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1 Modelos neuropsicolgicos de adiccin.

Antonio Verdejo-Garca1, 2
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Facultad de Psicologa, Instituto de Neurociencias F. Olriz, Universidad de Granada. Programa de Neuropsicofarmacologa, IMIM-Hospital del Mar de Barcelona.

Sumario 1. Introduccin a los modelos neuropsicolgicos de adiccin 2. Tcnicas de neuroimagen y paradigmas neuropsicolgicos en adicciones 3. Hallazgos neuropsicolgicos y de neuroimagen en consumidores de drogas: 3.1. Atribucin de relevancia 3.2. Inhibicin de respuesta 3.3. Toma de decisiones 4. Implicaciones de la neuropsicologa en la etiologa y el tratamiento de las adicciones.

1. Introduccin a los modelos neuropsicolgicos de adiccin La dependencia de distintas drogas, incluyendo la nicotina, el alcohol, los psicoestimulantes o los opiceos, se define como un trastorno crnico y recidivante caracterizado por un consumo abusivo y continuo de estas sustancias a pesar de sus consecuencias negativas para la vida de la persona (DSM-IV). La clasificacin ICD-10 introduce el matiz de que en la adiccin el consumo de drogas tiene un carcter compulsivo, y se caracteriza por la falta de control por parte del individuo. Asimismo, incide en la continuacin del consumo a pesar de evidencia clara de sus consecuencias negativas. Definidas de esta manera, las alteraciones que definen la adiccin tienen importantes correlatos neuropsicolgicos al nivel de una presumible disfuncin de las habilidades encargadas de organizar y programar conductas dirigidas a objetivos y

2 tomar decisiones adaptativas (habilidades que se han agrupado bajo el conceptos de funciones ejecutivas). Desde una perspectiva neuropsicolgica, se considera que la adiccin es resultado de un conjunto de alteraciones cerebrales que afectan a mltiples sistemas neurobiolgicos y que resultan en disfunciones en procesos motivacionales, emocionales, cognitivos y conductuales.

Los modelos clsicos de adiccin haban enfatizado el papel del llamado circuito de la recompensa o del placer (el circuito dopaminrgico mesolmbico) en el consumo de drogas. De esta visin provienen los modelos hednicos, segn los cuales las drogas se consumen esencialmente porque son reforzadores potentes, y por tanto, son placenteras (Wise, 1985). Esta hiptesis qued superada a partir de las formulaciones tericas de Robinson y Berridge (2000, 2003), que a partir de una serie de experimentos con animales demostraron que el consumo compulsivo de drogas estaba vinculado a un mecanismo motivacional (wanting) pero no hednico (liking). Es decir, a travs de un proceso de neuromodulacin que denominaron sensibilizacin al incentivo, las drogas adquieren la capacidad de hiperactivar los sistemas motivacionales incluso en ausencia de efectos placenteros. Dicho de manera simple, sigues queriendo consumir drogas incluso cuando ya ha dejado de gustarte tomarlas. Algunas de las formulaciones tericas de la neuropsicologa moderna provienen de este modelo de sensibilizacin al incentivo (especialmente, los modelos que siguen dando un papel esencial a las emociones en la adiccin). Sin embargo, la principal aportacin de la neuropsicologa contempornea ha sido la de completar la cartografa de las alteraciones neuropsicolgicas asociadas a la adiccin ms all del sistema motivacional. Especficamente, en los ltimos aos se ha destacado la contribucin de la corteza

3 prefrontal, la regin cerebral responsable de las funciones ejecutivas, en las adicciones (Dom et al., 2005; London et al., 2000).

En esta seccin vamos a destacar dos tipos de modelos: (1) los que se basan en la descompensacin entre el sistema motivacional y el sistema ejecutivo; (2) los que se basan en la prdida de protagonismo del sistema de recompensa en favor del aprendizaje de hbitos automatizados, o la hiperreactividad del sistema de regulacin del estrs ante los efectos negativos de las drogas.

1. 1. Modelos basados en la descompensacin entre el sistema motivacional y el sistema ejecutivo. Vamos a destacar dos; el primero de ellos es el modelo de Goldstein y Volkow (2002) denominado I-RISA (Impaired-Salience Attribution and Response Inhibition), siglas en espaol de Dao en la Atribucin de Relevancia y la Inhibicin de Respuesta. El modelo propone que la adiccin es resultado de la alteracin de dos sistemas complementarios. Por un lado, el sistema encargado de evaluar la relevancia motivacional de los reforzadores realiza una valoracin exagerada de las propiedades reforzantes de las drogas, y a su vez, devala el valor motivacional de otros reforzadores naturales (p.e., comida, sexo, relaciones sociales). Por otro lado, est daado el sistema de inhibicin encargado de cancelar conductas inadecuadas para las demandas del organismo, por lo que no es posible inhibir la conducta motivacionalmente marcada; en este caso, la del consumo de drogas. El dao en estos dos sistemas repercutira de manera transversal en varios estadios de la adiccin, incluyendo los consumos iniciales, la intoxicacin y el consumo en forma de atracones, el craving, o la recada incluso despus de periodos de abstinencia prolongada. Asimismo, el modelo especifica que el

