cos e histol7 icos, 8 la res#%esta a la DSH( Es decir, a%nE%e en +%chos #acientes el dia n7s!co de #res%nci7n, con %na alta #ro@a@ilidad de acierto, #%ede realizarse con +enos datos Are la RN de 4RB, 10>14 sie+#re E%e sea #osi@le es necesario dis#oner de la +xi+a in5or+aci7n Are la R4 de 4RB( O no tanto #ara el dia n7s!co inicial sino #ara el +aneUo d%rante el se %i+iento, 8a E%e no es in5rec%ente E%e se #lanteen d%das dia n7s!cas c%ando se desconocen as#ectos esenciales del #%nto de #ar!da, so@re todo si la evol%ci7n no es la adec%ada( En el caso de las lesiones !#o 1 esta exi encia de o@tener la +xi+a in5or+aci7n es aGn +s exa erada, siendo necesario con 5rec%encia %!lizar herra+ientas dia n7s!cas n%evas co+o el rec%ento de lin5ocitos intrae#iteliales E%e ex#resan el &CR a++a.delta o el est%dio de los de#7sitos s%@e#iteliales de t&H ' A(
21N
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32>
Captulo 14
Manifestaciones extra-intestnales y enfermedades asociadas

Luis Rodrigo, M Eugenia Lauret-Braa, I. Prez-Martnez Servicio de iges!vo. "os#ita$ %niversitario &entra$ de 'sturias ("%&') * %niversidad de +viedo, +viedo, Es#aa $rodrigosaez,g-ai$.co-, -euge$.,/ot-ai$.co-, i#er-ar012,/ot-ai$.cooi3 /4#355d6.doi.org517.829:5o-s.171

Rodrigo L, Lauret-Braa ME, Prez-Martnez I. Manifestaciones extra-intestnales y enfermedades asociadas. En Rodrigo L * Pea 'S, editores. Enfermedad celaca y sensibilidad al gluten no celaca. Barce$ona, Es#aa3 +-niaScience; 9718. #. 922-898.
922
L. Rodrigo, M E. Lauret-Braa, . !"re#-Mar$ne#
Resumen
<uestro #rinci#a$ o.=e!vo es e$ recordar >ue $a en?er-edad ce$@aca (E&) se aco-#aa ?recuente-ente de diversas -ani?estaciones e6tra-diges!vas -u* variadas, >ue /acen >ue se trate de una en?er-edad sist-ica, -As >ue de un si-#$e #roceso diges!vo. Bodo e$$o se e6#$ica ?unda-enta$-ente, #or>ue se trata de una en?er-edad de natura$eza autoin-une, $a Cnica de e!o$og@a conocida, en re$aciDn con una into$erancia #er-anente a$ g$uten. Se /an #roducido avances nota.$es en $as C$!-as dcadas, de.ido a$ -a*or inters des#ertado #or e$ diagnDs!co de ?or-as at#icas, es#ecia$-ente ?recuentes en $os adu$tos, =unto con $a #resencia de diversas en?er-edades asociadas, >ue sirven de orientaciDn en $a .Cs>ueda de casos o$igo-sinto-A!cos * a travs de $a rea$izaciDn de estudios ?a-i$iares. Los -o!vos #or $os >ue se #resentan en?er-edades asociadas son -C$!#$es, a$gunos en re$aciDn #or co-#ar!r $a -is-a .ase gen!ca; en otros, #or tener una #atogenia si-i$ar * Ena$-ente a$gunos son de .ase desconocida. Los c$@nicos de.e-os recordar >ue $a E& #uede de.utar #or dic/as -ani?estaciones e6traintes!na$es * >ue $as en?er-edades asociadas #ueden a#arecer, tanto a$ -o-ento de$ diagnDs!co, co-o a $o $argo de su evo$uciDn. La instauraciDn de una dieta sin g$uten, -e=ora en genera$ e$ curso c$@nico * $a evo$uciDn de $as en?er-edades asociadas. En a$guna de e$$as co-o en $a ane-ia ?erro#nica, contri.u*e a su desa#ariciDn a$ -e=orar $a a.sorciDn intes!na$. En otras co-o $a dia.etes -e$$itus !#o 1, dis-inu*e $as necesidades de insu$ina, ?avoreciendo un -e=or contro$. En otras varias, es#ecia$-ente si se ad-inistra en una ?ase te-#rana, en$entece su evo$uciDn.
Abstract
&e$iac disease (& ) is ?re>uent$* acco-#anied .* a variet* o? e6tra-diges!ve -ani?esta!ons, t/us -aFing it a s*ste-ic disease, rat/er t/an a disease $i-ited to t/e gastrointes!na$ tract. B/is is #ri-ari$* e6#$ained .* t/e ?act t/at & .e$ongs to t/e grou# o? autoi--une diseases. B/e on$* one Git/ a FnoGn e!o$og*, re$ated to a #er-anent into$erance to g$uten. Re-arFa.$e .reaFt/roug/s /ave .een ac/ieved in t/e $ast decades, due to a greater interest in t/e diagnosis o? at*#ica$ and as*-#to-a!c #a!ents, G/ic/ are -ore ?re>uent in adu$ts. B/e FnoGn #resence o? severa$ associated diseases, #rovide guidance in t/e searc/ o? o$igos*-#to-a!c cases as Ge$$ as studies #er?or-ed in re$a!ves o? #a!ents Git/ & . B/e causes ?or t/e onset and -ani?esta!on o? associated diseases are diverse, so-e s/are susce#!.i$it* genes, $iFe t*#e 1 dia.etes -e$$itus (B1 M); ot/ers s/are #at/ogene!c -ec/anis-s, and *et ot/ers, are o? unFnoGn nature.
877
Henera$ #rac!!oners and ot/er s#ecia$ists, -ust re-e-.er t/at & -a* de.ut Git/ e6traintes!na$ -ani?esta!ons, and associated i$$nesses -a* a##ear .ot/ at t/e !-e o? diagnosis and t/roug/out t/e evo$u!on o? t/e disease. B/e i-#$e-enta!on o? a g$uten-?ree diet (HI ), i-#roves t/e overa$$ c$inica$ deve$o#-ent and t/e evo$u!on o? associated diseases. In so-e cases, suc/ as iron deEcienc* ane-ia, t/e HI contri.utes to its disa##earance. In ot/er diseases, $iFe B1 M, it /e$#s to reduce t/e a-ount o? insu$in needed, t/us a$$oGing ?or a .e4er contro$ o? t/e disease. In severa$ ot/er co-#$ica!ons and5or associated diseases, an ade>uate ad/erence to a HI , -a* s$oG doGn t/eir evo$u!on, es#ecia$$* i? i-#$e-ented during an ear$* stage.
871
1. Introduccin
La en?er-edad ce$@aca (E&) es un #roceso sist-ico de natura$eza autoin-une, >ue a#arece en individuos gen!ca-ente #redis#uestos. Sus -ani?estaciones c$@nicas son #redo-inante-ente diges!vas, #ero con una cierta ?recuencia se aco-#aa de -ani?estaciones e6tra-diges!vas, >ue #ueden ser carencia$es o de natura$eza autoin-une, de diverso !#o * di?erentes $oca$izaciones. Su #resencia /a.$a a ?avor de una #osi.$e re$aciDn e!o#atognica orientando en cierta -anera e$ diagnDs!co. La $ista de en?er-edades asociadas es -u* a-#$ia * variada, *a >ue inc$u*e $a a?ectaciDn con=unta de diversos Drganos * siste-as, #revia-ente e6istentes, >ue a#arecen, si-u$tAnea-ente o >ue inc$uso a#arecen des#us de $a instauraciDn de una dieta sin g$uten ( SH) So$$id1 #ostu$a >ue aun>ue e$ antgeno causa$ de $a E& es una #rote@na ingerida con $a a$i-entaciDn, $os diversos estudios in-uno#atognicos rea$izados, /a.$an a ?avor de >ue #ueden ser re$evantes en e$ desarro$$o de autoin-unidad. E$ #rinci#a$ argu-ento estA .asado en o.servaciones gen!cas >ue conEr-an >ue e6isten varios K$ociL co-#ar!dos entre $a E& * diversas en?er-edades autoin-unes, es#ecia$-ente con $a dia.etes -e$$itus !#o 1 ( MB1) * $a artri!s reu-atoide ('R).9 E$ -ecanis-o an!gnico se e?ectuar@a a travs de $a transg$uta-inasa 9 (BH9). La -a*or #arte de $as en?er-edades asociadas, -e=oran con $a instauraciDn de una SH, aun>ue -uc/as de e$$as #recisan ta-.in de un trata-iento .ien sus!tu!vo o es#ec@Eco, de ?or-a te-#ora$ o #ro$ongada. En e$ #resente ca#@tu$o revisa-os una serie de -ani?estaciones e6tra-intes!na$es *5o en?er-edades asociadas con $a E&, descri.iendo su ?recuencia, #osi.$e re$aciDn causa$ * trata-ientos reco-endados.
878
. Manifestaciones !ematol"icas (Ba.$a 1)

'ne-ia3 Ierro#nica Por deEciencia de Acido ?D$ico *5o vita-ina B19 Mu$!?actoria$ Re?ractaria Leuco#enia Bro-.o#enia * Bro-.ocitosis Brastornos de $a coagu$aciDn Bro-.osis venosa * arteria$ %abla &. Enfermedades 'ematol(gicas.
.1. Anemia La ane-ia es un /a$$azgo ?recuente en #acientes con E& * #uede ser $a -ani?estaciDn c$@nica -As nota.$e, >ue conduzca a$ diagnDs!co. Su e!o$og@a es -u$!?actoria$ * su #reva$encia es -u* varia.$e, osci$ando entre un 19 /asta un 17M de $os casos.8-N La ane-ia /a.itua$-ente es -icroc@!ca e /i#ocrD-ica, de !#o /i#o#ro$i?era!vo, reJe=ando una dis-inuida a.sorciDn intes!na$ de$ /ierro * de diversas vita-inas * otros nutrientes, entre $os >ue se inc$u*en e$ Acido ?D$ico * $a co.a$a-ina. La #resencia de atroEa ve$$ositaria, es un ?actor i-#ortante en $a dis-inuciDn de $a a.sorciDn ?rrica, #ero no es i-#rescindi.$e #ara >ue a#arezca. La ane-ia ?erro#nica, a#arece /asta en un O:M de $os casos de E& su.c$@nica, con una -a*or #reva$encia en adu$tos, >ue en nios * su ?recuencia g$o.a$ en #acientes con ane-ia re?ractaria, a$canza /asta un 97M de $os casos.:-P En un estudio reciente $a #reva$encia de E& en #acientes con ane-ia ?ue de$ NM * de /asta un P,NM de $os >ue cursan con ane-ia ?erro#nica.2 La ?erro#enia crDnica -antenida, con @ndices .a=os de sidere-ia, saturaciDn de trans?errina * ?erri!na, es -u* ?recuente en #acientes ce$@acos, con o sin ane-ia asociada * de.e cons!tuir un @ndice de sos#ec/a de #osi.$e E& asociada. Por e$$o se aconse=a >ue todos $os c$@nicos inc$u*an en su #rAc!ca ru!naria de toda ane-ia ?erro#nica, e$ #rotoco$o diagnDs!co de E&, inc$u*endo -arcadores sero$Dgicos, gen!cos * .io#sias duodena$es, -u* es#ecia$-ente en $os casos re?ractarios.17 E$ trata-iento indicado es #ri-aria-ente $a instauraciDn de una /ierro, #or v@a ora$ o intravenosa, /asta re$$enar $os de#Dsitos. . . #eucopenia Iisgin et a$. descri.ieron $a #resencia de $euco#enia =unto con ane-ia, en una serie de nios con E& a$ -o-ento de$ diagnDs!co. 11 Su #reva$encia tanto en nios, co-o en adu$tos con ce$@aca, no es .ien conocida en e$ -o-ento actua$. Se /a sugerido >ue $a $euco#enia se de.e #rinci#a$-ente a $a deEciencia de Acido ?D$ico asociada con dEcit de co.re. SH, con su#$e-entos de
87O
Los datos so.re e$ trata-iento son ta-.in -u* escasos. Henera$-ente -e=ora $enta-ente tras $a instauraciDn de una SH * se #uede co-#$e-entar con su#$e-entos ora$es de su$?ato de co.re, caso de e6is!r deEciencia de este o$igoe$e-ento.19,18 .$. %rombopenia y trombocitosis E$ descenso de$ recuento de #$a>uetas /a sido descrito ocasiona$-ente, en #acientes con E& * se /a #ostu$ado co-o de #osi.$e e!o$og@a autoin-une. Se /an descrito casos ais$ados asociados con >ueratocon=un!vi!s * coroido#ata, sugiriendo nueva-ente su #ro.a.$e e!o#atogenia autoin-unitaria. E$ trata-iento de $a tro-.o#enia asociado con $a E&, #asa #or $a instauraciDn de una SH, $o >ue #or s@ so$o #uede conseguir nor-a$izar e$ recuento #$a>uetario en a$gunos casos. &uando e$$o no suceda, es aconse=a.$e recurrir a un trata-iento con cor!coides, #or un #er@odo corto de !e-#o, /asta su reso$uciDn.1O,1N La tro-.ocitosis #uede ser un indicador de $a #resencia de una ac!vidad inJa-atoria au-entada, en #acientes con E&. &arroccio et a$. descri.ieron e$ caso de una #aciente de edad avanzada con tro-.ocitosis -arcada asociada con ane-ia i-#ortante, >ue ?ue diagnos!cada de E&. Sugirieron >ue #uede a#arecer ta-.in asociada con a$gunos trastornos -ie$o-#ro$i?era!vos * a$gunas neo#$asias /e-ato$Dgicas.1: Puede reso$verse $a tro-.ocitosis con $a instauraciDn * segui-iento de una SH. .4. %rastornos de la coa"ulacin La E& no tratada #uede inducir $a -a$a.sorciDn de varios nutrientes, >ue #ueden reJe=arse en una deEciencia de vita-ina Q * #or consiguiente, en una dis-inuciDn de sus ?actores de $a e6istencia de coagu$aciDn de#endientes. &ava$$aro et a$. encontraron un descenso de $a tasa de #rotro-.ina (BP) /asta en un 97M de #acientes ce$@acos adu$tos a$ diagnDs!co. 11 Es raro >ue a#arezca un descenso de$ BP, en ausencia de -a$a.sorciDn de otros nutrientes. E$ trata-iento consiste en e$ segui-iento de una SH * $a correcciDn de$ dEcit de vita-ina Q, tras su ad-inistraciDn #or v@a #arentera$. .&. %rombosis 'enosa y arterial Ra-ago#a$an et a$.1P #ostu$aron en un estudio >ue $os varones ce$@acos #resentan un -a*or riesgo de e#isodios tro-.D!cos >ue $a #o.$aciDn genera$. Ludvigsson et a$.12 encontraron una -a*or asociaciDn #ara a-.os se6os, con e$ tro-.oe-.o$is-o venoso, sea$ando inc$uso >ue #uede ser e$ #ri-er signo c$@nico de sos#ec/a de una E&. &asse$a et a$.97 encontraron >ue $a e$evaciDn de $os nive$es sricos de /o-ocis!ne-ia es re$a!va-ente ?recuente en #acientes ce$@acos * co-o es .ien conocido, #odr@a re#resentar un ?actor causa$ de $a /i#ercoagu$a.i$idad. E$ es#ectro c$@nico de$ tro-.oe-.o$is-o en #acientes con E& es varia.$e, inc$u*endo tro-.osis venosas #ro?undas, e-.o$is-o #u$-onar, s@ndro-e de Budd-&/iari * tro-.osis es#$nica, co-o -As ?recuentes.91,99 So$o se /an descrito unos #ocos casos de tro-.osis arteria$ * e$ #a#e$ de $a E& es dudoso. e $a -is-a -anera es -u* discu!.$e su inJuencia en $a a#ariciDn de $esiones vascu$ares a nive$ cere.ra$.
87N
$. Manifestaciones orales muco-cut(neas y faciales (Ba.$a 9)

'Ras .uca$es e?ectos de$ es-a$te dentario S@ndro-e de S=Sgren Irente #ro-inente %abla ). Manifestaciones orales muco-cut*neas y faciales.
$.1. A)as bucales La #resencia de u$ceraciones aRosas recurrentes oro-.uca$es de.er@a orientar a$ -dico a $a .Cs>ueda ac!va de una #osi.$e E& asociada, *a >ue estAn #resentes entre e$ 17 * e$ O7M de #acientes ce$@acos no tratados.98 Su diagnDs!co es si-#$e-ente #or ins#ecciDn * su trata-iento es a .ase de $a SH, co$utorios * ana$gsicos $oca$es, *a >ue son genera$-ente -u* do$orosas. $. . *efectos del esmalte dentario La asociaciDn con de?ectos de$ es-a$te dentario es .astante caracter@s!ca. Su #atogenia /a sido #uesta en re$aciDn tanto con de?ectos de a.sorciDn de$ ca$cio en $a #oca de $a den!ciDn deEni!va, co-o con #osi.$es e?ectos autoin-unes.98 $.$. +ndrome de +,-"ren La se>uedad ocu$ar * .uca$ a#arece con re$a!va ?recuencia asociada con $a E&, a$ igua$ >ue ocurre con otras en?er-edades de natura$eza autoin-une. Henera$-ente es inde#endiente en su evo$uciDn de$ segui-iento estricto de $a SH.9O $.4. .rente prominente Iinizio et a$. descri.ieron en e$ 977N este curioso /a$$azgo, re$acionAndo$o #or #ri-era vez con $a #osi.$e #resencia de una E&. 'ctua$-ente es considerado co-o una descri#ciDn -As .ien anecdD!ca, de.ido en #arte a$ -enor ta-ao de $os dos tercios in?eriores de $a cara, en co-#araciDn con $a su#erEcie de $a ?rente.9N
4. /nfermedades neurol"icas asociadas (Ba.$a 8)

Po$ineuro#atas &e?a$eas5Migraas e#resiDn5'nsiedad 'ta6ia E#i$e#sia Esc$erosis MC$!#$e S@ndro-e de Hui$$ain-Barr +trasT
%abla +. Enfermedades neurol(gicas.

87:
4.1. 0olineuropa1a perif2rica Se trata de $a a?ectaciDn neuro$Dgica -As ?recuente-ente asociada con $a E&. 's@ en una serie ita$iana, se conEr-D su #resencia /asta en un O2M de $os #acientes. 9: Sus -ani?estaciones c$@nicas -As ?recuentes consisten en e$ #redo-inio de #arestesias do$orosas en $as cuatro e6tre-idades, ocasiona$-ente en $a cara * con trastornos de $a sensi.i$idad asociados. La de.i$idad -otora es -enos ?recuente, a?ectando #rinci#a$-ente a $os to.i$$os * #ueden a#arecer trastornos de $a -arc/a, /asta en un 9NM de $os #acientes.91 4. . Cefaleas Ha.rie$i et a$. encontraron en una serie de #acientes ce$@acos, una ?recuencia de -igraas de$ O,OM, >ue era 17 veces su#erior a $a encontrada en una #o.$aciDn contro$, >ue era de$ 7,OM. 9P Banto $as -igraas, co-o $as ce?a$eas tensiona$es a#arecen -As ?recuente-ente en ce$@acos, >ue en #o.$aciDn genera$. En un estudio de segui-iento de ce$@acos, -As de $a -itad de $os >ue #resenta.an ce?a$eas o -igraas, -e=oraron signiEca!va-ente tras $a instauraciDn de una SH, $o >ue /a.$a a ?avor de $a #osi.$e e6istencia de un re$aciDn causa$ de$ g$uten tanto en re$aciDn con su a#ariciDn, co-o en su -anteni-iento.92 4.$. *epresin y ansiedad En $os #acientes ce$@acos se #resentan con re$a!va ?recuencia, s@nto-as de ansiedad au-entada, irrita.i$idad ?Aci$ * astenia au-entada >ue se o.servan ?recuente-ente en individuos de#ri-idos o ansiosos.87,81 En nios * =Dvenes $a -a*or #arte de esta sinto-ato$og@a desa#arece #or co-#$eto des#us de $a instauraciDn de $a SH, #ero $a -e=or@a es -enor en $os adu$tos, >ue #or $o genera$ necesitan trata-iento ?ar-aco$Dgico asociado, durante un cierto !e-#o. 4.4. Ataxia cerebelosa La ata6ia #or g$uten, es $a segunda -ani?estaciDn #or orden de ?recuencia. Se deEne co-o un #roceso es#orAdico idio#A!co, aco-#aada de an!cuer#os an!-g$iadina circu$antes, con o sin a?ectaciDn duodena$ asociada.89 Su #atogenia se re$aciona con $a e6istencia de #ato$og@a autoin-une * a$gunos #acientes -e=oran nota.$e-ente con una dieta sin g$uten, es#ecia$-ente cuando se ad-inistra en $os seis #ri-eros -eses de su a#ariciDn, aun>ue ta-.in se /a descrito en casos -As tard@os * #uede #resentar una cierta agregaciDn ?a-i$iar, a$ igua$ >ue ocurre en $a E&.88-8N 4.&. /pilepsia Uarios estudios indican c$ara-ente >ue e6iste una asociaciDn entre E& * e#i$e#sia, es!-Andose >ue ocurre entre e$ 8,8-N,NM.8: E$$o #arece suceder -As ?recuente-ente en nios, >ue en adu$tos. E$ contro$ de $a e#i$e#sia * $a ?recuencia e intensidad de $as convu$siones -e=oran con $a SH, es#ecia$-ente si se inicia sta a$ #oco !e-#o de$ co-ienzo de $a e#i$e#sia.81 E$ s@ndro-e de Ho..i #uede a#arecer tanto en e$ nio, co-o en e$ adu$to * se caracteriza #or $a #resencia de ca$ciEcaciones en $a zona #arieto-occi#ita$, siendo -u* #oco ?recuente.8P
871
4.3. /sclerosis m4ltple. +ndrome de 5uillain-6arr2 y otros procesos Las en?er-edades des-ie$inizantes de $as cua$es e$ e=e-#$o -As caracter@s!co es $a Esc$erosis -C$!#$e (EM) * su variante $a <euri!s +#!ca (<+) #resentan una -a*or #reva$encia de asociaciDn con $a E& * enteri!s $in?oc@!ca, >ue $a #o.$aciDn genera$, a$ igua$ >ue ocurre con e$ s@ndro-e de Hui$$ain-Barr.82,O7
&. Manifestaciones dermatol"icas (Ba.$a O)

er-a!!s "er#e!?or-e ( ") Psoriasis Uit$igo '$o#ecia areata %r!caria crDnica
%abla ,. Manifestaciones dermatol(gicas.
&.1. *ermatts 7erpetforme 8*79 EstA considerada co-o $a E& de $a #ie$ * su #resencia se re$aciona directa-ente con $a /i#ersensi.i$idad a$ g$uten. '#arece en un 9NM de #acientes ce$@acos * se caracteriza #or $a #resencia $esiones ves@cu$o-costrosas, >ue a#arecen en cua$>uier #arte de$ cuer#o, es#ecia$-ente en zonas de roces. Bienen distri.uciDn si-trica * son -u* #ruriginosas. Es una $esiDn #oco ?recuente en nios * -u* ?recuente a #ar!r de $a ado$escencia * en adu$tos. Su curso c$@nico inc$u*e re-isiones * reagudizaciones, coincidiendo stas con $a e6#osiciDn a$ g$uten. Su conEr-aciDn es -ediante $a de-ostraciDn de de#Dsitos granu$ares de Ig', a nive$ de $a uniDn der-o-e#idr-ica. Su trata-iento -As eEcaz es e$ -anteni-iento de una SH estricta. %n -e=or conoci-iento de $as ?or-as de #resentaciDn de $a ", a*uda -uc/o a$ diagnDs!co de $a E&.O1 &. . 0soriasis La #soriasis ocurre en ce$@acos con una -a*or #reva$encia >ue en #o.$aciDn genera$ * e$ segui-iento de una SH -e=ora nota.$e-ente, tanto $a evo$uciDn de $as $esiones cutAneas co-o $as co-#$icaciones asociadas con $a en?er-edad.O9,O8 &.$. Alopecia areata Se considera ta-.in una en?er-edad crDnica de natura$eza autoin-une. '#arece con cierta ?recuencia asociada con $a E&. OO &ontraria-ente a ciertos tra.a=os >ue descri.ieron una reso$uciDn co-#$eta de $a a$o#ecia tras $a SH, $a -a*or #arte de $os autores coinciden en sea$ar >ue no se resue$ven con $a -is-a.ON &.4. :rtcaria crnica Este !#o de $esiones se #ueden desencadenar #or ca-.ios .ruscos de te-#eratura, tanto #or e$ ?r@o co-o #or e$ ca$or, siendo $esiones erite-atosas * ede-atosas. O: La -a*or #arte de $os casos, -e=oran o des#arecen con e$ segui-iento de una SH.O1
87P
3. Manifestaciones oseas (Ba.$a N)

Ra>ui!s-o in?an!$ +steo-a$acia +steo#orosis Riesgo au-entado de ?racturas %abla -. Manifestaciones (seas.
La des-inera$izaciDn Dsea es una asociaciDn -u* ?recuente en $a in?ancia a$ -o-ento de$ diagnDs!co, *a >ue se es!-a >ue un tercio de $os nios #resentan osteo#enia, un tercio osteo#orosis * so$o e$ tercio restante, #resenta una densidad -inera$ Dsea ( M+) nor-a$, OP siendo .ien conocidas su re$aciDn con -a*or #reva$encia de ra>ui!s-o * osteo-a$acia. Bodas estas a$teraciones -e=oran * revierten, se nor-a$izan #or co-#$eto, con $a SH.O2 Es ta-.in -u* ?recuente en adu$tos, au-entando con $a edad, con una #reva$encia g$o.a$ de osteo#orosis (+S) en este co$ec!vo, >ue se encuentra es!-ada en a$ -enos 9 veces -a*or >ue $a no a?ectada, dentro de su -is-o rango de edad.N7 &o-o consecuencia de esta -a*or ?recuencia de +S, $os ce$@acos en genera$ #resentan un -a*or riesgo de ?racturas, >ue se es!-a ser de 8,N a 1 veces su#erior en co-#araciDn con $a #o.$aciDn genera$ de su -is-a edad * se6o * uno de cada cuatro ce$@acos !enen /istoria$ de ?racturas inc$uso -C$!#$es.N1,N9 En un estudio reciente rea$izado en Es#aa en adu$tos con E&, Harc@a-Manzanares et a$.,N8 encontraron >ue un ONM de $os #acientes ten@an osteo#enia * >ue $os #acientes con atroEa ve$$ositaria (Mars/ 8) $a #resentaron con -a*or ?recuencia >ue $os >ue no $a !enen (Mars/ 1 * 9). La res#uesta a $a SH, es -enor >ue en $a edad in?an!$ * #recisan ?recuente trata-iento sus!tu!vo con ca$cio * vit. . E$ /A.ito de ?u-ar condiciona ta-.in una -a*or dis-inuciDn de $a -asa Dsea.
;. /nfermedades reum(tcas asociadas (Ba.$a :)

+$igoartri!s seronega!vas Sacroi$ei!s Po$iartri!s Ma*or asociaciDn con3 S@ndro-e de S=Sgren Lu#us Erite-atoso Sist-ico (LES) %abla .. Enfermedades reum*tcas.
Las artri!s consideradas en su con=unto, cons!tu*en una ?recuente asociaciDn en sus diversas ?or-as * #resentaciones en e$ curso c$@nico de $a E&, tanto en e$ nio co-o en e$ adu$to. 's@ en una serie de 977 #acientes ce$@acos, se #resentD en e$ 9:M de $os casos, con una ?recuencia -u* su#erior a $a de $a #o.$aciDn contro$ >ue ?ue de$ 1,NM, #redo-inando $as ?or-as seronega!vas * o$igoar!cu$ares, a$ igua$ >ue sucede en $as >ue se #resentan asociadas con $a en?er-edad inJa-atoria intes!na$, con una ?recuencia de sacroi$ei!s $igera-ente au-entada.NO Se /a estudiado $a #reva$encia a $a inversa, .uscando $a #resencia de E& -ediante $a deter-inaciDn de -arcadores sero$Dgicos (?unda-enta$-ente $os 'BHt), en diversas
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en?er-edades reu-A!cas ta$es co-o $a artri!s reu-atoide ('R), $a esc$eroder-ia, e$ s@ndro-e de S=Sgren, siendo en ste C$!-o, donde se /a encontrado una #osi!vidad -As e$evada, en torno a$ 17M.NN Igua$-ente en un estudio #o.$aciona$ reciente, rea$izado en Suecia, so.re 92.777 #acientes ce$@acos con atroEa ve$$ositaria conEr-ada, encontraron una #reva$encia de Lu#us Erite-atoso (LES) 8 veces su#erior a$ o.servado en $a #o.$aciDn contro$.N:
<. Manifestaciones !ep(tcas (Ba.$a 1)

"i#ertransa-inase-ia #ro$ongada "e#ato#atas co$estAsicas * autoin-unes "e#a!!s &rDnica #or e$ virus de $a /e#a!!s & "e#a!!s aguda ?u$-inante %abla /. Enfermedades 'e0*tcas.
<.1. 7iper-transaminasemia prolon"ada La a$teraciDn -As ?recuente es $a e$evaciDn Juctuante o #ersistente de $as transa-inasas, >ue es co-#$eta-ente asinto-A!ca, a#arece /asta en un O7M de $os casos, tanto en nios co-o en adu$tos * desa#arece o se nor-a$iza con $a dieta sin g$uten, a$ ca.o de -uc/os -eses, inc$uso varios aos.N1 La E& re#resenta a#ro6i-ada-ente e$ 17M de $os casos de /i#er-transa-inase-ia de origen no ac$arado * en e$$os se de.er@a inves!gar su #resencia, -ediante $os estudios sero$Dgicos * si es necesario con una gastrosco#ia con to-a de .io#sias duodena$es #ara conEr-ar$a.NP <. . 7epatopa1as colest(sicas y autoinmunes La cirrosis .i$iar #ri-aria (&BP) es#ecia$-ente en sus ?ases -oderadas, $a co$angi!s esc$erosante #ri-aria (&EP) * a$gunos !#os de /e#a!!s crDnica autoin-une ("'I), se asocian con una cierta ?recuencia con $a E& * su #resencia de.er@a ser ru!naria-ente estudiada dentro de$ #rotoco$o diagnDs!co. Ba-.in se encuentran casos con an!cuer#os an!--itocondria$es ('M') nega!vos con /e#ato#atas co$estAsicas >ue resu$tan ser ce$@acos * >ue #or tanto -e=oran o a$ -enos esta.i$izan su /e#ato#ata con $a SH.N2 <.$. 7epatts crnicas por el 'irus de la !epatts C '-.as en?er-edades /an sido e#ide-io$Dgica-ente ana$izadas .uscando una #osi.$e re$aciDn, de.ido a >ue a-.as son re$a!va-ente ?recuentes * no es e6ce#ciona$ >ue #uedan coincidir en un -is-o #aciente. Es un /ec/o .ien conocido >ue e$ trata-iento an!vira$ con inter?erDn-a$?a #uede desen-ascarar una E& $atente asociada, #ero e$ cri.ado ru!nario de E& en #acientes con /e#a!!s crDnica #or e$ U"&, no #arece =us!Ecado en $a actua$idad.:7 <.4. 7epatts a"uda fulminante Se /an descrito a$gunos casos de ?a$$o /e#A!co ?u$-inante en $os >ue e$ diagnDs!co o#ortuno de E& asociada, /a servido no sD$o #ara -e=orar $a situaciDn c$@nica, sino ta-.in #ara evitar $a
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rea$izaciDn de un tras#$ante /e#A!co, #or $o >ue -erece $a #ena rea$izar su des#ista=e siste-A!co en esta situaciDn c$@nica, con carActer de urgencia, de.ido a su e$evada -or.i-orta$idad asociada.:1
=. Manifestaciones "inecol"icas y trastornos de la fertlidad (Ba.$a P)

Los trastornos -enstrua$es en $a -u=er son variados * ?recuentes, inc$u*endo retraso de $a #u.ertad, e#isodios de a-enorrea * -eno#ausia #recoz. Bodos estos trastornos sue$en ir asociados con ?erro#enia crDnica o ane-ia ?erro#nica.:9 's@ en un estudio rea$izado en Ita$ia so.re :9 -u=eres ce$@acas, >ue ?ueron co-#aradas con 1P: contro$es, encontraron un 12,OM de a-enorrea en ce$@acas ?rente a 9,9M en contro$es (+R V 88, I&-2NM V 1.11-1N1.P; # V 7.777). Ba-.in o.servaron una asociaciDn entre otros trastornos -enstrua$es ta$es co-o o$igo-enorrea, /i#o-enorrea, dis-enorrea * -etrorragias (# W 7.7N) entre a-.os gru#os. La #ro.a.i$idad de #resentar a$guna co-#$icaciDn durante e$ e-.arazo es!-ada, es O veces -a*or en -u=eres ce$@acas (+R V O.1, I&-2NM V 9-P.:; # V 7.777). Igua$-ente encontraron una corre$aciDn signiEca!va #ara $a E& con $a e6istencia de a-enaza de a.orto, /i#ertensiDn gestaciona$, des#rendi-iento de #$acenta, co$estasis grav@dica recurrente, #artos #re-aturos * e-.arazos de #oco #eso (# W 7.771).:8
Retraso de $a #u.ertad '-enorrea Brastornos -enstrua$es In?er!$idad en a-.os se6os '.ortos de re#e!ciDn E-.arazos de .a=o #eso -aterno-?eta$ Partos #re-aturos "i#ertensiDn gestaciona$ &o$estasis grav@dica is-inuciDn de $a $@.ido
%abla 1. Manifestaciones ginecol(gicas y trastornos de la fertlidad.
Bodos estos /a$$azgos /a.$an c$ara-ente a ?avor de $a re$aciDn de diversos trastornos gineco$Dgicos -u* ?recuentes en -u=eres ce$@acas, a$gunos -u* i-#ortantes, inc$uso graves, tanto #ara $a -adre co-o #ara e$ ?eto, >ue $a i-#ortancia de$ diagnDs!co de $a E& en edades te-#ranas en $a -u=er, con e$ En de -e=orar su sa$ud * su descendencia, *a >ue $a SH nor-a$iza * #reviene $a -a*or #arte de estas #osi.$es co-#$icaciones gineco$Dgicas * o.sttricas. <o e6iste un consenso unAni-e, acerca de $a conveniencia de rea$izar un cri.ado de E& en -u=eres e-.arazadas, dentro de $os contro$es ru!narios >ue se rea$izan en e$ #ri-er tri-estre.:O-:P En $os varones, $a E& se re$aciona ta-.in con $a e6istencia de trastornos de $a es?era se6ua$, >ue se -aniEestan co-o dis-inuciDn de $a $@.ido * de $a #otencia se6ua$, as@ co-o $a e6istencia de in?er!$idad.:2,17
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1>. /nfermedades endocrinas asociadas (Ba.$a 2)

S@ndro-e Po$ig$andu$ar 'utoin-une (SP')3 En?er-edad de 'ddison "i#ogonadis-o #ri-ario "i#o#ara!roidis-o eEciencias /i#oEsarias ia.etes Me$$itus !#o 1 Brastornos de$ Biroides3 Biroidi!s de "as/i-oto "i#o!roidis-o "i#er!roidis-o %abla 2. Enfermedades endocrinas.
En tr-inos e#ide-io$Dgicos, $as !roidi!s autoin-une (B'I) * $a dia.etes -e$$itus !#o 1 ( MB1), son $os #rocesos endocrinos -As ?recuente-ente asociados con $a E&. Estas en?er-edades, a#arte de$ as-a .ron>uia$, son $os #rocesos crDnicos -As ?recuentes en $os nios, #udiendo a#arecer con ?recuencia asociados.11-18 1>.1. +ndrome 0oli"landular Autoinmune 8+0A9 Inc$u*e $a #resencia de dos o -As en?er-edades endocrinas asociadas en un -is-o #aciente * >ue genera$-ente cursan con /i#o?unciDn, con $a e6ce#ciDn de $a en?er-edad de Hraves. Los #rinci#a$es #rocesos son $a MB1, $a B'I, $a insuEciencia su#rarrena$ (en?er-edad de 'ddison), e$ /i#ogonadis-o #ri-ario, e$ /i#o#ara!roidis-o * a$gunas deEciencias /i#oEsarias.1O-1: Estos s@ndro-es #ueden ir ta-.in asociados con otras en?er-edades no endocrinas. Se /an descrito cuatro !#os dis!ntos segCn sus asociaciones. 1>. . *iabetes Mellitus tpo 1 8*M%19 La ia.etes insu$ina-de#endiente * $a E&, se asocian -u* ?recuente-ente. La #rinci#a$ razDn, es >ue a-.as en?er-edades co-#arten $os -is-os genes de susce#!.i$idad, "L'-II #redo-inante-ente, e inc$uso a$guno de$ !#o I. En concreto, $a MB1 estA ?uerte-ente asociada con e$ /a#$o!#o R8- X9 * ta-.in con e$ RO- XP, aun>ue con -enor ?recuencia, >ue e$ anterior, a$ igua$ >ue ocurre en a$rededor de N7 en?er-edades di?erentes.11 En todas e$$as se /a #odido co-#ro.ar >ue e6iste un au-ento de $a #er-ea.i$idad intes!na$, a$ #aso de di?erentes antgenos, entre e$$os e$ g$uten, >ue #ueden desencadenar $a a#ariciDn de estas en?er-edades asociadas. '$rededor de un O,NM de nios * /asta un :M de adu$tos con BM1, #resentan una E& asociada.1P Esta corre$aciDn entre a-.as en?er-edades es -As ?uerte con?or-e au-enta $a edad de$ #aciente * $a duraciDn de $a dia.etes. Los datos e#ide-io$Dgicos var@an de#endiendo de $a #o.$aciDn estudiada * de $os criterios diagnDs!cos u!$izados. 's@ en un estudio reciente rea$izado en Hrecia, QaF$eas et a$.12 encontraron una #reva$encia de$ P,:M de E& * $a -As a$ta #reva$encia /a sido descrita en Ita$ia #or Picare$$i et a$.,P7 a$canzando un 18,PM en MB1. La E& asociada con $a MB1, #uede ser asinto-A!ca, o en una gran #arte de $os casos #resentarse so$o con s@nto-as $eves.P1,P9 Banto $os adu$tos co-o $os nios dia.!cos con E&,
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#resentan un -a*or riesgo de se#sis, es#ecia$-ente #or neu-ococo * #or e$$o se reco-ienda vacunar$os ?rente a dic/o ger-en.P8 &on $a SH -e=ora e$ contro$ de $a dia.etes * se reducen $igera-ente $as necesidades de insu$ina, -e=oran $as -o$es!as diges!vas o desa#arecen, recu#eran e$ creci-iento nor-a$ en nios * ganan #eso, -e=orando su IM&.PO Se reco-ienda /acer un estudio anua$ en #acientes con MB1, en $a #rAc!ca c$@nica /a.itua$, #ara rea$izar un des#ista=e seriado * con!nuado de E&. 1>.$. /nfermedades troideas E6iste una asociaciDn ?recuente entre E& * diversas en?er-edades !roideas, >ue #ueden a#arecer tanto antes, co-o des#us de$ diagnDs!co * #or tanto, ta-.in estando en trata-iento con SH.PN-27 La !roidi!s autoin-une a#arece entre e$ 8 a$ 17M de $os ce$@acos. Se caracteriza #or $a #resencia de an!cuer#os circu$antes an!-#ero6idasa (an!-BP+) >ue #ueden cursar asinto-A!cos con nor-o?unciDn !roidea, co-o $a deno-inada !roidi!s de "as/i-oto o asociarse con trastornos de $a ?unciDn !roidea, con /i#o!roidis-o su.c$@nico #or $o genera$.P:,PP,27,21 En un estudio e#ide-io$Dgico sueco retros#ec!vo, so.re 1O.777 #acientes ce$@acos diagnos!cados en un #er@odo de O7 aos, >ue co-#araron ?rente a :P.777 contro$es, ca$cu$aron e$ riesgo re$a!vo (RR) en $a E& #ara e$ #adeci-iento de en?er-edades !roideas, encontrando >ue #ara /i#o!roidis-o * !roidi!s es de O veces, siendo $a -itad #ara /i#er!roidis-o, >ue es so$o 9 veces -a*or >ue en #o.$aciDn genera$.29
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11. /nfermedades autoinmunes (Ba.$a 17)

&ard@acas3 Miocardio#ata di$atada Miocardi!s autoin-une <euro$Dgicas3 <euro#ata #eri?rica 'ta6ia cere.e$osa Ya>uecas E#i$e#sia 'nsiedad5 e#resiDn "e#A!cas3 "e#a!!s 'utoin-une ("'I) &o$angi!s 'utoin-une (&'I) &irrosis Bi$iar Pri-aria (&BP) Endocrinas3 ia.etes -e$$itus !#o 1 Biroidi!s autoin-une En?er-edad de 'ddison Reu-A!cas3 +$igoartri!s 'rtri!s =uveni$ S@ndro-e de S=Sgren %abla &3. Enfermedades autoinmunes.
Son -uc/o -As ?recuentes * a#arecen asociadas con $a E&, en una #ro#orciDn entre 8 a 17 veces su#erior, >ue en $a #o.$aciDn genera$.28-177 Estas en?er-edades >ue *a /e-os re?erido en sus a#artados corres#ondientes son -u* variadas e inc$u*en #rocesos tan diversos co-o !roidi!s, /e#a!!s * co$angi!s autoin-une, cirrosis .i$iar #ri-aria, dia.etes -e$$itus !#o 1, s@ndro-e de S=Sgren, en?er-edad de 'ddison, #o$ineuro#ata #eri?rica, #soriasis * -iocardio#ata, entre otras. Entre $as e6#$icaciones #ara =us!Ecar esta ?recuente asociaciDn e6isten diversos =us!Ecantes. E$ #rinci#a$ es e$ co-#ar!r una -is-a #redis#osiciDn gen!ca es#ecia$-ente con deter-inados /a#$o!#os de$ siste-a "L' de $os $eucocitos /u-anos. +tra razDn estri.a en $a res#uesta a diversos -arcadores an!gnicos co-o $a transg$uta-inasa-9 * $a so$a #resencia de $a E& >ue ta-.in contri.u*e. La duraciDn de $a e6#osiciDn a$ g$uten, deter-inada #or $a edad a$ diagnDs!co de $a E&, /a sido ta-.in considerado co-o un i-#ortante ?actor de riesgo #ara e$ desarro$$o de en?er-edades autoin-unes, *a >ue stas son -As ?recuentes en adu$tos, >ue en #o.$aciDn in?an!$. E$$o /a.$a a ?avor >ue $a rea$izaciDn de un diagnDs!co -As #recoz de $a E&, #odr@a e=ercer un #osi.$e e?ecto .eneEcioso en e$ desarro$$o de en?er-edades autoin-unes asociadas; Sin e-.argo, otros estudios /an re?utado esta /i#Dtesis.171,179 iversas en?er-edades autoin-unes asociadas con $a E&, -e=oran tras e$ segui-iento de una SH estricta. Entre e$$as se inc$u*en $as neuro#atas,178 $as -iocardio#atas,17O $as en?er-edades !roideas17N * $a dia.etes -e$$itus tanto en su !#o 1 co-o en e$ !#o 9.17:,171 Estos C$!-os #resentan #or $o genera$ una enteri!s $in?oc@!ca en $a .io#sia duodena$.17P
81O
Sin e-.argo, en otras -uc/as en?er-edades autoin-unes, su evo$uciDn c$@nica a#enas se -odiEca tras $a instauraciDn * segui-iento de $a SH.
1 . /nfermedad in?amatoria intestnal

Puede a#arecer asociada con $a E& en cua$>uiera de sus dos variedades, en?er-edad de &ro/n * co$i!s u$cerosa, con una ?recuencia -As e$evada >ue en #o.$aciDn genera$.172
81N
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898
Captulo 15
Metabolismo seo y osteoporosis en la enfermedad celaca

Alvaro Garca Manzanares1, Alfredo J. Lucendo2
1 2
Endocrinologa y Nutricin. o!"le#o $os"italario La Manc%a entro. Es"a&a. A"arato 'iges(vo. $os"ital General de )o!elloso. Es"a&a.
ag!anzanares2*1*+g!ail.co!, alucendo+vodafone.es
'oi, %-",..d/.doi.org.1*.0122.o!s.34

Garca5Manzanares A, Lucendo AJ. Metabolismo seo y osteoporosis en la enfermedad celaca. En 6odrigo L y 7e&a, A8, editores. Enfermedad celaca y sensibilidad al gluten no celaca. 9arcelona, Es"a&a, :!nia8cience; 2*10. ". 02350<<.
023
A. Garca-Manzanares, A.J. Lucendo
Resumen
La enfer!edad celaca =E > afecta al 152? de la "o@lacin !undial. Muc%os celacos actuales "adecen snto!as durante a&os antes de ser diagnos(cados, estando e/"uestos a las consecuencias de la enfer!edad, incluyendo una !ineralizacin sea deAciente. Este ca"tulo "ro"orciona una actualizacin so@re la relacin entre densidad !ineral sea ='M:>, osteo"enia, osteo"orosis y E . La @a#a 'M: afecta %asta al 43? de los "acientes celacos, y al <*? de los diagnos(cados en edad adulta. 7uede encontrarse a cualBuier edad, con inde"endencia de serologa "osi(va o snto!as diges(vos, contri@uyendo a deteriorar la calidad de vida. La "revalencia de E entre "acientes osteo"or(cos au!enta ta!@iCn signiAca(va!ente. 'os teoras e/"lican el origen de esta @a#a 'M:, La !ala@sorcin de !icronutrientes =incluyendo calcio y vita!ina '> deter!inada "or atroAa vellositaria se %a relacionado con %i"er"ara(roidis!o secundario e inca"acidad "ara alcanzar el "otencial !D/i!o de !asa sea. La inEa!acin crnica ta!@iCn se %a relacionado con secrecin de 6ANFL, ac(vacin de osteoclastos y au!ento de rea@sorcin sea. o!o consecuencia, los "acientes celacos "resentan un riesgo de fractura sea <*? su"erior al de la "o@lacin no afectada. El trata!iento de la @a#a 'M: en la E consiste en una dieta li@re de gluten, su"le!entos de calcio, vita!ina ' y @ifosfonatos, aunBue los efectos de estos Gl(!os entre celacos no se %an evaluado es"ecAca!ente. 7ode!os concluir Bue una a!"lia "ro"orcin de celacos "resentan @a#a 'M: y au!ento varia@le en el riesgo de fracturas. Los ca!@ios e"ide!iolgicos en la E %acen !Ds relevante la e/"loracin !ediante densito!eHa entre celacos adultos.
Abstract
eliac disease = '> aIects around 152? of t%e Jorld "o"ula(on. Many current ' "a(ents live Jit% t%eir sy!"to!s for years @efore diagnosis, and are t%erefore e/"osed to t%e conseBuences of t%e disease, including an i!"aired @one !ineraliza(on. Kn t%is c%a"ter Je "rovide an u"dated discussion on t%e rela(ons%i" @etJeen loJ @one !ineral density =9M'>, osteo"enia and osteo"orosis, and celiac disease. 6evieJ of t%e literature s%oJs, loJ 9M' aIects u" to 43? of "a(ents Jit% celiac disease and <*? of t%ose diagnosed during adult%ood. Kt can @e found at any age, inde"endently of "osi(ve serological !arLers and "resence of diges(ve sy!"to!s, contri@u(ng to deteriora(on in Buality of life. )%e "revalence of ' a!ong osteo"oro(c "a(ents is also signiAcantly increased. )Jo t%eories try to e/"lain t%is origin of loJ 9M', Micronutrients !ala@sor"(on =including calciu! and vita!in '> deter!ined @y villous atro"%y %as @een related to secondary %y"er"arat%yroidis! and inca"acity to ac%ieve t%e "oten(al @one !ass "eaL; c%ronic inEa!!a(on Jas also related Jit% 6ANFL secre(on, osteoclasts ac(va(on and increased @one rea@sor"(on. As a conseBuence, ' "a(ents %ave a risL for @one fractures t%at e/ceeds <*? t%at of !atc%ed non5aIected "o"ula(on. )reat!ent of loJ 9M' in ' co!"rises gluten5free diet, calciu! and vita!in ' su""le!enta(on, and @i"%os"%onates, alt%oug% its eIects on ' %ave not @een s"eciAcally assessed. Kt can @e concluded t%at a relevant "ro"or(on of ' "a(ents "resent a loJ 9M' and a varia@le increase in t%e risL of @one fractures. E"ide!iological c%anges in ' !aLe @one density scans !ore relevant for adult coeliacs.
022
1. Introduccin
La @a#a densidad !ineral sea ='M:> re"resenta el "ri!er criterio diagns(co de la osteo"orosis, una enfer!edad !eta@lica esBuelC(ca deAnida ade!Ds "or deterioro de la !icroarBuitectura sea, !ayor fragilidad sea y susce"(@ilidad a "adecer fracturas. La dis"oni@ilidad de la densito!etra !ineral sea co!o tCcnica diagns(ca no invasiva %a "er!i(do asociar esta osteo"aHa con la enfer!edad celaca =E > %ace rela(va!ente "ocos a&os1,2. En contraste, la asociacin entre osteo!alacia infan(l y E es conocida desde las "ri!eras descri"ciones de Csta Gl(!a enfer!edad, incluso desde antes de conocer el origen y trata!iento de la "ro"ia E .0 La osteo!alacia es una enfer!edad caracterizada "or @a#a 'M:, !arcadas defor!idades seas y raBui(s!o, Bue rara!ente su"one la "resentacin inicial de la E .<,3 En los "acientes adultos las alteraciones en la !ineralizacin sea, osteo"enia u osteo"orosis, cons(tuyen una de las co!"licaciones !Ds frecuentes de la E , "udiendo afectar %asta al 43? de los "acientes en algunas series 1, y con una "revalencia entre celacos do@le a la de la "o@lacin no afecta de su !is!o rango de edad. 2 A "esar de Csto y de la !ul(tud de estudios al res"ecto no se %a llegado a descri@ir e/acta!ente c!o la E , una trastorno "ri!aria!ente diges(vo, "uede afectar al !eta@olis!o seo. La E es una enfer!edad de elevada "revalencia 4 Bue afecta a en torno al 1? de la "o@lacin !undial en @ase a estudios de cri@ado !ediante serologa. M La !ayora de los "acientes Bue "adecen E no estDn actual!ente diagnos(cados, siendo las !u#eres diagnos(cadas !Ds frecuente!ente Bue los %o!@res. Muc%os de los actuales "acientes con E %an "adecido snto!as durante a&os antes del diagns(co, %a@iendo estado e/"uestos a sus consecuencias. 6or otro lado, la osteo"orosis "resenta unas caracters(cas si!ilares a la E en cuanto a su frecuencia e infradiagns(co. 7e %a %i"ote(zado Bue la E "odra e/"licar "arte del gran Nca#n de sastreO Bue re"resenta la osteo"orosis idio"D(ca. 1 ,25151* 6or tanto, un alto ndice de sos"ec%a entre los "rofesionales sanitarios Bue tratan a!@as enfer!edades =E y osteo"orosis> !ediante su !e#or conoci!iento "odra sacar a la luz !uc%os casos ocultos, con el @eneAcio de un trata!iento certero y "recoz. La E de "or s su"one un i!"ortante deterioro de la calidad de vida 11,10, Bue se agrava "or la "resencia de osteo"orosis y su !anifestacin clnica en for!a de fracturas. )odo ello cons(tuye una razn "ara !antener una ac(tud intervencionista tratando de "revenir su a"aricin y.o a!inorar sus consecuencias.
2. Osteoporosis: e!nicin y conceptos "enerales

La osteo"orosis es la enfer!edad !eta@lica sea !Ds frecuente; conlleva dis!inucin de la !asa sea y es res"onsa@le de la !ayor "arte de las fracturas "roducidas en !ayores de 3* a&os; se es(!a Bue 1 de cada 0 !u#eres de Euro"a1< y Estados Pnidos13 !ayores de 3* a&os sufrirD una fractura osteo"or(ca a lo largo de su vida. AunBue la 'M: se considera el deter!inante "rinci"al "ara "adecer osteo"orosis, e/isten factores adicionales Bue condicionan la fragilidad del %ueso, y Bue en los Gl(!os a&os se %an englo@ado @a#o el conce"to de Ncalidad
024
seaO. Entre ellos estDn la !icroarBuitectura, el grado de reca!@io y el acG!ulo de lesiones o !icrofracturas.12 La :rganizacin Mundial de la 7alud esta@lece los diferentes grados de @a#a !asa sea, en @ase a las !ediciones !ediante densito!etra sea en cualBuier regin esBuelC(ca "ara !u#eres de raza @lanca.14 'e este !odo, deAne osteo"orosis cuando los valores de !asa sea se sitGan "or de@a#o de 52.3 desviaciones estDndar ='E> del "ico de !asa sea =esto es, el !D/i!o valor de 'M: alcanzado "or un adulto>, y osteo"enia co!o aBuellos valores situados entre 51 'E y 52,<1 'E. La osteo"orosis esta@lecida o grave es aBuella Bue "resenta una 'M: inferior a 52,3 'E y e/iste ade!Ds ya una fractura "or fragilidad.13,1M ia"ns#co
Nor!al :steo"enia o densidad sea @a#a :steo"orosis :steo"orosis grave
Criterios sobre MO $%&score'

'M: ) Q 51 'E 'M: ) R 51 S Q 52,<1 'E 'M: ) R 52,<1 'E 'M: ) Q 52,<1 'E T fractura
)5score, co!"aracin con valor de 'M: alcanzado en "o@lacin !edia de referencia. 'E, 'esviacin estDndar; 'M:, 'ensidad !ineral sea.
abla !. "riterios diagns#cos de la $rganizacin Mundial de la %alud &$M%' para mu(eres posmenop)usicas de origen cauc)sico.
Los resultados de las !ediciones de 'M: son e/"resados en tCr!inos de )5 score, Bue es el nG!ero de desviaciones estDndar Bue la !edicin de 'M: diAere de la densidad sea !edida en "o@lacin #oven =N"icoO de 'M:>. :tra for!a de !ostrar los resultados es el U5 score, Bue se o@(ene al co!"arar la !edicin de 'M: con valores de referencia de su#etos de igual se/o y edad y se reco!ienda "or algunas guas11 "ara varones y !u#eres "re!eno"Dusicas.
(. )re*alencia de osteoporosis entre los pacientes celacos

