LOS MECANISMOS METABLICOS EN LA INSUFICIENCIA CARDACA Metabolic Mechanisms in Heart Failure

ABSTRACTO Aunque antagonismo neurohumoral ha logrado reducir la morbilidad insuficiencia cardaca y la mortalidad, la discapacidad residual y la tasa de mortalidad sigue siendo inaceptablemente alta. A pesar de las anomalas del metabolismo miocrdico se asocian con insuficiencia cardaca, los datos recientes sugieren que la insuficiencia cardiaca puede en s promover cambios metablicos como la resistencia a la insulina, en parte a travs de la activacin neurohormonal. Un crculo vicioso perjudicial (insuficiencia cardaca metabolismo alterado insuficiencia cardaca), que promueve la progresin de la insuficiencia cardiaca puede, pues, ser postulado. En consecuencia, se revisan los mecanismos celulares y la fisiopatologa de la alteracin del metabolismo y la resistencia a la insulina en la insuficiencia cardaca. Se plante la hiptesis de que la subsiguiente perjudiciales perturbaciones energtica del miocardio resultan de la activacin neurohumoral, el aumento de metabolismo de los cidos grasos libres adverso, disminucin de la glucosa en el metabolismo de proteccin, y en algunos casos la resistencia a la insulina. El resultado es el agotamiento de ATP en el miocardio, la fosfocreatina y la creatina quinasa con una disminucin de la eficiencia de trabajo mecnico. Sobre la base de los mecanismos descritos, las terapias adecuadas para mitigar el metabolismo aberrante incluyen intenso antagonismo neurohumoral, la limitacin de los diurticos, la correccin de la hipopotasemia, el ejercicio y la dieta. Tambin discutimos terapias mecanicista basada ms novedosas para mejorar el metabolismo y la resistencia a la insulina en la insuficiencia cardaca. Por ejemplo, los moduladores metablicos pueden optimizar la utilizacin de sustratos infarto para mejorar la funcin cardiaca y el rendimiento del ejercicio ms all de la atencin estndar. El xito final de la terapia metablica basada se manifestar por su capacidad para reducir an ms la mortalidad residual en la insuficiencia cardaca. Palabras clave: cidos grasos glucosa insuficiencia cardaca resistencia a la insulina A pesar de los avances teraputicos importantes, insuficiencia cardaca (IC) sigue siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad en los pases desarrollados 1 y cada vez ms en los pases en desarrollo, 2 con una tasa de mortalidad a los 5 aos de 50%, que rivaliza o supera la de muchos cnceres. 3Este inaceptablemente alta de mortalidad y morbilidad residual haya designado a una reevaluacin de la biologa cardiaco con el objetivo de identificar nuevas estrategias teraputicas para HF. Debido a que el volumen de negocios diario de ATP ( 6 a 35 kg) es muy muchas veces mayor que la de la piscina infarto de ATP, e incluso el corazn sano slo extrae 25% de la energa derivable a partir de sustratos, 4 , no es sorprendente que incluso las variaciones sutiles en la eficiencia de la generacin de energa o la utilizacin puede tener un profundo impacto acumulativo en niveles de energa celular. 5 energtica Por lo tanto cardacas, en particular, y el metabolismo en general representan objetivos prometedores para la terapia de HF. 6

En consecuencia, numerosos estudios han identificado disminucin de los niveles de energa y el flujo cardacos como una caracterstica constante de la insuficiencia cardiaca. 6,7Estas observaciones han sido reforzados por estudios de genmica 8 y se han centrado una atencin considerable en la modulacin metablica como una terapia para la insuficiencia cardiaca. 6 Especficamente, metabolismo alterado de hidratos de carbono del miocardio y el estado de resistencia a la insulina relacionada con el infarto (IR), en la que las concentraciones dadas de la insulina producen una respuesta de la glucosa atenuada, 9 han atrado un gran inters como posibles factores determinantes de la energtica anormales miocardio. Incluso los estudios metablicos ms tempranos en los pacientes diabticos por Bing y colegas mostraron disminucin de la glucosa del miocardio y el aumento de extraccin de cidos grasos. 10 Estos cidos grasos en exceso pueden afectar negativamente el miocardio 11 y en la insuficiencia cardiaca puede estar asociada con la respiracin no acoplado. 12 Sin embargo, los detalles de metablica aberraciones en HF son a menudo indirecta, preliminar, ya veces conflictivas. Con la ayuda de los datos clnicos y moleculares recientes, vamos a evaluar la hiptesis de que el estado hiperadrenrgico de HF inicia un crculo vicioso metablico adverso, 13 por lo que el metabolismo aberrante y en algunos casos IR ms negativamente afecta HF ( Figura 1 ). 13Despus de un crtico revisin de la epidemiologa y mecanismos de si y cmo cardiaca IR contribuye al papel ms establecido del metabolismo miocrdico en HF, evaluamos metablica existente y desarrollar terapias nuevas y enrgicas para HF.

Figura 1. concepto propuesto de crculo vicioso metablico en HF con el metabolismo aberrante y el aumento de IR, como consecuencia del estado hiperadrenrgico y el aumento de cidos grasos libres en plasma. AGL inhiben la glicolisis y la captacin de glucosa por el corazn y el msculo esqueltico, de manera que (PGlucose) aumentos de glucosa en plasma (derecha) para promover la formacin de especies reactivas de oxgeno (ROS) que pueden inhibir la deshidrogenasa de gliceraldehdo-3-fosfato (GAPDH). Daos multifactorial de pncreas, tales como la mediada por TCT, junto con la hiperglucemia, la causa de IR. Plasma FFA ocupado por el corazn se activa y se transporta por la carnitina palmitoil-1 (CPT-1) ( Figura 4 ) en la mitocondria para desacoplar la respiracin con el desperdicio de oxgeno. Estos defectos metablicos se

aaden a otras consecuencias celulares de la hiperadrenrgico estado, a saber, la hiperfosforilacin del retculo sarcoplsmico y la inhibicin de los receptores adrenrgicos por el aumento de la cinasa del receptor de la protena G-junto receptor (GPCR-quinasa). Acetil-CoA indica acetil coenzima A; buey fosfatasa, la fosforilacin oxidativa, P, hiperfosforilacin, y PDH, la piruvato deshidrogenasa. Modificado de Opie 13 con permiso de Elsevier.Copyright 2006.

Figura 4. mltiples defectos de transferencia de energa en la IC. Nota actividad deprimida de la creatina quinasa (CK) y el flujo de depresin de PCr travs de CK. Hiperfosforilacin del retculo sarcoplsmico (SR) conduce a una disminucin de la liberacin de Na + de la SR, con disminucin de la fuerza contrctil, aumentada por dficit en el suministro de energa. Na deprimido + actividad de la bomba puede sensibilizar a la digoxina toxicidad. Adaptado de Opie. 72 Copyright 2004, Lionel H. Opie. La resistencia a la insulina tienen un papel en la patognesis de la insuficiencia cardaca? Existe una relacin epidemiolgica entre IR e IC? Existe una fuerte asociacin entre la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), la ltima manifestacin de IR y HF. 14 El estudio de Framingham se refiri al aumento de la incidencia (DM2: control) de la IC en los hombres diabticos (2,4:1) y mujeres ( 5:01), independiente de la edad, la enfermedad coronaria, la hipertensin, y el ndice de masa corporal. 15 Aunque el riesgo de insuficiencia cardiaca fue exagerada en los jvenes, la prevalencia de la IC en los pacientes diabticos de edad avanzada fue tan alta como 30%. 14 Otros estudios han demostrado que incluso un aumento del 1% en la hemoglobina A1c aumenta el riesgo de desarrollo de IC del 15%, 16,17que la glucosa es un predictor independiente de hospitalizacin por IC 18 y que el aumento de los niveles de glucosa en plasma inducidos por el estrs estn asociados con el riesgo de desarrollo de IC. 19 DM2 predispone presentaciones graves de HF y predice la mortalidad por IC, 25% de los estable en comparacin con> 33 % de los pacientes con IC descompensada manifiesta DM2. 20,21En 1187 los hombres prospectivamente evaluados ms de 9 aos, IR predijo el desarrollo de la IC. Una disminucin en la desviacin estndar de sensibilidad a la insulina aumenta el riesgo de HF en aproximadamente un tercio. 22

