Está en la página 1de 11

Presente y futuro en el tratamiento de los errores congnitos del metabolismo

A. Baldellou Vzquez
Hospital Infantil Universitario Miguel Servet. Zaragoza

Resumen

Palabras clave

El tratamiento precoz de los errores congnitos del metabolismo y el uso razonado de todas las opciones teraputicas posibles es fundamental para asegurar la supervivencia y la mejor calidad de vida posible de los individuos afectos. El elevado nmero de enfermedades que continuamente son identificadas y la gran complejidad de esta patologa hace que el tratamiento de los pacientes deba ser individualizado al mximo en muchas ocasiones, pero debido a la gran prevalencia de los ECM en la infancia, el Pediatra debe estar preparado para el tratamiento precoz de los nios gravemente enfermos con sospecha de padecer una enfermedad de este tipo, debe conocer las posibilidades teraputicas que tiene cada uno de sus pacientes, y es necesario que sepa identificar y prevenir las situaciones de riesgo especfico para cada una de estas entidades. Errores congnitos del metabolismo; Tratamiento.

Abstract

Key words

PRESENT AND FUTURE IN THE TREATMENT OF CONGENITAL ERRORS OF METABOLISM The early treatment of the inborn errors of metabolism (IEM) together with the use of all the therapeutic possibilities for each one is the most important tool for ensuring their survival and the best quality of life of the affected patients. The number of IEM identified is increasing every day and, as their medical care is in most cases very complex, usually every patient must have their own therapeutic design. However due to the high prevalence of these diseases in childhood, the paediatrician must be qualified for the emergency treatment of children suspected of having an IEM, must to know all the therapeutic possibilities for every patient under their care, and must be able to identify and prevent any risk situation for children affected. Inborn error of metabolism; Treatment.

Pediatr Integral 2002;6(8):721-731.

INTRODUCCIN Los errores congnitos del metabolismo (ECM) se han convertido, por muchas razones, en patologa prevalente en los pases sanitariamente desarrollados y una gran mayora de ellos inician sus manifestaciones clnicas durante la poca infantil. En los ltimos diez o quince aos, se ha producido un cambio significativo en las posibilidades teraputicas de estas enfermedades; de tal modo que, ha aumentado de un modo muy destacado el nmero de ellas tri-

butarias de tratamiento y ha mejorado notablemente la efectividad de los tratamientos utilizados. En muchas ocasiones, el tratamiento inicial requiere nicamente medidas dietticas o farmacolgicas de carcter general y existe, adems, una relacin directa entre su inicio precoz y un mejor pronstico para los pacientes. Resulta pues necesario que el Pediatra posea los conocimientos y habilidades suficientes para poder establecer las medidas teraputicas generales que permitan la supervivencia de los pacientes sos-

pechosos de padecer un error congnito del metabolismo; organizar el tratamiento sindrmico ms adecuado en funcin del perfil clnico y bioqumico del nio; conocer las posibilidades teraputicas de los enfermos de cuyo cuidado general es responsable; y ser capaz de prevenir y detectar, en su caso, las situaciones de riesgo para cada enfermedad. Todo ello, con el objetivo de lograr que el enfermo pueda hacer una vida lo ms normal posible,debidamente integrado en su medio familiar, escolar o laboral (Tabla I).

721

TABLA I. Tratamiento de los errores congnitos del metabolismo.

Niveles teraputicos Tratamiento general de emergencia Tratamiento sindrmico Tratamiento especfico Prevencin y tratamiento de las situaciones de riesgo

Objetivos

Medidas Asegurar hematosis Mantener equilibrio hidroelectroltico Corregir acidosis/alcalosis Profilaxis antibitica Aportes energtico y proteico adecuados

TABLA II. Medidas teraputicas generales en los errores congnitos del metabolismo.

Soporte vital

Asegurar balance metablico positivo

TRATAMIENTO GENERAL DE EMERGENCIA Se trata de un grupo de medidas teraputicas encaminadas al tratamiento inicial de los nios con manifestaciones clnicas graves que sugieren la existencia de un cuadro clnico de intoxicacin o de dficit energtico, y que son compatibles con la presencia de un error congnito del metabolismo. En la inmensa mayora de las ocasiones, los pacientes necesitados de este tipo de tratamiento estn afectos de errores congnitos del metabolismo intermedio; ya que, los errores congnitos del metabolismo de molculas complejas (enfermedades lisosomales, peroxisomales, defectos congnitos de glicosilacin, etc.) suelen cursar con manifestaciones clnicas crnicas y progresivas que no requieren medidas teraputicas urgentes y son tributarias nicamente de tratamiento especfico o paliativo, una vez realizado el diagnstico etiolgico (Tabla II). El objetivo de estas medidas es asegurar el soporte vi-

tal y el balance metablico positivo del paciente, y por ello deben iniciarse en todos los casos, con independencia del diagnstico sindrmico o etiolgico que posteriormente pueda ser definido. Soporte vital El soporte vital debe asegurar una correcta hematosis, manteniendo el aporte de oxgeno, el hematocrito, la ventilacin pulmonar y el trabajo cardiaco adecuados para cada edad y situacin. Debe evitarse o corregirse cualquier desequilibrio hidroelectroltico, garantizando una correcta hidratacin y perfusin tisular, y corrigiendo las situaciones de acidosis o alcalosis. Es preciso utilizar profilaxis o tratamiento antibitico de carcter emprico en todos los pacientes con sospecha de infeccin local o generalizada, debido a la frecuencia con la que se desencadenan estas complicaciones en los errores congnitos del metabolismo. Asegurar balance metablico positivo En todos los casos, es esencial asegurar un balance me-