7e es(!a Bue en el !o!ento del diagns(co de la E infan(l, un tercio de los ni&os "resentaran osteo"orosis, un tercio osteo"enia y Gnica!ente el tercio restante tendran conservada la 'M:.1 En todo caso, una vez instaurada la '7G, la !ayora de los ni&os celacos recu"eran su curva de creci!iento estaturo5"onderal y aceleran el rit!o de !ineralizacin sea, de !anera Bue en el !o!ento de Analizar el creci!iento seo la !ayora %a alcanzado un "ico de !asa sea nor!al. El "ro@le!a "rinci"al se "lantea en el caso de la Bue la E sea diagnos(cada en la edad adulta, una vez Analizado el creci!iento seo y alcanzado el "ico de !asa sea. Entre estos Gl(!os "acientes, la "revalencia de osteo"orosis es de al !enos el do@le a la de la "o@lacin no afecta de su !is!o rango de edad. 2,2* Kncluso !Ds de la !itad de los "acientes celacos con !arcadores serolgicos "osi(vos y asinto!D(cos desde el "unto de vista diges(vo, "ueden "resentar una afectacin sea en el !o!ento del diagns(co1,1*521523, y aGn aBuellos sin atroAa vellositaria, esto es, con estados 1 y 2 de la clasiAcacin de Mars%5 :@er%u@er "ara el grado de lesin duodenal.
02M
Los estudios de "revalencia de "Crdida de !asa sea realizados entre "acientes con E descri@en frecuencias a!"lia!ente varia@les2,21522500 =)a@la 2>; Valdi!arsson y cola@oradores desarrollaron un estudio "ros"ec(vo so@re 20 "acientes adultos, o@servando una "revalencia de osteo"orosis del 22? en ante@razo, del 1M? en cadera y del 13? en zona lu!@ar =es(!ada en funcin del U5score>.0< 9ardella y cola@oradores Gnica!ente o@servaron @a#a 'M: entre aBuellas !u#eres diagnos(cas de E durante la edad adulta. 03 Meyer y cola@oradores encontraron @a#a densidad !ineral sea en la colu!na lu!@ar en el 0M?, y en la cadera en el <<?, de los "acientes celacos adultos analizados. 00 La a!"lia varia@ilidad en la frecuencia de @a#a 'M: en estos estudios "odra e/"licarse "or diversos factores, incluyendo los criterios de diagns(co de osteo"orosis =considerar ) o U5score>, el !Ctodo de !edicin, la localizacin del esBueleto donde se lleva a ca@o la !is!a, la seleccin de los "acientes y su estudio antes o des"uCs de iniciar la dieta sin gluten ='7G>. En todo caso, los datos dis"oni@les en con#unto corro@oran un claro au!ento de "revalencia de @a#a 'M: entre los "acientes celacos so@re la "o@lacin general, Bue glo@al!ente oscila en torno al <*?. La @a#a 'M: se %a de!ostrado tanto en "acientes celacos con clnica clDsica,11 en casos su@clnicos,02 y ta!@iCn en "acientes asinto!D(cos. 22 6arad#ica!ente, se %a o@servado incluso !ayor afectacin entre los "acientes sin clnica diges(va Bue entre aBuellos con snto!as clDsicos.1* 6or tanto, el ("o de snto!as de la E no "arece "redecir la e/istencia de @a#a 'M:, !o(vo "or el cuDl se %an tratado de iden(Acar otros factores deter!inantes. La osteo"orosis cons(tuye de este !odo una co!"licacin frecuente de la E , lo Bue %a "lanteado la conveniencia de la realizacin o no de cri@ado de E entre aBuellos "acientes con osteo"orosis idio"D(ca. AunBue no e/iste acuerdo deAni(vo, la o"inin de !ayor "eso a"uesta "or realizarlo04,<*, ya Bue la frecuencia de E es 1* veces su"erior a la es"erada entre "acientes con osteo"orosis; de %ec%o, una frecuencia si!ilar de E entre los dia@C(cos ("o 1 ya #us(Aca el cri@ado universal entre Cstos Gl(!os.<1 Ade!Ds el cri@ado de E !ediante an(cuer"os es"ecAcos en "acientes con osteo"orosis %a "er!i(do diagnos(car entre < <2 y 14<* veces !Ds celacos. ABuellos estudios cuyos resultados se o"onan al cri@ado de E entre "acientes con osteo"orosis "ueden cues(onarse "or el e!"leo de an(cuer"os de @a#a sensi@ilidad; as, Legrou/5GCrot y cola@oradores deter!ina@an an(cuer"os an(5gliadina y Gnica!ente en aBuellos con Htulos "osi(vos se deter!ina@a an(5transgluta!inasa (sular =Aat)G>,<0 una estrategia Bue infradiagnos(ca E . Este !is!o estudio esta@leci el u!@ral de "osi(vidad "ara AAt)G en 3* P.!L, !uy "or enci!a de las 2 P.!L actual!ente reco!endadas "ara el diagns(co de adultos.<< :tros estudios adolecen de si!ilares li!itaciones, Mat%er deter!in an(cuer"os an(endo!isio,<3 Lind% an(gliadina,<2 y el u!@ral de "osi(vidad "ara AAt)G en el tra@a#o de Laad%ar se situ en 1* P.!l.01
021
An+lisis
U5score en colu!na lu!@ar U5score en cadera )5score en colu!na lu!@ar )5score en cadera ? on osteo"orosis lu!@ar ? on osteo"orosis en cadera ? on osteo"enia lu!@ar ? on osteo"enia en cadera
,alor medio ponderado

51,0 51,1 51,4 51,< 22 11 <1 <0
-.mero de estudios $n.mero de pacientes'

1< =<1*> 4 =201> 1=M2> 1 =M2> 2 =212> 0 =1*2> < =1MM> 0 =1*2>
abla *. Estudios sobre densidad mineral sea en pacientes celacos antes de iniciar la +%G &Modi,cada de %co-, *... */'.
/. 0#opato"enia de la ba1a MO en la 0C
Los !ecanis!os "atogCnicos su@yacentes a la enfer!edad !eta@lica sea en "acientes con E no %an sido co!"leta!ente dilucidados. El origen de la osteo"orosis en la E %a sido relacionado clDsica!ente con la !ala@sorcin "roducida "or la atroAa vellositaria intes(nal, y la deAciente a@sorcin de calcio y de vita!ina ', <2 as co!o con un %i"er"ara(rodis!o secundario.<4 Pn @a#o consu!o de "roductos lDcteos, <M el no %a@er alcanzado nunca el "ico de !asa sea !D/i!a terica,22,<153* el !ayor grado de lesin duodenal31,32 y el !Ds "rolongado retraso diagns(co2* ta!@iCn %an sido directa!ente relacionados con el origen de la @a#a 'M: en los "acientes celacos. onoce!os Bue el dCAcit de vita!ina ' es co!Gn entre "acientes con E , en los Bue ade!Ds no e/isten alteraciones en la e/"resin de los rece"tores de vita!ina ',30 ni !ayor nG!ero de !utaciones genC(cas del rece"tor Bue interAeran con el !eta@olis!o de esta vita!ina. 3< La restriccin de la ingesta de lec%e "uede agudizar el dCAcit de vita!ina '; as la coincidencia de intolerancia a la lactosa es frecuente entre los "acientes celacos, es(!Dndose en un 1*?, "ero "udiendo au!entar %asta el 3*? en "resencia de snto!as evidentes de !ala@sorcin. 33,3M 7in e!@argo, no de@e!os olvidar Bue el a"orte dietC(co de vita!ina ' Gnica!ente su"le el 351*? de los reBueri!ientos,31 de@iendo el resto ser o@tenido de la e/"osicin solar. AGn as, en los estudios desarrollados en celacos no se o@serva clara asociacin entre niveles de vita!ina ' y afectacin sea, co!o ta!"oco en otras enfer!edades intes(nales, co!o en la enfer!edad inEa!atoria intes(nal.31 'iversos autores %an "ro"uesto Bue otros dCAcits en vita!inas li"osolu@les =A, F y E> e incluso %idrosolu@les = , 912, Dcido flico y 92>, o en !inerales =co!o %ierro, calcio, fsforo, co@re, zinc, @oro, EGor>, todos ellos necesarios "ara un !eta@olis!o seo nor!al, 32,2* ta!@iCn resultaran de la !ala@sorcin intes(nal Bue "resentaran los "acientes celacos.
00*
El %i"er"ara(roidis!o es otro de los factores Bue %an sido i!"licados. Kncluso en "acientes con niveles sCricos nor!ales de vita!ina ', niveles elevados de "arato%or!ona =6)$> se %an relacionado con "Crdida de !asa sea. <4 6acientes celacos en trata!iento con '7G "resentan con frecuencia niveles sCricos de 6)$ elevados. 21 :tro factor %or!onal i!"licado es el descenso en los niveles de KGW51 =so!ato!edina > 22 en los "acientes con !enor !asa sea, %a@iCndose relacionado con niveles dis!inuidos de zinc,20 Bue se nor!alizaron tras la introduccin de la '7G. 6ese a todo lo e/"uesto, esta teora !ala@sor(va "or s !is!a no se %a "odido corro@orar en todos los estudios llevados a ca@o,32 !ientras Bue la co!"le#a regulacin del reca!@io seo y el efecto de los !Gl("les factores nutricionales i!"licados, as co!o los resultados discordantes de diversos estudios %an %ec%o Bue se "lanteen nuevas %i"tesis "ara el origen de la osteo"orosis en la E , co!o la Bue relaciona la @a#a 'M: con la "resencia de inEa!acin crnica. 2< Pna funcin !enos conocida de la vita!ina ' es su "a"el en la ac(vacin de los linfocitos ), Bue !an(enen la integridad de la in!unidad !ucosa intes(nal evitando la infeccin 23 y regulando las uniones entre "rotenas.22 6or este !o(vo, desde %ace (e!"o su dCAcit se %a considerado un factor desencadenante de enfer!edades autoin!unes e inEa!atorias.24 La inEa!acin crnica deter!ina alteraciones en el !eta@olis!o seo a travCs de dis(ntas citoBuinas "roinEa!atorias, co!o el factor de necrosis tu!oral alfa =)NW5X>, interleuBuinas =KL>5 1@eta, KL52 o interfern ga!!a. itoBuinas relacionadas con el )NW son el rece"tor ac(vador de factor nuclear La""a 9 =0eceptor Ac#1ator for 2uclear 3actor 4 5, o 8ANF>, su ligando =8ANFL> y la osteo"rotegerina =:6G>. 8ANFL es una !olCcula esencial en la regulacin del !eta@olis!o seo cuya e/"resin gCnica se induce tras la ac(vacin de los linfocitos ) y es secretada "or estas cClulas. 7e %a de!ostrado Bue es un factor de su"ervivencia cuya funcin "rinci"al es la ac(vacin de los osteoclastos, cClulas i!"licadas en la resorcin sea,2M "ro!oviendo la resorcin de te#ido seo. La su"er"roduccin de 8ANFL estD i!"licada en gran variedad de enfer!edades degenera(vas del te#ido seo, co!o la artri(s reu!atoide o la artri(s "soriDsica, !ientras Bue la inac(vacin del gen 8ANFL en ratones deter!ina una severa osteo"etrosis "rovocada "or un gran dCAcit de osteoclastos. 21,4* 6or contra, :6G =osteo"rotegerina, Npara proteger el 6ueso7>, es una "rotena in%i@idora de la osteoclastogCnesis, Bue actGa co!o un rece"tor se&uelo %o!logo a 8ANF, Bue se une al ligando 8ANFL, y neutraliza as su accin. 41 La "roduccin de :6G es es(!ulada in 1i1o "or los estrgenos y el fDr!aco an(rresor(vo ranelato de estroncio.42 KL52 favorece la e/"resin de a!@os 8ANFL y :6G y es(!ula tanto la for!acin de osteo@lastos co!o la resorcin sea. Los niveles sCricos de 8ANFL y :6G estDn elevados en "acientes con E ,40 "or lo Bue !Ds i!"ortante Bue los "ro"ios niveles de estas citoBuinas es la relacin rela(va esta@lecida entre ellas; de este !odo, un des@alance en el ra(o :6G.8ANFL se %a relacionado con un reca!@io seo alterado en "acientes con dis(ntas "atologas, incluyendo la osteodistroAa renal,4< artri(s reu!atoide,43 enfer!edad de us%ing42 o cirrosis @iliar "ri!aria. 44 El ra(o :6G.8ANFL se relaciona directa!ente con los niveles sCricos de KL52 40 y la !asa sea lu!@ar.4M As, !u#eres celacas adultas "resentan un ra(o :6G.8ANFL signiAca(va!ente inferior a los controles a "esar de !antener una '7G, lo Bue se correlaciona con una !enor 'M: a nivel lu!@ar. 41 AunBue la funcin de los niveles elevados de :6G entre los celacos no %a sido co!"leta!ente aclarada, las "rue@as dis"oni@les sugieren Bue se trata de un !ecanis!o "rotector frente a otros factores "ro!otores de da&o seo. Los !ecanis!os descritos ac(vadores directos de la osteoclastogCnesis y de la consiguiente "Crdida de !asa sea M* %an sido reconocidos de !anera reciente co!o "osi@les contri@uidores a la osteo"orosis entre los "acientes con dis(ntas
001
enfer!edades diges(vas, en este sen(do, "acientes con E y enfer!edad inEa!atoria intes(nal "resentan "erAles si!ilares en la e/"resin de citoBuinas reguladoras del !eta@olis!o seo.M1,M0 Winal!ente, en la e(ologa de la osteo"orosis en la E se !an(enen, "or su"uesto, aBuellos factores co!unes "ara el resto de la "o@lacinM< =antecedentes fa!iliares, edad, !eno"ausia, ac(vidad Ysica, ta@aco,..> y otros es"ecAcos co!o la inEuencia genC(ca, deAciencias de vita!inas ya co!entadas, alteraciones %or!onales y el "roceso inEa!atorio en s !is!o. 7in e!@argo, los a&os de e/"osicin al gluten de la dieta antes del diagns(co no "arecen inEuir de !anera relevante so@re la 'M:,22,025005M35M2 co!o ta!"oco la !eno"ausia "recoz. 2< iertos estudios descri@en una relacin inversa entre los a&os de '7G y la ingesta de calcio. M4 E/isten "ocos datos con res"ecto a la inEuencia del se/o del "aciente so@re la 'M:, "ero la !ayora de estudios no !uestran diferencias al res"ecto. 2<,0050<5MM5M1 :tro factor relacionado con un "eor estado seo es un @a#o ndice de !asa cor"oral =KM >.11,325M<51* Los "acientes con "ersistencia de atroAa vellositaria a "esar de un correcto cu!"li!ento de la '7G =E refractaria> cons(tuyen un gru"o es"ecial!ente susce"(@le a "adecer osteo"orosis, con una "revalencia del 3M? frente al 22? descrita entre aBuellos res"ondedores a la '7G.1*
5. ia"ns#co de ba1a densidad mineral sea en la 0C

En todo "aciente con sos"ec%a clnica de osteo"orosis se de@e realizar una correcta ana!nesis y e/"loracin Ysica, con el An de iden(Acar otros factores de riesgo "ara la !is!a, y.o sus consecuencias. En cuanto a las e/"loraciones co!"le!entarias, la radiograYa convencional no %a de!ostrado ser un !Ctodo sensi@le ni es"ecAco "ara valorar los ca!@ios de !asa sea, "or lo Bue el estudio de la osteo"orosis de@e ser realizado !ediante una densito!etra !ineral sea. En el caso de la E , se %a sugerido Bue en todos los "acientes con diagns(co en la edad adulta se de@era realizar una densito!etra sea, 11,11 al tratarse de un !Ctodo diagns(co si!"le y no invasivo, con una gran "recisin 12 =el !argen de error se es(!a en tan slo un 35 2?>. 7u !ayor @eneAcio sera deter!inar si e/iste osteo"orosis y su grado de afectacin, "ara "laniAcar un esBue!a tera"Cu(co. 7in e!@argo, algunos estudios, @asDndose en el @a#o riesgo de fractura sea Bue "resentan los su#etos celacos, %an cues(onado el estudio ru(nario de los "acientes celacos !ediante densito!etra, 2M,10 "or considerarlo de @a#a renta@ilidad. :tros autores "lantean la realizacin de densito!etra Gnica!ente en enfer!os con clnica diges(va, 1< a "esar de Bue Csta no cons(tuye un factor condicionante de !ayor riesgo. 13 6acientes celacos sin snto!as diges(vos "ueden !ostrar @a#a 'M:, Bue au!enta tras introducir la '7G. 1* Estudios recientes "ro"onen la realizacin de densito!etras en aBuellos "acientes celacos diagnos(cados en la edad adulta Bue "resentan atroAa vellositaria en las @io"sias duodenales y.o datos anal(cos de desnutricin, con inde"endencia de sus snto!as.32 :tra cues(n "lanteada en la literatura es el !e#or !o!ento "ara realizar una densito!eHa en el "aciente celaco, @ien en el !o!ento del diagns(co de la enfer!edad, o tras un (e!"o de trata!iento !ediante '7G. En los ni&os celacos se %a docu!entado una gran ca"acidad de recu"eracin sea tras '7G, "or lo Bue no "arecen necesarios !Ds estudios %asta concluir su "eriodo de creci!iento. En todo caso, el "rinci"al @eneAcio de la realizacin de una 'M: se o@tendra cuando de sus resultados se derivase la instauracin de un trata!iento diferente a la si!"le '7G.
002
Al estar el desarrollo de osteo"orosis deter!inado "or !Gl("les factores de riesgo, es conveniente iden(Acar aBuellos !Ds relevantes, o u(lizar una "untuacin o score "ara el riesgo de fractura a 1* a&os. Los !arcadores de re!odelado seo =co!o el telo"C(do n5a!ino5 ter!inal del "rocolDgeno 1, la %idro/i"rolina, o la fosfatasa alcalina sea> "ro"orcionan infor!acin adicional y co!"le!entaria al estudio !ediante densito!etra so@re la dinD!ica del reca!@io seo; los "acientes celacos con osteo"orosis "resentan niveles su"eriores en estos !arcadores Bue los de aBuellos celacos con 'M: nor!al. 32 7in e!@argo, la u(lidad de su deter!inacin en el diagns(co de osteo"aHas es li!itada, "or lo Bue no se reco!ienda su deter!inacin siste!D(ca en la evaluacin del "aciente con osteo"orosis.
2. Ries"o de fractura sea en la 0C

o!o consecuencia de la !ayor "revalencia de osteo"orosis, los "acientes celacos "resentan un elevado riesgo de fractura, es(!ado entre 0,3 a 4 veces su"erior al de la "o@lacin de su !is!a edad y se/o no afecta.11 S %asta uno de cada cuatro celacos adultos (enen %istoria de fracturas esta@lecidas,12 lo Bue su"one un i!"ortante deterioro de la calidad de vida. o!o en otros as"ectos de la relacin entre E y osteo"orosis, la cuan(Acacin del riesgo de fractura "or dis(ntos estudios %a arro#ado resultados dis"ares. Estas discordancias "roceden en gran !edida del !odo en el Bue se recogieron los datos, "rocedentes "rinci"al!ente de infor!es de fracturas, cues(onarios, o de ingresos %os"italarios. As, es "osi@le Bue la "revalencia de fracturas =verte@rales, de cadera, y todas en general> entre la "o@lacin celaca estC infravalorada. Pno de los "ro@le!as co!unes de estos estudios de riesgo de fractura es Bue carecen de una correcta valoracin !orfo!Ctrica de la colu!na verte@ral, lo Bue infraes(!a las fracturas a dic%o nivel, 2 o @ien no se desarrollan !ediante encuestas o !Ctodos validados, co!o el ndice W8AZ[ =3racture 0is8 Assessment ool> "ro"uesto "or la :rganizacin Mundial de la 7alud.14 $asta la fec%a, 1 estudios "u@licados y un !etanDlisis %an es(!ado la incidencia o "revalencia de fractura sea en la "o@lacin celaca adulta =)a@la 0>. 2M 7u !etodologa dis"ar, las variaciones en el !o!ento de la deter!inacin de osteo"orosis y los criterios diagns(cos "ara E varia@les deter!inan Bue sus resultados sean @astante discordantes. Pn estudio desarrollado en Argen(na so@re 123 "acientes celacos deter!in retros"ec(va!ente entre ellos una "revalencia de fracturas "erifCricas !Ds de 0 veces su"erior a la "resente en los controles. 2 Este !is!o estudio !ostr Bue la !ayor "revalencia de fracturas a nivel lu!@ar esta@a Gnica!ente "resente en aBuellos "acientes con Nsnto!as clDsicosO de E . 1M Pn estudio retros"ec(vo en Knglaterra de!ostr Bue un 21,0? de los "acientes celacos "resenta@an %istoria de fractura, frente al 2,4? de los controles no celacos, una diferencia estads(ca!ente !uy signiAca(va cuan(Acada en un incre!ento del riesgo de 4,*.11 En contraste, otros estudios en la !is!a regin geogrDAca incluyendo un i!"ortante nG!ero de "acientes no encontraron diferencias signiAca(vas.21 'os estudios adicionales euro"eos, el "ri!ero con un a!"lio nG!ero de "acientes incluidos descri@ieron un discreto au!ento del riesgo de fractura, En el "ri!ero realizado en 7uecia so@re 10.*** "acientes y 23.*** controles se o@serv un au!ento de riesgo del 2,1? =K 13?, 1,M52,<> "ara fractura de cadera y de 1,<? =K 13 ?, 1,051,3> "ara cualBuier ("o de fractura entre los celacos.01 Pn reciente estudio realizado en Es"a&a so@re celacos adultos en el !o!ento del diagns(co Bue e!"le la %erra!ienta W8AZ[ "ara es(!ar el riesgo de fractura a 1* a&os, !ostr un riesgo de fractura !oderado entre aBuellos "acientes con atroAa
000
vellositaria duodenal =estadio Mars% KKK>, Bue fue 0,3 veces su"erior al de los "acientes sin atroAa vellositaria =estadios Mars% K o KK>.32
)as y a3o
)oblacin de estudio
ise3o
Metodos dia"ns#co 5racturas anali6adas de osteoporosis 4fracturas 6erifCricas olu!na lu!@ar
Ries"o de fractura
VasBuez $ et al 2.
Argen(na, 2***
123 celacos y 123 controles con )ransversal con 'ensito!etra de snto!as gastrointes(nales anDlisis retros"ec(vo rayos Z de do@le energa, radiograYa es"inal A@sorcio!etra de )ransversal con rayos Z de do@le anDlisis retros"ec(vo energa ='EZA> en colu!na lu!@ar y cuello del fC!ur AnDlisis de registros "o@lacionales de celacos. ontroles "areados "or edad y se/o.
:8 0,3 =1,M54,2> :8 2,M =*,4511,3>
WicLling \E et al 11. 8eino Pnido, 43 celacos con 43 controles 2**1 "areados "or edad y se/o
ualBuier localizacin 21? entre celacos, 1ersus 0? en controles
)%o!ason F et al 21. 8eino Pnido, 2<< celacos nacidos tras 113*, 2**0 121 controles de !is!a edad y se/o
ues(onario de es(los ualBuier localizacin :8 1.*3 =*,2M51,22> de vida y salud general, con "reguntas Ante@razo :8 1,21 =*,2252,23> es"ecAcas so@re e/"eriencia de fracturas.
\est J et al 12.
8eino Pnido, <402 celacos =13M1 de ellos Estudio de co%ortes 8egistro codiAcado de ualBuier localizacin $8 1,0* =1,1251,<2> 2**0 NincidentesO> y 2022* controles "o@lacionales a "ar(r fracturas en celiacos y "areados "or edad y se/o de una @ase de datos controles adera $8 1,1* =1,2*50,*2> G@ito, radio $8 1,44 =1,0352,0<>
Moreno ML et al 1M. Argen(na, 2**<
7erie argen(na n]1<M con 212 Estudio transversal de $istoria de fracturas a ualBuier localizacin :8 3,2 =2,M51,M> en E NclDsicaO. controles de !is!a edad y se/o y casos y controles "ar(r de entrevista con snto!as gastrointes(nales con un cues(onario "redeAnido :8 1,4 =*,45<,<> en E Nasinto!D(caO 1*21 celiacos y 0*20 controles "areados "or edad y se/o ualBuiera 8egistro infor!a(zado 'iagns(cos de de todos los ingresos y fracturas en casos y controles en el !is!o Lu!@ar altas de %os"itales registro de nacional. nacionales 8adio distal = olles> uello We!oral K88 *,4 =*,<351,*1> K88 2,1< =*,4*52,34> K88 2,** =*,3M52,11> K88 *,41 =*,2451,M1>
Vestergaard 6 et al 01.
'inar!aca, 2**2
'avie M\ et al 1**
8eino Pnido, 0M0 !u#eres celacas de !Ds de Estudio transversal 2**3 3* a&os, y <<3 controles !ediante
ues(onario detallado ualBuier localizacin :8 1,31 =1,1051,3> so@re ocurrencia de fracturas 8egistros de 1^ fractura de cualBuier localizacin docu!entada ualBuier localizacin $8 1,< =1,051,3> $8 2,1 =1,M52,<> adera 'ensito!etra de 8iesgo de fractura de rayos Z de do@le cadera energa, %erra!ienta W8AZ[ 8iesgo de fractura !ayor osteo"or(ca =lu!@ar, cuello fe!oral, ante@razo y %o!@ro>. 0,3 veces !ayor en Mars% KKK so@re K5KK. 1,0< veces !ayor en Mars% KKK so@re K5KK.
Ludvigsson JW et al 01 7uecia, 2**4 10*** individuos con E =de ellos Estudio "o@lacional <M11 adultos> y 23 *** controles transversal de "areados "or edad y se/o co%ortes, a "ar(r de registros de altas %os"italarias Garca5Manzanares A Es"a&a, 2*12 <* "acientes con diagns(co de )ransversal E en la edad adulta "ros"ec(vo et al 32
E , enfer!edad celaca, :8, $dds ra#o, K88, incre!ento de riesgo rela(vo, $8, :azard ra#o, cociente de riesgos instantDneos.
abla 9. Estudios de riesgo de fractura disponibles en celacos adultos &Modi,cada de %co-, *... */'.
00<
Winal!ente, el !etanDlisis realizado "or :l!os y cola@oradores 1*1 Bue incluy 21.*** "acientes celacos y cerca de 1**.*** controles conAr! un au!ento del <0? en la "revalencia de fracturas entre los celacos =M,4? frente a 2,1?>.
7. %ratamiento de la ba1a densidad mineral sea en los pacientes con 0C

El "ri!er trata!iento "ara la osteo"orosis en la E lo cons(tuye la "ro"ia '7G, e/isten !ul(tud de estudios Bue de!uestran su efecto so@re la densidad sea y la a@sorcin de calcio. 21,2052<5245025 M451*51*251*3 La !ayor ganancia de !asa sea descrita en estos estudios se esta@lece en el "ri!er a&o,2<,0< la '7G conduce a un 3? de incre!ento de !asa sea tras un a&o de su instauracin, 1 aunBue sin llegar a nor!alizarse. En condiciones de "rDc(ca clnica, el grado de cu!"li!iento de la '7G ta!@iCn deter!ina la recu"eracin de la !asa sea, Bue de !anera general este cu!"li!iento se %a es(!ado en torno al 0*?. 1*2,1*4 Ade!Ds, el grado de recu"eracin es !ayor entre los "acientes celacos #venes 21 Bue entre los adultos,21,0< lo Bue se e/"lica en gran "arte "or el %ec%o de Bue el 14? de la !asa sea se gana durante las dos "ri!eras dCcadas de vida y "asado este (e!"o es co!"licada la recu"eracin "lena. La "Crdida de 'M: asociada con la E infan(l res"onde a la '7G de for!a con(nuada y "rogresiva, con una restauracin "rDc(ca!ente total, al ca@o de unos 2 a&os de trata!iento. 1*M uanto !Ds te!"rana sea la edad de instauracin de la '7G, tanto !e#or y !uc%o !Ds rD"ida serD la res"uesta alcanzada.22 7e %a es(!ado Bue Gnica!ente se o@servara un au!ento de 'M: en el caso de Bue la '7G se instaure antes de los 23 a&os de edad. <2 $asta tal "unto es i!"ortante la correcta '7G "ara el !eta@olis!o seo Bue la falta de !e#ora de la 'M: tras su introduccin se %a relacionado con la "ersistencia de lesin duodenal.11 Ade!Ds de la '7G, y a"licando la 'eclaracin de onsenso so@re )rata!iento de la :steo"orosis,13 se de@e asegurar una ingesta diaria adecuada de calcio y de vita!ina ' co!o un factor cr(co "ara la adBuisicin de !asa sea y su !anteni!iento. En los "acientes celacos adultos no tratados se %a de!ostrado una a@sorcin de calcio reducida en un <3?, seguida "or una !e#ora del 32? tras 2 !eses de segui!iento de '7G. 1*1 En cuanto a la vita!ina ', en el !o!ento del diagns(co, !enos del 3? de los celacos adultos es"a&oles "odran "resentar niveles sCricos nor!ales.32 7e reco!ienda garan(zar una ingesta de entre 1.2** y 1.3** !g de calcio y de M** PK de vita!ina ' al da, y co!o en cualBuier otra for!a de osteo"orosis, se de@e su"le!entar de !anera far!acolgica. La ad%erencia al trata!iento far!acolgico, al igual Bue "ara la '7G, se revela co!o un as"ecto crucial, "or lo cual es necesario !antener la !o(vacin del "aciente; de %ec%o, el trata!iento con calcio y vita!ina ' es el !Ds frecuente!ente a@andonado entre estos "acientes al tener Bue to!arlo a diario, !ientras Bue la tera"ia %or!onal y @ifosfonatos =de ad!inistracin se!anal, !ensual o anual> suelen cu!"lirse correcta!ente.11* El trata!iento far!acolgico se indicara "ara aBuellos "acientes en los Bue no se consiguen los o@#e(vos de recu"eracin de !asa sea, y no diferira del de la osteo"orosis de otras causas, reco!endando una "ri!era lnea trata!iento con @ifosfonatos. 7in e!@argo, carece!os de datos en la literatura de su efecto concreto en la osteo"orosis asociada a E .
003
8. Conclusiones
La E se %a asociado a @a#a 'M: desde las "ri!eras descri"ciones. La "resencia de osteo!alacia en ni&os celacos es e/ce"cional en la actualidad, "ero no as la "resencia de osteo"orosis y osteo"enia, Bue a"arece en el <*? de los "acientes diagnos(cados en su edad adulta, y condiciona un au!ento varia@le en el riesgo de fractura sea, Bue conduce a una "eor calidad de vida. Los ca!@ios en la e"ide!iologa de la E %acen !Ds relevante el cri@ado de @a#a 'M: entre los celacos adultos. Entre ellos, "odran o@tener un !ayor @eneAcio del estudio !ediante densito!etra los su#etos con atroAa vellositaria o con datos de !alnutricin en el !o!ento del diagns(co de E . La dieta sin gluten cons(tuye ta!@iCn la @ase del trata!iento de la @a#a 'M: entre los celacos, siendo suAciente en los "acientes !Ds #venes, "ero de@iendo su"le!entarse con calcio y vita!ina ' en los adultos con !asa sea reducida. AunBue carece!os de estudios es"ecAcos, el trata!iento con @ifosfonatos cons(tuira ta!@iCn un trata!iento de "ri!era lnea en los celacos adultos con osteo"orosis.
002
Referencias
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0<<
Captulo 16
Enfermedad celaca y trastornos funcionales digestivos

Santos Santolaria Piedrafita Unidad de Gastroenterologa y Hepatologa. Hospital San Jorge de Huesca, Espaa. ssantolariap@gmail.com
Doi
http://dx.doi.org/10.3926/oms.20

Santolaria Piedrafita, S. Enfermedad celaca y trastornos funcionales digestivos. En !odrigo " y Pea #S, editores. Enfermedad celaca y sensibilidad al gluten no celaca. $arcelona, Espaa %mniaScience& '()*. p. *+,-*.(.
*+,
S.Santolaria Piedrafita
Resumen
$a en/ermedad celaca 0E12 es una de las a/ecciones gen34camente determinadas m5s pre6alentes en la po7laci8n, 9ue cada 6e: se diagnos4ca con mayor /recuencia en el adulto, siendo /recuente su presentaci8n con sntomas diges46os 9ue se pueden solapar con los descritos en la dispepsia /uncional, el sndrome de intes4no irrita7le 0S;;2 o la diarrea /uncional. Se <a demostrado una mayor /recuencia de E1, 7asada en un resultado posi46o de la serologa y atrofia 6ellositaria, en pacientes con dispepsia /uncional 01,(-.,(=2 y S;; 0+,>-11,+=2 con respecto a la po7laci8n general. Si consideramos todo el espectro de lesiones <istol8gicas de la E1, incluyendo las /ormas le6es como la enteropa?a lin/oc4ca, esta /recuencia podra ser toda6a mayor. Pacientes con estos sntomas podran ser err8neamente diagnos4cados de un trastorno /uncional diges46o si el estudio diagn8s4co no se completa con la reali:aci8n de serologa celaca y 7iopsias de duodeno. Este <ec<o podra tener importantes consecuencias en t3rminos de mor7ilidad, deri6adas de un retraso en el diagn8s4co y tratamiento de la E1, as como en la calidad de 6ida de estos pacientes. $a sensi7ilidad al gluten no celiaca es otra en4dad clnica caracteri:ada por la presencia de sntomas gluten dependientes, serologa celaca nega46a, y enteropa?a ausente, 9ue se <a implicado como una posi7le causa de algunos trastornos /uncionales diges46os como el S;;.
Abstract
1eliac disease 01 2 is one o/ t<e most /re9uent gene4c disorders diagnosed in adult popula4on t<at may present @it< a @ide spectrum o/ gastrointes4nal symptoms, @<ic< 7ear a large degree o/ o6erlap @it< /unc4onal dyspepsia, irrita7le 7o@el syndrome 0;%S2 or /unc4onal diarr<oea. ;t <as 7een pro6ed t<at 1 , as diagnosed 7y posi46e serology and 6illous atrop<y, is more /re9uent in pa4ents @it< /unc4onal dyspepsia 01.(-..(=2 and ;%S 0+.>-11.+=2 t<an in t<e general popula4on. A<is pre6alence may 7e <ig<er i/ @e considered t<e @<ole spectrum o/ glutendependent mucosal <istopat<ological lesions, including lymp<ocy4c enteropat<y. 1onse9uently, pa4ents @it< t<ese gastrointes4nal symptoms mig<t 7e erroneously diagnosed as a /unc4onal 7o@el disorder i/ t<e diagnos4c approac< does not include coeliac serology and duodenal 7iopsies. A<is /act mig<t 7ring as a result a delay in t<e 1 diagnosis and treatment, @it< important conse9uences in terms o/ mor7idity and 9uality o/ li/e. Bonceliac gluten sensi46ity is a clinical condi4on c<aracteri:ed 7y symptoms t<at impro6e aCer gluten @it<dra@al, nega46e coeliac serology and a7sence o/ enteropat<y, @<ic< may 7e in6ol6ed as a trigger in some /unc4onal 7o@el disorder suc< as ;%S.
*+.
1.
Introduccin
$a Sociedad Europea de Gastroenterologa Hepatologa y Butrici8n Pedi5trica 0ESPGH"B2, <a definido recientemente la en/ermedad celaca 0E12 como una en/ermedad sist3mica de 7ase inmunol8gica pro6ocada por el gluten en suDetos gen34camente predispuestos, caracteri:ada por la presencia de una com7inaci8n 6aria7le de mani/estaciones clnicas gluten dependientes, an4cuerpos especficos, <aplo4pos H$"- E( o EF y enteropa?a.1 1l5sicamente el diagn8s4co de E1 precisa7a la eGistencia de atrofia 6ellositaria en las 7iopsias de duodeno, sin em7argo e6idencias recientes demuestran 9ue los pacientes con /ormas le6es de enteropa?a 0lesi8n Hars< ; o ;;2 pueden cursar con sntomas diges46os y eGtradiges46os con la misma /recuencia 9ue los pacientes con atrofia.(-+ El diagn8s4co de E1 en estos pacientes, 9ue /recuentemente presentan un resultado nega46o de la serologa, no es sencillo y re9uiere la presencia de un <aplo4po H$"- E( o EF compa47le, as como demostrar 9ue los sntomas y la enteropa?a son gluten dependientes.,,. $a eGpresi8n clnica de la E1 es muy 6aria7le, oscilando desde /ormas muy gra6es con diarrea y des<idrataci8n a /ormas oligosintom54cas o asintom54cas 0E1 silente2. En el adulto, es m5s /recuente su presentaci8n oligosintom54ca con sntomas diges46os, yIo eGtradiges46os.> "lgunos de los sntomas diges46os, como la dispepsia, el dolor a7dominal recurrente o la diarrea son muy pre6alentes en la consulta de aparato diges46o, y pueden ser err8neamente atri7uidos a un trastorno /uncional diges46o si el estudio diagn8s4co no se completa con la reali:aci8n de an4cuerpos an4transglutaminasa 0"AGA2 en suero y 7iopsias de duodeno. ado 9ue la sensi7ilidad de la serologa es in/erior al *)= en los casos de enteropa?a le6e, se recomienda completar el estudio diagn8s4co con 7iopsias de duodeno en a9uellos casos en los 9ue eGista un alto ndice de sospec<a clnica.F $a reali:aci8n de t3cnicas adicionales de inmuno<isto9uimia con an4cuerpos monoclonales para lin/ocitos 1 * /acilita la 6isuali:aci8n de los lin/ocitos intraepiteliales 0$;Es2, y de esta manera el diagn8s4co de las /ormas le6es de enteropa?a.J $a dispepsia /uncional, el sndrome de intes4no irrita7le o la diarrea /uncional son algunos de los trastornos /uncionales diges46os 9ue se <an relacionado con la en/ermedad celiaca o la sensi7ilidad al gluten no celiaca, en4dad clnica de reciente aparici8n.
*+>
Figura 1. La inmunohistoquimia con anticuer os monoclonales ara linfocitos !"# facilita la visuali$aci%n de los linfocitos intrae iteliales y el diagn%stico de formas leves de entero a&a. ' la i$da( vellosidades a arentemente normales tras la tinci%n de hemato)ilina*eosina. ' la derecha( aumento significativo de linfocitos intrae iteliales tras reali$ar inmunotinci%n ara linfocitos !"# +,- +!ortesa "r. .era. Servicio de 'natoma Patol%gica. /os ital San 0orge. /uesca-.
!ispepsia funcional
$a dispepsia /uncional, segKn los criterios de #oma ;;;, se caracteri:a por la presencia durante al menos tres meses de uno o m5s de los siguientes sntomas! 12 pesade: o plenitud postprandial' (2 saciedad preco:' *2 dolor epig5strico' +2 ardor epig5strico' y la ausencia de alteraciones estructurales en la endoscopia diges46a alta 9ue puedan eGplicar los sntomas. Se podra concluir, por tanto, 9ue la dispepsia /uncional es un diagn8s4co de eGclusi8n 9ue se esta7lece cuando en un paciente 9ue presenta sntomas atri7ui7les al tracto gastroduodenal, no eGiste ninguna e6idencia de dao estructural 0endoscopia nega46a2 o 7io9umico 9ue pueda eGplicar los sntomas. Se trata de una en4dad muy pre6alente, 9ue aun9ue no re6iste gra6edad, ocasiona un importante impacto so7re la calidad de 6ida de los pacientes.1) $a dispepsia es tam7i3n un sntoma /recuente en los pacientes con E1, 9ue puede estar presente en el +)-.)= de los casos en el momento del diagn8s4co. 1iacci et al11 en un estudio retrospec46o 9ue anali:8 1J, pacientes adultos con E1 o7ser6aron como muc<os pacientes presenta7an en el momento del diagn8s4co sntomas diges46os inespecficos como dispepsia 0+)=2, dolor a7dominal 0*,=2 y meteorismo 0*1=2. Lipser et al1( e6aluaron mediante un cues4onario los sntomas de presentaci8n en pacientes diagnos4cados de E1 entre los aos 1JJ* y ())1, descri7iendo como un >>= de ellos presenta7an discon/ort a7dominal, un >*= Matulencia, y un +.= nauseas yIo 68mitos. Este6e et al( en un estudio reali:ado en nuestro pas
*+F
en ((1 /amiliares de primer grado de F( pacientes con E1, o7ser6aron como a9uellos /amiliares con enteropa?a presenta7an con mayor /recuencia sntomas como dolor a7dominal 0*J.1= 6s (*.,=2, <inc<a:8n a7dominal 0,(.(= 6s (1.F=2 o Matulencia 0.,= 6s *J=2. EGisten di/erentes estudios 9ue <an e6aluado la pre6alencia de E1 en pacientes con dispepsia. "un9ue estos tra7aDos presentan una gran <eterogeneidad en cuanto a metodologa y definici8n de la dispepsia, muestran en general una pre6alencia superior a la descrita en la po7laci8n general, con ci/ras 9ue oscilan entre el 1.(= y el ..(=.1* Un metaan5lisis y re6isi8n sistem54ca de estos estudios muestra igualmente una mayor /recuencia de un resultado posi46o en la serologa celaca 0>.J= 6s *.J=2, as como E1 diagnos4cada por 7iopsia duodenal 0*.(= 6s 1.*=2 en los pacientes con dispepsia con respecto a la po7laci8n control, si 7ien estas di/erencias no resultaron estads4camente significa46as.1+
"o "utor Pas Aipo de estudio Pacientes iagn8s4co dispepsia 1JJJ ())) ())* ())+ ())+ ()), ()). ())> ())> ())F ())J icNey1, %ardella Oi6as
1> 1.
iagn8s4co E1 %iopsia %iopsia Serologa P 7iopsia Serologa %iopsia %iopsia %iopsia Serologa P 7iopsia %iopsia %iopsia %iopsia
E1 0=2
;rlanda ;talia Espaa US"

1J
Serie de casos Serie de casos 1asos y controles Estudio po7lacional Serie de casos Serie de casos 1asos y controles Serie de casos Serie de casos Serie de casos Serie de casos
11J ,1> J( *+ *J. 1+( >, 1J. 1.> >(. +1,
1riterio m3dico 1riterio m3dico #oma ;; 1ues4onario 1riterio m3dico 1riterio m3dico #oma ;; #oma ;; 1riterio m3dico #oma ;; 1riterio m3dico
> 0,.F2 . 01.(2 * 0*.*2 ( 0,.J2 > 01.>2 + 01.+2 1 01.*2 * 01.,2 * 01..2 1, 0(2 (F 0..(2
$ocNe1F 1ammarota $ima

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$ecleire(1 &:aslan(( Hadit<i