Esta asociacin puede en gran medida ser atribuido a la prevalencia de confusin de la hipertensin, la hiperglucemia, y la generacin de radicales libres asociados,23 disfuncin microvascular, y la enfermedad isqumica del corazn en los estados de IR. 24 Sin embargo, a pesar de un diagnstico tendenciosa, el reconocimiento de la miocardiopata diabtica humana como una entidad caracterizada por la ausencia de la enfermedad cardaca coronaria y la hipertensin pero con ventricular y disfuncin diastlica a menudo plantea la hiptesis de que la IR, como un componente del metabolismo de la diabetes, podra conferir un efecto metablico negativo en el miocardio. 24-31 Puede IR causar la cardiomiopata? Una manifestacin notable de la potencial relacin causal entre el IR y el HF es la alta prevalencia de miocardiopata dilatada e IC en los sndromes clnicos de IR.Por ejemplo, el sndrome de Alstrm, un trastorno que afecta slo a 300 pacientes en todo el mundo y que se asocia con IR severa, da como resultado una cardiomiopata potencialmente fatal en 60% de los casos. 32 Otros trastornos genticos tales como sndrome de BardetBiedl manifiesta el sndrome de la obesidad, IR, y . miocardiopata 33 Se podra argumentar que, adems de su caracterstica comn de IR, estos sndromes pueden contribuir a la miocardiopata travs de otros mecanismos 34 , importante, sin embargo, como corolario, en los ratones que desarrollan IR DM2 gentica ( db / db ), IR tambin se asocia con cambios progresivos miocardiopatas. 35 Da lugar a HF IR? Aunque la evidencia es cada vez mayor que el IR predispone a IC, 24-31evidencia preliminar tambin sugiere que la IC puede recprocamente predisponer a IR y DM2. Alteraciones de la glucosa estn sobrerrepresentados en la IC, ya que se identificaron en el 43% de los pacientes con IC, y estas alteraciones se correlacionan con el aumento de los niveles de noradrenalina circulante y con la disminucin del estado funcional. 36 Los estudios que aplican el clamp euglucmico-hiperinsulinmico a los pacientes con el apoyo HF estos complemento observaciones disparo; independientemente de la causa de la incitacin, HF se asocia con IR sistmica que en s predice aumento de la mortalidad. 37 Es importante no asumir que el IR sistmica y el infarto de invariablemente coexisten, por ejemplo, los pacientes con DM2 que manifiesta la funcin ventricular aparentemente normal de un infarto de competente respuesta de la insulina que contrasta con el aumento de IR sistmica. 38,39Por el contrario en la IC, tanto IR sistmica y el infarto puede aumentar. Esta propuesta se basa en las observaciones tomogrficas de emisin de positrones (PET) que el HF miocardio ha reducido la captacin de glucosa en favor de la absorcin de cidos grasos 40 en la mayora de 41,42pero no todos los estudios. HF predice el desarrollo de diabetes tipo 2 de una manera gradual. 43 en 7,7 aos de seguimiento, la DM2 desarrollada en el 13% de la New York Heart Association (NYHA) clase I, el 15% de la NYHA clase II, y el 20% de la NYHA clase III los pacientes con IC. 44 El riesgo de diabetes tipo 2 en la IC es de 18% a 22% ms por cada 10 aos que en la hipertensin tratada. 20 Los estudios de PET se mantienen necesariamente indirecta a causa de su capacidad para cuantificar la captacin de sustrato miocrdico en lugar de los detalles de la utilizacin de sustratos relacionados pero disociable. 4 Con estas limitaciones reconocidas, la absorcin de glucosa miocrdica medida por PET parece ser menor en los pacientes diabticos (0,34 mol min -1 g -1 ) que en los no diabticos (0,47 mol min 1 g -1 ) con enfermedad de la arteria coronaria y la insuficiencia cardiaca. 45 Ambos son menores que los controles histricos (0,61 mol min -1 g -1 ). Esto implica que la IC, en

particular en el contexto de la enfermedad coronaria, est asociada con el infarto de IR. Como corolario, la evidencia preliminar sugiere que el pptido similar al glucagn 1, lo que aumenta los niveles de insulina en plasma y disminuye los niveles de glucosa y por lo tanto mitiga IR, tambin aminora HF. 46 Limitaciones Una debilidad explcita de los estudios epidemiolgicos es su incapacidad de tener en consideracin los factores de confusin tales como factores de riesgo tradicionales, la causalidad inversa (mediante el cual subyace preexistente IR fue desenmascarado por el avance de HF) o para la diabetes inducida por diurticos (el peor el HF, mayor es la necesidad de diurticos). Los estudios anteriores no pueden ser consideradas como hiptesis mecanicista, sino que se generan.Mientras que la evidencia clnica y de laboratorio se presenta aqu y en otros lugares apoya un papel contributivo de DM2 y probablemente IR en la IC, 24-31una relacin causal recproca mediante el cual HF tambin promueve IR sigue siendo en gran medida asociativo y por lo tanto ms especulativo. 47 Sin embargo, el papel de la IC en la promocin de IR est soportado mecnicamente en un modelo canino de la miocardiopata que se desarrolla IR sistmica y el infarto. 48 Ms estudios estn claramente sea necesario. El papel del metabolismo miocrdico en relacionar resistencia a la insulina a la insuficiencia cardaca Un nmero de propuestas compatibles para explicar las asociaciones entre el metabolismo alterado, IR, y HF incluyen: (a) la activacin del sistema neurohormonal, que incluye el sistema nervioso simptico (SNS) y el sistema renina-angiotensina-aldosterona ( Figura 2 ) 20 , 49; (B) la inflamacin como se ejemplifica por el aumento de los niveles de factor de necrosis tumoral y sus receptores solubles 50 ; (c) alteraciones en la funcin del msculo esqueltico y la masa como un resultado de la actividad fsica reducida; (d) disfuncin endotelial; (e) aumentaron adipoquinas tales como la adiponectina y la leptina 51 , y (f) la exacerbacin farmacolgica de IR (por ejemplo, por los diurticos). De stos, (a) sigue siendo el ms robusto colaborador mejor investigado y, probablemente, a la alteracin del metabolismo en HF.