722

tablico positivo; ya que una situacin estable de anabolismo permite el mantenimiento activo de los procesos celulares vitales. De este modo, se consigue, a travs de un mecanismo de depuracin endgena, que muchos metabolitos intermedios que podran resultar txicos para el organismo (aminocidos, cidos orgnicos, etc.) sean lavados del torrente circulatorio y utilizados para la sntesis tisular y, por tanto, para el adecuado crecimiento y desarrollo del organismo. Simultneamente, evitando un estado de catabolismo, se consigue prevenir la aparicin de posibles deficiencias energticas caractersticas de algunas enfermedades metablicas, y que no pasen al torrente circulatorio este tipo de compuestos intermedios que, en caso contrario, son solicitados por los sistemas de regulacin y contrarregulacin metablicos y pueden resultar txicos para el paciente. Para conseguir este objetivo es necesario un aporte energtico superior en un 25% a las necesidades recomendadas para cada edad y ello, generalmente, en forma de hidratos de carbono. Las necesidades cuantitativas y cualitativas de grasas y el aporte proteico sern los suficientes, pero no pasarn en principio de los requerimientos mnimos para cada edad. En algunas situaciones muy concretas de errores congnitos del metabolismo del piruvato o de la oxidacin de las grasas, es necesario modificar esta norma de conducta (Tabla III). Si la importancia de la situacin lo exige, se iniciar me-

diante perfusin de glucosa por va endovenosa a la dosis necesaria para asegurar los requerimientos de glucosa de cada edad. Posteriormente, se aadir de un modo progresivo una emulsin intravenosa de lpidos con el fin de alcanzar el aporte energtico deseado. En las primeras 48-72 horas de tratamiento, puede suspenderse la administracin de protenas, pero posteriormente se debe reiniciar con una solucin de aminocidos a una dosis de 0,3 g/kg/da, que debe aumentarse progresivamente si la situacin clnica lo permite, pero sin pasar de 1,5 g por cada 100 kcal, hasta que el diagnstico no est bien definido y puedan programarse a largo plazo las medidas de tratamiento nutricional. Cuando sea posible la alimentacin enteral, se procurar utilizar la va oral, pero ante el menor problema se usar la alimentacin mediante sonda nasogstrica o gastrostoma. En los recin nacidos y lactantes, lo ms adecuado es utilizar como base de la dieta la leche materna (o si ello no es posible una frmula artificial), debidamente enriquecida energticamente con mdulos de polmeros de glucosa o con mezclas de hidratos de carbono y grasas, y ofreciendo las protenas a la concentracin deseada. En nios ms mayorcitos, el uso de hidratos de carbono de absorcin lenta o semilenta permite el aporte energtico deseado, y deben complementarse en todos los casos con la ingesta de grasas (con la debida proporcin de cidos grasos esenciales) y de protenas (a ser posible naturales) necesarias y deseadas en cada caso y edad.

Edad

Ingesta recomendada Protenas Energa g/kg/da Kcal/kg/da 2,2-1,6 1,2-1,1 1 0,9-0,8 108-98 102-90 70-55 47-40

Mnimos requerimientos Protenas Glucosa g/kg/da mg/kg/min 1,99-0,78 1-0,86 0,86-0,84 0,86-0,74 9-7 7-6 6-5 5-3

0 - 1 ao 4 - 6 aos 6 - 14 aos > 14 aos

TABLA III. Necesidades de glucosa y protenas, e ingesta recomendada de protenas y energa.

Sndromes clnicos Dao neurolgico Fracaso heptico Trastornos cardiacos Fracaso multisistmico

Sndromes bioqumicos Hipoglucemia Alteraciones del equilibrio cido-base Hiperamoniemia

TABLA IV. Sndromes clnicos o bioqumicos ms frecuentes en los errores congnitos del metabolismo.

Objetivos Tratamiento del sndrome clnico/bioqumico Depuracin exgena de los txicos acumulados

Medidas

Tratamiento sintomtico Diuresis forzada Uso de vas alternativas Mtodos de depuracin artificial Vitaminas a dosis farmacolgicas

TABLA V. Tratamiento sindrmico de los errores congnitos del metabolismo.