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Giangreco(+ #ostami-BeDad
;r5n
1abla 1. Estudios de revalencia de enfermedad celaca +E!- en acientes con dis e sia.
$os tra7aDos anteriores e6alKan la pre6alencia de E1, 7asada en un resultado posi46o de la serologa celaca y eGistencia de atrofia 6ellositaria, en pacientes con dispepsia. Si consideramos todo el espectro de lesiones <istol8gicas de la E1, incluyendo las /ormas de enteropa?a le6e, esta pre6alencia podra ser toda6a mayor. Un estudio retrospec46o reali:ado en nuestro pas 9ue in6es4g8 a 1+( pacientes con dispepsia 4po dismo4lidad 0distr3s postprandial2 y endoscopia nega46a, encontr8 di/erentes grados de lesi8n <istol8gica duodenal en un *,= de los casos. "9uellos pacientes 9ue presenta7an una serologa posi46a 0..>=2 o 7ien los <aplo4pos H$" E( yIo EF 0F+.1=2 /ueron in6itados a reali:ar una dieta sin gluten 0 SG2 durante un periodo no in/erior a 1 ao. Esta estrategia redund8 en ali6io o desaparici8n de los sntomas disp3p4cos en un J1.J= y en regresi8n o meDora de la lesi8n <istol8gica en un F1=, esta7leciendo un diagn8s4co final de E1 en (F de ellos 01J.>=2. Hay 9ue destacar 9ue el estudio <istopatol8gico duodenal incluy8 inmuno<isto9umica con an4cuerpos monoclonales para lin/ocitos 1 *.(.
*+J
Figura 2. Linfocitos intrae iteliales +L3Es- antes y des u4s de iniciar una dieta sin gluten( en #2 acientes con dis e sia ti o dismotilidad con resencia de entero a&a en las bio sias de duodeno( que resentaban adem5s un resultado ositivo de la serologa +'161- y7o un estudio gen4tico /L'*"82 o "89 com atible. 2:
Por tanto, la E1 puede ser una causa /recuente y, a menudo, insospec<ada de dispepsia, 9ue podra ser err8neamente diagnos4cada como dispepsia /uncional si el estudio diagn8s4co no se completa con la toma de 7iopsias de duodeno. $a relaci8n coste-eficacia de la toma de 7iopsias de duodeno para eGcluir la presencia de lesiones <istol8gicas intes4nales 9ue puedan eGplicar la naturale:a de los sntomas, antes de esta7lecer un diagn8s4co de dispepsia /uncional, <ace necesaria la reali:aci8n de estudios 7ien diseados con este prop8sito. Entre tanto, parece ra:ona7le indicar la 7iopsia ante la presencia de un escenario clnico ra:ona7le, yIo indica46o de una E1. Esta recomendaci8n ad9uiere mayor consistencia cuando el en/ermo es portador de los <aplo4pos E( o EF del sistema H$". $a reali:aci8n de una anal4ca general, 9ue incluya determinaci8n de "AGA, de7era ser incluida de igual manera en la 6aloraci8n inicial del paciente con dispepsia.1* ".
#ndrome de intestino irritable
El sndrome de intes4no irrita7le 0S;;2 es un trastorno /uncional diges46o caracteri:ado por la presencia de dolor o moles4a a7dominal, asociado a cam7ios en la /recuencia yIo consistencia de las deposiciones. Siguiendo las recomendaciones de #oma ;;;, el S;; se di6ide de acuerdo con la consistencia de las deposiciones en S;; con predominio de estreimiento 0S;;-E2, S;; con predominio de diarrea 0S;;- 2, S;; con patr8n alternante o S;; con patr8n indefinido. Se trata de un trastorno /recuente, con una pre6alencia entre el ,-1,=, 9ue aun9ue no re6iste gra6edad, puede reducir de manera significa46a la calidad de 6ida de los pacientes. "ctualmente se desconocen los mecanismos por los 9ue se produce el S;;, si 7ien se <a relacionado con anomalas de la /unci8n diges46a, especialmente de la mo4lidad y la sensi7ilidad, y cada 6e: eGisten m5s datos 9ue apoyan la eGistencia de /en8menos microinMamatorios y alteraciones en la /unci8n inmune intes4nal.(>
*,)
$a E1 puede mani/estarse con /recuencia con sntomas 9ue son tam7i3n caracters4cos del S;;, como dolor a7dominal 0>>=2, <inc<a:8n 0>*=2, diarrea 0,(=2, estreimiento 0>=2 y un patr8n alternante en el ritmo deposicional 0(+=2.1( Esto conlle6a 9ue con /recuencia el S;; cons4tuya el diagn8s4co inicial en muc<os pacientes antes del descu7rimiento aos despu3s de la E1. &tros rasgos comunes a am7as en/ermedades incluyen su predominio en la muDer, el <ec<o de 9ue los sntomas puedan 6enir precipitados por un acontecimiento estresante de la 6ida y la /recuente concomitancia de dis4mia, depresi8n, /a4ga cr8nica, fi7romialgia y mani/estaciones propias de otros trastornos /uncionales diges46os como pirosis, y dispepsia. i6ersos estudios de casos y controles <an e6aluado la pre6alencia de un resultado posi46o de la serologa celaca, as como el diagn8s4co de E1 7asado en la eGistencia de atrofia 6ellositaria, en pacientes con S;; demostrando una mayor pre6alencia 0+.>-11.+=2 con respecto a la po7laci8n control.1F,(F,(J
Autor Sanders
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#erologa ..I*)) 0((=2 011 EH"P2 ++I*)) 01,=2 0( EH"P2 1(I1), 011.+=2 )I1), (I,) 0+=2 (I>F 0(..=2
&iopsia 1+I*)) 0+.>=2 (I*)) 0).>=2 1(I1), 011.+=2 )I1), 0)=2 -
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1abla 2. Estudios de casos y controles que han evaluado el riesgo de enfermedad celaca en acientes con S33 +''6; anticuer os antigliadina< E='; anticuer os antiendomisio< '161; anticuer os antitransglutaminasa< >?; odds ratio-.
Una reciente re6isi8n sistem54ca y metan5lisis 9ue incluye ((>F pacientes con criterios diagn8s4cos de S;;, demostr8 en estos pacientes una mayor pre6alencia de an4cuerpos ;g" an4gliadina 0""G2 0+=' ;1 J,= 1.>->.(2, an4cuerpos an4endomisio 0EH"2 o "AGA 01..=' ;1 J,= ).>-*2, as como E1 demostrada por 7iopsia duodenal 0+.1=' ;1 J,= 1.J->2. El riesgo para presentar un resultado posi46o de los ""G 0&# *.+' ;1 J,= 1..->.12, EH" o "AGA 0&# (.J' ;1 J,= 1.*-..*2 y E1 demostrada por 7iopsia duodenal 0&# +.*' ;1 J,= 1.F-1)..2 tam7i3n /ue mayor en los pacientes con S;; con respecto a la po7laci8n control.*) Sin em7argo, un reciente estudio prospec46o reali:ado en Estados Unidos no encontr8 di/erencias en la pre6alencia de E1 demostrada por 7iopsia duodenal en +J( pacientes con S;;- 0).+=2 y +,F controles asintom54cos 0).+=2. "un9ue no estads4camente significa46a, los pacientes con S;;presentaron posi46idad de la serologa celaca 0""G, "AGA o EH"2 en un >.*= de los casos /rente a un +.F= en el grupo control.*1 Aodos estos estudios <acen re/erencia a pacientes con resultado posi46o de la serologa celaca o E1 7asada en la eGistencia de atrofia 6ellositaria. Si consideramos todo el espectro de lesiones <istol8gicas de la E1, e incluimos todos a9uellos pacientes 9ue presentan algKn grado de enteropa?a, independientemente del resultado de la serologa, Dunto con un estudio gen34co H$"- E( o EF compa47le y criterios de gluten dependencia, la pre6alencia de E1 en pacientes con S;; podra ser mayor. En este sen4do, eGiste un estudio 9ue e6alu8 todo el espectro de lesiones de la E1 en 1)( pacientes con S;;-diarrea y serologa 0"AGA2 0-2, 9ue mostr8 como <asta un (*= de ellos presentaron algKn grado de enteropa?a y un *)= la presencia de "AGA en el
*,1
aspirado duodenal. En (. pacientes con enteropa?a, "AGA en aspirado duodenal 0P2 y H$"- E( 0P2 se recomend8 SG, con meDora de la diarrea y la serologa intes4nal en todos ellos.*( "ctualmente el "merican 1ollege o/ Gastroenterology recomienda reali:ar cri7ado de E1 en pacientes con S;;- y S;; con patr8n alternante mediante determinaci8n de "AGA en suero. Esta recomendaci8n est5 7asada en estudios en los 9ue el diagn8s4co de E1 se sustent8 en el <alla:go de una serologa celaca posi46a 0"AGA y EH"2 y en la eGistencia de atrofia 6ellositaria en las 7iopsias de duodeno.** Sin em7argo, como se <a descrito pre6iamente, los pacientes con /ormas le6es de enteropa?a 0lesi8n Hars< ; o ;;2 pueden presentar sntomas diges46os caracters4cos del S;; con una /recuencia similar a los pacientes con atrofia 6ellositaria, pero a di/erencia de estos el resultado de la serologa celaca es con /recuencia nega46o. Por este mo46o, la reali:aci8n de 7iopsias de duodeno en pacientes con S;; y serologa celaca nega46a de7era toda6a considerarse cuando eGista un escenario clnico suges46o de E1, como por eDemplo a9uellos pacientes con antecedentes /amiliares de E1, en/ermedades autoinmunes o <istoria pre6ia de retraso de crecimiento, in/er4lidad, osteoporosis o /erropenia de origen no aclarado. En estos casos, la determinaci8n de los <aplo4pos H$"- E( o EF puede ayudar a tomar una decisi8n respecto a la necesidad de completar el estudio con 7iopsias de duodeno.*+ '.
!iarrea funcional
El diagn8s4co de diarrea /uncional se esta7lece en a9uellos casos en los 9ue la diarrea, /recuentemente acuosa, no se acompaa de sntomas yIo signos de alarma, no eGisten alteraciones en los an5lisis de sangre y <eces, y la sigmoidoscopia es normal. Sin em7argo, pueden eGis4r di/erentes en4dades, como la mala7sorci8n de 5cidos 7iliares, la mala7sorci8n de disac5ridos 0lactosa, /ructosa o sor7itol2 o la E1, 9ue pueden cursar igualmente con diarrea acuosa aparentemente /uncional.*, Un estudio reali:ado en nuestro pas e6alu8 de /orma prospec46a la presencia de E1, mala7sorci8n de 5cidos 7iliares y mala7sorci8n de disacaridos en .( pacientes consecu46os con diarrea cr8nica acuosa y criterios de #oma ;; para el diagn8s4co de diarrea /uncional o S;;diarrea. El estudio diagn8s4co incluy8 la reali:aci8n de /orma secuencial de! 12 estudio gen34co H$"- E( S EF' (2 E " y 7iopsias de duodeno en a9uellos pacientes con H$"- E( o EF posi46o' *2 Aest SeH1"A 0gammagraTa con 5cido tauroselc8lico marcado con selenio >,2' +2 Aest de <idrogeno con lactosa y /ructosa-sor7itol, cuando los estudios diagn8s4cos anteriores /ueron nega46os o 7ien el paciente re/era una posi7le intolerancia. SegKn los resultados de estos test diagn8s4cos los pacientes /ueron tratados 7ien con dieta sin gluten, re4rada de a:ucares de la dieta o 7ien con coles4ramina. 1on esta estrategia diagnos4ca (F 0+,.(=2 pacientes /ueron diagnos4cados de mala7sorci8n de 5cidos 7iliares, 1) 01..1=2 E1, 1) 01..1=2 mala7sorci8n de disac5ridos' ( 0*.(=2 mala7sorci8n de 5cidos 7iliares y disac5ridos' y Knicamente 1( 01J.+=2 pacientes se 9uedaron con el diagn8s4co de diarrea /uncional. Aodos los pacientes diagnos4cados de E1 tenan una enteropa?a le6e y serologa celaca 0"AGA y EH"2 nega46a. #esear 9ue el estudio <istopatol8gico de las 7iopsias de duodeno incluy8 la reali:aci8n de inmuno<isto9uimia con an4cuerpos monoclonales /rente a lin/ocitos 1 * y el diagn8s4co de E1 se 7as8 en la respuesta clnica e <istol8gica tras la SG.*.
*,(
(.
#ensibilidad al gluten no celaca
En los Kl4mos aos se <a introducido el concepto de sensi7ilidad al gluten no-celaca 0SGB12 para re/erirse a a9uellos pacientes 9ue presentan sntomas gluten dependientes, pero 9ue no muestran una posi46idad en suero de los "AGA o EH", y presentan enteropa?a ausente, o le6e, en las 7iopsias de duodeno. Se <a <ipote4:ado 9ue a di/erencia de los pacientes con E1, en los 9ue se ac46a una respuesta inmune adapta46a con producci8n de an4cuerpos, en la SGB1 eGiste Knicamente una respuesta innata a la gliadina 9ue condiciona la aparici8n de cam7ios microinMamatorios en la mucosa intes4nal reMeDados en un aumento de la eGpresi8n de $;Es y li7eraci8n de citocinas y otros mediadores de la inMamaci8n.*>,*F Enfermedad celaca )revalencia )atogenia *+A,!- y.o !-/ #erologa Atro0a vellositaria "lrededor del 1= #espuesta inmune adapta46a a p3p4dos del gluten Presentes y necesarios "AGA y EH" 0P2 Presente #ensibilidad al gluten no celaca Se sospec<a 9ue alrededor del ,-.= Se <a implicado una respuesta inmune innata al gluten Bo necesarios "AGA y EH" 0-2. En ocasiones ""G 0P2 "usente
1abla #. "iferencias entre enfermedad celaca y sensibilidad al gluten no celaca +''6; anticuer os antigliadina< E='; anticuer os antiendomisio< '161; anticuer os antitransglutaminasa-. 'da tada de "i Sabatino#@
$a SGB1 puede ocasionar sntomas diges46os, como diarrea, dolor a7dominal recurrente y Matulencia, as como sntomas eGtradiges46os como ataGia, ce/alea, d3ficit de atenci8n, <iperac46idad o astenia, y se <a implicado como una posi7le causa de algunos trastornos /uncionales diges46os. EGisten dos tra7aDos 9ue <an e6aluado la pre6alencia de la SGB1 en pacientes con S;; mediante una metodologa do7le ciego comparando el gluten con place7o. %iesieNiersNi et al+) e6aluaron un total de *+ pacientes con S;; en los 9ue se <a7a eGcluido el diagn8s4co de E1, y 9ue <a7an meDorado clnicamente tras reali:ar SG. $os pacientes /ueron randomi:ados a reci7ir gluten 01. grIda2 o place7o durante . semanas. Arece 0.F=2 de los 1J pacientes 9ue reci7ieron gluten presentaron un mal control de los sntomas diges46os, en comparaci8n con Knicamente . 0+)=2 de los 1, pacientes 9ue reci7ieron place7o 0pR).)))12. En una escala anal8gica 6isual los pacientes 9ue reci7ieron gluten presentaron desde la primera semana una peor puntuaci8n en cuanto a sntomas glo7ales, dolor a7dominal, Matulencia, sa4s/acci8n con la consistencia de las <eces y astenia. Bo se o7ser6aron di/erencias entre los dos grupos en la determinaci8n de lacto/errina /ecal, "AGA y ""G en suero, protena 1 reac46a de alta sensi7ilidad o en la permea7ilidad intes4nal determinada mediante un test dual con lactulosa-ramnosa. 1arroccio et al+1 e6aluaron de /orma retrospec46a (>., de un total de J(), pacientes con S;; segKn criterios de #oma ;;, 9ue pre6iamente <a7an respondido clnicamente a la re4rada y posterior so7recarga de trigo en la dieta con una metodologa do7le ciego controlada con place7o. Estos pacientes /ueron posteriormente clasificados en ( grupos! sensi7ilidad al trigo aislada 0grupo 1, >) pacientes2 y sensi7ilidad al trigo asociada a <ipersensi7ilidad alimentaria mKl4ple 0grupo (, (). pacientes2. Esta clasificaci8n, se reali:8 tras reali:ar una re4rada y so7recarga con protenas de la lec<e de 6aca, <ue6os, tomate y c<ocolate
*,*
con una metodologa similar a la re4rada del trigo. $os pacientes del grupo 1 presentaron m5s /recuentemente anemia 0>)=2, <istoria /amiliar de E1 01+=2, <aplo4po H$"- E( o EF 0>,=2 y presencia de "EH en cul46o de mucosa duodenal 0*)=2, mientras 9ue los pacientes del grupo ( presentaron con mayor /recuencia coeGistencia de atopia 0*,=2, an4cuerpos ;gG an47etalactoglo7ina 0*J=2, ac46aci8n de 7as8filos determinada por citometra de MuDo 0F)=2, as como un aumento de eosin8filos en duodeno y en colon. En relaci8n con un grupo control de pacientes con S;; sin criterios de sensi7ilidad al trigo, los pacientes de am7os grupos presentaron una mayor /recuencia de anemia 0(+=2, perdida de peso 0*,=2, coeGistencia de atopia 0(J=2, <istoria de alergia alimentaria en la in/ancia 01F=2, as como enteropa?a lin/oc4ca en la mucosa duodenal 0presente en el J.= de los pacientes del grupo 1 y J)= del grupo (2. Estos resultados, segKn los autores, confirman la eGistencia de una sensi7ilidad al trigo no celaca, y sugieren 9ue dentro de la misma podran eGis4r dos grupos di/erentes! uno con caracters4cas similares a la E1 0grupo 12 y otro con caracters4cas m5s cercanas a la alergia alimentaria 0grupo (2. Estos tra7aDos demuestran la relaci8n eGistente entre el gluten y la aparici8n de sntomas diges46os en pacientes con un diagn8s4co pre6io de un trastorno /uncional diges46o como es el S;;, pero tam7i3n ponen de manifiesto la gran <eterogeneidad de la SGB1. $a /alta de unos criterios diagn8s4cos 7ien definidos y la ausencia de unos par5metros 7iol8gicos y mor/ol8gicos caracters4cos, puede con6er4r a la SGB1 en un UcaD8n de sastreV donde incluir todos a9uellos pacientes con sntomas /uncionales diges46os 9ue responden clnicamente a una SG y 9ue no presentan atrofia 6ellositaria ni tampoco un resultado posi46o de la serologa celaca.+( Ser5 necesaria la reali:aci8n de nue6os estudios 9ue e6alKen de /orma prospec46a y controlada la e6oluci8n de los pacientes con enteropa?a le6e, estudio gen34co H$"- E( yIo EF, pero "AGA nega46os para determinar si estos pacientes cons4tuyen realmente una en4dad clnica di/erente o /orman parte del espectro e6olu46o de la E1. $a determinaci8n de dep8sitos su7epiteliales ;g" /rente a transglutaminasa 4sular mediante inmunoMuorescencia o la reali:aci8n de un lin/ograma intraepitelial mediante citrometra de MuDo podra /acilitar el diagn8s4co de los pacientes 9ue /orman parte del espectro de la E1, pero se trata de t3cnicas no eGentas de compleDidad no disponi7les para su reali:aci8n en la pr5c4ca clnica <a7itual. +*,++ 6.
1luten y alteraciones de la motilidad gastrointestinal
Se <a demostrado 9ue los pacientes con E1 pueden presentar trastornos de la mo4lidad a lo largo de todo el tracto diges46o, como disminuci8n en la presi8n del esTnter eso/5gico in/erior, enlentecimiento del transito en el intes4no delgado, retraso en el 6aciamiento de la 6escula 7iliar, as como mayor grado de repleci8n de la misma durante el ayuno, y finalmente aceleraci8n del transito col8nico. "dem5s, todas estas alteraciones 4enden a normali:arse meses despu3s de iniciar una SG.+, $as alteraciones en la mo4lidad locali:adas en el tracto gastrointes4nal superior pueden eGplicar la aparici8n de sntomas como plenitud postprandial, distensi8n a7dominal, Matulencia, nauseas, 68mitos, regurgitaci8n y pirosis. #occo et al.+. e6aluaron el 6aciamiento g5strico mediante ecograTa y test de <idr8geno con octanoico en () pacientes con E1 y 1) controles. &7ser6aron como los pacientes con E1 presentaron un retraso en el 6aciamiento g5strico 0(,(W1)1 minutos2 en relaci8n con los pacientes del grupo control 0FJW1. minutos2, y como este se normali:a7a un ao despu3s de iniciar una SG 0J>W1+ minutos2. %asso4 et al+> estudiaron la mo4lidad antroduodenoyeyunal mediante manometra en 11 pacientes con E1 no tratada, 1( pacientes con E1 en tratamiento con SG durante al menos un ao y ** pacientes control. &7ser6aron 9ue
*,+
los pacientes con E1 presentaron alteraciones en la mo4lidad interdiges46a 0ayuno2 y postprandial en relaci8n con los pacientes del grupo control. En el periodo de ayuno o7ser6aron una disminuci8n de la periodicidad del compleDo motor migratorio interdiges46o, con acortamiento de la /ase ; y /ase ;;, y una menor 6elocidad de propagaci8n de la /ase ;;;. Estas alteraciones meDoraron una 6e: iniciada la SG aun9ue no llegaron a desaparecer por completo, <ec<o 9ue los autores atri7uyeron a la persistencia de signos de enteropa?a le6e en algunos pacientes. $a fisiopatologa de estas alteraciones motoras en la E1 no es 7ien conocida, y se <a intentado eGplicar por la eGistencia de compleDas interacciones entre la mala7sorci8n de determinados nutrientes, la eGistencia de una dis/unci8n del sistema ner6ioso aut8nomo, y finalmente alteraciones en la secreci8n de determinadas <ormonas gastrointes4nales.+, $a presencia de grasas no a7sor7idas en el intes4no delgado puede /a6orecer un retraso en el 6aciamiento g5strico, as como un enlentecimiento del tr5nsito orocecal. Por otra parte, la respuesta inmunol8gica generada por el gluten en la mucosa intes4nal, Dunto con el aumento de c3lulas inMamatorias en la lamina propia, as como la secreci8n de di6ersas citocinas y mediadores de la inMamaci8n, podra a/ectar a las c3lulas ner6iosas de los pleGos ner6iosos intes4nales y ocasionar una neuropa?a auton8mica eGtrnseca con la consiguiente alteraci8n de la mo4lidad gastrointes4nal.+F Qinalmente, se <an descrito alteraciones en la secreci8n de determinadas <ormonas gastrointes4nales, 9ue entre otras /unciones pueden alterar la mo4lidad gastrointes4nal. i6ersos estudios <an demostrado la eGistencia de una disminuci8n en la secreci8n postprandial de colecisto9uinina y ni6eles plasm54cos ele6ados de neurotensina, p3p4do plasm54co XX y somatosta4na.+J-,1 "l igual 9ue ocurre con las alteraciones en la mo4lidad gastrointes4nal, la secreci8n de estos p3p4dos gastrointes4nales 4ende a su normali:aci8n una 6e: 9ue se inicia una SG.+, Por otra parte, se <a demostrado 9ue el gluten, y especialmente la gliadina, puede tener un e/ecto toGico directo so7re la mucosa intes4nal no mediada por una respuesta inmune adapta46a, y 9ue por tanto no precisa de los <eterodmeros H$"- E( y EF. Esta acci8n directa del gluten so7re el epitelio intes4nal, Dunto con la ac46aci8n de una respuesta inmune innata, se <a implicado en la producci8n de los sntomas diges46os y eGtradiges46os en los pacientes diagnos4cados de SGB1.*> $os mecanismos patog3nicos implicados en esta respuesta directa a la gliadina incluyen un aumento de la permea7ilidad intes4nal secundaria a la li7eraci8n de :onulina, inducci8n de apoptosis, aumento del estr3s oGida46o y es4mulaci8n del sistema ner6ioso colin3rgico por ac46aci8n de receptores opioides.*>,,( $a ac46aci8n de una respuesta inmune innata, con li7eraci8n de ;$-1, y es4mulaci8n de los $;Es, puede conducir asimismo a una respuesta microinMamatoria y a/ectaci8n de las c3lulas ner6iosas de los pleGos ner6iosos ent3ricos, con la consiguiente alteraci8n de la mo4lidad gastrointes4nal.,* Por Kl4mo, los /ructanos presentes en los cereales y la /ermentaci8n de los p3p4dos del gluten por 7acterias reductoras de sul/atos, aumentan la producci8n de amonio y sul/uro de <idrogeno, gases 9ue pueden producir igualmente sntomas diges46os y eGtradiges46os como la astenia.,+ 2.
Resumen y conclusiones
$a E1 es una de las a/ecciones gen34camente determinadas m5s pre6alentes en la po7laci8n, 9ue cada 6e: se diagnos4ca con mayor /recuencia en el adulto, siendo /recuente su presentaci8n con sntomas diges46os 9ue se pueden solapar con los descritos en la dispepsia /uncional, S;; o la diarrea /uncional.
*,,
Se <a demostrado una mayor /recuencia de E1, 7asada en un resultado posi46o de la serologa y atrofia 6ellositaria, en pacientes con dispepsia /uncional y S;; con respecto a la po7laci8n general. Si consideramos todo el espectro de lesiones <istol8gicas de la E1, incluyendo las /ormas le6es como la enteropa?a lin/oc4ca, esta /recuencia podra ser toda6a mayor. El diagn8s4co de las /ormas le6es de enteropa?a no es sencillo ya 9ue con /recuencia el resultado de la serologa celaca es nega46o. En estos casos es necesario demostrar la presencia de un <aplo4po H$"- E( o EF compa47le, as como confirmar 9ue los sntomas y la enteropa?a son gluten dependientes. $a determinaci8n de dep8sitos su7epiteliales ;g" /rente a transglutaminasa 4sular o la reali:aci8n de un lin/ograma intraepitelial podra /acilitar el diagn8s4co de los pacientes 9ue /orman parte del espectro de la E1, pero se trata de t3cnicas no eGentas de compleDidad no disponi7les para su reali:aci8n en la pr5c4ca clnica <a7itual. Pacientes con sntomas diges46os gluten dependientes, serologa celaca nega46a, y enteropa?a ausente o le6e, <an sido incluidos dentro de una nue6a en4dad clnica denominada sensi7ilidad al gluten no celaca. En el momento actual, no eGisten unos criterios diagn8s4cos 7ien definidos para esta en4dad y algunos de estos pacientes podran /ormar parte del espectro e6olu46o de la E1. $a eGistencia de alteraciones en la mo4lidad locali:adas en el tracto gastrointes4nal superior, como retraso en el 6aciamiento g5strico o una ac46idad motora anormal, podran eGplicar la aparici8n de sntomas como plenitud postprandial, distensi8n a7dominal, Matulencia, nauseas, 68mitos, regurgitaci8n y pirosis. $os sntomas caracters4cos del S;; en los pacientes con E1 podran estar ocasionados por los e/ectos so7re la /unci8n diges46a deri6ados de una acci8n t8Gica directa del gluten so7re el epitelio intes4nal, y la ac46aci8n de una respuesta inmune innata. $a E1 podra ser una causa /recuente y en ocasiones insospec<ada de sntomas muy pre6alentes en la consulta de aparato diges46o, como la dispepsia, el S;; o la diarrea aparentemente U/uncionalV. Pacientes con estos sntomas pueden ser err8neamente diagnos4cados de un trastorno /uncional diges46o si el estudio diagn8s4co no se completa con la reali:aci8n de serologa celaca y 7iopsias de duodeno. Este <ec<o podra tener importantes consecuencias en t3rminos de mor7imortalidad, deri6adas de un retraso en el diagn8s4co y tratamiento de la E1, as como en la calidad de 6ida de estos pacientes. Ser5 necesaria la reali:aci8n de estudios prospec46os 7ien diseados 9ue e6alKen la relaci8n coste-eficacia de la toma de 7iopsias de duodeno en los pacientes con dispepsia, S;; y diarrea /uncional. Entre tanto parece ra:ona7le incluir la reali:aci8n de una determinaci8n de "AGA en la 6aloraci8n inicial de estos pacientes e indicar la 7iopsia de duodeno cuando eGista un escenario clnico indica46o de E1 0incluido el estudio gen34co H$"- E( y EF2.
*,.
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Captulo 17
Enfermedad celaca refractaria
Luis Vaquero, Laura Arias, Santiago Vivas Servicio de Aparato Digestivo. Complejo Asistencial Universitario de Len. nstituto de !iomedicina, Universidad de Len, "spa#a. luisvaqueroa$ala%gmail.com, lariasrodrigue&%'otmail.com, svivasa%med$net.com
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Vaquero L, Arias L, Vivas S. Enfermedad celaca refractaria. "n 2odrigo L $ 3e#a AS, editores. Enfermedad celaca y sensibilidad al gluten no celaca. !arcelona, "spa#a( 4mniaScience5 /,1-. p. -016-71.
-01
L. Vaquero, L. Arias, S. Vivas
Resumen
La principal causa de 8alta de respuesta a la dieta sin gluten es la ingestin continuada, generalmente inadvertida de gluten. "l diagnstico de en8ermedad cel9aca re8ractaria :"C2; se esta<lece tras la e+clusin de otras patolog9as, ante la persistencia de mala<sorcin $ atro=a vellositaria. "sta situacin puede aparecer inicialmente al diagnstico de la en8ermedad :primaria; o en pacientes $a diagnosticados que despu>s de un tiempo varia<le dejan de responder a la dieta sin gluten. Comprende un 'eterog>neo grupo de pacientes, generalmente en la edad adulta. La en8ermedad, que a8ortunadamente se mani=esta de 8orma in8recuente :?1@ de la po<lacin cel9aca;. "s 8undamental la deteccin de alteraciones en la po<lacin lin8ocitaria intraepitelial de la mucosa duodenal. Cuando entre estos lin8ocitos aparece una po<lacin que no e+presa los receptores de super=cie de la c>lula A :CD- $ CDB;, estamos ante una 8orma agresiva con potencial de trans8ormacin neoplCsica :"C2 tipo ;. "l tratamiento se <asa en un adecuado soporte nutricional $ en el empleo de corticosteroides o inmunosupresores :a&atioprina e inDi+ima< principalmente;. Ante un diagnstico de "C2 tipo , el elevado riesgo de progresin a lin8oma intestinal de c>lulas A, o<liga a emplear di8erentes esquemas terap>uticos. Aunque actualmente ningEn tratamiento 'a demostrado claramente ser e=ca& a largo pla&o, la cladri<ina, inmunoterapia con anti6CD1/ o similares $ el trasplante autlogo de m>dula sea, son opciones a tener en cuenta en la "C2 tipo . Son prometedores los ensa$os con anticuerpos que <loquean la secrecin epitelial de interleuquina611, que es una mol>cula clave en la patogenia.
Abstract
A'e main cause o8 8ailure to respond to a gluten68ree diet :FGD; is t'e persistent gluten ingestion, generall$ unnoticed. A'e diagnosis o8 re8ractor$ celiac disease :2CD; is esta<lis'ed aHer e+clusion o8 ot'er diseases, given t'e persistence o8 mala<sorption and villous atrop'$. A'is situation ma$ appear initiall$ to t'e diagnosis o8 t'e disease :primar$; or aHer t'e initial response I'en t'e s$mptoms relapse despite strict ad'erence to FGD :secondar$;. 2CD comprises a 'eterogeneous group o8 patients, usuall$ in adult'ood, t'at represent an uncommon cause o8 non6response to FGD :?1@ o8 celiac population;. t is essential to detect c'anges in intraepit'elial l$mp'oc$te population o8 t'e duodenal mucosa. J'en t'ese l$mp'oc$tes appears among a population t'at does not e+press t'e receptor cell sur8ace A :CDand CDB;, t'is is a potentiall$ aggressive 8orm Iit' a 'ig'er level o8 progression to l$mp'oma :2CD t$pe ;. A'erap$ is <ased on an adequate nutritional support and t'e use o8 corticosteroids or immunosuppressants :a&at'ioprine and inDi+ima<;. A'e 'ig' risK o8 progression to A cell l$mp'ome in 2CD t$pe 8orces t'e use o8 diLerent t'erapeutic regimens. Alt'oug' currentl$ no treatment 'as clearl$ s'oIn to <e eLective at a longer term, cladri<ine, immunot'erap$ Iit' anti6CD1/, or similars, and autologous stem cell transplantation are options to consider in t'e management o8 2CD t$pe . Arials using anti<odies t'at <locK t'e epit'elial secretion o8 interleuKin611, I'ic' is a Ke$ molecule in t'e pat'ogenesis, ma$ <e a potential target 8or neI t'erapies.
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1. Introduccin
La retirada del gluten en la en8ermedad cel9aca :"C;, se acompa#a de la recuperacin cl9nica e 'istolgica en la ma$or9a de los pacientes. D9as o semanas despu>s del inicio de la DSF, se o<serva una mejor9a importante de la cl9nica, mientras que las lesiones 'istolgicas se recuperan mCs lentamente $ so<re todo en adultos pueden tardar meses, e incluso persistir en mCs de una tercera parte de los casos durante a#os, en ausencia de sintomatolog9aM,N. Sin em<argo, un peque#o porcentaje de pacientes cel9acos, no responde a la dieta estricta sin gluten $ ademCs persiste la atro=a vellositaria intestinal, constitu$endo la denominada en8ermedad cel9aca re8ractaria :"C2;O. La "C2 es una entidad relativamente in8recuente, de aparicin en la 8orma adulta de la "C $ que puede cursar con una elevada mor<imortalidad. "n los Eltimos a#os se 'a producido un avance importante en el conocimiento de su patogenia $ 'an surgido varias opciones de tratamientoP. De<ido a que aparece en la cel9aca del adulto, el resto del cap9tulo se centra solamente en las 8ormas de la en8ermedad adulta.
2. Manejo inicial de la falta de respuesta a la dieta sin gluten

"l primer paso antes de llegar al diagnstico de la "C2, es el manejo inicial del paciente que no responde a la retirada del gluten de la dieta. "sto puede suceder 'asta en un /,@ de los pacientes, una ve& reali&ado el diagnsticoN. AdemCs, en la "C diagnosticada en el adulto, mCs de un -,@ de los casos no logran una recuperacin de la atro=a mucosa duodenalN. "n estos casos de 8alta de respuesta cl9nica con o sin recuperacin de la mucosa, tras 'a<er revisado el diagnstico inicial, 'a$ que descartar numerosas causas que pueden ocasionar la 8alta de respuesta a la dieta $ el da#o intestinal :Aa<la 1;. La ingesta continuada de gluten, generalmente de una 8orma inadvertida $ regular, es la principal causa de persistencia de la cl9nica. Qa$ que descartar 8Crmacos u otras sustancias que contengan gluten en 8orma de e+cipiente. La persistencia de Rtulos elevados de anticuerpos :antitransglutaminasa $ antiendomisio; son un <uen indicador de que persiste el contacto con glutenS,T. Uo o<stante, se 'a descrito que estos anticuerpos podr9an perder sensi<ilidad para detectar transgresiones diet>ticas menores, tanto en ni#os, como en adultosT ,V. "n general de<e reali&arse un interrogatorio e+'austivo junto con un diario de la dieta $ solicitar la a$uda de un dietista o nutricionista. La intolerancia a otros alimentos, principalmente 'idratos de car<ono, suele acompa#ar a la "C, so<re todo al inicioW ,X. La reali&acin de test <asados en la medicin de 'idrgeno espirado, puede ser Etil para evaluar una mala<sorcin de 'idratos de car<ono, $ a su ve&, para descartar un so<recrecimiento <acteriano intestinal. Aanto la intolerancia a 'idratos de car<ono como el so<recrecimiento <acteriano pueden ser responsa<les de la persistencia de la cl9nica tras e+cluir el gluten de la dietaMY. Asociado a la atro=a vellositaria, se puede presentar insu=ciencia pancreCtica e+ocrina, tanto en ni#os como en adultos X,MM. La determinacin de quimiotripsina $ elastasa en 'eces, puede a$udar al diagnstico $ a esta<lecer la indicacin para iniciar suplementos en&imCticos. "stos pacientes de<erCn reci<ir especial atencin, con o<jeto de determinar si esa insu=ciencia pancreCtica revierte tras la DSF, o por el contrario permanece como insu=ciencia primaria. Un
-0-
L. Vaquero, L. Arias, S, Vivas
reciente estudio epidemiolgico en Suecia, 'a o<servado que los pacientes con "C tienen unas tres veces mCs riesgo de desarrollar una pancreatitis crnica $ 1 veces mCs de precisar en&imas pancreCticas, que la po<lacin generalMN. ncumplimiento de la dieta :latente o desconocido; ntolerancia a otros alimentos :lactosa, 8ructosa; So<recrecimiento <acteriano nsu=ciencia pancreCtica Colitis microscpica o colitis colCgena "n8ermedad inDamatoria intestinal Sprue colCgeno Fiardiasis Ze$unitis ulcerativa Diarrea in8ecciosa "nteropaRa autoinmune S9ndrome de inmunode=ciencia comEn varia<le Lin8oma intestinal 4tros tumores Cel9aca re8ractaria
Tabla 1. Causas de no res uesta a la dieta sin gluten.
La colitis microscpica, es una entidad que comparte la predisposicin gen>tica del QLA con la "C, lo que 8avorece la asociacin de estas dos patolog9as MO ,MP. "sto ocurre con ma$or 8recuencia en el se+o 8emenino $ cuando la cl9nica asociada es principalmente la diarrea persistente MP. "n estos casos es o<ligatorio la reali&acin de una colonoscopia con toma de <iopsias de colon $ reali&ar el tratamiento adecuado. Se 'a descrito una ma$or prevalencia de la en8ermedad inDamatoria intestinal, entre la po<lacin de en8ermos con celiaqu9a que entre la po<lacin general MS $ tamn una posi<le asociacin de genes de riesgo compartidos entre la "C, la colitis ulcerosa $ la en8ermedad de Cro'nMT. 3or lo tanto se de<e investigar la asociacin de estas en8ermedades, cuando no 'a$ respuesta a la DSF. La "C se asocia con 8recuencia a mani8estaciones de autoinmunidadMV. De este modo se puede o<servar $e$unitis ulcerativaMW o enteropaRa autoinmuneMX como causa de persistencia de s9ntomas. Aamn el s9ndrome de inmunode=ciencia comEn varia<le puede presentarse en pacientes con "C o tamn originar cuadros de tipo "C6liKe con atro=a vellositaria, pero sin respuesta a la dieta sin gluten $ que precisan un manejo espec9=coNY. Se de<e descartar siempre la presencia de malignidad, especialmente el lin8oma intestinal de c>lulas A, como complicacin de una "C. La p>rdida ponderal, el dolor a<dominal $ la sudoracin nocturna, son s9ntomas 8recuentes cuando estC presente este tumorNM. La videocCpsula
-0[
endoscpica NN,NO $ la enteroscop9a de do<le <aln NP, son las dos t>cnicas que en la actualidad 'an demostrado ser de una gran a$uda para la locali&acin de estos tumores.
. !e"nicin # epidemiologa de la enfermedad celaca refractaria

Ginalmente, una ve& descartadas estas causas, la "C2 serC diagnosticada por e+clusin. La "C2 8ue originalmente descrita por Arier et al NS en 1.7B, para de=nir a los pacientes con atro=a vellositaria $ diarrea persistente, sin respuesta a la DSF, durante al menos 0 meses. 2ecientemente la Asociacin Americana de Fastroenterolog9a :AFA; NT, la 'a de=nido como la persistencia de atro=a vellositaria $ mala<sorcin cl9nica, que no responde a la DSF. "sta situacin puede aparecer inicialmente sin llegar a responder a la DSF desde su diagnstico :primaria; o en pacientes $a diagnosticados de "C que despu>s de un tiempo varia<le dejan de responder a la DSF :secundaria; NV. 3ara algunos autores la ausencia de respuesta inicial al gluten, 'ar9a sospec'ar que no es realmente una "C $ lo denominan esprue re8ractario no cel9aco NW. "n general cuando no 'a$ una respuesta inicial a la DSF, 'a<r9a que revisar el diagnstico de "C. La e+istencia de datos compati<les tales como( serolog9a Rpica, QLA6D\/ :];, o antecedentes 8amiliares, apo$an el diagnstico de "C2. îentras que la ausencia de alguno de estos parCmetros, nos o<liga a reali&ar un diagnstico di8erencial con otras patolog9as. Su 8recuencia se sitEa por de<ajo del 1@ de todos los pacientes con "C. "n un centro de re8erencia para "C en !oston, recientemente 'an descrito una prevalencia del [@ de "C2 NX. îentras que en otros estudios, la prevalencia no supera el 1@ de la po<lacin cel 9aca adulta OY. La presentacin en edades in8eriores a -, a#os es e+cepcional, $ la ma$or9a de los casos ocurren con edades superiores a los 1, a#os $ con una prevalencia superior en el se+o 8emenino OM.
$. %atogenia # clasi"cacin
"n los Eltimos a#os se 'a progresado en el conocimiento de los mecanismos patog>nicos implicados en el desarrollo de la "C. La respuesta inmune adaptativa 8rente al gluten a nivel de la lCmina propia, 'a sido <ien descrita. Los lin8ocitos presentes en la lCmina propria reaccionan 8rente a los p>ptidos de gliadina, una ve& deaminados por la en&ima transglutaminasa tisular. La presentacin de estos p>ptidos estC mediada por D\/ $ D\B. Una ve& reconocidos los p>ptidos de gliadina por estos lin8ocitos A :CD[];, se activan $ secretan inter8ern6_, que desencadena la respuesta inDamatoria $ se relaciona directamente con la atro=a vellositaria ON. Sin em<argo, se 'a avan&ado menos en la e+plicacin del aumento en los lin8ocitos intraepiteliales :L "s; que aparecen $a en las primeras 8ases de la en8ermedad $ que no disminu$en tras la DSF OO. "stos lin8ocitos A di=eren 8enoRpicamente de los presentes en la lCmina propria, $a que en su ma$or parte son CDB] con un aumento en la e+presin del receptor para el anRgeno de tipo _` OP. Actualmente estCn reci<iendo especial atencin por su implicacin en las principales complicaciones de la "C( la "C2 $ el lin8oma de c>lulas A de tipo intestinal OS ,OT. La interleuquina 11 : L611; producida por los enterocitos, en estrec'o contacto con estos L ", parece jugar un papel 8undamental en la 'omeostasis de esta po<lacin lin8ocitaria $ en su potencial trans8ormacin en la "C2 $ desarrollo del lin8oma OV ,OW. Un incremento en la regulacin de la transcripcin de L611 por parte de monocitos $ enterocitos, parece ser la <ase para el desarrollo de una "C2 $ especialmente para el tipo OX.
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"n sujetos sanos $ pacientes cel9acos no complicados, los L "s e+presan en super=cie el marcador CD1,-, que los di8erencia de los lin8ocitos de la lCmina propria. AdemCs ma$oritariamente, tienen un 8enotipo de lin8ocito A CD-] CDB], pudiendo e+presar el receptor de c>lula A :AC2; ab o _` OP. "n 8uncin de las caracter9sticas de esta po<lacin de L "s, se di8erencian dos tipos de "C2, con di8erente en8oque terap>utico $ pronstico OS,OX( "C2 tipo ( aqu9 la po<lacin de L "s presenta el 8enotipo de marcadores de super=cie similar a los pacientes con "C activa, sin 'a<er comen&ado una DSF. AdemCs cuando por t>cnicas de <iolog9a molecular se anali&a el reordenamiento de los genes del receptor de la c>lula A :AC2;, se o<serva que es policlonal. "C2 tipo ( en este caso el 8enotipo de los L "s se encuentra alterado, constitu$endo una po<lacin ca<erranted. "sta po<lacin lin8ocitaria 'a perdido los marcadores de super=cie :CD-, CDB $ AC2;, conservando el CD1,- que la caracteri&a como intraepitelial, as9 como la e+presin de CD- intracitoplasmCtico. AdemCs esta po<lacin presenta un reordenamiento oligo o monoclonal del AC2. De<ido a estas caracter9sticas, a este tipo de la "C2 tamn se le denomina cLin8oma cr9ptico intestinal de c>lula Ad, considerado como un lin8oma A latente PY.
&. Clnica # diagns'co

La cl9nica de diarrea asociada a mala<sorcin, es comEn a los dos tipos de "C2. "l tipo , se suele presentar en pacientes mCs jvenes $ la cl9nica es menos marcada. Con 8recuencia se pueden asociar otros trastornos autoinmunes, in8ecciones o 8enmenos trom<oem<licos PM. "n el tipo , la edad media es ma$or :1,60, a#os; $ la cl9nica suele ser mCs marcada, con mala<sorcin severa $ p>rdida ponderal. "n algunos pacientes se pueden presentar lesiones cutCneas principalmente en e+tremidades, similares al pioderma gangrenoso $ tamn in8ecciones o =e<re sin causa conocida OS. La p>rdida de peso $ la diarrea persistente a consecuencia de la mala<sorcin, se presentan 'asta en un B,@ de los casos $ o<ligan a descartar una "C2 en el paciente cel9aco NX. êdiante endoscop9a se puede o<servar una atro=a de pliegues en el duodeno $ tamn presencia de ulceraciones que pueden 'acer sospec'ar una $e$unitis ulcerativa. "stas Elceras, tamn se pueden ver en estmago $ colon en la "C26 PN. 3ara poder visuali&ar todo el intestino delgado $ descartar la presencia de lesiones a di8erentes niveles, puede ser Etil el empleo de la cCpsula endoscpicaNO. Las lesiones visuali&adas por la cCpsula pueden ser categori&adas mediante <iopsia tomada con enteroscop9a de pulsin o de do<le <aln :alcan&a tramos distales con ma$or 8acilidad;PO. 3rue<as radiolgicas, en especial la Aomograea A+ial Computari&ada :AAC;, a$udan a descartar la presencia de tumores, principalmente el lin8oma intestinal. "n ocasiones se o<serva un aumento en el tama#o $ nEmero de los ganglios mesent>ricos sin presencia de lin8oma, o un engrosamiento di8uso de la pared intestinal PP. La 'istolog9a de la mucosa duodenal presenta una atro=a vellositaria marcada, similar a la que se encuentra en una "C que no 'a comen&ado con la DSF. Con las tinciones 'a<ituales no se puede di8erenciar entre los dos tipos de "C2, siendo necesario reali&ar t>cnicas de inmuno'istoqu9mica con tinciones 8rente a CD- $ CDB. Como se puede o<servar en la =gura 1, en am<os tipos de "C2 'a$ un aumento de L "s que se ti#en con CD- :a nivel del citoplasma;. 3ero el primer dato que
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nos orienta 'acia "C2 tipo , es que a di8erencia del tipo $ de la cel9aca sin re8ractariedad, >stos L "s no se ti#en con CDB PS.
!igura 1. "oblaci#n linfocitaria aberrante resente en la EC$ % o &&. 'A( &nmuno)istoqumica de la bio sia duodenal, donde se observa un aumento de linfocitos intrae iteliales, cuyo cito lasma se %*e con el marcador C+, - sin embargo, esta oblaci#n no se %*e con el marcador ara el C+. '/(. En el anel C, mediante citometra de 0u1o, se con2rma que esta oblaci#n aberrante. no e3 resa el C+, de su er2cie, en casi el 456 de los linfocitos intrae iteliales.
^Cs Etil e in8ormativo es la reali&acin de citometr9a de Dujo en muestras de <iopsia para no solo categori&ar las po<laciones lin8ocitarias, sino tamn cuanti=car esa cpo<lacin a<erranted de L "s :Gigura 1c;. De este modo en la "C26 se identi=ca una po<lacin ma$oritaria que e+presa CD1,- en super=cie :Rpico de los L "s $ a di8erencia de los lin8ocitos de la lCmina propria;, pero no e+presa el CD- de super=cie :s9 e+presa el CD- intracitoplCsmico que se o<serva en la inmuno'istoqu9mica; ni el CDB de super=cie PT. Si nos encontramos ante un tipo de "C2, se de<e <uscar un posi<le reordenamiento clonal del AC2 mediante t>cnicas moleculares. La presencia de oligo o monoclonalidad estC 'a<itualmente asociada a la "C26 , aunque no es imprescindi<le para el diagnstico PM. La po<lacin de lin8ocitos a<errante presente en la "C26 se puede encontrar no solamente en las <iopsias de duodeno, sino tamn de estmago, colon $ sangre peri8>rica PN. "sto sugiere que la "C26 es una en8ermedad que no se limita al intestino delgado, sino que se e+pande a todo el tracto gastrointestinal $ puede diseminarse por v9a 'ematgena. Un porcentaje de lin8ocitos a<errantes elevado :fB,@; junto con un reordenamiento clonal del AC2, es un dato altamente predictivo del desarrollo de Lin8oma A intestinal asociado a enteropaRa :"AAL; PV,PW "n la =gura / se o8rece una apro+imacin al en8oque del paciente cel9aco sin respuesta a la dieta sin gluten. "n este esquema se agrupa por un lado el en8oque inicial de la 8alta de respuesta a la dieta $ por otro el diagnstico $ manejo ante la sospec'a de "C2.
(. E)olucin # prons'co
"n general la "C2 tiene un mal pronstico, con una supervivencia menor del 1,@ a los 1 a#os del diagnstico, en el tipo OM,PX . Aunque la "C2 es un grupo 'eterog>neo de entidades, la "C26 podr9a representar un estad9o mCs preco& de la en8ermedad que la "C26 , posi<lemente con una evolucin menos agresiva. "l pronstico va ligado a la presencia $ tama#o de la po<lacin de L "s a<errante, que condiciona el riesgo de desarrollo de lin8oma intestinal SY.
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La presencia de clonalidad del AC2 o<servada en la "C26 , se aprecia tamn en las muestras de lin8oma intestinal. "sto sugiere una trans8ormacin de los lin8ocitos a<errantes que vemos en la "C2 en un lin8oma A de alto grado OT.
!igura 7. Enfoque del aciente celaco sin res uesta a la dieta sin gluten.
Actualmente no estC claro cmo se de<e monitori&ar a los pacientes con "C2, para una deteccin preco& de lin8oma. La cCpsula endoscpica puede poner de mani=esto la presencia de lesiones tumorales precoces en el intestino delgado. Aamn la Aomograea por "misin de 3ositrones :3"A;, podr9a di8erenciar entre una "C2 $ un lin8oma $a desarrollado SM. "n general, se de<e reali&ar una estrec'a monitori&acin cl9nica $ <uscar la aparicin de una neoplasia ante el deterioro del paciente, o la aparicin de s9ntomas de alarma. La toma de <iopsias para estudio 'istolgico, inmuno'istoqu9mico $ citometr9a de Dujo, de<er9a 'acerse al menos cada 0 meses, 'asta la resolucin de la re8ractariedad. Ante un tipo , 'a<r9a que individuali&ar la toma de
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<iopsias $ acortar el intervalo de monitori&acin de la po<lacin de lin8ocitos a<errante, para detectar preco&mente la progresin a lin8oma PW :Gigura /;.
7. *ratamiento
"l primer paso es un tratamiento de soporte principalmente nutricional, usando la v9a parenteral, si es necesario. Se de<en corregir las alteraciones 'idroelectrol9ticas $ el d>=cit de minerales :'ierro, &inc, magnesio $ calcio; $ vitaminas :!1/, Ccido 8lico, vitamina g $ vitamina D;. 3or supuesto, se de<e mantener una estricta dieta sin gluten. La evidencia actual del tratamiento estC <asada en series de casos $ opiniones de e+pertos, sin disponer de ensa$os cl9nicos controlados. "llo es de<ido a la <aja prevalencia de esta complicacin $ a la di8erenciacin de los dos tipos de "C2 P. 7.1. *ratamiento de la ECR 'po I AdemCs del soporte nutricional 'a<itual, en este grupo de pacientes se 'a ensa$ado una dieta elemental, a <ase de aminoCcidos. Los resultados mostraron una mejor9a cl9nica e 'istolgica, junto con una disminucin en la secrecin mucosa de interleuKina 11 e inter8ern _, en un grupo de pacientes con "C26 SN. Los resultados o<servados con dieta elemental son a corto pla&o, precisando avan&ar en el escaln terap>utico. Aunque no 'a$ estudios randomi&ados, los 8Crmacos mCs empleados son los corticosteroides PM. Se usan por v9a intravenosa u oral, dependiendo del grado de severidad cl9nica, a una dosis de 1 mg*Kg de peso de prednisona o prednisolona. Aamn se 'an empleados corticosteroides de accin local como la <udesonida con e=cacia cl9nica similar SO. "n general la respuesta cl9nica a los corticosteroides es <uena a corto pla&o, a pesar de que la mejor9a 'istolgica no se o<serva en un gran porcentaje de casos. AdemCs es 8recuente la recidiva cl9nica al suspenderlos PM. Los casos con reca9da tras suspender los corticosteroides o aqu>llos en remisin cl9nica que 'an pasado una "C26 , podr9an ser candidatos a tratamiento inmunosupresor de larga duracin. "l 8Crmaco mCs ensa$ado 'a sido la a&atioprina con un elevado 9ndice de respuesta cl9nica e 'istolgica SP. La dosis $ duracin del tratamiento no estCn <ien esta<lecidos $ en general, se recomienda seguir la misma pauta que en la en8ermedad inDamatoria intestinal. La ciclosporina A, inDi+ima<, tacrolimus $ metotre+ate, 'an o<tenido resultados varia<les en casos cl9nicos aislados SS. \ui&Cs el inDi+ima< 'a sido el mCs evaluado $ con mejores resultados en varios casos. Su uso se podr9a reservar para las situaciones de intolerancia a la a&atioprina, o 8alta de respuesta a la misma. 7.2. *ratamiento de la ECR 'po II Uo e+iste un tratamiento esta<lecido para esta 8orma agresiva de la "C2. Se admite no o<stante, que ante una po<lacin lin8ocitaria a<errante $ clonal, el en8oque terap>utico de<e ser mCs agresivo ST. Aqu9 los corticosteroides o el inDi+ima<, pueden 8avorecer una mejor9a cl9nica transitoria, pero sin e8ecto alguno so<re la proli8eracin clonal. Los inmunosupresores como la a&atioprina pueden incluso 8avorecer la progresin a lin8oma $ no estC recomendado su uso ST. La interleuquina61, 'umana recom<inante : L1,6'r;, 'a sido empleada con el o<jeto de in'i<ir la
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respuesta inmune de tipo A'1, 8rente a la gliadina. Sin em<argo, no 'a mostrado su e=cacia, en una serie de 1, casos descritos de "C26 SV. Agentes antineoplCsicos utili&ados en el manejo de leucemias $ lin8omas, 'an sido recientemente ensa$ados. La cladri<ina :/6clorodeo+$adenosina;, es un anClogo sint>tico de la purina, empleado en la leucemia de c>lulas peludas :Aipo poco 8recuente de lin8oma A;. Su empleo en una serie de casos de "C26 , ocasion una mejor9a cl9nica e 'istolgica, aunque con persistencia de la po<lacin lin8ocitaria a<errante $ progresin a lin8oma en el [,@ de los casos SW. "l alemtu&uma<, es un anticuerpo monoclonal anti6CD1/, utili&ado en el tratamiento de la leucemia lin8oc9tica crnica. Su empleo en un caso de "C26 origin una mejor9a cl9nica e 'istolgica, junto con un descenso progresivo de la po<lacin de lin8ocitos a<errantes clonales $ mantenimiento de la remisin durante mCs de -0 meses SY. La respuesta 'a sido varia<le en otros casos, qui&Cs asociado a di8erentes estad9os de la en8ermedad. "l transplante autlogo de m>dula sea, despu>s de una quimioterapia intensiva, 'a sido utili&ado, tanto en el lin8oma esta<lecido SX como en una serie de "C26 , con <uenos resultados cl9nicos, 'istolgicos $ reduccin en la po<lacin lin8ocitaria clonal TY. A pesar de todo, en la actualidad no se dispone de un tratamiento idneo para esta po<lacin clonal presente en la "C26 , por lo cual se siguen <uscando terapias innovadoras, que actEen de modo mCs espec9=co. "n este sentido, el <loqueo de la interleuquina611 podr9a ser un en8oque prometedor. La produccin de esta citoquina estC aumentada por el epitelio de los pacientes con "C26 OW. AdemCs se 'a descrito que puede inducir lin8oma cuando se so<re6e+presa en ratones transg>nicos TM $ que dirige la e+pansin $ actividad de los L "s 8rente a los enterocitos OV,OW,TN,TO. De este modo, <loqueando su actividad, se lograr9a no slo eliminar la po<lacin de L "s a<errante, sino tamn prevenir la destruccin del epitelio.
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-7[
Abre)iaturas u'li+adas DSF( Dieta sin gluten "C( "n8ermedad cel9aca "C2( "n8ermedad cel9aca re8ractaria " ( "n8ermedad inDamatoria intestinal QLA( AnRgeno lin8ocitario de 'istocompati<ilidad L( nterleuquina L "s( Lin8ocitos intraepiteliales S! ( So<recrecimiento <acteriano intestinal AC2( 2eceptor de la c>lula A
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-71
Captulo 18
Seguimiento mdico del paciente celaco

Alberto Rubio-Tapia Consultor Asociado y Profesor Asistente de Medicina. Divisin de Gastroenterolog a y !epatolog a. Cl nica Mayo" Roc#ester" Minnesota" $$.%%. rubiotapia.alberto&'ayo.edu
Doi( #)p(**d+.doi.org*1,.-./0*o's./1

Rubio-Tapia A. 2eguimiento mdico del paciente celaco. $n Rodrigo 3 y Pe4a A2" editores. Enfermedad celaca y sensibilidad al gluten no celaca. 5arcelona" $spa4a( 6'nia2cience7 /,1-. p. -88--18.
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A. Rubio-Tapia
Resumen
$n este cap tulo se presentan reco'endaciones pr9c:cas para el segui'iento ';dico de enfer'os celiacos. $n la actualidad" la dieta sin gluten es el <nico trata'iento disponible para la enfer'edad celiaca. 4os enfer'os celiacos re=uieren ad#erencia estricta a la dieta sin gluten y segui'iento ';dico de por vida. 4os bene>cios de la ad#erencia estricta a la dieta sin gluten incluyendo control de s nto'as" sero-conversin" y recuperacin de las vellosidades intes:nal se discuten a detalle. A pesar de la enor'e evidencia acu'ulada sobre los bene>cios de la ad#erencia estricta a la dieta sin gluten en enfer'os celiacos" los porcenta?es de buena ad#erencia y*o segui'iento ';dico son ba?os. Ta'bi;n se resu'en las venta?as y li'itaciones de los @ ';todos disponibles para evaluar la ad#erencia a la dieta sin gluten A#istoria diet;:ca" serolog a" #istolog a" y cues:onarios estructuradosB. Tanto la opinin de e+pertos co'o las gu as de 'ane?o avaladas por diversas 2ociedades M;dicas est9n de acuerdo en =ue el segui'iento ';dico es necesario" sin e'bargo" no e+iste un consenso universal sobre co'o llevar a cabo el segui'iento ';dico en la pr9c:ca. %n diagra'a de segui'iento cl nico para enfer'os celiacos es propuesto basado en la evidencia disponible y la e+periencia ins:tucional del autor" =ue incluye segui'iento ';dico regular" 'edicin anual de serolog as" evaluacin detallada de la dieta" y 'onitoreo de la respuesta cl nica y correccin de de>ciencias nutricionales.
Abstract
T#is c#apter presents prac:cal reco''enda:ons for t#e 'edical folloC-up of pa:ents Cit# celiac disease. Gluten-free diet is t#e only treat'ent available for celiac disease. Pa:ents Cit# celiac disease re=uire livelong ad#erence to gluten-free diet and 'edical folloC-up. T#e bene>ts of strict ad#erence to gluten-free diet including control of sy'pto's" seroconversion" and 'ucosal #ealing are discussed in detail. Despite e+tensive evidence of t#e bene>ts of strict ad#erence to gluten-free diet" rates of co'pliance and 'edical folloC-up in clinical prac:ce are less t#an op:'al. T#e advantages and li'ita:ons of t#e @ 'et#ods currently available for assess'ent of co'pliance to gluten-free diet Adetailed dietary #istory" serology" #istology" and surveysB are su''ariDed. $+pert opinion and guidelines endorsed by several Medical 2ocie:es agree on t#e need of 'edical folloC-up" #oCever" t#ere is not universal consensus about #oC to perfor' t#e 'edical folloC-up in prac:ce. An algorit#' for t#e 'edical folloC-up of pa:ents Cit# celiac disease is proposed based on available evidence and Ens:tu:onal e+perience of t#e aut#or" C#ic# includes regular 'edical folloC-up7 annual 'easure'ent of serologies7 elici:ng a detailed dietary #istory7 and assess'ent of clinical response and correc:on of nutri:onal de>ciencies.
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1. Cuadro inicial
F 4a dieta sin gluten es el <nico trata'iento disponible para la enfer'edad cel aca. F 4os enfer'os celiacos re=uieren segui'iento ';dico de por vida. F Go e+iste consenso sobre la for'a '9s e>caD de realiDar el segui'iento ';dico. F Hacilitar el apego a la dieta sin gluten y controlar la respuesta cl nica al trata'iento" son los ob?e:vos b9sicos del segui'iento ';dico.
2. Introduccin
$l <nico trata'iento disponible en la actualidad para la enfer'edad cel aca es el seguimiento estricto de una dieta sin gluten, =ue i'plica la eli'inacin de todos los ali'entos =ue con:enen trigo, cebada, y centeno. 1 4os bene>cios de la ad#erencia estricta a la dieta sin gluten en los pacientes cel acos son considerables" e incluyen el control de los s nto'as y la prevencin de co'plicaciones./ $l porcenta?e de personas =ue logran la ad#erencia estricta a trata'ientos =ue i'plican 'odi>cacin en #9bitos de ali'entacin AI.J en pro'edioB se encuentra entre los '9s ba?os" co'parado con otras 'odalidades de trata'iento ';dico. - La fdelidad al tratamiento mdico :ene una inKuencia directa y ob?e:va en el prons:co de los enfer'os. Hacilitar el segui'iento de la dieta sin gluten y controlar la respuesta del enfer'o al trata'iento son los ob?e:vos b9sicos del segui'iento ';dico de la enfer'edad cel aca. @ Desafortunada'ente" el segui'iento ';dico es de>ciente en la 'ayor a de los enfer'os cel acos y en 'uc#os casos ine+istente. I Por lo tanto" no es sorprendente =ue el porcenta?e de ad#erencia a la dieta sin gluten sea variable A@/-.1JB./ 4os enfer'os cel acos re=uieren un plan de segui'iento ';dico y es evidente =ue establecer o con>r'ar el diagns:co no debe ser el > n <l:'o de la visita con el gastroenterlogo.0 4a enfer'edad cel aca es un padeci'iento crnico y co'o tal re=uiere segui'iento ';dico de por vida.8 Aun=ue la 'ayor a de los e+pertos reco'iendan segui'iento ';dico" no #ay consenso sobre c'o y =ui;n debe llevar acabo el segui'iento ';dico en la pr9c:ca. 1 $+isten pocos estudios de calidad para establecer reglas de segui'iento basadas en evidencia. 4os ob?e:vos de este cap tulo son 1B resu'ir la evidencia sobre los bene>cios de la adherencia estricta a una dieta sin gluten y /B proponer reco'endaciones pr9c:cas para el segui'iento ';dico de pacientes con enfer'edad cel aca basadas en la e+periencia disponible y la e+periencia ins:tucional del autor.
-8.
A. Rubio-Tapia
3. ene!cios de la ad"erencia a la dieta sin gluten

4a dieta sin gluten es un trata'iento seguro y e>caD para controlar los s nto'as de la enfer'edad cel aca y ta'bi;n puede dis'inuir el riesgo de co'plicaciones. . %na notable 'e?or a en la diarrea puede observarse tan te'prano" co'o a los 8 d as de iniciada la dieta y la diarrea 'e?orar9 en la 'ayor a A1,JB de los enfer'os dentro de los 0, d as del segui'iento estricto de la dieta sin gluten.1, 4a ad#erencia estricta a la dieta sin gluten se asocia con un descenso en el valor absoluto del Ltulo basal de los an:cuerpos an:-transgluta'inasa :sular Ay otros an:cuerpos espec >cosB" =ue puede observarse tan te'prano co'o a los - 'eses de iniciada la dieta sin gluten y =ue :ende a ser '9s pronunciado dentro del pri'er a3o. 11 4a sero-conversin Aca'bio de resultado de la prueba de posi:vo a nega:voB del an:cuerpo frente a la transgluta'isa :sular se observ en el .-J de los enfer'os =ue tuvieron un segui'iento anual.1/ 4a recuperacin de las vellosidades intes:nales suele ser inco'pleta y precisa de varios a3os de estricta ad#erencia a la dieta sin gluten en los enfer'os diagnos:cados en la edad adulta. 1-"10 $n nuestra e+periencia" la recuperacin de las vellosidades intes:nales en cel acos adultos ocurri en el -@J a los / a3os y en el 00J a los I a3os" del co'ienDo la dieta sin gluten. 1@ Por el contrario" la recuperacin de las vellosidades intes:nales en los ni3os parece ser 'uc#o '9s precoD" ocurriendo en el .IJ de los casos dentro de los / pri'eros a3os del inicio de la dieta sin gluten" aun=ue la evidencia es li'itada.1I $l segui'iento estricto de una dieta sin gluten por al 'enos I a3os" parece dis'inuir riesgo de desarrollo de linfo'a Ael riesgo rela:vo fue de 81" en pacientes sin ad#erencia a la dieta y de 18" en enfer'os con >delidad a la dieta sin glutenB. 18 $l riesgo de enfer'edad linfoprolifera:va fue nulo en enfer'os cel acos sin atro>a de vellosidades" 11 lo cual sugiere =ue la buena ad#erencia de la dieta sin gluten con la subsecuente nor'aliDacin de la #istolog a" puede ser un ob?e:vo a considerar durante el segui'iento ';dico.
#. $todos para controlar la ad"erencia al tratamiento

$+isten @ ';todos disponibles para veri>car un buen segui'iento de la dieta sin gluten" co'o son( 1B Consultar con la especialista en diet;:ca. /B 2eguir la evolucin de la serolog a. -B Controlar los ca'bios de las biopsias del intes:no y @B RealiDar cues:onarios estructurados para la evaluacin de la ad#erencia a la dieta sin gluten.1"1. 4a consulta con la die:sta cons:tuye el Mpatrn oroN para controlar la ad#erencia a la dieta sin gluten.1 4os t tulos de los an:cuerpos an:-transgluta'inasa : sular y an:-endo'isio dis'inuyen notable'ente y*o se nor'aliDan en los pacientes con buena ad#erencia a la dieta sin gluten.11"/,"/1 $n enfer'os con estricta ad#erencia a la dieta sin gluten y =ue logran sero-conversin" los an:cuerpos an:-transgluta'inasa :sular y an:-endo'isio se elevan cuando se realiDa una prueba de provocacin con gluten. /, $stos datos sugieren =ue la presencia de un an:cuerpo an:-transgluta'inasa Ao an:-endo'isioB posi:vo" al a3o de segui'iento" en el enfer'o con s nto'as" precisa de una evaluacin adicional" para detectar la presencia de una conta'inacin accidental o intencional con gluten. // Por otro lado" un an:cuerpo nega:vo
-1,
puede observarse en pacientes sinto'9:cos =ue est9n e+puestos a conta'inaciones accidentales con pe=ue3as can:dades de gluten y en a=u;llos =ue estando asinto'9:cos" presentan unas biopsias en el segui'iento" con atro>a persistente. 1@ 4a ausencia de an:cuerpos en el suero de pacientes sinto'9:cos Ageneral'ente gravesB" con una estricta ad#erencia a la dieta sin gluten" es una caracter s:ca de la enfer'edad cel aca refractaria./$l <nico ';todo disponible en la actualidad para evaluar de for'a de>ni:va la recuperacin de la 'ucosa intes:nal es la biopsia intes:nal. 4a necesidad de biopsia intes:nal durante el segui'iento" es un te'a de gran controversia. /@ 4a video-c9psula es una nueva t;cnica =ue puede detectar las lesiones de la 'ucosa =ue sugieren atro>a intes:nal A>suras" ausencia de pliegues" patrn en e'pedradoB al 'o'ento del diagns:co cl nico y la respuesta de la 'ucosa despu;s de iniciada una dieta sin gluten" /I sin e'bargo" no #a sido evaluada de for'a siste'9:ca" co'o ';todo de segui'iento cl nico. Hinal'ente" se #a propuesto la u:lidad de la realiDacin de cues:onarios estructurados para la evaluacin de la ad#erencia a la dieta sin gluten. 1"."/0"/8 $n general" estos cues:onarios parecen tener una buena correlacin con el nivel de los an:cuerpos y*o los resultados de las biopsias intes:nales de segui'iento. 4a infor'acin obtenida con el cues:onario desarrollado en 5oston ACDAT" por sus siglas en ingl;sB parece ser superior al segui'iento realiDado con la deter'inacin de los an:cuerpos an:-transgluta'inasa :sular. 1. $l cues:onario validado en Etalia" :ene la venta?a de =ue puede ser ad'inistrado por personas sin e+periencia alguna y =ue el :e'po pro'edio para contestarlo es de 1 'inuto. /8 %na li'itacin para la i'ple'entacin de cues:onarios estructurados en la pr9c:ca cl nica diaria" es la necesidad de su validacin en conte+tos cl nicos e idio'as diferentes al lugar donde el cues:onario fue creado inicial'ente.
%. Recomendaciones para el Seguimiento $dico