4 dao de estos sistemas afectara al menos cuatro circuitos cerebrales, los encargados de: (1) memoria y condicionamiento (hipocampo y amgdala), (2) motivacin y programacin de respuestas motoras (ganglios basales), (3) inhibicin de respuesta (corteza cingulada) y (4) toma de decisiones (corteza orbitofrontal).

La segunda aproximacin es el modelo del marcador somtico de las adicciones (Bechara, 2005; Verdejo-Garca, Prez-Garca y Bechara, 2006). Este modelo enmarca la adiccin en el contexto de unos procesos de toma de decisiones desadaptativos. De acuerdo con el modelo, la toma de decisiones es un proceso guiado por seales emocionales (marcadores somticos) que anticipan las consecuencias prospectivas de distintas opciones de decisin. En condiciones normales estos marcadores emocionales guan la toma de decisiones hacia opciones de respuesta adaptativas no slo a corto plazo, sino tambin a ms largo plazo siguiendo una lgica homeosttica (Damasio, 1994, 2000). Para ilustrar con un ejemplo el funcionamiento de estos marcadores: imaginemos que vamos conduciendo nuestro coche y pretendemos adelantar en una carretera estrecha de doble direccin. Es muy probable que antes de tomar la decisin sintamos una serie de seales emocionales (un pequeo vuelco en el estmago, un cambio de temperatura o un poco de sudor) que nos indican que la maniobra es peligrosa y nos previenen de llevarla a cabo (p.e., si encontrramos otro vehculo de frente podra causar un accidente grave). En los casos en los que estas seales emocionales estn daadas, no son lo bastante fuertes, o estn atenuadas por la intensidad de otras seales competidoras, la toma de decisiones se producira en una situacin de vaco con respecto a las consecuencias futuras, por lo que el adelantamiento sera ms probable y el riesgo mayor. Es lo que el modelo original denomin de manera intuitiva miopa al futuro (Damasio, 1994). En su aplicacin al contexto de las

5 adicciones, nuestra propuesta es que en el organismo adicto las drogas secuestran los sistemas motivacionales y emocionales encargados de generar estos marcadores somticos. De este modo, cuando la persona adicta tiene disponibilidad de drogas en su entorno; o bien recuerda, imagina, o reexperimenta situaciones de consumo, los marcadores emocionales asociados con el consumo seran mucho ms potentes que los marcadores adaptativos, y sesgaran la toma de decisiones hacia el consumo en detrimento de otras posibilidades ms adaptativas a largo plazo (ver Figura 1). El modelo especifica una serie de sistemas cerebrales que intervienen en (1) la generacin de estos marcadores emocionales (corteza orbitofrontal y amgdala), (2) la lectura que el cerebro hace de estos marcadores en reas especializadas en mapeo corporal (cortezas insulares y somatosensoriales), y (3) la seleccin final de la respuesta (ncleo estriado y corteza cingulada anterior).

6 1. 2. Modelos basados en la transicin de zonas clidas a zonas fras del cerebro. Expondremos dos modelos que tienen en comn la conceptualizacin de la adiccin en trminos de una prdida de protagonismo del sistema de procesamiento de incentivos (la atribucin de relevancia en I-RISA, o la generacin de marcadores somticos) en favor de otros procesos, como la formacin de hbitos o la desregulacin del estrs. El modelo de la formacin de hbitos (Everitt y Robbins, 2005) concibe la adiccin como una transicin desde un estadio inicial en el que las drogas se consumen de manera voluntaria por sus efectos reforzantes (a menudo placenteros) hacia un estadio final en el que se pierde el control sobre esta conducta, que pasa a convertirse en un hbito en ltimo trmino compulsivo. Esta transicin se producira como consecuencia de los efectos de las drogas sobre los sistemas de motivacin y programacin de conductas motoras. La sobreestimulacin de estos sistemas resulta en una progresiva automatizacin de las secuencias motoras asociadas al acto del consumo, y en una reduccin del umbral de activacin necesario para disparar esas secuencias de conducta. En consecuencia se sustituye la conducta dirigida a objetivos, en la que el individuo busca las drogas basndose en el conocimiento y el deseo del placer que producen, por un tipo de conducta automtica e inflexible en la que el control voluntario sobre el consumo desaparece (Lawrence et al., 2003). Es decir, en este estadio lo importante no es tanto el qu sino el cmo. A nivel anatmico, esa transicin se plasmara en el desplazamiento del control de la conducta desde la corteza prefrontal hacia los ganglios basales. Por otro lado, en los ganglios basales tambin se producira un desplazamiento en las estructuras encargadas de procesar los estmulos relacionados con el consumo. En concreto, se producira un cambio desde regiones ms ventrales (ncleo accumbens, con ricas conexiones hacia la corteza prefrontal y la amgdala) a regiones ms dorsales, ms especializadas en el mantenimiento de secuencias motoras. Adems, a nivel