Estimular la funcin de vas metablicas

TRATAMIENTO SINDRMICO Los errores congnitos del metabolismo suelen cursar con unas manifestaciones clnicas y con un perfil bioqumico que permite en muchas ocasiones establecer un diagnstico sindrmico y, por tanto, iniciar un tratamiento especficamente dirigido a un determinado sndrome. Se trata de medidas teraputicas que, en algunas ocasiones, son todava las nicas que pueden ofrecerse a los enfermos, pero que en todos los casos resultan trascendentales mientras no pueda organizarse el tratamiento especfico definitivo (Tablas IV y V).

Tratamiento del sndrome clnico o bioqumico El tratamiento sintomtico de las manifestaciones clnicas resulta fundamental en muchas ocasiones y tiene una trascendencia enorme tanto para asegurar la supervivencia del paciente, como para lograr la mejor calidad de vida posible en el futuro. Tratamiento sintomtico de los fallos orgnicos, como puede ser el uso de anticonvulsivantes en los trastornos neurolgicos o de vitamina K en el fracaso heptico agudo. Administracin de glucosa a la dosis necesaria para asegurar los mnimos requerimientos en las hipoglucemias de cualquier origen. Correccin del equilibrio cido base en las acidosis metablicas.

723

TABLA VI. Uso de vitaminas como cofactores en el tratamiento de emergencia de los ECM.

Medicacin

Dosis (mg/da)

Trastornos tributarios de tratamiento MSUD Dficit de PDH Dficit de cetoglutarato Dficit mltiple carboxilasas Dficit de PDH Aciduria propinica Aciduria metilmalnica Acidemia glutrica I y II Defectos de la -oxidacin Defectos OXPHOS Alteraciones GABA

Tiamina

100-300

Biotina

10-20

crisis piridoxn-sensibles, y tambin la utilizacin emprica de tiamina y de riboflavina en todos los casos de grave afectacin neonatal debido a la existencia de formas sensibles de diversas enfermedades metablicas de presentacin aguda (Tabla VI). TRATAMIENTO ESPECFICO Las posibilidades actuales para el tratamiento de los ECM han aumentado notablemente en los ltimos aos y, adems, las perspectivas de futuro que se vislumbran en este momento son todava ms esperanzadoras. Puesto que el abordaje simultneo y precoz de todas las actuaciones teraputicas posibles es fundamental para la consecucin de los mejores resultados, es necesario conocer todos los recursos que pueden ser aplicados en este tipo de pacientes (Tabla VII). Tratamiento del fenotipo clnico Generalmente, las posibilidades teraputicas de este tipo son importantes y no deben ser minusvaloradas en ningn caso debido a los grandes beneficios que aportan al paciente. Tratamientos quirrgicos/ortopdicos como en la mucopolisacaridosis dnde puede ser necesario corregir valvulopatas cardiacas, establecer derivaciones ventrculo-peritoneales para mejorar la frecuente dilatacin ventricular cerebral o proceder a tcnicas de descompresin medular de la mielopata compresiva que en ocasiones desarrollan. Tratamiento farmacolgico, como el uso de bifosfonatos en la osteognesis imperfecta. Tratamiento de reposicin de rganos daados, como el tras-

Vitamina B12 Riboflavina

1-2 100-300

Piridoxina

50-500

MSUD: enfermedad de jarabe de arce; PDH: piruvato deshidrogenosa; OXPHOS: fosforilacin oxidativa; GABA: cido gamma-aminobutrico.

724

Depuracin exgena del txico acumulado Una vez definida la presencia de un sndrome bioqumico en el que se identifica la presencia de un metabolito potencialmente txico para el organismo (por ejemplo: una hiperamoniemia), es una urgencia mdica el iniciar el tratamiento sintomtico, a pesar de que como, es lgico, todava no haya sido diagnosticada la etiologa exacta. La diuresis forzada, con control adecuado del equilibrio electroltico, no presenta contraindicaciones, aunque en ocasiones resulta poco efectiva. Una estrategia mucho ms resolutiva es la utilizacin de productos que como el benzoato y el fenilacetato sdico se conjugan con la glicina y con la glutamina, respectivamente, y facilitan la eliminacin de amonio y de glicina. Si la hiperamoniemia es grave (mayor de 300 mol/L), los pacientes deben ser sometidos, adems y de inmediato, a medidas de depuracin exgena. Lo ideal es proceder a una hemodilisis, pero debido a la ne-

cesidad de actuar cuanto antes puede utilizarse aquella tcnica para la que se posea ms experiencia en cada centro: dilisis peritoneal, hemoperfusin arteriovenosa continuada o exanguinotransfusin de doble volumen. Estimular de funcin de vas metablicas Muchos enzimas necesitan coenzimas derivados de las vitaminas para actuar y, en algunos de los ECM, el uso de vitaminas a dosis farmacolgicas puede aumentar la actividad del enzima deficiente. En las situaciones de emergencia en las que slo se ha podido efectuar un diagnstico de acidosis metablica, tiene sentido intentar el tratamiento emprico con vitamina B12, que es totalmente efectiva en las formas de acidemia metilmalnica sensibles a la vitamina B12, y con biotina, que es efectiva en el dficit de holocarboxilasa sintetasa. Ante un cuadro de convulsiones resistentes en el recin nacido, est justificado as mismo el tratamiento con piridoxina para descartar unas