Todas las 2ociedades M;dicas y la opinin de los e+pertos internacionales" est9n a favor de la u:lidad de realiDar un segui'iento ';dico7 sin e'bargo" no e+iste un consenso un9ni'e acerca de cual es la 'e?or for'a de realiDarlo. /1 $l segui'iento ';dico =ue ob:enen los enfer'os general'ente se basa en pr9c:cas locales y*o personales. 4as reco'endaciones para el segui'iento =ue #an sido propuestas por 2ociedades M;dicas u opinin de e+pertos son 'uy variadas. @"1"/. 4a 'ayor a reco'iendan realiDar controles peridicos de s nto'as" serolog a Aan:cuerpos an:-transgluta'inasaB" realiDar consultas con una die:sta e+perta" y pertenecer a un grupo de soporte local y*o regional. Go e+iste consenso en el :po de estudios generales de laboratorio necesarios para controlar de ru:na al paciente cel aco" necesidad de realiDaciones peridicas de densito'etr a sea y biopsias de intes:no durante el segui'iento./1 $l coste de las visitas de segui'iento puede variar signi>ca:va'ente de acuerdo al protocolo =ue se decida i'ple'entar./1 Go e+isten estudios =ue sugieran =ue un protocolo de segui'iento es 'e?or =ue otro" en t;r'inos de prons:co a largo plaDo. 4a Asociacin A'ericana de Gastroenterolog a AAGAB reco'ienda la realiDacin de los siguientes estudios generales de laboratorio en las visitas de segui'iento7 #e'ogra'a co'pleto" folato" ferri:na" calcio y fosfatasa alcalina.@ Por el contrario" la 2ociedad A'ericana de Gastroenterolog a Pedi9trica" !epatolog a y Gutricin AGA2PG!AGB no reco'ienda realiDar estudios generales de laboratorio en ni3os cel acos" de for'a ru:naria" en las visitas de segui'iento./.
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A. Rubio-Tapia
$n nuestra pr9c:ca cl nica realiDa'os segui'iento cl nico de ni3os y adultos" entre - a 0 'eses despu;s de iniciada la dieta sin gluten y despu;s cada a3o AHigura 1B.
"igura #. $iagrama de seguimiento clnico en ni%os y adultos. # tT&A 'gA (an)cuerpo an)-transglutaminasa )sular )po 'gA! es la serologa de elecci*n para el diagn*s)co y control del paciente celaco. + Laboratorio general al diagn*s)co incluye hemograma completo, alanino-amino-transferasa (ALT!, ,itaminas (A, $, E, -#+!, cobre, .inc, carotenos, /cido f*lico, ferri)na, hierro. 0 Laboratorio general al seguimiento, solo incluir/ a1uellos estudios 1ue resultaron anormales al diagn*s)co para ,erifcar su adecuada correcci*n con el tratamiento especfco.
4os ob?e:vos de las visitas de segui'iento incluyen( Docu'entar la 'e?or a*desaparicin de los s nto'as. Oigilar la ad#erencia a la dieta sin gluten e iden:>car barreras para su correcta
i'ple'entacin. Medicin de peso y talla Aen ni3os" valoracin co'pleta del creci'ientoB. $valuar la respuesta Adescenso de tulo! de los an:cuerpos espec >cos" con respecto al
valor basal Ase debe usar el 'is'o an:cuerpo =ue fue posi:vo al 'o'ento del diagns:co e ideal'ente en el 'is'o laboratorioB.
-1/
Con>r'ar la correccin de todas las de>ciencias nutricionales iden:>cadas al 'o'ento del diagns:co Apor lo =ue las pruebas de laboratorio en el segui'iento deber9n individualiDarseB. $n nuestra Ens:tucin" la visita con la die:sta" se realiDa al 'o'ento del diagns:co y en la visita de segui'iento llevada a cabo dentro del a3o de iniciada la dieta sin gluten. 4as visitas posteriores con la especialista en Gutricin" se eval<an en cada caso par:cular" teniendo en cuenta el resultado obtenido despu;s de la instruccin inicial y la presencia de s nto'as persistentes o recurrentes.-, $n nuestra pr9c:ca cl nica #abitual" favorece'os la visita con la die:sta sie'pre =ue sea posible" aun=ue reconoce'os =ue traba?a'os en un centro especialiDado en el 'ane?o de la enfer'edad cel aca. $ntre un grupo de enfer'os cel acos de Gran 5reta3a =ue contestaron una encuesta" la for'a de segui'iento preferido fue la realiDacin de una visita con la die:sta" teniendo a un ';dico disponible en caso necesario. -1 %n proble'a frecuente" es =ue algunos centros carecen de acceso a die:stas con e+periencia en el 'ane?o de la dieta sin gluten. Ade'9s" no e+isten estudios =ue de'uestren =ue la visita con una die:sta y un ';dico" sea 'e?or en t;r'inos de prons:co" =ue la visita con uno u otro. %n estudio #ec#o en Hinlandia sugiere =ue un alto porcenta?e de ad#erencia a la dieta AP1,JB puede obtenerse con un segui'iento ';dico realiDado en el ';dico de asistencia pri'aria.-/ Despu;s de la visita inicial a los - a 0 'eses" la visita siguiente ser9 al a3o de iniciado el trata'iento y los ob?e:vos son( Docu'entar el control total de los s nto'as. Co'probar la sero-conversin de los an:cuerpos an:-transgluta'inasa. Con>r'ar la correccin de los an9lisis de laboratorio generales =ue estaban alterados al
'o'ento del diagns:co. $+iste su>ciente evidencia" para indicar =ue el segui'iento peridico =ue incluye la serolog a anual Aan:-transgluta'inasa :sularB pro'ueve la ad#erencia a la dieta sin gluten. 1/ Aun=ue pueda parecer discu:ble" inclui'os en nuestra pr9c:ca cl nica #abitual" la indicacin de repe:r la endoscopia con to'a de biopsias intes:nales en adultos en el segui'iento" para co'probar la respuesta #istolgica al trata'iento Ageneral'ente despu;s de 1-/ a3os de buena ad#erencia a la dieta sin glutenB. 4a biopsia de segui'iento es de especial u:lidad para evaluar la respuesta #istolgica a la dieta sin gluten" en a=uellos enfer'os =ue fueron diagnos:cados en el conte+to de una serolog a espec >ca nega:va y =ue 'ostraban una biopsia inicial con atro>a vellositaria Aen nuestra e+periencia" 1I-/,J de los enfer'osB. -- 4a biopsia intes:nal de segui'iento" no se considera necesaria en ni3os con buena respuesta cl nica y sero-conversin de los an:cuerpos an:-transgluta'inasa. $n todos los enfer'os realiDa'os valoracin de la densidad 'ineral sea 'ediante una densito'etr a al diagns:co o dentro del a3o de iniciada la dieta sin gluten" aun=ue esta reco'endacin pueda parecer discu:ble.
-1-
A. Rubio-Tapia
$s nuestra pr9c:ca reco'endar a todos nuestros pacientes el inscribirse en un grupo local y*o regional de soporte para enfer'os cel acos. 4a par:cipacin en un grupo de soporte o asociacin de pacientes" es uno de los factores relacionados de 'anera consistente con una 'e?or ad#erencia a la dieta sin gluten.-@ $n los pacientes con buena respuesta cl nica" las visitas de segui'iento posteriores" se realiDan cada a3o Aen algunos casos cada / a3osB e incluyen evaluacin de la ad#erencia a la dieta sin gluten y serolog a. $n un estudio llevado a cabo en Etalia" =ue incluy un segui'iento cl nico siste'9:co y con deter'inacin de an:cuerpos an:-transgluta'inasa :sular anuales durante I a3os" en una serie de //@I pacientes" se de'ostr =ue un 0.J de los enfer'os logr una sero-conversin per'anente" un 1J no alcanD la sero-conversin y en un -,J de los casos" los resultados de la serolog a de segui'iento oscilaron entre valores posi:vos y nega:vos.1/ 4os ob?e:vos del segui'iento ';dico a largo plaDo" del paciente con enfer'edad cel aca en re'isin" son reforDar la instruccin de la ad#erencia a la dieta sin gluten y evitar o facilitar la deteccin te'prana de enfer'edades asociadas y*o co'plicaciones.
&. Conclusiones
4os enfer'os cel acos re=uieren segui'iento ';dico de por vida. Go e+iste consenso sobre c'o llevar a cabo el segui'iento. Por lo general" las reco'endaciones disponibles est9n basadas en la opinin de los e+pertos. $+iste su>ciente evidencia para asegurar =ue la ad#erencia estricta a la dieta sin gluten" produce un i'pacto posi:vo en el prons:co a corto y largo plaDo de los pacientes con enfer'edad cel aca.
Agradecimientos
$ste traba?o fue posible por el apoyo recibido a trav;s del A'erican College of Gastroenterology Qunior Haculty Develop'ent ACard.
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Captulo 19
Calidad de vida y distrs psicolgico en la enfermedad celaca

Cristna Sfoggia, Gabriela Longarini, Florencia Costa, Horacio Vzquez, Eduardo Mauri o, !ulio C" #ai Secci$n %ntestno &elgado' (nidad de Cl)nica' &e*arta+ento de Medicina' Hos*ital de Gastroenterolog)a &r" #onorino (daondo" #uenos ,ires, ,rgentna" csfoggia-.ot+ail"co+, gabilongarini-.ot+ail"co+, /o**0costa-g+ail"co+, .1azquez-intra+ed"net, eduardo+aurino-s*eed0"co+"ar, 2bai-intra+ed"net
&oi3 .4*355d6"doi"org517"89:;5o+s"<;

Sfoggia C, Longarini G, Costa F, Vzquez H, Mauri o E, #ai !C" Calidad de vida y distrs psicolgico en la enfermedad celaca. En =odrigo L 0 >e a ,S, editores" Enfermedad celaca y sensibilidad al gluten no celaca. #arcelona, Es*a a3 ?+niaScience' :718" *" 8@9AB7;"
8@9
C. Sfoggia, G. Longarini, F. Costa, . !"#$ue#, E. %auri&o, '.C. (ai
Resumen
Canto la calidad de 1ida co+o el estado *s)quico de los *acientes cel)acos .an sido ob2eto de estudio en in1estgaciones recientes" Este ca*)tulo tene co+o ob2et1o una re1isi$n de las e1idencias cienDEcas *ublicadas sobre as*ectos *sicol$gicos de los *acientes cel)acos 0 analizar la +anera en que ellos *erciben su enfer+edad" Los resultados de los di1ersos estudios son dis)+iles 0 a 1eces contradictorios" La calidad de 1ida se .a0a clara+ente dis+inuida en los *acientes con s)nto+as clsicos de la enfer+edad e1aluados al diagn$stco" La dieta libre de gluten +e2ora signiEcat1a+ente dic.a *erce*ci$n" En ca+bio, la situaci$n en los *acientes con enfer+edad subcl)nica no es tan clara" El trastorno *s)quico +s referido 0 +s estudiado en los cel)acos es la de*resi$n" La e1idencia conEr+a que Fsta se *resenta en +s *re1alente 0 con +s se1eridad entre *acientes que en la *oblaci$n general" Canto los factores Esiol$gicos co+o los *sicoAa+bientales *ueden ser res*onsables de la +is+a 0 *robable+ente interaccionen entre s)" Ca+biFn los trastornos de ansiedad .an sido estudiados 0 .asta el +o+ento *arece adecuado considerarlos for+as react1as frente al diagn$stco o bien asociadas a las diEcultades en el segui+iento de la dieta 0 su i+*acto a ni1el social" En este sentdo, las e1idencias *arecen sugerir que estos se *odr)an considerar co+o trastornos ada*tat1os con estado ansioso" Go e6iste, en ca+bio, acuerdo con res*ecto a los efectos del trata+iento sobre dic.os s)nto+as, .abiFndose re*ortado +e2or)a en algunos estudios *ero no en otros" La de*resi$n general+ente afecta de +anera negat1a tanto la ad.erencia a los trata+ientos co+o la e1oluci$n de la enfer+edad 0 la *erce*ci$n de la calidad de 1ida es que resulta i+*ortante indagar su *resencia al +o+ento del diagn$stco"
Abstract
#ot. t.e qualit0 of life and t.e *s0c.ological status of celiac *atents .a1e been e6*lored in recent researc." C.is c.a*ter ai+s to re1ieH t.e re*orted e1idence on *s0c.ological as*ects of celiac disease *atents and .oH is t.eir *erce*ton of t.e disease" Ge1ert.eless, studies so+et+es s.oH contro1ersial and contradictories results" I.en e1aluated *rior to diagnosis, *atents Hit. a s0+*to+atc clinical *resentaton .ad an e1ident decrease in t.eir qualit0 of life" C.e glutenAfree diet i+*ro1es suc. *erce*ton" ?n t.e ot.er .and, e1idence on qualit0 of life of *atents Hit. subclinical disease is not so clear" &e*ression is t.e +ost co++on referred and studied +ental disorder" &e*ression .as been re*orted +ore *re1alent and +ore se1ere in celiac *atents t.an in t.e general *o*ulaton" >.0siological and en1iron+ental factors see+ to be res*onsible of t.is *s0c.ological disturbance and t.is outco+e could be a result of t.e interacton betHeen t.ese factors" ,lso an6iet0 disorders .ad been studied, but Hit. less clear results" Currentl0, it see+s accurate to consider t.e+ react1e for+s to diagnose or associated Hit. diJcultes in folloHing t.e diet and its i+*acts on social life" %n t.is sense, t.e e1idence see+s to suggest t.at t.ese could be considered as ad2ust+ent disorders Hit. an6ious +ood" C.ere is, .oHe1er, regarding t.e arrange+ent eKects of treat+ent on t.ese s0+*to+s, .a1ing re*orted i+*ro1e+ents in so+e studies but not in ot.ers" &e*ression usuall0 negat1el0 aKects bot. treat+ent ad.erence and t.e e1oluton of t.e disease and t.e *erce*ton of qualit0 of life is t.at it is i+*ortant to in1estgate t.eir *resence at diagnosis"
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Enfermedad celaca y sensibilidad al gluten no celiaca
1. Introduccin
La enfer+edad cel)aca MECN es una entero*aDa cr$nica autoin+une +ediada *or cFlulas B *reci*itada *or la ingesta de gluten en indiCiduos genFtca+ente *redis*uestos 0 que afecta al 1O de la *oblaci$n general"1 La dieta libre de gluten M&LGN es el Gnico trata+iento efectCo *ara aliCiar los s)nto+as, nor+alizar los ca+bios bioqu)+icos 0 el da o +ucoso intestnal *ro*io de la enfer+edad"1 La realizaci$n de la &LG *or el resto de la Cida de los *acientes *uede signiEcar un desaPo debido al alto costo econ$+ico, las restricciones sociales 0 las diEcultades de ad.esi$n a la +is+a"9 <or estos +otCos, en los Glt+os a os .a crecido el interFs en eCaluar una serie de as*ectos tales c$+o2 si la enfer+edad afecta la calidad de Cida MCVN de los *acientes, si ello se relaciona con las caracter)stcas cl)nicas de *resentaci$n, si el trata+iento i+*acta *ositCa+ente estos *ar+etros o si las alteraciones del ni+o, co+o la de*resi$n o la ansiedad, *ueden in/uir en la CV 0 en la ad.erencia a la &LG"7@: ,nte la eCidencia de una a+*l)si+a Cariabilidad sinto+tca de la EC, recientes esfuerzos .an intentado clariEcar 0 uniEcar criterios cl)nicos" 9 En este sentdo, las for+as de *resentaci$n cl)nica de la EC .an sido clasiEcadas en2 sinto+tca Mcon s)nto+as intestnales @deno+inada clsica@ 0 e5traintestnalesN 0 subcl)nica M*acientes con o sin signos caracter)stcos que cursan *or deba1o del u+bral de detecci$n cl)nicaN"9 Es es*erable, 0 las inCestgaciones as) lo conEr+an, que las diferencias cl)nicas correlacionen con as*ectos *sicol$gicos 0 de CV, tanto antes del diagn$stco co+o luego de iniciada la &LG"Q <or tal raz$n, el *resente ca*)tulo e5*lorar los conoci+ientos cienDEcos e5istentes acerca de la relaci$n de la EC con la CV, los trastornos *sicol$gicos, la de*resi$n 0 ansiedad, 0 las i+*licaciones 0 consecuencias que acarrea el trata+iento es*ec)Eco con la &LG"
2. Calidad de vida
<or Calidad de Vida =elacionada con la Salud MCV=SN entende+os al estado de salud tal co+o es *ercibido *or el indiCiduo, en relaci$n con la enfer+edad +is+a 0 con los efectos que los trata+ientos tenen sobre la *ersona' queda bien claro que este conce*to se enfoca en el as*ecto sub1etCo del *aciente" La +edici$n de la CV=S es una Caloraci$n cuanttatCa de la *erce*ci$n sub1etCa del estado de salud 0 que inclu0e no s$lo los as*ectos Psicos sino ta+biFn, los e+ocionales 0 los sociales" &ic.a +edici$n se .a Cuelto insosla0able en el anlisis de la efectCidad de las tera*Futcas e+*leadas 0 la eColuci$n de los *adeci+ientos, es*ecial+ente en enfer+edades cr$nicas" El anlisis de la CV=S se basa en un conce*to +ultdi+ensional, que inclu0e la eCaluaci$n del bienestar *sicol$gico, el estado e+ocional, el funciona+iento Psico 0 social 0 la *erce*ci$n general de la salud *or *arte del *aciente" 7@: En relaci$n a las enfer+edades gastrointestnales, los as*ectos +s releCantes abarcan la *erce*ci$n del aliCio de s)nto+as gastrointestnales 0 los beneEcios que ello *ueda acarrear en el estado funcional 0 el bienestar general"A La CV=S *uede ser +edida *or una Cariedad de instru+entos, cuestonarios tanto generales co+o es*ec)Ecos *ara cada enfer+edad" Los cuestonarios generales abarcan un es*ectro a+*lio de do+inios 0 *er+iten la co+*araci$n entre diCersas enfer+edades 0 *oblaciones' en ca+bio, los cuestonarios es*ec)Ecos *ara cada enfer+edad se centran en as*ectos *artculares de la +is+a 0 su trata+iento 0 resultan +s sensibles en la detecci$n de
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*eque os ca+bios en la CV" : La +a0or)a de los estudios que eCalGan la CV en *acientes con EC utlizaron cuestonarios generales que se centran en )te+s genFricos desarrollados *ara enfer+edades cr$nicas" Los +s frecuente+ente utlizados son2 cuestonario S)ort Form ealt) Survey *SF+,-., el )ndice de /syc)ological General 0ell+being */G0(., el cuestonario Euro1uol+ 23 *E1. 0 el )ndice de Gastrointes4nal 1uality of Life 5nde6 *G51L5..7@: El SF+,- +ide el estado funcional 0 de bienestar e inclu0e oc.o )te+s subdiCididos en tres categor)as2 el estado de salud Psico, el estado +ental 0 una co+binaci$n de a+bas que inclu0e Citalidad 0 salud general"A,8,11 El G51L5 es un cuestonario auto ad+inistrado dise ado *ara eCaluar la CV en *acientes con enfer+edades gastrointestnales" ; El cuestonario E1 es un cuestonario auto ad+inistrado que +uestra un *erEl descri*tCo 1unto con un )ndice de la CV" %nclu0e cinco di+ensiones2 +oCilidad, atenci$n *ersonal, actCidades diarias, dolor 0 ansiedad@de*resi$n" ;,Q,8 El /G0( es un cuestonario Calidado 0 conEable que *er+ite eCaluar el distrFs 0 el estado +ental del *aciente"16 En los Glt+os a os se .an introducido cuestonarios es*ec)Ecos *ara EC, tanto *ara *oblaciones *editricas co+o *ara adultos *ero, la+entable+ente, la eCidencia res*ecto a su eEcacia es aGn li+itada"7,;,: 2.1. Calidad de vida en pacientes con enfermedad celaca. Importancia de la forma de presentacin clnica y efecto de la dieta libre de gluten. &esde el co+ienzo de las inCestgaciones centradas en el anlisis de la CV de *acientes con EC .a0 un conCenci+iento general de que la +is+a se encuentra signiEcatCa+ente reducida antes del diagn$stco" Estudios con una adecuada caracterizaci$n cl)nica *er+iteron obserCar que los *acientes que cursan su enfer+edad actCa antes del diagn$stco con s)nto+as gastrointestnales clsicos *resentan una +arcada dis+inuci$n de la CV co+*arada con la *oblaci$n general"A,Q,8 En este conte5to, estudios *ros*ectCos .an de+ostrado que los *acientes cel)acos sinto+tcos *resentan al diagn$stco escores de CV si+ilares a los *acientes que *adecen trastornos cr$nicos inCalidantes tales co+o accidentes cerebro Casculares"Q (na serie li+itada de estudios .a de+ostrado que los indiCiduos diagnostcados con EC co+o consecuencia de la *esquisa en *oblaciones con alto riesgo de la enfer+edad tenen una +e1or CV que aquellos *acientes diagnostcados *or *resentar s)nto+as ?,19@1; MFigura 1N" Es de destacar que la gran +a0or)a de los *esquisados que resultaron *adecer EC corres*ond)an al gru*o subcl)nico" El estudio longitudinal con un segui+iento durante cuatro a os luego del diagn$stco efectuado *or Hac.+an et al"19 de+ostr$ que aquellos *acientes *roCenientes de la *esquisa tuCieron escores Enales de CV si+ilares a los de la *oblaci$n general 0 sin ca+bios signiEcatCos res*ecto de los basales" (n reciente estudio de =osFn et al"1Q eCalu$ la CV en adolescentes diagnostcado *or *esquisa en *oblaci$n de alto riesgo" En dic.o estudio se obserC$ que, a *esar de caracterizarse a la *oblaci$n co+o subcl)nica, no todos los *acientes se Ce)an a s) +is+o co+o sanos, 0 el diagn$stco de EC 1unto con su trata+iento re*resent$ un beneEcio en su salud" , *esar de ello, un subgru*o Ce)a a la enfer+edad co+o un estg+a que li+itaba su Cida diaria, en es*ecial en la esfera social 0 +s acentuada en el se5o fe+enino"
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Figura 7. Evaluacin longitudinal de los par"metros de calidad de vida medidos mediante el cues4onario SF+,- en una serie consecu4va de pacientes evaluados trimestralmente durante el primer a&o luego del diagns4co. La evaluacin se efectu discriminando pacientes con enfermedad celaca cl"sica *8. o subclnica *(.. La me9ora fue notablemente signi:ca4va a los , meses de tratamiento. -
En general, los estudios sugieren que el inicio de la &LG i+*lica una +e1or)a de la CV que, *ara algunos autores, genera escores si+ilares a los de la *oblaci$n general en el largo *lazo" ? Sin e+bargo, otros autores *ostulan que la +e1or)a en la CV debido a la &LG no logra equi*ararse a la *erce*ci$n de la *oblaci$n general" :,11 (na eCaluaci$n r*ida de estas dis*aridades en cuanto a la res*uesta a la &LG sugiere que *odr)an deberse a diferencias culturales entre las *oblaciones inColucradas' sin e+bargo, las diferencias +s notables *arecer)an residir en el t*o de dise o de las inCestgaciones" ,s), la +a0or)a de los estudios aco+eten la inCestgaci$n con un dise o transCersal eCaluando *oblaciones diferentes tanto al diagn$stco co+o luego de trata+iento" ,s*ecto +etodol$gico que le resta Calor a las conclusiones" Los *ocos estudios que tuCieron un dise o *ros*ectCo 0 longitudinal sugieren que la &LG *roduce un i+*acto signiEcatCo en la CV de los *acientes" Ms aGn, algunos estudios re*ortaron un i+*acto *ositCo de la &LG en relaci$n a la CV, tanto en las for+as clsicas co+o en las subcl)nicas" Es as) que Ciacci et al"9Q obserCaron que el ?AO de sus *acientes +e1oraron su *erce*ci$n de la CV luego de iniciada la &LG" Casellas et al",; quienes eCaluaron la CV +ediante la utlizaci$n de los cuestonarios G51L5 0 E1 *re@trata+iento 0 *ost &LG obserCaron que los Calores dis+inuidos de a+bos cuestonarios *re@trata+iento +e1oraron signiEcatCa+ente luego de la &LG 0 que los +is+os fueron si+ilares a los de la *oblaci$n general" Final+ente, Hac.+an et al"? conEr+aron estas obserCaciones 0 de+ostraron que el i+*acto *ositCo de la &LG fue +s signiEcatCo en los *ri+eros tres +eses luego de iniciado el trata+iento es*ec)Eco MFigura 1N" Los escores de CV luego de un a o de &LG fueron co+*arables a los de la *oblaci$n general, sin i+*ortar la seCeridad cl)nica que *resentaran al diagn$stco ni el grado de ad.erencia a la &LG MFigura 1N" En for+a interesante, la contnuaci$n de este estudio longitudinal de+ostr$ un deterioro en los
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)te+s del cuestonario SF@7: luego de A a os de trata+iento MFigura 9N" Lo +s notable de esta obserCaci$n es que los *acientes que ad.irieron estricta+ente a la &LG *resentaban una CV si+ilar a la de los controles" Contraria+ente, los *acientes *arcial+ente ad.erentes *resentaban un deterioro signiEcatCo en la +is+a MFigura 7N" 19 (n interesante .allazgo de este estudio fue que los *acientes con cl)nica +enos seCera al +o+ento del diagn$stco tuCieron una dis+inuci$n de los )ndices de CV luego de cuatro a os de &LG inde*endiente+ente del grado de ad.erencia a la +is+a" Los autores *ostularon que dic.o efecto se *odr)a deber a la carga que i+*licar)a una dieta tan restrictCa frente a la ba1a *erce*ci$n de enfer+edad"19 >bserCaciones generalizadas sugieren que *acientes de se5o fe+enino con EC suelen *resentar +a0or deterioro de la CV que los Carones, tanto al diagn$stco co+o luego del trata+iento 0 aun cu+*liendo estricta+ente con la &LG" Estos .allazgos son *rinci*al+ente obserCados en los do+inios +entales de los diferentes cuestonarios" 7,;,:,8,11 Se .a *ostulado que dic.o fen$+eno *odr)a deberse a la +a0or *reCalencia de ansiedad en las +u1eres" : La *resencia de s)nto+as cl)nicos 0 una dis+inuci$n en la CV *odr)a estar relacionada con la e5istencia de un segundo desorden aGn no detectado, co+o suele ser el s)ndro+e de intestno irritable, la insuEciencia *ancretca, el sobrecreci+iento bacteriano o la colits +icrosc$*ica":,1A
Figura ;. Calidad de vida reportada por cues4onarios del SF+,- en una poblacin general de pacientes con enfermedad celaca evaluada al momento del diagns4co, al a&o y a los cuatro a&os de iniciado el tratamiento. El incremento de los escores al a&o de la evaluacin signi:can me9ora de los dimensiones evaluadas. Se observa un deterioro de la mayora de las dimensiones a los cuatro a&os. 7;
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Figura ,. Calidad de vida a los cuatro a&os de seguimiento de acuerdo al grado de ad)erencia a la dieta libre de gluten< estricta *barras a#ules. o parcial *barras ro9as.. Los pacientes con ad)erencia estricta 4enen escores signi:ca4vamente me9ores $ue a$uellos de cumplimiento parcial. 7;
En resu+en de esta secci$n, los *acientes con EC tenen una +enor CV que la *oblaci$n general" Las eCidencias sugieren que esta afectaci$n es i+*ortante en *acientes sinto+tcos, en es*ecial aquellos con sinto+atolog)a clsica" <or el contrario, e5iste coincidencia entre los *ocos estudios realizados que los *acientes diagnostcados *or *esquisa Mgeneral+ente subcl)nicosN no *resentan des+e1ora+iento de la CV" La &LG *roduce una r*ida +e1or)a de todas las di+ensiones de CV en los *acientes con EC sinto+tca" La res*uesta de *acientes subcl)nicos ante el trata+iento *arecer)a ser de escasa signiEcancia"
. !nfermedad celaca y trastornos psicolgicos

,bordar el te+a de los trastornos *sicol$gicos en la EC resulta, a *ri+era Cista, +u0 interesante *ero suele ser diPcil de co+*render" Mult*licidad de inCestgaciones se .an orientado a su eCaluaci$n, es*ecial+ente en la Glt+a dFcada, con resultados dis)+iles e incluso contradictorios" &esde las *ri+eras descri*ciones de la enfer+edad se .izo referencia a s)nto+as 0 trastornos *sicol$gicos aunque de for+a Caga 0 no consistente con un cuadro es*ec)Eco" ,s), *or e1e+*lo, se .ablaba de un RcansancioS considerado de origen *s)quico, 0a que *ersisDa aun cuando el *aciente .ubiera +e1orado cl)nica+ente" 1? (na conducta caracterizada *or Rberrinc.es, irritabilidad 0 negatCis+oS fue descri*ta en 18;6 en un gru*o de ni os que ca+biaron es*ectacular+ente a*enas instaurada la &LG' +ientras que, en adultos, se describi$ un Rs)ndro+e de inso+nio, de*resi$n 0 dolor de cabezaS"18 , lo largo de la corta .istoria de la enfer+edad se .a caracterizado a los *acientes cel)acos co+o +ental+ente *eculiares, nerCiosos, inestables, de*resiCos e incluso esquizofrFnicos" 96,91 Hacia el
78;
a o 18Q6, &" Goldberg99 realiz$ la *ri+era eCaluaci$n estandarizada en un gru*o de *acientes con &LG 0 encontr$ una alta *reCalencia de rasgos de*resiCos que no guardaban relaci$n con los s)nto+as gastrointestnales ni con el estado nutricional" En el segui+iento a un a o, el +is+o autor no encontr$ *acientes esquizofrFnicos entre sus eCaluados Tenfer+edad que si .ab)a sido referido *reCia+ente *or &o.an 91U 0 obserC$ que aquellos indiCiduos que *er+anec)an enfer+os ten)an a +enudo una .istoria fa+iliar de enfer+edad *siquitrica" Este autor conclu0$ que los signos de de*resi$n, .abituales en los *acientes cel)acos, *osible+ente tuCieran relaci$n con factores genFtcos" <osterior+ente, otros autores ta+biFn encontraron una +a0or *reCalencia de .istoria *siquitrica *reCia al diagn$stco de EC, siendo la de*resi$n el cuadro *s)quico +s frecuente+ente asociado" 97 <or otro lado, los trastornos de ansiedad Mestado de ansiedad reactCo al diagn$stco, fobia social 0 trastorno de *nicoN ta+biFn .an sido relacionados con la EC, aunque en este caso sin *ruebas conclu0entes"
". Ansiedad
Si bien se .an referido la *resencia de niCeles eleCados de ansiedad ines*ec)Eca en *acientes cel)acos, Fsta no *arece ser un rasgo estable de la *ersonalidad sino un estado reactCo al diagn$stco o secundario a los s)nto+as" ,l +enos esto es lo que *arece sugerir un estudio realizado *or ,ddolorato et al"9A quienes eCaluaron ansiedad 0 de*resi$n utlizando la escala de 8nsiedad Estado+=asgo de amilton 0 el >ung Self =a4ng 3epression Scale , res*ectCa+ente" Estos autores encontraron que la ansiedad reCerDa en el segui+iento al a o" ,si+is+o, se .a re*ortado un nG+ero signiEcatCa+ente alto de *acientes con trastornos de *nico 0 de*resiCos *ero general+ente asociados con una tercera condici$n +Fdica +u0 frecuente en EC, la troidits autoin+une, *or lo que los autores *ro*onen una *osible asociaci$n causal"9; >tro trastorno ansioso asociado a la EC es la fobia social en sus for+as es*ec)Eca o generalizada 0 +s seCera, *resente tanto en *acientes de reciente diagn$stco co+o en aquellos que 0a se .allaban cu+*liendo &LG"9: Co+o es de es*erar, ta+biFn se obserC$ un *orcenta1e signiEcatCa+ente +a0or de de*resi$n asociada" Esto *odr)a considerarse en l)nea con los resultados del estudio de C" Ciacci et al"9Q quienes describen +s *roble+as en la Cida social 0 ansiedad relacionada con el sentrse diferente de la *oblaci$n general en aquellos *acientes diagnostcados des*uFs de los 96 a os de edad 0 aGn con buena ad.erencia a la dieta" En for+a interesante, este estudio de dise o transCersal de *oblaciones no relacionadas, no detect$ diferencias entre los *acientes con reciente diagn$stco co+*arado con los que se .allaban ba1o &LG"9Q , diferencia de anteriores eCidencias, un estudio realizado en ,le+ania sugiri$ un +a0or riesgo de *adecer un *robable trastorno de ansiedad M*ero no de*resi$nN restringido a +u1eres cel)acas con &LG co+*aradas con la *oblaci$n general" 9? En dic.o estudio lla+a la atenci$n que el riesgo fuese +enor entre aquellos *acientes que CiC)an solos" HueCa+ente, se nos *lantea la cuest$n del *eso de los factores sociales 0 se *odr)a *ensar que, *ara algunas +u1eres cel)acas que ad.ieren a la &LG, el entorno social *udiera ser CiCido +s co+o una carga que co+o una a0uda" (n estudio de segui+iento a 16 a os realizado *or Hallert et al"98 que eCalu$ el *eso de la enfer+edad en tFr+inos de *reocu*aciones, restricciones 0 balance *ersonal, de+ostr$ que las +u1eres e5*resaban +s *reocu*aci$n *or el i+*acto en las relaciones con a+igos 0 *or tener que abstenerse de Ri+*ortantes cosasS en la Cida" <or Glt+o, un reciente +eta@anlisis que eCalu$ la fortaleza de la asociaci$n entre ansiedad 0 EC basndose en la reCisi$n de
78:
11 inCestgaciones seleccionadas, conclu0$ que los adultos cel)acos no diEeren en tFr+inos de ansiedad de aquellos de la *oblaci$n general o *ortadores de otras enfer+edades cr$nicas"76 En resu+en, la ansiedad *arece estar *resente en los *acientes con EC *ero no co+o una caracter)stca *ro*ia de la enfer+edad en si, sino *osible+ente, co+o una for+a reactCa frente al diagn$stco o bien asociada a las diEcultades en el segui+iento de la dieta 0 su i+*acto a niCel social" En este sentdo cree+os que se deber)a considerar la e5istencia de un gru*o de *acientes a quienes les cabr)a el diagn$stco de trastorno ada*tatCo con estado ansioso"
#. $epresin
La de*resi$n es el trastorno *s)quico +s antgua+ente referido 0 estudiado en EC" (sa+os aqu) el tFr+ino en su sentdo a+*lio sin discri+inar las diferentes for+as cl)nicas de la +is+a, dado que los estudios *ublicados .an utlizado diCersos instru+entos de eCaluaci$n no *er+itendo la e5acta trans*olaci$n de sus resultados" En 18?9, Hallert 0 &erefeldt 97 re*ortaron .allazgos si+ilares en un rea de Suecia con alta *reCalencia de EC' el 91O de los *acientes .ab)a recibido atenci$n *siquitrica *reCio al diagn$stco, siendo la de*resi$n el .allazgo +s frecuente" En un estudio *osterior, Hallert 0 ,strV+,71 encontraron niCeles signiEcatCa+ente altos en la escala 9 del 3epresin %innesota %ul4p)asic /ersonality 5nventory+; en co+*araci$n con un gru*o control de *acientes quirGrgicos" %nteresante+ente, este resultado no correlacion$ de +anera signiEcatCa con los s)nto+as abdo+inales 0 los autores describieron un caracter)stco .u+or de*resiCo en los *acientes, diferente al de otras condiciones +Fdicas, co+o *or e1e+*lo colits" Esto los lleC$ a considerar a la *sico*atolog)a de*resiCa co+o un rasgo caracter)stco de los adultos con EC, *ro*oniendo que, *osible+ente, esta sea una consecuencia de la +alabsorci$n, .i*$tesis de la que nos ocu*are+os +s adelante" En un estudio de Vaitl 0 Stout.a+er@Geisel, que eCalu$ una co.orte de *acientes con EC +ediante un cuestonario auto@ad+inistrado TSymptom C)ec? List =evised *SCL @A+=.U se obserC$ que una i+*ortante *ro*orci$n de *acientes ten)a .istoria *reCia de s)nto+as *s)quicos *or los que .ab)an recibido trata+iento con +edica+entos M79ON 04o *sicotera*ia M1AON" Estos autores conclu0eron que los *acientes cel)acos *resentaban un estado W*sicoCegetatCoW de agota+iento con re+arcado co+*onente de*resiCo"79 (na inCestgaci$n realizada en %talia en 188? eCalu$, en for+a transCersal, la de*resi$n en *acientes adultos con EC co+*arndolo con indiCiduos sanos 0 *acientes con .e*atts cr$nica *ersistente"77 (tlizando una Cersi$n +odiEcada del >ung Self+=a4ng 3epression Scale conclu0eron que los s)nto+as de*resiCos consttu0en un rasgo caracter)stco de los *acientes cel)acos en for+a inde*endiente del +o+ento del diagn$stco 0 de la realizaci$n de la &LG" , *esar de las li+itaciones del dise o del estudio *ara establecer estas Glt+as a*reciaciones, estos autores identEcaron tres caracter)stcas *rinci*ales asociadas a la EC2 reactCidad, *esi+is+o 0 astenia@an.edonia" ,si+is+o, ,ddolorato et al"9A encontraron que un eleCado nG+ero de *acientes *resentaban de*resi$n 0 que esta se +anten)a sin ca+bios signiEcatCos des*uFs de un a o con &LG. Los autores *ro*usieron que la de*resi$n .allada *odr)a estar relacionada con una reducci$n en la CV" =eciente+ente, dos estudios longitudinales 0 *ros*ectCos de Hac.+an et al",?,19 que eCaluaron CV 0 de*resi$n al +o+ento del diagn$stco 0 a los cuatro a os de segui+iento, +ostraron eleCados *orcenta1es de de*resi$n inicial, es*ecial+ente en los *acientes que *resentaban un curso cl)nico sinto+tco clsico Ms)nto+as
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digestCosN" Este trastorno +e1or$ notable+ente des*uFs de un a o con &LG *ara deteriorarse leCe+ente en la eCaluaci$n de los cuatro a os, sin ColCer a los niCeles *atol$gicos iniciales MFigura AN" Los autores encontraron una relaci$n inCersa entre la sinto+atolog)a de*resiCa 0 la ad.erencia a la dieta MFigura ;N" En for+a si+ilar a estas obserCaciones, autores Enlandeses detectaron una inicial +e1or)a en la CV en un gru*o con &LG des*uFs de un a o de trata+iento, sin e+bargo, la CV eCaluada oc.o a os des*uFs del diagn$stco e+*eor$ en relaci$n al gru*o control" , *esar de las diferencias e5istentes en las inCestgaciones en cuanto a *oblaciones inColucradas, +ateriales, +etodolog)a a*licada a las inCestgaciones 0 los resultados que i+*osibilitan la co+*araci$n entre los estudios, *ode+os decir que .a0 suEciente coincidencia en cuanto a que la de*resi$n se *resenta con +a0or frecuencia 0 seCeridad entre los *acientes cel)acos que en la *oblaci$n general" <ara +s abundar, un a+*l)si+o estudio *oblacional en Suecia, encontr$ una asociaci$n estad)stca+ente signiEcatCa entre EC 0 de*resi$n, lo que no *arece de1ar lugar a dudas" 7A Final+ente, un reciente +eta@anlisis *ublicado *or S+it. 0 Gerdes76 lleg$ a si+ilar conclusi$n reCisando 1? diferentes estudios *ublicados" Estos autores eCaluaron que se requerir)an +s de ?"666 nueCos re*ortes negatCos *ara la asociaci$n si se quisiera negar estos resultados" En ca+bio, no e5iste acuerdo bibliogrEco con res*ecto a los efectos que la &LG tene sobre dic.os s)nto+as, .abiFndose re*ortado +e1or)a en algunos estudios,?,19, 7:, 7Q *ero no en otros"9A,77
Figura B. Curso de los niveles de depresin al diagns4co y al seguimiento a largo pla#o *uno y cuatro a&os. medidos mediante el Cndice de 3epresin de (ec? *3(5. en una serie de pacientes con enfermedad celaca. 7;
En resu+en, la de*resi$n se .alla *robada+ente asociada a la EC 0 su eCaluaci$n deber)a for+ar *arte del diagn$stco" Es i+*ortante considerar que la de*resi$n *uede afectar adCersa+ente el curso de la enfer+edad dis+inu0endo la +otCaci$n 0 la energ)a necesaria *ara cu+*lir con la dieta, i+*actando negatCa+ente en las relaciones inter*ersonales incluida la relaci$n +Fdico@*aciente e induciendo a una eCaluaci$n negatCa de los resultados del trata+iento *or *arte del *aciente";1" Las *ersonas de*ri+idas tenen tres Ceces +s *robabilidades de no
78?
cu+*lir con los trata+ientos co+*aradas con aquellas que no lo estn" ;9 Con res*ecto a los efectos que la &LG tene sobre la de*resi$n, es aGn *re+aturo sacar conclusiones dadas las diferencias arro1adas *or las inCestgaciones" Segura+ente la eCaluaci$n de las Centa1as 0 desCenta1as del trata+iento es una de las l)neas de estudio a futuro" <or Glt+o, un ca+*o interesanDsi+o se *lantea actual+ente en relaci$n a los factores relacionados con la absorci$n 0 los *rocesos in+unes, sobre todo in/a+atorios referidos a la cone5i$n intestno@cerebro"
Figura 2. Diveles de depresin a los cuatro a&os del diagns4co medidos mediante el Cndice de 3epresin de (ec? *3(5. en una serie de pacientes con enfermedad celaca categori#ados de acuerdo al grado de cumplimiento de la dieta libre de gluten *barra a#ul< cumplimiento estrictoE barra ro9a< cumplimiento parcial.. 7;
#.1. Inves%gaciones acerca de la &siopatologa de la depresin &esde el *unto de Cista Esio*atol$gico, la de*resi$n es un cuadro co+*le1o 0 +ultfactorial que *uede ser generado *or diCersos factores, entre otros2 los biol$gicos, tales co+o los nutricionales Mligados a la +alabsorci$n 0 sus consecuenciasN, genFtcos, in+unol$gicos 0 endocrinol$gicos"9;,A7 ,de+s, se deben considerar los factores *sicoa+bientales debido a que la EC es una enfer+edad cr$nica;1 donde el sufri+iento *uede ser generado *or los s)nto+as 0 *or los inconCenientes de tener que seguir una dieta restrictCa de *or Cida" La +alabsorci$n de nutrientes *odr)a ser el +ecanis+o +ediador entre EC 0 de*resi$n al interferir en la *roducci$n de neurotrans+isores funda+entales en la regulaci$n del .u+or, en *artcular, las deEciencias relatCas a la +alabsorci$n de tri*t$fano necesario *ara la *roducci$n de serotonina, un neurotrans+isor central en la regulaci$n del estado de ni+o 0 la ansiedad" 7; Hallert et al"7: deter+inaron las concentraciones de los +etabolitos de las tres *rinci*ales +onoa+inas en el l)quido cefalorraqu)deo de una corta serie de *acientes 0 encontraron una signiEcatCa reducci$n en los niCeles de ;@.idro5i@indol acFtco, cido .o+oCan)lico 0 7@+eto5i A@.idro5i feniletlenglicol MM><EGN, todos ellos indicatCos de una reducci$n en el +etabolis+o central de las tres +onoa+inas Mserotonina, do*a+ina 0 noradrenalinaN" Las concentraciones, *artcular+ente las de M><EG, correlacionaron inCersa+ente con los s)nto+as de*resiCos" En un estudio *osterior, los +is+os autores e5*loraron las concentraciones de las +onoa+inas en *acientes tratados
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con &LG" Este estudio sugiri$ que el niCel reducido de las +is+as *odr)a estar relacionado con una *obre absorci$n intestnal" La s)ntesis de +onoa+inas es regulada, entre otros co+*onentes de la dieta, *or la Cita+ina #:, que general+ente es +alabsorbida *or los *acientes cel)acos" El +is+o gru*o escandinaCo, realiz$ el segui+iento de *acientes cel)acos con diagn$stco de de*resi$n 0 que no .ab)an +e1orado luego de un a o con &LG a *esar de .aber nor+alizado el da o +ucoso intestnal" 7? Cuando fueron reeCaluados a los tres a os 0 des*uFs de .aber recibido Cita+ina #: *or C)a oral M?6 +g4d)a de *irido5inaN obserCaron una signiEcatCa dis+inuci$n de los s)nto+as de*resiCos" En un estudio +ultcFntrico, doble ciego, realizado en *acientes con &LG estricta 0 su*le+ento diario con Cita+ina #, se de+ostr$ una nor+alizaci$n de los niCeles *las+tcos de .o+ociste)na M+arcador del estado de la Cita+ina #N que correlacion$ con el +e1ora+iento del bienestar general 0 una dis+inuci$n signiEcatCa de la ansiedad 0 la de*resi$n"78 >tros efectos de la +alabsorci$n *ueden causar s)nto+as que se confundan 04o su*er*ongan con la de*resi$n" La deEciencia de cido f$lico *uede *roducir fatga, a*aDa 0 alteraciones de la +e+oria" (na deEciencia de .ierro, con o sin ane+ia, *uede *roducir sensaci$n de cansancio 0 fatga fcil" ,l res*ecto, una inCestgaci$n italiana eCalu$ +s reciente+ente la *reCalencia, las caracter)stcas 0 las asociaciones de la fatga cr$nica 0 la de*resi$n"A6 Los resultados de+ostraron que la fatga es una caracter)stca de la EC con *oca +e1or)a con &LG" Estos autores sugirieron que la fatga *odr)a tener un origen cognitCo@afectCo 0 que tender)a a dis+inuir en los *acientes tratados, +ientras que la de*resi$n se +antendr)a o incluso e+*eorar)a" La EC se asocia a una *robabilidad au+entada de *adecer otras enfer+edades endocrinas autoin+unes tales co+o la diabetes t*o % M&M1N 0 la troidits de Has.i+oto, a+bas con +a0or riesgo de *adecer de*resi$n"A1,A9 Carta et al"9; encontraron alta *reCalencia de trastornos de *nico 0 de*resi$n en aquellos *acientes cel)acos con antcuer*os anttroideos *ositCos" Ellos sugirieron que la asociaci$n con troidits subcl)nica *odr)a re*resentar un signiEcatCo factor de riesgo *ara estos trastornos *siquitricos" Garud et al"A7 estudiaron la *reCalencia de trastornos *siquitricos 0 autoin+unes en EC encontrando que el riesgo de de*resi$n era el +is+o que el de la *oblaci$n general, *ero que resultaba ser +a0or cuando se asociaba con &M1, llegando a du*licar el *orcenta1e de *acientes con de*resi$n cl)nica"
7Q
'. (a enfermedad celaca y la esfera emocional

El co+*onente *sicoafectCo de la EC no *uede de1ar de considerarse siendo que el distrFs *sicol$gico 0 la ada*taci$n e+ocional 0 social a la enfer+edad 0 al trata+iento segura+ente dese+*e an un *a*el i+*ortante" La de*resi$n *uede desarrollarse co+o consecuencia del +alestar *roducido *or los s)nto+as de la enfer+edad, +s aGn, en los casos bastante frecuentes en que el *aciente no recibe un diagn$stco inicial 0 dea+bula durante a os sin encontrar una res*uesta a su *adeci+iento" <ero nueCa+ente nos encontra+os con algunos resultados contradictorios, 0a que al +enos en dos estudios la de*resi$n no correlacion$ con la *resencia de sinto+atolog)a so+tca" 11,9? Sin e+bargo, Hac.+an et al"? al eCaluar una co.orte de *acientes al diagn$stco utlizando el 5nventario de 3epresin de (ec? *(35. encontraron un eleCado nG+ero de casos de de*resi$n +oderada 04o seCera en aquellos *acientes con *resentaci$n cl)nica sinto+tca clsica, *ero con Calores iguales a la *oblaci$n general en los casos subcl)nicos" En un estudio e*ide+iol$gico reciente desarrollado en Canad, la *reCalencia anual del trastorno de*resiCo +a0or en *ersonas con una o +s enfer+edades fue del 8"9O en
A66
co+*araci$n con el A"6O en quienes no re*ortaron condici$n alguna" AA En dic.o estudio, la de*resi$n +a0or en *ersonas con trastornos intestnales, enfer+edad de Cro.n 0 colits, fue del 1:"AO, .allazgos si+ilares a los de otras inCestgaciones" A;,A: Boda enfer+edad cr$nica tene un i+*acto fuerte en la CV" (no de los *rinci*ales ca+bios, 0 quizs el que genera +a0or deterioro, es el as*ecto e+ocional, 0a que la *ersona se Ce obligada necesaria+ente a un *roceso de ada*taci$n r*ido *ara el cual *asa *or diferentes eta*as que suscitan una serie de e+ociones co+Gn+ente negatCas M+iedo, ira, ansiedadN" En el caso de la EC, *uede *arecer que la ecuaci$n entre los ca+bios necesarios en la dieta en funci$n de los resultados que acarrean es alta+ente *ositCa" En este sentdo, no deber)a ser +u0 diPcil la ace*taci$n de la enfer+edad 0 sin duda as) sucede +uc.as Ceces" Sin e+bargo, la ada*taci$n a la &LG resulta +s diEcultosa de lo que i+*resiona en *ri+era instancia" Los *acientes deben realizar ca+bios *er+anentes en as*ectos i+*ortantes de su Cida 0 en el autocontrol, *ara lo cual necesitan conoci+ientos, .abilidades 0 disci*lina" Considerando estas diEcultades, no es sor*rendente que un gru*o i+*ortante de *acientes desarrollen *roble+as *sicosociales" =elacionando todos estos factores, un estudio italiano eCalu$ el *eso que re*resenta una enfer+edad cr$nica en relaci$n a los s)nto+as *siquitricos de la EC, el grado de ace*taci$n de la enfer+edad 0 los efectos que la dieta tene sobre la CV"A Los resultados +ostraron niCeles signiEcatCa+ente altos de ansiedad 0 de*resi$n en el gru*o de cel)acos co+o en el de *acientes diabFtcos ) en co+*araci$n con los controles sanos" ,de+s, la duraci$n de la restricci$n del gluten correlacion$ con niCeles signiEcatCa+ente +s altos de de*resi$n en los *acientes reciente+ente diagnostcados" Los autores conclu0eron que los trastornos afectCos frecuentes en los *acientes cel)acos se .allan ligados al .ec.o de tratarse de una enfer+edad cr$nica 0 a las diEcultades *ara a1ustarse a la dieta, 0 no deber)an ser considerados rasgos de la enfer+edad en s) +is+os" Las restricciones de la dieta inciden +s de lo que se cre)a en el estlo de Cida de los *acientes cel)acos 0a que interErieren fuerte+ente en las actCidades cotdianas 0 la Cida social" (na encuesta realizada a *acientes celiacos MQAO +u1eresN +ostr$ Carias reas en las que el +anteni+iento de la &LG tene un i+*acto negatCo en situaciones tales co+o2 salidas, co+er afuera, con la fa+ilia, en los Cia1es 0 en el traba1o"A? En un interesante estudio sueco se inCestgaron las situaciones que a +enudo lleCan a confusi$n e inco+odidad en relaci$n a la enfer+edad generando con/ictos Mdile+asN a las *ersonas cel)acas con &LG" A8 Los resultados indicaron que los +is+os afectaban diferentes reas2 la e+ocional, las relaciones inter*ersonales 0 las actCidades de la Cida diaria de los *acientes celiacos en diferentes +bitos2 en el traba1o, durante las co+*ras, en los Cia1es, co+iendo afuera 0 en casa" Los sent+ientos *redo+inantes fueron2 el aisla+iento, la CergXenza, el te+or a la conta+inaci$n *or gluten 0 la *reocu*aci$n *or +olestar" En las relaciones inter*ersonales, situaciones co+o ser olCidados o descuidados, no querer lla+ar la atenci$n *or la enfer+edad 0 eCitar .ablar del te+a o descuidarse *ara no quedar e5*uestos" <or Glt+o, las co+*licaciones en la Cida diaria se relacionaron con la +enor oferta de *roductos libres de gluten, el doble traba1o 0 el estar *er+anente+ente atentos 0 alertas" <ero a *esar de lo e5*uesto, +uc.os *acientes con enfer+edades no cr$nicas no +uestran eleCados niCeles de distrFs, lo cual *lantea la cuest$n de cuales *odr)an ser los factores *rotectores" Muc.os estudios .an de+ostrado la i+*ortancia de considerar las caracter)stcas indiCiduales 0 las .abilidades de afronta+iento de los *acientes co+o factores centrales" La for+a co+o res*onde+os a nuestros +ales se *uede conCertr en un *unto faCorable o adCerso *ara nuestro bienestar Psico o +ental" En este sentdo se .a sugerido la *resencia de un *erEl *sicol$gico es*ec)Eco o *erEl cel)aco" ;6 Las *rinci*ales caracter)stcas del +is+o ser)an la irritabilidad aco+*a ada de una eleCada reactCidad *sicoEsiol$gica 0 un t*o de confor+is+o
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que re/e1a tanto, la diEcultad *ara e5*resar los sent+ientos co+o el deseo de +ostrar una buena i+agen frente a los otros" Los autores *ro*usieron que esta +a0or reactCidad *sicoEsiol$gica *odr)a estar relacionada con la *reocu*aci$n 0 el *eso de sobrelleCar una enfer+edad cr$nica, as) co+o con la .i*erCigilancia en relaci$n a la ali+entaci$n" La tendencia a una conducta confor+ista *uede relacionarse con eCitar situaciones de +a0or e5*osici$n co.erente con un estlo de Cida li+itado *or la *resencia de una enfer+edad cr$nica"
*. Conclusiones y recomendaciones
En los Glt+os a os, el conce*to de CV en relaci$n a la EC .a cobrado releCancia" Los *acientes con EC clsica *reCio al diagn$stco *resentan una dis+inuci$n de su CV que con el inicio de la &LG e5*eri+entan una signiEcatCa +e1or)a" En ca+bio, la situaci$n en los *acientes con EC subcl)nica no es tan clara" La de*resi$n es +s *reCalente 0 +s seCera en los *acientes cel)acos que en la *oblaci$n general" &esconoce+os si e5iste un factor eto*atogFnico *re*onderante que de cuenta de la +is+a, sin e+bargo, es +s adecuado *ensar en una red de factores que *osible+ente interactGen en *ro*orciones Cariables" En ca+bio, no e5iste tal certeza con res*ecto a los trastornos ansiosos" En todo caso, es necesario que se to+e en cuenta la necesidad de eCaluar la *resencia de a+bos trastornos al diagn$stco, en es*ecial la de*resi$n" Esta reco+endaci$n se relaciona con la *robada asociaci$n que este trastorno *s)quico tene sobre la eColuci$n, ad.erencia 0 res*uesta a los trata+ientos, tal co+o se .a obserCado en diferentes enfer+edades cr$nicas" Su eCaluaci$n en la consulta *ri+aria *uede realizarse +ediante sencillas *reguntas Ma*FndiceN 0 a *artr de las +is+as decidir si resulta *ertnente una deriCaci$n *siquitrica o *sicol$gica"
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http://dx.doi.org/10.1001/ar0hint".160.14.2101
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A6:
Captulo 20
Anlisis de aceptabilidad, aspectos culturales e impacto personal del diagnstico

Eduardo Cueto Ra,1 Luciana Guzmn,1 Cecilia Zubiri,1 Gabriela Ins Nanfto,1 Mar a Ins !rru"a,# Leo$oldo Mancinelli% Gastroenterolo' a (editrica& )er*icio de Gastroenterolo' a, +os$ital )or Mar a Ludo*ica, La (lata, ,r'en"na&
#& 1&
Calculista Cien-fco& )er*icio de Gastroenterolo' a, +os$ital )or Mar a Ludo*ica, La (lata, ,r'en"na&
%&
(sicolo' a Cl nica& )er*icio de Gastroenterolo' a, +os$ital )or Mar a Ludo*ica, La (lata, ,r'en"na& cuetorua&eduardo.'mail&com, 'uzman/100.1otmail&com, cecizubiri2%.1otmail&com, 'nanfto.1otmail&com, urru"a.isis&unl$&edu&ar, leo$oldomancinelli.'mail&com
3oi4 15$466d7&doi&or'612&%8#96oms&19:

Cueto;Ra E, Guzmn L, Zubiri C, Nanfto GI, !rru"a MI, Mancinelli L . Anlisis de aceptabilidad, aspectos culturales e impacto personal del diagnstco. En (e<a ,), Rodri'o L& editores& Enfermedad celaca y sensibilidad al gluten no celaca. =arcelona, Es$a<a4 >mnia)cience? #21%& $& @2:;@%1&
@2:
E. Cueto Ra, L. u!mn, C. "ubiri, .#. $an%to, &.#. 'rruta, L. &ancinelli
Resumen
+emos realizado 1022 encuestas de Aceptabilidad de la condicin celaca donde $untualizamos la incidencia de los dis"ntos reclamos de la comunidad escuc1ados en las reuniones $re*ias en las Bue $ar"ci$bamos in*itados como e7$ertos& Cuisimos saber Buines < cDmo eran los Bue concurr an < $ara ellos a*eri'uamos se7o, edad, instrucciDn, can"dad de cel acos en el 1o'ar, < a=os Bue lle*aban 1aciendo la dieta, el ni*el de cum$limiento, con Bu cuadro cl nico 1ab an iniciado el tratamiento, Bue cosas le Eas"diaban de la *ida co"diana, cules eran sus deseos Erente a esta sin'ular dolencia, sus Eantas as < su e7$ecta"*a real& Com$robamos Bue la $oblaciDn Bue concurr a era substancialmente Eemenina < el im$acto $osi"*o de la instrucciDn en el cum$limiento de la dieta& 3escubrimos Bue la can"dad de cel acos en una misma Eamilia cons$ira con el adecuado cum$limiento de la dieta& Los $roblemas sociales Bue ms le desa'radaban, destacndose el 1ec1o de no dis$oner de mens se'uros en Restaurantes& )u$imos Bue la Eantas a era Fun remedio Bue los cureG < Bue la e7$ecta"*a real era Fdis$oner de alimentos a$tos, se'uros, ricos < baratos a lo lar'o < anc1o del $a sG < Funa le<G Bue los contem$le& Cuando analizamos las 1%29 encuestas del Impacto de diagnsticos *imos Bue las $alabras u"lizadas $or el mdico < la instrucciDn del $aciente no Hue'a un rol im$ortante en "em$o Bue asume ace$tar la celiaBu a < Bue las $alabras u"lizadas $or el mdico im$actan de un modo en el adulto cel aco de otro modo en la madre del ni=o cel aco, < Bue estas $alabras Ea*orecen las sensaciones en los 'ru$os de autoa<uda $ero entor$ecen la ace$taciDn&
Abstract
Ie 1a*e $erEormed 1022 sur*e<s about FAcceptabilit of celiac conditionG based on a Bues"onnaire on t1e incidence oE diJerent claims oE t1e communit<& K1e Bues"onnaire desi'n resulted Erom our $ar"ci$a"on as 'uest e7$ert in $re*ious mee"n's& Ie Lanted to MnoL L1o Lere and 1oL t1e< Eeel t1ose L1o assist to t1ose mee"n's& Nor t1at Le in*es"'ated a'e, se7, sc1ool le*el, number oE celiac $a"ents at 1ome, "me on and t1e le*els oE ad1erence to t1e diet, clinical Eeatures at t1e be'innin' oE treatment, L1at t1in's disturbed e*er<;da< liEe, L1ic1 Lere t1eir Lis1es L1en conEronted Lit1 t1is $eculiar condi"on, t1eir Eantasies and t1eir real e7$ecta"ons& Ie Eound t1at most oE t1e a5endants Lere Eemales and t1e $osi"*e im$act oE sc1ool instruc"on in com$lete ad1erence to t1e diet& Ie no"ced t1at t1e number oE $ersons Lit1 t1e condi"on in t1e same Eamil< cons$ires Lit1 t1e dietar< com$liance& K1e most im$ortant social $roblem Las not 1a*in' restaurants Lit1 'luten;Eree Eood menus& Ie also disco*ered t1at t1eir Eantas< Las Fa remed< t1at Lould 1eal t1em u$G and t1at t1eir real e7$ecta"on Las to 1a*e OsaEe, ric1 and c1ea$ Eood across t1e L1ole countr<Oand Fa laLG t1at taMe t1em into account& I1en anal<zin' t1e 1%29 sur*e<s FImpact of t!e "iagnosisG, Le saL t1at t1e Lords used b< t1e $1<sician and $a"ent educa"on does not $la< a role in acce$tin' L1ile assumin' celiac disease and t1at t1e Lords used b< medical im$act oE a mode adult celiac ot1erLise in celiac c1ildPs mot1er, and t1at t1ese Lords encoura'e Eeelin's in selE;1el$ 'rou$s but 1inder acce$tance&
A2Q
#$ Introduccin
+emos dic1o siem$re C ms an desde la $ers$ec"*a de $ediatras, Aue el conce$to de celiaAu a o de enEermedad cel aca se construCe con $alabras C 'estos& (or esta razDn siem$re cuidamos C medimos nuestra ac"tud al momento de dar el dia'nDs"co C en los controles cl nicos $osteriores& Nuestra intenciDn es im$actar $osi"*amente en la construcciDn del conce$to de esta sin'ular dolencia Aue le im$ondr a nuestro $eAue<o $aciente un nue*o modo de *ida& Kambin 1emos dic1o e inculcado Aue estos cuidados deben ser obser*ados $or la madre, el $adre C el resto de los miembros de la Eamilia& , modo de eHem$lo decimos Aue si a un ni<o cel aco dia'nos"cado a los # a<os, se le dice F$obrecitoG o se le $one cara o 'esto de Fdolor o ls"maG 1asta los ## a<os, no $odemos es$erar Aue sea una $ersona $lena C6o se'ura de si misma& )in saberlo, 1ab amos actuado en concordancia con los $ostulados de (edro Lain Entral'o R182Q;#221S, Aue dec a4 (El m)dico debe saber ponerse en el lugar del otro, sentr como el o ella y disponerse a ayudarle cuando enfrenta di%cultades*. +aber concebido los $roblemas de esta Eorma C las enormes im$licancias Aue ten a la intolerancia a un alimento s mbolo de la cultura occidental, en ocasiones de carcter di*ino, Eundamos en el a<o 18:Q la ,sociaciDn Cel aca ,r'en"na, $rimera del con"nente americano C se'unda del mundo&1 Ins$irado en las ense<anzas del 3r& +oracio Koccalino R18%1;18::S C con ms de @2 a<os de 1istoria, nuestro 'ru$o se 1a ocu$ado de in*es"'ar la celiaAu a en *arios as$ectos, dentro de los cuales destacamos el 1aber establecido una relaciDn matem"ca $recisa C obHe"*a de entero$a-a en EunciDn de la relaciDn *ellosidad cri$ta, Aue 1emos u"lizado efcazmente C Aue no 1a reAuerido modifcaciones durante ms de %2 a<os, # el descubrimiento en el a<o 18Q0 del *alor de los autoan"cuer$os msculo liso, % la *ariabilidad de los mismos en ocasiDn del desaTo @ C tambin en EunciDn del cum$limiento o no de la dieta, u"lizndolo adems desde aAuella $oca en la $esAuisa de Eamiliares asintom"cos& 0 3estacamos tambin el 1ec1o de u"lizar un $untaHe o score de criterios cl nicos C de laboratorio Aue nos 1an $ermi"do es"mar muC efcazmente la $robabilidad de $adecer celiaAu a& 9,: (odemos a're'ar Aue el Ministerio de )alud de la NaciDn ,r'en"na los 1a $ro$uesto $ara su uso Q C se accede libremente a estos $or la Leb& (or l"mo, nos 1emos ocu$ado 1istDricamente de la $roblem"ca social de la $ersona cel aca, 1emos colaborado en la le'islaciDn *i'ente C 1emos estudiado C analizado sus sensaciones, necesidades C demandas&8 +emos sido in*itados a escribir este ca$ tulo $recisamente $or estos l"mos as$ectos& 3esde marzo de #22Q C 1asta diciembre de #228 realizamos encuestas a 1022 cel acos Aue concurr an a las reuniones de la ,sociaciDn Cel aca ,r'en"na R,C,S, $roc urando e*aluar algunos aspectos sociales culturales C desde a'osto de #211 C 1asta diciembre de #21# realizamos otra encuesta $ara e*aluar el impacto del diagnstico& (ara el conocimiento del lector Aueremos decir Aue ,r'en"na "ene una $re*alencia de EC Aue es muC semeHante a los $a ses de Euro$a& Nuestro $a s, es$ecialmente las 'randes ciudades de la costa atln"ca C del R o de La (lata C sus aUuentes, 1a sido rece$"*o de una 'ran corriente
@28
mi'ratoria de Euro$a, es$ecialmente de es$a<oles e italianos& ,r'en"na es adems un 'ran $roductor, e7$ortador C consumidor de tri'o, $or lo tanto, estaban dadas las condiciones& En cuanto a la $re*alencia de la EC, un trabaHo del 3r& VC GDmez C col realizado en $areHas Aue 1ac a el e7amen $renu$cial entre los a<os 1888 C #222 la estableciD en 1619:& 12 (or otra $arte un e7amen mul"cntrico realizado $or la 3ra& M Mora C col realizados en ni<os some"dos a estudios $reAuirr'icos $ara inter*enciones $ro'ramadas o de ur'encia o $ara estudios de a$"tud Tsica $ara de$ortes estableciD una $re*alencia 16:8& 11 En nuestro )er*icio de Gastroenterolo' a del +os$ital Interzonal es$ecializado en (ediatr a de la ciudad de La (lata, consultada la base de datos, 1emos 1ec1o entre el 1W de Enero de #222 C %1 de 3iciembre de #212, Q0# dia'nDs"cos con una relaciDn muHer6*arDn de #61&
2$ Aceptabilidad
En la $rimer encuesta denominada aceptabilidad abordamos los si'uientes $untos 1S Edad, #S )e7o, %S Can"dad de cel acos en el 1o'ar, @S >rden de nacimiento del $aciente4 X$rimero, del medio, l"mo o nicoX& ,'re'amos una condiciDn ms Aue es el 1iHo l"mo se$arado $or ms de seis a<os del 1ermano Aue le $recede C a este lo llamamos 1iHo l"mo;nico, 0S ,<os Aue lle*a realizando la dieta, 9S Norma Cl nica Aue $resentaba al momento del dia'nDs"co, :S InstrucciDn del $aciente, QS InstrucciDn de la madre del $aciente, sea ni<o o adulto& 8S Krans'resiones, 12S Nrecuencia de ellas, 11S Ymbito donde trans'rede, 1#S )i stas ocurren en soledad o en com$a< a, 1%S Bu "$o de alimentos $ro1ibidos desea comer, 1@S Bu "$o de $roducto $roduHo fnalmente la trans'resiDn, 10S >tras tentaciones, 19S )i concurre a los dis"ntos 'ru$os de autoaCuda, 1:S )i siente contenciDn o maltrato en ellos C6o en 'ru$o Eamiliar, 1QS Bu le Eas"dia de su condiciDn, 18S Bu Eantas as "ene con la celiaAu a, #2S Bu es$era realmente Aue ocurra con esta en"dad, C #1S En Au $ro*incia *i*e& (ara cum$lir el obHe"*o se dise<D una encuesta Aue Eue realizada en Auienes concurr an a las reuniones de la ,sociaciDn Cel aca ,r'en"na de las dis"ntas fliales del $a s C otras >NG Aue a$oCan al cel aco C su Eamilia& )e realizD el trabaHo en 11 (ro*incias de la Re$blica ,r'en"na con la si'uiente distribuciDn4 (ro*incia =uenos ,ires 0:,QZ? Ciudad ,utDnoma de =uenos ,ires 1%,1? )anta Ne :,9Z? )an Luis @,8Z? CDrdoba @,2Z? Kierra del Nue'o %,%Z? NeuAun #,8Z? Misiones #,%Z? )alta 1,QZ? >tras (ro*incias @,%Z& Cabe destacar Aue cuando $ar"ci$bamos Rlos $roEesionalesS de estos encuentros la concurrencia a estas reuniones se du$licaba o tri$licaba& Concluidas las encuestas establecimos una $untuaciDn a $riori de 1 a 12 $ara califcar el cum$limiento de la dieta& ,tribuimos 12 $untos a aAuel Aue la cum$l a ri'urosamente C Aue consum a alimentos debidamente rotulados? : $untos a Auienes realizaban una trans'resiDn anual? % $untos al Aue trans'red a mensualmente? # $untos al Aue lo 1acia semanalmente C 1 $unto al Aue lo 1ac a a diario& Esto nos $ermi"D otor'arle una FnotaG Aue califca el 'rado de cum$limiento de la dieta a cada $ro*incia& ,nalizadas sDlo aAuellas Aue ten an un nmero su$erior a #0 encuestados, los resultados Eueron4 CDrdoba4 con 92 $ar"ci$antes6un $untaHe $romedio de Q,:1? )anta Ne4 11@6Q,9#? Ciudad de =uenos ,ires 1896Q,92? (ro*incia de =uenos ,ires4 Q996Q,2Q? Kierra del Nue'o4 026Q,2@? )alta4 #:6:,Q1? )an Luis4 :%6:,2%? NeuAun4 @%69,2@& El conHunto de los encuestados se distribuCD en 'ru$os de edades FsocialesG4 $rimera inEancia R1 a 0 a<osS, ni<os de se'unda inEancia R9 a 1# a<osS, adolescentes R1% a 1: a<osS, adultos
@12
HD*enes R1Q a @2 a<osS, adultos R@1 a 92 a<osS C adultos maCores o ancianos Rms de 91 a<osS& Este trabaHo nos $ermi"D conocer sin'ularmente la $roblem"ca cel aca& , esta altura del libro Ca es sabido Aue la EnEermedad Cel aca es una intolerancia $ermanente al 'luten $ero es necesario recordar Aue la $rote na en cues"Dn es un alimento de una enorme car'a simbDlica C se encuentra a're'ado le'almente a una innumerable can"dad de alimentos industrializados& Esta $rote na tD7ica $ara la $ersona celiaca se encuentra en el tri'o, a*ena, cebada C centeno C le debemos a 3icMe, IeiHers C a [an de \amer los trabaHos cien-fcos Aue cambiaron la 1istoria de la celiaAu a de una *ez C $ara siem$re& )i 1ubiera un (remio Nobel (Dstumo, estos in*es"'adores sin duda lo merecer an&1#,1% Las $re'untas Aue nos 1ac amos eran ]Au ocurre durante C des$us del momento en Aue el mdico le da el dia'nDs"co^, ]cDmo im$acta este 1ec1o en la *ida de la $ersona^, ]cDmo construCe una nue*a relaciDn a $ar"r de esto^, ]cDmo es el cum$limiento de la dieta^, ]Au cosas la 1acen claudicar^, Ca sea alimentos en $ar"cular, ambientes o situaciones sociales es$eciales& Buer amos saber adems si el 'rado de instrucciDn del $aciente adulto o de la madre inUu a en el cum$limiento de la dieta& 3ec amos C decimos an FEl conce$to de celiaAu a se construCe C el $rimer ladrillo de esta construcciDn lo $one el mdico al momento de anunciarla_G Las $alabras Aue u"lizaba, la e7$resiDn de su rostro, la transmisiDn de tranAuilidad, el 1aber lle'ado a un dia'nDs"co fnal C bueno, con la idea de resoluciDn de un $roblema C no el inicio de otro, nos 1ab a $arecido im$rescindible $ara Aue el cel aco sin"era Aue esto era un $unto de $ar"da 1acia una *ida meHor C no un Auiebre a $ar"r del cual comienza una serie de $adecimientos o ad*ersidades& !na *ez realizado el dia'nDs"co $ara el $aciente lo im$ortante es el control de su alimentaciDn basada en una dieta sin tri'o a*ena cebada C centeno& 3ecimos siem$re Fen : se'undos el mdico indica una dieta Aue el cel aco debe cum$lir durante ms de :2 a<osG& )ab amos Aue de los miles de alimentos de los Aue dis$one el ser 1umano, solo se les estaban *edados cuatro, tri'o, a*ena, cebada C centeno& !no de ellos, la a*ena, esta siendo estudiada con resultados contra$uestos1@,10 C tal como maniEestara Real C col, FEstos resultados su'ieren Aue e7iste una am$lia 'ama de *ariaciDn de $otencial inmunoto7icidad de la a*ena Aue $odr a ser debido a diEerencias en el 'rado de inmuno'enicidad en sus secuenciasG&19 El am$lio uso de cereales con 'luten en las culturas occidentales 1ace Aue el se'uimiento de la dieta sea todo un desaTo& La misma, Aue en teor a $arece sencilla de mantener, en la $rc"ca re$resenta un desaTo tanto $ara los $acientes Aue deben realizarla, 1: como $ara los nutricionistas C mdicos Aue deben colaborar C orientar en su cum$limiento& (ara un cel aco el consumo de 'luten, sea *oluntario o no, lle*a a asumir ries'os $otenciales de asociaciDn de enEermedades, $or lo Aue es im$ortante la ad*ertencia al res$ecto&1Q Lue'o de 1aber analizado am$liamente las *ariables encuestadas sur'en al'unas obser*aciones como las si'uientes& El $orcentaHe de ace$tabilidad 'lobal de la 3)G R3ieta )in GlutenS en las $ersonas Aue concurren a las reuniones de los 'ru$os de autoaCuda, ronda el :2Z siendo,
@11
se'uramente $or esta razDn, li'eramente maCor Aue el de la biblio'raTa consultada, 18 aunAue 1aC $a ses con una Euerte cultura cel aca en los Aue la dieta arroHa un maCor 'rado de cum$limiento&#2 El 'ru$o de adolescentes re$resenta un desaTo& En *arias $ublicaciones se a$recia la misma obser*aciDn&#1,## La adolescencia cons"tuCe un $er odo de la *ida en el cual Erecuentemente se abandona la dieta sin 'luten& (or esto es de suma im$ortancia el control mdico $eriDdico, la determinaciDn de an"cuer$os sricos C la bsAueda de si'nos C s ntomas de defciencias nutricionales C otras enEermedades autoinmunes& En relaciDn a lo obser*ado a la can"dad de cel acos Aue 1aC en un 1o'ar, $arece e*idenciarse Aue cuando sDlo 1aC un miembro aEectado, la dieta se cum$le muC bien C $areciera Aue la Eamilia Hue'a un rol $rotector& Cuando 1aC *arios inte'rantes con esta condiciDn, la trans'resiDn en uno de ellos $uede desencadenar un eEecto dominD en el resto de los miembros aEectados& Es all donde se *e el maCor ndice de Eracaso& (arece 1aber entre los inte'rantes una conducta F$ermisi*aG& )i bien cuando se trans'rede la dieta, al'unos $acientes $ueden tener s ntomas como ceEaleas, *Dmitos C dolor abdominal, muc1os se man"enen asintom"cos& 3estacamos, en el caso de 1aber ms de un inte'rante, en 'eneral estos l"mos 1an sur'ido $or el estudio Eamiliar $or lo cual nunca se sin"eron enEermos C las trans'resiones no se reUeHan cl nicamente& Cuando se analiza cDmo se relaciona el orden, de nacimiento, del 1iHo con la ad1erencia a la dieta, resulta lD'ico Aue los 1iHos nicos sean los Aue meHor desem$e<en el tratamiento& )on 1iHos es$eciales donde la Eamilia $one una atenciDn centralizada en ese nico ni<o& (ara el caso de los nicos;l"mos, Aue son aAuellos ni<os cuCo 1ermano $recedente le lle*a ms de 9 a<os, "enen un com$ortamiento diEerente Ca Aue $odr an ser 1iHos no es$erados, con todas las connotaciones C *i*encias Aue $uede sen"r la madre ante el 1ec1o& En 'eneral, son ni<os demasiado consen"dos, $osiblemente $or la cul$a sen"da, en estas circunstancias& No es casualidad Aue este ni<o l"mo;nico sea el Aue $eor 1ace la dieta, el Aue "ene ms caries Rconsumo de 'olosinasS C el ms cons"$ado o estre<ido Rconsumo $obre en fbra C desmedido de lcteosS&#%,#@ ,$reciamos en esta encuesta Aue cuanto ms an"'uo es el dia'nDs"co, maCor es el $orcentaHe de trans'resores a la dieta, tal como 1an obser*ado otros autores&#0 (arecer a estar relacionado a la Ealta de e7$resiDn cl nica de dic1as trans'resiones C, $or lo tanto, al no sen"rse enEermo, el $aciente con"na realizndolas&#9,#: En cuanto a la Eorma de $resentaciDn de la EC se obser*a Aue la misma inUuCe de al'una manera en el adecuado cum$limiento del r'imen libre de 'luten, $ero contrariamente a lo es$erado, los cuadros de inicio ms 'ra*es no 1acen tan bien la dieta como aAuellos Aue $ro*ienen de las Eormas mono sintom"cas C en los Aue se lle'a la dia'nDs"co $or 1allaz'o a tra*s de enEermedades asociadas& (or otra $arte los Aue "enen menor ad1erencia son los Aue sur'en de la $esAuisa Eamiliar& Estos $acientes, 'eneralmente asintom"cos, no 1an tenido $erce$ciDn de enEermedad C no sienten los benefcios de la dieta& Con res$ecto a la relaciDn entre el ni*el de instrucciDn C el cum$limiento de la 3 )G Rdieta sin 'lutenS nos $areciD lD'ico el resultado $or el cual, cuanto ms instruido sea el $aciente, maCor
@1#
acceso a la inEormaciDn C al sistema de salud C $osiblemente su $oder econDmico $ara lle*ar a cabo el cum$limiento de una dieta de coste ele*ado& #Q Kambin nos llamD la atenciDn Aue tanto en ni<os como en adultos los 1iHos de madres Aue abandonaron los estudios uni*ersitarios son los Aue alcanzaron $orcentualmente la maCor $untuaciDn del cum$limiento sin alcanzar este dato un *alor estad s"camente si'nifca"*o& En nin'una medida se $ro$one con este resultado abandonar los estudios, sino a1ondar el cuidado ante una situaciDn similar RGrfco 1,S&
(ara la r$ida com$rensiDn de los 'rfcos de ,ce$tabilidad 1emos u"lizado los tradicionales colores del semEoro& [erde Aue esta muC bien, ,marillo Aue es de cuidado C dis"ntos tonos de naranHa a roHo Aue resaltan el mal cum$limiento de la dieta&
r%co +A. &uestra el grado de cumplimiento de la dieta y los distntos grados de instruccin alcan!ado por la madre del ni,o. -i comparamos los dos primeros grupos .analfabeto o primaria incompleta/, con los dos ltmos .uni0ersitarios incompletos y graduado/ la diferencia es muy signi%cat0a. p 1 2.2222+.
,unAue toda* a 1aC muc1os datos contro*er"dos C $or e7$lorar, un si'nifca"*o nmero de ar-culos $ublicados en la l"ma dcada 1an $ro$orcionado la im$ortante e*idencia sobre la efcacia a lar'o $lazo de la 3)G en la $re*enciDn de las com$licaciones C asociaciones no deseadas&#8 )in embar'o, a $esar de los benefcios de la 3)G, un $orcentaHe de $acientes no la si'uen o no la realizan de Eorma estricta&%2 Lo ideal es Aue el eAui$o Aue controla el se'uimiento de los cel acos incluCa la su$er*isiDn re'ular de mdicos, nutricionistas C $sicDlo'os, $ero entendemos Aue el maCor a$oCo *iene de las asociaciones de cel acos Aue no "enen Aue ima'inarse o estudiar el $roblema, Ca Aue lo *i*en a diario& (or l"mo de estas encuestas sur'iD Aue la FNantas aG del cel aco es la curaciDn de esta dolencia mediante al'n descubrimiento de la ciencia_ las realidades son Aue los cel acos Auer an alimentos dis$onibles se'uros C baratos a lo lar'o C anc1o del $a s C una LeC cel aca Aue a"enda *erdaderamente su $roblem"ca social&
@1%
2$#$ Conclusiones de la aceptabilidad En resumen las conclusiones del trabaHo de AC%&'A(I)I"A" Eueron4 aS El cum$limiento de la 3)G Eue del :2Z& bS El cum$limiento de la 3)G es i'ual en ambos se7os, sean adultos o ni<os& cS El $eor rendimiento se obser*D en el 'ru$o de adolescentes RGrfco #,S&
r%co 3A. &uestra el ni0el de cumplimiento de la dieta agrupados por edades sociales. $tese 4ue el me5or ni0el lo alcan!a el grupo de personas adultas mayores de ms de 6+ a,os, el segundo grupo es el de los ni,os de + a 7 a,os, al cuidado de las madres y el peor el grupo de adolescentes entre +8 a +9 a,os.
dS El cum$limiento de la 3)G disminuCD a medida Aue aumentaba el nmero de inte'rantes con EC en una misma Eamilia RGrfco %,S& eS El cum$limiento de la 3)G disminuCD a medida Aue aumentaba el nmero de a<os de dia'nDs"co RGrfco @,S&
@1@

(ara la r$ida com$rensiDn de los 'rfcos de ,ce$tabilidad 1emos u"lizado los tradicionales colores del semEoro& [erde Aue
esta muC bien, ,marillo Aue es de cuidado C dis"ntos tonos de naranHa a roHo Aue resaltan el mal cum$limiento de la dieta&
r%co 8A. &uestra el ni0el de cumplimiento mostrando una declinacin en funcin de la cantdad de miembros en la familia. Esta obser0acin alcan! una diferencia estadstcamente signi%cat0a p 1 2.2:.
r%co :A. &uestra el deterioro paulatno en la calidad de la dieta a medida 4ue pasan los a,os de la misma. -e agrupan por crecientes cantdades de a,os y el anlisis de este fenmeno arro5a un 0alor altamente signi%cat0o p 1 2.22+.
@10
ES El cum$limiento de la 3)G Eue $orcentualmente meHor cuanto maCor Eue el ni*el de instrucciDn de las madres de los ni<os cel acos C del adulto con EC sin ser ste *alor estad s"camente si'nifca"*o& 'S El meHor cum$limiento de la 3)G se dio en los 1iHos nicos C el $eor en los 1iHos nicos; l"mos& 1S La meHor ad1erencia al tratamiento se detectD en los casos dia'nos"cados $or 1allaz'o C Eormas mono sintom"cas, C el $eor cum$limiento en Auienes el dia'nDs"co sur'iD $or catastro Eamiliar& iS El maCor nmero de trans'resiones se realizD dentro del 1o'ar& HS )e deseD intensamente $roductos como $an, Eacturas C sndLic1es& MS )e claudicD ante alimentos ms accesibles C de menor tama<o como 'olosinas C 'alle"tas& lS Las cuatro cosas Aue ms le Eas"dian son RGrfco 0,S&
El r%co 7A. &uestra en ni0el decreciente lo 4ue consttuye los (fastdios* de la persona celiaca. ;ara su me5or comprensin ponemos el signi%cado de ella< Men< $o tener mens en los restaurantes= Vianda= tener 4ue lle0arse la comida= Galle< no disponer de gallettas en los lugares 4ue estn abiertos las 3: >oras= Preg?< ?ue le formulen preguntas e@temporneas sobre la celia4ua= OOSS< $o estar contemplados por el sistema pri0ado de salud= Subsi< $o recibir un subsidio por su condicin celiaca= Dif= 4ue lo >agan sentr diferente= Carga< -entrse una carga para la familia= Maestr< 4ue los maestros no se tomen el tema seriamente, Poco< Cuando un profesional le dice 4ue un poco no le >ace nada= Curar< Cuando un profesional le dice 4ue se 0a a curar algn da. Nada< 4ue nada le molesta.
@19
+/ $o disponer de mens en los restaurantes. 3/ Aener 4ue lle0ar siempre una 0ianda yBo un tupper. 8/ $o disponer de gallettas aptas en los 4uioscos 4ue estn abiertos las 3: >. :/ ?ue le formulen preguntas sobre la celia4ua en cual4uier momento y lugar. mSLa Eantas a del cel aco Eue4 una curaciDn& nS La realidad es$erada, lo tan'ible4 conse'uir la sanciDn de una leC Aue los contem$le& oS En trminos 'enerales el cum$limiento de la dieta es bueno&
*$ +egunda encuesta, Aspectos socioculturales$ Impacto del diagnstico, palabras utili-adas por el m.dico, sensaciones del paciente, su instruccin tiempo necesario para asumirlo$
*$#$ Introduccin Las relaciones 1umanas $ueden ser de *ariadas Eormas, al'unas de carcter su$erfcial, otras muC $roEundas C las 1aC de sin'ular com$leHidad, como la denominada relaciDn mdico; $aciente& Kal como dice el 3r& &oreno Rodrgue!4 `la relaciDn mdico;$aciente, 1a sido, es C se'uir siendo el as$ecto ms sensible C 1umano de la medicinaa& %1 En nuestra ac"*idad mdica de $ediatras dar un dia'nDs"co Aue durar toda la *ida nos 1a lle*ado a meditar la Eorma adecuada de 1acerlo, medir las $alabras, $ensarlas, meditarlas, analizarlas, $onernos siem$re en el lu'ar del Aue las recibe C acom$a<ar las mismas con 'estos C una ac"tud acorde& 3eb amos ser considerados, 'en"les, amables C tambin frmes& Cuando dec amos o decimos F1aC Aue trabaHar $ara Aue las cosas sucedan, las cosas no suceden solasG, estamos $ensando tambin en este momento nico del acto del dia'nDs"co& Los $rece$tos del buen actuar mdico se 1allan centralmente contem$lados en el Vuramento +i$ocr"co& `&&& diri'ir la dieta con los oHos $uestos en la recu$eraciDn de los $acientes, en la medida de mis Euerzas C de mi Huicio&&&a `&&& diri'ir la recu$eraciDn de los $acientes, en la medida de mis Euerzas C de mi Huicio&&&a&%# Las caracter s"cas del mdico en esta interrelaciDn las resumiD Cipcrates 1ace ms de #222 a<os cuando considerD Aue el mdico deb a reunir cuatro cualidades Eundamentales4 conocimientos, sabidur a, 1umanidad C $robidad& Estas condiciones Auedan bien reUeHadas en los tres $armetros establecidos $or ;edro Lain Entralgo4 1W )aber $onerse en el lu'ar del otro& #W )en"r como l o ella& %W 3is$onerse a aCudarle cuando enErenta difcultades&%% Consideramos Aue $ara $oder lo'rar dic1os $armetros, debemos conocer minuciosamente la e"o$ato'enia, las diEerentes Eormas de $resentaciDn, como arribar al dia'nDs"co, el tratamiento C las com$licaciones de la enEermedad cel aca, $ero Fcomo siente el $acienteG sDlo lo $odemos
@1:
saber escuc1ndolos C brindndoles la o$ortunidad de e7$resarse& Con este $ro$Dsito 1emos dise<ado las diEerentes encuestas C con estas $remisas nos abocamos al estudio del im$acto del dia'nDs"co C la e*aluaciDn de nuestra res$onsabilidad en el mismo&
/$ Anlisis del impacto del diagnstico

(ara con"nuar el anlisis de im$acto del dia'nDs"co en una se'unda eta$a realizamos 1%29 encuestas en las reuniones de los diEerentes 'ru$os de auto aCuda, reconocidos en ,r'en"na o sus fliales o dele'aciones& (ara este obHe"*o se dise<aron tres encuestas i'uales una des"nada a4 1S al cel aco adulto, #S al $ariente del mismo C %S al ni<o cel aco Aue $udiera contestarla $or s o con la aCuda de su mam& )e com$letD la encuesta en Eorma anDnima con los si'uientes datos4 1;%dad en a<os? #;+e0o? %;Cantidad de cel acos en el 1o'ar o con*i*ientes? @;A1os Aue lle*aba realizando la dieta 0;Instruccin del $aciente o de la madre del ni<o R1 a :4 $rimaria, Q a 1#4 secundaria, 1@ estudios uni*ersitarios $arciales, 1Q 'raduadoS& 9; Reaccin el d a del dia'nDs"co con el si'uiente men de res$uestas4 9&1;,le'r a, 9&#;KranAuilidad, 9&%;Resi'naciDn, 9&@;Malestar, 9&0;Kristeza, 9&9; Nas"dio, 9&:;,n'us"a, 9&Q;=ronca;Euria;rabia, 9&8;Kemor o Miedos& :;]En Cunto tiempo asumi la condiciDn de cel aco6a^ R4 una semana, un mes, seis meses, un a<o, muc1os a<os, nunca lo asum & Q;'ransgresiones a la dieta con las si'uientes res$uestas $osible4 Nunca trans'red , lo 1a'o ,nualmente, Mensualmente, )emanalmente, 3iariamente& 8;]CDmo me siento en los dis"ntos 'ru$os de Autoa uda a los Aue concurro^ b las res$uesta $osibles Eueron 8&1 muC bien, 8&# bien, 8&% re'ular, 8&@ usado, 8&0 a'redido, 8&9 Euera de lu'ar& 12;]3Dnde Auiere encontrar o comprar sus alimentos^ C deb an ele'ir solo dos # lu'ares 12&1 ,lmacenes de barrio, 12&# )u$ermercados, 12&% 3iet"cas, 12&@ Narmacias& 11; Ciudad en la Aue *i*e& 1#;&ro2incia en la Aue *i*e& 1%;&alabras u"lizadas $or el mdico al momento del dia'nDs"co C6o Aue usted recuerde es$ecialmente a'ru$adas del si'uiente modo 1;!na 'ra*e enEermedad o desgracia, #; !na *erdadera enfermedad, %;!na EnEermedad celaca, @;!na intolerancia alimentaria, 0;!na dieta soluciona el $roblema& La encuesta se realizD en $acientes de diEerentes edades Aue abarcaron desde 1 1asta Q@ a<os& En el caso de los $acientes $editricos o inca$acitados $ara res$onder, las mismas Eueron realizadas $or sus $adres& )e encuestaron en las si'uientes $ro*incias con sus $orcentaHes4 =uenos ,ires4 @@,1Z? CDrdoba 1#,%Z? Ciudad ,utDnoma de =uenos ,ires 11,#Z? C1ubut 12,8? Entre R os :,2Z, Corrientes %,1Z? )anta Cruz %,1Z? R o Ne'ro 1,9Z? VuHuC 1,0Z? )an Luis 1,%Z? La (am$a 1,#Z? Resto de las (ro*incias #,9Z& (ar"ci$aron 1abitantes de 19@ ciudades diEerentes& 1S )e analizD edad, se7o C can"dad de cel acos en la Eamilia, diEerenciando entre adultos, $ariente de C ni<os cel acos RKabla 1S& #S )e a'ru$aron los $acientes se'n los a<os de dieta C se analizD su distribuciDn en $orcentaHes, lo'rndose seis 'ru$os Aue muestran la maCor $ar"ci$aciDn en los Aue estn entre # a 0 a<os de tratamiento diet"co RKabla #S&
@1Q
Adultos celacos 34,56 Nmero 1%29 )e7o (romedio de edad 3) ,<os de estudio (romedio 3) Mediana Modo M4 muHeres, [4 +ombres :90 M :8,#Z [ 1Q,QZ @#,0 a<os c6; 1@,2@ 1%,@ c6; %,9@ 1@ 1#
&arientes de celacos *5,/6 @:9 M 9:,@Z [ %#,9Z
7i1o celaco 36 90 M 9Q,QZ [ %1,#Z 11,% a<os c6; %,22 :,# c6; %,1% Q Q
Aabla +. &uestra los datos generales de la poblacin estudiada. El grupo ;ariente de celiaco es muy disperso, por4ue entre los parientes >aba madres de ni,os, esposas de adultos y abuelas de ni,os, por lo 4ue no se puede promediar ni la edad ni la instruccin.
#*05 casos 2 a<os 1 a<o # a 0 a<os 9 a 12 a<os 11 a #2 a<os #1 o ms a<os
Adulto celaco /4,5 6 1%,: Z 1:,@ Z %:,8 Z 1:,8 Z Q,% Z @,: Z
&ariente de *5,/6 11,8 Z 18,8 Z %8,2 Z #2,% Z Q,1 Z 2,Q Z
7i1o celaco 36 1#,0 Z #2,% Z @2,9 Z #2,% Z 9,% Z 2,2 Z
Aabla 3. &uestra la distribucin por a,os de dieta. $tese 4ue el grupo 4ue ms concurre a las reuniones es el comprendido entre 3 a 7 a,os de dieta. -i sumamos al siguiente grupo de 6 a +2 a,os de dieta, entre ambos superan en los tres grupos el 72D de la poblacin 4ue concurre a estas reuniones.
%S En cuanto a la FReacciDn al dia'nDs"coG, e7iste una de$endencia entre esta *ariable C ser adulto, $ariente o ni<o cel aco, con una diEerencia si'nifca"*a R( d 2,221S& )e obser*a Aue los sen"mientos an'us"a C tranAuilidad son los Aue $resentan maCores $orcentaHes& ,nalizando e7clusi*amente estos dos se destaca Aue cuando contesta la encuesta el F(ariente deG, Ren su maCor a madresS, se trasluce Aue el maCor $orcentaHe est en el sen"miento de Fan'us"aG, contrariamente en adultos C ni<os el maCor $orcentaHe se da en el sen"miento de FtranAuilidadG RKabla % C Grfco 9S&
@18
Reaccin al diagnstico #*05 casos 1;,le'r a #;KranAuilidad %;Resi'naciDn 9;Malestar6Eas"dio :;,n'us"a6tristeza Q;=ronca6Euria 8;Kemor o miedo
Adulto celaco 34,56 :,8Z #@,9Z 1@,%Z Q,2Z #9,#Z Q,9Z 12,@Z
&ariente de celaco *5,/6 %,:Z #@,9Z Q,8Z 8,%Z %@,9Z 0,@Z 1%,9Z
7i1o celaco 36 8,QZ #8,0Z 9,9Z Q,#Z #1,%Z 1@,QZ 8,QZ
Aabla 8. &uestra las distntas reacciones al diagnstco. Los sentmientos pre0alentes son angusta y tran4uilidad en los tres grupos. En el grupo de ni,os el pre0alente es (Aran4uilidad* en los otros dos el pre0alente es (Angusta*.
Los gr%cos reali!ados para el traba5o de impacto, para su me5or comprensin 0an en distntos tonos de color a!ul celeste lo 4ue se entende como una reaccin buena o posit0a y en distntos tonos de naran5a a ro5o lo 4ue se entende como una reaccin mala o negat0a.
r%co 6. Ee #mpacto. -e destaca a pesar de la similitud de las reacciones, 4ue el grupo de (familiar de celaco* supera le0emente por las sensaciones de (fastdio*, (angusta*, (rabia* y (miedo* a los otros dos grupos.
@S En relaciDn al "em$o transcurrido $ara asimilar o asumir la celiaAu a, se obser*a Aue el ni<o es Auien ms r$idamente asume su nue*a condiciDn& Cuando el anlisis se 1izo considerando la ace$taciDn a'ru$ados los $rimeros seis meses, la diEerencia $orcentual obser*ada con el adulto es estad s"camente si'nifca"*a R( d 2,2#%S& En el 'ru$o ni<os, la ace$taciDn Eue del :2,:Z en el $rimer mes, en ,dultos Eue de 91,1 Z RKabla @S
@#2
'iempo 8ue tardo en asumirlo #*05 casos 1 semana 1 mes 9 meses 1 a<o [arios a<os Nunca
Adulto celaco 6 @#,9 1Q,0 12,0 8,9 :,# 11,9
&ariente de celaco 6 @%,@ #@,: :,@ 11,% 0,@ :,Q
7i1o celaco 6 0%,Q 19,8 10,@ @,9 @,9 @,9
Aabla :. &uestra el tempo insumido en aceptar la condicin celaca. -e destaca 4ue la aceptacin es superior al 62D en los tres grupos, en un mes o menos.
0S )i analizamos las $alabras e7$resadas Ro las Aue cree recordar del momento del dia'nDs"coS F3es'raciaG a$arece con maCor $eso en el $ariente RmadreS& )i analizamos la e7$resiDn FEnEermedad cel acaG, la madre recuerda Ro cree recordarS Aue el dia'nDs"co Eue transmi"do o $ercibido como FEnEermedadG, mientras Aue el adulto C el ni<o lo recuerdan con la $alabra FCel acaG& )i com$aramos los $orcentaHes entre la $erce$ciDn de la madre C del adulto la diEerencia es altamente si'nifca"*a R( d 2,222S RKabla 0 C Grfco :S&
9tili-ada o recordada 3es'racia EnEermedad Cel aca Intolerancia 3ieta Adulto celaco 6 9,8 11,0 00,@ 1%,: 1#,@ &ariente de celaco 6 1%,8 %@,% #@,1 Q,Q 18,2 7i1o celaco 6 @,# #0,2 @1,: @,# #0,2
Aabla 7. &uestra las palabras dic>as por m)dico o recordadas por el paciente o pariente al momento de dar el diagnstco.
>tra obser*aciDn Eue Aue las $alabras u"lizadas $or el mdico o inter$retadas $or el $aciente no inUuCen si'nifca"*amente en el "em$o Aue le tomD a ste asumir o ace$tar su dolencia& )i $odemos decir Aue la $alabra Fdes'raciaG "ene la nica *entaHa de ser la Aue $roduce el $orcentaHe ms alto de cum$limiento de la dieta $ero la des*entaHa de ser la Aue $roduce el maCor $orcentaHe de la Ealta de ace$taciDn de la enEermedad&
@#1
r%co 9. Ee #mpacto. &uestra claramente 4ue la palabra dic>a por el m)dico o recordada por la madre o familiar es ampliamente la palabra (enfermedad*. Contrariamente adultos y ni,os recuerdan la palabra (celaca*. La palabra (desgracia* tambi)n supera en el grupo familiar a los otros dos grupos.
9S La com$araciDn entre los 'ru$os con la instrucciDn $rimaria C uni*ersitaria *ersus la asimilaciDn en una semana o nunca, no Eue si'nifca"*a& El "em$o insumido en asimilar la celiaAu a, en esta muestra, $arece estar ms en relaciDn con su 1istoria $ersonal o transEondo del $aciente Aue con su 'rado de instrucciDn& Lo mismo ocurre cuando com$aramos el recuerdo de las $alabras u"lizadas $or el mdico al momento de dar el dia'nDs"co en EunciDn de los 'rados alcanzados de estudios R$rimario, secundarios, uni*ersitarios $arciales o 'raduadosS el recuerdo est al mar'en de la instrucciDn& :S En el anlisis 'lobal las $alabras u"lizadas $or el mdico al momento del dia'nDs"co C el 'rado de cum$limiento de la dieta, mostraron Aue aAuellas $ersonas Aue $ercib an tener una enEermedad 'ra*e o recordaban el dia'nDs"co como una Fdes'raciaG, 1ac an meHor la dieta Aue aAuellas en las Aue se 1ab a 1ablado de una FintoleranciaG, con una diEerencia altamente si'nifca"*a R( d 2,22QS RKabla 9 C Grfco QS&
@##
&alabras 2s$ 'ransgresiones Nunca ,nualmente Mensualmente )emanalmente 3iariamente
"esgracia 6 Q@,# 0,% %,0 0,% 1,Q
%nfermedad Celaca 6 Q%,9 %,@ 9,2 9,2 2,8
Celaca o Celia8ua 6 :%&2 Q,: 1#,Q @,1 1,@
Intolerancia 6 :2,: 1@,9 :,% %,: %,:
"ieta 6 Q%,2 Q,2 @,2 @,2 1,2
Aabla 6. &uestra la relacin entre las palabras dic>as por el medico y los distntos ni0eles de transgresiones a la dieta.
r%co F. Ee #mpacto. &uestra 4ue las palabras (desgracia* y (enfermedad* impactan satsfactoriamente en el cumplimiento de la dieta, contrariamente a la palabra (intolerancia* 4ue pareciera >acer disminuir el adecuado cumplimiento.
QS Con relaciDn a cDmo se sen-an en las reuniones de los 'ru$os de auto aCuda, en esta o$ortunidad el $orcentaHe alcanzado de bienestar Eue del 8#Z&
@#%
8S En cuanto al F$ar de lu'aresG donde deseaban adAuirir los alimentos los resultados Eueron& F,lmacenes C )u$ermercadosG4 F,lmacenes C 3iet"casG4 F,lmacenes C NarmaciasG 01,# Z %,Q Z 2,0 Z F)u$ermercados C 3iet"casG4 F)u$ermercados C NarmaciasG4 F3iet"cas C NarmaciasG4 @1,9 Z #,@ Z 2,0 Z
El su$ermercado Eue ele'ido $or 80,#Z de los encuestados, el almacn de barrio $or el 00,0Z, la diet"ca $or el @0,8Z C la Earmacia sDlo $or el %,@Z& En resumen las conclusiones del trabaHo de I:&AC'; Eueron 1& La reacciDn ante el dia'nDs"co Eue diEerente en EunciDn del 'ru$o al Aue $ertenec an& 3e un modo reaccionan los cel acos adultos o ni<os C de otro el $ariente RmadreS #& El sen"miento $re*alente en el adulto cel aco C en el $ariente RmadreS Eue Fan'us"aG, en el ni<o celiaco Eue FtranAuilidadG& %& )i bien la am$lia maCor a de los cel acos asumen r$idamente su condiciDn, en este $unto se destacan si'nifca"*amente la ra$idez de los ni<os& @& Las $alabras del mdico al dar el dia'nDs"co im$actan si'nifca"*amente en la madre, no as en los adultos& 0& Las $alabras de mdico tam$oco inUuCen en el "em$o Aue insume la ace$taciDn de tal condiciDn& 9& La instrucciDn del cel aco no modifca el resultado de las *ariables analizadas& :& El drama"smo $uesto $or el mdico al momento del dia'nDs"co 1ace Aue el 'ru$o F$arientesG 1a'an meHor la dieta C se sientan muC bien en los 'ru$os de autoaCuda& Contrariamente cuando se le resta 'ra*edad, los $acientes suelen no sen"rse bien en estos 'ru$os& Q& El drama"smo $uesto $or el mdico al momento del dia'nDs"co no im$acta en el cum$limento del 'ru$o Fadultos cel acosG& 8& El drama"smo $uesto $or el mdico al momento del dia'nDs"co 1ace Aue los $acientes adultos no asuman nunca su condiciDn de cel acos a $esar de 1acer bien la dieta& 12& La 'ente eli'e am$liamente el su$ermercado como lu'ar de $ro*isiDn, en un se'undo lu'ar, distante, los almacenes de barrio se'uidos de cerca $or las diet"cas C muC leHos las Earmacias& )e $odr a inEerir con este l"mo $unto Aue el $aciente cel aco Auiere *i*ir su condiciDn con normalidad C no asociado al sistema mdico asistencial&
@#@
3$ Celia8ua, una mirada sist.mica

El dia'nDs"co de enEermedad cel aca sobre uno de los miembros de la Eamilia $ro*oca en el 'ran sistema Eamiliar una serie de reacomodamientos C cambios estructurales Aue suelen mantenerse durante bastante "em$o& , $ar"r de la no"cia, nada es i'ual en ese 'ru$o Eamiliar4 su Euncionamiento abandona la es$ontaneidad 1abitual C los mo*imientos ms sim$les C 1abituales se *en entor$ecidos $or una ca$a de com$leHidad& Lo Aue antes resultaba sim$le, como una salida al $arAue, una e7cursiDn de $esca o la concurrencia a un restaurante, a1ora recibe una atenciDn ms detenida, una serie de $re$ara"*os C muc1as *eces se $uede abortar& (or otra $arte, es $robable Aue el 'ru$o Eamiliar se *ea en cierta medida escindido en dos subsistemas claramente diEerenciados4 uno Eormado $or el $aciente Ren adelante $ara ambos 'nerosS C la $ersona Aue ofciar el a$oCo lo' s"co Rla madre si es un ni<o o adolescente? la es$osa o es$oso si se trata de un $aciente adultoS& El otro subsistema Eormado $or el resto de la Eamilia& La diEerencia Aue se e*idencia entre estos sub'ru$os obedece al cambio Aue se 1a $roducido en las relaciones inter$ersonales desde el momento en Aue se recibe el dia'nDs"co, $orAue dos de sus miembros, el $aciente C su a$oCo, 1an comenzado a establecer un * nculo muc1o ms estrec1o, *isitas al mdico, asesoramiento 1i'inico C diet"co, $ar"ci$aciDn en 'ru$os de esclarecimiento de la tem"ca cel aca, etc& El resto de la Eamilia, si bien est al tanto de las nue*as $autas culinarias C diet"cas, $odr a no encontrarse tan imbuido del es$ ritu del tratamiento& )e $uede decir, sin temor a e7a'erar, Aue el resto de la Eamilia Auisiera mirar 1acia otro lado antes Aue 1acerse car'o de una realidad tan com$leHa& Esa diEerencia entre ambos subsistemas, Aue no necesariamente se da en todos los casos, $ero Aue se *erifca en muc1os, se $one de manifesto en conUictos inter$ersonales, Ca Aue no todos *i*en el $roblema Aue se 1a $resentado con el mismo 'rado de drama"smo C esas diEerencias entre las reacciones de unos C otros 'eneran malestar& 3$#$ <rado de ad!erencia e8uilibrio familiar La ad1erencia al tratamiento radica, en la condiciDn cel aca Aue nos ocu$a, en mantener una ac"tud de alerta con"nua $ara e*itar aAullos alimentos no tolerados& (ara sostener este r'imen de conducta en el "em$o es necesario Aue los subsistemas mencionados lle'uen a actuar en conHunto, 1aciendo Aue la Eamilia como un todo se F$on'a el tratamiento al 1ombroG& 3e ese modo, todos estar an interesados en los secretos del $roceso, en las minucias de la dieta C en los recursos culinarios& La Eamilia en eAuilibrio, en sinton a con el tratamiento, 1ar a suCa la causa C tratar a con los medios a su alcance de Eomentar C mantener la ad1erencia, borrando la brec1a Aue en un $rinci$io se$araba a los dos subsistemas&
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Cuando tal re$araciDn no es $osible, la brec1a entre los subsistemas se a'randa, los conUictos se incrementan C el sistema trata de sal*arse sacrifcando su costado ms dbil4 la ad1erencia al tratamiento& )e interrum$e la dieta C la Eamilia $refere i'norar la realidad& 3$2$ Ad!erencia al tratamiento adolescencia Como ocurre con todas las $atolo' as crDnicas C con el tras$lante de Dr'anos, la adolescencia del $aciente es una *entana a la resistencia, a la rebeld a C a la inobser*ancia de la dieta en los cel acos& Esto es as $orAue a los sen"mientos 1os"les Aue des$ierta la realidad de estar some"do a un r'imen ri'uroso, $ri*ado de disErutar las delicias Aue otros 'ozan sin Ereno, se suman las incomodidades C moles"as $ro$ias de la edad en Aue se siente a contramano del mundo adulto, deseoso de desafarlo C enErentarlo& !na manera ob*ia e inEalible $ara desafar a los adultos reEerentes de su medio consiste en boicotear la dieta& Los adultos de la casa, Aue se estaban ada$tando a los ri'ores del tratamiento, se *en obli'ados a aErontar otra Euente de conUictos4 la adolescencia del cel aco& En el "roneo entre unos C otros, ste $uede $resionar a los adultos con amenazas de abandonar el r'imen, en una $osiciDn de Euerza abonada $or aliados aHenos a la Eamilia4 la $andilla o el 'ru$o de $ares& El adolescente "ene necesidad im$eriosa de $ertenecer a su 'ru$o, de 'anarse el aEecto Aue con sus $adres "ene ase'urado a $er$etuidad& (or lo tanto no *acilar en $roceder de modo tal Aue sa"sEa'a a sus com$a<eros, aunAue resulte doloroso $ara aAullos& La Ealta de ad1erencia al tratamiento en esta Ease $uede estar cimentada $or el cDctel de adolescencia;rebeld a;inUuencia 'ru$o de $ares e im$ericia $arental& 3$*$ Ad!erencia al tratamiento familia e0tensa La Eamilia e7tensa, abuelos, -os, $rimos, $uede eHercer una im$ortante inUuencia en el modo en Aue se enErenta el tratamiento, de acuerdo al "$o de relaciDn Aue se 1aCa establecido entre la Eamilia del cel aco C sus $arientes, al 'rado de $ro7imidad Aue e7ista entre ellos& )uele ocurrir Aue ciertas la'unas en la ad1erencia al tratamiento se encuentren FEo'oneadasG $or mensaHes de adultos maCores Aue descreen del dia'nDs"co C Aue consideran Euera de toda lD'ica la $ro1ibiciDn de un alimento tan con;sa'rado C $uro como el $an& ,Eortunadamente, este 1ec1o en nuestra medio *a en Eranca disminuciDn& +aC Aue tener en cuenta Aue al'unas su'erencias oErecidas $or $ersonas maCores, di'nas de toda confanza $ara el cel aco C re$e"das con re'ularidad de ritual, $ueden eHercer una considerable inUuencia, sobre todo si se $otencian con el 'oce Aue su$one el abandono de la dieta& Lo Aue aconseHa o su'iere el abuelo, tomado de su e7$eriencia $ersonal, $uede ser bien recibido $or su nieto, Aue a'uardaba al'una e7cusa $ara sa"sEacer su deseo oral& 3e a1 la im$ortancia de conocer la o$iniDn de todos los inte'rantes de la Eamilia, nuclear C e7tensa, $ara e*itar mensaHes bien intencionados $ero deletreos&
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3$/$ Ad!erencia al tratamiento medios de comunicacin !n coadCu*ante im$ortante en el mantenimiento de la ad1erencia al tratamiento *iene dado $or los $ro'ramas de tele*isiDn Aue se $roducen en nuestro $a s& )u'erencias, mtodos culinarios C de 1i'iene de los elementos de cocina, tes"monios de cel acos C muc1as notas Aue des$iertan el inters de los tele*identes, tolerantes o intolerantes al 'luten C la $osibilidad de mostrar un r'imen alimen"cio Aue resulte a$e"toso $ara todos C Aue deHe de lado la *isiDn de una dieta elemental sin 'racia& 3e esta manera se trata de ir cerrando la brec1a entre tolerantes e intolerantes, de modo tal Aue aAullos se *ean cada d a ms tentados de $robar la dieta de stos& La di*ul'aciDn masi*a, el tes"monio constante de muc1 simos cel acos, Eamosos o anDnimos, Aue nos muestran una *ida $lena C $lacentera con ad1erencia total al tratamiento, rescata a la celiaAu a del oscuro rincDn donde estaba confnada C $ermite mori'erar su drama"smo& +aC Aue admi"r Aue en la condiciDn cel aca 1aC una serie de sistemas Aue se ar"culan entre s C se inUuCen rec $rocamente C 1aC Aue 1acer notar Aue el ms am$lio de los sistemas, el de los medios de comunicaciDn eHercen sobre la $atolo' a C su modo de conce$tualizarla, una inUuencia decisi*a& , tra*s de ellos la intolerancia al 'luten lle'a al 'ran $blico, Aue comienza a incor$orarla a democra"zarla C a otor'arle le'i"midad C $res"'io& 3$3$ =omento de la ad!erencia al tratamiento )iendo la obser*ancia de la dieta libre de 'luten la $iedra an'ular del tratamiento, los esEuerzos en ese sen"do, como 1emos dic1o, comienzan en la $rimera entre*ista mdica, cuando se e7$one el dia'nDs"co C las condiciones del tratamiento C se man"enen en el "em$o sin soluciDn de con"nuidad& Las consi'nas estn diri'idas al cel aco $ero deben lle'ar con i'ual intensidad C claridad a todos los miembros de su sistema Eamiliar, $orAue todos deben ser $ortadores del mensaHe mdico C colaborar en el reEuerzo con"nuo C sostenido de sus $rescri$ciones& +aC Aue tener en cuenta Aue la intolerancia se $resenta Erente a un elemento altamente ubicuo, Aue inte'ra la maCor a de los $roductos comes"bles C Aue no es detectable Ecilmente, $or lo Aue el $aciente, adems de contar con una frme con*icciDn res$ecto a la dieta, debe mantener una ac"tud alerta en todas las situaciones 'astronDmicas& La ad1erencia al tratamiento $uede encontrar fsuras Aue se corres$onden con momentos de desasosie'o, de ErustraciDn, de rabia $or al'una circunstancia dolorosa, o $or cuadro $sicolD'ico reac"*o a estresantes ambientales& El $aciente se encuentra acorralado C a$ela al Eusible de la comida& El sistema Eamiliar, Aue Ca conoce este "$o de reacciones, se a$resura a 1acer una consulta mdica $ara e*itar Aue la reacciDn deses$erada del $aciente se con*ierta en $auta 1abitual& 3$5$ <luten tabaco, la cultura celaca la consideracin del otro La intolerancia al 'luten C al 1umo del ci'arrillo $resenta, desde el $unto de *ista sistmico, al'unas coincidencias& +asta mediados del si'lo $asado, las $ersonas no Eumadoras Aue deseaban *iaHar, comer o descansar en es$acios libres de 1umo, deb an solicitarlo e7$resamente C eran deri*ados a lu'ares in1Ds$itos C aleHados& En este momento son los Eumadores los Aue deben $ermanecer en $eAue<os cub culos si Auieren Eumar en restaurantes C abstenerse totalmente de 1acerlo si *iaHan en micros o en a*iones&
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En la actualidad la situaciDn de los cel acos en lu'ares $blicos se asemeHa a la de los an"'uos no Eumadores& Lle'an a ciudades Aue no conocen o conocen muC $oco la celiaAu a C deben in'enirselas $ara FarmarG una comida discreta& Es $robable tambin Aue en los restaurantes Aue oErecen comida sin 'luten, no ten'an muc1a conciencia acerca de los cuidados es$eciales de los utensilios, ni ten'an 'ran e7$eriencia en estos $latos& )in embar'o, la situaciDn *a cambiando? los $latos ms sofs"cados se *en ms a$e"tosos& Los medios sociales abundan en a*isos C oErecimientos *ariados C es de $re*er Aue en un "em$o no muC leHano los $acientes cel acos $uedan dis$oner de las mismas comodidades Aue 1oC disErutan los no Eumadores& 3$>$ Aceptacin de la enfermedad Cuando se 1abla de ace$taciDn de la enEermedad, se su$one Aue el $aciente 1a realizado un insi'1t o asimilaciDn, una constataciDn sbita C esclarecedora sobre su situaciDn, Aue cambia radicalmente su $osiciDn Erente al tratamiento& Kal *ez esa sea una *isiDn idealizada de lo Aue debe ser un $roceso zi'za'ueante, con idas C *ueltas, con a*ances C retrocesos ne'ociados con las $ersonas reEerentes de su medio& (or ese mo"*o, $or la ine7istencia de un $unto defni"*o de con*icciDn, es Aue el $aciente debe se'uir recibiendo el es-mulo C el se'uimiento Aue lo manten'a en alerta con res$ecto a su aHuste a las $rescri$ciones del tratamiento& +aC muc1as circunstancias co"dianas Aue $onen al cel aco a contra$elo de su condiciDn, rene'ando de sus restricciones, sobre todo aAullas situaciones Aue 'eneran e7clusiDn C Aue lo colocan al costado de su 'ru$o de $ares& Cuando debe $resentarse a un EesteHo 'ru$al con su tu$$er o *ianda de alimentos )in Gluten R3)GS, siente Aue ese 'esto lo mar'ina de la celebraciDn C lo marca con una incDmoda dis"nciDn& (uede ar'umentarse, C es una a$reciaciDn lD'ica, Aue des$us de *arios a<os de maneHo de la dieta sin 'luten, el $aciente lo'ra una iden"fcaciDn tal con su 'imnasia alimen"cia, Aue su desen*ol*imiento social transcurre de manera tersa, sin moles"as& )in embar'o, es $robable Aue al'n $roblema $ersonal o el m nimo incon*eniente lo' s"co Aue le im$ida acceder a los alimentos Aue necesita en el momento a$ro$iado, resulte sufciente $ara desatar una reacciDn de an'us"a o rabia $roCectada masi*amente sobre su condiciDn de intolerante al 'luten& +aC Aue admi"r Aue la *erdadera ace$tabilidad de la condiciDn cel aca se dar cuando los alimentos libres de 'luten circulen con la misma Uuidez C sean tan accesibles, econDmicos C 'ustosos como aAullos de consumo 'eneral& La Ealta de estos elementos, o la difcultad $ara conse'uirlos, 1iere la es"ma $ersonal del $aciente C lo coloca en condiciDn de ciudadano de se'unda, $or aAuello Aue sabiamente reza nuestro maCor $oema criollo4 ;F)an'ra muc1o el corazDn, del Aue "ene Aue $edirG RMar-n NierroS&%@ Las conclusiones sobre el im$acto del dia'nDs"co en el cel aco C su entorno muestran a las claras la necesidad de dis"n'uir a los actores de este drama& (orAue la res$uesta ante el enunciado de una condiciDn crDnica debe ser $rocesada de manera diEerente en los cerebros del ni<o C de su madre& Mientras sta se $reocu$a 1ondamente $orAue *alora el trmino cronicidad en toda su am$litud, $ara aAul no deHa de ser una cues"Dn eTmera, de corto o cor-simo alcance& 3e a1 la res$uesta tranAuila del ni<o C la reacciDn alarmada, an'us"ada de su madre& El
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c1ico $uede ace$tar r$idamente su condiciDn, $orAue el asunto ser maneHado nte'ramente $or su madre o al'n adulto si'nifca"*o o reEerente de su Eamilia& Con res$ecto a la inUuencia del mensaHe mdico en la marc1a, e7itosa o no, del $roceso tera$u"co, en una meHor C ms $lena ace$taciDn de la condiciDn cel aca, una ms $ronta C frme ace$taciDn de dic1a condiciDn, sur'e con Euerza la necesidad de $rotocolizar la comunicaciDn del eAui$o mdico de modo tal de calibrar, cada *ez con maCor $recisiDn, su inUuencia en el maneHo de esta causa& La elecciDn de los $uestos de *enta, $ara nutrirse de los $roductos diet"cos adecuados, "ene una connotaciDn totalmente aTn con la condiciDn cel aca, esto es, con la necesidad im$eriosa de inte'rarse a la comunidad, de encontrarse con *ecinos C ami'os en las 'Dndolas del su$ermercado, de borrar, siAuiera simbDlicamente, las barreras Aue lo se$aran de los tolerantes al 'luten& ,$ro*isionarse en una Earmacia su'iere, $ara la condiciDn cel aca, mostrar una contramarca Aue lo discrimina& Ninalmente creemos Aue este "$o de encuestas son necesarias, muC "les C nos $ueden aCudar a com$render ms $roEundamente la celiaAu a C sus as$ectos sociales C emocionales&
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A%1
Captulo 21
Deteccin de la fraccin inmunotxica del gluten: Aplicaciones en seguridad alimentaria

Isabel Comino1, Ana Real1, Mara de Lourdes Moreno1, ngel Cebolla2, Carolina Sousa1
1
Departamento de Microbiologa y #ni$ersidad de Se$illa, %spa&a!