7 neuropsicolgico este modelo predecira que los consumidores de drogas tendran importantes dificultades en tareas de flexibilidad mental (p.e., tareas de reversal learning o en el test de clasificacin de tarjetas de Wisconsin), tendiendo a presentar un gran nmero de perseveraciones. En cambio, no tendran dificultades en tareas de aprendizaje procedimental, lo que podra explicar algunos efectos paradjicos en el rendimiento neuropsicolgico de individuos cocainmanos descritos en la literatura (van Gorp et al., 1999).

El otro modelo es el la desregulacin del estrs, ms centrado en la hiperreactividad del eje hipotlamo-hipofisiario-adrenal (eje HPA) vinculada a los efectos disfricos de las drogas. Esta nocin deriva de la teora de los procesos oponentes (Solomon y Corbit, 1973) y de las formulaciones de George Koob y colaboradores sobre la adiccin como un caso paradigmtico de adaptacin alosttica. La alostasis consiste en el mantenimiento de la estabilidad fuera del rango normal homeosttico, en respuesta a injerencias crnicas sobre el sistema (Koob y Le Moal, 1997, 2003). En trminos coloquiales, Koob se refiere a este proceso como el lado oscuro de la adiccin. La idea subyacente al modelo es que al estado de euforia y placer generado por la droga (proceso A), el organismo responde con un estado oponente destinado a recuperar la homeostasis del sistema (proceso B). Como consecuencia del consumo crnico, este proceso compensatorio B no permite regresar al nivel de equilibrio homeosttico, producindose un estado de alostasis. Este estado se caracteriza por la presencia de disforia, irritabilidad, ansiedad y estrs durante la abstinencia, por lo que se recurre al consumo para intentar volver a compensar el equilibrio, generando una espiral desadaptativa. Estudios recientes han confirmado la relevancia de la hiperactivacin del sistema de estrs en el craving y las recadas de consumidores de psicoestimulantes

8 (Sinha et al., 2003, 2005, 2006; Sinha y Li, 2007). Adems, el modelo est proporcionando importante evidencia preclnica sobre la eficacia de agentes anti-estrs (p.e., antagonistas del CRF) en la interrupcin de la adiccin. Aunque el modelo se plantea desde supuestos distintos a los modelos descritos en el punto 1, existen importantes nexos de unin; por ejemplo, un estudio reciente ha demostrado que la corteza prefrontal cingulada tiene un papel importante en la regulacin del eje HPA (Maclullich et al., 2006). Asimismo, comienzan a aparecer esfuerzos tericos de integracin entre ambos tipos de modelos, centrados en el papel predominante que ejerce la corteza prefrontal como supervisora de diversos procesos regulatorios en las adicciones (Li y Sinha, en prensa).

2. Tcnicas de neuroimagen y paradigmas neurocognitivos en adicciones. Una cuestin crucial es qu herramientas precisamos para objetivar los modelos propuestos. En este respecto, la evolucin de las tcnicas de neuroimagen se ha revelado como una herramienta potente y verstil, ya que permite la monitorizacin de la actividad cerebral durante la ejecucin de individuos consumidores de drogas en paradigmas dedicados de tipo cognitivo o emocional (Volkow et al., 2004). No es el objetivo de este texto hacer una descripcin detallada de las diversas tcnicas de neuroimagen y su aplicacin en el contexto de las drogodependencias (ver revisiones en Fagundo et al., 2007ab, Verdejo-Garca et al., 2007a). Sin embargo, es interesante destacar algunas de estas tcnicas por su aportacin especial al campo. En primer lugar, sabemos que entre las herramientas disponibles, la resonancia magntica funcional (RMF) ofrece actualmente el mejor equilibrio entre resolucin espacial y temporal. sta es una propiedad clave en el estudio de procesos cognitivos y emocionales tan rpidos y

