EL EQUIPO DE INVESTIGACIN, CALIBRACIN Y CONTROL DE CALIDAD DE LOS ENSAYOS CLNICOS EN PERIODONCIA

INTRODUCCION
Este resumen est destinado a proporcionar una visin general de los aspectos prcticos relacionadas con la formacin, calibracin y monitorizacin de los involucrados en la realizacin de ensayos clnicos. El informe se dirigir al montaje del equipo de investigacin, calibrado y monitoreo del equipo de investigacin y el mantenimiento y como garantizar la calidad durante la realizacin del ensayo clnico. Se supone que el ensayo clnico terico es un estudio multicntrico, que involucra un nmero de participantes en el centro de investigacin. LA ORGANIZACIN DEL ESTUDIO Cuestionario Pre-Estudio.- 1 Identificar y reclutar a los centros de investigacin apropiados. La seleccin es a menudo sobre la base de la reputacin de un investigador o centro de primera clase, a travs de un registro establecido para los estudios clnicos de alta calidad en un campo particular. Un patrocinador con experiencia anterior y un centro de investigacin tambin pueden ser un factor importante. Las directrices de buenas prcticas clnicas pueden abarcar nuevas consideraciones logsticas y de gestin. El cuestionario pre-estudio que identifica los componentes claves para el centro propuesto y clnicos debe contar con los siguientes requisitos: -Experiencia previa del investigador principal y el centro en los estudios clnicos a gran escala. -Los estudios realizados all eran Fase II o Fase III bajo directrices de la FDA, publicados, resmenes o manuscrito. ---Nmero de estudios clnicos que ese centro este llevando a cabo durante el tiempo de la investigacin propuesta. Los datos sobre las pruebas de entrenamiento y calibracin de los examinadores periodontales se pueden solicitar , junto con los datos sobre los resultados clnicos de los procedimientos de tratamiento especficos, por ejemplo , una sesin de raspado y alisado radicular. Este sirve tambin para conocer las expectativas y compromisos de los colaboradores previo al inicio del estudio real. Ademas saber si disponen de tiempo necesario para cumplir con las mediciones clnicas y de ser requerido tiempo extra, los estudios clnicos en relacin a las regulaciones de la FDA , y mantenerse al da con los requisitos reglamentarios. El futuro centro debe estimar el tiempo de espera para detectar e identificar el nmero de sujetos que califican despus de que se han identificado las caractersticas definidas de la enfermedad periodontal, y la tasa proyectada de la matrcula a la semana de estos temas. El posible centro debe contar con informacin sobre el N de consultorios dentales para el estudio, la adecuacin de los equipos, suministros e instalaciones de almacenamiento de materiales especficos para la prueba. Se debe definir el acceso a los registros de almacenamiento y los compromisos de disponibilidad exclusiva e inventariada. La parte final de un cuestionario pre-estudio se refiere a detalles del comit de revisin institucional (IRB) para el centro de estudios. Debe establecerse que el IRB est en concordancia con las directrices de la FDA, para esto es til para obtener una lista de los miembros del IRB.