2
arasitologa! "acultad de "armacia,
'iomedal S!L!
icomino(us!es, arc(us!es, lmoreno(us!es, acebolla(biomedal!com, csoumar(us!es

Doi) *+p),,d-!doi!org,1.!/021,oms!22

Comino I, Real A, Moreno ML, Cebolla A, Sousa C! Deteccin de la fraccin inmunotxica del gluten: Aplicaciones en seguridad alimentaria. %n Rodrigo L y e&a AS, editores! Enfermedad celaca y sensibilidad al gluten no celaca ! 'arcelona, %spa&a) 3mniaScience4 2.1/! p! 2//5226!
2//
I.Comino, A.Real,
.D. oreno, A.Cebolla, C.!ousa
Resumen
%n la actualidad, la 7nica terapia e-istente para los pacientes celacos es seguir una dieta sin gluten estricta durante toda su $ida! Sin embargo, la dieta libre de gluten supone numerosas restricciones debido a sus implicaciones sociales y econ8micas! 9arios estudios *an sugerido :ue las transgresiones de la dieta son rela;$amente <recuentes en los pacientes celacos! or todo ello, y dada la importancia :ue supone a da de *oy el tratamiento nutricional en el mane=o de la en<ermedad celaca, es <undamental el desarrollo de nue$as estrategias des;nadas al control de la dieta! De *ec*o, e-isten cereales como la a$ena cuya to-icidad para los pacientes celacos est> en entredic*o! Se *a demostrado :ue adem>s de la sensibilidad interindi$idual de cada paciente *acia la a$ena, la inmunogenicidad de la misma $ara en <unci8n del cul;$ar empleado! La incorporaci8n de algunas $ariedades de a$ena inocuas en los alimentos libres de gluten, podra no s8lo me=orar la calidad nutricional del paciente, sino tambi?n proporcionar ciertos bene@cios en el tratamiento de en<ermedades relacionadas con el colesterol, la diabetes o problemas de tr>nsito intes;nal! Adem>s, en el estudio de otros cereales t8-icos para los pacientes celacos, se *a encontrado :ue las $ariedades de cebada cul;$ables, aun:ue con di<erencias entre ellas, presentan menores ni$eles de gluten t8-ico en comparaci8n con las sil$estres! %ste *ec*o resulta importante en los programas de selecci8n de especies cul;$ables y a la *ora de la elaboraci8n de determinados alimentos y,o bebidas :ue proceden de cereales t8-icos!
Abstract
A*e only t*erapy currently a$ailable to celiac pa;ents is a li<e5long strict gluten5<ree diet! BoCe$er, t*is generates numerous social and economic repercussions! 9arious studies *a$e suggested t*at <ailure to comply Cit* t*e diet is <re:uent in celiac pa;ents! "or t*is reason, and because o< t*e importance gi$en today to t*e nutri;onal aspect in t*e management o< celiac disease, t*e de$elopment o< neC strategies <or monitoring t*e gluten5<ree diet is essen;al! In t*is sense, t*e celiac5to-icity o< cereals suc* as oats is :ues;oned! Studies *a$e s*oCn t*at besides t*e inter5indi$idual sensi;$ity to oats, t*e immunogenicity o< t*is cereal <or celiac pa;ents $aries according to t*e cul;$ars! A*e incorpora;on o< *armless $arie;es o< oats in <ood products not only may impro$e t*e nutri;onal :uality but moreo$er, in t*e searc* <or less5to-ic barley, it *as been demonstrated t*at t*e cul;$ated $arie;es contain loCer le$els o< immunogenic gluten t*an do t*e Cild ones!
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1. Introduccin
%n la actualidad, la 7nica terapia e-istente para los pacientes celacos consiste en el seguimiento de una dieta estricta ausente de gluten durante toda la $ida, mediante la e-clusi8n de la dieta de las protenas t8-icas del trigo Dgliadinas y gluteninasE, y de sus *om8logos en la cebada D*ordenasE, el centeno DsecalinasE, y la a$ena Da$eninasE, as como los *bridos de estos cereales Dcomo Famut y tri;caleE y sus deri$ados Dalmid8n, *arina, etc!E1! %n la mayora de los pacientes celacos el cumplimiento estricto de una dieta sin gluten DDSGE conduce, en pocos meses, a la recuperaci8n r>pida y completa de la ar:uitectura normal y la <unci8n de la mucosa del intes;no delgado, as como a la remisi8n de los sntomas y a la normaliHaci8n de las pruebas serol8gicas 2! Sin embargo, el mantenimiento de una DSG no es tarea sencilla, no s8lo por el ele$ado coste econ8mico :ue implica, sino :ue e-isten tambi?n situaciones :ue <a$orecen su ingesta in$oluntaria, como por e=emplo, la presencia de gluten en una gran can;dad de productos manu<acturados! Apro-imadamente, m>s de la mitad de los alimentos :ue se comercialiHan a da de *oy con;enen gluten de trigo, cebada, centeno o a$ena, incluyendo a:uellos en los :ue s8lo inter$iene como espesante o aglu;nante! %l riesgo :ue suponen estos alimentos para los celacos *ace con$eniente un control riguroso del contenido en gluten! %n la norma;$a europea, la can;dad de gluten aceptada en los alimentos :ue optan a ser e;:uetados como Ie-ento de glutenI es de 2. partes por mill8n Dppm o mg,FgE, aun:ue tambi?n se establece otra categora) de alimentos con Icontenido muy reducido en glutenI, :ue se u;liHa para productos <abricados con trigo, centeno, cebada, a$ena o sus $ariedades *bridas, pero :ue *ayan recibido un tratamiento especial para eliminar el gluten! Los alimentos con el e;:uetado de Icontenido muy reducido en glutenI no pueden superar las 1.. ppm DR%GLAM%JA3 D%CE Jo 21,2..0 sobre la composici8n y e;:uetado de productos alimen;cios apropiados para personas con intolerancia al gluten, *+p),,bit!ly,Rd%:9IE! or ello, el control de productos libres de gluten re:uiere el uso de m?todos cuan;ta;$os, altamente espec@cos y con gran poder de detecci8n! %l empleo de m?todos de control inadecuados e-pone a los pacientes celacos a un riesgo ele$ado para su salud! Adem>s, da lugar a gra$es per=uicios econ8micos y problemas legales asociados a una dudosa iden;@caci8n de los productos libres de gluten! A ni$el industrial, se debe realiHar un control muy riguroso de las materias primas :ue emplean, y del producto @nal :ue comercialiHan! Cuando se re:uiere cer;@car alimentos aptos para el consumo por pacientes celacos, ning7n producto est> e-ento de an>lisis! La contaminaci8n in$oluntaria y la adulteraci8n ponen en serio riesgo la salud y calidad de $ida de estos pacientes! %l uso industrial de *arina de trigo o componentes deri$ados de ella Dalmid8n, glutenE u;liHados con el @n de aumentar la capacidad de retenci8n de agua, me=orar las caracters;cas en la te-tura o preser$ar la estructura u otros atributos de calidad, conduce a la presencia de protenas t8-icas en los productos menos sospec*osos! Adem>s, durante el proceso de elaboraci8n, los alimentos se someten a tratamientos t?rmicos y a otros procesos :ue pueden modi@car la estructura del gluten contenido en los mismos! %sta modi@caci8n de los productos supone una barrera para la correcta cuan;@caci8n del gluten! Dada la comple=idad del sistema a analiHar, la 7nica <orma de proporcionar a los pacientes celacos una dieta segura es el empleo de ensayos de alta sensibilidad y especi@cidad! Algunas
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I.Comino, A.Real,
.". oreno, A.Cebolla, C.!ousa
de las t?cnicas empleadas para el an>lisis de gluten son la espectrometra de masas, los m?todos inmunol8gicos basados en an;cuerpos monoclonales DAcMosE o las t?cnicas de CR! La espectrometra de masas se basa en la determinaci8n de los espectros de masas caracters;cos de di<erentes <racciones del gluten! Adem>s, con este ;po de t?cnicas se pueden caracteriHar los p?p;dos contenidos en dis;ntos ;pos de alimentos /! Jo obstante, re:uieren instrumentaci8n comple=a, e:uipamiento costoso, instalaciones amplias, comple=o proceso de elaboraci8n de libreras de per@les de espectros y comple=a calibraci8n del e:uipo! Los AcMos producidos espec@camente <rente al gluten son las metodologas m>s empleadas en el an>lisis de alimentos! %stos an;cuerpos reconocen regiones repe;;$as del gluten 2,6 o *an sido dise&ados a par;r de regiones conocidas como t8-icas, dentro de las secuencias proteicas del gluten150! Algunos de estos an;cuerpos *an sido incorporados en di$ersos ensayos ;po %LISA para ser usados en el an>lisis del contenido en gluten de los alimentos K51.! %stos m?todos son los m>s con$enientes y e-tensamente empleados, al unir sencilleH, sensibilidad y economa, adem>s de detectar directamente las protenas t8-icas para los pacientes celacos! 3tra de las alterna;$as, usada principalmente como complementaria a las anteriores, est> basada en t?cnicas de CR, mediante el uso de cebadores :ue codi@can secuencias repe;;$as de las prolaminas 11,12! A di<erencia de los %LISAs, la CR es una t?cnica indirecta para detectar protenas del gluten, adem>s, no cuan;@ca la presencia de estas protenas, sino la del ADJ :ue las codi@ca!
2. Seguridad de la a ena en la dieta libre de gluten

La introducci8n de la a$ena en la dieta libre de gluten *a sido un tema de debate en los 7l;mos a&os1/,12! La ad*erencia a una DSG estricta puede resultar a $eces diLcil debido a la estrec*a gama de ingredientes permi;dos y cual:uier disminuci8n en las restricciones diet?;cas, como es el consumo de a$ena, puede suponer un ali$io para los pacientes celacos! A ni$el nutricional, la a$ena es una <uente importante de protenas, grasas, $itaminas, minerales y @bras, y por lo tanto, podra ser bene@ciosa para las personas con en<ermedad celaca! Adem>s, la palatabilidad de la a$ena y su amplia disponibilidad, podran contribuir a una mayor aceptaci8n de una dieta carente de trigo, cebada y centeno! La a$ena se di<erencia de otros cereales en su contenido en prolaminas, :ue representa entre un 1.52.M del total proteico, en contraste con el trigo en donde las prolaminas pueden llegar a representar entre el 2.56.M! Adem>s, las prolaminas de los dis;ntos cereales $aran en tama&o molecular y en el contenido aminoacdico! %n la a$enina, la proporci8n de prolinas y glutaminas Damino>cidos abundantes en las regiones t8-icasE es menor :ue en otros cereales t8-icos D"igura 1E! Nanatuinen et al!1O lle$aron a cabo el primer ensayo controlado sobre la to-icidad de la a$ena en la en<ermedad celaca! Desde entonces, $arios estudios *an e$aluado la seguridad del consumo de a$ena en los pacientes celacos! Algunos in$es;gadores aseguran :ue los pacientes celacos toleran la a$ena sin signos de inPamaci8n intes;nal12,1O,1K , de *ec*o en muc*os pases est> permi;do el uso de a$ena en alimentos Qsin glutenR, por e=emplo Gluten5"ree 3atsS! or el contrario, e-isten in$es;gaciones :ue con@rman la to-icidad de la a$ena en determinados ;pos de pacientes celacos y la imposibilidad de un consumo de a$ena de manera *abitual! ArentH5Bansen et al!16 describieron el deterioro intes;nal su<rido por algunos pacientes tras el
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consumo de a$ena y una dieta libre de gluten! %stos pacientes pueden desencadenar una respuesta inmunol8gica <rente a las a$eninas, similar a la producida por el gluten de trigo, centeno o cebada! #n estudio dirigido por el Dr! Tnut Lundin10 con un total de 10 celacos adultos :ue estu$ieron consumiendo 6. gramos de a$ena diarios durante doce semanas, demostr8 :ue uno de los pacientes celacos incluido en el estudio result8 ser sensible a la a$ena! La biopsia intes;nal mostr8 una atro@a parcial, :ue se recuper8 considerablemente al de=ar de consumir el cereal, pero de nue$o desarroll8 una atro@a subtotal y derma;;s aguda al $ol$er a consumir a$ena! %sto sugiere la necesidad de dis;nguir grupos de pacientes celacos en <unci8n de su sensibilidad <rente a los cereales, e iden;@car el origen de la inmunogenicidad en los p?p;dos de las a$eninas!
$igura %. Relacin taxonmica y molecular de la a#ena con otros cereales alimen&cios en el contexto de la enfermedad celaca. A. 'axonoma de la a#ena en la familia de las gramneas en relacin a cereales txicos para los celacos como el trigo, la cebada y el centeno( y cereales no txicos como el arro), el ma), el sorgo y el mi*o. +. Caracters&cas moleculares de las prolaminas de trigo, a#ena y arro). odi,cado seg-n .agno/.%0
Silano et al.2.,21 realiHaron una serie de ensayos in #itro con dis;ntas $ariedades de a$ena y comprobaron :ue todas las $ariedades ob=eto de estudio eran t8-icas para los pacientes celacos, pero e-isUan di<erencias en los ni$eles de to-icidad! or lo tanto, es cr;co aclarar
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I.Comino, A.Real,
cualita;$a y,o cuan;ta;$amente, el potencial inmunot8-ico de la a$ena, por las e$identes consecuencias clnicas para los pacientes celacos! 2.1. Di ersidad en el potencial inmunog!nico de diferentes ariedades de a ena Basta el momento, la di<erencia en el ;po de a$ena usada, la pureHa y el dise&o del estudio no *an permi;do una respuesta clara sobre si la a$ena es segura o no para todos los pacientes celacos! Adem>s, la a$ena QpuraR Dno contaminadaE, es considerada como libre de gluten seg7n la regulaci8n sobre %C JV 21,2..0! Sin embargo, un estudio realiHado por nuestro grupo de in$es;gaci8n e-plica las aparentes contradicciones encontradas en in$es;gaciones pre$ias relacionadas con la seguridad de la a$ena en los pacientes celacos 21! %n dic*o traba=o, demostramos :ue la inmunogenicidad de la a$ena $ara en <unci8n del cul;$ar empleado! Se u;liHaron 0 $ariedades de a$ena de dis;ntas <uentes comerciales australianas y espa&olas! La pureHa del material de a$ena <ue cuidadosamente controlada y mostr8 estar libre de contaminaci8n! %l an>lisis de los productos de ampli@caci8n de ADJ con@rm8 :ue las muestras de a$ena no estaban contaminadas con trigo, cebada, centeno o meHclas de estos cereales! La to-icidad de las dis;ntas $ariedades de a$ena <ue e$aluada mediante ensayos inmunol8gicos con el AcMo G12, un an;cuerpo obtenido <rente a uno de los p?p;dos m>s t8-icos descritos para la en<ermedad celaca, el p?p;do //5mer de la 52 gliadina! Se dis;nguieron tres grupos de $ariedades de a$ena, en <unci8n de su reac;$idad con el AcMo G12) un grupo con reac;$idad ele$ada, un grupo :ue mostr8 una reac;$idad intermedia y otro sin reacci8n detectable D"igura 2E! La potencial inmunoto-icidad de los tres ;pos de a$ena <ue e$aluada mediante proli<eraci8n celular y liberaci8n de inter<er8n5 DI"J5E, u;liHando lin<ocitos A procedentes de sangre peri<?rica de pacientes celacos! Con ello, se demostr8 :ue la reac;$idad del AcMo G12 <rente a las protenas de almacenamiento de las dis;ntas $ariedades de a$ena, estaba correlacionada con los estudios inmunol8gicos realiHados a par;r de muestras procedentes de pacientes celacos! or tanto, estos resultados dan una e-plicaci8n racional de por :u? s8lo determinadas a$enas son capaces de desencadenar una respuesta inmunol8gica en los pacientes celacos! La incorporaci8n de algunas $ariedades de a$ena en los alimentos libres de gluten, podra no s8lo me=orar la calidad nutricional del paciente, sino tambi?n podra proporcionar ciertos bene@cios en el tratamiento de algunas en<ermedades relacionadas con el colesterol, la diabetes o los problemas de tr>nsito intes;nal! Juestro estudio proporciona nue$os conocimientos sobre el dilema de la a$ena en la en<ermedad celaca y sugiere m?todos pr>c;cos para la selecci8n de a:uellas $ariedades tolerables por los pacientes celacos! Dada la importancia de la <uente de a$ena usada, este traba=o debera ser tenido en cuenta en las norma;$as sobre seguridad alimentaria, en el e;:uetado de productos sin gluten :ue puedan contener a$ena, as como en el dise&o de ensayos clnicos sobre el e<ecto de la a$ena en los pacientes celacos!
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$igura 3. Determinacin de la concentracin de p4p&do 556mer en diferentes #ariedades de a#ena. "a concentracin de p4p&do 556mer se determin mediante E"I!A compe&&#o u&li)ando el 7%361R8. 9 :%;, 91:3:, 9$:3<: #ariedades de a#ena. =: 8orcenta*e de 556mer en cada #ariedad con respecto a la m>s reac&#a, 9 :%;. ?Concentracin de 556 mer inferior al lmite de cuan&,cacin del ensayo @A,B ngCm"D. E.A.: Eo aplicable. odi,cado seg-n Comino et al. 3%
". #ariacin natural en la inmunotoxicidad de ariedades de cebada cul$ ables % sil estres
%l cumplimiento de la DSG presenta muc*as $eces di@cultades debido a ingestas inad$er;das, pero especialmente, debido a transgresiones $oluntarias, ya sean por desconocimiento del paciente ante las consecuencias de la ingesta de gluten, por sucumbir a la tentaci8n de ingerir comidas no permi;das en la dieta pero altamente apetecibles, o por la presi8n social :ue supone tener :ue demandar un tratamiento especial a la *ora de comer! Como consecuencia de ello, dis;ntas estrategias *an sido propuestas con el ob=e;$o de conseguir nue$as terapias capaces de ayudar a la DSG22526! #na posible alterna;$a se basa en la iden;@caci8n de nue$as $ariedades de cereales con per@les de to-icidad reducida, lo :ue podra contribuir a la me=ora de la calidad y $ariedad de los alimentos des;nados al colec;$o celaco! %n el caso de la a$ena, los estudios inmunol8gicos realiHados re$elaron :ue determinadas $ariedades no presentaban to-icidad para los pacientes celacos21! Aambi?n se *a analiHado la posible inmunogenicidad de dis;ntas $ariedades de trigo mediante an;cuerpos <rente a p?p;dos inmunog?nicos del trigo y reac;$idad de c?lulas A de indi$iduos celacos 1! Sin embargo, se desconoce si todas las $ariedades de cebada son igualmente t8-icas para los pacientes celacos! %n este sen;do, nuestro grupo de in$es;gaci8n *a estudiado la to-icidad de di<erentes lneas de cebada, in$es;gando $ariedades de 1ordeum #ulgare, una cebada cul;$able, y $ariedades de 1ordeum c2ilense, una cebada sil$estre, u;liHada para el desarrollo de nue$os cereales cul;$ables!
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I.Comino, A.Real,
La cebada es un importante cereal de cul;$o, usado principalmente para la alimentaci8n, obtenci8n de la malta y para la elaboraci8n de cer$eHas y bebidas des;ladas! %n los 7l;mos a&os el consumo de cebada se *a $isto aumentado, en gran parte debido a su alto $alor nutricional! Las semillas de cebada aportan carbo*idratos comple=os Dprincipalmente almid8nE, minerales, $itaminas, y @bra, lo :ue proporciona bene@cios en la reducci8n del colesterol sanguneo! Adem>s, el alto contenido en @bra y otros componentes ;enen un e<ecto saciante, lo :ue puede a<ectar posi;$amente en el control del peso, as como en la me=ora del tr>nsito intes;nal21,2O! %n nuestro estudio se compara por primera $eH las di<erencias en los ni$eles de to-icidad entre dis;ntas $ariedades de cebada2K! Se realiH8 un riguroso control de la pureHa de las muestras tanto mediante e-amen $isual, como por t?cnicas de CR, y seguidamente, el patr8n de bandas de *ordena <ue analiHado mediante MALDI5A3" MS! Los resultados obtenidos re$elaron :ue e-isUa un mayor n7mero de bandas de *ordenas para el caso de las $ariedades sil$estres! %stas di<erencias en el espectro de masas podran estar relacionadas tanto con propiedades <uncionales de la semilla, como con la to-icidad de las lneas, en relaci8n con la en<ermedad celaca! %l per@l de to-icidad de las dis;ntas $ariedades <ue e$aluado mediante t?cnicas inmunol8gicas basadas en el AcMo G12, mientras :ue la proli<eraci8n celular y liberaci8n de I"J5W se u;liHaron como ndices de ac;$aci8n inmunol8gica! Los resultados obtenidos mediante t?cnicas inmunol8gicas G12 mostraron grandes di<erencias entre las lneas de 1. #ulgare y 1. c2ilense, siendo las lneas de cebada sil$estre las m>s inmunog?nicas! As mismo, di<erencias en el potencial inmunot8-ico <ueron encontradas entre $ariedades de una misma especie de cebada D"igura /E! La capacidad es;mulatoria de estas $ariedades de cebada <ue e$aluada mediante proli<eraci8n celular y liberaci8n de I"J5W a par;r de sangre peri<?rica y mucosa intes;nal de pacientes celacos ac;$os! Aodas las $ariedades de cebada <ueron capaces de es;mular la secreci8n de I"J5W, tanto a ni$el de sangre peri<?rica, como de mucosa intes;nal! Jo obstante, una de l as $ariedades sil$estres <ue la :ue mostr8 una mayor ac;$idad en relaci8n con la patog?nesis de la en<ermedad celaca!
22.
$igura 5. A,nidad rela&#a del Ac o an&6gliadina 556mer 7%3 frente a diferentes lneas de cebada. @A, +, C y DD E"I!A compe&&#o 7%3 para determinar la a,nidad rela&#a de este an&cuerpo frente a las diferentes lneas de cebada. Como control posi&#o y nega&#o se us gliadina y arro), respec&#amente. @ED Festern blot 7%3 de las prolaminas de las diferentes lneas de cebada. "as membranas fueron re#eladas con el Ac o 7%3. 8 , peso molecular @GDaD. ICA<: concentracin de anHgeno con la Iue se ob&ene una reduccin del A<= de la seJal m>xima. RC: Reac&#idad cru)ada. odi,cado seg-n Comino et al. 3K
Se *a establecido una correlaci8n entre la especie de cebada u;liHada y su inmunoto-icidad para pacientes celacos! Se *a demostrado :ue las $ariedades de cebada cul;$ables, aun:ue con di<erencias entre ellas, presentan menores ni$eles de gluten t8-ico :ue las sil$estres! %stos *allaHgos podran ayudar al desarrollo de nue$as lneas con ba=os ni$eles de gluten, :ue puedan ser des;nadas a la elaboraci8n de alimentos y bebidas con can;dades de gluten :ue est?n por deba=o del umbral permi;do para los pacientes celacos! As por e=emplo, durante la elaboraci8n de la cer$eHa se puede disminuir miles de $eces la can;dad inicial de p?p;dos t8-icos, en los dis;ntos procesos de e-tracci8n y <ermentaci8n20! Las $ariedades de cebada con inmunoto-icidad reducida2K, podran ser incluidas en programas de me=ora gen?;ca dirigidos al desarrollo de $ariedades :ue pudieran ser$ir de materia prima para la elaboraci8n de cer$eHas libres de p?p;dos t8-icos, ya :ue la can;dad de material t8-ico de par;da podra ser in<erior usando $ariedades seleccionadas! La incorporaci8n de un germoplasma sil$estre en programas de cul;$o, es una pr>c;ca com7n para ampliar la base gen?;ca de las especies cul;$adas! Sin embargo, *ay :ue tener cuidado de no aumentar la to-icidad de las $ariedades cul;$adas, como en el caso de la cebada, ya :ue, seg7n los resultados obtenidos por Comino et al!2K, las $ariedades sil$estres pueden contener mayores ni$eles de gluten t8-ico :ue las $ariedades cul;$adas!
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I.Comino, A.Real,
&. Conclusiones
La dieta libre de gluten es actualmente el 7nico tratamiento para los pacientes celacos, por tanto, es <undamental la caracteriHaci8n y cuan;@caci8n de la <racci8n t8-ica del gluten en los alimentos y materias primas des;nadas al colec;$o celaco! %-iste un amplio rango de $ariabilidad en el potencial inmunot8-ico de dis;ntas $ariedades de cereales! Adem>s, se *a demostrado :ue no *ay una correlaci8n estricta entre la can;dad de gluten y el potencial inmunot8-ico, debido al *ec*o de :ue algunos eptopos del gluten pueden ser menos inmunog?nicos :ue otros y, por lo tanto, necesitan una mayor concentraci8n para pro$ocar un e<ecto t8-ico e:ui$alente! ara el caso de la a$ena, se *a comprobado :ue la inmunogenicidad de la misma $ara en <unci8n del cul;$ar empleado, encontr>ndose $ariedades inocuas para los pacientes celacos, lo :ue podra suponer un enri:uecimiento de la DSG! As mismo, se *a demostrado :ue las $ariedades de cebada cul;$ables, aun:ue con di<erencias entre ellas, presentan menores ni$eles de gluten t8-ico en comparaci8n con las sil$estres! %ste *ec*o resulta importante en los programas de selecci8n de especies cul;$ables y a la *ora de la elaboraci8n de determinados alimentos y,o bebidas :ue proceden de cereales t8-icos, como es el caso de las cer$eHas!
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226
Captulo 22
Alimentos sin gluten derivados de cereales

Cristina Molina-Rosell Instituto de Agroqumica y Tecnologa de Alimentos (IATA-CSIC). s!a"a crosell#iata.csic.es
$oi% &'!%((d).doi.org(1*.+,-.(oms.-/

Molina-Rosell C. Alimentos sin gluten derivados de cereales. n Rodrigo 0 y 1e"a AS2 editores. Enfermedad celaca y sensibilidad al gluten no celaca. 3arcelona2 s!a"a% 4mniaScience5 -*1+. 66/-6.1.
66/
C. Molina-Rosell
Resumen
n las 7ltimas d8cadas se &a incrementado la necesidad !or los !roductos li9res de gluten o sin gluten como consecuencia del aumento del n7mero de en:ermos celacos diagnosticados. 0os celacos 9uscan !roductos li9res de gluten que !osean la misma a!ariencia que los !roductos con gluten2 sin ol;idar los as!ectos nutricionales de los mismos. l !resente ca!tulo !retende a!ortar in:ormaci<n so9re di;ersos as!ectos relacionados con el dise"o y desarrollo de alimentos sin gluten deri;ados de cereales2 sus caractersticas tecnol<gicas2 nutricionales y sensoriales. 0a !resencia de !roductos sin gluten dis!oni9les en el mercado &a e)!erimentado un crecimiento e)!onencial durante la 7ltima d8cada. Inicialmente2 el desarrollo de estos !roductos 9usca9a o9tener !roductos econ<micamente ;ia9les y sensorialmente ace!ta9les. Sin em9argo2 actualmente el inter8s creciente !or la alimentaci<n saluda9le2 tam9i8n se e)tiende a los alimentos sin gluten. 0os alimentos sin gluten deri;ados de cereales son ricos en &idratos de car9ono y grasas2 y de=cientes en algunos macronutrientes y micronutrientes. s !or ello2 que las dietas li9res de gluten !ueden ocasionar a largo !la>o dietas desequili9radas con de=ciencia en alg7n nutriente. 0a incor!oraci<n de otros ingredientes(nutrientes como aceites omega-+2 !rotenas es!ec=cas2 =9ras2 !ro9i<ticos y !re9i<ticos se ;islum9ra como alternati;a !ara me?orar la com!osici<n nutricional de los alimentos li9res de gluten.
Abstract
In t&e last decades2 t&e demand o: gluten :ree !roducts &as 9een increased due to t&e raise o: diagnosed celiac !atients. Celiac !o!ulation loo@s :or gluten :ree !roducts Ait& resem9lance to gluten !roducts2 e;en Ait& similar nutritional quality. T&e !resent c&a!ter aims to !ro;ide in:ormation a9out t&e design and de;elo!ment o: cereal 9ased gluten :ree !roducts2 and also t&eir tec&nological2 nutritional and sensory c&aracteristics. $uring t&e last decade t&ere &as 9een an e)!onential increase o: t&e gluten :ree !roducts launc&ed to t&e mar@et. Initially2 t&e de;elo!ment o: t&ese !roducts Aas :ocused on ma@ing economically ;ia9le and sensorial acce!ta9le !roducts. BoAe;er2 currently t&e aAareness :or a &ealt&y diet also a!!lies to gluten :ree :oods. Cluten-:ree :oods deri;ed :rom grains are ric& in car9o&ydrates and :ats2 and de=cient in some macronutrients and micronutrients. It is :or t&is reason t&at gluten :ree diets can cause longterm un9alanced diets de=cient in some nutrient. T&e addition o: ot&er ingredients ( nutrients li@e omega-+ oils2 s!eci=c !roteins2 =9ers2 !ro9iotics and !re9iotics is seen as an alternati;e to im!ro;e t&e nutritional com!osition o: gluten :ree :oods.
66D
1. Introduccin
2os cereales constituyen la 9ase de la alimentaci<n !ara una gran !arte de la !o9laci<n mundial1 y ocu!an un lugar indiscuti9le en la 9ase de la !irDmide nutricional recomendada !or las distintas guas nutricionales. Sin em9argo1 !ese a los 9ene=cios del consumo de cereales estos !ueden causar alergias e intolerancias alimenticias1 siendo de es!ecial inter8s la intolerancia al gluten y la celiaqua. Se entiende !or EglutenF una :racci<n !rotenica del trigo1 el centeno1 la ce9ada1 la a;ena o sus ;ariedades &9ridas y deri;ados de los mismos1 que algunas !ersonas no toleran y que es insolu9le en agua y en *1GM HaCl.1 l gluten estD !resente en cereales como trigo ( Triticum aestivum)1 centeno (Secale cereale)1 es!elta (Triticum spelta)1 @amut (Triticum turgidum )1 triticale (Triticum spp x Secale cereale ) y algunas ;ariedades de a;ena ( vena sativa).Actualmente el colecti;o celaco tiene como 7nico tratamiento una tera!ia nutricional que restringe la alimentaci<n de los celacos a !roductos li9res de gluten1 y !or tanto se e)cluye el consumo de cereales como el trigo1 centeno1 ce9ada y alimentos que contengan estos cereales. Concretamente1 el Reglamento C H 61(-**, 1 de=ne I!roductos alimenticios !ara !ersonas intolerantes al glutenI1 aquellos !roductos alimenticios destinados a una alimentaci<n !articular ela9orados1 tratados o !re!arados es!ecialmente !ara res!onder a las necesidades nutricionales !articulares de las !ersonas intolerantes al gluten. 2os lmites en la com!osici<n y el etiquetado de los alimentos li9res de gluten esta9lecidos !or el Reglamento C H 61(-**,1 a!ro!iados !ara !ersonas con intolerancia al gluten son% 2os !roductos alimenticios !ara !ersonas con intolerancia al gluten1 constituidos !or uno o mDs ingredientes !rocedentes del trigo1 el centeno1 la ce9ada1 la a;ena o sus ;ariedades &9ridas1 que &ayan sido tratados de :orma es!ecial !ara eliminar el gluten1 no contendrDn un ni;el de gluten que su!ere los 1** mg(@g en los alimentos tal como se ;enden al consumidor =nal. l etiquetado1 la !u9licidad y la !resentaci<n de los !roductos mencionados lle;arDn la menci<n Econtenido muy reducido de glutenF. 0ueden lle;ar el t8rmino Ee)ento de glutenF si el contenido de gluten no so9re!asa los -* mg(@g en total1 medido en los alimentos tal como se ;enden al consumidor =nal. 2a a;ena contenida en alimentos !ara !ersonas con intolerancia al gluten de9e ser !roducida1 !re!arada o tratada de :orma es!ecial !ara e;itar la contaminaci<n !or el trigo1 el centeno1 la ce9ada1 o sus ;ariedades &9ridas y su contenido de gluten no de9e so9re!asar los -* mg(@g. 2os !roductos alimenticios !ara !ersonas con intolerancia al gluten constituidos !or uno o mDs ingredientes que sustituyan el trigo1 el centeno1 la ce9ada1 la a;ena o sus ;ariedades &9ridas1 no contendrDn un ni;el de gluten que su!ere los -* mg(@g en los
66,
C. Molina-Rosell
alimentos tal como se ;enden al consumidor =nal. l etiquetado1 la !resentaci<n y la !u9licidad de esos !roductos de9erD lle;ar la menci<n Ee)ento de glutenF. 2a categora de alimentos mDs a:ectada !or esta limitaci<n es el !an y los !roductos de !anadera !rocedentes del trigo. 0or ello este ca!tulo se centra !rinci!almente en este ti!o de alimentos y las di;ersas alternati;as tecnol<gicas que se &an desarrollado !ara mimeti>ar la :uncionalidad del gluten en los !roductos de !anadera. )isten otros alimentos que !ueden contener Jgluten in;isi9leK1 es decir1 el trigo o deri;ados de gluten !uede a!arecer entre los ingredientes !or utili>arse como es!esante o !elcula !rotectora. n este 7ltimo gru!o se incluyen &am9urguesas1 salsas1 so!as en !ol;o1 quesos !rocesados1 etc. n general1 los !roductos li9res de gluten son de in:erior calidad que sus corres!ondientes &om<logos con gluten1 de9ido a que su estructura se disgrega con :acilidad y !oseen te)tura muy seca.
2. Ingredientes para la fabricacin de alimentos derivados de cereales sin gluten

l gluten re!resenta casi un C*L de las !rotenas que se encuentran en el trigo1 es el que con=ere a la &arina sus !ro!iedades elDsticas1 y dota de consistencia y es!on?osidad al !an. 2a com!osici<n del gluten1 mayoritariamente !roteica :ormada !or gluteninas y gliadinas1 e)!lica su co&esi;idad y !ro!iedades ;iscoelDsticas. 2a :racci<n de gliadinas contri9uye a las !ro!iedades ;iscosas y a la e)tensi9ilidad de la masa !anaria1 mientras que las gluteninas con=eren elasticidad y :uer>a a la masa. 2as !ro!orciones relati;as de gliadinas y gluteninas a:ectan a las !ro!iedades :uncionales de las masas !anarias. 2a eliminaci<n del gluten1 es!ecialmente en las :ormulaciones de !an1 origina masas lquidas que generan !anes con te)tura disgrega9le y otros de:ectos de calidad asociados al color y sa9or. 0or ello1 la :a9ricaci<n de !roductos de !ani=caci<n li9res de gluten requiere el uso de ingredientes !olim8ricos que mimeticen la :uncionalidad del gluten durante el !roceso de !ani=caci<n. 2.1. Cereales y otros granos sin gluten 2os cereales li9res de gluten dis!oni9les !ara la :a9ricaci<n de !anes sin gluten son el arro>1 ma>1 trigo sarraceno1 teM y @amutN. Se &a o9ser;ado un nota9le incremento del uso de &arina de arro> en la :ormulaci<n de !roductos li9res de gluten !or sus caractersticas organol8!ticas y su &i!oalergenicidad1+ aunque es necesario el uso de alg7n &idrocoloide1 emulgente1 en>ima o !rotenas !ara con:erir !ro!iedades ;iscoelDsticas. 6 Humerosos estudios se &an centrado en o9tener !roductos li9res de gluten ti!o !an con &arina de arro>1 en los cuales se &a anali>ado el im!acto de la &arina integral de arro>1 G el e:ecto de &idrocoloides1 . las me>clas con otras &arinas y almidones1/-1* o 9ien con otras !rotenas.11-1- stos estudios con=rman la im!ortancia de las caractersticas de la &arina1 el resto de los ingredientes y el !roceso en las caractersticas instrumentales y sensoriales de los !roductos o9tenidos.
6G*
3rites et al. descri9ieron el !roceso de !ani=caci<n de !an de ma> 9asDndose en la tecnologa de la !roducci<n de 9roa (!an tradicional !ortugu8s). Tam9i8n se &a descrito la !roducci<n de !an de sorgo.16-1G 2as &arinas de cereales1 entre ellos el arro> y otros granos no con;encionales tales como leguminosas1 musDceas1 races y tu98rculos1 se !erci9en como !otenciales ingredientes en el desarrollo de numerosos !roductos a ni;el mundial1 e inclusi;e e)isten muc&os !roductos tradicionales en di;ersos !ases. 2os !seudocereales como el sorgo1 mi?o1 quinoa1 amaranto y trigo sarraceno1 tam9i8n se estDn introduciendo como ingredientes en la :ormulaci<n de !roductos li9res de gluten. n el norte de Am8rica se !ueden locali>ar di;ersos !anes 9asados en amaranto1 con el cual se consigue me?orar la com!osici<n nutricional dado que !osee mayor cantidad de !rotenas1 =9ra y minerales.1. 2as &arinas !rocedentes del trigo sarraceno y el mi?o son mDs ricas en !rotenas y minerales1 !or ello se &an !ro!uesto !ara el desarrollo de !roductos alternati;os nutriti;amente mDs enriquecidos. 2.2. Otros ingredientes, adi vos y coadyuvantes tecnolgicos 4tros ingredientes generalmente !resentes en la :a9ricaci<n de !anes sin gluten son el almid<n1 deri;ados lDcteos1 &ue;o1 !rotena de so?a e &idrocoloides. 2a !resencia de cierta cantidad de almid<n me?ora signi=cati;amente la calidad de los !anes sin gluten. Con este !ro!<sito se usan !re:eri9lemente los almidones de arro>1 !atata o ta!ioca. !idrocoloides 2os &idrocoloides son aditi;os esenciales en la !roducci<n de !anes li9res de gluten1 !uesto que !ueden mimeti>ar en cierta medida la :uncionalidad del gluten1 a tra;8s de la ;iscosidad que con=eren o de sus !ro!iedades ;iscoelDsticas. n la industria de la !ani=caci<n estos com!uestos contri9uyen a me?orar la te)tura de los alimentos1 su ca!acidad de retenci<n de agua1 retrasar su en;e?ecimiento y en general incrementar la calidad de los !roductos durante su almacenamiento.1/ Bidrocoloides como la goma de garroOn1 la goma guar1 la goma )antana y el agar se &an utili>ado como sustitutos del gluten en el desarrollo de !anes de &arina de arro> dirigidos a la !o9laci<n celaca o con intolerancia al gluten. .11C-1, l ;olumen es!ec=co de estos !anes aument< en !resencia de &idrocoloides e)ce!to en el caso de la goma )antana. Sin em9argo1 Pam9us et al.-* o9tu;ieron mayor ;olumen en el !an li9re de gluten en !resencia de )antana1 la cual tam9i8n disminuy< la dure>a de la miga del !an :resco y almacenado /- &oras. Asimismo1 estos autores concluyeron que la com9inaci<n de goma )antana1 !ectina y goma de guar origina9a los !roductos de me?or calidad. 2as caractersticas de la miga tam9i8n se ;en modi=cadas !or la !resencia de &idrocoloides1 concretamente1 se &a o9tenido mayor !orosidad en !resencia de 1L car9o)imetilcelulosa (CMC) y Q-glucanos o -L de !ectina. ntre los deri;ados de celulosa1 la &idro)i!ro!ilmetil celulosa (B0MC) es un adecuado agente estructurante1 y !or tanto sustituto del gluten1 con 9uena ca!acidad de retener gas.-1 2a goma de )antana y el B0MC &an destacado como 9uenos me?orantes reem!la>antes de gluten-- (Rigura 1). Res!ecto al mecanismo de actuaci<n1 se &a descrito que la adici<n de B0MC a la &arina de arro>1 incrementa signi=cati;amente las
6G1
1+
C. Molina-Rosell
!ro!iedades ;iscoelDsticas de las masas1 siendo el e:ecto glo9al un re:or>amiento de la masa de &arina de arro>.-1 n general1 se recurre a com9inaciones de aditi;os y(o coadyu;antes tecnol<gicos !ara o9tener !roductos sin gluten sensorialmente ace!ta9les.
#igura %. Efecto del !"MC sobre el volumen de un pan de arro& '#oto( C. Marco).
"rotenas 2os !anes li9res de gluten son en general de=cientes en !rotenas si se com!aran con sus &om<logos :a9ricados con &arina de trigo. 0or ellos se &an !ro!uesto distintas estrategias !ara incrementar el contenido !roteico de los !anes y otros !roductos sin gluten deri;ados de cereales. l enriquecimiento de galletas de &arina de arro> con &arina de so?a (-GL) !ermite aumentar el ;alor !roteico con reducido costo y ademDs me?orar las caractersticas sensoriales. -+ Marco y Rosell-6 descri9ieron que la me>cla resultante de la com9inaci<n de &arina de arro> con 1+ g(1** g de aislado !roteico de so?a y 6 g(1** g de B0MC origina un !an sin gluten con un a!orte energ8tico de --*1+1 @cal(1** g de !an y cuyo !er=l de com!osici<n (6-1+CL de &idratos de car9ono1 1*1G.L de !rotenas y *1,GL de l!idos) se aseme?a al de los !roductos !anarios con gluten. 2a adici<n de s<lidos lDcteos1 inulina y surimi de !escado se &a !ro!uesto como alternati;a !ara aumentar el contenido en =9ra diet8tica y !rotena en los !anes li9res de gluten.-G l uso de las &arinas de legum9res en la :ormulaci<n de !roductos li9res de gluten se estD incrementando de9ido a su alto contenido en !rotenas. Con dic&o o9?eti;o se &an utili>ado &arinas de guisante1 lente?as1 ?udas y gar9an>os.-. #ibra diet$tica l enriquecimiento de los !roductos de !ani=caci<n li9res de gluten con =9ra diet8tica con=ere te)tura1 ca!acidad geli=cante1 es!esante1 emulgente y esta9ili>a las !ro!iedades de los alimentos li9res de gluten. ntre las =9ras que se &an !ro!uesto !ara el enriquecimiento de !anes sin gluten se !ueden citar las !rocedentes de trigo1 ma>1 a;ena y ce9ada. -/ 2a adici<n de estas = 9ras &asta . g(1** g me?ora el !er=l nutricional del !roducto sin alterar considera9lemente sus caractersticas sensoriales. Cuando se adicionan ni;eles de , g(1** g se consiguen !roductos con un contenido en =9ras -1CL su!erior a los !anes de re:erencia1 !ero se deteriora signi=cati;amente la calidad sensorial. Sto?ces@a et al.-C aumentaron el contenido total de =9ra diet8tica en !roductos li9res de gluten a!licando la e)trusi<n y la incor!oraci<n de distintas :rutas y ;egetales como man>ana1 remolac&a1 >ana&oria1 cran9erry y &arina de teM. stos autores incor!oraron &asta un +*L a una
6G-
:ormulaci<n li9re de gluten constituida !or &arina de arro>1 almid<n de !atata1 almid<n de ma>1 lec&e en !ol;o y &arina de so?a. Mediante la o!timi>aci<n de las condiciones de e)trusi<n se !odan o9tener !roductos li9res de gluten enriquecidos en =9ra diet8tica. En&imas 4tra alternati;a !ara me?orar la calidad de los !anes sin gluten es el uso de en>imas o coadyu;antes tecnol<gicos.-, Amilasas1 !roteasas1 &emicelulasas1 li!asas1 transglutaminasa y o)idasas son en>imas que se &an utili>ado !ara me?orar la calidad de los !roductos de !ani=caci<n. Algunas de estas en>imas se &an utili>ado como coadyu;ante tecnol<gicos !ara me?orar la calidad de los !anes li9res de gluten. ntre las di;ersas en>imas dis!oni9les la transglutaminasa y la glucosa o)idasa &an !ermitido me?orar la te)tura de los !anes sin gluten1 aunque el e:ecto de!ende en gran medida de la &arina utili>ada en la :ormulaci<n. +*-+1 Am9as en>imas :orman enlaces intra e intermoleculares entre las !rotenas del arro> originando una red !roteica. Sin em9argo1 la red !roteica generada !or estas en>imas no mimeti>a com!letamente la :uncionalidad del gluten1 y es necesario la !resencia de &idrocoloides +*-+1 2a acci<n de la transglutaminasa tam9i8n se !uede !otenciar mediante la adici<n de otras !rotenas que incrementen la cantidad de residuos de lisina que son los limitantes de la acci<n de entrecru>amiento en>imDtico. Moore et al.+- estudiaron el im!acto de la transglutaminasa en la :ormulaci<n de !anes li9res de gluten conteniendo !rotenas de so?a1 de lec&e o &ue;o. l e:ecto mDs nota9le :ue una reducci<n del ;olumen de !an de9ido a la !olimeri>aci<n de las !rotenas. Masas madre l uso de masas madre re!resenta una alternati;a muy atracti;a !ara me?orar la calidad de los !anes li9res de gluten. 2as masas madre son iniciadores naturales de la :ermentaci<n que se &an usado en la :ermentaci<n de numerosos alimentos. stas masas se o9tienen al me>clar &arina1 agua y otros ingredientes y ser :ermentadas !or 9acterias acido-lDcticas y le;aduras !resentes de :orma natural. stos microorganismos !roceden !rinci!almente de las &arinas y del am9iente1 !ero la micro9iota es!ec=ca de cada masa madre de!ende de :actores e)<genos como la tem!eratura1 y tiem!o de :ermentaci<n. l uso de masas madre en !ani=caci<n estD muy e)tendido !or los e:ectos !ositi;os que con=ere a la calidad de los !roductos de !anadera. ntre ellos merece destacar la me?ora de la te)tura1 aroma y sa9or1 el incremento del ;alor nutriti;o y ;ida media mDs !rolongada. 0or ello su uso se &a e)tendido a alimentos &orneados li9res de gluten. )iste escasa in:ormaci<n so9re el uso de masas madre en la :ormulaci<n de !roductos de !anadera li9res de gluten. CroAley et al.++ reali>aron un estudio com!arati;o so9re la inSuencia de masas madre constituidas !or di;ersas 9acterias acido-lDcticas so9re la te)tura en !roductos li9res de gluten. n los 7ltimos a"os se &an !u9licado distintas !atentes centradas en el uso de di;ersas 9acterias acido-lDcticas !ara la :a9ricaci<n de !roductos de !ani=caci<n li9res de gluten dirigidos a me?orar la calidad y reducir la to)icidad del gluten residual que !ueda estar !resente.+6-+G
6G+
C. Molina-Rosell
!. "rocesos para la obtencin de productos sin gluten derivados de cereales

2a !roducci<n de alimentos sin gluten deri;ados de cereales se en:renta con numerosos incon;enientes tecnol<gicos deri;ados de la ausencia de la :uncionalidad del gluten. sta ausencia &a o9ligado a ada!tar :ormulaciones y !rocesos de :a9ricaci<n !ara la o9tenci<n de !anes1 galletas1 9i>coc&os1 !i>>as1 !astas y otros !roductos deri;ados de cereales1 con caractersticas sensoriales lo mDs similares !osi9le a sus &om<logos con gluten. !.1. "roceso de fabricacin de panes libres de gluten
#ipo pan Composicin cualita va
0an de molde Almid<n de ma>1 agua1 a>7car1 &ue;o1 margarina ;egetal1 acidulante1 conser;ante1 le;adura1 es!esante1 sal1 gasi=cantes1 antio)idantes 0an R7stico Almid<n de ma>1 agua1 margarina ;egetal1 acidulante1 conser;ante1 antio)idantes1 aromas1 colorantes1 &ue;os1 a>7car1 le;adura1 emulgente1 de)trosa1 &umectantes1 esta9ili>antes1 sal Almid<n de ma>1 agua1 margarina ;egetal1 acidulante1 conser;ante1 antio)idantes1 aromas1 colorantes1 &ue;os1 a>7car1 le;adura1 emulgente1 de)trosa1 &umectante1 esta9ili>ante1 sal Almid<n de !atata1 almid<n de ma>1 agua1 caseinatos1 a>7car1 aceite ;egetal1 &arina de ma>1 le;adura1 !rotena de so?a1 esta9ili>antes1 sal1 conser;antes Almid<n de ma>1 agua1 a>7car1 &ue;o1 margarina ;egetal1 acidulante1 conser;ante1 aromas1 colorante1 es!esante1 le;adura1 emulgente1 sal1 gasi=cantes1 ans1 canela1 antio)idantes Almid<n de ma>1 &arina de arro>1 agua1 aceite ;egetal1 a>7car1 es!esante1 !rotena de altramu>1 le;adura1 sal1 =9ra ;egetal1 aromas1 emulgente
0an Carr8
0anecillo redondo 3rioc&es
0an Carr8
0an de Molde Almid<n de ma>1 agua1 a>7car1 &ue;o1 margarina ;egetal1 acidulante1 conser;ante1 aromas1 colorante1 le;adura1 es!esante1 emulgente1 sal1 gasi=cantes1 antio)idante 3ague'e !recocido 3ague'e !recocido 3arra de !an Almid<n de ma>1 agua1 a>7car1 le;adura1 es!esantes1 sal1 gasi=cantes1 acidulante1 conser;ante1 aroma1 colorante Almid<n de ma>1 agua1 a>7car1 es!esante1 emulgente1 sal1 le;adura1 conser;ante1 gasi=cantes1 antio)idante Almid<n de ma>1 margarina ;egetal1 sal1 a>7car1 emulgente1 gasi=cantes1 antio)idante1 es!esante1 conser;ante y le;adura
0an de Molde Almid<n de ma>1 margarina ;egetal1 sal1 a>7car1 emulgente1 gasi=cantes1 antio)idante1 es!esante1 conser;ante y le;adura Tabla %. *ngredientes y aditivos presentes en la formulaci+n de panes comerciales libres de gluten.
2a !roducci<n de los !anes li9res de gluten di=ere signi=cati;amente del m8todo de !ani=caci<n tradicional de los !anes de trigo1 en el que los ingredientes s<lidos se amasan con el agua1 seguido de la :ermentaci<n en masa1 di;isi<n1 9oleado1 :ermentaci<n y &orneado. 2as :ormulaciones son generalmente muy com!le?as y consisten en me>clas de los ingredientes anteriormente citados y di;ersos aditi;os (Ta9la 1). 2a mayora de !anes li9res de gluten se
6G6
:a9rican con un ele;ado contenido de agua1 y las masas que originan son muy Suidas. AdemDs se requieren amasados y :ermentaciones muy cortos. Res!ecto a la :ormulaci<n1 en numerosas ocasiones se &a recurrido a la metodologa de su!er=cie de res!uesta !ara o!timi>ar la concentraci<n de cada uno de los ingredientes. -1 Tn as!ecto im!ortante es la 97squeda de !arDmetros caractersticos de las masas sin gluten que !ermitan !redecir la calidad del !roducto &orneado. Matos y Rosell+. descri9ieron correlaciones estadsticamente signi=cati;as entre la consistencia de la masa1 la consistencia de la masa sometida a calentamiento y en:riamiento y la dure>a de la miga1 !or lo que estos !arDmetros !odran utili>arse !ara !redecir la calidad =nal del !roducto. !.2. "roceso de fabricacin de galletas libres de gluten 2a :a9ricaci<n de galletas li9res de gluten no conlle;a dic&os !ro9lemas1 !uesto que la red de gluten se desarrolla mnimamente y los constituyentes esenciales en este ti!o de !roductos son el almid<n y el a>7car. 0ara la :a9ricaci<n de galletas li9res de gluten se &an utili>ado almidones de ma>1 mi?o1 trigo sarraceno1 arro> y !atata1 com9inados con grasas (aceite de !alma1 grasa microenca!sulada1 s<lidos lDcteos con 9a?o contenido en grasa). 2as com9inaciones de arro>1 ma>1 !atata y so?a con grasa microenca!sulada originan galletas li9res de gluten con calidad com!ara9le a las o9tenidos con &arina de trigo. +/ 2as galletas ti!o coo,ies tam9i8n se &an !odido o9tener sustituyendo &arina de trigo !or &arina de arro>. Tna :ormulaci<n o!timi>ada !ara conseguir estos !roductos inclua &arina de arro> integral (/*L)1 &arina de so?a (1*L)1 almid<n de ma> (1*L) y almid<n de !atata (1*L).+/ !.!. "roceso de fabricacin de bi$coc%os libres de gluten l 9i>coc&o es el !roducto o9tenido !or amasado y cocci<n !rocedente de las masas !re!aradas con &arinas1 almid<n y :8culas. n los 9i>coc&os la red de gluten no es necesaria y el constituyente mDs im!ortante es el almid<n1 que determina la estructura del 9i>coc&o. Se &an !ro!uesto numerosas :ormulaciones !ara la :a9ricaci<n de 9i>coc&os sin gluten. Pularte y 0allar8s+C com!araron las caractersticas de 9i>coc&os li9res de gluten (ela9orados con &arina de arro>) y 9i>coc&os con gluten. Am9os 9i>coc&os no !resentaron di:erencias signi=cati;as res!ecto a color1 te)tura y mastica9ilidad. Incluso se &an :ormulado 9i>coc&os sin gluten enriquecidos en !rotenas mediante la adici<n de &arinas de legum9res -. o 9ien en di;ersas =9ras diet8ticas.+, !.&. 'abricacin de pasta y productos e(trudos sin gluten 2a !roducci<n de !asta incluye la !re!araci<n de una masa o9tenida al me>clar la &arina de trigo duro (semolina) con agua y !osteriormente la e)trusi<n de la misma !ara o9tener la :orma y dimensi<n de la !asta deseada. n la !asta li9re de gluten la ausencia de gluten se !uede contrarrestar con la me>cla de almid<n !regelatini>ado y &arina de ma> antes de adicionar el agua1 o 9ien !regelatini>ando !arte del almid<n durante el me>clado o la e)trusi<n. 4tra alternati;a &a sido la utili>aci<n de altas o ultra altas tem!eraturas durante el !roceso de secado de la !asta !ara desnaturali>ar las !rotenas y mantener la integridad de la !asta durante la cocci<n. 2os !seudo-cereales tam9i8n se &an utili>ado en la :ormulaci<n de la !asta li9re de gluten. 2a com9inaci<n de trigo sarraceno1 amaranto y quinoa en !resencia de al97mina de
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&ue;o1 emulgentes y en>imas &a !ermitido o9tener !asta1 ti!o noodles1 li9re de gluten con adecuadas caractersticas de calidad. 6* l trigo sarraceno es el que origina los noodles de me?or calidad1 con una adecuada =rme>a. Tam9i8n se &an utili>ado me>clas de &arina de ma> y quinoa1 o 9ien me>clas de quinoa y &arina de arro> !ara la o9tenci<n de es!aguetis li9res de gluten.61
&. "roductos de pani)cacin libres de gluten

