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LOS SECRETOS DE LA VIDA

1. EL GENOMA

Nuevos animales, nueva medicina


FRANCIS CRICK - PREMIO NOBEL DE MEDICINA EN 1957 POR DESCUBRIR LA ESTRUCTURA EN DOBLE HLICE DEL ADN

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2. LA CLULA

Las caractersticas del fenmeno vital

RENATO DULBECCO - PREMIO NOBEL DE MEDICINA EN 1975 POR SUS ESTUDIOS SOBRE EL CNCER 3. LAS CLULAS MADRE

El potencial de las clulas madre adultas

FRED RUSTY GAGE PROFESOR EN EL LABORATORIO DE GENTICA DEL SALK INSTITUTE 4. LA CLONACIN

Y si fuera viable obtener clones humanos?


IAN WILMUT - CREADOR DE LA OVEJA 'DOLLY'

5. EL DESARROLLO EMBRIONARIO Regeneracin y renovacin Nuevos modelos de estudio


ANTONIO GARCA BELLIDO PROFESOR DE INVESTIGACIN DEL CENTRO DE BIOLOGA MOLECULAR 6. EL SEXO

Los gametos y la fecundacin El comportamiento homosexual


WYLIE VALE - DIRECTOR DEL LABORATORIO DE BIOLOGA DE PPTIDOS DEL INSTITUTO SALK

7. LA NUTRICIN

Muchos genes para los olores y los sabores Pasar Hambre alarga la vida de los animales
RONALD M. EVANS - PROFESOR DEL LABORATORIO DE EXPRESIN GNICA DEL INSTITUTO SALK 8. EL CEREBRO Y LA MENTE

Gentica y educacin, los dos pilares de la inteligencia


CHARLES STEVENS - PROFESOR 'HOWARD HUGHES' DEL INSTITUTO SALK

9. LA EVOLUCIN

Distintos hroes para cada momento

JOS LUIS SANZ - CATEDRTICO DE PALEONTOLOGA DE LA UNIVERSIDAD AUTNOMA DE MADRID 10. EL FUTURO

Opiniones sobre la integracin y la complejidad


INDER VERMA - PROFESOR INVESTIGADOR DEL LABORATORIO DE GENTICA DEL INSTITUTO SALK

Todos los esquemas en

http://www.elpais.es/multimedia/sociedad/secre.html
LOS SECRETOS DE LA VIDA 1. EL GENOMA

Una gran biblioteca con las instrucciones de la vida


JUAN CARLOS IZPISA BELMONTE /NGEL RAYA / DIEGO RASSKIN

Las clulas madre, la clonacin, el genoma humano. Se estn poniendo los cimientos de una revolucin biomdica. Juan Carlos Izpisa, Diego Rasskin y ngel Raya, investigadores del Instituto Salk, en California, escriben para EL PAS una serie de nueve captulos para divulgar cada domingo los secretos de la nueva biologa. ste es el primero Las clulas madre, la clonacin, el genoma humano. Se estn poniendo los cimientos de una revolucin biomdica. Juan Carlos Izpisa, Diego Rasskin y ngel Ray, investigadores del Instituto Salk, en California, escriben para EL PAS una serie de nueve captulos para divulgar cada domingo los secretos de la nueva biologa. ste es el primero El cdigo gentico es la lengua viva de todos los organismos que pueblan o han poblado este planeta desde hace casi 4.000 millones de aos Con el Proyecto Genoma Humano hemos abierto la biblioteca completamente y ledo los libros o genes. Pero an no tenemos claro ni cuntos libros hay

El chico se parece al padre, tiene los ojos del abuelo materno y las manos del abuelo paterno, las orejas y los labios tienen el dibujo de la madre y la sonrisa, del padre. Es gentica. Para que la vida posea continuidad en el tiempo, es necesario transmitir la informacin de padres a hijos para que pueda reconstruirse de modo semejante. La herencia de caracteres de generacin en generacin es producto de la transmisin de la informacin gentica, agrupada en el genoma, el conjunto de genes que proporcionan los manuales de instruccin para el ensamblaje de protenas. La gentica tuvo su arranque con los trabajos de Gregor Mendel a mediados del siglo XIX y el ao pasado alcanz uno de sus hitos con la publicacin de dos borradores del genoma humano. La secuenciacin de este genoma es un gran logro cientfico de 2

nuestro tiempo, aunque est lejos de ser la promesa de curacin final de todas las enfermedades, como ha sido a veces presentado en los medios. La curacin de enfermedades debe atender todos y cada uno de los distintos elementos que propician su aparicin: la gentica, el desarrollo, la nutricin y otros condicionamientos sociales. La importancia de los trabajos de Mendel radica en haber puesto en relacin estadstica un hecho sobradamente conocido: los caracteres que definen a un individuo (por ejemplo el color del pelo, el color de los ojos o el de la piel) son hasta cierto punto independientes unos de otros y parecidos a los de los padres. La independencia de los caracteres en su paso de padres a hijos significa, razon Mendel, que estos deben, de algn modo, depender de estructuras separadas, que ms tarde se dieron en denominar genes. Para comprender en mejor medida la relacin entre gen y carcter fue necesario recurrir a una herramienta metodolgica que revolucion a la biologa: el estudio de las mutaciones naturales y la induccin artificial de las mismas desarrollada principlamente por Thomas Morgan en la mosca del vinagre. Gracias a esta herramienta experimental se confirm la relacin entre gen y carcter, si bien Morgan no saba cul era la naturaleza de los genes. Ms adelante, las investigaciones de Oswald Avery confirmaran que era una molcula denominada ADN (cido desoxirribonucleico), y no las protenas, la encargada de transmitir la herencia. Esto llev, en los aos cincuenta, al descubrimiento de la estructura tridimensional del ADN, la famosa doble hlice, por Jim Watson y Francis Crick. Ms tarde, Sydney Brenner descubri la existencia del ARN, molcula intermediaria entre el ADN y las protenas. El siguiente paso de gigante consisti en descifrar el cdigo gentico, lo cual ocurri en 1966 por los trabajos de Marshall Nierenberg y Heinrich Matthei, quienes dilucidaron la relacin entre la secuencia de bases del ADN y la secuencia de aminocidos de la protena. Ms tarde, Franois Jacob y Jacques Monod abrieron el camino al estudio de cmo funcionan y cmo estn organizados los genes. Severo Ochoa, una de nuestras ms ilustres personalidades cientficas, contribuy al desciframiento del cdigo gentico y sintetiz ARN por primera vez en un tubo de ensayo. El cdigo gentico es la piedra Roseta universal de la vida, presente en todos los reinos del mundo vivo, desde bacterias hasta animales, lengua viva de todos los organismos que pueblan o han poblado este planeta desde que surgi la vida, hace casi 4.000 millones de aos. Como la biblioteca de Borges Imaginemos, como hizo Borges, una extensa biblioteca en donde existen libros que tienen sentido, libros que podran tenerlo y libros que son combinaciones al azar de letras. Imaginemos todo ello dentro del ncleo de una clula con un dimetro de una micra, una milsima de milmetro. Eso es el genoma. Ahora multipliquemos esta extensa biblioteca decenas de billones de veces, una por cada una de las clulas de un organismo como el de los humanos. Esa es toda la informacin gentica existente dentro de un ser humano.

Los libros de estas bibliotecas son los genes y su contenido lleva las instrucciones para el ensamblaje de las protenas. Cada biblioteca tiene una serie de bibliotecarias encargadas de ir a buscar libros, fotocopiarlos, abrir las estanteras, cerrarlas, reparar libros rotos, etctera. Estas bibliotecarias son protenas especializadas que reciben nombres como ADN polimerasa, ARN polimerasa, helicasa, ligasa o recombinasa. Adems hay otras bibliotecarias que permiten el acceso a unos libros y no a otros: son unas protenas llamadas factores de transcripcin, que llevan una llave para abrir las cerraduras que permiten el acceso a los libros. Estas cerraduras son cruciales, estn formadas por secuencias especficas de ADN y se denominan secuencias reguladoras. Cada vez que la clula necesita una protena, es necesario ir a buscar estos manuales a su biblioteca particular para poder fabricarla. La organizacin de esta biblioteca es muy eficaz, en unas estanteras que llamamos cromosomas. Cada uno de ellos est formado por una larga cadena de ADN empaquetada y plegada de manera increble sobre unas protenas denominadas histonas. Genes especficos Dependiendo de su ubicacin dentro del cuerpo, cada clula traducir unos genes especficos, tpicos del tejido al que pertenece. Por ejemplo, si es la clula de un msculo expresar grandes cantidades de las protenas actina y miosina, y si es parte de un tendn expresar fundamentalmente colgeno. Esta especializacin es conseguida por las clulas durante el desarrollo embrionario. Pero, cmo sabe la clula qu protenas puede expresar y cules estn fuera de sus posibilidades? La clave est en las secuencias reguladoras y en los factores de trascripcin, que son capaces de reconocerlas. Volvamos a nuestra biblioteca. Todos sus libros se encuentran normalmente bajo llave, para evitar que se puedan leer todos a la vez, lo cual supondra un caos total. Para que todo funcione correctamente, las protenas bibliotecarias tienen que actuar de manera concertada. Por un lado, las ARN polimerasas estn esperando para engancharse a una secuencia de comienzo de trascripcin de un gen, cosa que harn si la cerradura de la secuencia reguladora est abierta. De eso se encargan los factores de trascripcin, que actan como si fueran cerrajeros, capaces de reconocer una secuencia reguladora especfica y, al unirse a ella, abrirla. Una vez abierto el cerrojo, la polimerasa ya puede engancharse y empezar la lectura del libro, copindolo a una cadena simple de ARN que ser exportada fuera del ncleo para su traduccin. El genoma cumple, por tanto, dos cometidos principales. Por una parte proporciona las instrucciones para la fabricacin de protenas, condicionando el desarrollo y funcionamiento de un organismo. Por otra, el genoma acta como un almacn de esta informacin que se transmite a la descendencia. La continuidad de la vida depende de la reproduccin fidedigna de todo el contenido del genoma. La evolucin de las especies depende, en parte, de los errores que ocurren naturalmente (mutaciones) que se cometen durante la replicacin del ADN y son transmitidos a la descendencia. Estas mutaciones ocurren por errores en la duplicacin que, aunque deben ser reparados por protenas especializadas que patrullan las cadenas de ADN para verificar que la copia est bien hecha, en algunas ocasiones esta reparacin falla.

Con todo, el ADN no es el integrante ms importante del cctel vital. Al contrario de lo preconizado por numerosos investigadores que presentan la historia de la vida como una mera lucha de los genes por sobrevivir (hiptesis del gen egosta) quiz se ajuste ms a la realidad un modelo de protena egosta (o fenotipo egosta), en el cual la evolucin ha encontrado un ingenioso mtodo que permite conservar la informacin para fabricar protenas usando el ADN. Mucho camino por recorrer Para finalizar, volvemos sobre el Proyecto Genoma Humano, que ha supuesto un gasto de fondos pblicos y privados sin precedentes en la historia de la biologa. Tras su finalizacin, ya disponemos de la informacin lineal contenida en el genoma. Hemos abierto la biblioteca completamente y ledo los libros. Pero los hemos ledo de un tirn, sin tener claro dnde empieza uno y acaba otro. Tampoco tenemos claro cuntos libros hay. Nos queda un enorme esfuerzo para llegar a entender los mensajes contenidos en estos libros. La forma en que esto se est intentando resolver es mediante tcnicas de bioinformtica. En cierto sentido, se est intentando entrenar a ordenadores para que se comporten como una clula e interpreten la secuencia del ADN. La informacin que se ha recopilado con los genes que ya conocemos (dnde empiezan y acaban, en qu situaciones se expresan, etctera) se est introduciendo en los ordenadores en forma de ejemplos, para que ellos busquen luego en el genoma casos parecidos. Los avances realizados en este sentido son prometedores y nos permiten prever que en un futuro cercano entenderemos cmo una clula lee el ADN. Nos quedar entonces saber qu pasa con las protenas codificadas por cada gen, con qu otras interaccionan y qu se deriva de esas interacciones, cmo consiguen formar estructuras que acaban generando una clula, cmo las clulas interaccionan entre s y forman estructuras dinmicas que acaban generando tejidos y rganos, cmo los tejidos y rganos acaban formando un organismo que funciona de forma integrada y exquisitamente regulada. Y cmo a veces este equilibrio se rompe y aparece la enfermedad. La secuenciacin del genoma nos ha situado un paso ms cerca de encontrar estas respuestas.

Nuevos animales, nueva medicina


LOS AVANCES de la gentica han permitido el desarrollo de una serie de tcnicas cuya aplicacin puede llegar a tener importancia social y econmica. Veamos sus ms importantes reas de aplicacin. - TERAPIA GNICA. Es el tratamiento de enfermedades mediante la transferencia de material gentico. La tcnica se basa en introducir en las clulas enfermas material gentico del que carezcan o que reemplace al daado. Esta tcnica produjo un gran inters en los aos noventa al despertar la esperanza de que muchas enfermedades podran ser tratadas con ella. Pero la mayora de dolencias genticas son causadas por varios genes, y en la actualidad slo se mantiene como tcnica prometedora para las enfermedades provocadas por la alteracin de un solo gen o para las formas intratables de cncer. En estos momentos se llevan a cabo en EE UU ms de 500 ensayos clnicos de terapia gnica en enfermedades como la fibrosis 5

qustica, la hemofilia, varios tipos de anemia y, sobre todo, el cncer, que suma el 70% de los ensayos. TRANSGNICOS. Son animales o plantas a los que se ha introducido un gen exgeno, es decir, perteneciente a otro individuo de una especie diferente o creado mediante ingeniera gentica. El primer animal transgnico, logrado en los aos ochenta, fue un ratn al que se introdujo el gen de la hormona del crecimiento humano y result un ratn gigante. Desde entonces se han generado conejos, ratas, cerdos, cabras, vacas, ovejas y pollos transgnicos. Estas tcnicas se utilizan tambin en agricultura para crear variedades nuevas que presenten ventajas comerciales, como plantas resistentes a parsitos o que puedan crecer en terrenos salinos. Tambin puede hacerse que un animal segregue protenas en la leche para ser utilizadas en el tratamiento de enfermedades. Aunque la manipulacin gentica de plantas y animales despierta temor en la opinin pblica, cabe recordar que la humanidad viene seleccionando variedades desde que aprendi a cultivar y domesticar. La transgnesis slo acelera este procedimiento.

LOS SECRETOS DE LA VIDA

FRANCIS CRICK - PREMIO NOBEL DE MEDICINA EN 1957 POR DESCUBRIR LA ESTRUCTURA EN DOBLE HLICE DEL ADN

'En biologa no hay leyes, slo hay mecanismos'


Francis Crick (1916, Northampton, Reino Unido) obtuvo en 1957 el Premio Nobel de Medicina y Fisiologa tras proponer, junto a Jim Watson, el famoso modelo de doble hlice del ADN. Ms tarde, el foco de su inters se ha centrado en la estructura y funcionamiento del cerebro (la corteza visual) y su relacin con las funciones cognitivas superiores. Esta ltima actividad la ha desarrollado en el Salk Institute, donde dirige el Centro Kieckhefer de Biologa Terica. Pregunta. Cree que el ADN habra levantado tanta expectacin si, en vez de encontrar una elegante doble hlice, hubiesen hallado, por ejemplo, una estructura globular u otra ms complicada? Respuesta. Ah, s! El modelo de ADN atrajo tanta atencin porque era tan simple que se explicaba solo! Nos agrad mucho. P. Algunos dicen que se decidi a estudiar el ADN slo porque era la macromolcula ms abundante en la clula. R. Realmente no es cierto. El ADN era importante porque era un componente principal de los cromosomas, por un lado, y porque Avery, McCloud y McCarthy mostraron que era por lo menos parte del material gentico. P. Podra poner el Proyecto Genoma Humano en perspectiva? Mucha gente habla de los genes como responsables del comportamiento; por ejemplo, del comportamiento criminal. 6

R. Bueno, todo el mundo sabe que hay unos pocos casos en los que un solo gen puede suponer una gran diferencia. La anemia falciforme, por ejemplo, o algunos colores de los ojos. En la mayora de los casos, para cualquier comportamiento existen varios genes que lo influyen, como en la esquizofrenia. Sabemos ya, por ejemplo, que en el comienzo del alzheimer hay distintos genes que poseen un efecto claro y seguramente actan a travs de la misma ruta. Pero, cmo es posible comprender fenmenos que suceden como resultado de la influencia de mucho ms que un gen?, qu mtodos se pueden utilizar para ello? No creo que haya una respuesta sencilla a esto. Ahora la gente se da cuenta de que muchas condiciones mentales, como la esquizofrenia o el autismo, poseen un componente gentico. Hace 30 aos ni siquiera se pensaba esto. Se crea que era debido a que los padres no trataban al nio correctamente. Eso es un gran cambio, pero existe la tendencia a ir demasiado lejos en el sentido opuesto. P. Dira que las ciencias de la vida son elegantes en el sentido de que tarde o temprano seremos capaces de encontrar leyes biolgicas unificadoras? R. En biologa no hay leyes en el sentido ordinario que se tiene en fsica. Esto es as porque ha evolucionado por medio de la seleccin natural. Lo que tenemos en biologa es una serie de mecanismos, y a menudo hay excepciones a esos mecanismos. Por ejemplo, se podra pensar que el hecho de que los genes estn hechos de cidos nucleicos es un buen principio general. Pero en realidad sabemos que hay entes como los priones que no tienen cidos nucleicos y realizan funciones parecidas a las de los genes, as que hay que tener cuidado. Encontramos algunos aspectos elegantes en biologa. Por ejemplo, el modo por el que las seales elctricas se transmiten a lo largo de un axn es algo muy bonito. Pero lo que encontramos a menudo son mecanismos como la replicacin del ADN, acompaados de muchos submecanismos tales como los de reparacin de los errores. Se dan cuenta. No hay nada como eso en la mecnica cuntica o en la relatividad. Mi idea es que existen mecanismos y submecanismos que los apoyan, en lugar de leyes. La biologa es ms intrincada que la fsica. P. En los ltimos aos ha investigado el funcionamiento y estructura del cerebro. Cree posible que lleguemos a integrar la dinmica molecular de las neuronas con la complejidad cognitiva del cerebro humano en un nico modelo? R. Bueno, no necesitamos un nico modelo, es el mismo argumento que antes. Tendremos muchos mecanismos complejos. Por otro lado, hay que recordar que tambin la biologa molecular se har ms intrincada. Si se piensa en clulas bacterianas, donde no hay intrones, se va de la secuencia de ADN a la de ARN y a la protena, todos ellos procesos de secuenciacin lineales. Por el contrario, las concentraciones a las que se expresan las protenas pasan por un proceso no lineal, y eso es ms difcil de analizar. Los bilogos moleculares tendrn muchos de los problemas que tenemos en el cerebro, pero no sern tan dificultosos como en el cerebro. El cerebro es simplemente ms intrincado.