Entrenamiento y Organizacin.- Dos componentes principales 1 La preparacin del pre-estudio identificacin de miembros, 2 La conduccin real del estudio clnico 1 La formacin de equipo y el centro requiere de cierta masa crtica profesional para llevar a cabo el protocolo. Las funciones y responsabilidades bien definidas: Investigador principal (la responsabilidad global del proyecto y, a veces parte del tratamiento clnico especfico , tales como la administracin de un tratamiento experimental) , un coordinador del estudio ( persona clave para el aspecto de la organizacin del estudio diario y a largo plazo), los examinadores periodontales ( entrenados , calibrados y responsable de los exmenes cegados ) , un terapeuta clnico (periodoncista bien experimentado en la terapia periodontal estndar , es decir , raspado y alisado radicular ) y los registradores o grabadores de datos clnicos auxiliares de apoyo. El equipo pueden ser 6 personas comprometidas con el estudio con horarios y responsabilidades especificas por logstica se sugiere tener diferentes examinadores para diferentes tratamientos. Se puede tener un examinador secundario adicional con la misma capacidad que el examinador principal para hacerse cargo de esa funcin en circunstancias atenuantes. El equipo del centro de estudio se somete a un programa de formacin especfico para cada funcin y protocolo. Ejemplo Ensayo clnico sobre periodontitis los miembros que requieren formacin especfica son el examinador periodontal y el terapeuta quien administra el producto experimental. Examinador periodontal El programa de formacin comprende tareas de laboratorio, otra parte clnica y la evaluacin de los componentes de variabilidad. Los mtodos varan dependiendo del N de centros de estudio. Ej. 4 o 5 Centros el programa puede ser administrado individualmente utilizando un exminador de ncleo que visita a todos los centros. Pero si existen muchos centros 15-20 es mejor q los examinadores se renan en una central de capacitacin seguido de la terminacin del programa en su centro de estudio actual. La parte didctica del programa de formacin comienza con la revisin de los parmetros clnicos que han sido elegidos como las medidas de resultado seleccionadas. Estas medidas deberan tener niveles aceptables de fiabilidad, validez y la capacidad de respuesta debe ser clnicamente significativa. Los parmetros y mtodos de evaluacin se describen en un documento de procedimiento estndar, que sirve como una fuente de referencia durante la formacin clnica didctica, y los componentes de estudios clnicos reales. Ej. cuando se utiliza la sonda periodontal para determinar la profundidad de sondaje , se deben dar detalles especficos respecto a la tcnica , la alineacin , puntos de ubicacin para las mediciones y reglas de medicin cuando el margen gingival cae entre graduaciones de la sonda . Adems , las determinaciones del nivel de insercin incorporan un componente adicional , por ejemplo , unin cemento-esmalte ( CEJ ) y es necesario considerar separadamente los componentes importantes, tales como la conocimiento anatmico , discriminacin tctil y el manejo de situaciones en las que la CEJ es subgingival o supragingival. Despus deben hacerse mediciones de mesa en modelos dentales con las sondas que se utilizaran en el ensayo clnico las cuales deben ser corroboradas por el instructor. La siguiente etapa en el programa de capacitacin es con los mtodos estandarizados de sobremesa aplicarlos a una situacin clnica en pacientes humanos. Esto se logra mediante la prctica de estas tcnicas en un grupo de individuos (por lo general de 3 a 5), que han sido reclutados para el propsito de la calibracin y el ejercicio de entrenamiento. Las primeras mediciones se centran en aspectos tcnicas, ms que por aspectos de reproducibilidad de la medicin. El ltimo slo debe ser sondeado despus de que todos los componentes relacionados con la tcnica se han logrado satisfactoriamente.