&.1. Calidad de productos de pani)cacin libres de gluten Tradicionalmente1 los !roductos dirigidos a la !o9laci<n celaca se dise"a9an atendiendo 7nicamente a la ausencia de al8rgenos1 utili>ando me>clas de !olmeros que !udieran originar !roductos con caractersticas sensoriales similares a sus &om<logos con gluten. n los 7ltimos a"os1 el colecti;o celaco &a atrado la atenci<n de las em!resas de alimentaci<n y tecn<logos de alimentos1 y se &an desarrollado una gran ;ariedad de !roductos sin gluten. n el caso de !roductos de !anadera1 la di;ersidad de !roductos comerciales o9edece !rinci!almente a la introducci<n de numerosos :ormatos y !resentaciones mDs que al dise"o de nue;os !roductos con caractersticas sensoriales y(o nutricionales distintas. 2os !roductos de !anadera sin gluten dis!oni9les en el mercado se caracteri>an !or estar constituidos !or me>clas de almidones y &arina de cereales sin gluten. 2a calidad y caractersticas de los !anes sin gluten de!enden !rinci!almente de los ingredientes utili>ados en su :a9ricaci<n (Rigura -). As1 los !anes de ma> !oseen un intenso aroma y sa9or. n -**-1 Arendt et al.6- re;isaron la calidad de los !anes li9res de gluten comerciales1 detectando una 9a?a calidad de9ido a su rD!ido en;e?ecimiento1 te)tura seca y disgrega9le e intenso aroma desagrada9le. 2os !anes li9res de gluten tienden a en;e?ecer rD!idamente1 de9ido a la alta cantidad de almid<n en las :ormulaciones. AdemDs de9ido a la ausencia de gluten e)iste mayor cantidad de agua dis!oni9le que origina corte>as 9landas y un rD!ido endurecimiento de la miga. n los 7ltimos a"os se &an reali>ado numerosos estudios !ara me?orar la calidad de estos !roductos mediante la adici<n de masas madre1 &idrocoloides1 en>imas1 emulgentes1 y !rotenas. $ado que la calidad es un t8rmino totalmente su9?eti;o1 se &an reali>ado algunas in;estigaciones !ara esta9lecer relaciones entre los atri9utos sensoriales y !arDmetros tecnol<gicos determinados con instrumentaci<n analtica. Matos y Rosell +. &an esta9lecido algunas correlaciones entre las !ro!iedades de &idrataci<n de la miga de !an sin gluten y la co&esi;idad y ca!acidad de recu!eraci<n de la miga.
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#igura -. *magen digital de distintas migas de pan sin gluten comercial './x./ mm) '#oto( M.E. Matos).
&.2. Aspectos nutricionales de los productos libres de gluten 2os !roductos li9res de gluten generalmente no se enriquecen o :orti=can1 y :recuentemente se o9tienen de &arinas re=nadas o almidones. Como consecuencia estos !roductos no tienen la misma cantidad de nutrientes que sus &om<logos con gluten. n un estudio reali>ado !or Matos y Rosell6+ se e;aluaron nutricionalmente 11 ti!os di:erentes de !anes sin gluten comerciales dis!oni9les en los su!ermercados de s!a"a. 2a com!osici<n nutricional de los !anes sin gluten comerciales ;ari< entre 6*-.-L de &idratos de car9ono1 *-CL de !rotenas1 1-11L de grasas y cantidades muy ;aria9les de =9ras (*-.L) (Ta9la -). ste !er=l di=ere considera9lemente de los !roductos de !anadera con gluten que1 a !esar de los di;ersos :ormatos e)istentes1 !oseen una com!osici<n nutricional muy similar entre ellos1 la cual ;ara entre 61-G.L de &idratos de car9ono1 C.*-1+.*L de !rotenas y -.*-6.*L de grasas1 entre sus constituyentes mayoritarios. stos datos !onen de mani=esto las di:erencias nutricionales que !ueden ocasionar la ingesta continuada de los !anes sin gluten si no se !roduce una modi=caci<n en la ingesta de nutrientes !rocedente de otros alimentos. stas di;ergencias en el !er=l nutricional de los !roductos sin gluten y sus &om<logos con gluten &an !ro!iciado una re:ormulaci<n de los !roductos sin gluten dirigida a conseguir !roductos nutricionalmente equili9rados y que !ro!orcionen los nutrientes necesarios !ara las !ersonas que se ;en o9ligadas a seguir estas !autas tera!8uticas. As1 se &an dise"ado !anes sin gluten
6G/
C. Molina-Rosell
enriquecidos en calcio e inulina !ara com9atir de=ciencias de calcio y a!ortar una mayor ingesta de =9ra diet8tica.66
"roduct o 1 + 6 G . / C , 1* 11 Media
*umedad +,-,..+ +1..+ -,.G* -/.1/ -..-/ 61... ++..* -1.1* +1.++ +..1+ 6-.*+ +1.C-
"rotena +,+.1. ..,6 /.+1 1G.*G G.1+ 6.,+.,. 1.*1 *.,1 1.,1 -.C* 6.C+
.rasa +,C.G1 1..,1 1..G. /.++ 1*..6 6.C. C.-C -.** -.*+ -..1* 1C.+11.*G
/inerales +,-.11.1* 1... 1.CG -.*1 -.*+ 6.G+ 6.*+ G.6+ +.G/ +.,C -.,6
*idratos de Carbono totales +,C..-1 /G.*G /6.6/ /G./. C-.-CC.1C C+.-,-.,. ,1..+ .C.6/6.,1 C1.1C
Tabla -. Composici+n 0umica1 expresada en g2%// g de materia seca1 de %% tipos de panes libres de gluten comerciales. 3.
Agradecimientos
Se agradece la =nanciaci<n reci9ida del Conse?o Su!erior de In;estigaciones CienU=cas (CSIC) y de la Peneralitat Valenciana a Pru!os de )celencia CienU=ca (0royecto 0rometeo -*1-(*.6)1 as como a la Asociaci<n de Celacos de Madrid ( s!a"a).
6GC
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6.1
Captulo 23
Variedades de trigo aptas para celacos

Mara J. Gimnez, Francisco Barro Insttuto de Agricultura Sostenible, ien$%cas, 1&'(' )rdoba, *s"a+a. m!ga',-ias.csic.es, .arro-ias.csic.es
/oi0 12"033d4.doi.org31'.567,3oms.1&'
onse!o Su"erior de In#estgaciones

Gimnez MJ, Barro F. Variedades de trigo aptas para celacos. *n 8e+a AS, 9odrigo :. editores. Enfermedad celaca y sensibilidad al gluten no celaca. Barcelona, *s"a+a0 ;mniaScience< 7'15. ". &,5=&>>.
&,5
M.J. Gimnez, F. Barro
Resumen
*l trigo cult#ado es gentcamente mu? com"le!o debido a su origen a "artr de es"ecies di"loides ancestrales mediante "rocesos de 1ibridaci)n natural ? "osterior "oli"loidizaci)n. :os traba!os realizados 1asta la @ec1a 1an mostrado Aue todas las #ariedades de trigo cult#adas ? las es"ecies sil#estres em"arentadas contenen e"to"os t)4icos. *l A9Bi es una 1erramienta e4celente "ara el silenciamiento es"ec%co de genes. on esta tecnologa se 1an eliminado los e"to"os t)4icos "resentes en los tres gru"os de gliadinas del trigo 1arinero. :os antcuer"os monoclonales mostraron una disminuci)n en la "resencia de gluten t)4ico cercana al 6(C. :os ensa?os con lin@ocitos D de e4tractos "roteicos "rocedentes de las nue#as lneas de trigo eran 1'' #eces menos react#os Aue sus genot"os "arentales. *stos resultados su"onen un im"ortan$simo a#ance en la consecuci)n de trigos a"tos "ara los celacos. /i#ersos estudios muestran Aue la ingesta diaria de entre 1' ? E' mg de gluten "ueden ser seguros "ara los celacos, "or lo Aue las lneas descritas en este ar$culo "odran ser#ir "ara la elaboraci)n de "roductos "ara celacos. *l carFcter Gsilenciamiento de gliadinasH "uede ser trans@erido mediante cruzamiento a #ariedades comerciales de trigo "ermitendo dis"oner de su%ciente #ariabilidad gentca "ara obtener lneas aIn menos t)4icas Aue las ?a "roducidas. MFs aIn, estas lneas "odran ser#ir de base "ara tratar otras "atologas relacionadas con el gluten como son la ana%la4is de"endiente de e!ercicio Jsico ? la sensibilidad al gluten.
Abstract
ult#ated K1eat is genetcall? #er? com"le4 due to its origin @rom ancestral di"loid s"ecies t1roug1 a "rocess o@ natural 1?bridizaton and subseAuent "ol?"loidizaton. All cult#ated K1eat #arietes and t1eir Kild relat#es contain to4ic e"ito"es in relaton to coeliac disease. 9BAi is an e4cellent tool @or silencing single or grou" genes. Lsing t1is tec1nolog? In combinaton Kit1 genetc trans@ormaton, Ke 1a#e doKn=regulated to4ic e"ito"es "resent in t1e M=, N= and O= gliadins o@ bread K1eat. Monoclonal antbodies s1oKed a decrease in t1e "resence o@ to4ic gluten close to 6(C. 8rotein e4tracts @rom t1ose lines Kere assa?ed using s"eci%c D cells @or /P7 and /P( e"ito"es, s1oKing t1at t1e neK K1eat lines Kere 1'' tmes less react#e t1an t1eir "arental genot?"es. D1ese results re"resent a ma!or breaQt1roug1 in ac1ie#ing K1eats suitable @or / "atents. D1e silencing o@ gliadins is a neK breeding trait and can be trans@erred b? crossing to elite K1eat #arietes. A dail? intaQe betKeen 1' and E' mg o@ gluten could be sa@e @or most / "atents, suggestng t1at t1e transgenic lines re"orted 1ere could be used in @oodstuR tolerated b? man? / "atents. Moreo#er, t1ese lines could ser#e as a basis @or treatng ot1er gluten "at1ologies suc1 as S1eat=de"endent e4ercise=induced ana"1?la4is and gluten sensit#it?.
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1. Introduccin
AunAue la en@ermedad celaca T* U es conocida desde la AntgVedad, las "rimeras re@erencias relacionando la ingesta de ciertos alimentos con la misma no a"arecieron 1asta %nales del siglo WIW. /urante la "rimera mitad del siglo WW el e@ecto "ernicioso del "an ?a era conocido, "ero no @ue 1asta des"us de la Segunda Guerra Mundial Aue /icQe, Sei!ers ? Xan /e Yamer 1 se+alaron Aue ciertos granos de cereales, es"ecialmente de trigo ? centeno, eran "er!udiciales "ara los ni+os con en@ermedad celaca, "robando el "a"el del gluten como agente desencadenante de la en@ermedad. /esde entonces, la dieta sin gluten es la Inica tera"ia e%caz "ara combatrla ?, durante este tem"o, se 1an 1ec1o grandes a#ances en la ident%caci)n de los elementos dentro del gluten res"onsables de "ro#ocar la entero"a$a. A sim"le #ista "udiera "arecer Aue, una #ez conocidos, los e"to"os t)4icos "odran @Fcilmente eliminarse mediante tcnicas de me!ora gentca #egetal ?, de ese modo, obtener #ariedades a"tas "ara el consumo de los celacos. /e 1ec1o, un "roceso seme!ante se 1a lle#ado a cabo desde el inicio de la agricultura con otros cult#os, cu?as es"ecies cult#adas ?a no "roducen las sustancias t)4icas To lo 1acen en menor medidaU Aue en muc1as ocasiones s "resentan las es"ecies sil#estres de las Aue deri#an como, "or e!em"lo, antnutrit#os en legumbres, glucosinolatos en coles ?, mFs recientemente, Fcido erIcico en colza. *n el caso del trigo, el "rinci"al de los cereales con gluten, no es una tarea sim"le debido a la com"le!idad gentca del mismo as como la de las "rotenas Aue com"onen este Iltmo.
2. El trigo
*l trmino trigo designa al con!unto de cereales, tanto cult#ados como sil#estres, del gnero botFnico ri!cum, tribu ri!ceae, "erteneciente a la sub@amilia "oiideae de la @amilia de las gramneas. :a cebada ? el centeno se inclu?en en la misma tribu Aue el trigo mientras Aue la a#ena "ertenece a otra tribu de la misma sub@amilia. ;tras gramneas de gran im"ortancia son el maz ? el arroz Aue, !unto con el trigo, son los "rinci"ales cereales de la dieta bFsica de la 1umanidad.7 *l grano del trigo es utlizado "ara 1acer 1arina, smola, cer#eza ? una gran #ariedad de "roductos alimentcios, e4istendo cierta es"eci%cidad en cada regi)n del mundo en cuanto a los t"os de trigo Aue se utlizan "ara cada uso< en los miles de a+os transcurridos desde el inicio de su cult#o, cada cultura 1a desarrollado 1Fbitos ? costumbres res"ecto de las caracterstcas de ese consumo. /esde el "unto de #ista gentco, el trigo cult#ado es mu? com"le!o debido a su origen a "artr de es"ecies di"loides ancestrales mediante "rocesos de 1ibridaci)n natural ? "osterior "oli"loidizaci)n. :as dos es"ecies de trigo de im"ortancia agrcola, el duro T"ara @abricaci)n de "astasU, ? 1arinero Tel 6'C de todo el trigo "roducido en el mundoU, son tetra"loide Tdos genomas, AABBU ? 1e4a"loide Ttres genomas, AABB//U, res"ect#amente TFigura 1U. *l "rimero se origin) en la naturaleza mediante la 1ibridaci)n es"ontFnea de dos es"ecies di"loides 1ace ',E ? 7 millones de a+os, cada una donadora de los genomas A ? B. *l trigo 1arinero TAABB//U se origin) en los cam"os de cult#o, 1ace unos (.''' a+os, mediante la 1ibridaci)n es"ont Fnea
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entre el trigo duro TAABBU ? #. tausc$ii, una es"ecie di"loide donadora del genoma / TFigura 1U. Dodas las es"ecies de trigo "oseen un nImero cromos)mico mIlt"lo de >, contando las es"ecies di"loides, tetra"loides ? 1e4a"loides con 1&, 7( ? &7 cromosomas, res"ect#amente. :os cromosomas de trigo se nombran "or un nImero ? una letra Aue indican el genoma del Aue "rocede. /ebido al estrec1o "arentesco entre las es"ecies donadoras de los genomas A, B ? /, "ara cada "ar de cromosomas 1om)logos de uno de los genomas, "resentes en el trigo 1arinero, e4iste un "ar de cromosomas seme!antes T1ome)logosU en los otros genomas. *n la "rFctca, la com"osici)n "oli"loide del trigo im"lica Aue cada uno de sus genes se encuentra codi%cado "or du"licado Ttrigo duroU o tri"licado Ttrigo 1arineroU, "or lo Aue la modi%caci)n de un carFcter mediante me!ora gentca im"lica un ma?or es@uerzo Aue el Aue 1abra de realizarse "ara una es"ecie di"loide.
Figura %. &rigen del trigo $arinero '$e(aploide) y trigo de pasta 'tetraploide) a par!r de ancestros diploides y posterior poliploidizaci*n. El trigo $arinero, +ue representa el ,-. del trigo +ue se cul!/a en el mundo, !ene un origen muy reciente.
3. Las protenas del trigo

*l grano de trigo estF consttuido "or "rotenas con @unciones estructurales o metab)licas ? "rotenas de reser#a TglutenU. 5 *stas Iltmas tenen como @unci)n "ro#eer de sustancias nutrit#as, amino Fcidos, a la "lFntula en los "rimeros estadios del desarrollo. /e acuerdo con la
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clasi%caci)n original de ;sborne& basada en las di@erencias de solubilidad de las "rotenas del grano de trigo, ste estara com"uesto de albIminas, globulinas, "rolaminas TgliadinasU ? glutelinas TgluteninasU. *l gluten re"resenta el ('C del total de "rotena del grano ? estara @ormado "or gliadinas ? gluteninas TFigura 7U, Aue "resentan "ro"iedades %sicoAumicas di@erentes debido a su distnta 1abilidad "ara @ormar "olmeros. Mientras Aue las gliadinas son monomricas, las gluteninas se ensamblan en "olmeros, estabilizados "or "uentes disul@uro Aue las mantenen Jsicamente unidas entre s, @ormando enormes agregados de tama+o #ariable. *stas "rotenas son las mFs grandes Aue se conocen en la naturaleza.
Figura 0. 1omposici*n del gluten de trigo. El gluten es una mezcla comple2a de protenas pertenecientes a dos grandes grupos3 las gluteninas y las gliadinas. Mientras +ue las gluteninas forman polmeros las gliadinas permanecen como mon*meros. 4as protenas de cada grupo puede e(traerse y separarse en geles 5657"#GE 'gluteninas) y geles #7"#GE 'Gliadinas). 4as gluteninas est8n formadas por gluteninas de alto '9M:) y ba2o '4M:) peso molecular. 4as gliadinas est8n formadas por tres grupos estructurales; <7, =7 y >7gliadinas.
:a clasi%caci)n de las "rotenas del gluten basada en la solubilidad estF 1o? su"erada gracias al conocimiento de su naturaleza ? gentca, de modo Aue las gluteninas tambin deben ser consideradas "rolaminas "or ser solubles en etanol acuoso tras la reducci)n de los "uentes disul@uro intercatenarios ? "orAue, ademFs, estFn estrec1amente relacionadas "or su e#oluci)n con las gliadinas.E /entro de las gluteninas se distnguen dos @racciones en @unci)n de su se"araci)n mediante electro@oresis en geles de "oliacrilamida con sodio dodecil sul@ato TS/S=8AG*U0 gluteninas de alto ? ba!o "eso molecular TZMS ? :MS, de sus siglas en ingls, res"ect#amenteU, mientras Aue las gliadinas se clasi%can a su #ez en tres gru"os estructurales0
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O=, N= and M=gliadinas segIn su mo#ilidad en geles de "oliacrilamida a "Z Fcido TA=8AG*U TFigura=7U. *l gluten es, "or lo tanto, un com"le!o de "rotenas cu?a regulaci)n gentca es tambin com"le!a. :as es"ecies di"loides de trigo contenen dos genes de gluteninas ZMS, estrec1amente ligados, codi%cados en el locus Glu7% del brazo largo del cromosoma 1, ? un gru"o de genes de gluteninas :MS, tambin estrec1amente ligados entre s, codi%cados "or el locus Glu7? del brazo corto del cromosoma 1. :as gliadinas ocurren en gru"os de genes ligados TbloAuesU localizados en el brazo corto de los cromosomas 1 ? , TFigura 5U. :a ma?ora de las N= ? M=gliadinas estFn localizadas en el locus Gli7% del brazo corto del cromosoma 1, a "oca distancia del locus Glu7? Tsubunidades de gluteninas de :MSU, mientras Aue las O=gliadinas estFn controladas "or el locus Gli70 "resente en el brazo corto del cromosoma ,. *4isten tambin otros loci menores en el brazo corto del cromosoma 1 Aue regulan algunas gliadinas ? gluteninas :MS. ada uno de los bloAues inclu?e un nImero #ariable de genes Aue se 1eredan como un locus, siendo mu? diJcil se"arar un gen de gliadina de otro, dentro del mismo bloAue, mediante recombinaci)n gentca. omo el trigo 1arinero "osee tres genomas, su com"lemento es tres #eces ma?or0 #arios cientos de genes de "rotenas di@erentes Aue se 1eredan en bloAues, siendo la ma?ora de ellas gliadinas ? gluteninas :MS.
Figura ?. 4ocalizaci*n cromos*mica de los loci de gluteninas y gliadinas en trigo $e(aploide. 4as gluteninas de alto peso molecular se localizan en el brazo largo del grupo de cromosomas %. 4as <7 y =7gliadinas se localizan en /arios loci en el brazo corto del grupo de cromosomas % mientras +ue las >7gliadinas se localizan en el cromosoma @. 4as gluteninas de ba2o peso molecular se localizan tambin en el brazo corto del grupo de cromosomas % estrec$amente ligadas a los loci de gliadinas.
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. La fraccin t!ica del gluten

:a norma del c)de4 alimentario relat#a a los alimentos "ara regmenes es"eciales destnados a "ersonas intolerantes al gluten T ;/*W SDAB 11( [ 16>6U entende "or gluten Guna @racci)n "rotenica del trigo, el centeno, la cebada, la a#ena o sus #ariedades 1bridas ? deri#ados de los mismos, Aue algunas "ersonas no toleran ? Aue es insoluble en agua ? en ',EM Ba lH. *s mFs, en el mismo c)de4 se recoge una de%nici)n de G"rolaminasH ident%cFndola con GgliadinasH Aue, a "esar de 1aber sido se+alada como incorrecta, no 1a sido corregida en la Iltma re#isi)n de 7''(. *stas de%niciones de gluten ? "rolaminas "ueden lle#ar a la con@usi)n "or lo Aue es im"ortante aclarar Aue no todas las "rotenas del gluten son t)4icas, ? Aue aAuellas t)4icas, no lo son en la misma medida. Bosotros usaremos el trmino gluten "ara re@erirnos a la totalidad de la @racci)n de "rolaminas, ? no debe con@undirse con el gluten de los alimentos "ara celacos, Aue en realidad se re%ere al contenido en la "orci)n t)4ica del mismo. A este Iltmo nos re@eriremos como gluten t)4ico. :as "rotenas del gluten de trigo son ricas en los aminoFcidos "rolina T1ECU ? glutamina T5'CU ? "resentan contenidos inusualmente ba!os en los Fcidos as"Frtco ? glutFmico. :a ele#ada cantdad de "rolina es la causa de Aue las "rotenas del gluten sean diJcilmente digeridas "or las "roteasas gastrointestnales, resultando en ""tdos relat#amente grandes Aue se acumulan en el intestno delgado., *stos ""tdos son sustratos "er@ectos "ara la desamidaci)n de residuos de glutamina en glutamato mediada "or la transglutaminasa 7 TDG7U, @undamental "ara la creaci)n de e"to"os estmuladores de lin@ocitos D im"licadas en la * .>,( :as gliadinas son, sin duda, el "rinci"al com"onente t)4ico del gluten, es"ecialmente las O=gliadinas ? las N=gliadinas ?a Aue la ma?ora de las clulas D /&\ es"ec%cas de /P7 To /P(U.6=11 deri#adas de bio"sias del intestno delgado de "acientes celacos "arecen reconocer esta @racci)n. /urante los Iltmos a+os, en base a la ca"acidad de estmular la "roli@eraci)n de lin@ocitos D, se 1an ident%cado e"to"os inmunot)4icos en las "rotenas del gluten de trigo ? otras gramneas. *n el momento de redactar este ca"tulo, ? s)lo considerando el trigo 1arinero, se "ueden encontrar en la base de datos de e"to"os I*/B T12"033KKK.iedb.org3U 16' e"to"os estmuladores de lin@ocitos D relacionados con la * . /e ellos, 6& tenen su origen en molculas de O=gliadinas, >& en N=gliadinas, 17 en M=gliadinas, ( en gluteninas :MS ? 7 en gluteninas ZMS. 8or tanto, la @racci)n de gliadinas del gluten es, con di@erencia, ma?oritariamente res"onsable de la * . 8uesto Aue son los e"to"os inmunognicos los Aue inducen la res"uesta autoinmune Aue da lugar a la * , la to4icidad de cada una de las #ariantes de las "rotenas del gluten #endrF determinada "or el t"o ? nImero de aAuellos Aue contenga. Ln ""tdo en "artcular, el 55=mer de O=gliadina Tresiduos E>=(6U, altamente resistente a la "rote)lisis, contene , e"to"os reconocidos "or lin@ocitos D lo Aue le con#ierte en un contribu?ente "rinci"al a la inmunoto4icidad del gluten.17
". #$a% &ariedades de trigo no t!icas'

*l gluten con%eren unas "ro"iedades #iscoelFstcas Inicas a la masa del trigo, de a1 la enorme #ariedad de alimentos Aue "ueden @abricarse. *l 1ombre, en el "roceso de domestcaci)n del trigo, 1a ido seleccionando "ara este carFcter ?, en ningIn momento se 1a realizado una
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selecci)n gentca teniendo en cuenta el carFcter to4icidad en relaci)n a la * . Sin embargo, dentro del gluten, e4iste cierta #ariabilidad "ara el contenido relat#o de cada una de las @racciones de "rolaminas0 gluteninas ? gliadinas, tanto a ni#el es"ec%co como dentro de la es"ecie.15=1E *sta #ariabilidad !ust%ca Aue en la base de datos de "rotenas del GenBanQ T12"033KKK.ncbi.nlm.ni1.go#3genbanQ3U se "ueden encontrar las secuencias de 176 O=gliadinas di@erentes. Setenta ? una de estas #ariantes 1an sido incor"oradas durante el a+o 7'17. Sobre esta base se estFn 1aciendo grandes es@uerzos "or encontrar #ariantes no t)4icas o con ba!a to4icidad tanto en el trigo como en las es"ecies sil#estres relacionadas, rastreando la "resencia de e"to"os estmuladores de lin@ocitos D en las secuencias de genes de gliadinas de las distntas es"ecies de trigo1, *l anFlisis de las secuencias de genes de gliadinas 1a "uesto de mani%esto Aue el sim"le cambio en algunos aminoFcidos de los ""tdos t)4icos sera su%ciente "ara Aue "ierdan su carFcter estmulador de los lin@ocitos D ?, "uesto Aue e4isten #ariantes naturales no t)4icas de estos ""tdos, 1, se 1a sugerido la selecci)n gentca como 1erramienta "ara la obtenci)n de #ariedades Aue contengan las #ariantes no t)4icas de los e"to"os. 1> Sin embargo, debido al estrec1o ligamiento de los genes Aue se encuentran en ellos, la recombinaci)n dentro de un locus es mu? "oco "robable, ? 1asta la @ec1a "arece "oco @actble Aue "or cruzamiento ? recombinaci)n "uedan obtenerse #ariedades de trigo no t)4icas. *stos estudios 1an "ermitdo conocer tambin Aue las secuencias de "rolaminas de #egilops tausc$i, donante de uno de los tres genomas del trigo 1arinero Tel genoma /U, son mFs ricas en e"to"os inmunot)4icos Aue las de otras es"ecies relacionadas. 1( ]sta "odra ser una de las razones "or las Aue el trigo 1arinero es mFs t)4ico Aue el trigo duro, Aue no "osee el genoma /. Sin embargo, cuando se e4amina el contenido en gluten en #ariedades de trigo duro ? 1arinero, aunAue 1a? di@erencias entre las #ariedades,16 estos #alores estFn mu? "or encima del lmite mF4imo "ermitdo "ara celiacos TFigura &U. *n consecuencia, la to4icidad de gluten 1a "asado a ser mFs una cuest)n cuanttat#a Aue cualitat#a ? la soluci)n estF en a"licar las modernas tcnicas biotecnol)gicas "ara el desarrollo de #ariedades de trigo menos t)4icas Aue "uedan ser toleradas "or los celiacos.
Figura A. 1ontenido en gluten en geno!pos de trigos $e(aploides, tetraploides y diploides. El contenido en gluten se determin* mediante ensayos E4B5# con el an!cuerpo CD. 4os /alores indicados representan la media de siete lneas dentro de cada geno!po.
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(. )esarrollo de &ariedades de trigo aptas para celacos

*l carFcter ba!o contenido en gluten t)4ico es, como 1emos #isto, e4tremadamente com"le!o ? su regulaci)n gentca insu%cientemente conocida. :as tcnicas biotecnol)gicas basadas en el silenciamiento es"ec%co de genes mediante A9B de inter@erencia T9BAiU es la alternat#a me!or e4"lorada 1asta la @ec1a. *sta tcnica consiste en un mecanismo de silenciamiento "ost=transcri"cional de genes mu? es"ec%co, "or el Aue "eAue+as molculas de A9B com"lementarias a un A9B mensa!ero TA9BmU conducen a la degradaci)n de ste, im"idiendo as su traducci)n en "rotenas.7',71 *l descubrimiento de su mecanismo les #ali) a los in#estgadores AndreK Fire ? raig Mello la concesi)n del "remio Bobel de medicina del a+o 7'', , ? ?a a"untaron la "otencialidad Aue la tcnica tendra en medicina, ?a Aue cualAuier gen del Aue se se"a la secuencia "uede ser la diana de un A9B inter@erente dise+ado a medida ? "or tanto se "uede a"agar cesando el e@ecto ad#erso Aue tenga. *n "rinci"io la a"ro4imaci)n mFs directa es eliminar es"ec%camente las gliadinas donde se 1an descrito e"to"os t)4icos de @orma Aue las nue#as #ariedades conser#en sus "ro"iedades de calidad "anadera. :a utlizaci)n de estF tecnologa "ara el silenciamiento es"ec%co de las gliadinas en el grano de trigo im"lica un conocimiento mu? "reciso de la sntesis de este gru"o de "rotenas en el grano, 77 ? la utlizaci)n de "romotores mu? es"ec%cos,77,75 Aue @uncionen solo en el grano, de @orma Aue el @ragmento de silenciamiento se encuentre sincronizado con la sntesis de las gliadinas Aue Aueremos silenciar. /e este modo se 1an silenciado con 4ito las O=gliadinas en la #ariedad GFloridaH7& ? las N=gliadinas en la #ariedad GBobK1ite TFigura EU.7E Sin embargo, la reducci)n del contenido en gru"os es"ec%cos de gliadinas no 1a dado lugar a #ariedades con ni#eles de to4icidad Aue "uedan ser consideradas a"tas "ara los "acientes celacos TFigura EBU. Lna de las razones "ara e4"licar esta @alta de reducci)n en los ni#eles de to4icidad "uede ser la com"ensaci)n Aue se "roduce en la sntesis de "rolaminas, 7, de @orma Aue la disminuci)n de un gru"o es"ec%co de gliadinas es com"ensada con "rotenas de otro gru"o de gliadinas, Aue tambin contenen e"to"os t)4icos. Bo obstante, las #ariedades de trigo con ni#eles reducidos de distntas @racciones t)4icas "odran contribuir a reducir la carga de gluten "ara toda la "oblaci)n si se introducen como "arentales en "rogramas de me!ora "ara la obtenci)n de #ariedades Gmenos t)4icasH mediante cruzamiento, recombinaci)n gentca ? selecci)n de los genot"os Aue combinen ambos silenciamientos. 8ara e#itar este e@ecto com"ensatorio, ? conseguir una disminuci)n muc1a mFs e@ect#a de la to4icidad en las nue#as #ariedades de trigo, la me!or alternat#a es el uso de A9Bs de inter@erencia Auimricos ca"aces de silenciar los genes de los tres gru"os M=, N= ? O=gliadinas. :a construcci)n de un @ragmento A9Bi Auimrico im"lica la ident%caci)n de zonas altamente conser#adas en los genes de cada uno de los tres gru"os de gliadinas ? la combinaci)n de dic1as secuencias en un Inico @ragmento de silenciamiento. *l silenciamiento gnico "odra "otenciarse utlizando el mismo @ragmento de silenciamiento ? una combinaci)n de "romotores, es"ec%cos de grano, "ero con di@erentes "atrones de e4"resi)n. *sta estrategia "ermitra Aue el @ragmento de silenciamiento @uncione durante eta"as mFs "rolongadas del desarrollo del grano.
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Figura D. 5ilenciamiento especEco de =7gliadinas en el grano de trigo. #. 4a e(presi*n del /ector de silenciamiento es altamente especEco y solo reduce las =7gliadinas. B. 1ontenido en gluten, determinado mediante E4B5# CD, de /arias lneas con las =7gliadinas silenciadas.
on esta tcnica 1emos "roducido una colecci)n de mFs de E' lneas de trigo de di@erentes #ariedades ? "or tanto con distntos "atrones de gliadinas. omo se obser#a en la Figura ,A, el @ragmento Auimrico utlizado @ue mu? e@ect#o en el silenciamiento de los genes "ertenecientes a los tres gru"os de gliadinas. :a utlizaci)n de di@erentes "romotores, a"arentemente no me!ora el e@ecto del silenciamiento, ? los dos "romotores utlizados @ueron igualmente e@ect#os en el silenciamiento de las gliadinas. 7> AdemFs, el @ragmento 9BAi Auimrico @ue igualmente mu? e@ect#o en el silenciamiento de las gliadinas de di@erentes #ariedades de trigo. 7& :a es"eci%cidad del @ragmento 9BAi Auimrico se muestra en la %gura ,B, obser#Fndose silenciamiento en la @racci)n de gliadinas "ero no en las albuminas ? globulinas. Sin embargo, el silenciamiento es"ec%co de las gliadinas en el grano "ro#oca un e@ecto com"ensatorio con otras "rotenas como gluteninas7>,7( ? tambin con la @racci)n de albuminas ? globulinas, 7( de @orma Aue no 1a? grandes di@erencias en el contenido total de "rotena entre las lneas sin gliadinas ? sus res"ect#os controles con gliadinas. 7> :a cuant%caci)n mediante *:ISA sFndKic1 con el antcuer"o 9E 1a "uesto de mani%esto Aue en algunas lneas, el "orcenta!e de gluten 1a disminuido en torno al 6(C. *sto datos se #ieron corroborados con los ensa?ados con lin@ocitos D es"ec%cos de determinados e"to"os altamente estmuladores. :os resultados de la cuant%caci)n de la "roli@eraci)n de lin@ocitos D es"ec%cas de los e"to"os /P7=O=II, /P(=O=I, /P7=N=XII ? /P(=N=I en res"uesta al gluten "rocedente de las lneas silenciadas, ? digerido con "e"sina ? tri"sina, @ueron realmente es"ectaculares. 7> 8ara algunas de estas lneas @ueron necesarias cantdades de "rotena cien #eces ma?ores Aue las de sus res"ect#os controles "ara obtener una res"uesta en la act#aci)n de lin@ocitos D Aue reconocen el e"to"o /P7= O=II 7& situado en el 55 mer, uno de los ""tdos mFs inmunot)4icos Aue se conocen. 15 :a res"uesta de los clones de lin@ocitos D es"ec%cos "ara otros e"to"os T/P7=N=XII, /P(=O=I, ? /P(=N=IU localizados en N= ? O=gliadinas no su"eraron el ni#el de detecci)n "ara las concentraciones mFs
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altas de los e4tractos "roteicos e#aluados. 7> Similares resultados se encontraron con clones de lin@ocitos D Aue reconocen e"to"os altamente estmuladores "resentes en las M=gliadinas,76 los cuales mostraron una res"uesta "roli@erat#a mu? reducida en com"araci)n con los controles con gliadinas.7>
< lnea control con gliadinas.
Figura @. 5ilenciamiento de genes de los tres grupos de gliadinas mediante #CFi. #. Gel #7"#GE donde se muestra +ue la e(presi*n de un #CFi +uimrico +ue con!ene secuencias altamente conser/adas para los tres grupos de gliadinas pro/oca un silenciamiento efec!/o de todas las gliadinas en el grano de trigo $arinero. B. Espectrometra de masas M#46B7 &F donde se muestra +ue el silenciamiento es especEco de gliadinas y otras fracciones como albuminas y globulinas no se reducen.
:as #ariedades de trigo descritas muestran mu? reducidas las tres @racciones de gliadinas "or lo Aue "odran ser a"tas "ara otras "atologas relacionadas con el gluten. 8or e!em"lo, la ana%la4is de"endiente de e!ercicio Jsico, Aue se "roduce en indi#iduos sensibles des"us de "ractcar de"orte, es dis"arada "or genes codi%cados en el brazo corto del cromosoma 1B de trigo duro ? 1arinero, las M=E=gliadinas.5',51 *n las lneas descritas, esta @racci)n "roteica se encuentra altamente disminuida, "or lo Aue estas 1arinas "odra ser de a?uda "ara combatr esta gra#e "atologa. :a sensibilidad al gluten, una nue#a "atologa de intolerancia al gluten, Aue e4clu?e la celiaAua ? alergia, a@ecta al ,C de la "oblaci)n en LSA, 57 ? cu?o tratamiento tambin es una dieta sin gluten, "odra asimismo bene%ciarse de las nue#as #ariedades descritas en este traba!o. Ln as"ecto im"ortante es conser#ar la calidad 1arino="anadera de las nue#as #ariedades sin gluten t)4ico. :o ideal es Aue "uedan ser utlizadas am"liamente "ara la "roducci)n de "an ? de otros "roductos alimentcios "ara celiacos ? otras intolerancias al gluten ? sus "ro"iedades organol"tcas sean lo mFs "arecidas al "an elaborado con trigo normal.
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:as subunidades de gluteninas ZMS son @uncionalmente mu? im"ortantes, ?a Aue consttu?en las "rinci"ales determinantes de la elastcidad del gluten, "ro"iedad Aue se correlaciona directamente con la calidad "anadera de la 1arina. :a calidad "anadera de estas lneas se 1a e#aluado mediante la "rueba de sedimentaci)n S/S, ?a Aue los #olImenes de sedimentaci)n obtenidos estFn altamente correlacionados con la calidad "anadera. 55 :a ma?ora de las lneas sin gliadinas mostraron unos #alores de sedimentaci)n S/S com"arables a las lneas control, ? solo cinco lneas tu#ieron #alores signi%cat#amente mFs ba!os Aue las lneas control. 7& Sin embargo, los #alores de sedimentaci)n S/S de estas cinco lneas aIn son com"arables a los de trigos 1arineros de calidad media.
*. Conclusiones
Zasta la @ec1a los distntos estudios indican Aue todas las #ariedades de trigo cult#adas ? las es"ecies sil#estres em"arentadas son t)4icas, aunAue con di@erencias entre ellas, "ero mu? "or encima del lmite tolerado "or los celacos. *l A9Bi es una 1erramienta e4celente "ara el silenciamiento es"ec%co de e"to"os estmuladores de lin@ocitos D "resentes en los tres gru"os de gliadinas. *stos resultados su"onen un im"ortan$simo a#ance en la consecuci)n de trigos a"tos "ara la ma?ora de los en@ermos celacos. MFs aIn, estas lneas "odran ser#ir de bases "ara tratar otras "atologas relacionadas con el gluten como son la ana%la4is de"endiente de e!ercicio Jsico ? la senbilidad al gluten no celaco. *l carFcter GsilenciamientoH "uede ser trans@erido mediante cruzamiento a otras #ariedades de trigo "ermitendo dis"oner de su%ciente #ariabilidad gentca "ara "oder seleccionar lneas aIn menos t)4icas Aue las ?a "roducidas. *n el caso de la to4icidad descrita en algunas gluteninas, es"ecialmente las de alto "eso molecular, @Fcilmente "odran seleccionarse #ariedades Aue "orten alelos no t)4icos de las mismas, ? Aue tambin "ueden utlizarse como "arentales en los "rogramas de me!ora.
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Captulo 24
Microbiota intestinal y enfermedad celaca

Moiss Laparra, Marta Olivares, Yolanda Sanz Ecologa Microbiana y Nutricin !ns"tuto de #gro$u%ica y &ecnologa de #li%entos 'onse(o Superior de !nves"gaciones 'ien)*cas +!#&#,'S!'- .alencia, Espa/a %laparra0iata csic es, % olivares0iata csic es, yolsanz0iata csic es
1oi2 34p255d6 doi org517 89:;5o%s 88

Laparra M, Olivares M, Sanz Y Microbiota intestnal y enfermedad celaca. En <odrigo L y =e/a #S, editores Enfermedad celaca y sensibilidad al gluten no celaca >arcelona, Espa/a2 O%niaScience? :718 p @A9,@9;
@A9
M. Laparra, M. Olivares, Y. Sanz
Resumen
La %icrobiota intes"nal dese%pe/a i%portantes Bunciones %etablicas e in%unolgicas en el 3usped $ue pueden inCuir en su estado de salud y en el riesgo de padecer ciertas enBer%edades Estudios epide%iolgicos indican $ue Bactores a%bientales, co%o el "po de lactancia y la incidencia de inBecciones gastrointes"nales, $ue inCuyen en el ecosiste%a intes"nal, ta%bin pueden estar i%plicados en el riesgo de padecer la enBer%edad celaca +E'La lactancia %aterna parece e(ercer un eBecto protector Brente al desarrollo de la enBer%edad y a su vez Bavorece la colonizacin del intes"no del recin nacido por bi*dobacterias Este proceso de colonizacin cons"tuye un es)%ulo esencial para el desarrollo de adecuadas respuestas in%unolgicas y para reBorzar la Buncin de la barrera intes"nal Brente a diversos alergenos y patgenos Estudios recientes sugieren alteraciones en el patrn de colonizacin en ni/os de riesgo en los pri%eros %eses de vida, $ue podran estar relacionados con el riesgo de padecer la enBer%edad &a%bin se 3a de%ostrado $ue la %icrobiota intes"nal de pacientes celacos presenta alteraciones en co%paracin con la de controles sanos #de%Ds, las alteraciones de la %icrobiota de los pacientes y alguno de sus aislados pueden contribuir al proceso de patognesis ac"vando respuestas inCa%atorias de "po &31 caracters"cas de la enBer%edad 'o%o consecuencia, el uso de estrategias de intervencin nutricional, basadas en la ad%inistracin de probi"cos, se estD inves"gando co%o posible estrategia preven"va as co%o para %e(orar la calidad de vida de los pacientes celacos Este "po de intervencin podra contribuir a restablecer el e$uilibrio intes"nal y a atenuar la respuesta patolgica al gluten en los pacientes, as co%o Bavorecer el desarrollo de un Beno"po de tolerancia al gluten en su(etos de riesgo por diversos %ecanis%os
Abstract
!ntes"nal %icrobiota is considered to develop i%portant %etabolic and i%%unologic Bunc"ons aEec"ng t3e 3ostFs 3ealt3 and disease risG Evidence Bro% epide%iologic studies suggests t3at environ%ental Bactors inCuencing t3e intes"nal ecosyste%, suc3 as type oB %ilG,Beeding prac"ces and incidence oB gastrointes"nal inBec"ons, can also contribute to deter%ining t3e risG oB developing celiac disease +'1- >reast,Beeding see%s to e6ert a protec"ve role against '1, and also Bavors bi*dobacteria coloniza"on in t3e inBantFs gut 'oloniza"on oB t3e neHborn intes"ne is consider a cri"cal s"%ulus Bor ade$uate develop%ent oB i%%une and intes"nal barrier Bunc"ons, %odula"ng 3ost protec"on %ec3anis%s against allergens and pat3ogens Observa"onal studies indicate t3at t3e gut coloniza"on pa4erns oB inBants at gene"c risG oB developing '1 diEer Bro% t3ose oB non,risG inBants, H3ic3 could also inCuence '1 develop%ent !%balances in gut %icrobiota oB '1 pa"ents in co%parison to 3ealt3y controls 3ave also been reported in several observa"onal studies !t is 3ypot3esized t3at t3ese altera"ons and speci*c bacteria isolated Bro% pa"ents could contribute to '1 pat3ogenesis by ac"va"on oB t3e pro, inCa%%atory &31,type response c3aracteris"c oB t3e disease according to in vitro and ani%al studies &3ereBore, dietary interven"on strategies based on t3e use oB probio"cs are being considered as poten"al ad(uvant and preven"ve strategies to control t3e disease, as Hell as to i%prove $uality oB '1 pa"entsF liBe &3ese strategies could t3eore"cally contribute to restoring t3e intes"nal ecosyste%, t3ereby a%eliora"ng t3e severity oB pat3ological %aniBesta"ons oB '1, and to developing a gluten,tolerant p3enotype in sub(ects at risG as a conse$uence oB diEerent %ec3anis%s
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1. Introduccin
La enBer%edad celaca +E'- es una enteropa)a crnica de carDcter autoin%une, desencadenada por una intolerancia a las protenas del gluten de los cereales, incluido el trigo, la cebada, el centeno y posible%ente la avena, $ue cursa con severas alteraciones Buncionales y %orBolgicas de la %ucosa del intes"no delgado Los cuadros )picos de la enBer%edad suelen presentarse en los pri%eros a/os de vida y cursan Brecuente%ente con sinto%atologa gastrointes"nal? no obstante, cada vez son %Ds Brecuentes las %aniBestaciones e6tra,intes"nales o a)picas, especial%ente en edades posteriores de la vida La E' estD ta%bin asociada a otras patologas de base in%unolgica co%o der%a""s 3erpe"Bor%e, d*cit de !g#, diabetes Mellitus "po !, "roidi"s y 3epa""s autoin%une 1,: En esta patologa intervienen Bactores gen"cos y a%bientales, principal%ente el gluten? no obstante, otros Bactores co%o el "po de lactancia, la incidencia de inBecciones gastrointes"nales y la co%posicin de la %icrobiota intes"nal ta%bin podran estar involucrados co%o se es$ue%a"za en la *gura 1 8,J La suscep"bilidad gen"ca a padecer la E' viene deter%inada por los alelos espec*cos KL#,1L de clase !! del 'o%ple(o Mayor de Kistoco%pa"bilidad +MK'- $ue codi*can el 3eterod%ero KL#,1L: o KL#,1LI, $ue interviene en la presentacin de an)genos El 9JM de los pacientes celacos e6presan las %olculas KL#,1L:51LI, indicando $ue es un Bactor necesario para $ue se desarrolle la patologa? no obstante, estos Bactores de riesgo ta%bin estDn presentes en el 87M de la poblacin general y tan slo un ba(o porcenta(e desarrolla la E', lo $ue indica $ue su presencia no es su*ciente para $ue se %ani*este la enBer%edad Estudios sobre poblaciones de ge%elos ta%bin 3an de%ostrado $ue en un :JM de los casos uno de los ge%elos no desarrolla la E', ; indicando $ue ade%Ds del geno"po e6isten otros Bactores a%bientales i%plicados en el desarrollo de esta patologa En los Nl"%os a/os se 3an detectado dese$uilibrios en la co%posicin de la %icrobiota intes"nal en pacientes con E' y en individuos de riesgo 8,A,I El proceso de colonizacin en los pri%eros estadios de la vida y la interaccin de la %icrobiota intes"nal con el siste%a in%une innato y adapta"vo en esta y posteriores etapas de la vida, podran ser cruciales para el desarrollo de tolerancia oral a las protenas del gluten y para deter%inar el riesgo y severidad de la patologa En la actualidad, el Nnico trata%iento para la E' es el segui%iento de una dieta estricta e6enta de gluten a lo largo de toda la vida del paciente #un$ue la sinto%atologa suele re%i"r tras el segui%iento de esta estrategia diet"ca, su %anteni%iento es diOcil debido a la presencia de gluten en la %ayora de ali%entos elaborados #de%Ds, un porcenta(e +I,1IM- de pacientes presentan E' reBractaria y no responden a esta pauta diet"ca +revisado por Mooney et al 9- Este 3ec3o incre%enta la necesidad de desarrollar estrategias terapu"cas y preven"vas adicionales al segui%iento de una dieta e6enta de gluten Entre estas se incluyen la 3idrlisis del gluten ingerido con enzi%as proteol"cas, la u"lizacin de agentes %oduladores de la per%eabilidad intes"nal, el dise/o de vacunas basadas en pp"dos con especi*cidad por las %olculas KL#,1L: $ue Baciliten la desensibilizacin al gluten y estrategias de intervencin nutricional basadas en ingredientes ali%entarios con propiedades in%uno%oduladoras e inCuencia posi"va en la Buncin barrera intes"nal 17
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"igura #. $n%uencia de la lactancia materna y microbiota intestinal en la patog&nesis de la enfermedad celaca.
2. Microbiota intestinal, lactancia y enotipo !"A#$%

Entre los Bactores a%bientales relacionados con la e"ologa de la E', ade%Ds de la ingesta de gluten, se incluyen el "po de lactancia, el %o%ento de introduccin del gluten en la dieta, la incidencia de inBecciones y la co%posicin de la %icrobiota intes"nal 8,11,1: Estudios epide%iolgicos indican $ue la lactancia %aterna podra e(ercer un eBecto protector Brente al desarrollo de la E' 18 1iversos traba(os 3an iden"*cado la presencia de %icroorganis%os y de oligosacDridos prebi"cos en la lec3e %aterna y 3an descrito su eBecto sobre la co%posicin de la %icrobiota intes"nal del lactante y la %odulacin de su siste%a in%une, lo $ue podra inCuir ta%bin en el riesgo de suBrir ciertas patologas +revisado en PernDndez et al 1@- En los ni/os ali%entados con lactancia %aterna las bi*dobacterias predo%inan en la %icrobiota intes"nal, %ientras $ue la lactancia ar"*cial Bavorece la colonizacin de una %icrobiota %Ds 3eterognea y %Ds parecida a la de la poblacin adulta 1J,1; <or otro lado, el anDlisis co%para"vo de %uestras de 3eces de ge%elos y de poblacin adulta e inBan"l con diBerente grado de parentesco 3a per%i"do concluir $ue el geno"po ta%bin condiciona la co%posicin de la %icrobiota intes"nal 1A,:7 Los autores &oivanen et al :1 se/alaron $ue ciertos genes del M'K podran estar i%plicados en las diBerencias en la %icrobiota Becal observadas en ratones con dis"nto Bondo gen"co En el conte6to de la E', un estudio prospec"vo de una co3orte de recin nacidos con riesgo de suBrir E' por sus antecedentes Ba%iliares %ediante <'= a "e%po real de%ostr $ue tanto el "po de lactancia co%o el geno"po KL#,1L inCuyen en el proceso de colonizacin intes"nal de la %icrobiota @,:: En ni/os con un alto riesgo de suBrir la enBer%edad, analizado con independencia del "po de lactancia, se observ una reduccin en el nN%ero de i!dobacterium spp y de la
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especie . longum' no obstante, la lactancia %aterna atenu las diBerencias y Bavoreci la colonizacin por especies de este gnero &a%bin se observ un incre%ento del nN%ero de bacterias del gnero Stap(ylococcus asociado con el %ayor riesgo gen"co, en ni/os lactantes, con lec3e %aterna y ar"*cial #de%Ds, se detect un au%ento en el nN%ero de . fragilis asociado con el riesgo gen"co pero slo en ni/os ali%entados con Br%ula @ En un subgrupo de esta co3orte ta%bin se evalu la colonizacin por especies del gnero acteroides %ediante 1QQE y se de%ostr $ue la diversidad en especies era %ayor en los ni/os ali%entados con lactancia ar"*cial $ue en los ni/os ali%entados con lactancia %aterna :: El anDlisis de prevalencia, al considerar slo el "po de ali%entacin, %ostr $ue la %icrobiota intes"nal de los ni/os ali%entados por lactancia ar"*cial se caracterizaba por la presencia de . intestinalis y la de los ali%entados por lactancia %aterna por . uniformis <or otro lado, el anDlisis en Buncin del geno"po de%ostr %ayor diversidad en especies en los ni/os con ba(o riesgo $ue en los de alto riesgo? ade%Ds, se detect %ayor prevalencia de las especies . vulgatus y . uniformis $ue en los ni/os con alto y ba(o riesgo, respec"va%ente #l considerar las variables de "po de lactancia y riesgo gen"co de %anera con(unta, se concluy $ue la prevalencia de . uniformis caracterizaba la %icrobiota intes"nal de los ni/os de ba(o riesgo y estaba Bavorecida por la lactancia %aterna Qlobal%ente, se observ $ue la lactancia %aterna atenuaba las diBerencias de la %icrobiota relacionadas con el geno"po, lo $ue podra e6plicar en parte el eBecto protector $ue se le 3a atribuido a la lactancia %aterna sobre el desarrollo de la E'
&. Infecciones y enfermedad celaca

#lgunos estudios epide%iolgicos 3an relacionado la incidencia de inBecciones, de origen bacteriano o viral, con el riesgo de suBrir la E' Se 3an propuesto varias 3iptesis para e6plicar la asociacin entre la incidencia de inBecciones y la E', incluyendo la si%ilitud entre el an)geno bacteriano o viral y los pp"dos in%unognicos de la gliadina $ue podra provocar una reaccin si%ilar? y la sobre,es"%ulacin del siste%a in%une secundaria a una inBeccin con produccin de cito$uinas inCa%atorias &NP,R, !NP,S o !L,1J +revisado en Tabri y Sollid:8Un estudio realizado en Suiza en el $ue se analizaron los datos perinatales de %Ds de tres %il ni/os $ue 3aban desarrollado la E', %ostr $ue el principal Bactor de riesgo para su aparicin 3aba sido la e6posicin a inBecciones durante la etapa neonatal :@ Un estudio posterior se centr en establecer una asociacin a travs de las diBerencias en los niveles sricos de an"cuerpos Brente a algunos agentes inBecciosos entre individuos sanos y celacos Los resultados %ostraron una %enor prevalencia de an"cuerpos !gQ en los pacientes celacos, lo $ue sugiri $ue las inBecciones por los tres virus testados +rubeola, cito%egalovirus y el virus Epstein,>arr- podran e(ercer un eBecto protector sobre el desarrollo de la E' 1: VagnoE et al :J propusieron $ue la aparicin de la E' poda desencadenarse a par"r de una inBeccin por el adenovirus "po 1: por la si%ilitud $ue la secuencia de la alBa,gliadina presenta con la protena E1d de este virus La deteccin de un incre%ento en los an"cuerpos !gQ Brente a la protena E1d en sueros de ni/os celacos respecto a los niveles del grupo control, pareca respaldar esta 3iptesis :; Sin e%bargo, otros estudios 3an llegado a conclusiones contradictorias #s, KoHdle et al :A no encontraron diBerencias en los niveles sricos de esta protena entre pacientes celacos y controles Otro agente inBeccioso $ue se 3a asociado a la E' en estudios epide%iolgicos es el virus de la 3epa""s ' Esta asociacin se bas en el 3ec3o de
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$ue la incidencia de patologas 3epD"cas crnicas en pacientes con E' es 1J veces %ayor $ue en la poblacin no celaca:I y $ue en un JM de los casos la aparicin de patologas 3epD"cas autoin%unes se aco%pa/an de celia$ua :9 No obstante, a pesar de $ue este virus se considera un agente capaz de desencadenar procesos autoin%unes secundarios, los estudios no indican $ue e6ista un incre%ento de enBer%edad celaca en pacientes con 3epa""s ', 87 y la asociacin podra ser si%ple%ente casual 81 Un estudio prospec"vo con %il novecientos treinta y un ni/os con el geno"po de riesgo para la E' indic $ue una %ayor incidencia de inBecciones por rotavirus, basada en los niveles sricos de an"cuerpos Brente a este patgeno, incre%entaba el riesgo de suBrir la enBer%edad 1e igual %anera, 3ay estudios $ue asocian la E' con inBecciones por )ampylobacter *e*uni8: y +iardia lamblia88 en casos individuales Estas observaciones parecen sugerir la posible i%plicacin de las inBecciones gastrointes"nales en el desencadena%iento de la E', a travs de un au%ento de la per%eabilidad intes"nal, o bien, por una a%pli*cacin de la respuesta in%une Brente a los pp"dos del gluten
4. Microbiota intestinal en pacientes celacos