LOS SECRETOS DE LA VIDA

2. LA CLULA

La acaparadora estrella de la pelcula de la vida


JUAN CARLOS IZPISA BELMONTE /DIEGO RASSKIN / NGEL RAYA

Puede que est formado por una sola, como las bacterias, o por 75 billones, como el ser humano, pero cualquier organismo vivo de la Tierra tiene este mnimo denominador comn: la clula. Juan Carlos Izpisa Belmonte, Diego Rasskin y ngel Raya, destacados investigadores del Instituto Salk (California), tratan de la clula y sus capacidades en el segundo captulo de la serie Puede que est formado por una sola, como las bacterias, o por 75 billones, como el ser humano, pero cualquier organismo vivo de la Tierra tiene este mnimo denominador comn: la clula. Juan Carlos Izpisa Belmonte, Diego Rasskin y ngel Raya, destacados investigadores del Instituto Salk (California), tratan de la clula y sus capacidades en el segundo captulo de la serie Del nacimiento a la muerte de un organismo, la clula lo hace todo: edifica, repara, controla, cambia, regula, sincroniza, informa, ordena... La muerte programada es un proceso fundamental. Durante la gnesis del embrin muere hasta el 70% de las clulas en algunas estructuras

La vida en la Tierra presenta una variedad sorprendente, tanto de formas como de funciones. Sin embargo, hay una caracterstica comn a todas las formas de vida conocida: desde las ubicuas bacterias hasta los mamferos, pasando por las plantas, los organismos vivos estn formados por clulas. Entre la vida y la muerte de un organismo, la clula lo hace todo: edifica, repara, controla, cambia, regula, sincroniza, informa, ordena... Debido a su papel clave en la organizacin de un organismo, las clulas son, a la vez, blanco y escudo protector en la mayora de las enfermedades, produciendo tumores cuando se dividen indiscriminadamente, o protegindonos de los agentes patgenos por medio del sistema inmune. 8

Las clulas forman la estructura ntima de los organismos pluricelulares, actuando como mdulos que se entrelazan para construir los distintos rganos y tejidos. Pero las clulas, individualmente, poseen una limitada variedad de comportamientos: pueden quedarse en reposo, dividirse, migrar o morirse. Las clulas tambin se diferencian, es decir, se especializan para llevar a cabo tareas muy determinadas. Un gran enigma de la ciencia moderna es entender cmo las clulas, con estas opciones aparentemente limitadas, consiguen formar estructuras tan complejas y diversas como un brazo, un corazn o un ojo. La clula, unidad fundamental de la vida, cumple los requerimientos esenciales de los sistemas vivos. Cules son estas caractersticas? La vida es accin. La vida es un proceso de mltiples mecanismos en constante renovacin y en continuo equilibrio con el medio. Sus misterios estn guardados celosamente en los profundos secretos de su organizacin, donde molculas y reacciones qumicas danzan al ritmo impuesto por la dinmica de millones de aos de procesos evolutivos. Hay una serie de caractersticas fundamentales que conjuntamente contribuyen a definir la vida: la autoorganizacin, la estabilidad, la reproduccin y la utilizacin de energa externa (ver recuadro). Todas esas caractersticas pueden encontrarse por separado en la naturaleza en diversos fenmenos fsicos y qumicos, pero es su combinacin lo que define a los seres vivos. La vida en la Tierra est basada en el carbono. Junto a este elemento, el hidrgeno, el oxgeno y el nitrgeno son los tomos bsicos, en torno a los cuales se han organizado los componentes celulares. El carbono forma multitud de cadenas y anillos, junto con el oxgeno y el nitrgeno, para construir el esqueleto de las molculas fundamentales de la vida: los azcares, las grasas y las protenas. Todos estos tipos de molculas se utilizan tanto como fuente de energa para las clulas como para construir sus componentes bsicos. El agua, por su parte, ha desempeado un papel determinante en la evolucin de la vida en la Tierra: la vida se origin en el agua y sigue transcurriendo dentro de ella. Aunque muchos organismos hayan conquistado el medio terrestre, un tejido vivo posee un volumen medio de agua de entre el 75% y el 80%, y la gran mayora de las reacciones qumicas dentro de un organismo ocurren en un ambiente acuoso. Todos los seres vivos estn formados por clulas. El debate sobre si los virus, plsmidos y priones (protenas que actan con propiedades vricas y producen enfermedades como la de las vacas locas) pueden considerarse seres vivos no est definitivamente cerrado, pero dado que su reproduccin depende de la clula a la que infectan, la mayora de cientficos no los considera como tales. Entre una sola y billones Algunos organismos, como las bacterias, slo poseen una clula, mientras que otros, como los animales, poseen nmeros astronmicos (un humano tiene alrededor de 75 billones). Adems de esta distincin entre organismos de una o ms de una clula, hay una distincin an ms importante que divide a los organismos en dos grandes grupos: los procariotas y los eucariotas. 9

De los cinco reinos de la naturaleza, el de las bacterias (denominado Monera) posee clulas de organizacin ms simple que los dems; por ello, al reino Monera se le denomina procariota (clulas primitivas). Su material gentico se encuentra empaquetado en un nico cromosoma y en contacto con el resto de los componentes moleculares de la clula. Los otros cuatro reinos (que agrupan a los organismos unicelulares con ncleo, las plantas, los hongos y los animales) se renen bajo la denominacin de eucariotas (clulas verdaderas). Tienen un ncleo rodeado de membrana (donde reside el material gentico, que queda as aislado del resto de los componentes de la clula) e incorporan orgnulos en su citoplasma. Uno de los problemas fundamentales de la biologa es comprender cmo a partir de una clula inicial (el ovocito fecundado o cigoto) se forma un organismo pluricelular completo con toda su compleja estructura tridimensional. El ovocito se divide en dos clulas hijas, las cuales, a su vez, se dividen en otras dos, y as sucesivamente. Despus de seis divisiones, ya ha pasado a tener 222222=64 clulas. Despus de 20 divisiones sucesivas, el embrin tiene ya por encima del milln! Las principales actividades Si las clulas slo se dividieran, sin ms, lo nico que se conseguira es una masa celular amorfa. En vez de ello, gracias a una serie de procesos denominados morfogenticos, las clulas logran generar una estructura coherente y funcional, con una organizacin espacial muy elaborada. Para ello, adems de la divisin o proliferacin, las clulas llevan a cabo otras actividades morfogenticas: la muerte, la migracin y la diferenciacin. A ellas hay que agregar la propiedad de adhesin diferencial, que determina diferentes grados de cohesin para la formacin de tejidos. La divisin celular se conoce con el nombre de mitosis. Mediante este proceso fundamental se ha asegurado la continuidad de la vida desde la aparicin de la primera clula hace ms de 3.500 millones de aos, y convierte a todos los seres vivos en miembros de una cadena comn. La divisin celular en una clula con ncleo tiene que cumplir dos objetivos bsicos: hacer que cada clula hija posea un juego completo de cromosomas y dotarlas de los orgnulos esenciales para que puedan llevar a cabo las actividades celulares normales. La muerte celular es otro proceso fundamental. Puede producirse mediante la activacin de un programa especfico de autodestruccin (apoptosis) o por causas naturales de degradacin molecular. La apoptosis tiene una importancia capital para el desarrollo correcto de los rganos en un embrin. El nmero de clulas que mueren durante la gnesis del embrin es de hasta el 70% en algunas estructuras. Gracias a este proceso, los tejidos van formando muchos de los detalles de los futuros rganos, como si la naturaleza estuviese retirando clulas con la habilidad con la que un escultor cincela la piedra. Por ejemplo, cuando la mano comienza a desarrollarse no hay dedos: el primordio embrionario es un agregado de tejido, formando algo parecido a una manopla. Los dedos aparecen como consecuencia de la muerte programada de miles de clulas 10

situadas entre los futuros dedos. Diversas malformaciones en las que los dedos aparecen unidos por una membrana suceden cuando esas clulas no mueren. Otra actividad celular es la migracin. Las clulas de un embrin en desarrollo realizan viajes de increble complejidad. Por ejemplo, el corazn se origina a partir de unas clulas de uno de los tres tejidos embrionarios llamado mesodermo, que migran hacia la parte media del embrin para formar el tubo cardiaco, que dar origen al corazn. Los axones de las clulas nerviosas o neuronas recorren enormes distancias dentro del embrin para llegar a situar sus prolongaciones en los lugares adecuados para su funcionamiento, tales como clulas musculares, clulas de la piel o clulas del epitelio intestinal. Por ltimo, los procesos de diferenciacin celular hacen que las clulas, en un principio con la capacidad de dar lugar a cualquier tipo celular, vayan perdiendo esa capacidad hasta convertirse en un tipo especfico. Este proceso se realiza de manera gradual desde los primeros estadios de desarrollo. La clula termina por expresar una serie de protenas especficas y por mostrar una forma y funcin caracterstica; por ejemplo, una neurona, un glbulo rojo, una clula muscular del corazn o una clula de la piel. En la especie humana hay 250 tipos celulares distintos. La actuacin concertada y organizada en el tiempo y en el espacio de estos comportamientos celulares bsicos (divisin, muerte, migracin y diferenciacin) permite tanto la correcta construccin de un embrin como el mantenimiento de un individuo a lo largo de su ciclo vital. Errores en estos procesos producen malformaciones en el embrin en desarrollo y enfermedades en el individuo adulto, tales como el cncer. Esta enfermedad se produce cuando clulas de un tejido sufren transformaciones que pueden afectar a su diferenciacin, a un aumento de sus tasas de crecimiento y proliferacin, y a la invasin de los tejidos vecinos o de otros ms lejanos a travs del sistema circulatorio. Desarrollo y crecimiento, regulacin y enfermedad, son todos procesos que responden a los mismos mecanismos. La clave entre la vida y la muerte, el ser o no ser de la biologa, reside en la puesta en marcha de estos mecanismos en el momento adecuado y en el sitio oportuno.

Las caractersticas del fenmeno vital


AUTOORGANIZACIN. El fenmeno vital es un fenmeno dinmico, capaz de construirse a s mismo, ensamblando mdulos estructurales ms bsicos, desde molculas hasta orgnulos, para construir clulas, tejidos y rganos. ESTABILIDAD. A pesar de una actividad incesante de renovacin y mantenimiento, los sistemas vivos gozan de una gran estabilidad frente al medio externo gracias a que todos sus componentes y niveles de organizacin se encuentran fuertemente integrados, lo cual se ha logrado por medio de un laborioso trabajo de ensayo y error a lo largo de la evolucin. El aislamiento de estos componentes moleculares, que utilizan membranas celulares que permiten una comunicacin dinmica con el exterior, ha favorecido esta integracin de manera fundamental. 11

REPLICACIN. La replicacin de los sistemas vivos les permite perpetuarse ms all de s mismos, a travs de su descendencia. En esencia, se trata de un proceso de conservacin y transmisin de la informacin tanto de las molculas hereditarias (el ADN) como de los componentes celulares. Gracias a las imperfecciones en la fidelidad de la reproduccin, el fenmeno vital ha experimentado un cambio evolutivo incesante desde sus orgenes. ENERGA. Todo ser vivo requiere energa para su mantenimiento. Para satisfacer estas demandas energticas, la clula utiliza molculas como la clorofila, capaz de captar la luz del Sol para generar alimento, y una multitud de protenas especializadas (enzimas) que hacen posible las reacciones qumicas del metabolismo celular.

LOS SECRETOS DE LA VIDA

RENATO DULBECCO - PREMIO NOBEL DE MEDICINA EN 1975 POR SUS ESTUDIOS SOBRE EL CNCER

'Curar el cncer es difcil porque hay muchos genes implicados'


Renato Dulbecco (Italia, 1914) recibi el Premio Nobel de Medicina en 1975 por sus investigaciones sobre el cncer. Concretamente, porque ayud a que se entendiera la relacin entre el material gentico de una clula y la formacin de tumores. Italiano de nacimiento y estadounidense de adopcin, trabaja ahora en el Salk Institute (California), dedicado a la investigacin del cncer de mama. En su laboratorio se han formado seis galardonados con el Premio Nobel: Lee Hartwell, David Baltimore, Andr Lwoff, Howard Temin, Susumu Tonegawa y Paul Berg. Pregunta. Cmo explicara qu es el cncer? Respuesta. El cuerpo est formado por billones de unidades virtuales denominadas clulas que trabajan en conjunto. Para ello, una gran computadora dentro de cada clula le dice lo que tiene que hacer. Si todo va bien, el cuerpo crece bien y no hay cncer. ste aparece cuando algo en este sistema, que debe estar coordinado, deja de estarlo y las clulas adquieren propiedades diferentes de las que poseen las clulas normales. Lo fundamental del cncer es la prdida de la coordinacin entre las clulas. Es como una revolucin dentro del cuerpo. P. Ha abierto la investigacin gentica un nuevo modo de aproximarse al cncer?. R. Uno de los problemas que afrontbamos hace aos en el cncer era que no sabamos por qu las clulas pierden el control. Sabamos que cada clula est controlada por los genes que hay en ella, y cuando uno de los genes cambia, tambin las reglas pueden cambiar y las clulas comportarse de modo anormal. El problema era cmo estudiar eso. Analizar los genes de una clula cancergena no era posible porque sabamos que el sistema deba ser muy complicado.

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Entonces se averigu que algunos virus pueden inducir cncer en animales. Los virus son pequeos, con poco contenido gentico, y se pens que sera mucho ms fcil estudiar sus genes. Esto dio una primera idea de que el cncer se origina cuando un gen con propiedades no comunes se convierte en funcional dentro de una clula. P. Qu queda por resolver? R. Falta tener una idea clara de los cambios genticos responsables del cncer. El estudio de los virus y otras investigaciones posteriores nos hicieron comprender que hay algunos genes que pueden iniciar esos cambios. Pero hay ms genes que cambian: algunos que estn activos en clulas normales dejan de estarlo, desapareciendo su funcin, y otros que no deberan estar activos comienzan a funcionar. Las nuevas tecnologas permiten analizar el estado de todos los genes dentro de una clula y ver cmo se diferencian las clulas cancergenas de las normales. En un principio tenamos la esperanza de que hubiera pocos cambios y de que fuera fcil desarrollar nuevas terapias, pero ahora sabemos que los cambios son muchos. Lo que intentamos ver es si algunos de los genes son ms importantes que otros y desarrollar las terapias adecuadas. P. En los ltimos 50 aos ha habido grandes avances en la investigacin del cncer, pero su tratamiento an depende bsicamente de la ciruga, la radioterapia y la quimioterapia. R. La razn que hace tan difcil curar el cncer es la gran cantidad de genes implicados, quiz ms de mil. sa es la razn por la que se ha intentado curar con tcnicas como la radioterapia, que no dependen de hacer blanco en un gen particular, sino en toda la clula. sa es una ventaja. La desventaja es que tambin afectan a clulas normales, un gran problema que produce prdida de pelo o anemia, aunque despus el cuerpo puede recobrarse. Muchos cnceres pueden curarse con esos mtodos, pero no todos. Cules son las nuevas propuestas? Muchas. Por ejemplo, hay un tipo de leucemia en la que el mecanismo causante comienza con el cambio en un gen muy bien definido. El paso siguiente ha sido conocer la estructura de la protena que expresa ese gen. Conocindola es posible disear drogas que interaccionen con la protena y bloqueen su funcin. Las clulas con la protena alterada no pueden reproducirse, y las normales terminan por hacerse ms numerosas y por reemplazar a las malignas. Sabiendo la estructura de la protena se puede disear la droga: se es el futuro para el tratamiento del cncer. P. Cmo influye el modo de vida en la enfermedad? R. Sabemos con certeza que fumar provoca cncer de pulmn y, posiblemente, favorece otros. El tabaco es lo ms venenoso que existe. La dieta es difcil de investigar, porque para ello hay que saber lo que coma una persona 10 o 20 aos atrs. Se han cometido muchos errores. Por ejemplo, hace aos se crea que las grasas favorecan el desarrollo de cncer de mama, pero ahora se sabe que no. Lo que sabemos con ms certeza es que una dieta rica en grasas ayuda a desarrollar cncer de intestino y colon. Tambin es cierto que la exposicin excesiva al sol produce cncer de piel. 13

LOS SECRETOS DE LA VIDA

3. LAS CLULAS MADRE

La promesa de crear rganos humanos 'a la carta'


JUAN CARLOS IZPISA BELMONTE /DIEGO RASSKIN / NGEL RAYA

Las esperanzas que el uso de clulas madre ha abierto para el tratamiento de una amplia gama de enfermedades y las enormes dificultades, tanto tcnicas como ticas, que quedan por resolver son explicadas por Juan Carlos Izpisa Belmonte, Diego Rasskin y ngel Raya, que dedican buena parte de su tiempo en el Instituto Salk (California) a trabajar en esta prometedora lnea de investigacin La terapia celular puede resolver la gran limitacin de los trasplantes actuales: la escasez de rganos. Las clulas madre se mantienen de forma ilimitada El principal problema es que todava no sabemos cmo hacer que las clulas madre embrionarias se especialicen en el tipo de clulas que queramos

Las especiales facultades de las clulas madre ofrecen un marcado contraste con la finitud y fragilidad de nuestros cuerpos. La regeneracin de nuestros rganos enfermos, la puesta a punto de los cuerpos cansados, el reciclaje de nuestros componentes ms ntimos son sueos que podran empezar a tomar forma en el futuro gracias a estas clulas capaces de dividirse de manera incansable y de convertirse en los tipos adecuados para cada reparacin. La estrategia sobre el futuro uso de clulas madre para reemplazar tejidos daados constituir un tratamiento paliativo: no se combatir la causa de la enfermedad, sino su consecuencia. La alternativa que ofrecen las clulas madre frente a otros tratamientos permitir que el diabtico haga su vida normal sin necesidad de insulina; que el enfermo de insuficiencia heptica, cardiaca o renal no dependa de la aparicin de un donante compatible; que los sntomas del enfermo de Parkinson, de Alzheimer o de esclerosis mltiple mejoren o incluso se curen. Para que estas promesas se conviertan en realidad queda, sin embargo, mucho que andar. Por eso es necesario que no se apague el debate para llegar a un consenso sobre las bases cientficas y ticas que permitan regular su uso. Madre(s) slo hay una Una clula madre es una clula que cuando se divide es capaz de generar una clula igual a s misma y otra diferente, ms especializada. Esta definicin, necesariamente vaga, engloba a cualquier clula madre, y las hay de muy diversos tipos. Una caracterstica fundamental de las clulas madre es que pueden mantenerse (en el cuerpo o en una placa de cultivo) de forma indefinida. Puesto que al dividirse originan clulas idnticas a ellas mismas, siempre se mantiene una poblacin de clulas madre. En otras palabras, son fuente inagotable de vida. Pero para entender exactamente de qu hablamos, a las clulas madre se les suele poner un apellido; as se habla de clulas madre embrionarias y de clulas madre adultas, dependiendo de su origen y su grado de especializacin. 14

La clula madre por excelencia, la madre de los billones de clulas que forman un organismo, es el zigoto, que se forma cuando el vulo de la mujer es fecundado por un espermatozoide del hombre. El zigoto es totipotente, capaz de dar lugar a todas las clulas del feto y la parte embrionaria de la placenta.

El debate sobre la investigacin en clulas madre se ha recrudecido en los ltimos 15

meses. Se ha convertido en uno de esos temas sobre los que hay que tener opinin, como sucede con el aborto, el cambio climtico, la situacin palestina o la existencia de Dios. La opinin de la sociedad va a resultar clave porque de ella depender el tipo de investigaciones que se permita realizar en este campo. Conforme el embrin se va dividiendo, sus clulas van perdiendo esta propiedad de forma progresiva. Entre cuatro y cinco das despus de la fecundacin, el embrin tiene unas 200 clulas que forman una bola hueca, llamada blastocisto, cuyas clulas internas darn lugar al feto y las externas originarn la placenta. Aunque ya no son totipotentes, las clulas internas del blastocisto conservan la capacidad de generar todos los tejidos, por ello se denominan clulas madre pluripotentes o embrionarias. Estas clulas madre embrionarias son la semilla de la discordia desde que se obtuvieron lneas celulares de origen humano en el ao 1998, a partir de blastocistos y de fetos. Para conseguirlo hubo que solventar dificultades tcnicas y, sobre todo, polticomorales, pues la obtencin de estas clulas requiere la destruccin de embriones humanos. Cabe destacar, sin embargo, que los blastocistos eran sobrantes de tratamientos de fertilizacin in vitro, y los fetos procedan de interrupciones voluntarias del embarazo. El destino habitual de unos y de otros es el cubo de la basura. Primero, investigar La utilidad ms inmediata de las clulas madre embrionarias humanas es la investigacin, para analizar los factores que hacen que se especialicen y generen clulas del hueso, del msculo, del cerebro o de cualquier rgano o tejido del ser humano. El progreso en esta rea promete ser rpido porque disponemos ya de muchas pistas gracias al estudio de otros mamferos, fundamentalmente el ratn. Sabemos, por ejemplo, que el que una clula madre se especialice depende de que se enciendan determinados genes y se apaguen otros. Descubrir si estos genes son los mismos que en otros animales, o, si no es as, identificar los que desempean esta funcin en el hombre, nos proporcionar una informacin muy valiosa para comprender cmo se desarrolla un ser humano, cmo se altera el desarrollo de un embrin y aparecen malformaciones congnitas y cmo las clulas diferenciadas pierden su especializacin e inducen la aparicin del cncer. Conviene recordar, sin embargo, que estamos hablando de aos de investigacin antes de que se desvelen estas incgnitas, y probablemente de dcadas antes de que los resultados se materialicen en tratamientos para los pacientes. La investigacin y desarrollo de nuevos medicamentos es un rea que se va a beneficiar pronto. Dada la capacidad de las clulas madre embrionarias de originar cualquier tipo de clula especializada, los nuevos frmacos se podrn ensayar en el laboratorio en una fase inicial, para comprobar su eficacia y su toxicidad, acelerando la fase previa a los estudios en animales y los ensayos clnicos en humanos. Pero es la terapia celular la aplicacin que ms esperanzas ha generado para las clulas madre embrionarias. Debido a su capacidad para generar cualquier tipo celular, es tericamente posible diferenciarlas en el laboratorio y producir las clulas necesarias para reemplazar las daadas por una enfermedad. 16