9 especficos como los que se proponen en las adicciones (Garavan y Hester, 2007). Otra tcnica que ha dado excelentes resultados es la inyeccin de trazadores especficos de receptores y transportadores relevantes para la adiccin en estudios de PET y SPECT (p.e., receptores D2, transportador de serotonina). Esta tcnica ha sido especialmente frtil en paradigmas de induccin de craving, como veremos ms adelante (Volkow et al., 2006; Wong et al., 2007). En cualquiera de los casos, el principal reto que plantea actualmente la neuroimagen es que sus impresionantes avances tcnicos no siempre van acompaados de mejoras significativas en las herramientas de estimulacin neurocognitiva, es decir, en los paradigmas neuropsicolgicos con los que pretendemos captar los procesos cognitivos y emocionales de inters. Por ejemplo, es improbable que en un consumidor de drogas encontremos alteraciones de la activacin cerebral en tareas simples de memoria o rendimiento psicomotor; o que se aprecien reducciones morfolgicas tan evidentes como en el caso de enfermedades neurodegenerativas o en la esquizofrenia. Las alteraciones asociadas al consumo de drogas son mucho ms sutiles pero no por ello menos relevantes, en el sentido de que contribuyen significativamente al mantenimiento del trastorno. Por tanto, los paradigmas que empleemos deben ser sensibles a la captacin de estas alteraciones de carcter ms sutil en habilidades ms complejas, como es el caso de las funciones ejecutivas.

A pesar de esta limitacin, en los ltimos aos se han producido importantes avances en la medicin neuropsicolgica de las funciones ejecutivas. Aqu, por cuestiones de especificidad nos centraremos en dos de sus procesos componentes: la inhibicin de respuesta y la toma de decisiones (Verdejo-Garca y Prez-Garca, 2007a). En el caso de la inhibicin de respuesta, se han desarrollado dos paradigmas de inters: la tarea Go/No-Go, y el test Stop-Signal (ver Figura 2). La Go/No-Go se basa en la inhibicin

10 de una respuesta motora predominante. El individuo aprende a responder rpidamente ante un determinado estmulo (objetivo), y a intentar no emitir respuesta cuando aparece cualquier otro estmulo (distractor). La predominancia de la respuesta Go puede modelarse de distintas maneras; por ejemplo, manipulando la frecuencia de los dos tipos de ensayos: se presentan seales Go en el 80% de los ensayos, y seales NoGo en slo el 20%. Esta tarea ha sido aplicada con xito en estudios de RMF en consumidores de drogas (Garavan y Stout, 2005). Por otro lado, la tarea Stop-Signal se basa en la inhibicin de una respuesta previamente iniciada. El individuo debe responder rpidamente a la presentacin de un estmulo visual (p.e., una flecha en direccin izquierda o derecha), excepto en los casos en que sta va seguida de una seal auditiva (seal de Stop) que indica que debe cancelar la respuesta. En este caso, en el cerebro se produce una carrera de caballos entre la seal visual disparadora de la conducta motora y la seal auditiva de Stop. Esta tarea tambin se ha adaptado con xito a estudios de RMF en consumidores de drogas (Li et al., 2006).

11 En relacin con la toma de decisiones, se pueden distinguir dos tipos de paradigmas: (1) tareas de toma de decisiones en condiciones de incertidumbre y (2) tareas de toma de decisiones en condiciones de riesgo (ver Figura 3). En el primer tipo, las contingencias de recompensa y castigo asociadas a las distintas opciones de decisin no son explcitas, por lo que el individuo debe anticiparlas a travs del aprendizaje. Este es el caso de la Iowa Gambling Task, en la que el individuo decide entre cuatro barajas de cartas con distintas contingencias de recompensa y castigo desconocidas a priori. En realidad, dos de estas barajas son desventajosas, porque proporcionan altas ganancias inmediatas pero castigos desproporcionados; y dos son ventajosas porque producen poca recompensa, pero tambin mnimos castigos. El rendimiento adaptativo se define por un mayor nmero de elecciones ventajosas que desventajosas. En el segundo tipo las posibles consecuencias de recompensa y castigo son explcitas, de modo que el individuo realiza su eleccin con conocimiento declarativo sobre sus posibles consecuencias; por ejemplo, decidir entre una opcin muy probable (90%) que ofrece una recompensa escasa (10 Euros) y otra opcin poco probable (10%) que ofrece una recompensa mucho mayor (100 Euros). Entre este tipo de paradigmas podemos destacar las tareas de Cambridge Gamble and Risk task (Rogers et al., 1999ab), la tarea del Juego del Dado (Brand et al., 2006), o la tarea de Ganancias con Riesgo (Leland y Paulus, 2005). Todas estas tareas se han aplicado al estudio de individuos consumidores de drogas (ver revisin en Paulus, 2007). Se han planteado circuitos cerebrales diferenciados para estos dos grandes tipos de tareas (Brand et al., 2006), aunque ambos se relacionan con la actividad de reas prefrontales incluyendo las cortezas orbitofrontal, dorsolateral y cingulada (Ernst y Paulus, 2005).