En los Nl"%os a/os se 3an descrito alteraciones en la co%posicin de la %icrobiota intes"nal en biopsias y 3eces de ni/os y adultos celacos en co%paracin con la de controles A,I,8@ El anDlisis %icrobiolgico de biopsias duodenales por tcnicas de 3ibridacin in situ y cito%etra de Cu(o de%ostr $ue la relacin entre bacterias Qra%,posi"vas y Qra%,nega"vas en pacientes celacos, en el %o%ento del diagns"co y tras el trata%iento con una dieta e6enta de gluten durante al %enos : a/os, era inBerior a la detectada en individuos control, as co%o la relacin entre bacterias potencial%ente bene*ciosas , i!dobacterium - Lactobacillus. y potencial%ente per(udiciales ,E. coli - acteroides. A #nDlisis realizados por <'= a "e%po real, 3an de%ostrado $ue el nN%ero de acteroides spp de la %icrobiota duodenal y Becal de pacientes con enBer%edad celaca +tratados o no con dieta e6enta de gluten- era superior a los detectados en individuos control 8@ El nN%ero de E. coli y Stap(ylococcus spp ta%bin Bue %ayor en pacientes no tratados en co%paracin con controles, pero sus concentraciones se nor%alizaron tras el segui%iento de una dieta e6enta de gluten Las concentraciones de i!dobacterium spp y . longum en 3eces y biopsias de pacientes celacos Bueron inBeriores a las de controles, aun$ue en biopsias las diBerencias Bueron estads"ca%ente signi*ca"vas slo entre pacientes en el %o%ento del diagns"co y controles I El anDlisis de los grupos *logen"cos y la prevalencia de genes asociados a Bactores de virulencia en enterobacterias asiladas de 3eces de ni/os celacos y sanos ta%bin 3an %ostrado diBerencias signi*ca"vas 8J El anDlisis de los grupos *logen"cos +#, >, ' y 1- de clones de E. coli de%ostr $ue en el grupo control no 3aba diBerencias en su proporcin, %ientras $ue en los dos grupos de ni/os celacos los aislados co%ensales +# y >1- pertenecan, principal%ente, al grupo *logen"co # En la distribucin de los clones virulentos, representados por los grupos *logen"cos >: y 1, ta%bin se observaron diBerencias entre los dos grupos de ni/os celacos, siendo los aislados del grupo >: los %Ds Brecuentes en casos de pacientes con E' ac"va y los del grupo 1 en pacientes con E' tratada con dieta sin gluten Otros autores ta%bin describieron la %ayor prevalencia de los grupos *logen"cos virulentos, especial%ente el >, en pacientes con la enBer%edad de 'ro3n y con coli"s ulcerosa 8; #de%Ds, en celacos los clones de E. coli de los grupos *logen"cos virulentos +>: y 1- de ni/os con E' en Base ac"va y no ac"va presentaron una %ayor carga de genes $ue codi*can para Bactores de virulencia $ue a$uellos aislados del
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grupo control La prevalencia de los genes $ue codi*can para la *%bria <, la cDpsula VJ y la 3e%olisina Bue signi*ca"va%ente %ayor en los dos grupos de celacos $ue en los ni/os sanos Estos resultados sugieren $ue la %icrobiota entrica de pacientes celacos "ene un %ayor potencial patognico $ue la de sanos, lo $ue podra Bavorecer el desarrollo o agravar los snto%as de la enBer%edad 8J El anDlisis de aislados del gnero Stap(ylococcus en %edio de cul"vo selec"vo ta%bin 3a puesto de %ani*esto $ue los ni/os celacos, tratados y sin tratar, presentan %ayor abundancia de Stap(ylococcus epidermidis con genes de resistencia a %etacilina, $ue es uno de los principales patgenos i%plicados en inBecciones nosoco%iales 8A <or Nl"%o, el anDlisis de aislados del gnero acteroides 3a per%i"do detectar un incre%ento de la especie . fragilis, productora de %etaloproteasas e i%plicada en inBecciones oportunistas, en pacientes celacos, tratados y no tratados, en co%paracin con sanos 8I Qlobal%ente, todos estos estudios indican $ue e6isten dese$uilibrios en la co%posicin de la %icrobiota intes"nal de pacientes celacos en co%paracin con controles? el 3ec3o de $ue estas alteraciones slo se restablezcan parcial%ente tras el segui%iento de una dieta sin gluten indica $ue no son slo una consecuencia secundaria del proceso inCa%atorio asociado a la Base ac"va de la enBer%edad y $ue podran (ugar un papel %Ds relevante en su e"o,patognesis
'. Mecanismos de pato (nesis de la microbiota

La tolerancia oral a los co%ponentes de los ali%entos cons"tuye un proceso biolgica%ente co%ple(o resultante de la interaccin entre dis"ntos Bactores a%bientales y gen"cos del individuo, y $ue puede depender de la edad, dosis y periodo postnatal de contacto con el an)geno, estructura y co%posicin an"gnica e integridad de la barrera intes"nal y grado de ac"vacin del siste%a in%une de la %ucosa en el %o%ento de la e6posicin 89,@7 Los %ecanis%os %ediante los $ue alteraciones de la %icrobiota intes"nal pueden contribuir a la e"ologa o patognesis de la E' derivan de su interaccin con las clulas epiteliales e in%unoco%petentes con ac"vacin de %ecanis%os de trans%isin de se/ales y %ediadores de la inCa%acin, su capacidad para degradar o reducir el glicocali6 y %ucus secretado $ue van a condicionar las propiedades barrera del epitelio intes"nal y su posible translocacin 3asta la lD%ina propia @1,@: Estudios in situ en asas intes"nales de ratas 3an de%ostrado $ue la presencia de co%ensales potencial%ente patgenos +E. coli '>L:- o patgenos ,S(igella. agrava las alteraciones en la per%eabilidad intes"nal causada por las gliadinas y Bavorece la translocacin de las %is%as a la lD%ina propria @8 En condiciones *siolgicas, el epitelio intes"nal cons"tuye una barrera casi i%per%eable a %acro%olculas, sin e%bargo, la E' estD asociada a un au%ento de la per%eabilidad intes"nal@@ $ue Bacilita el acceso de los pp"dos derivados de las gliadinas a la lD%ina propia y su interaccin con los co%ponentes responsables de la respuesta in%unolgica Las gliadinas, al igual $ue algunos patgenos, provocan alteraciones en protenas relacionadas con las uniones intercelulares y relocalizacin de los dis"ntos co%ponentes %oleculares +zonulina, ocludina, cad3erina y claudinas- $ue las conBor%an @J La relocalizacin de los co%ponentes en las uniones estrec3as y el au%ento de per%eabilidad paracelular ocurren de %odo paralelo a la respuesta inCa%atoria con la produccin de cito$uinas co%o el Bactor de necrosis tu%oral R +&NPR- e interleu$uina 1 W +!L,1W- Xstas e(ercen una Buncin i%portante Bavoreciendo aNn %Ds el au%ento de per%eabilidad intes"nal e in*ltracin linBocitaria @;,@A y la ac"vacin del Bactor nuclear de transcripcin Gappa,> +NBY>- @I
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La inCuencia de la %icrobiota y el geno"po sobre la co%posicin del glicocali6 del epitelio intes"nal ta%bin se 3a considerado un posible %ecanis%o de patognesis en el conte6to de la E' El glicocali6 en el epitelio intes"nal "ene una Buncin i%portante en la prevencin del contacto directo de los co%puestos ingeridos y patgenos intes"nales con las clulas epiteliales @8 Estudios previos 3an de%ostrado alteraciones en la proporcin y5o co%posicin de los glicocon(ugados $ue co%ponen el glicocali6 y capa de %ucus en pacientes celacos @9 Los pacientes celacos presentan una %ayor proporcin de residuos de 1,galactosa y R+1,:-,Bucosa, si bien, estos no se encuentran en la %ucosa de los individuos sanos @9 $ue si presentan residuos de W,gal+1Z8-galN#c J7 #s se 3a sugerido $ue patrones par"culares de glicosilacin podan Bavorecer la ad3esin de diversos patgenos #un$ue, ta%bin se 3a postulado $ue estos ca%bios en los patrones de glicosilacin podran ser %o"vados por alteraciones en la %icrobiota intes"nal 1iversos estudios 3an de%ostrado %odi*caciones en los patrones de Bucosilacin y5o galactosilacin de los dis"ntos glicocon(ugados en el epitelio intes"nal de dis"ntos %odelos ani%ales J1,J8 Sin e%brago, se carece de estudios rela"vos a la Buncin par"cular del geno"po del 3ospedador y la co%posicin de la %icrobiota en los patrones de glicosilacin y en el riesgo de padecer la E' La capa de %ucus secretada al %edio lu%inal cons"tuye una barrera Osica a los co%ponentes diet"cos y a las bacterias co%ensales y patgenas intes"nales Esta barrera depende en gran %edida de su co%posicin en diBerentes %ucinas @1,@: Estudios e/ vivo 3an evidenciado %ayores niveles de e6presin +%=N#- de %ucina "po : +MU':- en biopsias de pacientes celacos en co%paracin con los niveles encontrados en biopsias de individuos so%e"dos a una dieta sin gluten J7 La biosntesis y secrecin de MU': cons"tuye un proceso $ue se 3a asociado a un posible %ecanis%o de deBensa del organis%o Brente a inBecciones por patgenos intes"nales,J@,JJ li%itando ta%bin la proporcin de co%ensales en contacto con la %ucosa epitelial JJ No obstante, la %ayor e6presin de MU': en pacientes celacos ta%bin se 3a asociado a %etaplasia de clulas goblet J7 relacionada con atro*a y da/o de la %ucosa intes"nal J; En este sen"do, en asas intes"nales de rata se 3a de%ostrado $ue las gliadinas reducen el nN%ero de clulas productoras de %ucus y $ue esta reduccin es aNn %Ds acusada en presencia de patgenos intes"nales +S(igella '>1I- y potenciales +E. coli '>L:- @8 &a%bin se 3a postulado $ue la disbiosis intes"nal detectada en individuos celacos podra ser consecuencia de una alteracin en la produccin de pp"dos an"%icrobianos en el 3usped co%o las deBensinas +31J y 31;- J7 Sin e%bargo, otro estudio llevado a cabo en adultos celacos con una dieta libre de gluten de%uestra una %enor e6presin de 311 en biopsias duodenales, %ientras $ue la de 31:, ,8 y ,@ no suBren %odi*caciones signi*ca"vas en sus niveles de e6presin JA La produccin de deBensinas Bor%a parte pri%ordial en los %ecanis%os de deBensa del 3ospedador y %odula la co%posicin del ecosiste%a intes"nal JI,J9 Estos pp"dos se producen en respuesta a an)genos bacterianos co%o el lipopolisacDrido +L<S- de bacterias Qra% nega"vas y el pep"doglicano +%ura%ildipp"do- de bacterias Qra% posi"vas ;7 # pesar $ue en individuos celacos se 3a detectado un %enor nN%ero de copias de los genes $ue codi*can deBensinas, esto no sie%pre se relaciona con una reduccin en la produccin *nal de los pp"dos ac"vos ;1 Los &L=s "enen una Buncin pri%ordial durante el desarrollo de la respuesta in%une innata Brente a an)genos a%bientales as co%o en la discri%inacin entre bacterias co%ensales y patgenos intes"nales ;: La es"%ulacin de los &L=s ac"va dis"ntas vas de se/alizacin y regula
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la e6presin de dis"ntos genes y cito$uinas inCa%atorias lo $ue les con*ere un papel cr"co en la ac"vacin y severidad de la respuesta in%une innata La respuesta Brente a estos es)%ulos parece estar asociada a la interaccin con las %olculas del siste%a de 3istoco%pa"bilidad +MK',!!- contribuyendo a la %aduracin de los linBocitos & [3elper\ ;8 Estudios recientes 3an sugerido la par"cipacin de los &L=s en la E' ;@,;; En estos estudios se reporta una %ayor e6presin de &L=:;@,;; y &L=9,;J %ientras $ue los resultados sobre el eBecto en la e6presin del &L=@ son %Ds controver"dos ;@,;; En ningNn caso se reportan alteraciones signi*ca"vas en la e6presin de &L=8;J,;; y5o &L=J ;J #un$ue recientes estudios in vivo 3an de%ostrado el papel cr"co de la produccin de interBern +!PN-,R5W en la ac"vacin y %aduracin de clulas &, '1@] y '1I], durante las Bases iniciales de inBecciones vricas ;A El incre%ento en la e6presin de &L=: y &L=@ ta%bin se 3a con*r%ado en clulas dendr"cas y %onocitos de ni/os celacos incluso tras su trata%iento con dieta e6enta de gluten ;I Los diBerentes estudios parecen sugerir $ue la se/alizacin %olecular a travs de estos receptores, %ediada por su interaccin con co%ponentes bacterianos co%o por e(e%plo el L<S de bacterias Qra% nega"vas, podra contribuir a la ac"vacin y severidad de la respuesta in%une innata y a la enteropa)a #de%Ds, dis"ntos co%ponentes de la Ba%ilia de los &L=s, asociados a la se/alizacin %olecular por la va My1II, son potentes inductores de la produccin de interBerones "po ! con la consiguiente traduccin de genes inducibles co%o respuesta a %olculas %icrobianas y5o vricas ;9 Esta interaccin contribuye signi*ca"va%ente a la respuesta in%une %ediada por clulas & A7 #de%Ds, diversas cito$uinas proinCa%atorias co%o !L,;, &NP y los interBerones ta%bin pueden Bavorecer la aparicin de procesos autoin%unes A1 La posible inCuencia de las alteraciones de la co%posicin de la %icrobiota intes"nal en el proceso inCa%atorio caracters"co de la E' se 3a evaluado principal%ente %ediante estudios in vitro.A: En este traba(o se detect $ue la %icrobiota Becal de pacientes celacos induca %ayor produccin de cito$uinas inCa%atorias in vitro en clulas %ononucleares de sangre periBrica +<>M's- $ue la de sanos, lo $ue podra contribuir al desarrollo del per*l de cito$uinas "po &31 caracters"co de la E' Estudios posteriores con*r%aron $ue cul"vos puros de enterobacterias +E. coli !#&#,'>L: y S(igella !#&#,'>1I-, aisladas de 3eces de celacos, ac"vaban la secrecin de !L,1: y5o !PN,S asociada a un au%ento en la e6presin de %olculas KL#,1= y '1@7 en <>M's A8 Estos resultados sugieren $ue deter%inados co%ponentes de la %icrobiota alterada de celacos (unto con los pp"dos del gluten podran contribuir al proceso de inCa%acin de la E' U"lizando un %odelo de asas intes"nales, la inoculacin con(unta de E. coli !#&#,'>L:, gliadinas e !PN,S de%ostr su inCuencia nega"va reduciendo la produccin del in3ibidor de %etaloproteasas +&!M<,1- y una %ayor secrecin del Bactor de creci%iento endotelial +.EQP- A8 #de%Ds, recientes estudios in vitro sugieren un potencial papel en la E' para dis"ntas cepas de acteroides fragilis, las cuales, presentan Bactores de virulencia $ue pueden Bavorecer la alteracin de la per%eabilidad del epitelio intes"nal y contribuyen a la produccin de patrones pep)dicos derivados de las gliadinas con potencial inCa%atorio 8I En general, las evidencias cien)*cas e6istentes, sugieren la convergencia parcial de los %ecanis%os de accin de los pp"dos del gluten y de potenciales patgenos de la %icrobiota intes"nal, $ue podra agravar la respuesta inCa%atoria y la alteracin de la per%eabilidad intes"nal en la E'
@IA
). Mecanismos de proteccin de potenciales probiticos

En base a las asociaciones establecidas entre la E' y la disbiosis intes"nal, se 3a sugerido la posibilidad de u"lizar estrategias de intervencin sobre el ecosiste%a intes"nal, basadas en la ad%inistracin de probi"cos, 8,A@ para el restableci%iento y %anteni%iento del estado de salud y la reduccin del riesgo de enBer%edad en estos pacientes Los probi"cos se 3an de*nido co%o %icroorganis%os vivos $ue ad%inistrados en can"dades adecuadas e(ercen un eBecto bene*cioso sobre el 3usped AJ Entre los %ecanis%os por los $ue los probi"cos podran contribuir a la ad$uisicin de tolerancia oral a los an)genos de la dieta, as co%o a reducir la severidad con $ue se presenta la E' y a la recuperacin de los pacientes diagnos"cados, se incluyen los eBectos in%uno%oduladores, la capacidad para 3idrolizar y reducir la to6icidad de pp"dos derivados de las gliadinas, la %e(ora de las propiedades barrera del epitelio intes"nal y el restableci%iento de la co%posicin de la %icrobiota intes"nal Estudios co%para"vos entre ani%ales libres de gr%enes y convencionales indican $ue la colonizacin del intes"no por la %icrobiota es necesaria para el adecuado desarrollo de las respuestas in%unitarias de la %ucosa y a nivel sist%ico, co%o por e(e%plo la produccin de in%unoglobulinas y an)genos A; Estudios realizados con algunas cepas probi"cas indican $ue "enen un papel i%portante en diversos procesos $ue dependen directa%ente del te(ido linBoide asociado a %ucosas, co%o la tolerancia oral a los an)genos a%bientales y la propia %icrobiota co%ensal, y la liberacin de $ui%io$uinas y cito$uinas $ue deter%ina el e$uilibrio de las poblaciones linBocitarias &315&3: AA #de%Ds, pueden par"cipar en la respuesta innata a travs de su interaccin con los &L=s de clulas epiteliales y presentadoras de an)genos En el %arco de la E' son rela"va%ente escasos los estudios $ue 3an valorado la capacidad in%uno%oduladora de cepas probi"cas o bacterias potencial%ente bene*ciosas A@,AI,I7 El %odelo de ratn transgnico $ue e6presa las %olculas KL#,1LI, sensibilizado con gliadina y adyuvanteA@,AI,A9 $ue presenta una respuesta celular caracters"ca &31, aun$ue no desarrolla da/o de la %ucosa intes"nal, 3a sido u"lizado para el valorar el eBecto de dis"ntas especies de lactobacilos ,L. paracasei, L. fermentum y L. casei. y i!dobacterium lactis Estos estudios 3an de%ostrado $ue cepas de estas especies "enen un eBecto ac"vador %Ds $ue supresor sobre la respuesta in%une innata y adapta"va #l cul"var clulas dendr"cas in%aduras de %dula sea, aisladas de estos ani%ales, con los lactobacilos se Bavoreci la %aduracin de clulas dendr"cas y en algunas la produccin de &NPR espec*ca Brente a gliadinas, tanto e/ vivo, co%o in vivo.A9 #de%Ds, la co,ad%inistracin de L. casei a ani%ales sensibilizados potenci la respuesta de clulas & '1@] Brente a gliadinas En este conte6to, se 3a sugerido $ue la cepa L. casei #&'' 9J9J podra ser u"lizada co%o coadyuvante en vacunas Bavoreciendo la respuesta in%une celular AI Otro estudio realizado con la cepa i!dobacterium longum 'E'& A8@A en ratas lactantes sensibilizadas con interBern,S por va intraperitoneal y a las $ue se ad%inistr gliadinas oral%ente,I7 per%i" reproducir parcial%ente la enteropa)a I7,I1 En este %odelo la ad%inistracin de la bi*dobacteria caus una %enor proporcin de clulas '1@] y '1@]Po6p8] +clulas & reguladoras- a nivel sist%ico y redu(o la produccin de &NP,R y au%ent la de !L,17 en el intes"no delgado, en co%paracin con el %odelo de enBer%edad al $ue se ad%inistr un placebo En la %odulacin de la respuesta celular desencadenada por las gliadinas la produccin de !L,17 dese%pe/an un papel Bunda%ental, reduciendo la produccin de !PN,S y proliBeracin celular espec*ca del an)geno y las clulas & reguladoras I:,I8
@II
En este sen"do, estudios in vitro ta%bin pusieron de %ani*esto $ue dis"ntas bi*dobacterias , . longum 'E'& A8@A y . bi!dum 'E'& A8;J- e(ercen un eBecto posi"vo Bavoreciendo la produccin de !L,17 e in3ibiendo la de !PN,S en clulas %ononucleares aisladas de sangre periBrica A: <osteriores estudios in vivo con un %odelo ani%al de asas intes"nales de%ostraron $ue . bi!dum 'E'& A8;J pro%ueve la proliBeracin de clulas [goblet\ productoras de %ucus, cuya proporcin se reduce al au%entar la secrecin de !PN,S @8 #de%Ds, con la ad%inistracin con(unta de la bi*dobacteria e !PN,S no se observaron eBectos nega"vos en la e6presin de zonulina,1 y se cuan"*c una %ayor produccin de Bactores $ui%iotDc"cos +M'<,1- e in3ibidores de %etaloproteasas +&!M<,1-, evidenciando un %enor da/o "sular causado por el !PN,S <or otro lado, estudios in vitro 3an de%ostrado $ue la especie . longum 'E'& A8@A es capaz de au%entar el grado de diges"n de las gliadinas dando lugar a la aparicin de patrones pep)dicos con un %enor potencial inCa%atorio $ue los generados durante el proceso de diges"n gastrointes"nal I@ En otros estudios ta%bin se 3a detectado $ue dis"ntas especies del gnero 0ot(ia, principal%ente presentes en la cavidad oral, poseen capacidad proteol"ca sobre las gliadinas, pero su posible eBecto in vivo se desconoce IJ,I; El potencial in%uno%odulador de los probi"cos ta%bin se 3a de%ostrado en otras patologas inCa%atorias o autoin%unes En ratones $ue reproducen un %odelo e6peri%ental de coli"s se 3a de%ostrado $ue algunas cepas probi"cas, capaces de inducir in vitro la produccin de !L,17 y dis%inuir !L,1:, e(ercen un eBecto protector in vivo Brente a la coli"s IA 1e %odo si%ilar, se 3an de%ostrado eBectos posi"vos del co%puesto probi"co .SL^8 en la diabetes autoin%une de ratn II En 3u%anos, ciertos probi"cos ta%bin 3an de%ostrado ser N"les en la re%isin de la pouc3i"s, si bien, su e*ciencia es %Ds controver"da en pacientes con coli"s ulcerosa y en enBer%edad de 'ro3n I9 En el conte6to de la E', los estudios realizados in vitro y en ani%ales de e6peri%entacin sugieren $ue cepas co%o . longum 'E'& A8@A podran e(ercer eBectos protectores Bavoreciendo la sntesis de cito$uinas an",inCa%atorias y reguladoras y reduciendo la respuesta inCa%atoria y t6ica %ediada por las gliadinas y las alteraciones de la %icrobiota? no obstante, se re$uiere de estudios en 3u%anos con adecuado dise/o e6peri%ental para valorar la e*cacia y grado de proteccin $ue la bacteria evaluada en estudios preclnicos puede conBerir a los pacientes
A radecimientos
Este traba(o se 3a *nanciado con los proyectos #QL:711,:J1;9 y 'onsolider Pun,',Pood 'S1:77A,777;8 del Ministerio de Econo%a y 'o%pe""vidad espa/ol M Laparra posee un contrato postdoctoral del 'S!' y M Olivares una beca predoctoral del 'S!'
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@9;
Captulo 25
Diseo cientfico de un producto lcteo para celacos

Daniel Ramn Biopolis SL; Parc Cientfc Universitat de Valncia; C/ !"stn #scardino Benlloc$ %; &'%()*Paterna; Valencia+ #spa,adaniel-ramon./iopolis-es
Doi0 $1p0//d2-doi-or!/1)-3%4'/oms-15)

Ramn+ D- Diseo cientfco de un producto lcteo para celacos. #n Rodri!o L 6 Pe,a S+ editores- Enfermedad celaca y sensibilidad al gluten no celaca. Barcelona+ #spa,a0 7mniaScience; 4)13- p- &%5*8)'-
&%5
D. Ramn
Resumen
Los en8ermos cel9acos de/en se!"ir de 8orma estricta "na dieta li/re de !l"ten- La /ase tecnol!ica de esta o8erta se centra e2cl"sivamente en la !eneracin de prod"ctos li/res de dic$a prote9na o s"s tra:as+ sin aportar nin!;n otro /enefcio- <"= recientemente se $a desarrollado "n s"plemento l>cteo denominado Proceliac ?"e pretende cam/iar esta tendencia en el dise,o de prod"ctos para cel9acos- La /ase de este prod"cto es "n pro/i@co denominado #S1 ?"e @ene "n 8"erte e8ecto an@inAamatorio demostrado tanto en e2perimentos con cBl"las $"manas en c"l@vo como en animales de e2perimentacin- Se $a eval"ado la se!"ridad alimentaria de la /acteria #S1 si!"iendo las re!las de la 6r!ani:acin <"ndial de la Sal"ddem>s se $a sec"enciado s" !enoma para ase!"rar la a"sencia de !enes ?"e codif?"en prote9nas conAic@vas- Cinalmente se $an llevado a ca/o dos ensa=os cl9nicos con ad"ltos sanos = con ni,os cel9acos al comien:o de dieta li/re de !l"ten con e2celentes res"ltados ?"e $an revelado la capacidad de esta cepa pro/i@ca para re/alancear la micro/iota del tracto di!es@vo de los en8ermos cel9acos-
Abstract
Der receivin! a celiac disease dia!nosis+ pa@ents need to /e on a !l"ten*8ree diet- E$e tec$nolo!ical /ases o8 t$e !l"ten*8ree prod"cts are 8oc"sed on !enera@n! 8ree prod"cts o8 !liadins+ Fit$o"t providin! an= ot$er n"tri@onal /eneft- Ver= recentl= Fe $ave developed a milG s"pplement called Proceliac t$at aims to c$an!e t$is trend in t$e desi!n o8 prod"cts 8or celiac pa@ents- E$e /asis o8 t$is prod"ct is a pro/io@c called #S1 t$at $as s$oFn stron! an@* inAammator= eHect in /ot$ e2periments Fit$ $"man cell c"lt"res and in preclinical animal e2perimenta@on- E$e 8ood sa8et= o8 t$e #S1 pro/io@c $as /een eval"ated 8olloFin! t$e !"idelines o8 Iorld Jealt$ 6r!ani:a@on- <oreover+ its !enome $as /een 8"ll= se?"enced to ens"re t$e a/sence o8 conAic@ve !enes- Cinall=+ tFo clinical trials on $ealt$= ad"lts and c$ildren Fit$ celiac disease at t$e /e!innin! o8 !l"ten*8ree diet $ave /een per8ormed Fit$ e2cellent res"lts t$at indicate t$e a/ilit= o8 t$is strain to e?"ili/rate t$e !"t micro/iota o8 celiac pa@ents-
&%(
1. Introducci n 1.1. La enfermedad celaca

La en8ermedad cel9aca Ka/reviadamente #CL es "na patolo!9a a"toinm"ne ?"e se prod"ce c"ando individ"os !enB@camente predisp"estos in!ieren pBp@dos provenientes de las M*!liadinas del tri!o o de otros cereales-1+4 S"s mani8estaciones cl9nicas incl"=en s9ntomas de inAamacin intes@nal = mala/sorcin de n"trientes+ N"nto con da,o severo en la m"cosa- 3 #sta inAamacin se prod"ce por?"e tras la in!esta+ las M*!liadinas son de!radan parcialmente por las proteasas di!es@vas rindiendo oli!opBp@dos ?"e son resistentes a la proteolisis de/ido a s" alto contenido en !l"tamina = prolina- &+7 #stos pBp@dos disparan la resp"esta inm"ne inAamatoria dando l"!ar a los s9ntomas de la en8ermedad- '*11 Li!ado a estos e8ectos inAamatorios $a= ?"e destacar ?"e los individ"os cel9acos s"8ren cam/ios importantes en s" micro/iota intes@nal+ =a ?"e en la misma $a= "na ma=or presencia de cepas pertenecientes al !Bnero Bacteroides = Clostridium = "na menor proporcin de /ifdo/acterias-14*15 La incidencia de la #C se ci8ra en "n 1O de la po/lacin+ a"n?"e se es@ma ?"e por cada caso dia!nos@cado $a= entre 5 = 11 casos no dia!nos@cados- 1( Po e2iste "n tratamiento terapB"@co para la en8ermedad cel9aca- Por ello+ el individ"o cel9aco de/e se!"ir "na dieta li/re de !l"ten d"rante toda s" vida-1% #l mercado m"ndial de la alimentacin li/re de !l"ten est> m"= e2tendido = crece por arri/a de lo ?"e se pens en los est"dios de mercado de comien:os del decenio act"al- Se calc"la ?"e en el a,o 4)14 slo en #stados Unidos se !eneraron ventas por m>s de &4)) millones de dlares+ = se espera ?"e esta ci8ra a"mente $asta m>s de '7)) millones a fnales del a,o 4)15- La tasa an"al comp"esta de crecimiento se sit" en el 4)14 en el 4(O =+ lo ?"e es m>s importante+ la proporcin de cons"midores de este @po de prod"ctos a"ment del 17 al 1(O en tan slo dos a,os- 4) "n as9 $a= ?"e recordar ?"e la /ase de esta o8erta dietB@ca es la Qa"sencia de !l"tenR = ?"e en nin!;n caso se $an o8ertado prod"ctos ?"e+ teniendo "na a"sencia del mismo+ presenten al!"na caracter9s@ca n"tricional o 8"ncional adicional ?"e sea de interBs para el en8ermo cel9aco- Por ello+ "nos a,os atr>s+ Central Lec$era st"riana+ el ConseNo S"perior de Snves@!aciones Cientfcas KCSSCL = la compa,9a /iotecnol!ica Biopolis SL se interesaron por esta pro/lem>@ca = decidieron a/ordar "n pro=ecto de inves@!acin = desarrollo ?"e rindiera "n n"evo prod"cto capa: de a="dar a la n"tricin del cel9aco- #ra "na ap"esta a lar!o pla:o+ repleta de inc!nitas+ pero merec9a la pena KCi!"ra 1L#ste prod"cto de/er9a c"mplir el estar li/re de !l"ten =+ adem>s+ presentar "n perfl n"tricional ?"e a="dara a mantener la sal"d del en8ermo cel9aco- #n las si!"ientes p>!inas se descri/e el desarrollo del mismo ?"e se denomina Proceliac-
&%%
D. Ramn
igura !. "asos en el desarrollo de "roceliac.
2. !elecci n del probi "co #!1

La /ase de Proceliac es "na /acteria perteneciente al !Bnero Bifdobacterium longum- #sta /ifdo/acteria 8"e aislada en el Sns@t"to de !ro?"9mica = Eecnolo!9a de limentos del CSSC KS E *CSSCL por el !r"po de la Dra- Tolanda San:- 41 Eras escr"tar centenares de aislados de /ifdo/acterias provenientes de $eces de ni,os de menos de tres meses de edad+ sanos = some@dos a lactancia materna+ encontraron "na cepa a la ?"e denominaron #S1 ?"e pose9a las propiedades !enerales de "n pro/i@co- Por "n lado+ esta cepa resista valores e2tremos de acide: = altas concentraciones de sales /iliares+ por otro so/reviv9a al paso por el tracto di!es@vo+ tal = como se compro/ en vol"ntarios $"manos ?"e la in!irieron- Eam/iBn era capa: de ad$erirse parcialmente a la s"perfcie de cBl"las intes@nales $"manas- dem>s+ in$i/9a parcialmente el crecimiento de varios pat!enos /acterianos presentes en e2ceso en la micro/iota intes@nal de los cel9acosEodas estas propiedades eran importantes+ =a ?"e con8er9an a la cepa #S1 "n car>cter pro/i@co- Pero era a"n m>s importante el $ec$o de ?"e esta cepa de!rada/a parcialmente m"c$os de los pBp@dos de las !liadinas ?"e son responsa/les del disparo de la inAamacin cel9aca+ como se demostr en "n e2perimento con c"l@vos en s"spensin de cBl"las de epitelio intes@nal $"mano Caco*4 a las ?"e se les a,adieron m"estras de !liadinas previamente some@das a "na di!es@n !astrointes@nal in #itro- #l conN"nto se coinc"/ con cBl"las de la cepa #S1 o de otras /ifdo/acterias = las me:clas de pBp@dos !eneradas en cada caso se some@eron a "n an>lisis por RP*JPLC*#SS*<S/<S- Con ello se determinaron los pBp@dos de de!radacin !enerados ?"e se eval"aron en c"anto a s" to2icidad- Los res"ltados indicaron ?"e cada cepa de /ifdo/acteria prod"c9a "n conN"nto dis@nto de pBp@dos de de!radacin de las !liadinas = ?"e #S1 era la ;nica ?"e no prod"c9a los pBp@dos M*U*Vld K144*1&1L o M*U*Vld K17(*1'&L ?"e provocan inAamacin al interaccionar con el receptor CWCR3- Como consec"encia se detect a"sencia de citoto2icidad e2cl"sivamente en la m"estra ?"e conten9a esta cepa pro/i@ca-44
7))
$. Capacidad an"in%amatoria de la cepa #!1

#n los la/oratorios del S E *CSSC se $a demostrado ?"e esta cepa es capa: de ind"cir "na resp"esta an@inAamatoria $asta en tres modelos cel"lares dis@ntos- #l primer est"dio se reali: en cola/oracin con los $ospitales "niversitarios La CB = Veneral de la Universitat de Valncia- Se tomaron $eces de ni,os cel9acos+ con sintomatolo!9a = sin sintomatolo!9a+ = tam/iBn de ni,os sanos+ ?"e se inc"/aron el pro/i@co #S1 o "n place/o- s" ve: el conN"nto se coinc"/ con cBl"las monon"cleares de san!re peri8Brica de ad"ltos sanos- Los res"ltados indicaron ?"e las $eces de ni,os cel9acos e2p"estas al place/o da/an l"!ar a "n incremento si!nifca@vo de la s9ntesis de la cito?"ina es@m"ladora de la inAamacin EPC*M Eam/iBn se detect "n incremento en la prod"ccin de CD(' = "na dismin"cin de la s9ntesis de la interle"?"ina an@inAamatoria SL*1) = la e2presin de CD&- #n el caso de las $eces provenientes de ni,os con sintomatolo!9a se detect "na e2presin elevada de SCP*X indica@va de "n disparo de la inAamacin- Por el contrario+ las $eces inc"/adas con el pro/i@co #S1 no ten9an incrementada la s9ntesis de todos estos marcadores inAamatorios =+ por el contrario+ sinte@:a/an m>s cito?"ina an@inAamatoria SL*1)-43 Posteriormente el !r"po del S E *CSSC "@li: otro modelo cel"lar+ las cBl"las Caco*4 de epitelio intes@nal $"mano+ ?"e se trataron con "n $idroli:ado de !liadinas en presencia o a"sencia de la cepa pro/i@ca- <ediante transcriptmica se c"an@fc la e2presin de varios !enes ?"e codifcan prote9nas relacionadas con la resp"esta inAamatoria como el receptor CWCR3+ PC*YU = EPC*M = se anali: la prod"ccin de marcadores proinAamatorios como SL*1U+ p7)+ = los propios PC*YU = EPC*M- Los res"ltados 8"eron m"= similares a los del est"dio anterior+ =a ?"e las cBl"las epiteliales coinc"/adas con el pro/i@co #S1 mostraron "n descenso de la transcripcin de los !enes marcadores de inAamacin =+ consec"entemente+ "na /aNada en la deteccin de los mismos-44 Cinalmente se est"di el e8ecto de la adicin de la cepa #S1 a coc"l@vos de cBl"las dendr9@cas $"manas+ cBl"las de epitelio intes@nal $"mano Caco*4 = "n $idroli:ado de !liadinas- #n este caso se "@li:aron como controles dos entero/acterias aisladas a par@r de $eces de en8ermos cel9acos KEsc$eric$ia coli CBL4 = %$igella CBD(L- #ste tra/aNo se reali: en el marco de "na cola/oracin entre el S E *CSSC = el Departamento de Snm"nolo!9a de la cademia de Ciencias de la Rep;/lica C$eca- Los microor!anismos pat!enos ind"Neron alteraciones citol!icas en las cBl"las dendr9@cas+ como la disol"cin del podosoma+ la ac@vacin de la ad$esin = la propa!acin+ = tam/iBn "n disparo de la e2presin de varios marcadores de inAamacin como SCP*X+ SL*14 = EPC*M- #stos cam/ios no se detectaron al a,adir la cepa pro/i@ca #S1 ?"e adem>s no ac@v la ad$esin+ red"No la e2presin de CD&) = CD(' = de SCP*X e increment la secrecin de la cito?"ina an@inAamatoria SL*1)-4& Cinalmente se reali: "n est"dio protemico para anali:ar el secretoma de cBl"las de epitelio intes@nal $"mano Caco*4 c"l@vadas con "n $idroli:ado de !liadinas en presencia del pro/i@co #S1 o de "n place/o- U@li:ando 4D# = < LDS*E6C se detect "n ma=or n;mero de prote9nas secretadas en el caso del place/o ?"e en el de la cepa #S1- La ma=or9a de estas prote9nas esta/an relacionadas con la desor!ani:acin del citoes?"eleto+ la inAamacin = la apoptosis- #n el caso del !r"po tratado con el pro/i@co #S1 estas prote9nas no se detectaron- Por el contrario se compro/ la presencia de prote9nas relacionadas con la s"pervivencia = la 8"ncin cel"lar = la $omeostasis del calcio- Eodo ello era indica@vo de "na dismin"cin de la to2icidad de las !liadinas-47
7)1
D. Ramn
&. #nsa'os en animales de e(perimentaci n

pesar de los m;l@ples es8"er:os+ des!raciadamente no e2iste "n modelo animal de en8ermedad cel9aca-4' Eras estos ensa=os en modelos cel"lares+ los inves@!adores del S E *CSSC decidieron pasar a "n est"dio en ratas reciBn nacidas a las ?"e se ind"No "na enteropata intes@nal por tratamiento con SCP*X- #stas ratas se alimentaron con !liadinas = con "n place/o o con el pro/i@co #S1- Eras el ensa=o los animales se sacrifcaron = se reali: "n est"dio $istol!ico del =e="no+ anali:ando la e2presin del !en ?"e codifca PCYU = la prod"ccin de diversas cito?"inas- Eam/iBn se est"di la prod"ccin de po/laciones de le"cocitos = de cBl"las E- #l an>lisis de los res"ltados indic ?"e el !r"po de ratas ?"e reci/i el place/o presenta/a cam/ios en la estr"ct"ra del epitelio intes@nal+ 8"ndamentalmente "na ma=or infltracin cel"lar+ "na anc$"ra red"cida de los villi = "na red"ccin en la alt"ra de los enterocitos- Por el contrario+ el !r"po de ratas ?"e $a/9a in!erido el pro/i@co #S1 ten9a meNorada la ar?"itect"ra de dic$o epitelio- dem>s+ las ratas ?"e comieron place/o ten9an incrementado el n;mero de cBl"las E CD&Z+ CD&Z/Co2p3Z = CD(Z- dem>s+ se compro/ ?"e la in!esta del pro/i@co #S1 red"c9a la prod"ccin de EPCM e incrementa/a la de cito?"inas an@inAamatorias como SL*1)-45 #n "n tra/aNo posterior "@li:ando el mismo modelo animal se anali: el proteoma de secciones de =e="no provenientes de animales sensi/ili:ados o no con SCP*X = alimentados con !liadinas+ en presencia o a"sencia del pro/i@co #S1+ encontr>ndose slo di8erencias si!nifca@vas en los animales no sensi/ili:ados ?"e $a/9an in!erido #S1 en comparacin con los ?"e no lo $a/9an $ec$o-4(
5. !e)uridad alimentaria de la cepa probi "ca #!1

Eodos estos res"ltados esperan:adores+ decidieron el inicio del est"dio de se!"ridad alimentaria de la cepa #S1 ?"e se llev a ca/o en Biopolis SL+ si!"iendo las recomendaciones de C 6 = la 6r!ani:acin <"ndial de la Sal"d- 4% #n "na primera 8ase se eval" la prod"ccin por la cepa #S1 de comp"estos t2icos como aminas /i!enas o sales /iliares desconN"!adas- Eam/iBn se c"an@fc la prod"c@vidad de D = L*l>c@co = s" relacin+ as9 como los niveles de resistencia a m"c$os an@/i@cos de "so $ospitalario- Po se detectaron valores pro/lem>@cos#n "na se!"nda 8ase+ = en cola/oracin con el Sns@t"to Paste"r de <ontevideo+ se reali: "n est"dio de to2icidad a!"da "sando ratones normales e inm"nodeprimidos mediante tratamiento 8armacol!ico- m/os !r"pos se alimentaron con "n place/o o con el pro/i@co #S1- Eras "na in!esta de % d9as no se detectaron pro/lemas fsiol!icos- Pasado este @empo los animales se sacrifcaron = se reali: "n est"dio anatomopatol!ico de todos los r!anos+ no detect>ndose alteraciones- Cinalmente se anali: la presencia de la cepa #S1 en todos los r!anos aislados para detectar s" posi/le translocacin- Dic$a /;s?"eda res"lt in8r"ct"osa+ incl"so en el caso de los animales inm"nodeprimidos-3) dem>s+ en Biopolis SL se sec"enci el !enoma de la cepa #S1 "@li:ando tecnolo!9a de pirosec"enciacin masiva+ confrm>ndose a nivel molec"lar la a"sencia de !enes relacionados con resistencia a an@/i@cos+ vir"lencia o 8actores de pato!enicidad- #ste est"dio permite disponer en estos momentos de la anotacin completa del !enoma de la cepa pro/i@ca #S1- Sin d"da este $ec$o a="dar> a entender las /ases molec"lares de s" comportamiento an@inAamatorio-
7)4
*. #nsa'os clnicos
Eras todo lo e2p"esto se llevaron a ca/o dos ensa=os cl9nicos con el pro/i@co #S1 en vol"ntarios $"manos- m/os 8"eron coordinados por el !r"po del S E *CSSC- #n el primero de ellos+ a ad"ltos sanos se les s"ministr el pro/i@co o "n place/o en 8orma de pas@lla d"rante ?"ince d9as- Posteriormente se reali: "n lavado de dos semanas = se cr":aron los !r"posPin!"no de los par@cipantes en el ensa=o mani8est pro/lemas o moles@as intes@nales o de c"al?"ier otro @po- dem>s se anali:aron las $eces de dic$os individ"os+ determin>ndose la presencia ma=oritaria de la cepa #S1#n el se!"ndo ensa=o cl9nico se tra/aN con ni,os cel9acos ?"e comen:a/an "na dieta li/re de !l"ten- Se les s"ministr el pro/i@co o "n place/o d"rante tres meses- #l est"dio se reali: en el Jospital Sant [oan de Re"s = en el Jospital Sant [oan de DB" de Barcelona- Los res"ltados indicaron ?"e al!"nos prod"ctos cel"lares ?"e est>n implicados en la resp"esta inAamatoria est>n red"cidos de "na 8orma estad9s@camente si!nifca@va en el !r"po ?"e reci/i el pro/i@co #S1- dem>s+ la Aora intes@nal de los ni,os ?"e reci/ieron el pro/i@co ten9a cam/ios posi@vos si!nifca@vos con respecto al !r"po ?"e reci/i el place/o+ red"ciBndose los conteos de Bacteroides = Clostridium = a"mentando los de /ifdo/acterias- #n estos momentos se est> redactando "n artc"lo cientfco conteniendo todos estos res"ltados-
+. Desarrollo tecnol )ico del producto ,roceliac

nimados por estos res"ltados+ los inves@!adores del Departamento de SZD de Central Lec$era st"riana desarrollaron Proceliac- Para ello com/inaron el "so del pro/i@co #S1 con la adicin de "na serie de n"trientes importantes en el desarrollo Kcalcio+ $ierro = vitaminas B 1 = B7L o en la resp"esta inm"ne Kselenio+ :inc = vitaminas + B ' = B14L del individ"o normal o del individ"o cel9aco-31 Conviene destacar ?"e en el caso del calcio Proceliac c"/re el 7)O de la dosis diaria recomendada = en el resto de n"trientes tan slo el 17O KEa/la 1L#l prod"cto es "na lec$e des$idratada /aNa en !rasa ?"e se presenta en dos 8ormatos dis@ntos0 "n /ote 8amiliar con "n dosifcador ?"e c"/re 1& raciones o "na caNa ?"e con@ene 1& so/re "nidosis KCi!"ra 4L- #n la act"alidad se est>n desarrollando n"evos conceptos de prod"cto ?"e+ /as>ndose en estos desarrollos previos+ meNoren la o8erta- Por eNemplo+ se est> fnali:ando el desarrollo del mismo @po de prod"ctos pero li/res de lactosa = adicionados de cacao o vainillaEodo lo e2p"esto en las p>!inas anteriores permite concl"ir ?"e Proceliac es "n prod"cto l>cteo pensado = dise,ado pensando espec9fcamente en los cel9acos- #s "n desarrollo novedoso en el m"ndo de la dieta li/re de !l"ten al com/inar la presencia de "n pro/i@co = venir avalado por "na e2perimentacin cientfca slida ?"e =a $a dado l"!ar a p"/licaciones cientfcas en revistas de reconocido pres@!io- Conviene destacar ?"e mediante s" "so se pretende meNorar el estado de /ienestar del colec@vo cel9aco+ pero por s"p"esto+ este prod"cto no s"s@t"=e la dieta li/re de !l"ten ni permite trans!resiones vol"ntarias- S" papel es otro0 paliar la inAamacin intes@nal = resta/lecer la micro/iota del en8ermo cel9aco-
7)3
D. Ramn
Dato de inter-s Valor ener!B@co K\cal/\NL Prote9na K!L Jidratos de car/ono LactosaK!L Vl"cosaZ ValactosaK!L De2trosa K!L Vrasas K!L4 de las c"ales sat"radas K!L Sodio K!L Calcio Km!L Potasio Km!L Jierro Km!L înc Km!L Selenio K"!L Vitamina Vitamina D Vitamina # Vitamina B1 Vitamina B7 Vitamina B' Vitamina B14 K!L 1
.alor por $/)01aso de 25/ ml 1)7+% / &&%+' (+4 15+5 ] )+)1 14+( &+% )+47 )+1' )+13 &)) &)) 4+1 1+7 (+3 14) 1+) 1+( )+15 )+% )+41 )+3(
! &odos
2 CDR
7)+) 4)+) 17+) 17+) 17+) 17+) 4)+) 17+) 17+) 17+) 17+) 17+) a()cares*
+ %aturadas
&abla !. Composicin nutricional de "roceliac '
,.!- g..
igura +. ormatos de "roceliac.

7)&
Referencias
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11- Parris$*PovaG [+ Dillon SR+ Pelson + Jammond + Sprec$er C+ Vross [ et al- 8nterleu>in +! and its receptor are in#ol#ed in ;< cell e5pansion and regula3on of lymp$ocyte func3on. Pat"re- 4))); &)(0 75*'3- http://dx.doi.org/10.1038/35040504 14- San: T+ S>nc$e: #+ <ar:o1o <+ Cala/"i! <+ Eorriani S+ Della!lio C- DiAerences in faecal bacterial communi3es in coeliac and $ealt$y c$ildren as detected by "CR and denaturin gradient gel electrop$oresis. C#<S Smm"nolo!= and <edical <icro/iolo!=- 4))5; 710 7'4*(- http://dx.doi.org/10.1111/j.1574-695(.2007.00337.x 13- Padal S+ Donat #+ Ri/es*\onincG2 C+ Cala/"i! <+ San: T- 8mbalance in t$e composi3on of t$e duodenal microbiota of c$ildren 0it$ coeliac disease. [o"rnal o8 <edical <icro/iolo!=- 4))5; 7'0 1''%*5&- http://dx.doi.org/10.1099/j##.0.47410-0 1&- Collado <C+ Donat #+ Ri/es*\onincG2 C+ Cala/"i! <+ San: T- 8mbalances in faecal and duodenal Bifdobacterium species composi3on in ac3#e and non4ac3#e coeliac disease. B<C <icro/iolo!=- 4))(; 440 434- http://dx.doi.org/10.1186/1471-2180-8-232 17- Collado <C+ Donat #+ Ri/es*\onincG2 C+ Cala/"i! <+ San: T- %pecifc duodenal and fecal bacteria are associated 0it$ pediatric celiac disease. [o"rnal o8 Clinical Pat$olo!=- 4))%; '40 4'&*%- http://dx.doi.org/10.1136/j$p.2008.061366
7)7
D. Ramn
1'- De Palma V+ Padal S+ Collado =C+ San; T- EAects of a gluten4free diet on gut microbiota and immune func3on in $ealt$y adult $uman subBects. Bri@s$ [o"rnal o9 P"tri@on- 4))%; 1)40 118&*')- http://dx.doi.org/10.1017/S0007114509371767 15- Po;o*R"/io E+ 7livares =+ Pova #+ De Palma V+ ="Nico [R+ Cerrer =D et al- 8mmune de#elopment and intes3nal microbiota in celiac disease. Clinical and Developmental Smm"nolo!6- 4)14; SD '8&1&3- http://dx.doi.org/10.1155/2012/654143 1(- Sc$"ppan D+ ["nGer T+ Barisani D- Celiac disease7 from pat$ogenesis to no#el t$erapies. Vastroenterolo!6- 4))%; 1350 1%14*33- http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2009.09.008 1%- Stoven S+ ="rra6 [ + =arie1a #- Celiac disease7 ad#ances in treatment #ia gluten modifca3on. Clinical Vastroenterolo!6 Jepatolo!6- 4)14; 1)0 (8%*'4http://dx.doi.org/10.1016/j.$gh.2012.06.005
4)- Celiac-com$1p0//FFF-celiac-com/ar@cles/431)3/1/Vl"ten*9ree*=arGet*to*Eop*''* Billion*/6*4)15/Pa!e1-$tml 41- San; T+ S>nc$e; #+ =edina =+ De Palma V+ Padal S- @icroorganisms for impro#ing t$e $ealt$ of indi#iduals 0it$ disorders related to gluten inges3on. 4))%; I7 4))%/)()('4 144- Laparra [=+ San; T- Bifdobacteria in$ibit t$e in6ammatory response induced by gliadins in intes3nal epit$elial cells #ia modifca3ons of to5ic pep3de genera3on during diges3on. [o"rnal o9 Cell Bioc$emistr6- 4)1); 1)%0 ()1*543- =edina =+ de Palma V+ Ri/es*\onincG2 C+ Cala/"i! =+ San; T- Bifdo/acteri"m strains suppress in vitro t$e pro4in6ammatory milieu triggered by t$e large intes3nal microbiota of coeliac pa3ents. Cournal of 8n6amma3on. 4))(; 30 8*1%http://dx.doi.org/10.1186/1476-9255-5-19
4&- De Palma V+ \amanova [+ Cinova [+ 7livares =+ Drasarova J+ E"cGova L et al@odula3on of p$enotypic and func3onal matura3on of dendri3c cells by intes3nal bacteria and gliadin7 rele#ance for celiac disease. [o"rnal o9 Le"Goc6te Biolo!6- 4)14; %40 1)&3*84- http://dx.doi.org/10.1189/j)*.1111581 48- 7livares =+ Laparra =+ San; T- 8n6uence of Bifdo/acteri"m lon!"m CEC& 2DE2 and gliadin pep3des on intes3nal epit$elial cell proteome. [o"rnal o9 !ric"lt"ral and Cood C$emistr6- 4)11; 8%0 5'''*51- http://dx.doi.org/10.1021/j"201212# 4'- D` rien;o R+ =a"rano C+ Lavermicocca P+ Ricca #+ Rossi =- @odula3on of t$e immune response by probio3c strains in a mouse model of gluten sensi3#ity. C6toGine- 4))%; &(0 48&*%- http://dx.doi.org/10.1016/j.$+to.2009.08.003 45- Laparra [=+ 7livares =+ Vallina 7+ San; T- Bifdo/acteri"m lon!"m CEC&2DE2 modulates immune responses in a gliadin4induced enteropat$y animal model. PLoS 7P# 5- 4)14; e3)5&& http://dx.doi.org/10.1371/jo'r&a).po&%.0030744 4(- 7livares =+ Laparra =+ San; T- /ral administra3on of Bifdo/acteri"m lon!"m CEC&2DE2 modulates BeBunal proteome in an in vivo gliadin4induced enteropat$y animal model. [o"rnal o9 Proteomics- 4)14; 550 31)*4)http://dx.doi.org/10.1016/j.jprot.2012.09.005
4%- C 7/IJ7- =uidelines for t$e e#alua3on of probio3s in foods. [oint C 7/IJ7 IorGin! Vro"p Report- 4))43)- C$enoll #+ Codo,er C=+ Silva + =artne;*Blanc$ [C+ Bolla@*Co!ol:n =+ Crispo = et al=enomic seFuence and safety assessment of Bifdo/acteri"m lon!"m CEC& 2DE2G a probio3c able to reduce in vitro and in vivo to5icity and in6ammatory potential of gliadin4deri#ed pep3des. #nviado para s" p"/licacin31- =alterre E- Diges3#e and nutri3onal considera3ons in celiac disease7 could supplementa3on $elpH lterna@ve =edicine RevieF- 4))%; 1&0 4&5*858)'
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Enfermedad celaca y sensibilidad al gluten no celaca

Editado por: Dr Luis Rodrigo Dr Amado Salvador Pea

Estudios cientcos Estudios de seguridad

Estudios clnicos en humanos

Este producto no sustituye la dieta libre de gluten.

un aliado en el cribado de la Enfermedad Celaca

Valor predictivo negativo (VPN) 99,1%

Luis Qodri&o > 5mado Sal?ador Pe0a

SBL; EL 3L?=E2 DE =R-3;, S-2; ;=RAS PR;=EC2AS DE L;S AL-+E2=;S,

P;DRCA2 A&E =AR A AL3?2;S E2&ER+;S ELCA ;S

5.P. 4aldern de la )arca: 2. 4abrera-4hK?eE...........................................................

,' 103 123

DE LA SER;L;3CA E2 EL R-#AD;, D-A32BS=- ; > SE3?-+-E2=; DE

PA -E2=ES ;2 E2&ER+EDAD ELCA A

#-;PS-A -2=ES=-2AL > S? -2=ERPRE=A -B2.

203 21' 233

; > RESP?ES=A A LA D-E=A

2. 2ernKndeE-)a0ares: P. ParinJ: P. Qosinach: 5. 4arrasco: P. <s1e?e...................

32/ 3./ 3(1 3++ 3,'

DE LA A EP=A#-L-DAD, ASPE =;S ?L=?RALES E -+PA =; PERS;2AL

<. 4ue1o-QFa: L. 6uEmKn: 4. Nubiri: P. . RrruGa: L. Pancinelli..................................

-B2 -2+?2;=BO- A DEL 3L?=E2:

. 4omino: 5. Qeal: P.L. Poreno: 5. 4ebolla: 4. Sousa...............................................

.33 ..+ .(3 .+' .'+

APC=?L; EI: D-SEP; -E2=C&- ; DE ?2 PR;D? =; L, =E; PARA ELCA ;S

3r. Eduardo -rran&. %residente de la SEEC

Enfermedad celaca y sensibilidad al gluten no celaca

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A.S. Pea, L. Rodrigo

Enfermedad celaca y sensibilidad al gluten no celaca

2. Sensibilidad al gluten no celaca

A.S. Pea, L. Rodrigo

2; 'SK .12 -LAAX28> W/ 'SK, "a,o G1'MAP 1=g s%ero l0c&co8d*a

'iarrea .Roma $$$/

Enfermedad celaca y sensibilidad al gluten no celaca

#. !iferencias inmunolgicas entre la enfermedad celaca y la sensibilidad al gluten no celaca

A.S. Pea, L. Rodrigo

$. Enfermedad celaca % Nue&as de'niciones

Jo 6a# asociaciEn $nm%nidad innata A men%do sensi"ilidad a otros alimentos

Jo 6a# asociaciEn Jo e9isten mecanismos inm%nolEgicos Jo se conocen

Enfermedad celaca y sensibilidad al gluten no celaca

A%menta el tr0nsito intes&nal Res(onde a la Jalo9ona

S*ntomas intes&nales # e9traAintes&nales An&c%er(os frente a la 1megaA@ gliadina

A.S. Pea, L. Rodrigo

.. Nue&a &isin sobre el placebo y nocebo

Enfermedad celaca y sensibilidad al gluten no celaca

A.S. Pea, L. Rodrigo

1. *(cnicas de diagns)co en la enfermedad celaca

2. Clnica de la enfermedad celaca

Enfermedad celaca y sensibilidad al gluten no celaca

A.S. Pea, L. Rodrigo

Enfermedad celaca y sensibilidad al gluten no celaca

A.S. Pea, L. Rodrigo

Enfermedad celaca y sensibilidad al gluten no celaca

S6iner M. $uodenal bio"sy. Lancet. 1<@=? 2Q:5 1QA<.

S6iner M. .e-unal'bio"sy tube. Lancet. 1<@=? 2Q:5 >@.

A.S. Pea, L. Rodrigo

Enfermedad celaca y sensibilidad al gluten no celaca

A.S. Pea, L. Rodrigo

Enfermedad celaca y sensibilidad al gluten no celaca

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Historia de la enfermedad celaca

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