Un nuevo tipo de trasplante La terapia celular se basa en la idea general de los actuales trasplantes de rganos: sustituir estructuras daadas por otras sanas. Una proporcin elevada de las enfermedades es el resultado de la degeneracin de un nmero limitado de clulas, que, sin embargo, tiene una repercusin manifiesta. Ejemplos de estas enfermedades son la diabetes de tipo 1 (en la que se destruyen clulas del pncreas especializadas en producir insulina) o el Parkinson (en la que degenera un tipo de clulas del cerebro). La terapia celular solucionara una de las grandes limitaciones de los trasplantes actuales: la escasez de rganos de donantes, pues las clulas madre se pueden mantener y dividir en cultivo de forma prcticamente ilimitada. Sin embargo, no se resolvera el otro gran inconveniente: el rechazo y la necesidad de tomar medicacin inmunosupresora de por vida. Para solventar este problema, una posibilidad es la creacin de bancos de clulas madre embrionarias, de entre las que se escogera el tipo ms parecido al del paciente. Funcionara como los bancos de rganos actuales, pero con la gran ventaja de que cada rgano (en este caso, cada lnea de clulas madre) no se utilizara una sola vez, sino que podra usarse de forma indefinida y para cualquier tipo de trasplante. Antes de que estos tratamientos puedan aplicarse en pacientes tendrn que resolverse una serie de problemas claves. Entre ellos, que todava no sabemos cmo hacer que las clulas madre embrionarias se especialicen en el tipo de clula que queremos. Numerosos laboratorios estn intentando resolver esta cuestin, y, aunque los resultados son esperanzadores, la realidad es que se necesitan varios aos de investigacin hasta que se descubran los mecanismos que llevan a una clula madre a producir una clula especializada en particular. Otra de las incgnitas a resolver es cmo se van a comportar las clulas trasplantadas en el paciente. Los experimentos con animales son prometedores y han de-mostrado que varios modelos de enfermedades humanas mejoran o incluso se curan con el uso de la terapia celular. La incertidumbre sobre la financiacin pblica de las lneas de investigacin en clulas madre embrionarias humanas ha llevado a que muchos laboratorios vuelvan sus ojos hacia las clulas madre adultas. En los ltimos tres aos se han abierto nuevas puertas para su utilizacin y resulta evidente que las hemos subestimado al pensar que slo tenan capacidad para generar un limitado nmero de tipos de tejido. A pesar de estos hallazgos, ni siquiera los cientficos que han descubierto el potencial de las clulas madre adultas consideran que sea justificable dejar de estudiar las embrionarias. Estas ltimas presentan una serie de ventajas que las hace difcilmente reemplazables. En primer lugar, no todos los tejidos de un individuo pueden generarse a partir de clulas madre adultas, pues sigue habiendo algunos (por ejemplo, el corazn) en los que todava no se ha identificado su presencia. En segundo lugar, la obtencin de clulas madre adultas de un paciente no es sencilla y no siempre va a ser posible. Por ejemplo, la obtencin de clulas madre del cerebro slo se ha logrado tras la extraccin de fragmentos considerables del mismo (realizada por otros motivos, claro). Tambin se pueden obtener del cerebro de donantes fallecidos, aunque su aplicacin en trasplantes se ve limitada por los problemas de rechazo. 17

Por ltimo, si aprendisemos a hacer que una clula madre adulta volviera hacia atrs en el tubo de ensayo y se convirtiera en una clula madre embrionaria, ya no necesitaramos de estas ltimas. Hasta que eso suceda, y para que eso suceda, la nica forma viable de investigar las diferencias entre ambos tipos celulares es partir de clulas madre embrionarias. El debate tico en la investigacin de terapias celulares tiene que incluir la inquietante posibilidad de que este tipo de tratamientos aumente an ms las abismales diferencias entre los cuidados mdicos que se dan en los pases desarrollados y en vas de desarrollo. Quiz seamos capaces de encontrar la llave de una vida ms larga y ms saludable. Pero ello no nos har mejores, a menos que sepamos democratizar el acceso a unas terapias que prometen ser la prxima gran revolucin biomdica de nuestro tiempo, comparables en importancia al uso de los antibiticos y las vacunas.

El potencial de las clulas madre adultas


En un individuo adulto existen unos 20 tipos distintos de clulas madre, encargadas de regenerar tejidos en continuo desgaste (como la piel o la sangre) o daados (como en el caso del hgado). La capacidad de estas clulas madre para generar clulas especializadas es ms limitada, por lo que se las denomina clulas madre multipotentes o adultas. En los ltimos tres aos, diversos experimentos han mostrado que las clulas madre adultas son mucho ms potentes de lo que pensbamos, capaces de generar un elevado nmero de tipos de tejido. Por ejemplo, se han descubierto varios casos sorprendentes: clulas madre de la mdula sea, encargadas de formar la sangre, pueden diferenciarse en clulas musculares, vasculares y de hgado. Existen clulas madre en el cerebro que, adems de originar los distintos tipos celulares que lo componen (neuronas y gla), son capaces de formar sangre y msculo. Un reciente hallazgo cuestiona si esta pluripotencialidad de las clulas madre adultas es tal, o si, por el contrario, es nicamente un reflejo de su capacidad para unirse con otras clulas diferenciadas formando hbridos. Si esto ltimo fuera cierto, la utilidad de los tratamientos basados en clulas madre adultas se vera seriamente comprometida, ya que estas clulas hbridas, al ser producto de la fusin de dos clulas, contienen el doble de la dotacin gentica normal. Todava es pronto para determinar con seguridad cul de estas situaciones es la que realmente se produce en nuestro cuerpo. Esta disparidad en la interpretacin refleja lo novedoso de este campo de investigacin y lo mucho que an queda por comprender de la biologa de las clulas madre.

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LOS SECRETOS DE LA VIDA

FRED RUSTY GAGE - PROFESOR EN EL LABORATORIO DE GENTICA DEL SALK INSTITUTE

'Las clulas madre reparan el cerebro adulto en todo momento'


Fred Rusty Gage es profesor en el laboratorio de Gentica del Salk Institute, y codirector, junto a Juan Carlos Izpisa Belmonte, del Programa de Investigacin en Clulas Madre y Regeneracin. Su inters se ha centrado, durante los ltimos 30 aos, en las enfermedades degenerativas que atacan al cerebro, y ha contribuido de forma clave al estudio de las enfermedades de Parkinson y de Alzheimer, entre otras. Su laboratorio fue de los primeros en identificar la existencia de clulas madre en el cerebro adulto, capaces de regenerar neuronas y gla, lo que ha supuesto un cambio radical en el modo de entender el cerebro y las posibilidades terapeticas de las clulas madre para tratar las enfermedades neurodegenerativas. Pregunta. Hay clulas madre pluripotentes en un adulto? Respuesta. Hasta el momento no hay evidencias de que persistan en el adulto, tal y como se definen clsicamente; es decir, clulas capaces de dividirse indefinidamente y originar cualquier clase de clula del cuerpo. Tampoco sabemos cundo dejan de existir en el feto. En cambio, s que hay clulas madre multipotentes en un adulto. La sorpresa es que existen clulas madre multipotentes en el cerebro adulto que nos acompaan toda la vida. Estn en dos zonas; en el hipocampo, que tiene que ver con la memoria y el aprendizaje, y en el bulbo olfativo. Estas clulas madre pueden originar cualquier tipo celular nervioso. Aunque no hay otras reas del cerebro que tengan clulas madre, existen poblaciones de clulas que se dividen activamente, tanto en el cerebro como en la espina dorsal. P. O sea, que la idea de que slo contamos con las neuronas que tenamos al nacer y no las podemos reemplazar a medida que se mueren es falsa. R. Bueno, es falsa en estas dos regiones que acabo de comentar, donde las neuronas reemplazan de manera muy regulada a las que van desapareciendo. No sabemos muy bien por qu ocurre esto, pero creemos que es un mecanismo para mantener un sistema eficaz de memoria y de adquisicin de nueva informacin. P. Y las otras clulas que se dividen en el cerebro y en la espina dorsal? R. Creemos que son iguales que las clulas madre multipotentes del hipocampo y el bulbo olfativo. La diferencia estriba en el ambiente local en el que estn y que no les permite comportarse como tales. Si se las cultiva in vitro pueden dar lugar a cualquier tipo celular nervioso.

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Hay una reserva enorme de estas clulas en el cerebro, pero dentro de l no hacen nada en la mayora de los casos. Nuestro objetivo es averiguar qu condiciones haran que se comportasen como clulas madre multipotentes. P. En cualquier caso, el cerebro presenta poco potencial de regeneracin si se compara con la piel, el hgado o la sangre. R. Pienso que las clulas madre del cerebro adulto estn reparndolo en todo momento. Lo que vemos con los traumas y las enfermedades degenerativas del cerebro son casos extremos, donde el sistema de reparacin se desborda. Aunque es cierto que la capacidad de regeneracin del cerebro parece ser menor que la de otras partes del cuerpo humano, creo que existe una cantidad significativa de auto-reparacin. Lo que queremos hacer es maximizarla, aumentarla y hacerla ms eficiente. P. Cmo ve en el futuro el uso de las clulas madre para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas? R. Soy optimista. Lo primero que necesitamos es tener suficientes lneas de clulas madre para poder trabajar, lo cual no es el caso en estos momentos. Tambin tendremos que comprender por qu una clula madre se diferencia en una neurona y no en una clula del corazn, porque si las vamos a usar para hacer trasplantes no sera bueno que aparecieran otros tipos celulares en el cerebro. P. Qu opina de las limitaciones impuestas en muchos pases? R. El problema es que mucha gente piensa que recoger clulas madre de un blastocisto que podra haberse implantado en un tero y formar un embrin es inmoral. Sin embargo, hay muchos ms blastocistos en las clnicas de fertilidad que en los laboratorios y nunca se utilizarn para implantarlos en una mujer. Esas clulas pueden, desde luego, ser utilizadas para la investigacin. Creo que el problema es un choque entre las creencias religiosas y la ciencia, pero, aunque sean dos maneras distintas de ver el mundo, pueden integrarse. A largo plazo, las polticas de los distintos pases se van a homogeneizar. Es posible que en estos momentos exista una separacin entre unos pases que son ms permisivos que otros, pero creo que es temporal. El papel de la ciencia aqu tiene que ser claro, proporcionar informacin lo ms objetiva posible para ayudar a que la sociedad tome una decisin.

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LOS SECRETOS DE LA VIDA

4. LA CLONACIN

Entre el horror y la esperanza


JUAN CARLOS IZPISA BELMONTE / DIEGO RASSKIN / NGEL RAYA

Los horrores de Un Mundo Feliz, de Huxley, aparecen en el imaginario colectivo cuando se habla de clonacin. La creacin de Dolly acerc la posibilidad de clonar humanos (aunque sigue alejada) al tiempo que abri el camino de una prometedora tcnica mdica: el transplante celular. Todo esto lo explican los investigadores Izpisa, Rasskin y Raya, del instituto Salk (California), en este captulo. La inviabilidad de la clonacin reproductiva humana contrasta con las grandes posibilidades de curacin que abre la tcnica del trasplante celular La excitacin inicial producida por las nuevas posibilidades de curar enfermedades se ha topado con unas reglamentaciones obsoletas La clonacin (conseguir copias idnticas de clulas u organismos) es una tcnica fundamental de la revolucin molecular experimentada por la biologa. Desde hace ms de 30 aos se ha clonado bacterias para estudiar el ADN, clulas para investigar su funcionamiento y, ms recientemente, incluso ovejas. La clonacin de mamferos es un hito que ha tenido un fuerte impacto en la sociedad, a la que a veces ha llegado el mensaje tergiversado de que la clonacin de seres humanos estaba a la vuelta de la esquina. Esto ha creado una alerta que puede provocar que se prohba cualquier tipo de investigacin relacionada con estas tcnicas, lo que podra retrasar de forma significativa el progreso del trasplante nuclear, una estrategia que utiliza tcnicas afines a la clonacin destinada a paliar numerosas enfermedades. El impacto de 'Dolly' Hans Spemann lleg en 1938 a la conclusin de que deba de ser posible utilizar el ncleo de una clula de mamfero adulto para clonarlo. Pero tuvieron que pasar 58 aos hasta que su sueo se hiciera realidad y naciera la oveja Dolly, gracias al trabajo de Ian Wilmut y su grupo del Instituto Roslin, en Escocia. En medios cientficos supuso la ruptura de una teora mantenida desde el siglo XIX: que la informacin gentica disminuye irreversiblemente con la diferenciacin de las clulas. En 1997, otra vez Wilmut clon la primera oveja transgnica, Polly, a la que aadi el gen humano para el factor IX, deficiente en algunos enfermos de hemofilia, que ms tarde pudo recogerse en grandes cantidades en la leche del animal. La clonacin para obtener copias de animales se utiliza en investigacin para estudiar los mecanismos de la diferenciacin celular, pero los intentos de explotar esta tcnica en ganadera han tenido escaso xito por la presencia de anomalas en las cras resultantes.

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La tcnica utilizada para clonar a Dolly es conocida como transferencia nuclear. Consiste en extraer el ncleo de una clula y transferirlo a un vulo no fertilizado al que previamente se ha extrado su material gentico. Una vez colocado el ncleo en el vulo se debe esperar un tiempo para que ste vuelva atrs y se olvide de que era el ncleo de una clula especializada. La influencia del vulo sobre los genes del ncleo transferido 22

se denomina reprogramacin nuclear. Aunque la existencia de esta reprogramacin es conocida desde hace tiempo, su mecanismo sigue siendo un misterio. Una vez que el ncleo ha sido reprogramado, el investigador induce la formacin de la primera divisin del futuro embrin. Los primeros das de este embrin se desarrollan en una placa de cultivo, hasta que llega a la fase de blastocisto. A partir de ese momento, el embrin debe implantarse en el tero de una madre portadora para que prosiga su desarrollo. De no hacerse as el embrin no podra sobrevivir, porque necesita el ambiente proporcionado por el tero materno para nutrirse y desarrollarse correctamente. En nuestros trabajos con ratones, utilizamos una hembra pseudoembarazada: apareada con un macho estril para que sea receptiva al embarazo. El porcentaje de xito de este procedimiento es muy pequeo. Una gran parte de los embriones en ciernes no llega a la fase de blastocisto. Buena parte de los que s lo hacen no consiguen implantarse en el tero. Muchos de los embriones que si logran implantarse no finalizan su desarrollo correctamente y son abortados. Y por si todo esto no fuera suficiente, un porcentaje elevado de los clones recin nacidos fallece en las primeras horas de vida debido a diversas complicaciones asociadas al procedimiento. Son por tanto evidentes las dificultades que plantea una tcnica que produce un xito de cada 100 a 500 intentos. Ms de 100 mujeres... Haciendo un ejercicio de imaginacin, podemos extrapolar estos nmeros al caso humano. En primer lugar, se necesitara que entre 40 y 60 mujeres frtiles actuaran como donantes para obtener entre 500 y 1.000 vulos. Tras su cultivo en el laboratorio, los embriones que se hubieran desarrollado adecuadamente seran transferidos al tero de madres de alquiler. Seran necesarias entre 40 y 50 voluntarias, que recibiran cada una 4 o 5 embriones, con lo que se garantizaran unos 10 embarazos. Slo uno de estos embarazos cabe esperar que acabara con el nacimiento de un nio normal (hasta donde se ha podido comprobar la normalidad con animales de experimentacin), mientras que el resto seran abortados espontneamente o naceran con malformaciones de distinto grado. En resumen, hara falta el concurso de ms de 100 mujeres para obtener un solo nio normal. ste es un aspecto frecuentemente omitido en los medios de comunicacin por quienes defienden la clonacin humana reproductiva. Las personas que estn considerando la clonacin para tener hijos deberan tener esto muy presente. El gran problema de la tcnica no es slo que se tenga que intentar 10 o 100 veces para que tenga xito, sino que, adems, por cada nio sano, naceran cinco o diez nios con grandes malformaciones, que requeriran, adems de cario, atencin hospitalaria continuada por lo poco (o mucho) de vida que les quedara. En estas condiciones, intentar siquiera utilizar la clonacin como forma de reproduccin en humanos sera 'criminalmente irresponsable', en palabras de Ian Wilmut, el padre de Dolly. Curar con las propias clulas Otro tipo de aplicacin que aparece vinculada a la clonacin, pero que tiene objetivos radicalmente distintos, es lo que ahora se conoce como trasplante nuclear y durante un 23

tiempo se ha denominado clonacin teraputica. Esta nueva denominacin refleja el objetivo final de la tcnica: el trasplante de clulas o tejidos para tratar enfermedades. Estos tejidos se obtendrn diferenciando clulas madre derivadas de blastocistos clonados. Pero el trasplante nuclear no persigue ser una forma alternativa de reproduccin, sino una nueva manera de curar. Mediante esta tcnica, se podr usar cualquier clula de un paciente para generar a partir de ella las clulas madre que se usarn para el autotrasplante, eliminndose as los problemas derivados del rechazo de clulas ajenas. El ncleo de una clula cualquiera del paciente se transferir a un vulo preparado para que lo reprograme y, de esta forma, se convierta en clula madre. Estas clulas se diferenciarn en el laboratorio para dar lugar a las clulas o tejidos necesarios para que sean trasplantados al propio paciente. Hasta aqu, todo bien. El problema moral que esta estrategia suscita es que se ha de crear un blastocisto humano con el fin de destruirlo para crear las clulas madres. La excitacin inicial producida por la aparicin de estas nuevas posibilidades ha chocado con unas reglamentaciones obsoletas. En la mayora de los pases desarrollados se ha producido un gran alboroto poltico, con mayor o menor repercusin social, al plantearse si se deba fomentar o prohibir este tipo de investigaciones. Estados Unidos opt por una solucin intermedia, que ha demostrado ser perjudicial para el progreso cientfico, aunque muy beneficiosa para algunos. El Instituto Nacional de la Salud (organismo que dirige y financia la investigacin biomdica pblica en EE UU) opt por apoyar los trabajos que utilicen clulas madre embrionarias humanas existentes hasta la fecha de la decisin, pero no financiar proyectos que utilicen nuevas lneas celulares, por suponer eso la destruccin de ms embriones. El resultado de esa decisin es que los dos grupos que obtuvieron las primeras lneas de clulas madre humanas pluripotentes se ven beneficiados, y con ellos la empresa Geron, que fue la que financi sus trabajos. Adems de fomentar la bsqueda de fuentes privadas de financiacin, decisiones as propician la aparicin de comportamientos paralegales, como el del grupo australiano que ha obtenido las clulas madre en Singapur (donde es legal crear nuevas lneas) y realizado los estudios sobre ellas en su pas. De esta forma se ponen en peligro las caractersticas fundamentales de la actividad cientfica (transparencia, comunicacin pblica de los resultados y distribucin sin coste de los materiales obtenidos) y la generalizacin a toda la sociedad de los beneficios del progreso cientfico. Debate estancado en Espaa Los pases de nuestro entorno geogrfico y cultural estn tomando posicin al respecto, comenzando por el Reino Unido, donde est permitida la creacin de lneas de clulas madre embrionarias y las investigaciones sobre el trasplante nuclear. En Espaa, el debate sobre este tema est estancado. El Gobierno debera tomar una postura oficial acerca de estos temas. Para ello es necesario informar objetivamente a la sociedad y a sus representantes de las ventajas e inconvenientes de esta nueva medicina, sin dejarse llevar por optimismos infundados ni por conceptos errneos. Dada la excelente tradicin cientfica en biologa del desarrollo de varios grupos de investigacin 24

espaoles, ste puede representar un momento histrico para subirse definitivamente al tren cientfico del siglo XXI. En investigacin biomdica sucede muy raramente que descubrimientos concretos supongan una posibilidad de curacin real para un gran conjunto de enfermedades. El trasplante nuclear, junto con la terapia celular basada en clulas madre, son la estrategia ms innovadora que se ha propuesto en los ltimos tiempos. Podemos imaginar, en un futuro no muy lejano, a un paciente diabtico acercndose a su ambulatorio para que le tomen una muestra de clulas de la piel o de la mucosa de la boca. A partir de esa muestra se obtienen clulas madre y stas se diferencian en clulas pancreticas, que le son trasplantadas tres o cuatro semanas despus, curndolo o, cuanto menos, mejorando significativamente su calidad de vida. Es importante abordar rpidamente el debate tico sobre estas tcnicas para que ese futuro imaginado se convierta en real.

Y si fuera viable obtener clones humanos?