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3. Hallazgos neuropsicolgicos y de neuroimagen en consumidores de drogas. En esta seccin repasaremos la evidencia proporcionada por estudios neuropsicolgicos y de neuroimagen sobre el funcionamiento de individuos consumidores de drogas en tres dominios resaltados por los distintos modelos neuropsicolgicos de adiccin: (1) la atribucin de relevancia al estmulo, (2) la capacidad de inhibicin de respuesta, y (3) la toma de decisiones. 3.1. Atribucin de relevancia La hiptesis del modelo I-RISA es que los consumidores de drogas presentan una valoracin exagerada de los estmulos relacionados con el consumo, acompaada de una devaluacin de otros reforzadores naturales. Estas predicciones fueron probadas en un

13 estudio de RMF en consumidores de cocana (Garavan et al., 2000). En este estudio se utilizaron como estmulos durante la RMF tres tipos de vdeos: (1) un vdeo en el que se mostraba a una persona preparar y administrarse una dosis de cocana, (2) un vdeo de contenido ertico, y (3) un vdeo con escenas de la naturaleza. Los resultados de los anlisis de neuroimagen mostraron que los consumidores de cocana mostraban una mayor activacin que los controles en un conjunto de reas cerebrales (incluyendo la corteza cingulada anterior, la corteza dorsolateral y la nsula) durante la visualizacin del vdeo del consumo de cocana. En cambio, los controles mostraron una mayor activacin de esas mismas regiones cerebrales en respuesta al vdeo de contenido ertico. Este experimento demuestra (1) que los consumidores de cocana presentan una mayor reactividad emocional ante estmulos relacionados con drogas que ante estmulos reforzadores naturales (en este caso el sexo), y (2) que las mismas regiones cerebrales normalmente implicadas en el procesamiento de reforzadores naturales se activan en respuesta a estimulacin relacionada con el consumo. Resultados similares han sido obtenidos en nuestro grupo de investigacin con respecto a la respuesta subjetiva ante reforzadores naturales (Aguilar de Arcos et al., 2005). Utilizando un banco de imgenes afectivas normalizadas en sus valores de valencia y arousal (Lang et al., 2001), demostramos que consumidores de distintos tipos de drogas en situacin de abstinencia presentaban un menor nivel de activacin ante imgenes agradables y desagradables. Por tanto, estimamos que la experiencia emocional de los consumidores durante la abstinencia estaba aplanada; no se conceda relevancia emocional a estmulos muy positivos y muy negativos para la poblacin normalizada. En un estudio posterior tuvimos la oportunidad de estudiar la respuesta emocional subjetiva de consumidores de opiceos en situacin de consumo agudo controlado (estaban participando en un programa experimental sobre los beneficios de la administracin de herona vs

14 metadona en el tratamiento de la adiccin crnica a opiceos). Comparamos a este grupo de consumidores actuales con un grupo de ex consumidores de opiceos y una muestra normativa (Aguilar de Arcos et al., en preparacin). Los resultados disociaron la experimentacin de estmulos agradables y desagradables en los consumidores actuales; stos presentaban una menor activacin emocional ante los estmulos agradables (incluso por debajo de la observada en consumidores abstinentes), pero una mayor activacin emocional ante los estmulos desagradables. Estos resultados nos llevaron a concluir que la experiencia emocional de los consumidores actuales no est aplanada, sino que es asimtrica, producindose un desplazamiento del procesamiento emocional de estmulos positivos (reemplazados por las drogas), pero una intensificacin del procesamiento de estmulos negativos. Esta ltima caracterstica est ms en la lnea de las propuestas del modelo de desregulacin del estrs (Koob y LeMoal, 2003; Sinha y Li, 2007), caracterizado por una hipersensibilizacin a estados negativos.

Es interesante destacar tambin los resultados de dos recientes estudios de neuroimagen que dan apoyo a las propuestas de los modelos que se basan en una transicin desde un procesamiento de las drogas como estmulos incentivos, hacia un procesamiento basado en la fijacin de hbitos inflexibles de respuesta. Ambos estudios (Volkow et al., 2006; Wong et al., 2007) usaron marcadores de los receptores D2 para analizar el grado de ocupacin de estos receptores en el ncleo estriado ante la presentacin de estmulos inductores de craving en consumidores de cocana. Los resultados fueron coincidentes; los consumidores de cocana mostraban una mayor ocupacin de receptores D2 en el estriado dorsal pero no en el estriado ventral ante la presentacin de los estmulos inductores de craving. Asimismo, este mayor grado de ocupacin de los receptores D2

15 estaba significativamente correlacionado con la intensidad subjetiva del craving, la severidad de la adiccin y la gravedad de los sntomas de retirada. Estos resultados son indicativos de que en estadios avanzados de la adiccin, el procesamiento de incentivos (asociado al estriado ventral) pierde protagonismo en favor de la fijacin de hbitos motores.