Figura 2. HF invoca SNS compensatoria y la activacin del sistema renina-angiotensinaaldosterona, lo que aumenta los AGL sangre y por lo tanto inhibe la captacin de glucosa por el msculo y daa el pncreas. La glucosa en plasma se eleva y provoca una respuesta de la insulina que es, sin embargo, no es adecuada para superar la hiperglucemia debido a dao pancretico mediada por citoquinas tales como el factor de necrosis tumoral , la angiotensina II, y FFA. El efecto neto es el metabolismo aberrante e IR. El aumento de cidos grasos libres en plasma y la glucosa predisponen al aumento de la sntesis heptica de triglicridos y aumento de los niveles sanguneos de la angiotensina II, que en el aumento de los niveles de triglicridos del tejido a su vez y en el pncreas promover el dao al sustrato receptor de insulina-1 para ampliar de este modo IR. La angiotensina-II tambin promueve la vasoconstriccin, lo que empeora HF y por lo tanto perpeta el crculo vicioso se muestra en la Figura 1 . Angio-II de la angiotensina II, IRS, receptor de insulina sustrato-1, y TG, triglicridos.Modificado de Opie 49 con permiso de Stanford Escritores y de la Universidad de Cape Town Press. Copyright 2006. Mecanismos adrenrgicos que son la base del metabolismo miocrdico alterado e IR en HF La homeostasis neurohumoral se activa inadaptada en respuesta a una reduccin en el gasto cardaco crnico tal como se caracteriza por la activacin persistente del SNS y el sistema renina-angiotensina-aldosterona interrelacionados. 52Adems de este aumento de la secrecin de catecolaminas, reduce la recaptacin de catecolaminas cardiaca se puede observar. 53 El aumento de las catecolaminas tienen efectos directamente perjudiciales sobre el corazn, que causan una marcada prdida de enzima como un ndice de dao miocrdico difuso, y el desperdicio sustancial de oxgeno, incluso en ausencia de cidos grasos libres (FFA) en el perfundido. 54 Por otra parte, la norepinefrina promueve tanto coronaria vasoconstriccin 20 y el aumento de los niveles plasmticos de FFA, 55 que promueven ms oxgeno-desperdicio ( Figura 3 ). 56 estudios de infusin en voluntarios apoyan un papel para el aumento de los niveles de norepinefrina en HF como una causa de la elevacin de cidos grasos libres en plasma. 57 A su vez, los AGL recprocamente aumentan SNS actividad, al menos en los controles normales.58 En el msculo esqueltico humano, existe una relacin dosisrespuesta entre el plasma FFA 27,59,60,61y defectos en la sealizacin de la insulina. 62 Esto puede en parte deberse a la activacin FFA mediada por la protena quinasa C-, que fosforila los receptores de insulina y los resultados en la reduccin de apertura capilar y la reduccin de la importacin de glucosa miocitos. 63,64. Descensos agudos en los niveles de FFA en los seres humanos aumento de la captacin de glucosa y la disminucin de IR 57 Es importante destacar que, IR pueden contribuir a este metabolismo aberrante; independiente de otros factores de riesgo de disfuncin cardaca, un estudio de IR obesos mujeres jvenes representa una fuerte evidencia de que la IR per se puede aumentar metabolismo cardiaco FFA y la disminucin del miocardio eficiencia contrctil. 27,60De acuerdo con este esquema, porque el metabolismo FFA miocitos es proporcional a los AGL plasmticos, infarto metabolismo FFA debera aumentar en HF (una frecuente aunque no constante bsqueda). 41,65

Figura 3. sealizacin de la insulina en el corazn. Aunque existe poca evidencia definitiva para explicar las alteraciones de la sealizacin de la insulina en la insuficiencia cardiaca en s, los datos limitados de modelos caninos de HF acopladas con un amplio conocimiento de las vas de sealizacin de la insulina en el msculo esqueltico permitir una comprensin preliminar de las aberraciones en la sealizacin de la insulina en las vas HF. En el msculo esqueltico, la insulina promueve la translocacin del transportador de glucosa (GLUT) -4 para incrementar el transporte hacia el interior de la glucosa, que acta a travs de sustrato del receptor de insulina (IRS), fosfotidil-inositol-3 quinasa (P13), la protena C atpicos (aPKC), y protena quinasa B (PKB), tambin llamada Akt. El GLUT-4-ricos insulina sensible vesculas pasar al sarcolema para fomentar el transporte hacia el interior de la glucosa.Mientras que en avanzados miocardiopata dilatada severa de la cascada de sealizacin proximal no fue modificado, una marcada disminucin tuvo lugar en serina (Ser473) fosforilacin de Akt-1. Una disminucin significativa correspondiente en la translocacin de GLUT-4 en la miocardiopata dilatada severa contribuye a IR. Los niveles de la fosfatasa PTEN (homlogo de fosfatasa y tensina suprimido en el cromosoma diez) tambin se incrementaron en el miocardio de perros con miocardiopata dilatada consistente con el deterioro de la Ser473 fosforilacin de Akt-1. PTEN es conocida para inhibir la fosforilacin de Akt-1. Fosfatasas lpidos, src homologa de dominio 2 contiene inositol 5'fosfatasa 2 (SHIP2) y el msculo esqueltico y el rin enriquecido inositol fosfatasa (SKIP) hidrolizan PI (3,4,5) P 3 a PI (3,4) P 2 , y PTEN hidroliza PI (3,4,5) P 3 de PI (4,5) P 2 . Adaptado de Sasaoka et al, 56 con permiso de Elsevier. Copyright 2006. Localmente aumento de la actividad cardaca SNS en la IC tambin es importante.Con el uso de PET con un anlogo de la norepinefrina y 18 F-fluorodeoxiglucosa, con segmentos del miocardio del ventrculo izquierdo (LV) disfuncin haber reducido la recaptacin de

norepinefrina presinptica y la absorcin de glucosa miocrdica en relacin con los segmentos miocrdicos menos deteriorados en los mismos pacientes. 66 Por lo tanto, despus del control de variables de confusin, alteracin del metabolismo y de infrarrojos estn directamente relacionados con la actividad local SNS. Por lo tanto, la activacin del SNS por ambas catecolaminas y el sistema reninaangiotensina-aldosterona, tanto central como perifrica, 52 directamente ya travs aument FFA plasma, se asocia con IR sistmica y cardiaco. 49 Como corolario, IR en HF parece correlacionarse bien con marcadores de activacin de SNS, tanto en los pacientes y en modelos caninos de HF. 49,55La afirmacin de que la activacin del SNS altera el metabolismo del miocardio en HF se basa principalmente en observaciones correlativas o indirecta. Para probar la causalidad, en vez de asociacin entre SNS plasma, FFA, e IR en la IC, que requerira una mayor supresin de la SNS para reducir el metabolismo cardaco del FFA, cardaca IR, y en ltima instancia, mejorar el pronstico HF. Cmo FFA altera la sealizacin de insulina Al menos en el msculo esqueltico, el plasma FFA inducida por IR se asocia con un aumento de triglicridos, aumento de cidos grasos libres celulares, el aumento de metabolitos de cidos grasos citoplasmticos tales como diacilglicerol, y la activacin de la protena quinasa C y el factor nuclear kappa-B.67 tambin aumenta el metabolismo de cidos grasos libres en respuesta al receptor proliferador de peroxisoma activador del receptor nucleares (PPAR-).68 Cul de estos son pertinentes e inmediatas en lugar de aguas abajo a IR? Aunque existe una fuerte asociacin entre el contenido de triglicridos muscular y IR, 67 no est claro si la especie de lpidos que media IR no es triglicridos o cidos grasos intracelular y sus metabolitos. La movilizacin de los AGL de triglicridos se determina por adiposome triglicrido lipasa. En adiposome lipasa de triglicridos en ratones nulos, a pesar de la falta de triglicridos, la reduccin de la disponibilidad de cidos grasos libres derivados de lipasa aument la utilizacin de glucosa y la disminucin de cardiaca IR. 69 Por lo tanto, al menos en ratones transgnicos, cidos grasos libres y sus derivados intracelulares en lugar de triglicridos parece haber crtico en la mediacin de cardiaca IR ya sea por alteracin de la sealizacin de insulina 28 o por competencia directa con el metabolismo de la glucosa. La acumulacin de grasa intramuscular acil coenzima A (acil CoA), un FFA que se activa despus de la absorcin, a continuacin, inhibe la sealizacin intracelular de la insulina muscular, que de ese modo limita la absorcin de glucosa ( Figura 3 ). 67 Consecuencias de las alteraciones metablicas en la insuficiencia cardaca En consecuencia, una de las ms profundas consecuencias de la disfuncin contrctil y la activacin del SNS en la IC se altera el metabolismo. La pertinencia de la deficiencia de la energa resultante de la IC se ha destacado recientemente por grandes avances en la tecnologa de imagen no invasiva. 4,6,7En esta seccin, los cambios de energa que se producen en la insuficiencia cardiaca in vivo se detallan, la contribucin de la utilizacin de sustrato alterado a esta deficiencia de la energa se discute, y cmo el medio transcripcional cardaca contribuye a estos cambios es crtica. Las limitaciones de los estudios energticos y la utilizacin se discuten en detalle. En ltima instancia, estas ideas mecanicistas sentarn las bases sobre cmo afectar HF con la terapia metablica. Los fosfatos de alta energa