plante renal en la oxaluria o en la cistinosis, para reponer la funcin renal definitivamente comprometida en algunas fases de la enfermedad; o el trasplante heptico, tericamente posible en varios ECM. Tabla VIII. Tratamiento del fenotipo bioqumico Sigue siendo el nivel teraputico ms efectivo en muchos ECM y, combinado con otras opciones de tratamiento, seguramente seguir siendo muy importante en el futuro; ya que, son muchas las posibilidades de accin en este nivel. Restriccin total o parcial del substrato que no es metabolizado adecuadamente y resulta txico para el organismo, como en los defectos del metabolismo de los aminocidos. Bloquear la absorcin intestinal del substrato no deseado, como el uso de PAL en la hiperfenilalaninemia, todava en fase de experimentacin, pero con expectativas de futuro. Inhibicin directa o competitiva de algunas actividades enzimticas que permiten reducir la sntesis del metabolito no deseado, como el uso del N-butildeoxinojirimicin, que inhibe la sntesis del glicoesfingolpido que se acumula en la enfermedad de Gaucher, y abre una va teraputica nueva; la utilizacin de dicloroacetato que inhibe la sntesis de cido lctico a travs de la accin sobre la PDHkinasa; de alopurinol, que inhibe la sntesis de cido rico por su efecto sobre la xantina oxidasa; y de NTBC, que inhibe el acmulo de metabolitos txicos por su efecto inhibidor sobre la 4-hidroxifenilpiruvato dehidrogenasa en la Tirosinemia I. El bloqueo de los receptores celulares para algunos metabolitos impide su efecto patgeno y, de este modo, la administracin de dextrometorfan blo-

Nivel de actuacin Tratamiento del fenotipo clnico

Procedimientos Ciruga/ortopedia Tratamiento farmacolgico Trasplante de rganos Restriccin ingesta substrato Bloqueo absorcin substrato Inhibicin de sntesis de substratos o metabolitos no deseados Bloqueo de receptores celulares Uso de vas metablicas alternativas Reemplazamiento del producto deficiente Uso de vitaminas como coenzimas Estabilizacin enzimtica Administrar la protena deficiente T. enzimtico sustitutivo Trasplante rganos Trasplante clulas de rganos Trasplante de mdula sea Manipulacin de la expresin gnica Terapia gnica somtica

TABLA VII. Tratamiento especfico de los errores congnitos del metabolismo.

Tratamiento de fenotipo bioqumico

Tratamiento de la alteracin de la estructura/funcin de una protena

Tratamiento gnico

Para sustituir un hgado severamente daado Dficit de alfa-1-antitripsina Tirosinemia Enfermedad de Wilson Glucogenosis I y IV Protoporfiria Enfermedad de depsito de colesterol Hemocromatosis neonatal Enfermedad de Niemann Pick

TABLA VIII. ECM tributarios de trasplante heptico.

quea el efecto de la hiperglicinemia en los receptores NMDA del sistema nervioso central. La puesta en marcha de vas metablicas alternativas permite eliminar el substrato no metabolizable por va normal y, as, el uso de cisteamina facilita la eliminacin de la cistina intralisosomal en la cistinosis. El reemplazamiento del producto deficiente a causa del defecto enzimtico es el tratamiento ms sen-

cillo y efectivo en muchos casos, como la administracin de biotina en el dficit de biotinidasa, de corticoides en el sndrome adrenogenital, o de colesterol en el Sndrome de Smith-Lemli-Opitz. Tratamiento de la alteracin de la estructura/funcin de una protena El uso a dosis farmacolgicas de vitaminas que tienen funcin

725

Vitamina

Entidad Alcaptonuria Hipertirosinemia transitoria Dficit holocarboxilasa Dficit biotinidasa Acidemia propinica

Dosis

TABLA IX. Tratamiento especfico con vitaminas de los ECM.

Vitamina C Biotina

20-50 mg/kg/da 1-5 mg/kg/da

cido flico

Homocistinuria 5 mg/da Dficit de DHPR Dficit de THF Metil transferasa Enfermedad de Hartnup Homocistinuria Oxaluria Aciduria glutrica I y II Dficit OXPHOS 30 mg/kg/da 10-100 mg/kg/da 25-50 mg/kg/da

Niacina Piridoxina Riboflavina Tiamina

Dficit PDH 50-100 mg/kg/da MSUD S. de Leigh Dficit de -cetoglutarato deh. Acidemia metilmalnica Dficit de metilcobalamina Dficit OXPHOS 1 mg/da 1-5 mg/da

Vitamina B12 K1

DHPR: dihidrobiopterina reductasa; THF: tetrahidrofolato; OXPHOS: fosforilacin oxidativa; PDH: piruvato deshidrogenosa; MSUD: enfermedad de jarabe de arce;

Entidad

Tipo de tratamiento Asistencial Asistencial En fase experimental En fase experimental

TABLA X. ECM tributarios de tratamiento enzimtico sustitutivo.