La repetitibilidad de las pruebas de medicin deben ser tomadas por el inspector en colaboracin a una grabadora de silln para no interrumpir la comunicacin del equipo, la repeticin de la medicin la deben hacer varios examinadores usando solo un cuadrante de esta modo el examinador gana experiencia inicial con la variacin clnica entre diferentes sujetos. Se deben esperar al menos 15 minutos despus de haber completado la primera medicin para minimizar efecto memoria. Se deben analizar el conjunto de datos que se obtienen de este ejercicio lo cual va a servir de orientacin pero no se debe utilizar como ejemplo para una base de datos a partir de condiciones controladas. La base de datos intra-examinador se obtendr de un ensayo clnico controlado con procedimientos normalizados. El examinador normalmente agregara a esta base de datos un numero de sujetos dentro de un lapso de tiempo especifico una vez que el instructor ha dejado el centro de estudio. Se acostumbra agregar datos de 5 sujetos diferentes durante 2 a 3 semanas, estos datos se analizaran para la variabilidad. Luego se decide sobre la aceptacin de esta variabilidad en relacin con los niveles definidos por el patrocinador y las normas para los ensayos clnicos de la literatura periodontal. Si se logran niveles aceptables la etapa final de la formacin y la calibracin del examinador periodontal se logra mediante la re-visita las instalaciones del centro de investigacin del instructor principal para afinar los examinadores mtodos y procedimientos(comparativo inter-examinador e instructor principal). El cumplimiento satisfactorio de estos componentes califica el examinador periodontal para participar en las prximas etapas del equipo y el programa del centro de entrenamiento. IDENTIFICAR EL ERROR DE MEDICION Diversos mtodos estadsticos se usan para identificar el error de medicin en los ensayos clnicos periodontales. -Se recomienda el uso de la raz cuadrada del promedio del grupo la cual se utiliza como una estimacin insesgada del examinador. -La razn F puede ser utilizada para determinar el sesgo del examinador y el coeficiente de correlacion intraclase para determinar la fiabilidad del examinador. -La mayora de los ensayos clnicos periodontales incorporan examinador de error. -La comparacin dentro y entre examinadores permite establecer los niveles de reproductibilidad. El mtodo de distribucin de frecuencias de las diferencias en las mediciones para expresar el error del examinador es el ms utilizado en estudios de periodontitis y es la nueva tendencia para expresar los porcentajes de acuerdo a su reproducibilidad +-1mm. Los examinadores deben demostrar en las mediciones de profundidad de sondeo en una grupo de sujetos una variacin de +- 1 mm en ms del 90 % de las veces . El porcentaje de concordancia debe ser ligeramente inferior para la medicin del CEJ, debido a la mayor dificultad tcnica en la medicin de este parmetro. La perdida de insercin puede tener una ligera disminucin del porcentaje debido a que se trata de un valor compuesto por 2 medidas distintas, de la profundidad de sondaje y las mediciones histricas del CEJ. Las sondas de mano han sido calibradas en incrementos de 1 mm, con las marcas en contraste incrementos cada 1 mm con estas se obtuvieron los niveles ms altos de concordancia porcentual y reproducibilidad. Puede ser que las sondas de mano proporcionan una mayor estandarizacin de acceso y una discriminacin ms tctil de la superficie de la raz subgingival , reduciendo de ese modo lecturas de falsos positivos .

Formacin terapeuta . Como parte del equipo y el centro de formacin , el terapeuta que administra un tratamiento experimental puede necesitar un programa especial de formacin que debe ser didctico , practico de mesa , y una parte clnica , as como una evaluacin de la tcnica clnica . El formato para el programa puede ser diseado de una manera similar a la del programa de examinador . Se debe desarrollar un mtodo para evaluar la aplicacin de la terapia experimental y establecer las expectativas en la entrega de la terapia, que puede ser utilizado inicialmente como la norma a la que los terapeutas estn capacitados , y, finalmente, como un barmetro de la actuacin de un terapeuta dentro de un centro a travs del tiempo de un estudio , y entre los diferentes centros durante un examen clnico multicntrico.Ej. raspado y alisado radicular , el procedimiento debe ser normalizada en las guas de prctica clnica el cual se describe en el protocolo del estudio . El diseo del estudio por lo general predice un resultado "normal " para la terapia convencional. El protocolo debe definir claramente los criterios tcnicos finales, las condiciones relativas a la duracin del procedimiento , el uso de agentes anestsicos y con un conjunto estandarizado de instrumentos.

Protocolo de entrenamiento del equipo. Despus de que los programas de formacin se han completado satisfactoriamente por el examinador periodontal y los terapeutas para el tratamiento experimental y el tratamiento convencional, todo el equipo de investigacin debe completar un protocolo de entrenamiento, este deber contar con 4 o 6 sujetos para obtener experiencia colectiva sobre procedimientos, manejo, mtodos y requisitos reglamentarios. El protocolo se controlara de igual manera que el ensayo clnico y ser objeto de seguimiento y en caso de haber varios equipos todos deben pasar por el protocolo antes de ser autorizados a participar en el estudio multicentrico real. EJECUCION DEL ESTUDIO la base para el xito de la ejecucin del estudio por parte del equipo de investigacin est dada por la organizacin del pre-estudio algunos ajustes tcnicos para la medicin se pueden realizar una vez comenzado sin el riesgo de modificar los resultados.