Tanto la falta de corazn 6,7y el IR de miocardio son deficientes energa. Este estado de energa ms precario es sorprendente cuando se considera que, incluso en el corazn sano slo 25% de la energa derivable a partir de sustratos se convierte en trabajo til externa. 4,70Esta situacin se ve agravada por la exigencia sorprendente que el corazn necesita generar hasta 70 veces su propio peso en ATP cada da. 5 pruebas bioqumicas Robusta ha existido desde hace dcadas que el miocardio no es deficiente en energa: la relacin de [ATP] / [ ADP] [Pi], basado en la ley de Gibbs, determina la carga de energa del corazn y por lo tanto la capacidad para llevar a cabo el trabajo. Los primeros datos de la biopsia limitadas muestras miocrdicas humanas obtenidas durante la ciruga o derivados durante el trasplante cardiaco demostrado que el corazn no tena 30% menor nivel de ATP que los controles. 6 Aunque confirm que el corazn no est realmente agotada de la energa, una amplia bioqumica y posteriormente magntica Los estudios de espectroscopia por resonancia han fallado, sin embargo para proporcionar una convincente relacin causal entre tales deficiencia de energa y HF. 6espectroscopia de resonancia magntica ha revolucionado el estudio del metabolismo energtico cardiaco en que muchos estudios han confirmado la deficiencia de energa en HF (detallado en una excelente revisin por Neubauer) 7 , sin embargo, una de las crticas de ambos estudios de espectroscopia por resonancia magntica y la biopsia es la incapacidad para estudiar la energtica en los compartimentos de los miocitos cardacos especficos. Debido a que estas tcnicas bsicamente miden el nivel promedio de media en el miocito cardaco, la pertinencia de la deficiencia de energa importante profunda y funcionalmente a los sarcmeros y bombas de iones puede parecer disminuida por la deficiencia de energa menor en otros compartimentos celulares. En la actualidad no es posible localizar el grado y el compartimiento de la deficiencia de energa. 7 Otro aspecto de la energtica alterados en HF se refiere a la fosfocreatina (PCr), que proporciona un suministro de reserva de rpida hidrolizable ATP durante los perodos de alta demanda de energa y es parte del almacn de energa del corazn. Debido a que este grupo de PCr es fcilmente intercambiable con ATP (bajo la influencia de la creatina quinasa) y por lo tanto refleja los niveles de energa cardacos, la relacin PCr / ATP es considerado uno de los mejores marcadores no invasivos de carga de energa. En los estudios de HF animales y humanos, los niveles de PCr disminuye hasta en un 70%, independientemente de la etiologa de la IC. 6 Sorprendentemente, los ratones transgnicos que sobreexpresan el transportador de la creatina quinasa miocrdica desarroll disfuncin importante del VI. Aunque el mecanismo de HF en estos animales an no est definido con precisin, es evidente que un aumento en el total de compartimental y piscinas de creatina conduce a aumento de 2 veces en ADP y disminuye la energa de hidrlisis de ATP. Esto ejemplifica el principio de que el deterioro de las vas de control de energa en el corazn conduce a la insuficiencia cardiaca. 71 Defectos de creatina quinasa Estudios de espectroscopia por resonancia magntica que evaluaron la relacin PCr / ATP han confirmado la asociacin entre la deficiencia energtica y HF 6,7y proporcionar un predictor independiente de la mortalidad total y cardiovascular en pacientes con miocardiopata dilatada. 7,72El reciente desarrollo de tcnicas de transferencia de magnetizacin de alta velocidad ha permitido que los estudios de ambos la cintica y termodinmica de flujo de fosfato de alta energa en el corazn ( Figura 4 ). 73 La relacin PCr / ATP cae por 30% en los hombres tanto con la presin . sobrecarga hipertrofia del VI (HVI) y la HVI con IC 74 Sin embargo, el flujo de ATP y PCr a travs del sistema de la creatina quinasa se redujo en un 30% de la HVI y en un 65% de la HVI con IC en

comparacin con los controles, en consecuencia, no es impedimento del flujo de energa que fue especialmente perjudicial. 74 A pesar de estos estudios preliminares no son una prueba de la causalidad, que ponen de relieve los defectos energticos profundos y especficos en HF.

Figura 4. mltiples defectos de transferencia de energa en la IC. Nota actividad deprimida de la creatina quinasa (CK) y el flujo de depresin de PCr travs de CK. Hiperfosforilacin del retculo sarcoplsmico (SR) conduce a una disminucin de la liberacin de Na + de la SR, con disminucin de la fuerza contrctil, aumentada por dficit en el suministro de energa. Na deprimido + actividad de la bomba puede sensibilizar a la digoxina toxicidad. Adaptado de Opie. 72 Copyright 2004, Lionel H. Opie. Metabolismo de los sustratos Uno de los principales determinantes de la energtica cardiacas es la utilizacin de sustratos. Excepto en el perodo postprandial, el corazn metaboliza principalmente cidos grasos libres (hasta 70%). 65 La glucosa y otros hidratos de carbono tales como el lactato de representar la mayor parte del sustrato restante.La fosforilacin oxidativa mitocondrial representa la principal fuente de energa (> 95%). Siendo omnvoros hace que el corazn notablemente hbil en el mantenimiento de sus niveles de energa a pesar de muy diversas necesidades de energa, pero esta capacidad tiene un coste. 65 la oxidacin de cidos grasos (FAO) requiere mayor oxgeno para una cantidad dada de la sntesis de ATP que hacen los hidratos de carbono. Por lo tanto, para la molcula completamente metabolizada de oleato, el principal FFA ocupado por el corazn humano, hemos calculado que 2,8 molculas de ATP son producidos por tomo de oxgeno utilizado en lugar de 3,17 para los hidratos de carbono. A primera vista, esto representa slo un exiguo incremento del 11% de la energa producida por el oxgeno ( Tabla 1 ), la diferencia puede ser mayor. 54,75En los cerdos, un interruptor partir de la glucosa mxima a la mxima utilizacin FFA aument la necesidad de oxgeno por 50%. 76 En los perros, el consumo de oxgeno del miocardio en desafo adrenrgico aument en un 60%, de los cuales aproximadamente dos tercios estaba mediada por FFA. 77 corazones de IR ratones obesos haban disminuido la eficiencia metablica, que se manifiesta por un aumento del 27% en el consumo de oxgeno sin carga. 78 A pesar de estas observaciones reflejan cambios metablicos no fisiolgicos, que pueden ser relevantes para el estado HF hiperadrenrgico, especialmente en un aumento de catecolaminas

inducida por el ejercicio que podra provocar FFA inducida ciclo ftil y desacoplamiento ( Figura 5 ). La prueba de esta hiptesis requerira mediciones de la FAO y el consumo de oxgeno miocrdico en la insuficiencia cardiaca durante el ejercicio. TABLA 1. Efecto en el ATP-a-Relacin de oxgeno de un cambio total de la glucosa a FFA Utilizacin de Miocardio Disminucin de la eficiencia relativa ATP del ATP de Rendimiento produccin por ATP por Atom unidad de oxgeno Rendimiento Rendimiento oxgeno si la glucosa es ATP por por tomo de consumido, sustituida por la Molcula molcula carbono relacin P / O FFA,% La 38 6.33 3.17 0 glucosa (C6) Palmitato 129 8.06 2.80 11.7 (C16) Oleato de 144 8.00 2.82 11.0 (C18)