Clonar hoy a un ser humano es tcnicamente una temeridad, lo que lleva a la mayor parte de los cientficos a rechazar la idea. Pero, y si fuera viable tcnicamente? Eso abrira un debate distinto sobre el que aportamos algunos datos: Hay quien pide clonar a un ser querido desaparecido. Los familiares piensan que as podrn reemplazarlo, pero no es as. La dotacin gentica es importante en la formacin de una persona, pero tambin lo son los factores ambientales (familiares, educativos, culturales, sociales). Desde un punto de vista estrictamente tico, un problema grave sera generar un humano para utilizarlo con una finalidad concreta. Esto vulnerara un derecho fundamental de las personas, su autonoma. Toda vida humana es un fin en s misma, y no puede tolerarse que se convierta en un medio. Pero el problema aqu no deriva del clonado como tcnica reproductora en s, sino de la forma en que se podra utilizar. La posibilidad de la clonacin reproductiva ha sido especialmente bien acogida por los colectivos de homosexuales, que han visto en ella una posibilidad de tener hijos sin recurrir a material gentico ajeno. Del mismo modo, parejas cuya infertilidad no se puede resolver con las tcnicas actuales ven en la clonacin una alternativa a la adopcin. Otra razn aducida por partidarios de la clonacin reproductiva es la bsqueda de la inmortalidad. Si obtengo un clon de m mismo, seguir viviendo tras la muerte. Esto es esencialmente errneo. Un individuo con mis genes seguira viviendo, pero en el seno de una persona distinta, de forma similar a un hijo concebido por mtodos tradicionales. Las encuestas realizadas muestran que la poblacin est mayoritariamente en contra de la clonacin como mtodo reproductivo. 25

IAN WILMUT - CREADOR DE LA OVEJA 'DOLLY'

'Slo entre el 2% y el 4% de los embriones clonados llega a nacer'


Ian Wilmut (Hampton, Inglaterra, 1944) es el director del Departamento de Expresin Gnica y Desarrollo del Instituto Roslin, en Escocia. Aunque su fama lleg en 1996 con el nacimiento de la oveja clnica Dolly, Ian Wilmut ya haba hecho contribuciones clave en el campo de la transferencia nuclear en mamferos, la reprogramacin nuclear y el desarrollo embrionario temprano. Sus trabajos han cambiado radicalmente nuestra forma de entender la diferenciacin celular en mamferos y han abierto nuevas posibilidades teraputicas como el trasplante nuclear. Pregunta. Cmo se lleg a la clonacin de Dolly? Respuesta. Nuestras investigaciones empezaron en 1990, basndose en trabajos de otros laboratorios con anfibios, ratones y ovejas. Ha sido un proceso muy lento en el que intentamos entender con paciencia lo que sucede al poner dos clulas juntas. En la transferencia nuclear se tiene un huevo al que se le quita el material gentico y una clula que proporciona el suyo, que es el que va a decidir qu tipo de animal se produce. Las interacciones entre estas dos clulas son muy complejas y durante este periodo de 10-15 aos hemos aprendido poco a poco cmo unir esas clulas de forma que en ocasiones se produzca un embrin ms o menos normal, que se desarrolle y nazca. Nosotros ramos parte de un grupo de gente repartido por todo el mundo que intentaba entender estas interacciones. Sucedi que fuimos los primeros en probar un mtodo en el que hacamos hibernar a la clula que donaba su material gentico. Todava no sabemos cmo funciona esto, pero es obvio que facilita el que se desencadene un desarrollo normal cuando se juntan las dos clulas. Aun as, el proceso sigue siendo muy poco eficiente y slo entre el 2% y el 4% de los embriones que creamos llega a nacer. Aunque fuimos capaces de dar un paso muy importante, se necesitan pasos de similar magnitud para que este procedimiento pueda utilizarse de forma rutinaria. P. Qu tal est Dolly? R. Bien. Tiene 5 aos y es frtil. Ha tenido ya seis cras, creo, as que evidentemente es frtil. No sabemos cunto tiempo vivir, pero vamos a mantenerla, a cuidarla y a darle una oportunidad para que tenga una vida lo ms normal posible a partir de ahora. P. Qu opina sobre el reciente anuncio de la clonacin de un embrin humano?

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R. Creo que es importante destacar en primer lugar que los trabajos hechos hasta el momento con embriones humanos son muy preliminares y todava queda mucha tarea por hacer. La razn por la que la mayora de la gente trabaja con embriones humanos es porque, gracias a estas investigaciones, en un futuro ser posible ofrecer tratamientos para enfermedades como el Parkinson, la diabetes, el infarto de miocardio, la leucemia o el sida. Lo que esos grupos intentan es ofrecer clulas del tipo de las daadas en el paciente para que se le puedan trasplantar. Sera una forma completamente nueva de tratar las enfermedades. Esa es la razn por la que este tipo de investigacin es tan importante. P. Qu investigaciones llevan a cabo sobre clulas madre en el Instituto Roslin? R. Hay varios grupos que investigan desde hace tiempo sobre clulas madre embrionarias de ratn y que empiezan ahora a investigar con clulas madre humanas importadas de EE UU. Tenemos mucha experiencia en manipulacin gentica de las clulas, as que uno de nuestros objetivos es encontrar formas de introducir cambios genticos en las clulas madre embrionarias humanas, lo que sera muy importante a la hora de tratar enfermedades genticas, o de limitar la vida de estas clulas. Estos son los experimentos en marcha ahora. En el futuro esperamos obtener nuestras lneas de clulas madre embrionarias humanas y ser capaces de clonar embriones de los que obtener clulas de un genotipo particular. Algo que va a ser muy importante tanto para terapia como para investigacin es ser capaces de producir clulas madre de un genotipo concreto, y creo que esa es la nica forma en que va a ser posible. P. Qu resultados han obtenido hasta ahora? R. El tipo de investigacin que hemos hecho es tan nuevo que realmente no hay resultados. Creemos firmemente en publicar nuestros resultados en revistas cientficas, y nicamente cuando tenemos la certeza plena. Todava no estamos en esa fase.

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LOS SECRETOS DE LA VIDA

5. EL DESARROLLO EMBRIONARIO

La danza que da forma a los seres vivos


JUAN CARLOS IZPISA BELMONTE / DIEGO RASSKIN / NGEL RAYA

Cmo se forma un animal?Cmo a partir de una sola clula, el vulo fecundado, se llega a formar un ser humano, con sus decenas de billones de clulas y su complejidad? Los investigadores Juan Carlos Izpisa Belmonte, Diego Rasskin y ngel Raya explican en este captulo la sutil danza de seales moleculares, el juego de ritmos y sincronas que propician el desarrollo del embrin. El desarrollo es un juego entre el tiempo y el espacio que crea formas, genera tejidos y, mediante tirones y empujones, va formando el embrin La gran diversidad de estructuras y funciones presentes en la naturaleza resulta de la integracin de unos pocos mecanismos sencillos Saber cmo se construye un ser vivo es un enigma que ha captado la imaginacin desde muy antiguo. Un organismo como el ser humano comienza su desarrollo con una nica clula y termina con varias decenas de billones. Cualquier problema que afecte al momento en que estas clulas se dividen o al lugar que ocupan dentro del embrin producir malformaciones de todo tipo. Eso si el embrin llega a prosperar, porque en la mayora de los casos los huevos fecundados simplemente no prosperan. De estos problemas se ocupa la biologa del desarrollo, desentraando los mecanismos que hacen que un embrin se convierta en un individuo adulto. Por ello, la versin ms profunda de la ambigua pregunta 'de dnde venimos?' se convierte, gracias a la biologa del desarrollo, en una cuestin de dimensiones palpables. Saber cmo nos formamos nos permitir conocernos mejor y acercarnos cada vez ms a comprender las causas biolgicas de las enfermedades que nos afectan. Aquellos pequeos homnculos La historia de la biologa del desarrollo es bastante peculiar. Hace 2.300 aos, Aristteles realiz numerosas observaciones acerca de la embriologa de animales y plantas, sentando las bases de la ciencia emprica. Pero tuvieron que pasar 2.000 aos ms para que se comenzara a hacer algn progreso significativo, gracias a la aparicin del microscopio, que permiti la exploracin del mundo de lo pequeo. Dos teoras para explicar cmo poda un organismo desarrollarse a partir de una sola clula competan hasta el siglo XIX. Por un lado, la teora de la preformacin, que presuma la existencia de un cuerpo en miniatura, un homnculo, dentro del huevo fecundado. Este homnculo era un individuo completamente formado que no tena ms que crecer durante la gestacin. La otra teora, denominada epignesis, afirmaba que existan factores que tenan la facultad de guiar a las clulas para que formaran los rganos correspondientes.

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Hoy sabemos que la segunda teora estaba mucho ms cerca de la realidad. El vulo fecundado no tiene una versin en miniatura del cuerpo, sino una serie de protenas y otras molculas que van determinando el destino particular de cada clula.

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Para desechar la teora del homnculo se ha andado un largo camino. Uno de los grandes logros es haber relacionado los primeros pasos de la embriognesis con la activacin o desactivacin especfica de genes maestros. Y debemos a un investigador espaol, Antonio Garca Bellido, los primeros trabajos que llevaron al descubrimiento de los tipos de genes necesarios para la formacin de un embrin durante el desarrollo. De esta forma se cre la magnfica escuela espaola de biologa del desarrollo, una de las mejores del mundo. Antes del conocimiento molecular, la embriologa experimental haba descubierto que ciertas partes y clulas del embrin poseen propiedades organizadoras, inductoras y generativas para formar todas las estructuras y rganos del cuerpo. La gran figura de esta primera fase fue Hans Spemann, que obtuvo el Premio Nobel en 1935 por descubrir la zona que organiza el diseo del embrin. Con la llegada de las tcnicas moleculares se han localizado las protenas que se encargan de dar estas propiedades generativas a las clulas y los genes que las codifican. Una importante familia de estos genes maestros es la de los denominados genes hometicos o genes HOX, que determinan rasgos tan generales de un embrin como sus ejes espaciales o la identidad de cada regin en desarrollo. Las mutaciones en algunos de estos genes pueden provocar cambios espectaculares, como, por ejemplo, que en vez de una antena salga una pata en la mosca del vinagre. La importancia que stos y otros descubrimientos tienen para el desarrollo de un embrin fue reconocida al otorgar, en 1995, el Premio Nobel a Christiane Nsslein-Volhard, Eric F. Wieschaus y Edward B. Lewis. Ojo de mosca, ojo de hombre La gran sorpresa para la gentica del desarrollo fue descubrir que una gran parte de los genes que estn relacionados con el desarrollo del embrin se conservan con muy pocas modificaciones en especies tan dispares como la mosca y el hombre. Pese a la gran diferencia estructural entre el ojo humano y el de la mosca, los genes que sealan la aparicin de este rgano en uno y otro son tan parecidos que el gen humano es capaz de inducir en la mosca la formacin de estructuras visuales propias del insecto. Ms an, un mismo gen se utiliza una y otra vez durante el desarrollo del embrin para funciones completamente distintas. Cmo es posible que se generen tantas funciones dentro de un mismo organismo y tanta diversidad de especies dentro del mundo animal con genes esencialmente iguales? La respuesta es compleja. Lo que la biologa del desarrollo est descubriendo es que la lgica de las interacciones entre molculas y entre clulas responde a mecanismos sencillos: la regulacin y el dilogo entre protenas, su diferente accin temporal y su presencia en distintas cantidades. La complejidad emerge cuando se integran todos estos mecanismos sencillos, determinando procesos de desarrollo completamente distintos y dando como resultado la gran diversidad de estructuras y funciones presentes en la naturaleza. El desarrollo es una danza de seales moleculares y fuerzas celulares. Los genes expresan protenas con pautas temporales precisas, otorgando a cada clula un destino 30

dentro del embrin. Esta dinmica temporal crea formas, genera tejidos y, a travs de plegamientos, empujes, tirones y roces, va formando los rganos en un equilibrio exquisito entre la forma y la funcin. El desarrollo es, pues, un juego entre el tiempo y el espacio, una coreografa de molculas y una danza de clulas, un juego de tiempos para crear espacios funcionales. Durante el desarrollo se generan ritmos y sincronas, a veces en consonancia con lo que sucede en el exterior, como los ritmos de la noche y el da o los ciclos lunares. La sincrona y su alter ego, la asincrona, son los mecanismos ms importantes del desarrollo, provocando que, cuando una regin del embrin comienza a dividirse a un ritmo diferente, se establezcan los cimientos de una futura estructura del cuerpo. En cada regin hay genes maestros que se activan o reprimen en el momento preciso. Por ejemplo, sabemos que la presencia de las familias de genes Wnt y FGF indica dnde y cundo se empieza a formar una extremidad. El dilogo iniciado por Wnt y FGF con otras protenas proporciona la identidad a las clulas que formarn las extremidades, forjndoles su destino. Para que el desarrollo de un rgano proceda correctamente, el dilogo cruzado entre seales moleculares tiene que regularse de manera precisa y hacer que el flujo de informacin que permite a cada clula saber dnde est posea la direccin e intensidad requeridas en cada momento. La cartografa de la vida Cuando Coln viaj a Amrica, no haba mapas que la pusiesen en su sitio, ni detalles acerca de las corrientes y vientos que pudiesen ayudarle en su recorrido. La aventura de las clulas dentro del embrin en desarrollo se asemeja a un viaje cuyo destino es el organismo, con la peculiaridad aadida de que son ellas mismas quienes, a lo largo del camino -mediante divisiones, movimientos y hasta suicidios programados-, darn forma y funcin al ser vivo. As es la morfognesis o conjunto de procesos y mecanismos que propician la formacin de un embrin. Las clulas hacen camino al andar. Cada clula pasa por paisajes sinuosos en donde caminos que se bifurcan, y que ellas mismas crean, las obligan a tomar decisiones irremediables. Este juego de decisiones determina el episodio ms importante de la existencia de una clula: su identidad o estado diferenciado, un proceso gradual que sigue caminos trazados por seales moleculares y fuerzas fsicas. La diferenciacin inicial de las clulas embrionarias da lugar a tres tejidos: endodermo, mesodermo y ectodermo. Todos los embriones pasan por un estado inicial que se denomina gstrula, en el que se produce una remodelacin masiva de la arquitectura del embrin. A partir de la gastrulacin se decide acerca de los grandes ejes espaciales del futuro organismo: se establece dnde estar la cabeza y dnde la cola, dnde se formarn la espalda y el vientre, qu ser derecha y qu izquierda. Existe una relacin directa entre los tres tejidos bsicos y los tejidos nuevos que finalmente formarn parte de cada rgano. Esto hace que sea posible dibujar mapas de destino y seguir el devenir de cada clula a medida que cambia el paisaje embrionario. 31

La biologa del desarrollo se halla en un momento muy fecundo, pero tiene una asignatura pendiente: lograr la integracin de genes, protenas, clulas, tejidos y rganos con el desarrollo del propio individuo. Para comprender cmo se construye un ser vivo, ser necesario integrar lo que ocurre en todos esos niveles y observar esos procesos como una intrincada red de redes. El uso intensivo de herramientas informticas acopladas a modelos matemticos y fsicos revolucionar en los prximos aos la biologa del desarrollo.

Regeneracin y renovacin
MUCHOS ANIMALES invertebrados son capaces de regenerar estructuras y rganos completos. Esta capacidad sigue presente en algunos vertebrados, como en las lagartijas, que pueden regenerar la cola. Otras especies, como algunas salamandras, son capaces de regenerar casi cualquier parte del cuerpo: las patas y partes del cerebro o del corazn. No hay que confundir la regeneracin con la renovacin. Igual que renovamos el pelo o las uas cada poco tiempo, casi todas las clulas de nuestro organismo son reemplazadas por otras de forma continua. Cuando se lesiona algn rgano o tejido, esta renovacin puede acelerarse para sustituir las clulas daadas, pero los humanos hemos perdido en gran medida la capacidad de reorganizar de forma completa la estructura y funcin de nuestros rganos, es decir, de regenerarlos. Algunos laboratorios tratan de encontrar la relacin entre los fenmenos de renovacin y regeneracin. Si llegramos a comprender qu hace que la salamandra sea capaz de regenerarse, podramos llegar a aplicar ese conocimiento para regenerar rganos o estructuras daados en enfermedades. En este sentido, la investigacin con clulas madre ofrece resultados alentadores.

Nuevos modelos de estudio


EL PEZ CEBRA se ha convertido en la gran estrella de la experimentacin en desarrollo, a pesar de su reciente llegada al mundo de la biologa. A su condicin de vertebrado se une el gran nmero de embriones que es capaz de producir (unos 200 huevos, frente a las escasas 10 cras de un ratn) y que se desarrollan fuera del seno materno, lo que permite el estudio de las distintas fases de su crecimiento. Esto ltimo se ve facilitado por el hecho de que el embrin del pez cebra es transparente durante buena parte de su desarrollo, por lo que se puede analizar directamente el crecimiento de sus rganos internos. Otro factor que ha desempeado un papel importante en la eleccin de este modelo es su relativo bajo coste de mantenimiento. Adems, ya se ha comprobado la facilidad con que este animal puede ser manipulado genticamente, crendose bancos de mutantes para muchos de sus genes. Su genoma ha sido secuenciado completamente y en estos momentos ya hay ms de un 80% ensamblado. Por ltimo, el pez cebra presenta la capacidad de regenerar determinadas partes de su cuerpo, como las aletas, por lo que se est imponiendo tambin como el modelo experimental ms prometedor para el estudio de la regeneracin.

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LOS SECRETOS DE LA VIDA

ANTONIO GARCA BELLIDO - PROFESOR DE INVESTIGACIN DEL CENTRO DE BIOLOGA MOLECULAR

'Los genes maestros son iguales en la mosca y en el hombre'


Antonio Garca-Bellido (Madrid, 1936) es la figura ms importante de la biologa del desarrollo en Espaa. Premio Prncipe de Asturias de Investigacin Cientfica y Tcnica en 1984, es profesor de investigacin del CSIC en el Centro de Biologa Molecular. Pregunta. Cul es la prxima frontera en la biologa del desarrollo? Respuesta. Quedan muchos problemas. Entendemos en gran medida los procesos que llevan a la proliferacin celular, pero no sabemos cmo los genes que actan en las clulas determinan el comportamiento de stas para que se ordenen en sistemas con dimensiones y formas especficas. Es el problema del tamao y la forma. No entendemos las bases genticas de la regeneracin o de la utilizacin de clulas madre para dar tejidos de forma y funcin normales. Nos falta mucho para entender cmo se hace el cerebro, algo necesario para saber cmo funciona. Y as un largo etctera. P. Sus investigaciones en los sesenta y setenta llevaron al descubrimiento de genes maestros que controlan el desarrollo embrionario. Estamos cerca de comprender cmo se construye un embrin? R. Estamos avanzando muchsimo en la comprensin de muchos procesos embrionarios en organismos modelo, como la mosca, los gusanos y los vertebrados. Entendemos el papel de genes diferentes en la especificacin de territorios embrionarios, como los que aparecen a lo largo del eje cabeza-cola, con sus diferentes segmentos; en el eje dorsoventral, con la aparicin de diferentes tejidos, y en la formacin de apndices, patas y alas. Y estamos entendindolo porque los genes que especifican estas diversidades espaciales son los mismos, estn conservados a lo largo de la evolucin y son transferibles, reteniendo su funcin entre organismos muy diversos, como la mosca y el hombre, con ancestros comunes de hace 600 millones de aos. Esta conservacin de genes ocurre porque sus funciones estn basadas en interacciones moleculares, y stas, en el reconocimiento molecular. La sintaxis de la lengua gentica no puede cambiar porque las palabras -las molculas, los genes- no se entenderan. Por ello la mayora de las mutaciones son letales. P. La evolucin es un factor a tener en cuenta al intentar explicar los procesos de desarrollo que ocurren durante la formacin de un embrin. Cmo influye el pasado evolutivo en la comprensin del presente? R. Entender el desarrollo de un organismo requiere dos enfoques: el sincrnico, que consiste en conocer los detalles gentico-moleculares que sustentan los procesos de 33

morfognesis en una especie en particular, y el diacrnico, que resulta de la comparacin entre especies. Es este segundo enfoque el que nos permitir distinguir las operaciones gnicas invariantes de las accesorias o coyunturales de una especie en particular. La utilidad del primero es prctica: sirve para predecir situaciones, fallos moleculares, el cncer, por ejemplo. La del segundo es terica. Es la que permite entender los principios biolgicos. La conservacin de las funciones gnicas sirve para crear en organismos modelos de laboratorio, como la mosca, condiciones genticas anormales, homlogas a las que causan patologas en el hombre. En un futuro inmediato habr grandes avances en este sentido. P. En muchas ocasiones, los Gobiernos sacrifican la investigacin en ciencia bsica con la excusa de que no hay dinero. Existe una frontera clara entre la investigacin bsica y aplicada en biologa del desarrollo? R. La sociedad, y con ello el apoyo pblico, reclama mejores tcnicas y aplicaciones. Pero debe saber que stas son imposibles si no se tiene ms investigacin bsica. El mundo de las ideas, la motivacin, est en adquirir nuevos conocimientos y en aplicaciones comprobables en los experimentos. Sin esta ambicin no hay ciencia. Y esta actitud es la que deben apoyar los Gobiernos, porque est ah su inversin de futuro, su responsabilidad social. Aunque esta actividad sea costosa, porque la ciencia depende cada vez ms de tecnologas sofisticadas.

