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Master en Qumica Sinttica e Industrial Jose L. Vicario Universidad del Pas Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea Dep.

Qumica Orgnica II

SNTESIS ESTEREOCONTROLADA
CATLISIS ASIMTRICA
INTRODUCCIN: CONCEPTOS Y DEFINICIONES

Jose Luis Vicario Departamento Qumica Orgnica II Facultad de Ciencia y Tecnologa joseluis.vicario@ehu.es http://www.ehu.es/GSA

Introduccin

INTRODUCCIN

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

CATLISIS ASIMTRICA: UN PROCESO BAJO CONTROL CINTICO


EFECTO DEL CATALIZADOR Un catalizador slo disminuye la energa de activacin de la reaccin que cataliza (no interviene en su termodinmica) El catalizador induce un nuevo curso mecanstico para la reaccin que cataliza.
Intermedio de reaccin. EA

React.

Prod.

Esto supone la formacin de un intermedio de reaccin en el que el catalizador se encuentra incorporado.

EA React. Prod.

Reaccin no cataltica. Reaccin cataltica.

1.- La catlisis (asimtrica) es un proceso eminentemente bajo control cintico 2.- Existe la posibilidad de modulacin estrica/electrnica a travs del catalizador

Introduccin

INTRODUCCIN

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

CATLISIS ASIMTRICA: VENTAJAS Y DESVENTAJAS


VENTAJAS DESVENTAJAS

Menor

cantidad

de

reactivo

quiral

Dificultad para incrementar

la

pureza

(normalmente caro). No hay necesidad de llevar a cabo

ptica del producto final en caso de que la reaccin no sea totalmente

reacciones para unir/desligar la fuente de informacin quiral al sustrato. Mayores posibilidades (y ms sencillo

enantioselectiva. Los metales normalmente empleados son txicos y caros y es difcil su reciclaje. Los ligandos empleados son muy complejos y caros. A veces no estn disponibles an ambas formas enantiomricas.

experimentalmente) para la variacin en la estructura del inductor de quiralidad

(ligando y metal).

Introduccin

INTRODUCCIN
TIPOS DE CATALIZADORES
METALES DE TRANSICIN EN SOPORTE SLIDO TIPOS DE CATALIZADORES COMPLEJOS DE METALES DE TRANSICIN Homognea Actividad por contenido en metal Modulacin estrica y electrnica Vida del catalizador Sensibilidad al envenenamiento Condiciones de reaccin Problemas de difusin Reciclado del catalizador
Introduccin

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Cat. HETEROGNEA

Cat. HOMOGNEA

Heterognea

INTRODUCCIN
ESTRUCTURA DE UN CATALIZADOR QUIRAL
La situacin ms habitual:

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Los cidos de Lewis promueven un gran nmero de reacciones orgnicas Muchas reacciones orgnicas transcurren a travs de la formacin de una especie organometlica intermedia Catalizador = Complejo Metlico + Ligandos Quirales Alternativa: Ciertas molculas orgnicas de pequeo tamao son capaces de promover ciertas reacciones orgnicas (ORGANOCATLISIS) En este caso, la molcula orgnica se une al sustrato mediante la formacin de un nuevo compuesto o intermedio de reaccin mediante una transformacin reversible... o bien, activa al sustrato mediante la formacin reversible de un agregado molecular via puentes de hidrgeno o fuerzas electrostticas. Catalizador = Molcula orgnica quiral de pequeo tamao Sin olvidar: Muchos enzimas catalizan un gran nmero de transformaciones en sntesis orgnica Catalizador = Enzima (Protena)
Introduccin

INTRODUCCIN
ESTRUCTURA DE UN CATALIZADOR QUIRAL CATALIZADOR:
COMPLEJO METLICO (METAL DE TRANSICIN)

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

LIGANDOS Modulacin estrica Regioselectividad Diastereoselectividad Enantioselectividad Modulacin electrnica Actividad cataltica Selectividad qumica CENTRO METLICO ACTIVO Proporciona reactividad Condiciona el tipo de reaccin

Introduccin

INTRODUCCIN
LIGANDOS QUIRALES: EJEMPLOS
Me Me P P

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Me P P

Me

PPh2

P OMe Ph

P Ph OMe
PPh2

O O

PPh2 PPh2

Me Me

Me Me

DIPAMP 325 Euro/g

CHIRAPHOS 354 Euro/g

DIOP 108 Euro/g

Me-DUPHOS 400 Euro/g

Me-BPE 431 Euro/g

PPh2

Ph Ph

PPh2 PPh2
PPh2

Me Fe Cy2P PCy2

O O Ph

OH OH Ph

OH OH

BINAP 325 Euro/g

(S)-[2.2]PHANEPHOS 628 Euro/g

Josiphos 500 Euro/g

TADDOL 25.40 Euro/g

BINOL 22.10 Euro/g

Ph
O N
t

O N
t

O N
Bu

N N

O
tBu

N OH
t

N HO
t tBu

O NH HN

O P O N Ph

PPh2 Ph2P

Bu

Ph

Ph

Bu

Bu

tBu-box 408 Euro/g

tBu-Pybox 281 Euro/g

SALEN 26.50 Euro/g

Trost ligand 210 Euro/g

Feringas Phosforamidite 462 Euro/g

Introduccin

INTRODUCCIN

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

CATLISIS ASIMTRICA: UN PROCESO BAJO CONTROL CINTICO


EFECTO DEL CATALIZADOR QUIRAL
CATALIZADOR AQUIRAL
O OH NH 2

CATALIZADOR QUIRAL
O OH OH NH 2

H2 cat.