Gaucher Fabry Hurler Pompe

te ms sencillo y eficaz para recuperar la actividad enzimtica en cualquier error congnito del metabolismo, y ello puede conseguirse a travs de cuatro estrategias fundamentales: el tratamiento enzimtico sustitutivo mediante administracin del enzima obtenido a partir de fuentes naturales o por tcnicas de bioingeniera (Tabla X); trasplante de rganos como fuente de clulas productoras del enzima deseado (trasplante heptico en la hipercolesterolemia homozigota, en algunos defectos del ciclo de la urea, y en la oxaluria slo o combinado con el renal); trasplante de clulas de un rgano determinado (hgado por el momento) productoras del enzima, y trasplante de mdula sea como fuente de clulas madres, de las que se derivarn las clulas maduras productoras del enzima (Tablas XI y XII). Cada una de estas estrategias tiene sus ventajas y sus inconvenientes y no todas se hallan en la misma fase de desarrollo en todas las enfermedades tributarias de tratamiento; por ello, su utilizacin en cada paciente debe ser cuidadosamente valorada en cada caso. Tratamiento gnico No cabe la menor duda de que en el futuro ste ser el tratamiento de eleccin en un nmero cada vez mayor de casos, pero por el momento, las dificultades tcnicas, derivadas de la necesidad de encontrar mejores y ms seguros vectores, han retrasado el ritmo de incorporacin de estas opciones teraputicas ms de lo previsto. La terapia gnica somtica mediante la administracin del gen deficiente, ya sea con tcnicas in vivo administrando el cido nucleico teraputico mediante

726

de coenzimas es capaz, en algunas enfermedades y en algunos enfermos, de recuperar la funcin enzimtica lo suficiente para poder restaurar en gran parte (o incluso hasta la normalidad) el defecto enzimtico correspondiente, como lo hace la piridoxina con la cistationina b-sintasa en algunas formas de homocistinuria (Tabla IX). En otras ocasiones, es el propio cofactor el que puede ser administrado para suplir la falta de su sntesis, como ocurre con la tetrahidrobiopterinareductasa en algunas formas de hiper-

fenilalaninemia por dficit de cofactor. Tambin, es posible la estabilizacin enzimtica para conseguir una vida media ms larga con el uso de CoQ en los defectos de la fosforilacin oxidativa, o para corregir defectos de plegamiento proteico con el uso de BH4 en algunos dficits de fenilalanina hidroxilasa; y es posible que en el futuro pueda lograrse la modulacin de la actividad enzimtica mediante procedimientos trmicos o de otro tipo. La administracin de la protena deficiente es el camino tericamen-

un vector de empaquetamiento, o ex vivo administrndolo mediante clulas del propio paciente previamente extradas y manipuladas; est particularmente indicado en los casos de deficiencia de un enzima cataltico, donde con una pequea recuperacin de la actividad enzimtica puede restaurarse la normalidad metablica (Tabla XIII). La manipulacin de la expresin gnica y la inhibicin de la sntesis de ADN anormal representan estrategias alternativas, que seguramente mejorarn el pronstico de muchas enfermedades. PREVENCIN Y TRATAMIENTO DE LAS SITUACIONES DE RIESGO El pediatra enfrentado al cuidado de nios afectos de errores congnitos del metabolismo debe conocer la existencia de algunas situaciones, que, habituales en la vida diaria, representan sin embargo un riesgo especfico para muchos o para algunos de los pacientes. Se trata del embarazo, del perodo neonatal, de las situaciones de catabolismo metablico y de la situacin de portador para familiares de los nios afectos (Tabla XIV). Durante el embarazo puede ocurrir que un determinado disbalance bioqumico que resulta casi inocuo para la madre (por ejemplo en las hiperfenilalaninemias) pueda dar lugar a graves defectos en el feto. Puede ocurrir, as mismo, que fetos afectos de algunas enfermedades, como en ciertos defectos de la -oxidacin de las grasas, sean capaces de trasladar al torrente circulatorio de la madre una serie de metabolitos que resul-

Entidad X-Adrenoleucodistrofia Osteopetrosis Sndrome de Hurler Sndrome de Sly Sndrome de Maroteaux-Lamy Ceroidolipofisinosis de Batten Fucosidosis Manosidosis Leucodistrofia globoide Leucodistrofia metacromtica Gaucher III Aspartilglucosaminuria

TABLA XI. ECM tributarios de trasplante de mdula sea.

Como fuente del enzima deficitario Oxaluria (combinado con el renal) Hipercolesterolmia homozigota Defectos del ciclo de la urea Acidemia propinica Acidemia metilmalnica Sndrome de Crigler-Najjar

TABLA XII. ECM tributarios de trasplante heptico.