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LOS SECRETOS DE LA VIDA

6. EL SEXO

Donde la biologa y la cultura se confunden


JUAN CARLOS IZPISA BELMONTE / DIEGO RASSKIN / NGEL RAYA

Desde una perspectiva biolgica, el sexo es sencillamente el intercambio de informacin gentica entre dos organismos para crear descendencia. Pero el sexo es tambin placer. Y una de las fuerzas que impulsan la cultura humana. Los destacados investigadores Juan Carlos Izpiza Belmonte, Diego Rasskin y ngel Raya nos explican en este captulo la sabrosa paradoja del sexo. Cuando nos ponemos un perfume, nos hacemos eco de millones de aos de evolucin: el sexo se invent cuando en la Tierra slo haba organismos unicelulares En la especie humana se ha desarrollado una estrategia que favorece el sexo por placer para maximizar las posibilidades de tener hijos La reproduccin sexual aumenta la variabilidad gentica de la especie y al mismo tiempo se encarga de deshacerse de las mutaciones perjudiciales El sexo va ms all de la posesin o no de un cromosoma. En los mamferos tambin influye el flujo hormonal durante el desarrollo y el crecimiento

Cuando decimos sexo, pensamos en..., bueno, en eso que est pensando. Partiendo de un origen ms bien modesto como un hecho gentico y celular, el sexo, contra todo pronstico, ha ganado en complejidad hasta convertirse en sexualidad, una de las fuerzas vivas de la cultura humana, junto con la alimentacin, la lucha y el instinto de supervivencia.

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En qu consiste el sexo desde el punto de vista biolgico? Sencillamente en el intercambio de informacin gentica entre dos organismos para crear descendencia. Definido de este modo, el sexo lo practican desde las bacterias hasta los mamferos. Nuestra sociedad ha hecho del sexo un producto ms de consumo, aprovechando la poderosa llamada que nos empuja a la reproduccin. Olores, colores y sabores son monedas de cambio fisiolgicas que utilizan los animales para buscar pareja, por lo que no es extrao que la industria cosmtica haya aprovechado estas estrategias naturales como negocio lucrativo. Cuando nos ponemos un perfume estamos hacindonos eco de cientos de millones de aos de evolucin: el sexo se invent cuando no haba en nuestro planeta ms que organismos unicelulares. La gran mayora de animales y plantas se reproducen sexualmente; para hacerlo, necesitan formar unas clulas llamadas gametos que poseen la peculiar propiedad de almacenar nicamente la mitad de la informacin gentica que normalmente hay en las clulas del cuerpo. Esto crea dos desventajas que se han dado en denominar la paradoja del sexo. Por un lado, la formacin de gametos le cuesta mucha energa al organismo, adems del gasto que supone para una especie en su conjunto mantener dos sexos en vez de uno. Por otro, al tener que mezclar la informacin gentica, se reduce a la mitad la contribucin que cada padre deja a su hijo. En la tercera generacin slo un cuarto de los genes de cada padre ha quedado en la descendencia. En cambio, en la reproduccin asexual han pasado todos los genes. Entonces, por qu se ha mantenido la reproduccin sexual a lo largo de la evolucin? Al fin y al cabo, hay otras estrategias reproductivas, como la gemacin, la reproduccin por esquejes o la partenognesis, que han sobrevivido hasta hoy y hay numerosas especies que las practican, sobre todo en plantas y animales invertebrados. En muchas ocasiones, dependiendo de las condiciones del medio, los organismos pueden elegir entre la partenognesis y el sexo. En los vertebrados, donde hay ms de 40.000 especies en la actualidad, slo 22 especies de peces, 23 de anfibios y 29 de reptiles se reproducen asexualmente. Por ejemplo, el gnero Cnemidophorus, que son unas lagartijas americanas cuyas poblaciones estn compuestas exclusivamente por hembras y se reproducen de manera asexuada, mediante partenognesis. Estas lagartijas son, en esencia, clones, puesto que las hijas son genticamente equivalentes a las madres. Estas excepciones del mundo animal tienen muchas dificultades para sobrevivir en caso de un cambio repentino de las condiciones del ambiente porque su variabilidad gentica es escasa. As pues, la explicacin a la paradoja planteada descansa en la herencia. La reproduccin sexual aumenta la variabilidad gentica de la especie y al mismo tiempo se encarga de deshacerse de las mutaciones perjudiciales. Sexo y divisin del trabajo El cuerpo de los primeros seres vivos estaba formado slo por una clula. Esto significaba que ella sola deba hacer todas las labores: comer y excretar, comunicarse con el exterior y reaccionar a sus influencias, y dividirse para no romper la cadena de la vida. Cuando aparecieron hace ms de 600 millones de aos los animales, formados de muchas clulas, una consecuencia inmediata fue la especializacin y la divisin del 36

trabajo. Por ejemplo, aparecieron clulas dedicadas nicamente a la obtencin y procesamiento de los alimentos y otras especializadas en la comunicacin con el exterior y el procesamiento de la informacin. Con el tiempo, estos tipos celulares se organizaron en estructuras de gran complejidad para formar tejidos, rganos como el corazn y el cerebro y aparatos como el digestivo. La aparicin de clulas especializadas en la reproduccin constituy un logro evolutivo extraordinario. Con ellas, los organismos multicelulares pasaron a tener dos grandes grupos de clulas. Uno est encargado de las funciones para la supervivencia del individuo: comer, beber, sentir. El otro es responsable de la supervivencia de la especie a travs de la reproduccin. El primer grupo de clulas forma la lnea somtica, mientras que el segundo constituye la lnea germinal. Dentro de esta ltima figuran unas clulas llamadas gametos (vulos en las hembras y espermatozoides en los machos), que se forman en un proceso denominado meiosis, un modo peculiar de divisin de las clulas, que las deja con slo la mitad de la informacin gentica. Durante la meiosis se produce un hecho de particular importancia, denominado recombinacin gentica, que permite a los gametos resultantes reunir material gentico tanto del padre como de la madre. El resultado directo de la recombinacin gnica es la generacin de variabilidad en la descendencia, lo que favorece la adaptacin a un ambiente cambiante. La reproduccin sexual requiere dos sexos diferentes. Ya hemos mencionado que eso constituye un problema para la especie porque la mitad de su biomasa son machos, tiles nicamente para fertilizar a las hembras, que son las que llevan el peso de la reproduccin. La decisin de un embrin de convertirse en macho o en hembra depende de la especie. En la mayora de los mamferos la determinacin del sexo es gentica, dependiendo de la presencia del cromosoma Y en los individuos machos. En otros grupos de animales es un problema de temperatura. En los cocodrilos, por ejemplo, el embrin se convertir en hembra a temperaturas bajas y en macho a temperaturas ms altas, mientras que en tortugas es justo al revs. Con todo, no es slo la presencia de los cromosomas correspondientes lo que determina que un individuo muestre las caractersticas de uno u otro sexo. En los mamferos tambin influye el flujo hormonal durante el desarrollo y el crecimiento. As, puede darse el caso de individuos que, a pesar de ser genticamente de un sexo, presentan los rasgos externos de otro. El sexo va ms all de la posesin o no de un cromosoma. La naturaleza ha creado tantas estrategias para la reproduccin como pueda uno imaginar. En algunas especies, los machos mantienen una nica pareja durante toda su vida (asegurndose que la energa que va a invertir en el cuidado de los hijos har que sus genes se propaguen), mientras que en otras especies cambian continuamente, con la esperanza de que en alguna de las aventuras promiscuas alguna hembra quede embarazada. Igualmente, para las hembras hay de todo. Si elige pareja estable es para invertir en un macho que sabr cuidar de sus hijos, proveyendo comida y proteccin. Tambin las hay que, cuando estn en celo, intentarn aparearse con tantos machos como sea posible. 37

Tambin hay estrategias hermafroditas, en las que el mismo organismo es capaz de formar los gametos femenino y masculino. Y hay estrategias asexuadas, en las que la descendencia son clones del progenitor. La partenognesis es una de ellas, bastante extendida entre los invertebrados, pero tambin presente en vertebrados. En este caso, el ovocito de la hembra comenzar a desarrollarse sin necesidad de ser fecundado por el gameto masculino. Todava hay ms. Algunos organismos han desarrollado una extraa estrategia: la hembra, tras ser fecundada por el macho, lo mata. El mensaje de la naturaleza con todo esto es claro: la reproduccin puede llevarse a cabo usando distintas estrategias y el sexo es, simplemente, una ms. Tomando la descendencia como referencia se han desarrollado dos estrategias bsicas. Unas especies priman la cantidad sobre la calidad. Los peces son un buen ejemplo de ello. Las hembras depositan miles de huevos sin fecundar y los machos esparcen millones de espermatozoides sobre ellos. El resultado son muchos peces que individualmente tendrn pocas probabilidades de sobrevivir. La segunda estrategia prima la calidad: poca descendencia acompaada de unas pautas de conducta que aseguren la supervivencia de los pequeos. Es el caso de la especie humana. En ella, sus peculiares caractersticas han favorecido un comportamiento adicional: el sexo por placer (tambin presente en otros primates). Como elemento de placer, el sexo est presente en la escena cultural humana como una de sus fuerzas bsicas. El sexo como actividad social se sita por tanto en dos planos: el placer y la reproduccin. El segundo es obviamente importante para la supervivencia de la especie. Y el sexo por placer no es sino un modo de asegurar que el segundo se llevar a cabo en especies en las que la fertilidad femenina no resulta aparente. Casi todos los mamferos manifiestan los periodos de fertilidad de un modo aparente, con cortejos, con cambios fsicos tales como el agrandamiento de los genitales femeninos o segregando fuertes olores. En el caso de la especie humana esta seal de fertilidad no existe, por lo que nunca podemos saber, mediante seales externas, cundo una mujer se encuentra en el periodo de fertilidad (normalmente una ventana de una semana escasa alrededor del da de ovulacin). As se ha desarrollado una estrategia consistente en favorecer el sexo por placer para maximizar las posibilidades de tener hijos. Pero una vez ms, la especie humana ha sabido trascender el legado biolgico y separar ambos planos de manera clara. El sexo se ha convertido en un hecho cultural, social y a veces familiar que puede quedar tan lejos de la reproduccin como la mujer y el hombre decidan.

Los gametos y la fecundacin


UNA CLULA HUMANA de la lnea somtica posee 46 cromosomas que forman 23 parejas, la mitad procedente del padre y la otra mitad de la madre. En otras palabras, la informacin gentica se encuentra duplicada gracias a la contribucin de cada progenitor. De estas 23 parejas de cromosomas hay una cuya combinacin determina el 38

sexo gentico de la persona que la lleva. Una persona con la pareja XX se convertir en mujer, mientras que una con la pareja XY se convertir en hombre. Sin embargo, ciertas clulas de la lnea germinal, los gametos, poseen slo 23 cromosomas. Esto significa que cuando se forma un gameto femenino (durante el desarrollo embrionario), los ovocitos resultantes tienen todos un cromosoma X. Pero cuando se genera un gameto masculino (desde la pubertad hasta bien entrada la vejez), un 50% de los espermatozoides resultantes tiene un cromosoma X y el otro 50%, un cromosoma Y. En el momento de la fecundacin, el material gentico del ovocito se une al material gentico del espermatozoide. El resultado es un zigoto con 46 cromosomas que comenzar el desarrollo de un individuo con una informacin gentica nica.

El comportamiento homosexual
LA ORIENTACIN SEXUAL hacia individuos del mismo sexo es un comportamiento natural que se observa en multitud de seres, especialmente en aves y mamferos. Este comportamiento se ha querido explicar desde diversos puntos de vista, apelando a la presencia de un determinado gen o, simplemente, rechazndola y estigmatizndola como comportamiento antinatural. En los seres humanos no hay una sola causa que propicie este comportamiento, sino mltiples. La causa biolgica ms mencionada es el grado de exposicin a hormonas masculinas durante el desarrollo del feto en la madre, que influye en la formacin del cerebro. Tambin se ha relacionado una regin del cromosoma X (denominada Xq28) con la orientacin sexual hacia individuos del mismo sexo. Estas observaciones no pasan de ser, como mucho, un elemento ms en una compleja red de causas y efectos en donde nuestra experiencia como individuos dentro del intricado tejido social aade un elemento de complejidad singular. La bsqueda de un gen de la orientacin sexual es una bsqueda cuanto menos incompleta, si no estril.
LOS SECRETOS DE LA VIDA WYLIE VALE - DIRECTOR DEL LABORATORIO DE BIOLOGA DE PPTIDOS DEL INSTITUTO SALK

'La comida siempre gana al sexo'


Wylie Vale es director del laboratorio de Biologa de Pptidos del Institute Salk (California) y una de las autoridades mundiales en los mecanismos de regulacin hormonal, incluida la dinmica de la reproduccin. Autor, junto a Roger Guillemin, de los descubrimientos de hormonas peptdicas en el cerebro que merecieron el premio Nobel de medicina en 1977. Pregunta. Para qu el sexo? Respuesta. La respuesta biolgica es que proporciona una ventaja competitiva a la mayora de las especies en la mayora de los nichos ecolgicos, permitiendo una evolucin rpida y manteniendo al mismo tiempo una gran variabilidad de genes, listos para ser utilizados cuando resulten adaptativos. P. Cules son las bases genticas y hormonales ms importantes para la determinacin sexual en humanos?

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R. El cromosoma Y, con todas las protenas que codifica, determina el sexo en humanos. En cuanto a la orientacin, los esteroides sexuales modifican en los adultos la intensidad de la motivacin, no de la orientacin. Pero pueden ser importantes para determinar la orientacin durante las fases crticas del desarrollo, que parece que ocurre en el tero. P. El sexo, la comida, cul es la conexin hormonal entre ellos? R. La comida siempre gana al sexo. A medida que el peso corporal, la grasa, se reduce a niveles por debajo de lo que puede mantener el hipotlamo, el deseo sexual y la fertilidad se reducen. Por otro lado, si el peso aumenta [bromea], entonces es ms difcil encontrar pareja. P. El sistema neuroendocrino regula y coordina el sexo, la alimentacin, el instinto de supervivencia y el de lucha. Cmo lo logra? R. El sistema neuroendocrino del hipotlamo [un rea del cerebro] comprende numerosas clases de clulas y una gran diversidad de seales qumicas. Las funciones clave, como la regulacin de la alimentacin, presentan una redundancia considerable, con docenas de transmisores y hormonas que estimulan, y muchas ms que suprimen el apetito. El uso combinado de estas seales mltiples permite elegir con precisin las respuestas. Los indicadores del estado del cuerpo con respecto a posibles amenazas, al estrs, la temperatura ambiente, la disponibilidad de un refugio, la sobrepoblacin, las oportunidades para el apareamiento, etctera producirn un impacto en cualquiera de estas funciones. En vez de establecer en todo momento un nico nivel de homeostasis [equilibrio] para cualquier parmetro, las circunstancias pueden provocar otro punto de equilibrio que podra tener consecuencias patolgicas. Por ejemplo, el estrs crnico, especialmente en neonatos e incluso en fetos, puede dar lugar a un estado de mayor activacin hormonal y comportamiento alerta que, se presume, producirn ms tarde, en la vida del individuo, desrdenes psquicos. P. Ciertos tipos de infertilidad estn asociados claramente a alteraciones endocrinas, y el comportamiento sexual? R. El comportamiento sexual declina con la prdida de esteroides sexuales. Si no, para qu castrar a los guardas de un harn? En general hay una correlacin pequea entre esteroides sexuales y comportamiento sexual humano, especialmente evidente con niveles muy bajos de hormonas. Pero existe una variabilidad individual muy grande (algunos castrati fueron famosos por ser zorros en el gallinero). En nuestra especie, cuando hay niveles bajos de esteroides sexuales, parece que hay otros factores que dominan el apetito sexual.

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LOS SECRETOS DE LA VIDA

7. LA NUTRICIN

Entre el placer y la necesidad


JUAN CARLOS IZPISA BELMONTE / DIEGO RASSKIN / NGEL RAYA

Comer es una necesidad biolgica que nos aporta las caloras y los componentes que necesitamos para sobrevivir. Pero siempre es un gran placer. Los investigadores del Instituto Salk (California) Juan Carlos Izpiza, Diego Rasskin y ngel Raya abordan en este captulo los secretos de la nutricin, un tema de enrome inters ante la epidemia de obesidad que nos invade. La comida proporciona la energa para que el organismo funcione y las molculas que permiten su construccin, mantenimiento y reparacin Un complejo entramado hormonal controlado por el cerebro regula el apetito y la saciedad. Su estudio ha revolucionado la manera de entender la obesidad Como dicen nuestros abuelos, lo primero es la salud. Y para gozar de una salud en condiciones, el secreto es alimentarse de manera equilibrada. La salud de un organismo y su capacidad para automantenerse dependen directamente de la nutricin. Lo que comemos es un factor importante en enfermedades crnicas como la diabetes, la aterosclerosis y ciertos tipos de cncer. Pero la alimentacin es tambin cultura y fuente de placer, como puso de manifiesto Brillat-Sevarin en su elegante Fisiologa del gusto (1825), lo que dificulta su control racional incluso cuando se conoce el efecto daino de algunos alimentos. La nutricin es, sencillamente, la solucin de un problema energtico y estructural, el resultado de la necesidad de adquirir energa y componentes para mantener nuestra organizacin corporal. Pero su implicacin en la evolucin cultural humana ha hecho que las ramificaciones sociales de la nutricin se extiendan a la prctica deportiva, los cultos religiosos, la poltica sanitaria y un largo etctera. El concepto moderno de nutricin fue establecido por Lavoisier a mediados del siglo XVIII. El padre de la qumica moderna demostr que la alimentacin en los animales responda a un problema energtico en donde el oxgeno necesario para la combustin lo proporciona la respiracin y la materia que emite el calor, los alimentos. Al respirar, se queman las molculas que se han ingerido con el alimento, por lo que es necesario reponerlas. En caso contrario, el cuerpo comienza a quemarse a s mismo. Sin alimentos, un organismo muere igual que un coche sin gasolina. Pero adems de proporcionar la energa necesaria, los alimentos deben aportar unas cincuenta molculas necesarias para la reparacin, mantenimiento y construccin del cuerpo humano. La chuleta, el pescado, la tortilla o la paella, todos los alimentos y todos los organismos estn formados nicamente por variaciones de tres clases de molculas, acompaadas de un puado de elementos qumicos.

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Azcares, grasas y protenas El carbono, junto con el oxgeno y el nitrgeno, forma el esqueleto de las molculas fundamentales de la vida: los azcares, las grasas y las protenas. Los tres tipos de molculas pueden utilizarse como fuente de energa, aunque son azcares y grasas los que proporcionan el 90% de las caloras necesarias en una dieta normal. Estos tres tipos 42

de molculas, adems, constituyen el soporte fsico del cuerpo y se encuentran implicados en todo tipo de actividades fisiolgicas. Los azcares o glcidos son determinantes como fuente de energa a corto y medio plazo para los procesos celulares. El hgado acumula una gran cantidad de energa en un polmero de azcar denominado glucgeno, cuyo equivalente en plantas es el almidn. El glucgeno se fragmenta dentro del hgado en molculas de glucosa, que se vierten a la sangre para cumplir las demandas energticas inmediatas de un organismo. Los azcares tambin desempean funciones importantes en procesos biolgicos como la adhesin celular (para el correcto desarrollo de un embrin) o el reconocimiento inmunolgico. Adems, forman parte de los cidos nucleicos y son capaces de asociarse a las protenas en compuestos denominados glicoprotenas, de gran importancia biolgica. Ms del 50% del carbono orgnico de nuestro planeta se halla en la celulosa de las plantas, compuesta por miles de cadenas de glucosa. Los lpidos o grasas son molculas de un gran poder energtico. A diferencia de los azcares, actan como depsitos de energa a medio y largo plazo. Algunas grasas, como los esteroides, actan como hormonas y transmiten seales que determinan cambios fisiolgicos en el organismo. Tambin son importantes para el transporte de hormonas a travs de la sangre. Los lpidos se utilizan como aislantes en diferentes situaciones: acumulndose bajo la piel, proporcionando capas de aislamiento y proteccin contra el fro o formando la mielina, sustancia que recubre muchas de las neuronas del organismo para la correcta transmisin de la corriente elctrica. Finalmente, una funcin primordial de las grasas es organizar membranas capaces de aislar el interior de una clula del medio externo. El tercer grupo de componentes fundamentales es el de las protenas. Estn formadas por diferentes combinaciones de 20 molculas denominadas aminocidos (22, segn investigaciones recientes), que son capaces de proporcionar una inmensa variedad estructural y de llevar a cabo un formidable nmero de funciones muy especficas. Estas funciones dependen no slo de las propiedades de los aminocidos que las conforman, sino tambin de sus complejas estructuras tridimensionales. Gracias a esa variedad y complejidad tridimensional, las protenas pueden actuar de soporte estructural de una clula (microtbulos del citoesqueleto), proporcionar las propiedades contrctiles en las clulas musculares (actina y miosina), facilitar las reacciones qumicas dentro de las clulas (enzimas) o distribuir el oxgeno a todas las partes del cuerpo (hemoglobina). En la alimentacin diaria se precisa la ingesta de medio centenar de componentes esenciales: dos tipos de lpidos, ocho tipos de aminocidos, trece vitaminas y unos veinte minerales. La dieta ideal debe mezclar los alimentos de modo que estn presentes todos estos componentes en cantidades adecuadas. El nico alimento que cumple estos requisitos es la leche materna, pero no resulta difcil hacer una combinacin que logre ese equilibrio y aporte adems la energa necesaria. La epidemia de la obesidad 43