Una lnea de investigacin relevante es la de la relacin entre estas alteraciones emocionales en la atribucin de relevancia a los estmulos positivos y negativos y el funcionamiento de las funciones ejecutivas (p.e., inhibicin y toma de decisiones), de las que hablaremos ms en profundidad a continuacin. Existe evidencia de que tanto la hipoactivacin ante estmulos positivos como la hiperactivacin ante estmulos negativos pueden repercutir en la seleccin de conducta y la toma de decisiones, como propone el modelo del marcador somtico (Verdejo-Garca, Prez-Garca, Bechara 2006). Por un lado, Goldstein et al. (2007) han demostrado que la hipoactivacin de regiones fronto-talmicas ante gradientes monetarios en consumidores de cocana (p.e., 50 Euros vs 5 Euros) correlaciona significativamente con su capacidad de autocontrol; a menor sensibilidad, menor nivel de autocontrol. Por otro lado, nuestro grupo de investigacin ha demostrado que mayores niveles de urgencia, un rasgo de personalidad caracterizado por la tendencia a cometer actos impulsivos en situaciones de afecto negativo, predicen significativamente una mayor severidad de problemas relacionados con la adiccin en consumidores de alcohol y psicoestimulantes (p.e., problemas de empleo, sociales y legales) (Verdejo-Garca et al., 2007b).

16 3.2. Inhibicin de respuesta La capacidad de inhibir respuestas inadecuadas para las demandas actuales en una habilidad fundamental para el comportamiento adaptativo, y un factor de relevancia en el control de las conductas adictivas, que se caracterizan por una tendencia automatizada a la bsqueda y el consumo de drogas. Numerosos estudios neuropsicolgicos y de neuroimagen han demostrado alteraciones de los procesos de inhibicin en consumidores de drogas, incluyendo alcohol, nicotina, psicoestimulantes y opiceos (ver revisin en Verdejo-Garca, Lawrence y Clark, en prensa). Asimismo, se ha demostrado que la severidad del consumo de psicoestimulantes est particularmente asociada con el deterioro de los procesos inhibitorios (Verdejo-Garca et al., 2005).

En los ltimos aos, las tcnicas de neuroimagen han contribuido a esclarecer los sustratos cerebrales de estos trastornos. Por ejemplo, se ha observado que los consumidores de cocana presentan alteraciones estructurales en la sustancia gris de la corteza frontal, y en las fibras de sustancia blanca que conectan la corteza frontal con estructuras paralmbicas (Frankin et al., 2002; Matochik et al., 2003). Estas alteraciones estructurales correlacionan negativamente con ndices de rendimiento neuropsicolgico en tareas de inhibicin motora (como el test de Stroop o la tasa de comisiones en tests de atencin continua) (Goldstein et al., 2004; Moeller et al., 2005). Por otro lado, los estudios de neuroimagen funcional con RMF han permitido monitorizar la actividad cerebral durante paradigmas especficos de inhibicin. Es interesante mencionar que se han encontrado resultados coincidentes entre varios estudios, un dato importante en experimentos de RMF, que estn sujetos a mltiples fuentes de variabilidad. Utilizando el test de Stroop, Bolla et al. (2004) demostraron una menor activacin de la corteza cingulada anterior y la corteza prefrontal lateral en consumidores de cocana abstinentes

17 durante un mes, con respecto a los controles sanos. Asimismo, se observ una correlacin entre la intensidad del consumo semanal de cocana (nmero de gramos por semana) y la hipoactivacin de la corteza cingulada. Utilizando otros paradigmas, otros estudios han replicado estos resultados. Kaufman et al. (2003) demostraron que un grupo de consumidores de cocana presentaba una menor activacin de la corteza cingulada durante el rendimiento en una tarea Go/No-Go. Ms recientemente, Li et al. (2007) tambin mostraron hipoactivacin cingulada en consumidores de cocana usando la tarea Stop-Signal. La hipofuncionalidad del cingulado en tareas de inhibicin no es exclusiva de consumidores de psicoestimulantes, sino que tambin ha sido observada en consumidores de opiceos (Fishbein et al., 2006; Forman et al., 2004; Yucel et al., 2007).