Estrategia Trasplante de rganos o de clulas no modificados Implante de clulas modificadas in vivo Administracin de genes mediante un vector

Mtodo Trasplante de rganos Trasplante auxiliar de rganos Trasplante de clulas Clulas del paciente Lneas celulares alognicas Vector plasmdico Vector viral Vector no viral

TABLA XIII. Abordaje teraputico en la terapia gnica.

tan txicos, y que son capaces de dar lugar a sndrome HELLP (hemlisis, elevacin de enzimas hepticas y descenso de las plaquetas), o a situaciones de eclampsia. Finalmente, hay situaciones como la hiperfenilalaninemia y la galactosemia en las que, aunque la madre sea slo portadora heterozigota, es posible que la sobrecarga de una dieta inadecuada pueda dar lugar a un riesgo en el embrin por aumento de los niveles de fenilalanina o de galactosa-1-fosfato, respectivamente.

El perodo neonatal es una poca crtica para los ECM, debido fundamentalmente a la existencia de patrones de adaptacin metablica propios del recin nacido, que deben ser tenidos en cuenta a la hora de interpretar los resultados de los exmenes complementarios; a la existencia de unas respuestas clnicas inespecficas en el recin nacido, que reacciona con un escaso repertorio de signos y sntomas ante cualquier enfermedad y que, por lo tanto, dificulta el diagnstico diferencial

727

TABLA XIV. ECM con riesgo para portadores.

Entidad

Herencia

Riesgo

Situaciones con expresin clnica constante Dficit OTC X-L Crisis hiperamonimicas Dao cerebral Enfermedad de Fabry X-L Parestesis Distrofia corneal X-ALD X-L Paraparesia Demencia Homocistinuria A.R. Enfermedad vascular Situaciones de riesgo dependientes de la dieta Galactosemia A.R. Cataratas VLCAD A.R. HELLP (embarazo) Situaciones de riesgo independientes de la dieta Sndrome de Lowe X-L Cataratas Dficit alfa-1-AT A.R. Enfisema Cistinuria II A.R. Clculos renales Enfermedad de McArdle A.R. Debilidad muscular Leucodistrofia A.R. Dficit neuropsicolgico Def. sorbitol dehidrogenasa A.R. Cataratas OTC: ornitina transcarbamilasa; X-ALD: adrenoleucodistrofia ligada al X; VLCAD: deficiencia de acil deshidrogenasa de cadena muy larga; AT: antitripsina; HELLP: sndrome con hemlisis, elevacin de enzimas hepticas y descenso de plaquetas.

Es preciso recordar, as mismo, que en muchos casos algunos familiares del paciente afecto de un ECM son portadores heterozigotos de una mutacin patgena, y que aunque en la mayora de las ocasiones ello no supone ningn trastorno clnico para el portador, en otras tienen un riesgo cierto o potencial de desarrollar sntomas menores de la enfermedad, y que requieren medidas de prevencin y tratamiento por parte del Pediatra encargado de su cuidado. BIBLIOGRAFA
Los asteriscos reflejan el inters del artculo a juicio del autor. 1.*** Alio S, Rubio V. Terapia gnica de los errores congnitos del metabolismo. En: Sanjurjo P, Baldellou A, ed. Diagnstico y tratamiento de las enfermedades metablicas hereditarias. Madrid: Ed Ergon SA, 2001. p. 127-35. Excelente revisin de la situacin actual y de las perspectivas de futuro de la terapia gnica, realizada por autores expertos en el tema y con una gran capacidad didctica. 2.** Baldellou A. Tratamiento de los errores congnitos del metabolismo. An Esp Pediatr 1997; 47: 563-7. Revisin general del tratamiento de los errores congnitos del metabolismo. 3.*** Desnick RJ. Enzyme replacement and beyond. J Inher Metab Dis 2001; 24: 251-65. Muy interesante puesta al da de las posibilidades teraputicas con tratamiento enzimtico sustitutivo, con mtodos de deprivacin de sustrato, de estmulo enzimtico mediado por chaperones y de terapia gnica. 4.** Enders W. Inherited metabolic diseases affecting the carrier. J Inher Metab Dis 1997; 20: 9-20. Interesante revisin que tiene el mrito de llamar la atencin acerca de una problemtica que hasta ese momento pasaba desapercibida en el tratamiento de los errores congnitos del metabolismo. 5.** Eng CHM, Banikazemi M, Gordon RE, Goldman M, Phelps R et al. A phase 1/2 clinical trial of enzime