Dado el carcter fundamental que tiene la nutricin para la vida, a lo largo de la evolucin, los animales han desarrollado un complejo sistema de regulacin hormonal que acta sobre el cerebro para regular el apetito y la saciedad a corto, medio y largo plazo. Los avances en el conocimiento de este entramado hormonal estn suponiendo una revolucin en la manera de entender la dinmica de la obesidad. Entre las sustancias que actan a largo plazo se encuentra la leptina, segregada por los tejidos grasos. El tejido adiposo siempre se retrata como algo inerte cuya nica funcin es la de almacenar grasas. Sin embargo, el descubrimiento de la leptina y su funcin reguladora del apetito ha demostrado que no es as. La accin de la leptina es doble. Por un lado es capaz de hacer que la grasa depositada en el msculo se degrade y no se acumule, impidiendo su efecto daino en estas clulas. Por otro, enva mensajes al cerebro indicndole el estado nutricional del organismo. Pero el entramado hormonal que regula el apetito no siempre es capaz de mantener el peso ideal de la persona, sobre todo cuando la ingestin de alimentos es excesiva y desequilibrada. La abundancia de comida, un fenmeno que no se ha generalizado en los pases desarrollados hasta la segunda mitad del siglo pasado, ha propiciado una verdadera epidemia de obesidad, con cientos de millones de personas afectadas. Los hbitos alimenticios y la falta de ejercicio fsico han jugado un papel importante en la extensin de esa epidemia, aunque tambin se ha de tener en cuenta que existen factores genticos que hacen a una persona ms o menos propensa a engordar. La complexin corporal y el peso, al igual que la estatura, se manifiestan en cada individuo dentro de un rango de oscilacin predeterminado genticamente. Una persona, a lo largo de su vida adulta, oscilar dentro de ese rango a menos que se vea sometida a dietas de valores energticos muy inferiores o muy superiores a lo normal, que oscila alrededor de las 2.700 kilocaloras para el hombre y las 2.000 para la mujer. Al ingerir ms energa de la necesaria, sta se almacena en forma de grasa, que se sita en partes del cuerpo incorrectas. La obesidad favorece, entre otras dolencias, la diabetes de tipo II, las enfermedades coronarias y algunas formas de cncer, adems de producir complicaciones respiratorias y artritis. Reparto desigual Nuestro planeta alberga en estos momentos a ms de 6.200 millones de habitantes y se prev que la cifra siga aumentando durante buena parte de este siglo. Muchos de ellos son vctimas de la desnutricin porque no pueden comer lo suficiente. El problema fundamental del hambre en el mundo no es la falta de produccin, sino el reparto, la gran desproporcin para acceder a los alimentos que existe entre los pases en vas de desarrollo y los pases desarrollados. Corregir ese desequilibrio es el gran desafo social y humano del siglo XXI. Pero tambin hay un desafo biolgico: corregir los excesos perpetrados por la denominada revolucin verde, que ha usado de manera indiscriminada pesticidas y fertilizantes que acompaaban al empleo de semillas mejoradas. El problema ambiental que esto supone para los pases pobres se suma a su dependencia de las multinacionales que controlan los productos necesarios para las cosechas de alta productividad. 44

La segunda revolucin verde nos est esperando y deber basarse en los avances en biotecnologa y en tecnologa agrnoma, que, ineludiblemente, debern adecuarse a las necesidades de un crecimiento respetuoso con el patrimonio ecolgico del planeta para llegar al justo reparto de los recursos alimenticios.

Muchos genes para los olores y los sabores


LOS SENTIDOS del gusto y del olfato nos ayudan a escoger los alimentos. El primero detecta compuestos qumicos disueltos, mientras que el segundo se encarga de los que viajan por el aire. Su funcionamiento es similar a otros sentidos: unas neuronas especializadas extienden una prolongacin a la zona sensitiva (la lengua o el interior de la nariz) y otra prolongacin a las reas cerebrales que procesan la informacin. En la membrana de la prolongacin situada en las zonas sensitivas se localizan unos receptores capaces de detectar la presencia de compuestos qumicos especficos. La rata o el ratn poseen por encima de 1.000 genes diferentes para los receptores del olor, el grupo ms numeroso de su genoma, en torno al 1% del total. Los humanos poseemos unos 500 genes para estos receptores de olores, pero entre el 30% y el 50%, segn el individuo, son seudogenes: trozos incompletos de genes que se han conservado pero que no codifican protenas funcionales. Sobre el sentido del gusto, hace tiempo que se conoce a los responsables de reconocer dos de los sabores bsicos, el salado y el agrio (cido), pero los receptores para los otros tres sabores -amargo, dulce y umami (glutamato)- han sido un misterio hasta hace dos aos. Ahora se sabe que estos ltimos tienen una estructura similar a los receptores de los olores y el nmero de genes implicados tambin es alto: se han identificado 80 responsables del sabor amargo.

Pasar hambre alarga la vida de los animales


ES BIEN SABIDO que la mejora en las condiciones higinicas y de alimentacin, as como los avances de la medicina moderna, han conseguido que la esperanza de vida de las personas aumente de forma progresiva desde hace varios siglos: de los escasos 20 aos en la antigua Grecia se ha pasado a los casi 80 del mundo industrializado actual. Pero la esperanza de vida es algo bien distinto de la longevidad, que es lo mximo que puede llegar a vivir una persona que no sufra enfermedades y se muera de vieja. En la especie humana, la longevidad se sita en torno a los 95 aos, una cifra que probablemente no ha cambiado desde hace milenios. Slo una estrategia ha demostrado hasta ahora que es capaz de alargar la longevidad en animales de laboratorio: el ayuno continuado. En todos los animales estudiados, desde moscas hasta primates, se ha comprobado que disminuir la comida en al menos un 30% durante toda la vida hace que estos animales vivan ms y sufran menos enfermedades. Puesto que es poco probable que las personas toleraran pasar hambre durante todo el da, todos los das de su (ahora ms) larga vida, la bsqueda de una pldora mgica se ha encaminado hacia alguna sustancia que permita ayunar sin pasar hambre. La primera candidata, la 2deoxiglucosa, aunque ha demostrado su eficacia en animales de laboratorio, se ha cado de la lista al ser demasiado txica para utilizarse en humanos.

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LOS SECRETOS DE LA VIDA

RONALD M. EVANS - PROFESOR DEL LABORATORIO DE EXPRESIN GNICA DEL INSTITUTO SALK

'La pastilla que nos permita comer mucho sin engordar est muy lejos'
Con el descubrimiento de los receptores nucleares, Ron Evans proporcion la pieza clave que faltaba para relacionar hormonas y vitaminas liposolubles con sus efectos sobre el ADN y la expresin de los genes. Entre sus contribuciones tcnicas ms destacadas se encuentra la creacin, en 1982, del primer animal vertebrado modificado genticamente. Pregunta. Qu importancia tiene la regulacin hormonal en la nutricin? Respuesta. El organismo tiene mecanismos que advierten la cantidad de azcar y grasa de las comidas, ajustando la produccin de hormonas que afectan a la absorcin, el metabolismo y el almacenamiento de estos nutrientes. Los alimentos poseen cierta informacin hormonal dentro de su contenido en azcares. P. Estamos cerca de desarrollar una pastilla que nos asegure estar en forma y al mismo tiempo podamos comer cuanto queramos? R. Se trata de una cuestin social antigua. Siempre ha habido un gran inters por desarrollar una pastilla o encontrar una hierba que queme la grasa mientras dormimos, sin hacer ejercicio. La mejor manera de perder peso es haciendo ejercicio, acompaado de una reduccin calrica para crear un perfil ms sano. Existe un buen nmero de pastillas que ayudan a reducir el nivel de lpidos y resultan beneficiosas para los pacientes con un riesgo alto de contraer una enfermedad cardiovascular o diabetes. Estas medicinas son tiles, pero no ayudan a perder peso. Se estn desarrollando otras para inhibir el apetito, y en algunos individuos este tipo de estrategia pude ayudar a bajar de peso. En cualquier caso, estamos muy lejos de desarrollar una pldora para comer tanto como queramos y no aumentar de peso. P. Es razonable la recomendacin de que se coman pocas grasas? Deberamos comer ms grasa y menos hidratos de carbono? R. El concepto de una dieta baja en grasas parece razonable para combatir la obesidad. Sin embargo, los azcares se convierte en grasas y, aunque son fciles de digerir, sacian menos el apetito, mientras que la grasa tarda ms tiempo en digerirse y produce mucha ms satisfaccin en la comida. Por eso hay una tendencia a consumir muchas ms caloras en las dietas ricas en carbohidratos. Esto, junto con el incremento en los niveles de insulina, repercute en una produccin de grasa ms grande de la prevista. Posiblemente no exista una dieta ideal. Lo mejor es una comida bien equilibrada, proporciones moderadas y ejercicio al menos tres veces por semana. Incluso un paseo diario es suficiente para proporcionar un beneficio sustancial en la salud.

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P. Que propiedades hacen que la dieta mediterrnea sea tan saludable? R. Posiblemente porque tiene grandes cantidades de grasas buenas, como el cido linoleico y los cidos grasos omega-3, junto con un uso generalizado de grasas monoinsaturadas, como el aceite de oliva. Hay un nfasis en la importancia de los vegetales, se come ms despacio y se tiende a beber un vaso de vino tinto. Hay muchos indicios de que ciertos componentes del vino tinto proporcionan beneficios cardiovasculares. Todo esto junto conforma una dieta relativamente sana. P. La vitamina A produce numerosos efectos durante el desarrollo y a lo largo de la vida adulta. Qu tiene de particular esta molcula? R. Entre las muchas clases de vitaminas y nutrientes, la vitamina A es especial porque controla la actividad del ADN. Sin embargo no es la nica que posee un carcter especial. La vitamina D funciona de manera similar controlando el metabolismo del calcio y la formacin de los huesos. En cualquier caso, no hay vitamina que compita con la A en cuanto al nivel de complejidad e importancia para la vida. P. Cules son los peligros asociados al uso de esteroides? R. Los andrgenos pueden inducir el aumento de la masa muscular, pero una vez fuera de sus niveles normales, comienzan a aparecer efectos secundarios, como una mayor agresividad, reduccin de las facultades mentales, atrofia testicular, infertilidad, incremento en el crecimiento de la prstata, mayor riesgo de cncer de prstata y de colon e incremento en el riesgo de padecer un ataque al corazn. Adems, los atletas tienden a sufrir ms lesiones porque los tejidos que no responden a los andrgenos, tales como los ligamentos y las articulaciones seas, se exponen a un mayor estrs.

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LOS SECRETOS DE LA VIDA

8. EL CEREBRO Y LA MENTE

1,5 kilos de misterio para comprender la vida


JUAN CARLOS IZPISA BELMONTE / DIEGO RASSKIN / NGEL RAYA

La gran diferencia de la especie human con relacin a otros animales est en sus cerebro: es mayor de lo que le corresponde por su tamao y, sobre todo, es capaz de generar el lenguaje. Los investigadores del Instituto Salk (California) Juan Carlos Izpiza Belmonte, Diego Rasskin y ngel Raya nos presentan en este captulo un rgano cuyos principales misterios estn an por desvelar. Cerebro y mente, la estructura y la funcin, se confunden en la ms asombrosa y compleja creacin de la evolucin biolgica. Chomsky especul con la posibilidad de que el cerebro humano posea una capacidad innata para el lenguaje. La gentica empieza a respaldar esta idea. Las neuronas no slo son circuitos por los que pasa la corriente. La configuracin de las conexiones entre ellas es la responsable de almacenar la memoria La especie humana es consciente de ser consciente. Eso no es poco. Pero an hay ms. Somos conscientes de que la gente alrededor nuestro es consciente de ser consciente. Esta metaconciencia nos distingue del resto de los seres vivos y nos proporciona una cohesin que se ha sobredimensionado a lo largo de nuestra historia evolutiva, dando lugar a la aparicin de culturas y civilizaciones. El cerebro nos acerca el mundo exterior y nos trae la realidad envasada en cinco sentidos que se unen para materializar la vida tal como la conocemos. Y todo fluye a lo largo de las neuronas, clulas que almacenan, procesan y reparten la informacin de lo que ocurre fuera y dentro de nuestro organismo. La mente es testigo, en cada uno de nosotros, de un modo absolutamente privado y singular, del curso de la existencia. Y es la mente la que genera respuestas emotivas, sensaciones de placer, alegra, miedo u odio. O es el cerebro? El cerebro es un rgano extraordinariamente complejo compuesto de un entramado de miles de millones de neuronas y otras clulas auxiliares con billones de conexiones entre s. Esta organizacin le permite evaluar las sensaciones procedentes del medio, almacenarlas, integrarlas y elaborar una respuesta de carcter adecuado para que el individuo pueda hacer frente a las situaciones del da a da. Desde la antigedad se haba considerado el cerebro como una masa continua de composicin indefinida que, mediante mecanismos hidrulicos, como pensaba Descartes, mandaba informacin a travs de los nervios, considerados como tubos huecos por donde un lquido transmita la presin mandada por el cerebro. Gracias a Santiago Ramn y Cajal, nuestro investigador universal, se puso de manifiesto, a finales del siglo XIX, que, en realidad, el cerebro est constituido, al igual que el resto de los rganos animales, por multitud de clulas, y que los nervios son conglomerados de axones, una de las tres partes principales en las que se dividen las neuronas. Ramn y Cajal comparti con Camilo Golgi el Premio Nobel de Medicina de 1906. 48

Las mariposas del alma Las protagonistas indiscutibles del cerebro, y de todo el sistema nervioso, son las neuronas. Se trata de clulas especializadas en la recepcin, almacenamiento, integracin y distribucin de la informacin. Su belleza y complejidad anim a Ramn y Cajal a referirse a los aproximadamente 100.000 millones de neuronas que componen el cerebro humano como 'esas mariposas del alma'. Con formas y tamaos de gran variacin, las neuronas se relacionan entre s mediante conexiones fsicas entre sus estructuras de entrada y salida, las dendritas y los axones, mediante conexiones denominadas sinapsis.

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Una neurona tpica del cerebro se conecta con otras 10.000 neuronas, por lo que el nmero de conexiones dentro del cerebro es astronmico. Cada neurona tiene tres partes: el cuerpo neuronal, donde se aloja el ncleo de la clula y los restantes orgnulos; el axn, un filamento de longitud variable -de algunos micrmetros hasta metro y medio, como en el caso de los axones que inervan el pie desde la mdula espinal- que ofrece la va de transmisin por la cual viaja la electricidad que transmite los estmulos a otras neuronas, y las dendritas, estructuras filamentosas de longitud menor, pero presentes en gran nmero, que reciben estmulos de los axones de otras neuronas. Las neuronas motoras estimulan el movimiento de alguna parte del cuerpo, como, por ejemplo, las que inervan los msculos que mueven los dedos de la mano. Las neuronas sensoriales, por su parte, reciben informacin a partir de los rganos de los sentidos (tacto, odo, vista, olfato y gusto) y convierten el estmulo fsico que llega a las clulas especializadas de cada rgano (clulas receptoras) en el estmulo electroqumico tpico de las neuronas que se transmite hacia las zonas especializadas del cerebro. En la piel, por ejemplo, las clulas receptoras son las propias terminaciones nerviosas, mientras que en la vista son clulas (conos y bastones) que envan la informacin de la impresin luminosa hacia las terminales de las neuronas sensoriales. Las interneuronas juegan un papel de intermediario entre las neuronas sensoriales y las motoras. Las clulas de la gla acompaan a las neuronas para nutrirlas y aislarlas, junto a otras actividades. Cuando alguien habla coloquialmente de materia gris, se est refiriendo a aquellas reas del cerebro, principalmente las ms superficiales, que muestran una gran densidad de cuerpos neuronales y carecen de clulas de la gla auxiliares, mientras que la materia blanca del cerebro aparece como consecuencia del color blanco de la mielina, la sustancia aislante de los axones. Corrientes y recuerdos El cerebro es como un gran circuito electrnico donde los axones y las dendritas hacen las veces del cableado por donde viaja la corriente electroqumica. Hay dos motivos clave en el funcionamiento neuronal: la generacin de corriente mediante potenciales de accin y la comunicacin qumica entre axones y dendritas mediante la liberacin de mensajeros qumicos denominados neurotransmisores. La accin de los neurotransmisores, denominada neuromodulacin, contribuye a excitar o inhibir a las neuronas con las que hacen contacto. Cada neurona recibe numerosos estmulos de excitacin o inhibicin que se suman para determinar si finalmente la corriente pasar o no. El bloqueo y el incremento en la accin de los neurotransmisores provocan estados de conciencia alterados, lo cual es aprovechado por la industria farmacutica para crear sustancias que interfieran con estos procesos naturales. Los opiceos, por ejemplo, poseen estructuras moleculares similares a los neurotransmisores, compitiendo por sus lugares de recepcin. El cerebro posee un sistema de memoria por el cual la informacin registrada por los rganos de los sentidos se almacena y recupera convenientemente. Las neuronas no slo son los circuitos por los que pasa la corriente. La configuracin de las conexiones entre dendritas y axones, que cambian con el tiempo a medida que el cerebro recibe estmulos, es la responsable de almacenar la memoria. 50

El cerebro, con una masa celular de entre 1,3 y 1,5 kilos de peso medio para las mujeres y los hombres adultos, respectivamente, requiere grandes cantidades de energa. A pesar de constituir el 2% del peso del organismo, consume hasta un 20% del oxgeno y de la glucosa presentes en la sangre, que le llega a travs de las arterias cerebrales. De las mltiples estructuras del cerebro, la corteza y la neocorteza, una masa plegada con dos hemisferios, el izquierdo y el derecho, presenta un gran desarrollo en el ser humano. Es aqu donde residen los centros de control de la mayora de las funciones cognitivas, centros que estn relacionados por millones de conexiones entre sus neuronas integrantes. Las partes internas del cerebro llevan a cabo funciones ms bsicas, relacionadas con la supervivencia del organismo, entre las que se cuenta la memoria. Adems, el cerebro y el sistema hormonal estn relacionados muy estrechamente. Un ejemplo importante de esta relacin se manifiesta en la existencia de una glndula hormonal alojada dentro del propio cerebro, denominada pituitaria. Est directamente relacionada con el hipotlamo y constituye el eje hipotlamo-hipofisiario. Este eje controla todos los procesos vitales del organismo: respiracin, latidos del corazn, regulacin sangunea, temperatura corporal. La relacin entre el hipotlamo y la glndula pituitaria regula tambin muchos de los comportamientos bsicos, tales como la apetencia sexual, la reaccin frente al fro, el miedo, la huida, la sed, el hambre. No es necesario el cerebro para controlar, por ejemplo, los movimientos de sstole y distole (contraccin y expansin) del corazn, ni el movimiento del diafragma para efectuar la respiracin en los pulmones. Estos movimientos estn controlados por el sistema nervioso autnomo, que se comienza a formar durante las primeras fases del desarrollo embrionario y, obviamente, cualquier fallo en l provoca efectos catastrficos. Como todo rgano del cuerpo, el cerebro posee una serie de genes especficos que estn relacionados con su forma y funcin. Muchos de estos genes actan tambin en otras partes del organismo, mientras que otros son especficos para la diferenciacin de las neuronas y las clulas gliales. La bsqueda de genes que estn detrs de funciones cognitivas superiores, tales como el lenguaje, ha dado como fruto el hallazgo del gen FOXP2, que se ha encontrado en distintos animales con slo dos bases de diferencia respecto a la forma humana. Este gen est mutado en algunos pacientes humanos que muestran grandes dificultadas para usar el lenguaje. Ya desde los trabajos del lingista Noam Chomsky, en los aos cincuenta, se especulaba con la posibilidad de que el cerebro humano posee una capacidad innata para la gramtica y el uso del lenguaje. Ahora, la gentica comienza a respaldar esta idea con datos concretos. Si bien falta mucho para descifrar la red gentica completa que se encuentra detrs de la emergencia del lenguaje, as como los procesos de integracin entre las distintas partes del cerebro que permiten a los humanos manejar el lenguaje simblico y, a travs suyo, erigirse en dueos de su destino. Cerebro y mente, estructura y funcin, se confunden en la ms asombrosa y compleja creacin de la evolucin biolgica. La mente, que especula acerca de s misma y acerca de la mente de los dems, sigue siendo un misterio para la ciencia que, tarde o 51

temprano, terminar por desvelarse. Sin embargo, aunque sepamos qu significa la conciencia y qu fundamentos biolgicos poseen las emociones, seguiremos elevndonos por encima de las leyes de la naturaleza para conmovernos con nuestra singular manera de ver el mundo a travs del sentido -tan nicamente huma-no- de la belleza.