Aseguramiento de la calidad Realizar estudios de acuerdo a las buenas prcticas clnicas que
garanticen la proteccin de los seres humanos, la generacin de datos confiables y precisos sobre los ensayos con frmacos y dispositivos de diagnostico. tica, ciencia y buenas prcticas de negocio deben ser cubiertas por el estudio y para esto los controles de calidad son necesarios para cubrir todos los aspectos de los componentes del estudio , por ejemplo , el cumplimiento del protocolo, las formas de reporte de casos , aprobaciones del comit de revisin institucional , formularios de consentimiento del paciente , registro de drogas etc. Los procedimientos de control de calidad son capaces de identificar problemas SOBRE la realizacin del estudio , grabacin de datos , informes de eventos , y el almacenamiento de los materiales. Sobre esto se pueden hacer recomendaciones para modificar los procedimientos logsticos, y mejorar as el cumplimiento de , los procedimientos de protocolo y los requisitos reglamentarios. La validacin de los centros de estudio individuales tambin es regulado por el control de calidad.

Los monitores periodontales y clnicos realizan visitas peridicas a los centros de estudio y regulan el curso del estudio, verificando las instalaciones , el cumplimiento del protocolo de la FDA y los reglamentos pertinentes , la correcta ejecucin y presentacin de los formularios de recogida de datos y el mantenimiento de completo registros . El monitoreo clnico incluye tambin estudios en curso sobre los procedimientos clnicos, revisin y resolucin de los datos faltantes o incongruentes , y comprueba el origen para asegurar la exactitud de los datos notificados . Asegurar la calidad con monitoreo externo as se evitan conflictos de intereses, cuando los monitores son de la organizacin patrocinadora o de una organizacin de investigacin clnica y reciben ingresos de esa fuente podra considerarse un conflicto de intereses debido a su relacin financiera con el centro de estudios. Se deben realizar auditoras durante y despus del estudio acogiendo las recomendaciones dadas por estas. Si los centros de estudio no logran responder a las solicitudes de mejoras en el cumplimiento del protocolo, el patrocinador puede cerrar el centro de estudios. La ejecucin exitosa de un estudio clnico implica una estrecha participacin y entendimiento entre el investigador principal (adems de equipo de estudio ) y el patrocinador . Los investigadores principales tienen la obligacin de permitir que los empleados autorizados de la FDA y patrocinadores inspeccionen las instalaciones y registros y las responsabilidades a la Junta de Revisin Institucional es de no permitir el uso de artculos de prueba por parte de personas no autorizadas. Las obligaciones de los patrocinadores son asegurar la aprobacin del comit institucional de revisin antes de que comience el estudio, nombrar monitores debidamente capacitado y calificado , adecuacin de las instalaciones para los estudios clnicos , mantener registros contables de artculos para pruebas y revisar rpidamente todos los datos de los investigadores en materia de seguridad y eficacia.

MANEJO DE DATOS El objetivo del procesamiento de datos y la validacin es la de garantizar la transformacin precisa de los datos recogidos a una base de datos con fines de anlisis. Una vez entregados al patrocinador y de encontrarse errores de forma se devuelve al centro de estudio se corrigen y se reenvan. Los datos son entonces generalmente introducidos por dos operadores diferentes creando dos archivos de datos. Los programas de computador estn diseados para comparar los dos ficheros de datos y de haber discrepancias de digitacin las resuelven. La base de datos final se somete a continuacin a un anlisis estadstico de los resultados para el ensayo clnico.