728

de los pacientes; y debido a la mayor vulnerabilidad orgnica en esta poca de la vida, que hace que cualquier alteracin patolgica tenga una mayor gravedad y repercusin futura que en cualquier otro momento. Las situaciones, frecuentes en la infancia (enfermedad infecciosa intercurrente, trastorno de la ingesta, traumatismo, ciruga, etc.), en las que se produce una falta de aporte calrico-energtico suficiente o un aumento de los requerimientos, deben ser prevenidas cuidadosamente y, en el caso de que no puedan ser evitadas, deben ser tratadas de un modo precoz en el propio domicilio por los familiares del paciente, y en rgimen hospitalario si la respuesta no es rpidamente adecuada. El objetivo es, en todos los casos, evi-

tar la descompensacin metablica, que se produce por falta de sntesis proteica, por movilizacin de los depsitos de glucgeno y por consumo de glucosa, aumento de la liplisis y proteolisis, y llegada al torrente circulatorio de un exceso de metabolitos no deseados. Para ello, y de un modo general, las actuaciones deben ir dirigidas al aumento de la ingesta calrica en un 25-30% sobre el aporte que vena recibiendo el paciente; al aporte de lquidos suficientes para evitar la deshidratacin; y a una disminucin de la ingesta proteica en los pacientes sometidos a una dieta de este tipo. Naturalmente, estas medidas deben ser siempre temporales y necesitan ser cuidadosamente evaluadas en cada paciente y en cada situacin.

replecement in Fabry disease: pharmacokinetic substrate clearence and safety studies. Am J Hum Genet 2001; 68: 711-22. Excelente revisin y puesta al da del tratamiento de la Enfermedad de Fabry con terapia enzimtica sustitutiva. Se trata de un estudio que sienta las bases para los estudios de fase 3. 6.** Grompe M. Liver repopulation for the treatment of metabolic diseases. J Inher Metab Dis 2001; 24: 231-44. Artculo muy interesante en el que se describen los conocimientos actuales acerca de la repoblacin teraputica del hgado y las esperanzadoras implicaciones que este tratamiento tiene para el futuro. 7.*** Krivit W, Peters Ch, Shapiro EG. Bone marrow transplantation as effective treatment of central nervous system disease in globoid cell leukodystrophy, metachromatic leukodystrophy, adrenoleukodystrophy, mannosidosis, fucosidosis, aspartylglucosaminuria, Hurler, Maroteaux-Lamy, and Sly syndromes, and Gaucher disease type III. Curr Opin Neurol 1999; 12: 167-76. Se trata de un artculo fundamental para conocer la situacin actual del trasplante de mdula sea en las enfermedades metablicas y las perspectivas de futuro. Enfermedades tributarias de esta teraputica, indicaciones y resultados en cada una de ellas. 8.** Leonard JV, Morris AAM. Inborn errors of metabolism around time

of birth. Lancet 2000; 356: 5837. Excelente revisin acerca del tratamiento de los errores congnitos del metabolismo en el recin nacido. 9.*** Ogier de Baulny H, Saudubray JM. Emergency treatments. En: Ferrandes J, Saudubray JM,van den Berge G ed. Inborn Metabolic Diseases. Diagnosis and Treatment. 2nd ed.Berlin: Springer-Verlag, 1995. p. 47-55. Captulo clsico, de un libro ya clsico, en el que se aborda de un modo claro, sencillo y prctico el tratamiento de urgencia de los errores congnitos del metabolismo. 10.** Patel PI, Isaya G. Friedreich ataxia: from GAA triplet-repeat expansion to frataxin deficiency. Am J Hum Genet 2001; 69: 15-24. Artculo que revisa de un modo excelente la fisiopatologa de la Ataxia de Friedreich, y las posibilidades teraputicas de las enfermedades originadas por la expansin de una secuencia de triplete. 11.***Platt FM, Jeyakumar M, Anderson U, Priestman DA, Dwek RA, Butters TD. Inhibition of substrate syntesis as a strategy for glycolipid lysosomal storage disease therapy. J Inher Metab Dis 2001; 24: 27590. Revisin muy completa donde se analiza la terapia de las enfermedades lisosomales mediante el uso de productos capaces de inhibir la sntesis de glicoesfingolpidos.

12.***RibesA, Rods M, Osorio JH. Effect of a fetal inherited metabolic disease on the mother: defects of mitochondrial fatty acid -oxiation. En: Carrera JM, Cabero L, Baraibar R ed. Proceedings of the 5th World Congress of Perinatal Medicine. Monduzzi Editore SpA, 2001. p. 1303-7. Texto muy interesante en el que se actualiza la importante repercusin clnica que tiene sobre la madre la presencia de un feto afecto de algunos defectos de la -oxidacin de los cidos grasos. 13.** Walter C, Gootjes J, Mooijer PA, Portsteffen H, Klein Ch, Watherham HR et al. Disorders of peroxisoma biogenesis due to mutations in PEX1: Phenotypes and PEX1 protein levels. Am J Hum Genet 2001; 69: 35-48. Se trata de una excelente revisin acerca de algunos defectos de la biognesis de los peroxisomas, en la que se abordan las posibilidades teraputicas derivadas de la estabilizacin por diversos mtodos de las protenas mutadas en algunos errores congnitos del metabolismo. 14.** Wraith JE. Enzyme replacement therapy in mucopolysaccharidosis type I. Progress and emergin fifficulties. J Inher Metab Dis 2001; 24: 245-50. Artculo muy interesante porque se analizan los resultados de los primeros ensayos teraputicos en humanos con tratamiento enzimtico sustitutivo en la enfermedad de Hurler.