Figura 5. metabolismo FFA en la IC. El exceso de FFA circulantes conduce a la transferencia de cido graso de cadena larga activado intracelular (acil CoA) con la transferencia adicional facilitado en las mitocondrias para su oxidacin. Carnitina palmitilo CoA transferasa (CPT-1) en la membrana mitocondrial externa forma compuestos de acil carnitina de cadena larga (acil carnitina), que se transfieren en el espacio mitocondrial para la oxidacin en el ciclo de oxidacin de cidos grasos que conduce al ciclo de citrato y transporte de electrones cadena. Cuando este sistema est sobrecargado, como en HF, especies reactivas de oxgeno a continuacin, el exceso de (ROS) se producen con

desacoplamiento, que se produce con el desperdicio de oxgeno. El exceso de acetil CoA se transporta hacia el exterior para formar malonil CoA, que inhibe la CPT-1, pero este sistema es anulado por altos niveles de FFA de entrada como en HF. IR (lado izquierdo) inhibe la absorcin de glucosa del msculo del aumento de los valores de glucosa en sangre y la inhibicin de GLUT-4. Nota sitios de la inhibicin por perhexilina y la trimetazidina (TMZ). CAT indica acil carnitina translocasa; PDH, la piruvato deshidrogenasa. Adaptado de Opie. 72 Copyright 2004, Lionel H. Opie. La integridad de la membrana mitocondrial es fundamental para la eficiencia de la generacin de energa. Protenas desacoplantes (UCPs) y el transponedor de nucletidos de adenina reducir el gradiente de protones en que permiten que los protones a volver a entrar en la matriz mitocondrial (fuga) con la produccin de calor en lugar de ATP. 79 Los altos niveles de FFA activan PPAR- y de ese modo aumentan la FAO . Junto con las especies reactivas de oxgeno y productos de peroxidacin de lpidos, PPAR- y la FAO aumentar tanto la expresin y la actividad de expresin de UCP cardiaca. No slo la ltima causa prdida de protones a travs de la membrana mitocondrial, pero la extrusin de FFA fuera de la matriz a travs de las mitocondrias UCP3, y su re-entrada del flip-flop posterior, provoca una mayor prdida de energa. 65 Aunque slo existe evidencia preliminar para el papel de la UCP en el tejido cardaco, UCPs parecen ser upregulated en HF humano. 12 La combinacin del aumento de UCP y otros UCP (por ejemplo, transponedor de nucletidos de adenina) puede hacer que el miocardio ineficiente cuando FFA se utiliza sobre todo como combustible. Esta secuencia es en la actualidad se ve mejor como especulativa, pero tiene soporte preliminar en el corazn de roedores diabticos. 80 La naturaleza precisa de la utilizacin de sustratos en la salud y la enfermedad cardaca es controvertido; esto es en parte causada por las limitaciones de incluso las herramientas ms sofisticadas (por ejemplo, etiquetado sustrato y la evaluacin con 13 carbonoespectroscopa de resonancia magntica nuclear) y en parte causada por la la naturaleza indirecta de los estudios en humanos. 4 Estos estudios sustrato por lo que debe interpretarse con criterio. Por ejemplo, en HVI roedor, una reduccin de la PPAR 81 puede explicar el metabolismo de cidos grasos libres reducido observado. En ratas espontneamente hipertensas un transportador de FFA defectuoso (CD36) y la reduccin de la utilizacin de FFA pueden reflejar un defecto especfico del modelo y no una caracterstica general de la HVI. 82 Sin embargo, en LVH un alejamiento de metabolismo FFA metabolismo de los carbohidratos (como anaplerosis) Parece que se produzca. 83,84 Aunque sujeto a las limitaciones y controversias de datos de modelos animales de diversas HF, estudios indirectos y entornos clnicos heterogneos, HF como un estado de activacin de SNS puede resultar en un aumento de cidos grasos libres en plasma y por lo tanto predispone a la IR. En consecuencia, en IC leve a moderada, el miocardio parece utilizar FFA como su sustrato predominante.65,85Estudios en el msculo esqueltico sugieren que los AGL plasmticos inhiben el transporte de la glucosa / fosforilacin, as como la sntesis de glucgeno muscular y la oxidacin de la glucosa 86 ; mecanismos similares pueden explicar el efecto de FFA en la disminucin en el metabolismo de la glucosa miocrdica. 87activado FFA como acil CoA es transportado en el mitocondrias por la enzima carnitina palmitoil transferasa-1 ( Figura 5 ), la cual est sujeta a la inhibicin por retroalimentacin por la acil CoA desglose producto malonil CoA que se acumula durante altas tasas de la FAO. Esta retroalimentacin negativa reduce la FAO y nuevos aumentos citoplasmtica FFA y acil CoA metabolitos. En la insuficiencia cardiaca avanzada, este perfil metablico desfavorable se complica por la regulacin a la baja de la

FAO como impulsado por la reduccin de PPAR- 49,88-90y la alteracin de la capacidad oxidativa mitocondrial, 65 que resulta en falta de flexibilidad metablica 91 deficiencia de energa y catastrfica, especialmente si FFA se reduce bruscamente. 92 Es importante tener en cuenta que existe incertidumbre con respecto a la generalizacin de los resultados de uso de sustrato, por ejemplo, algunos investigadores han demostrado aumento PPAR- y la FAO en la insuficiencia cardiaca avanzada. 42,93Por otra parte, no est claro si las alteraciones de sustrato son adaptativos y si / cuando se convierten en mala adaptacin. Esta incertidumbre se refleja una falta de estudios en humanos que examinan los posibles cambios en el uso del sustrato y la incapacidad especficamente para manipular esta utilizacin en la progresin de la IC. Sin embargo, parece que la inhibicin temprana de la FAO ineficiente es un buen objetivo para mejorar el perfil metablico y el pronstico de la IC. 65 El papel de los factores de transcripcin en la modulacin del metabolismo de la IC Reglamento de la FAO es modulada por una variedad de influencias, tales como un importante componente de la transcripcin de genes, especialmente de la familia de factores de transcripcin PPAR. Como se mencion anteriormente, los PPAR, en especial PPAR-, y sus co-activadores son modificados por restos lipdicos y proporcionan objetivos atractivos para la intervencin teraputica. 94 Por lo general, aunque no universalmente, considera que el PPAR- es regulado por disminucin en la insuficiencia cardiaca avanzada como se seal arriba y que su regulacin positiva farmacolgica tras la sobrecarga de presin o isquemia acelera el desarrollo de la IC. 94 Adems de las alteraciones en la FAO bajo la influencia de PPAR-, HF humano se asocia con pequea aberrante mitocondrias. 95 Adems de desacoplamiento, otros defectos que contribuyen a la deficiencia de energa en la IC incluyen una expresin reducida de factores de transcripcin que regulan la biognesis mitocondrial, especialmente PPAR - coactivador 1 (PGC-1). 96-99No slo se asocia con HF disminucin de la capacidad oxidativa, pero con disminucin de la PGC-1, tambin. 100 corazones de los ratones que carecen de PGC-1 estn predispuestas a desarrollar HF en respuesta a la sobrecarga de presin y pueden ser rescatados por la restitucin de la actividad de PGC-1. 101 Por lo tanto PGC-1, entre otros factores de transcripcin, tiene un papel fundamental en la modificacin de la respuesta del corazn al estrs metablico. La induccin de PGC-1 podra por lo tanto, se presume para mejorar HF;. Hecho ", por tanto, ser de gran inters para el desarrollo de pequeas molculas con potencial farmacutico que puede aumentar la actividad de PGC-1 en vivo" 101 Sin embargo, la profunda induccin cardiaca de PGC- 1 en algunos modelos animales resulta en cardiomiopata, tal vez en parte como resultado de miofibrilar aparato de desplazamiento por el aumento de las mitocondrias. 102103Por otra parte, la induccin a corto plazo de PGC-1 dio lugar a la disfuncin contrctil reversible. 103 expresin Pertinentemente, PGC-1 en lneas celulares de mioblastos condujo a la desacoplamiento mitocondrial, lo que result en una disminucin de la formacin de ATP y la produccin de calor. 104 La aparente paradoja que HF resultados de los modelos que, o bien profundamente regulan al alza o regulan negativamente la misma mediador metablica (por ejemplo, la creatina quinasa, PPAR-, o PGC-1), proporciona una nota saludable que el metabolismo cardaco en la salud y la enfermedad es exquisitamente equilibrada. Al igual que con todos los modelos transgnicos, modelos de manipulacin metablica son propensos a problemas metodolgicos y de interpretacin. 105 Por ejemplo, PPAR- ha sido ya sea en gran medida sobreexpresa en el corazn mediante el uso de la potente