No obstante, lo ms interesante desde un punto de vista clnico es saber si estas sutiles alteraciones del funcionamiento cerebral en tareas de laboratorio tiene una relevancia real en el contexto clnico. sta ser una lnea de investigacin prioritaria en los prximos aos, aunque algunos estudios ya han proporcionado evidencia positiva al respecto. Es el caso del estudio de Streeter et al. (2007) que demostr que el rendimiento neuropsicolgico en la versin clsica del test de Stroop (que supone un tiempo de administracin de 3 minutos) predice significativamente el xito del tratamiento de consumidores de cocana cuatro meses despus. Estos resultados, junto con otros que expondremos a continuacin, plantean la conveniencia de integrar la evaluacin neuropsicolgica en la clnica de las adicciones.

18 3.3. Toma de decisiones. Los procesos de toma de decisiones estn intrnsecamente unidos al concepto de adiccin desde su propia definicin, que resalta la continuacin del consumo a pesar de sus evidentes consecuencias negativas. Hoy da son mltiples los estudios que han demostrado alteraciones de la toma de decisiones en distintas poblaciones de consumidores de drogas y desde mltiples perspectivas. Sabemos que los consumidores de drogas recaban menos informacin antes de tomar una decisin (Clark et al., 2006), tienen menos en cuenta el contexto a la hora de tomar la decisin (Verdejo-Garca et al., 2006a), son menos sensibles a los cambios en las contingencias de resultado (Paulus et al., 2003), y arriesgan ms sin tener en cuenta posibles consecuencias negativas tanto en condiciones explcitas (Brand et al., 2006; Ersche et al., 2006) como implcitas de riesgo (Bechara et al., 2001, 2002; Verdejo-Garca et al., 2007c). Tambin sabemos que estas alteraciones en los procesos de decisin son estables durante periodos de abstinencia de entre 4 y 12 meses en consumidores de psicoestimulantes (Verdejo-Garca et al., 2007c), y de cuatro aos de abstinencia en consumidores de alcohol (Fein et al., 2004). La evidencia disponible indica que estos procesos estn similarmente alterados en consumidores de distintas sustancias, incluyendo cannabis, psicoestimulantes, opiceos, alcohol, MDMA o tabaco (ver revisin en Verdejo-Garca, Lawrence y Clark, en prensa). Sin embargo, es posible que la descomposicin de los distintos procesos cognitivos involucrados en la toma de decisiones permita discriminar efectos distintivos de diferentes drogas (Busemeyer y Stout, 2005). Por ejemplo, existe evidencia de que las alteraciones de los procesos de toma de decisiones en consumidores de psicoestimulantes estn relacionadas con una hipersensibilidad a la recompensa, mientras que en el caso de consumidores de cannabis estn ms relacionadas con

19 procesos atencionales que otorgan mayor relevancia a las consecuencias recientes que a las distales.

En los ltimos aos se han producido importantes avances en la determinacin de las bases cerebrales de las alteraciones de los procesos de decisin de consumidores de drogas. Estos hallazgos han apoyado las formulaciones iniciales del modelo del marcador somtico. Especficamente, dos estudios en consumidores de

psicoestimulantes y opiceos coinciden en mostrar una hipoactivacin de la corteza prefrontal dorsolateral y una hiperactivacin del cuerpo estriado ventral y la corteza orbitofrontal en dos paradigmas de decisin, las tareas de Iowa y Cambridge (Bolla et al., 2003; Ersche et al., 2005 respectivamente). Futuros estudios que simultaneen informacin anatmica y potenciales perifricos y centrales sern necesarios para esclarecer la dinmica temporal y los subcomponentes de estos complejos procesos de decisin (Ernst y Paulus, 2005).

Al igual que en el caso de la inhibicin de respuesta, es importante estudiar si las alteraciones de toma de decisiones son relevantes para la clnica de las adicciones. Un estudio reciente (Passetti et al., en prensa) ha demostrado que el rendimiento en dos tareas de toma de decisiones (las tareas de Iowa y Cambridge), pero no en otras pruebas clsicas de impulsividad y funciones ejecutivas, es capaz de predecir la abstinencia de opiceos tres meses despus de iniciarse un programa de tratamiento ambulatorio. Especficamente, dos tercios de los consumidores que rendan adaptativamente en las tareas de toma de decisiones, pero ninguno de los que renda desadaptativamente, se mantenan abstinentes al final del seguimiento. Asimismo, Paulus et al. (2005) demostraron que los patrones de activacin cerebral medidos con RMF durante una

20 tarea de toma de decisiones predecan la ocurrencia de recadas hasta un ao despus en un grupo de consumidores de psicoestimulantes. La hipoactivacin de un conjunto de regiones, incluyendo la corteza cingulada anterior, la nsula o el ncleo caudado, estaba asociada a una mayor probabilidad de recaer. Como mencionamos previamente en la seccin dedicada a la inhibicin de respuesta, estos resultados apoyan con fuerza la necesidad de incluir la evaluacin neuropsicolgica como una herramienta estndar en la clnica de las adicciones.