729

Caso clnico
Recin nacido, mujer, de cuatro das de vida, hija nica de una pareja joven y sana, sin antecedentes familiares patolgicos. Embarazo de 41 semanas adecuadamente controlado, y sin incidencias patolgicas. Parto vaginal, eutcico. Apgar 9/10. Peso 2.930 gramos, longitud 49 centmetros y permetro craneal 33 cm. Inicia lactancia materna y es dada de alta de la Maternidad con 48 horas de vida. Desde ese momento, inicia un cuadro de depresin generalizada con rechazo progresivo de la ingesta que motiva su hospitalizacin. Al ingreso tiene un peso de 2.800 gramos y presenta un mal estado general, somnolencia, gran hipotona de predominio axial, reflejos arcaicos incompletos y signos clnicos de deshidratacin moderada. Se practica puncin lumbar, que descarta la presencia de una infeccin del sistema nervioso central, y el ionograma pone de manifiesto una deshidratacin hipernatrmica. Se inicia rehidratacin y tratamiento antibitico por sospecha de sepsis. A las 5 horas de su hospitalizacin, inicia salvas de mioclonias con predominio de hemicuerpo izquierdo. Se instaura tratamiento con fenobarbital intravenoso y es trasladado a la unidad de cuidados intensivos neonatales. Aparecen episodios de convulsiones clnicas generalizadas y el estado general sigue empeorando, por lo que se instaura ventilacin asistida y alimentacin parenteral.

Entre los exmenes complementarios practicados destacan los siguientes: ECO transfontanelar y TAC craneal normales. Fondo de ojo normal. Electroencefalograma con una actividad de fondo desorganizada y de baja amplitud, con paroxismos agudos generalizados de presentacin peridica, y grafoelementos agudos de morfologa punta- onda lenta y degradada; con aparicin a las 48 horas de numerosos brotes de burst-supression. Gases en sangre, glucosa, lctico, pirvico, cidos grasos libres, cuerpos cetnicos, insulina, y cortisol, normales. Amonio 216 mol/L. Aminocidos en plasma con glicina de 1.860 nmol/mL (normal 160-350) y resto de aminocidos normales. Aminocidos en lquido cefalorraqudeo con glicina de 332 nmol/mL (normal 3,82-7,98). Cociente glicina LCR/ glicina plasma 0,18 (normal < 0,08). En orina destaca un aumento importante de eliminacin de glicina y de cido hiprico (cido benzoico + glicina), siendo el resto del patrn de cidos orgnicos en orina normal. Con el diagnstico de hiperglicinemia no cetsica, se inicia al cuarto da de hospitalizacin la siguiente estrategia teraputica. Tratamiento diettico de restriccin del sustrato acumulado, mediante el uso de la frmula para lactantes exenta de glicina por sonda nasogstrica, y retirada progresiva de la administracin de la alimentacin parenteral. Bloqueo de los receptores para glutamato tipo N, metil-D, as-

partamo (NMDA) mediante el uso de dextrometorfan, que es antagonista no competitivo de la glicina para esos receptores, a 10 mg/ k/da. Administracin oral de benzoato sdico (500 mg/kg/da), que es quelante de la glicina para facilitar su eliminacin renal. Administracin de diacepn por va oral, como anticonvulsivante general y como posible antagonista de la glicina en los receptores (NMDA). Con este tratamiento, la situacin clnica mejora rpidamente, reapareciendo un tono pasivo normal, buen seguimiento visual, movilizacin espontnea de las cuatro extremidades y reflejos de succin, bsqueda y trigeminofacial normales. Se reinstaura alimentacin oral sin problemas y persiste solamente una hipotona crvico-axial de predominio flexor, un reflejo rotuliano vivo pero simtrico y un clonus inferior derecho. Los controles de los exmenes complementarios posteriores ponen en evidencia una cifra de amonio normal y un trazado electroencefalogrfico normal. Los niveles de glicina en plasma y en lquido cefalorraqudeo son de 341 y 47 nmol/mL respectivamente, lo cual supone un cociente LCR/plasma de 0,13, claramente elevado a pesar del tratamiento, tal como es habitual en esta patologa. En este punto, se inicia tratamiento de rehabilitacin y estimulacin precoz y se establece el adecuado seguimiento en rgimen ambulatorio.

730

SOSPECHA DE ERROR CONGNITO DEL METABOLISMO

Inicio medidas diagnsticas

Tratamiento general de emergencia

ALGORITMO: ESTRATEGIA TERAPUTICA EN LOS ERRORES CONGNITOS DEL METABOLISMO.

Identificacin sindrmica

Tratamiento sindrmico

Identificacin etiolgica

Tratamiento especfico

Identificacin situaciones de riesgo

Prevencin y tratamiento

731