Gentica y educacin, los dos pilares de la inteligencia


EL DEBATE acerca de cunto hay de innato y cunto de adquirido en la inteligencia es muy extenso. Un problema fundamental para cualquier teora de la inteligencia es distinguir entre lo que se entiende por diferencias individuales y aquello que aparece como resultado de las influencias sociales. En otras palabras, un mismo test de inteligencia puede dar resultados muy diferentes en contextos sociales distintos. Adems, dependiendo del contexto en el que vive un individuo, la inteligencia puede desarrollarse en distintos sentidos. Una de estas teoras contextuales propone la existencia de distintos tipos de inteligencia: lingstica, lgico-matemtica, espacial, musical, cintica corporal, interpersonal e intrapersonal. Cuando hablamos de inteligencia, no estamos hablando de un concepto nico. La prctica de cuantificar la inteligencia de un individuo fue ideada por el psiclogo francs Alfred Binet, quien invent el coeficiente intelectual (CI) como mtodo para estimar la edad intelectual de un nio respecto a su edad biolgica. Binet se cuid bien de precisar que este tipo de test sera til para distinguir nios con problemas de nios normales, pero nunca como baremo entre nios normales ni como medida de la inteligencia. A pesar de estas advertencias de Binet, el CI se ha utilizado de manera indiscriminada en multitud de situaciones que ha acabado estigmatizando colectivos de manera absurda. Un ejemplo de dicho abuso est representado por aquellos que creen ver en el mayor CI en las clases econmicamente ms favorecidas un reflejo de su superioridad intelectual frente a las dems clases, confundiendo la causa con el efecto. El aprendizaje es, ante todo, una actividad que se despliega en toda su plenitud durante las primeras etapas del desarrollo animal. En el hombre, los primeros aos determinan la adquisicin de las facultades que ms adelante actuarn como partes implcitas en la maquinaria mental, tales como la atencin, la percepcin o el lenguaje. Al pasar por las distintas fases de crecimiento, cada individuo se enfrenta al conocimiento del mundo de un modo personal y nico. No existen dos experiencias vitales exactamente iguales, lo mismo que no existen dos personas genticamente iguales, con excepcin de los hermanos gemelos. La inteligencia se adquiere paulatinamente y, ante todo, est en manos de la educacin familiar y del entorno social inmediato, que determinar el desarrollo de las capacidades cognitivas, las cuales cimentarn las posibilidades para acceder al aprendizaje. No hay genios que hayan aprendido de la ignorancia. Sin embargo, no se puede negar que ciertas caractersticas personales determinadas en nuestra herencia gentica predispongan a una mejor capacidad para adquirir y desarrollar las capacidades cognitivas. As, la existencia de nios precoces en determinadas disciplinas como la msica, las matemticas o el ajedrez, dejan constancia de que tambin la gentica desempea un importante papel en el desarrollo de la inteligencia humana.

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LOS SECRETOS DE LA VIDA

CHARLES STEVENS - PROFESOR 'HOWARD HUGHES' DEL INSTITUTO SALK

'Lo que realmente diferencia nuestro cerebro es su habilidad para el lenguaje'


Chuck Stevens, doctor en medicina y fsico, es profesor de investigacin del Instituto Salk (California) y profesor externo y miembro del comit cientfico del Instituto de Santa Fe de ciencias de la complejidad, en Nuevo Mxico. Entre sus numerosos trabajos en neurobiologa destacan sus descubrimientos acerca de la estructura de la sinapsis y de los mecanismos de transmisin de la informacin en el cerebro, as como de los mecanismos moleculares de la memoria. Pregunta. Qu aspectos de la biologa del desarrollo son importantes para comprender el cerebro? Respuesta. Una gran parte de la biologa del desarrollo trata de la formacin de patrones, un proceso de especial relevancia para el funcionamiento del cerebro. La formacin de patrones tiene que ver con el desarrollo de sistemas complejos, y el cerebro es el sistema ms complejo que existe. P. Qu papel ha jugado la evolucin para dar forma al cerebro? R. Si comparamos nuestro cerebro con el de otros mamferos, se comprueba el gran parecido que tienen. Mirando el cerebro de un ratn se pueden identificar las partes de nuestro cerebro rpidamente, porque son todas homlogas. Nuestro cerebro es como es porque comenz siendo similar al de animales ms antiguos y gradualmente evolucion hasta convertirse en lo que es hoy da. P. En qu estado se encuentra el debate cerebro/ mente? R. Todos los investigadores en neurociencia creen que se puede explicar la mente nicamente en trminos de la funcin del cerebro. Pero todava es un misterio el modo en que se originan nuestras vvidas experiencias a partir del funcionamiento de las neuronas. Es fcil comprender cmo hacer que un robot acte como un ser humano, pero es muy difcil comprender por qu puedo experimentar el color rojo de una bandera. Yo pienso que simplemente no sabemos qu pregunta formular. P. Cmo podemos asociar el funcionamiento de las neuronas con las funciones cognitivas superiores: la memoria, el aprendizaje, la percepcin o el lenguaje? R. Uno de los principios ms importantes de la organizacin de nuestro cerebro es el de la localizacin de funciones, que significa que todas las neuronas presentes en una regin poseen la misma funcin. Las funciones cognitivas estn localizadas en regiones especficas del cerebro: la percepcin, el lenguaje o la formacin de recuerdos, aunque probablemente los recuerdos se almacenan luego en otras reas. 53

P. Qu papel tiene el lenguaje en la experiencia consciente? R. No puedo imaginarme la conciencia sin el lenguaje o algn tipo de manipulacin simblica. La apreciacin consciente que tengo acerca de algo tan primitivo como un dolor me hace pensar enseguida sobre cul es la causa del dolor. Me hablo a m mismo: 'Por qu me duele?, est mejorando?, cundo va a desaparecer?, en qu consiste este dolor?'. Mi experiencia del dolor depende en gran medida de esa conversacin que tengo en mi interior. P. No es eso, en realidad, una racionalizacin del estado consciente? R. No, porque creo que sin el lenguaje mi estado consciente sera tan distinto que no lo podra llamar del mismo modo. Esta idea la expres en un congreso reciente y a nadie le gust. Christof Koch [profesor del Caltech] estaba seguro de que su perro experimenta algn tipo de conciencia. Pero yo simplemente no puedo imaginarme una experiencia consciente sin el lenguaje. P. Por qu es especial el Homo sapiens? Es por el cerebro? R. Yo dira que somos tan parecidos al resto de los animales en cualquier aspecto de nuestra biologa que lo nico que de verdad nos diferencia es nuestro cerebro. Por un lado, es demasiado grande para el tamao de nuestro cuerpo. Nuestro cerebro es tres veces ms grande de lo que nos corresponde si se compara con el resto de los animales. Pero lo que realmente diferencia nuestro cerebro del de otros primates es su habilidad para el lenguaje. Las reas responsables del lenguaje lo son tambin de la habilidad para hablar simblicamente. Es lo nico que nos hace especiales, pero vaya diferencia!

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LOS SECRETOS DE LA VIDA 9. LA EVOLUCIN

De la sopa primitiva al gazpacho andaluz


JUAN CARLOS IZPISA BELMONTE / DIEGO RASSKIN / NGEL RAYA

Hubo una vez una clula de la que descendemos todos los seres vivos que han sido y son en la Tierra, desde la bacteria del ntrax hasta los dinosaurios, de los geranios al perro del vecino. Los investigadores del instituto Salk (California) Juan Carlos Izpiza Belmonte, Diego Rasskin y Angel Raya explican en este captulo cmo la evolucin ha propiciado la exuberante variedad de la vida. La llamada 'sopa primitiva' es un escenario del origen de la vida en donde los compuestos orgnicos se habran sintetizado de manera espontnea en los ocanos La evolucin une a todos los seres en una cadena comn de interrelaciones histricas. Conocer sus mecanismos permite dar sentido a lo que ocurre en el presente El nfasis en la lucha por la supervivencia ha hecho de la teora darwinista una plataforma para lanzar una ideologa social individualista e insolidaria La historia del origen de la vida va ligada a la historia de la Tierra como cuerpo celeste, que comenz su andadura hace unos 4.600 millones de aos. Desde el comienzo de la condensacin del planeta hasta la aparicin de las primeras trazas de actividad orgnica registradas pasaron alrededor de mil millones de aos, es decir, la vida apareci en la Tierra hace al menos 3.600 millones de aos. Y desde la sopa primitiva hasta la aparicin de la especie humana pasaron otros 3.600 millones de aos. Mil millones de aos para crear vida y 3.600 para cocinar un gazpacho, de lo que se deduce la complejidad intrnseca de la gastronoma humana. Siempre embebida en consideraciones religiosas, a la vida se la ha visto como un milagro, un don de los dioses que nos mostraban su omnipotencia diseando los intrincados detalles de las estructuras orgnicas. Cmo, si no, pudo haberse originado una estructura tan compleja como el ojo humano?, an se preguntan los creacionistas, quienes, apoyados en el dogma religioso, ignoran datos cientficos que apuntan claramente a que la vida se origin a partir de lentos y fortuitos procesos qumicofsicos en los albores de la existencia de nuestro planeta. Y todas las especies que pueblan o han poblado la Tierra en el pasado son el fruto de un proceso imparable e incontestable: la evolucin. A principios del siglo XX se comenz a trabajar en ideas plausibles y reproducibles acerca del origen de la vida. Debemos al cientfico ruso A. I. Oparin y al britnico J. B. S. Haldane los primeros conceptos acerca de la sopa primitiva, un escenario del origen de la vida en donde los compuestos orgnicos se habran sintetizado de manera espontnea en las aguas de los ocanos. En este hipottico caldo, los coacervados o gotas de grasa que se autoorganizan de manera espontnea englobando molculas presentes en suspensin (como si fueran membranas celulares) formaran los primeros organismos 55

de la Tierra. Un experimento clave de la biologa, llevado a cabo por S. L. Miller en 1956, demostr que la sntesis espontnea de compuestos orgnicos era posible en el medio ocenico de entonces. Miller puso agua, amoniaco, metano e hidrgeno, y los someti a descargas elctricas peridicas durante una semana. Al analizar el resultado, comprob que se haban sintetizado aminocidos, urea y otros compuestos orgnicos. Desde entonces, mltiples experimentos han probado que es posible sintetizar espontneamente casi todos los compuestos orgnicos necesarios para generar un sistema vivo primitivo.

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Aunque muchos de los detalles de las teoras de Oparin ya no tienen vigencia, el concepto fundamental del origen de los compuestos orgnicos se sigue sosteniendo. Otro problema ha sido tratar de averiguar cmo se origin el material gentico, ya que la sntesis de ADN se hace gracias a la accin de las polimerasas, protenas que necesitan, para su fabricacin, la presencia de genes. Una manera de saltarse este crculo vicioso es pensar en un mundo primitivo donde la informacin gentica estaba almacenada en molculas de ARN, ya que, al tener propiedades enzimticas, habra sido capaz de promover su propia sntesis, sin la necesidad de protenas especializadas. Ms adelante, esa informacin se traducira a cadenas de ADN, que, por su mayor estabilidad, suplantara al ARN como almacn gentico universal. Un juego de amores y odios La idea de que las especies evolucionan es tan vieja como la filosofa griega. Empdocles vea la transformacin de las especies como un juego de fuerzas de amor y odio que haca que distintas partes del cuerpo se unieran o rechazaran, creando distintas combinaciones, a veces aberrantes, hasta llegar a formar un organismo funcionalmente aceptable. Las teoras ms serias acerca del mecanismo de la evolucin proceden del siglo XIX. Jean Baptiste de Lamarck y Charles Darwin (junto con Alfred Wallace) propusieron las dos teoras que se han mantenido vigentes hasta hoy, si bien el lamarckismo, al menos en su versin ms radical, tiene un menor impacto. La teora de Lamarck propone la herencia de caracteres adquiridos, es decir, aquellas caractersticas conseguidas por los padres se transmiten a la siguiente generacin, y as sucesivamente. Hoy da se sabe que existen algunos caracteres adquiridos. Uno de estos mecanismos consiste en la modificacin del ADN por medio de la metilacin de las bases. De este modo se consigue que la experiencia de un individuo modifique la informacin gentica que pasar a la descendencia. Pero el mecanismo ms aceptado hoy da, conocida como evolucin a travs de la seleccin natural, procede de las ideas de Darwin y Wallace. La teora evolutiva basada en la seleccin natural tiene los siguientes elementos. En primer lugar, se reconoce que los individuos de una poblacin se reproducen de manera imperfecta, es decir, los hijos son distintos a los padres, presentan variacin. Por otro lado, se postula que, debido a la escasez de recursos, estos individuos compiten entre s para obtenerlos (no hay ms que fijarse en las palomas de una plaza tratando de conseguir migas de pan). El resultado, a largo plazo, es que aquellos individuos que puedan competir mejor dejarn ms descendencia que el resto, haciendo que el conjunto de la poblacin posea caracteres ms parecidos a los de estos individuos ms aptos. La seleccin natural es justamente este proceso por el cual los individuos ms aptos se seleccionan frente a los menos aptos, por eso se habla de presin selectiva. Con tiempo suficiente, postulaba Darwin, estas poblaciones darn lugar a una nueva especie y el ciclo comenzar de nuevo. A mediados del siglo XX se llev a cabo la sntesis entre las teoras de Darwin y el conocimiento acumulado con la investigacin gentica. Con esta integracin se logr relacionar el efecto de las mutaciones sobre los genes como mecanismo evolutivo universal. A partir de entonces, la teora de la evolucin se ha identificado, nicamente, con la accin indirecta de la seleccin natural sobre los genes. Este concepto afirma que, en una especie bajo presin selectiva, se elegirn los individuos cuyos genomas se 57

encuentren mejor adaptados a las condiciones de su entorno. Esta simplificacin asume que cualquier carcter de un organismo tiene razn de ser (es adaptativo), olvidando que muchos de ellos slo cambian por su asociacin con otros caracteres. Adems, se ha demostrado que la mayora de las mutaciones no son adaptativas, sino neutrales, sin afectar ni a la forma ni a la funcin de los organismos. El nfasis en la lucha por la supervivencia en un mundo de recursos escasos ha hecho de la teora darwinista una plataforma para lanzar una ideologa social individualista e insolidaria que ha distorsionado el pensamiento de uno de los grandes cientficos de todos los tiempos (sin olvidar que muchos de sus escritos llevan la marca neoliberal, racista, sexista e imperialista de la poca). No cabe duda de que las sociedades evolucionan y de que muchos de los comportamientos sociales y culturales tienen su origen en nuestro pasado evolutivo. Pero extrapolar directamente el conocimiento de la biologa de nuestro planeta para explicar la cultura humana debe hacerse con muchsimo tiento, para no caer en simplificaciones que dejen de lado el complejo entramado cultural que han tejido las distintas civilizaciones del mundo. Cambiar y seguir cambiando -Aqu es necesario correr cuanto puedas para quedarte en el mismo sitio -dijo la Reina Roja. La evolucin de las especies sigue el mismo guin ideado por Lewis Carroll en Alicia a travs del espejo. Las especies cambian para no perderse la oportunidad de existir, a medida que las condiciones externas tambin cambian. Y esas alteraciones se ven en la forma, la funcin y el comportamiento de los organismos. En esencia, un colibr es un tiranosaurio que ha logrado sobrevivir a las contingencias de su entorno. Para ello, la transformacin que ha tenido que sufrir, a lo largo de millones de aos, no es nada desdeable. La mayor parte de los cambios estn relacionados con las transformaciones que sufre el genoma de generacin en generacin debido a las mltiples mutaciones que se suceden en la larga cadena de ADN de las clulas germinales. Pero tambin hay otros medios de adquirir secuencias nuevas de ADN, como, por ejemplo, la llamada transmisin horizontal, por la cual pedazos de ADN de un organismo pueden pasar a otro viajando en un virus. Las duplicaciones de genes preexistentes son moneda comn en la evolucin de las especies. Este tipo de mecanismo resuelve varios problemas, ya que un gen que codifica una protena til, al duplicarse, puede mutar y explorar nuevas secuencias que pueden hacer que la nueva protena pase a tener una nueva funcin. As, por ejemplo, los genes hometicos, aquellos factores de transcripcin tan importantes en la especificacin de las partes del cuerpo en animales, se encuentran dentro del genoma en grupos ordenados (ver grfico). En organismos invertebrados hay slo un grupo de genes Hox, igual que en el hipottico ancestro de todos los vertebrados. En estos ltimos, incluida la especie humana, este grupo de genes se ha multiplicado para formar hasta cuatro grupos (aunque en otros vertebrados ha habido ms duplicaciones, como en el pez cebra, que tiene seis grupos). Otros mecanismos que pueden generar especies nuevas operan sobre el momento y la rapidez con que una estructura comienza a desarrollarse o deja de hacerlo (heterocronas). Este mecanismo es el responsable en gran medida del nacimiento de nuestra especie. El crneo humano es el resultado de un desarrollo ms lento que el de nuestros ancestros primates, por lo que tiene mucho ms tiempo para crecer y 58

desarrollarse. Por eso el crneo adulto de nuestra especie se asemeja ms al crneo del beb de un chimpanc que al crneo de un chimpanc adulto. La evolucin une a todos los seres de la Tierra en una cadena comn de interrelaciones histricas. Conocer sus mecanismos nos permite comprender y dar sentido a lo que ocurre en el presente. Tanto los estudios que se centran en el pasado, analizando los fsiles, como los que lo hacen en el presente, analizando las especies que pueblan la Tierra, deben formar parte del esfuerzo conjunto por armar el rompecabezas de la vida. Por eso es tan importante que la investigacin paleontolgica y geolgica complemente la investigacin biolgica.

Distintos hroes para cada momento


LA HISTORIA DE LA TIERRA se divide en etapas atendiendo a los distintos fenmenos geolgicos o biolgicos que van marcando el paso de unas a otras. Cada etapa tiene sus hroes, sus faunas y floras. La etapa ms larga, el precmbrico, alcanza desde el origen de la vida hasta hace unos 540 millones de aos. Los hroes de esta etapa son, sin duda, las bacterias, que, entre otras cosas, fueron responsables de transformar la atmsfera primitiva de la Tierra, rica en CO2, en una atmsfera de oxgeno parecida a la que conocemos hoy da, posibilitando el origen de organismos como nosotros. Antes del final de esta etapa, que dur ms de 3.000 millones de aos, ya aparecieron organismos eucariotas (hace unos 1.500 millones de aos) y los primeros organismos invertebrados (hace 800 millones de aos). El origen de la vida en la Tierra (posiblemente hace unos 3.600 millones de aos) sucedi alrededor de mil millones de aos despus de la solidificacin de nuestro planeta. Sin embargo, para que aparecieran los primeros eucariotas (clulas con ncleo) pasaron otros 2.000 millones de aos, y casi otros 1.000 millones ms para que lo hicieran los animales pluricelulares. De algn modo, es ms fcil generar un organismo vivo primitivo que transformarlo en uno complejo. El comienzo de la era paleozoica marca lo que se conoce como la explosin cmbrica, el origen de la mayor parte de los grupos de organismos, hace 540 millones de aos. Aparecen los animales vertebrados, cuyos protagonistas durante el paleozoico seran los peces. Al final de esta era comenzara la conquista de la tierra con la aparicin de los primeros anfibios, hace unos 300 millones de aos. Durante el mesozoico aparecieron los reptiles, las aves y los mamferos. Con una duracin de poco menos de 200 millones de aos, sta es la era de los dinosaurios, que terminara hace 65 millones de aos con el impacto de un gigantesco meteorito en Yucatn. Este episodio dio origen a la actual era, el cenozoico, protagonizada por los mamferos. Homo, el gnero al que pertenece nuestra especie se origin al final de esta era, en algn lugar de frica hace entre tres y cuatro millones de aos. En esta fascinante aventura de la vida, las bacterias siguen ah para recordarnos nuestros humildes orgenes hace casi 4.000 millones de aos.