promotor de cadena pesada de la miosina o se ha eliminado. Ambos modelos animales desarrollan la disfuncin sistlica y responden mal al estrs (del primero fenotipo se agrava en gran medida por una dieta alta en grasa). 94 Factores tales como el constructo transgnico (incluso los mismos constructos promotor del gen responden de manera diferente en diferentes modelos, por ejemplo, debido el sitio de integracin del transgn diferentes), la especificidad tisular de la expresin del transgen (es decir, local o sistmica), y las tensiones impuestas tener un profundo impacto en el fenotipo. 105 Estos animales no se comportan fisiolgicamente; lecciones metablicos derivados de estos transgnicos a lo general . HF en consecuencia debe ser generalizado con el debido cuidado 94 Por otra parte, el impacto de la modificacin de los factores de transcripcin en los tejidos que no sean el corazn debe ser considerado: por ejemplo, los agonistas de PPAR- muestran efectos limitados en los genes diana de miocardio, las acciones perifricas de PPAR- ligandos puede explicar muchos efectos cardacos resultantes. 94 Queda mucho por conocer acerca del impacto de adaptacin y mala adaptacin de modificacin de los factores de transcripcin en HF, por lo que PGC-1 mejora la biognesis mitocondrial (que se supone que es beneficioso), pero tambin aumenta la FAO y desacoplamiento mitocondrial a travs de UCPs. 106Dependiendo del grado y el momento de activacin y la los tejidos en los que est activado, la activacin de PGC-1 pueden resultar adaptativo o mala adaptacin.Del mismo modo, aunque la FAO se considera indeseable en HF, AGL producen ms energa por unidad de carbono que los hidratos de carbono. Es concebible que en algunas circunstancias (por ejemplo, en el corazn sano) este aumento de la densidad de energa es deseable. As, cuando la inhibicin teraputica de la FAO, el aumento de metabolismo de la glucosa, el aumento de transporte de creatina, o el incremento de PGC-1 se intenta, moderada en lugar de modificaciones dramticas en la funcin metablica se debe buscar. 106 Papel de cetonas en la IC HF tiene algunas similitudes metablicas a la inanicin y la diabetes mellitus ("hambre en medio de la abundancia"). En el hambre, el hgado convierte abundante FFA a los cuerpos cetnicos (KB) acetoacetato y 3-hidroxibutirato. HF promueve la cetognesis por el hgado y aumenta KBs plasma. 107-109Debido KBs se convierten rpidamente y de una manera dependiente de la concentracin de acetil CoA por el corazn, las 2 veces el aumento KBs plasma en HF sugiere que las mitocondrias HF estn equipadas con KBderivado acetil CoA. Esto se hace an ms plausible por los estudios que sugieren que KBs son sustrato preferido del corazn normal roedores. 110-112Experimentalmente, aumento de los niveles de KBs pueden bloquear el ciclo de citrato a causar disfuncin contrctil. 5 Cuando se aade a los miocitos, la inhibicin simultnea de glucosa y la FAO, 65 a travs de la inhibicin de la gluclisis y de la protena quinasa activada por AMP (AMPK), se produce ( Figura 3 ) . KBs podran estrangular el suministro de energa cardacos, reducir metabolismo de la glucosa, alterar la sealizacin, e inducir IR. 113Manipulacin de la sntesis de KB puede representar uno de los muchos beneficios no cardiacas de modificacin metablica teraputica. Heptica carnitina palmitoil transferasa-1 representa el paso ms regulado en la cetognesis y su inhibicin potencialmente aumenta el suministro de energa del miocardio ( Figura 5 ). 114 Un enfoque metablico racionalmente el tratamiento de la insuficiencia cardaca En resumen, la activacin neurohormonal en la IC tanto, da lugar a un aumento del metabolismo FFA con algunas pruebas de IR sistmica e infarto. Estos cambios pueden

tener efectos perjudiciales sobre la energtica del miocardio. Un crculo vicioso que implica IR ( Figura 1 ) incluye varios nodos teraputicas que pueden tenerse en cuenta en la IC ( Tabla 2 y las Figuras 3 y 5 ). TABLA 2. Los objetivos y sus agentes teraputicos correspondientes para la modificacin metablica de resistencia a la insulina en la insuficiencia cardiaca Objetivo La inhibicin de la activacin neurohumoral Tratamiento Inhibidores de la ECA, bloqueadores de la angiotensina II, antagonistas de aldosterona, y -bloqueantes (carvedilol) Induccin farmacolgica de la actividad vago parecido El aumento de metabolismo de la glucosa Existente: ejercicio, metformina, insulina, pptido similar al glucagn-1, inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV Futuro: nuevos agonistas de la protena quinasa activada por AMP y derivados piruvato Reducir el metabolismo FA Existente: ejercicio, insulina, pptido similar al glucagn-1, inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV, perhexilina, trimetazidina Pptido similar al glucagn-1, inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV, tiazolidenodionas (glitazonas) y biguanidas (por ejemplo, metformina)

La reduccin de IR

El aumento del volumen mitocondrial Futuro: PPAR- agonistas coactivador-1, (capacidad energtica celular total) aumento de xido ntrico, guanosina monofosfato cclica de aumento (por ejemplo, sildenafil y otros de tipo 5 inhibidores de la fosfodiesterasa) La reduccin de la demanda de energa Existente: -bloqueantes, ranolazina y la celular terapia de resincronizacin cardiaca Si bien estos agentes tienen beneficios metablicos explcitos e inequvocos, la escasez de ensayos clnicos que existe en esta zona. Ninguno de estos agentes est an indicado especficamente para el tratamiento de la resistencia a la insulina en la insuficiencia cardaca.

Antagonismo neurohumoral

Modificacin neurohumoral es el estndar de cuidado en la IC. 115 angiotensinainhibidores de la enzima convertidora y bloqueantes de los receptores de angiotensina han reducido significativamente la incidencia de diabetes tipo 2 en pacientes con IC. 116117De inters especfico, la diabetes impedido enalapril en aquellos con IR (definida por una glucosa plasmtica en ayunas 6,1 mmol / l) en un anlisis post hoc. 116 Experimentalmente, estos agentes actan por la proteccin de las clulas pancreticas. 118119-bloqueantes son agentes pro-IR, con la excepcin de la carvedilol --bloqueador. 20 Tenga en cuenta que el bisoprolol y nebivolol son an no probado en relacin con IR. En los perros con cardiomiopata dilatada, carvedilol, pero no metoprolol redujo FFA circulantes, disminucin de la captacin miocrdica FFA, y el aumento de la captacin de glucosa. 120121Este interruptor de sustrato fue acompaado por un aumento de volumen sistlico y disminucin de la LV presin diastlica final. Del mismo modo, carvedilol redujo el infarto de extraccin FFA entre el 20% y el 60% en los pacientes con IC. 120121Metoprolol, un -bloqueador cardioselectivo, no logr disminuir la absorcin de infarto de FFA. 121 En otro estudio, el carvedilol redujo el infarto de FFA utilizar segn la evaluacin de PET, mientras que la fraccin de eyeccin aument. 121 Estos efectos metablicos de carvedilol pueden contribuir a su notable xito clnico en la terapia de la IC. El aumento de metabolismo de la glucosa Aunque la insulina aumenta la utilizacin de glucosa, las complicaciones de la terapia parenteral a largo plazo y los riesgos de hipoglucemia hacen que la insulina una terapia poco atractivo. No obstante, como prueba de principio, la aplicacin de la glucosainsulina-potasio a los pacientes con disfuncin ventricular disminuida cardiomiopata isqumica crnica. 122 AMPK es sensor de energa de las clulas y un regulador metablico crtico. Se estimula los procesos de generacin de ATP, tales como la gluclisis y la FAO. AMPK estimulantes como el ejercicio y la adiponectina son candidatos prometedores para el tratamiento de la IC en que aumentan la utilizacin de glucosa. Sensibilizacin a la insulina La metformina es un sensibilizador de insulina que funciona en parte a travs de la AMPK y reduce el riesgo de nueva diabetes en pacientes con alta ayuno y poscarga concentraciones de glucosa en plasma, especialmente si se combina con el ejercicio. 125 Un gran estudio observacional canadiense encontrado que, en los pacientes diabticos con IC, sulfonilurea con metformina, pero no se asoci con una reduccin de mortalidad por cualquier causa. 24126Sin embargo, a pesar de los llamamientos de algunas autoridades como consecuencia de la percepcin del riesgo de acidosis, la metformina est contraindicada en la actualidad oficialmente en HF. 24 En el futuro, la metformina podra con seguridad aunque con cautela a prueba en HF. 24127Pptido similar al glucagn, un sensibilizador de la insulina-parenteral, mejora la absorcin de glucosa miocrdica y la funcin ventricular izquierda en la IC canina y humana. Los agonistas de PPAR- En el terreno terico, agentes sensibilizantes a la insulina potentes tales como rosiglitazona y pioglitazona se podra esperar que ser particularmente beneficioso en la IC. Sin embargo, debido a la capacidad de los agonistas de PPAR- para aumentar la acumulacin de lquido, un riesgo de que puedan exacerbar HF se percibe. En consecuencia, estos agentes han sido a menudo considerado como contraindicada o por