4. Implicaciones de la neuropsicologa en la etiologa y el tratamiento de las adicciones. Una cuestin relevante en el contexto de los correlatos neuropsicolgicos de la adiccin es si las alteraciones revisadas son previas al inicio del consumo de drogas, o si son consecuencia de neuroadaptaciones producidas por el consumo continuado. A favor de la primera hiptesis existen diversas fuentes de evidencia, incluyendo: (1) Estudios animales que han demostrado que diferencias premrbidas en tests de impulsividad predicen el grado de autoadministracin de la droga y la progresin de la adiccin (Dalley et al., 2007; Perry et al., 2005). (2) Estudios longitudinales en poblaciones de riesgo (p.e., hijos de padres con trastornos por uso de drogas) que han demostrado que los niveles premrbidos de desinhibicin predicen el inicio del consumo y el desarrollo de trastornos de dependencia. (3) Estudios en adicciones sin sustancia, que minimizan el rol de la neurotoxicidad (p.e., juego patolgico). (4) Estudios de asociacin gentica entre genes candidatos de la adiccin y variaciones fenotpicas del rendimiento neuropsicolgico. A favor de la segunda hiptesis hay tambin evidencia convincente, principalmente: (1) Estudios animales que han demostrado que regmenes relativamente breves de administracin de drogas son capaces de provocar neuroadaptaciones en los

21 sistemas cerebrales encargados de la inhibicin de respuesta y la toma de decisiones (Jentsch y Taylor, 1999). (2) Estudios en humanos que demuestran una asociacin significativa entre la severidad del consumo de drogas y el grado de deterioro del rendimiento neuropsicolgico (Bolla et al., 2003, 2004; Verdejo-Garca et al., 2005). (3) Recientes estudios longitudinales que han monitorizado a individuos libres de drogas con alto riesgo de consumir durante el ao siguiente. Estos estudios llevaron a cabo evaluaciones previas y posteriores al primer consumo de MDMA, y demostraron que en la evaluacin post-consumo existan sutiles deterioros neuropsicolgicos y de estructura cerebral con respecto a la evaluacin basal (de Win et al., 2007). La discusin de estas dos hiptesis, que no son en absoluto mutuamente excluyentes, excede los objetivos de este texto, pero el lector puede consultar: Verdejo-Garca, Lawrence y Clark (en prensa).

La cuestin de la etiologa resulta en cualquier caso irrelevante en relacin con el tratamiento de las adicciones. Partimos de unos procesos neuropsicolgicos alterados, y el tratamiento debe orientarse a su recuperacin con independencia del origen. En este sentido, la neuropsicologa plantea importantes aplicaciones para el tratamiento de las adicciones. Aqu las resumimos en cuatro posibilidades: (1) La aplicacin de programas especficos de rehabilitacin neuropsicolgica de las funciones ejecutivas. En este sentido, algunas de las pruebas de diagnstico que hemos aplicado en

drogodependientes presentan un alto grado de validez ecolgica y validez aparente (Verdejo-Garca y Prez-Garca, 2007b; Verdejo-Garca et al., 2006a), por lo que pueden servir para orientar los ejercicios de rehabilitacin. La principal limitacin de esta aproximacin sera la dificultad de adaptar los programas dirigidos a poblaciones con dao cerebral adquirido (p.e., traumatismos craneoenceflicos o accidentes

22 cerebrovasculares) a una poblacin con alteraciones mucho ms sutiles. (2) La aplicacin de intervenciones psicoteraputicas dirigidas a modelar el papel central de la emocin en los procesos de seleccin de respuesta y toma de decisiones. (3) El uso de frmacos capaces de modular los procesos de inhibicin de respuesta y toma de decisiones. Este es un terreno controvertido, puesto que aunque existen frmacos que se han mostrado eficaces en la modulacin del rendimiento en paradigmas

neuropsicolgicos de inhibicin de respuesta y toma de decisiones (Turner et al., 2004), la eficacia de estos frmacos en el tratamiento de la adiccin es limitada, o bien est an por demostrar (ver Castells et al., 2007). (4) Por ltimo, existe evidencia preliminar de que las tcnicas de estimulacin magntica transcraneal pueden modular transitoriamente el craving y el rendimiento cognitivo (Camprodon et al., 2007; Fecteau et al., 2007). Tambin en este caso, la especificidad y potencial generalizacin de estas intervenciones est an por demostrar.

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