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LOS SECRETOS DE LA VIDA JOS LUIS SANZ - CATEDRTICO DE PALEONTOLOGA DE LA UNIVERSIDAD AUTNOMA DE MADRID

'Parece divertido pensar en la idea de que todos seamos descendientes de un ser extraterrestre'
Jos Luis Sanz es gelogo, profesor de paleontologa y experto en la biologa evolutiva de los dinosaurios. Sus investigaciones sobre el origen y evolucin de las aves han colocado a Espaa en lugar de excepcin dentro de la paleontologa mundial. Pregunta. Qu aporta la dimensin evolutiva al estudio de la biodiversidad actual? Respuesta. La biologa evolutiva es la nica rama de la ciencia que posee los conceptos y los mtodos para analizar cmo se ha organizado la materia viva y qu mecanismos han generado la biodiversidad actual. P. Qu hay de cierto en la hiptesis del origen extraterrestre de la vida? R. La hiptesis de la panespermia (sembrado vital de mundos a travs del universo mediante esporas en meteoritos o cometas) se la atribuyen al premio Nobel de Qumica (1903) S. A. Arrhenius. Francis Crick propuso tambin, en 1981, que la vida era de origen extraterrestre. En la ltima dcada, una serie de experimentos han avalado esta hiptesis al demostrar que las esporas pueden resistir condiciones extremas de aceleracin e impacto y que podran resistir en el espacio exterior un viaje corto (por ejemplo, Marte-Tierra) en pequeos fragmentos de roca. Algunos astrofsicos afirman que, si existen o han existido microorganismos en Marte, su transferencia viable a la Tierra es altamente probable. Hay una corriente de opinin cientfica cada vez mayor favorable a la idea de que la panespermia puede ser un fenmeno usual en el universo. Parece divertido pensar en la idea de que todos seamos descendientes de un ser extraterrestre. P. Todos los organismos poseen un alto grado de complejidad. Sin embargo, desde nuestra postura antropocntrica, nos gusta pensar que somos la especie ms compleja de la historia evolutiva del planeta. Cul es el punto de vista de un paleontlogo al respecto? R. El incremento en la complejidad de los organismos podra proporcionar una flecha direccional a la evolucin. Pero no est claro de qu estamos hablando cuando decimos complejidad. Dos paleontlogos americanos, A. H. Knoll y R. K. Bambach, han sugerido recientemente que en la historia de los organismos vivos existe una direccin de incremento del espacio ecolgico utilizado por las especies. Desde este punto de vista, los seres humanos somos singulares por el desarrollo de un control intencional y global del medio ambiente. En otros sentidos, la supuesta singularidad humana no parece tan evidente. Por ejemplo, en lo relativo a la complejidad estructural. No es evidente que seamos ms complejos morfolgicamente que un delfn o un chimpanc. 60

P. Las extinciones son tan importantes en la dinmica evolutiva como el origen de especies nuevas. Hay una vida media para cada especie? Qu cabe esperar para la especie humana? Nos extinguiremos? R. El registro fsil muestra claramente que las especies tienen un momento de aparicin y otro de extincin. No hay una manera exacta para 'medir' la vida media de las especies, que pueden existir desde millones hasta decenas de millones de aos, dependiendo del linaje al que pertenece cada una. Parece obvio que el destino del hombre es extinguirse, aunque poseamos ciertas singularidades que tienen que afectar al proceso. Dos preguntas inmediatas son cmo y cundo. La segunda es de difcil contestacin. Con la primera surgen multitud de especulaciones: riesgos tecnolgicos, polticos, catstrofes naturales, la drstica alteracin de los ecosistemas del planeta propiciada por la actividad humana, incluso la posibilidad de ser arrasados por una invasin extraterrestre. Hay posiciones radicales como la de John Maddox, editor de la revista Nature durante 23 aos, quien afirm recientemente que la raza humana ha tomado la decisin de sobrevivir y 'al infierno con el resto del ecosistema'. Estas drsticas declaraciones han de situarse, no obstante, dentro del concepto filosficocientfico de que el hombre forma parte de la naturaleza y, por tanto, de los procesos histricos que la afectan.

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LOS SECRETOS DE LA VIDA

Y 10. EL FUTURO

La lucha por desterrar la enfermedad


JUAN CARLOS IZPISA BELMONTE / DIEGO RASSKIN / NGEL RAYA

La biologa es, sin duda, la ciencia que marcar este siglo, as como la fsica marc el siglo XX. Los investigadores del instituto Salk (California) Juan Carlos Izpiza Belmonte, Diego Rasskin y ngel Raya poonen punto final a la serie con una reflexin sobre su trabajo a lo largo de estos ltimos 10 captulos en los que han intentado despertar el inters del lector. El reduccionismo en ciencia parte de la idea de que slo puede entenderse el comportamiento de los sistemas complejos mediante el estudio de sus partes ms simples Al alejarnos de un reduccionismo metodolgico ciego, nos acercaremos cada vez ms a la posibilidad de comprender la maravillosa complejidad de la vida Pretender que la existencia o no de determinada variante de un gen es responsable del comportamiento criminal sin prestar atencin a los factores sociales, es, simplemente, absurdo

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Nos gustara cerrar la serie con unas reflexiones acerca de nuestra ciencia y del panorama que empieza a dibujarse en la biologa del siglo XXI. Hemos intentado acercarnos a aquellos lectores que se han atrevido a aceptar las propuestas, en ocasiones nada sencillas, que nos parecieron claves para transmitir nuestro mundo y el tipo de conceptos que manejamos. Estamos convencidos de que un pblico informado es ms probable que apoye a la ciencia que un pblico que no lo est. El desafo ha sido grande, y esperamos haber estado a la altura de las circunstancias. Explicar los entresijos de la biologa con palabras sencillas y sin entrar en detalles ha resultado francamente difcil y somos conscientes de que los contenidos, adems de estar sesgados, han sido necesariamente incompletos. Pero creemos que tenan la consistencia necesaria como para haber despertado el inters y haber puesto al lector, por unos instantes, en la piel de un investigador. Nos gustara ahora precisar el hilo comn que han seguido todos los temas, para elaborar un mensaje ms global que ayude a apreciar la continuidad existente en todos ellos. Con los primeros captulos intentamos sentar las bases de los procesos biolgicos: todo ocurre dentro de las clulas y todo se elabora a partir del genoma. Pusimos mucho cuidado en identificar a las protenas y a las clulas como las grandes protagonistas del fenmeno biolgico. La clonacin y las clulas madre fueron dos temas que elegimos por su actualidad y por ser objeto de estudio diario en nuestro laboratorio, as como por su gran importancia para el futuro de la biomedicina. El captulo del desarrollo ilustr las claves de la formacin embrionaria y nos dio tambin la oportunidad para hablar de algunos detalles de nuestras investigaciones. El sexo y la nutricin son temas fundamentales de acercamiento entre biologa y sociedad, y nos pareci que introducir la dimensin biolgica contribuira a aproximar ambas vertientes. Llegamos as a los dos ltimos captulos, el cerebro y la evolucin. El primero nos permiti adentrarnos en aquello que nos hace ms humanos, la mente y la conciencia, no para reducirlas a principios biolgicos, sino para acercarlas a su contexto natural dentro de un marco cientfico, porque creemos firmemente que sabernos parte del mundo natural nos permite sentirnos an ms humanos. El ltimo captulo se dedic a la evolucin, hilo conductor de la vida y sustancia que nos amalgama y une como parte de un todo complejo al resto de los seres vivos. La evolucin da la razn de ser a la vida y nos explica los mecanismos que originan la diversidad de los ecosistemas del planeta. Todos estos temas forman parte de una idea comn, la biologa como ciencia que se instala firmemente en las distintas esferas sociales con una meta integradora, que explora el mundo desde el prisma de lo natural y lo incorpora -lo vuelve a traer- a la experiencia diaria de nuestra sociedad. La biologa es, sin duda, la ciencia que marcar a este siglo, as como la fsica marc al siglo XX. Es una disciplina del conocimiento que propondr -ya lo est hacien-do- conductas y opiniones y que presenta la esperanza de un mundo donde la palabra enfermedad se encuentre desterrada, donde el concepto de hambre pase a ser historia y donde podamos conocernos a nosotros mismos en la medida en que nos independicemos de la ignorancia y las supersticiones. La biologa est llamada a ser parte integral de la poltica cientfica del futuro y consejera de excepcin de las polticas sociales. Adnde va la biologa Un tema comn que ha caracterizado a la ciencia del siglo XX, y muy especialmente a la biologa, es, sin lugar a dudas, su abuso de un reduccionismo prctico y materialista. El 63

reduccionismo en ciencia parte de la idea de que slo puede entenderse el comportamiento de los sistemas complejos mediante el estudio de sus partes ms simples. En biologa, esto significa que, en vez de estudiar el organismo en su conjunto, se estudian los componentes ms elementales, las molculas orgnicas (ver grfico). La razn del xito del reduccionismo es simple: funciona. Los mtodos reduccionistas han permitido desentraar la composicin ntima de la materia viva y nos ha proporcionado las claves necesarias para luchar contra numerosas enfermedades. Son estos resultados tangibles los que permiten a la mayora de los grupos de investigacin conseguir financiacin. Un ejemplo muy caracterstico de una iniciativa de este tipo ha sido el Proyecto Genoma Humano. Miles de horas de esfuerzo y millones de dlares han alimentado y alimentan un programa de investigacin que ha colmado de promesas el futuro diagnstico y teraputico de las enfermedades humanas. Qu cabe esperar de los resultados de este proyecto para la investigacin de la biologa del futuro? Como apuntbamos en el primer captulo, slo tenemos las letras de la gran biblioteca del genoma. No sabemos dnde empiezan, dnde acaban ni dnde estn colocados los libros de esta biblioteca. Y cuando lo sepamos, an quedar saber qu pasa con las protenas codificadas por cada gen, con quin interactan y qu se deriva de esas interacciones, cmo dirigen el comportamiento celular para formar estructuras dinmicas que acaban generando los tejidos, los rganos y el propio individuo. Para conseguir esto, la biologa tendr que dialogar cada vez ms con la fsica, la qumica y las matemticas para poder hacer frente a esta ingente cantidad de datos. En sintona con esta preocupacin se han propuesto diversas iniciativas analticas de gran alcance, tales como la genmica, la protemica, la metabolmica o la fisimica. Todas ellas poseen en comn el hecho de que se apoyan en herramientas de las ciencias de la informacin -uso intensivo de ordenadores, creacin de algoritmos de bsqueda o modelado de los mecanismos biolgicos- para analizar los datos obtenidos a gran escala mediante tcnicas de ltima generacin (tcnicas high-through-put). Pero seguimos corriendo el peligro de caer en la misma estrategia reduccionista del siglo que hemos dejado atrs. Esta vez se tratara de un reduccionismo a gran escala. Donde antes se estudiaba un gen, ahora se estudiarn cientos de genes; donde antes se estudiaba una protena, ahora se estudiarn miles de protenas, y as sucesivamente. El paradigma gentico Tomemos como ejemplo el desarrollo embrionario y la relacin entre genes y estructuras, entre genotipo y fenotipo. El problema no es la escala, la cantidad de informacin que manejemos, sino el concepto. La clave est en reconocer a los seres vivos como sistemas complejos y tratarlos como tales para su estudio. Desde el descubrimiento de la estructura del ADN, hace medio siglo, la biologa del desarrollo ha utilizado el paradigma gentico como marco general para la investigacin, cayendo de lleno en la trampa reduccionista. En este paradigma, la idea fundamental est basada en la nocin de que un gen o un conjunto de genes poseen funciones tales como la construccin de una extremidad, un rgano o un comportamiento determinado. El gen se convierte en el centro de atencin de los programas de investigacin y los esfuerzos se concentran en descubrir aquellos genes que supuestamente son responsables de generar estructuras o comportamientos especficos. Este salto entre genes y fenotipos no tiene en cuenta que un embrin pasa por mltiples etapas de desarrollo, con millones de reacciones moleculares y procesos celulares de forma coordinada para que cada 64

rgano aparezca en un momento y un sitio oportuno, posea la forma apropiada y funcione adecuadamente. Un ser vivo se desarrolla de un modo jerrquico, es decir, a medida que avanza en su desarrollo aparecen niveles de complejidad superiores que poseen elementos, estructuras y comportamientos emergentes. Esta jerarqua comienza con las molculas precursoras y prosigue al crecer en complejidad con los genes, las protenas, los corpsculos celulares, las clulas, los tejidos y los rganos. Al pasar de un nivel de la jerarqua a otro hay un entramado de relaciones que genera niveles de organizacin que no pueden ser analizados desde los niveles inferiores. El ejemplo ms radical lo proporciona el comportamiento humano: pretender, por ejemplo, que la existencia o no de determinada variante de un gen es responsable del comportamiento criminal sin prestar atencin a los factores sociales es, simplemente, absurdo. Cmo enfrentarse entonces a esta organizacin jerrquica de modo que se preserve la complejidad pero al mismo tiempo se puedan abstraer las propiedades ms importantes de los sistemas de desarrollo biolgicos? Se trata de llevar a cabo un programa de investigacin en donde los mtodos reduccionistas coexistan con la integracin de sistemas. As como la genmica y la protemica precisan el uso de algoritmos matemticos y la gestin de bases de datos masivas, la biologa del desarrollo tambin deber apoyarse mediante modelos matemticos integradores y simulaciones por ordenador. Un embrin en desarrollo es una red de redes donde las interacciones dentro de cada nivel, tales como molcula-molcula, clula-clula, etctera, configuran un vasto sistema de relaciones dinmicas complejas. El objetivo final de la biologa del desarrollo es comprender los procesos morfogenticos, cmo se genera un rgano, qu tipo de fuerzas entran en juego para dar forma a un organismo, de qu modo la informacin lineal contenida en el ADN se traduce, reprocesa y se desenvuelve espacial y temporalmente para formar los numerosos componentes de un organismo y finalmente integrar los datos experimentales de todos los niveles de la organizacin biolgica. Para que podamos llegar a esta ambiciosa meta habr que emplear conceptos y tcnicas derivadas de la ciencia de la complejidad. Los modelos y las simulaciones nos proporcionarn herramientas predictivas, arrojando nuevas ideas que podrn ser contrastadas en el laboratorio. Al alejarnos de un reduccionismo metodolgico ciego, nos acercaremos cada vez ms a la posibilidad de comprender la maravillosa complejidad de la vida. Mensaje final El mensaje final se llama integracin. La necesidad de integrar el conocimiento bsico para generar un conocimiento global. De fomentar un tipo de ciencia que sea capaz de descifrar los detalles ms ntimos de las estructuras biolgicas y al mismo tiempo comience a responder a las grandes preguntas acerca de la vida. La importancia que para el desarrollo de un pas traer el llevar a cabo iniciativas integradoras de este tipo en el mbito de la biologa es extraordinaria, ya que est en juego no slo el conocimiento, de un valor incalculable, sino tambin la oportunidad de devolver a la sociedad rditos palpables a travs de la mejora de los alimentos y la erradicacin de enfermedades. Espaa debe responder a este reto y no puede permitirse el lujo de quedarse descolgada de la lite de la investigacin mundial. 65

Opiniones sobre la integracin y la complejidad


LA IDEA DE LA INTEGRACIN, de escapar del reduccionismo, encontr eco tambin en algunas de las respuestas de nuestros entrevistados, a los que les propusimos preguntas acerca del uso de otras disciplinas para enriquecer la esfera de la biologa. Reconocer que el funcionamiento o la estructura de cualquier parte del cuerpo responde a una gran complejidad forma parte tambin del espritu de este debate. He aqu extractos de las respuestas de algunos de ellos: Francis J. Crick: En la biologa no hay leyes en el sentido ordinario que se tiene en la fsica... Esto es as porque ha evolucionado por medio de la seleccin natural. Lo que tenemos en biologa es una serie de mecanismos y a menudo hay excepciones a esos mecanismos. Renato Dulbecco: La fsica, las matemticas y la informtica son cada vez ms importantes para la biologa. Eran importantes tambin en el pasado, cuando no haba mtodos directos para estudiar los genes. Se requieren muchos mtodos basados en modelos fsicos y matemticos para recoger los datos y tambin para interpretarlos, usando programas informticos avanzados. El otro aspecto en el que estas disciplinas tienen impacto es en el desarrollo de drogas. El desarrollo moderno de la biologa del cncer sin estas disciplinas no podra realizarse. Rusti Gage: La diferencia entre clulas madre nerviosas estriba en el ambiente local en el que se encuentran y que no les permite comportarse como tales. Si se las cultiva in vitro pueden dar lugar a cualquier tipo celular nervioso. Antonio Garca Bellido: La comparacin entre especies cercanas o alejadas nos permitir distinguir las operaciones gnicas invariantes de las accesorias o coyunturales de una especie en particular. La utilidad de la biologa evolutiva es terica, es la que permite entender los principios biolgicos. Wylie Vale: El sistema neuroendocrino del hipotlamo comprende numerosas clases de clulas y una gran diversidad de seales qumicas. Las funciones clave, como la regulacin de la alimentacin, presentan una redundancia considerable, con docenas de transmisores y hormonas que estimulan, e incluso muchas ms que suprimen la alimentacin. El uso combinado de estas seales mltiples proporciona un modo de amortiguar y elegir con precisin las respuestas. Chuck Stevens: Lo nico que realmente diferencia nuestro cerebro del de otros primates, adems del tamao, es nuestra habilidad para el lenguaje. Y no conozco nada ms que sea especial en nuestra especie; el 99% de nuestro ADN es el mismo que el de un chimpanc, y nuestro cerebro bajo el microscopio es como el de un chimpanc. No ser un nico gen el responsable del lenguaje, sino alguna propiedad compleja emergente de la red gentica que lo hace posible. Jos L. Sanz: La biologa evolutiva es la nica rama de la ciencia que posee los conceptos y los mtodos para analizar cmo se ha organizado la materia viva y qu mecanismos han generado la biodiversidad actual.

LOS SECRETOS DE LA VIDA

INDER VERMA - PROFESOR INVESTIGADOR DEL LABORATORIO DE GENTICA DEL INSTITUTO SALK

'Disponemos de muchsima informacin y ahora tenemos que crear conocimiento'

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Inder Verma lleva ms de 25 aos investigando sobre las bases moleculares del cncer y el diseo de terapias gnicas. Demostr por primera vez la existencia de una enzima capaz de sintetizar ADN a partir de ARN, las retrotranscriptasas. Ms recientemente, su propuesta de utilizar el virus del sida como vehculo para introducir genes beneficiosos para la cura de enfermedades ha revolucionado el uso eficaz de las terapias gnicas. Pregunta. Se han visto cumplidas las promesas de la terapia gnica? Respuesta. La terapia gnica es una forma de medicina molecular que puede llegar a tener un gran impacto en la salud. Imagine un nio que ha nacido con 40.000 genes normales menos uno que no le deja coagular la sangre. Un corte o una cada provocar un hematoma que le producir la muerte. Qu se poda hacer hasta ahora? Se le suministra la protena que le falta en la sangre o se le hacen transfusiones, con los riesgos de transmisin del sida y de hepatitis C. Ahora podemos introducir el gen que codifica esa protena y el nio puede vivir una vida normal. El problema es cmo introducir esos genes. Lo que hemos hecho es usar el virus del sida, quitarle la parte nociva, dejarle la maquinaria para que se reproduzca e introducirle el gen para curar la hemofilia. No hay merma de la calidad de vida, porque no hay operaciones ni invasin del cuerpo para la curacin. No me cabe duda de que en 5 o 10 aos tendremos muchsimos ensayos clnicos que empezarn a arrojar resultados positivos. Hasta hoy, al menos seis nios viven una vida normal gracias a que se les introdujo un gen que no les funcionaba en la mdula sea y ahora su sistema inmune es funcional. P. Desde la llegada de la gentica, la biologa se ha hecho ms y ms reduccionista. Es el momento de comenzar iniciativas de integracin? R. Desde luego. Antes pensbamos de abajo a arriba (bottom-up). Cogamos al organismo ms sencillo, le sacbamos un gen y lo estudibamos para ver qu actividad tena en otros organismos y finalmente en los humanos. Pero ahora tambin pensamos de arriba a abajo (top-down). Realmente el paradigma ha cambiado. Antes era un gen, una protena y ya est. Ahora parece que lo sabemos todo acerca de los genes y tenemos que integrar los datos para comprender cmo ocurre todo a la vez. Los problemas en biologa no pueden resolverse recogiendo datos solamente, sino integrndolos. Tenemos muchsima informacin y ahora tenemos que crear conocimiento, con el concierto de la qumica, la fsica y la informtica. P. Por qu es tan importante la ciencia bsica? R. La ciencia aplicada puede funcionar sin un conocimiento bsico. Muchos de los medicamentos que utilizamos no sabemos qu efectos producen. Pero para comprenderlos, para poder cambiarlos y mejorarlos, tenemos que comprender la ciencia bsica. Cada gobierno debera fomentar la ciencia bsica porque de ella emerge la fascinacin por la investigacin y, sin esta fascinacin, no se llegara a los grandes descubrimientos que sern tiles a la sociedad. P. Cul es el compromiso tico del bilogo moderno. R. Los cientficos trabajan dentro y para la sociedad. El cientfico est obligado a hacer participar al resto de la sociedad, lo que significa que tiene que educarla. La sociedad 67

siempre sospecha del progreso, porque significa cambio de ideas y modos de vivir y a menudo cambios en las creencias religiosas. La ciencia depende slo de lo que digan los datos. La mejor hiptesis se va al traste si los datos no la apoyan. Sean cual sean los valores ticos del momento hay que trabajar dentro de esos lmites. P. En la primera mitad del siglo XX, la eugenesia fue una poltica generalizada en muchos pases. Corremos el peligro de caer de nuevo en esa trampa a raz del Proyecto Genoma Humano? R. Siempre existe esa posibilidad. Cuando se descubri la electricidad lo nico que se pensaba era en generar luz y ahora la usamos para ejecutar prisioneros o torturarlos. Creo que si se trabaja dentro del marco de la sociedad no crearemos un nuevo tipo de eugenesia. Pero hay que estar alerta. El mejor legado del Proyecto Genoma Humano es que ha estimulado la imaginacin acerca de la biologa. En los prximos 30 o 40 aos nos habremos librado de la mayora de las enfermedades y podremos preguntarnos las grandes cuestiones acerca de la naturaleza humana.

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