lo menos para ser utilizado con precaucin, incluso en pacientes diabticos con insuficiencia cardiaca. 129 Una serie retrospectiva de la Clnica de Cleveland concluy que los individuos diabticos con HF antes de que se les dio glitazonas tenan menos pruebas en el centro de la retencin de lquidos que las no usuarias. 130 PPAR- aumento agonistas de acumulacin de lquido por un aumento de la retencin de lquidos tubular renal; la consiguiente edema, al menos en animales, puede ser mitigado con amilorida, un diurtico que inhibe selectivamente la reabsorcin de sodio en el tbulo colector. 131132Aunque los estudios como la pioglitazona ensayo clnico prospectivo de eventos macrovasculares (PROactive) Estudios han sugerido un aumento en la incidencia de insuficiencia cardiaca que requiera hospitalizacin en los pacientes tratados con agonistas de PPAR-, no se proporcion ninguna definicin clara y adjudicado en el centro de la IC. 133 A principios de HF al menos, los datos del ensayo slidas sugieren que tal acumulacin de lquido no parece que se correlaciona con el deterioro de la funcin cardaca. 134 Sin embargo, la reciente meta-anlisis de 42 ensayos sugiere que la administracin de rosiglitazona a DM2 tiene efectos secundarios cardiovasculares graves. 135 juicio final sobre los beneficios o perjuicios de PPAR- agonistas en HF pueden mejor ser reservados hasta despus de los resultados de la rosiglitazona evaluada por resultados cardiacos y Regulacin de la glucemia en la diabetes (RECORD) de prueba, que se ha diseado especficamente para evaluar los resultados cardiovasculares con rosiglitazona, se comparten. 136 especialmente a la luz de la funcin LV mejorado en un modelo canino de insuficiencia cardiaca inducida por la regurgitacin mitral. 137 Disminucin del metabolismo de cidos grasos de la oxidacin de cidos grasos inhibidores La trimetazidina es el primer agente demostrado reducir el infarto de la FAO en los seres humanos (Tuunanen et al, datos no publicados, 2007). El mecanismo exacto por el cual la trimetazidina inhibe parcialmente la FAO sigue siendo controversial, algunos investigadores abogan por una inhibicin selectiva de la cadena larga de 3 cetoacil CoA tiolasa, 139 , mientras que otros investigadores rechazan esto. 140trimetazidina tiene efectos adicionales, 141 como la proteccin mitocondrial, 142protones disminuida produccin, 143 y la proteccin endotelial. 144 Por lo tanto, aunque la trimetazidina tiene en parte cumplido la promesa de modulacin metablica en la insuficiencia cardiaca humana ( Tabla 3 ), 138,145-155es poco probable que se comercializan para HF debido a problemas de patentes. 156 A mayor mejora en la insuficiencia cardiaca se puede esperar por perhexilina, un palmitoil transferasa-1 inhibidor de la carnitina reversible ( Figura 5 ) que reduce supuestamente mitocondrial de transporte FFA. 157 Introducido en la dcada de 1970 como un agente antianginoso eficaz, el uso de perhexilina disminuido despus de casos inexplicables de insuficiencia heptica y neuropata fueron causados por las altas concentraciones plasmticas en metabolizadores pobres perhexilina. 158 El hecho de que estos efectos secundarios se pueden evitar fcilmente mediante ajuste de la dosis de los niveles plasmticos ha llevado a su renacimiento para angina refractaria en Australia y Nueva Zelanda, con uso restringido en Europa. 159 En un estudio aleatorizado, doble ciego de 56 pacientes ptimamente medicados HF ms de 8 semanas, los sntomas mejoraron perhexilina, consumo de oxgeno pico de ejercicio y la funcin LV (mejora relativa de 40 %). 145 160A pesar de estos datos preliminares son prometedores, se necesitan ensayos prospectivos pronsticos para demostrar la capacidad de perhexilina mejorar HF. Por otra parte, aunque se piensa que perhexilina reduce infarto de la FAO y mejora el metabolismo de la glucosa y lactato, esto an no se muestra en los pacientes.

TABLA 3. Los resultados de los ensayos clnicos con inhibidores de la oxidacin parcial grasos. . . . . Otras terapias potenciales Aunque hasta el momento no existen agentes que promueven la biognesis mitocondrial, PGC-1 ha generado inters. 101161La va del xido-ntrico dependiente de GMPc tambin puede controlar la biognesis mitocondrial ( Tabla 3). 162-164Si se confirma, la aplicacin de la tecnologa de xido ntrico puede mejorar la deficiencia energtica en la IC. En efecto, la fosfodiesterasa 5 inhibidores como el sildenafil que aumentan cGMP tener en los estudios preliminares mejora de la funcin del VI y la capacidad de ejercicio en la IC. 165166 Los diurticos estimulan sistema renina-angiotensina-aldosterona y parecen promover la IR 167 , que pueden afectar negativamente el metabolismo del miocardio. En un estudio observacional de pacientes con IC, el uso de diurticos de asa fue un predictor independiente de mortalidad. 168 En un anlisis retrospectivo, la terapia diurtica crnica se asocia con mayor mortalidad. 169 Por lo tanto, a menos que los ensayos aleatorios prospectivos demuestran lo contrario, los diurticos deben dar por solo HF cuando la retencin de lquidos est presente. La deplecin de potasio, lo que predispone a la diabetes, debe ser evitado. La terapia de resincronizacin cardaca reduce la morbilidad y la mortalidad en la insuficiencia cardiaca avanzada. 170 por reduccin de la ineficiencia de las contracciones ventriculares dyscoordinate, la terapia de resincronizacin cardiaca aumenta el metabolismo de la glucosa y reduce la IR 171172para mejorar la eficiencia energtica cardaca y cardiacas. 173-176Las estatinas reducen la incidencia de nueva diabetes en pacientes con sndrome metablico, 175 mejora la tolerancia a la glucosa, 177178y mejorar la HF. 179 Un mecanismo plausible puede ser a travs de la activacin de AMPK. 180 Incluso las intervenciones que no parecen tener relacin con la energtica, como la presin positiva continua de las vas respiratorias, puede mejorar la eficiencia energtica. El ejercicio y la modificacin de la dieta Incluso cuando la movilizacin de sensibles a la insulina transportador de glucosa (GLUT) 4 vesculas para el sarcolema est indirectamente bloqueada por alta FFA, otras vesculas son todava sensibles a ejercer ( Figura 3 ). 182 En los sujetos obesos, ejercicio a corto plazo mejora la perfusin de insulina mediada del msculo esqueltico y la entrega de glucosa. En la insuficiencia cardiaca, la prctica de ejercicio reduce IR 183 en consonancia con su efecto en el aumento de la captacin de glucosa esqueltico y cardiaco. El ltimo aumento se produce en la IC a pesar de la insulina sin cambios de sealizacin 184 , el mecanismo probable es por la estimulacin de los insensibles a la insulina GLUT-1 transportadores.

Aplicaciones clnicas actuales y futuros de modulacin metablica en la insuficiencia cardiaca Los tratamientos existentes Como ya han dicho en este documento, la asociacin y el posible papel causal del metabolismo aberrante en HF slo recientemente ha llegado a un primer plano. En consecuencia, no hay datos definitivos que muestran el beneficio indiscutible de cualquier terapia para la correccin de un metabolismo anormal. Sobre la base de la discusin anterior se desprende que la prctica estndar existente con terapias que incluyen altas dosis de una conversin de la angiotensina inhibidores de la enzima, los bloqueadores de receptores de angiotensina, o ambos, as como -bloqueantes con el uso preferencial de la --bloqueador carvedilol, puede ayudar a restablecer la normalidad metablica. Diurticos innecesarios deben ser evitados, excepto en la sobrecarga de lquidos. A la luz de la evidencia preliminar promisoria, la metformina se debe probar en HF (algunos autores proponen una revocacin de la contraindicacin actual en HF), sobre todo con la prctica de ejercicio. Aunque existe evidencia que sugiere que las tiazolidinedionas pueden no ser perjudiciales en la IC, 24134esto contrasta con estudios recientes que sugieren los resultados cardiovasculares adversos en pacientes con DM2 135136y una declaracin de consenso existente en la Asociacin Americana del Corazn y la Asociacin Americana de Diabetes recomienda precaucin en la prescripcin de las tiazolidinedionas en pacientes con NYHA clase I y II NYHA HF y la evitacin completa de tiazolidinedionas en pacientes con clase funcional NYHA III y IV HF.186 Aumento controversia sobre el uso de tiazolidinedionas en pacientes con DM2 y en la actualidad tiazolidinedionas se debe utilizar en HF con mucha cautela hasta la publicacin de las pruebas de ensayos apropiados especficos para la IC. Por ltimo, aunque todava no est soportado por la evidencia definitiva, proponemos que un objetivo especfico en HF debe ser la prevencin y el tratamiento de IR, preexistentes y nuevos DMT2 que se evaluar, aunque relativamente sin rodeos, de serie la glucosa plasmtica en ayunas y tal vez los valores de evaluacin del modelo de homeostasis. 187 Aunque an quedan muchas preguntas en relacin con el papel del metabolismo en HF ( Tabla 4 ), una serie de perspectivas de futuro interesantes prometen contribuir a la mejora de pronstico de la IC a travs de la modulacin metablica, objeto de nuevas investigaciones y ensayos.

TABLA 4. Preguntas an por una respuesta definitiva sobre la modificacin metablica de la insuficiencia cardaca Activacin neurohumoral: La activacin neurohormonal / utilizacin inhibicin modificar sustrato, la resistencia a la insulina, o la energtica cardaca? Metabolismo de la glucosa Cules son los cambios en la absorcin de la glucosa y la gluclisis en la IC?

Cul es el perfil ptimo del metabolismo de la glucosa en la IC? Coincide la oxidacin de glucosa incrementado gluclisis en la IC? Si no, por qu no, y qu pasa con el exceso de lactato resultante? Metabolismo de cidos grasos libres Cules son los cambios y el perfil ptimo del metabolismo de cidos grasos libres en la IC? Cmo estos cambios en el metabolismo de cidos grasos libres se relacionan con la transicin de la compensacin o descompensacin de la IC avanzada? Cul es la evidencia de desacoplamiento FFA inducida en la IC? En qu medida vara el metabolismo del msculo cardiaco y esqueltico FFA en HF (por ejemplo, durante el ejercicio-inducido oleadas) afectar la funcin cardiaca? KBs Cules son las contribuciones de KBS metabolismo cardaco normal y HF? Qu especies KB es especialmente perjudicial en la IC? IR Cmo y en qu grado IR predisponen a la IC, y viceversa? Me revertir IR en HF alter pronstico? Energticos Qu tan grande un papel desempea la deficiencia energtica en el dficit contrctil en la IC? Es la mejora de la deficiencia de energa en HF clnicamente significativa? Qu compartimientos cardiacos son especialmente deficiente de energa y que puede ser especficamente para la terapia? Terapia Cundo y con qu grado de inhibicin FAO mejorar HF? Qu otros mecanismos explican la mitigacin de HF con terapias metablicas? Cul es el agente ptimo (s) y cundo debe darse? El metabolismo de la glucosa para compensar la disminucin del metabolismo FFA en la IC? Perspectivas para el futuro Sensibilizacin a la insulina Considerando que el control estricto de la glucemia, como la dosis ptima de insulina, se recomienda fuertemente en los pacientes diabticos, la insulina no es ni prctico ni apoyado por la evidencia en pacientes con IC no diabticos. Sin embargo, nuevos agentes sensibilizantes a la insulina desarrollados para el tratamiento de la diabetes y eficaz en la mejora de perfil metablico tambin pueden resultar eficaces en la IC. Pptido similar al glucagn, una hormona incretina derivada del intestino, promueve la secrecin de insulina y la sensibilidad, era eficaz en ensayos preliminares de HF, y se continuar investigando. 46128Los inhibidores de la degradacin de tipo glucagn pptido incluyen inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 inhibidores. 188 Aumentada la sealizacin AMPK (a travs del ejercicio, la metformina y estatinas) promueve la sensibilizacin a la insulina. En modelos animales, la deficiencia de adiponectina conduce a HF, especialmente durante la sobrecarga de presin, 189 que puede ser mediada a travs de

alteracin de la sealizacin de AMPK y metabolismo de la glucosa. 190 Por el contrario, pequeas molculas agonistas de la AMPK puede mejorar HF. 123 Modificacin del sustrato Las mejoras en el perfil sustrato cardiaco puede revertir cualquier IR existente de HF asociada con la mejora energtica cardaca, la funcin LV, y la mejora de la morbilidad y la mortalidad de la IC. Los ensayos adicionales de HF con moduladores metablicos prometedoras como la trimetazidina y perhexilina deben iniciarse para incluir diabetes IR y nuevos como puntos finales predefinidos. En consideracin de su procedencia y qumicas bien conocidas, estos agentes son ms propensos a ser ms rentable, tanto para el mundo desarrollado y en desarrollo de terapias novedosas. Quinasa Modificacin Aunque los agentes existentes, tales como -bloqueantes y la angiotensina-inhibidores de la enzima convertidora han demostrado ser eficaces en la IC, de accin central simpatolticos como moxonidina han fracasado, aparentemente inexplicable. 191 Es la 2 -adrenrgicos a travs del cual estos agentes acto que estn mal regulada por el aumento expresin y la actividad de la protena G acoplada a la cinasa del receptor 2 en la glndula suprarrenal. 192 La inhibicin de esta quinasa y / o aquellos que actan sobre el receptor -adrenrgico puede disminuir an ms la activacin adrenrgica para mejorar las anormalidades metablicas. 193 Agradecimientos Revelaciones Drs. Frenneaux y Ashrafian han solicitado una patente para el uso de perhexilina en la IC. Dr Frenneaux est en el comit puntos finales clnicos de 2 ensayos con insuficiencia cardiaca financiados por Menarini (Seniors) y Hermosa (Servier). Ha recibido apoyo para asistir a las reuniones internacionales de Novartis, Pfizer, AstraZeneca, y Servier. Dr Opie ha dado conferencias de Servier, el fabricante de la trimetazidina. Notas al pie El presente artculo es el tercero de una serie sobre el tema de la "focalizacin metabolismo como un enfoque teraputico para las enfermedades cardiovasculares."