H2 cat. quiral

O OH NH 2

NH 2

()-alanina
cat H H CO2H NH2 CO2H NH2
NH2

(S)-alanina Estados de transicin Enantiomericos EA(R) = EA(S) Estados de transicin diastereomricos EA(R) EA(S)
CO2H NH2 H H cat. quiral

cat. quiral H H CO2H

H cat

EA(R)
CO2Et

CO2Et NH2

EA(S)
CO2Et H NH2 CO2Et

EA(R)
CO2Et NH2 H2N H

EA(S)

CO2Et H NH2

H2N H

(R)

(S)

(R)

(S)

Introduccin

INTRODUCCIN

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

MODO DE ACCIN DE UN CATALIZADOR QUIRAL

Introduccin

http://www.nobel.se/chemistry/educational/poster/2001/catalyst.html

INTRODUCCIN
MECANISMO DE REACCIN: EL CICLO CATALTICO

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

El catalizador no se consume en la reaccin. El mecanismo de una reaccin cataltica se expresa en forma cclica (ciclo cataltico) El estudio cintico indicar cual es el paso determinante de la velocidad Conviene que el paso determinante sea aquel en el que se genera el(los) estereognico(s)
UN CICLO CATALTICO

centro(s)

DETERMINACIN DE MECANISMOS EN REACCIONES CATALTICAS


Heterogeneous General Homogeneous

Determine adsorption Isoterms

Determine overall rate law and selectivity as a function of concentration

Determine complex Formation and equilibria of metal complexes

Identification of surface species (LEED, Auger, mass spectrometry); Analogies with organometallics

Postulated Mechanism

Spectroscopic Identification of Intermediates: Analogies with stoichiometric reactions

Rate laws of Individual steps

Support effects

Differential poisoning

isotope studies

Stereochemistry

Solvent and Ligand effects

Best available Catalytic mechanism

Introduccin

INTRODUCCIN
DOS PARMETROS IMPORTANTES: TON Y TOF

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

TON (TurnOver Number): Es el nmero de ciclos catalticos que es capaz de dar el catalizador antes de verse desactivado. Tambin se define (a nivel acadmico) como el nmero de molculas de sustrato transformadas por molcula de catalizador.

TON

Moles de sustrato Moles de catalizador

Rendimiento de producto 100

Un TON elevado (106-1010) indica que se tiene un catalizador estable y de vida larga. TON = 1 en una reaccin estequiomtrica TOF (TurnOver Frequency): Es el nmero de ciclos catalticos que es capaz de dar el catalizador por unidad de tiempo.

TOF

Moles de sustrato Moles de catalizador

Rendimiento de producto 100

1 Tiempo de reaccin

Un TOF elevado indica que se tiene un catalizador muy activo.


Introduccin

INTRODUCCIN

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

CATLISIS ORGANOMETLICA

Fuente de informacin estereoqumica. Normalmente de un ligando que suele tener simetra C2 Cantidad subestequiomtrica

Organometallic

Catalysis

Activacin del sustrato por formacin de enlaces C-M, facilitando la reaccin y proporcionando organizacin en el estado de transicin

Introduccin

INTRODUCCIN

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

UNA SITUACIN MUY COMN: CATLISIS POR CIDOS DE LEWIS

Fuente de informacin estereoqumica. Normalmente de un ligando que suele tener simetra C2 Cantidad subestequiomtrica

Lewis Acid

Catalysis

Activacin del sustrato por complejacin, facilitando la reaccin y proporcionando organizacin en el estado de transicin

Introduccin

INTRODUCCIN

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

UNA SITUACIN MUY COMN: CATLISIS POR CIDOS DE LEWIS ASPECTOS A CONTEMPLAR
Qu puede hacer un cido de Lewis Quiral en la reaccin? Qu diferencias se logran con respecto a la reaccin en su ausencia? Qu controla el proceso cataltico?: velocidad de reaccin, paso determinante en el mecanismo, modo de unin entre el cido de Lewis Quiral y el sustrato. Existe un cido de Lewis Quiral de uso general para la reaccin en cuestin o para el sustrato en cuestin? Cmo se organiza el cido de Lewis con el Ligando Quiral?. Geometra del complejo formado. Cules son las reglas generales para conseguir buen regio- diastereo- y enantiocontrol en la reaccin en estudio?. Qu factores mecansticos intervienen al variar la estructura de los reactivos? Se puede predecir la generalizacin de las condiciones experimentales una vez optimizadas con un sistema modelo?.
Introduccin

INTRODUCCIN

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

UNA SITUACIN MUY COMN: CATLISIS POR CIDOS DE LEWIS CARACTERSTICAS DE LOS CIDOS DE LEWIS
Un estado de oxidacin elevado conduce a cidos de Lewis ms fuertes p. ej.: Cu(II) es un cido de Lewis ms fuerte que Cu(I)

Para el mismo estado de oxidacin menor tamao conduce a cidos de Lewis ms fuertes p. ej.: Mg(II) > Ca(II) > Sr (II) > Ba(II)

Un contrain ms labil conduce a un cido de Lewis ms libre p. ej.: Cu(SbF6)2 > Cu(OTf)2 > CuCl2 La coordinacin con el ligando va a disminur la acidez del metal

La acidez decrecer en presencia de un disolvente coordinante p-. Ej.: Un mismo metal ser menos cido en THF que en diclorometano

Introduccin

INTRODUCCIN

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

UNA SITUACIN MUY COMN: CATLISIS POR CIDOS DE LEWIS CIDOS Y BASES DE LEWIS DUROS Y BLANDOS (Principio HSAB) Bases blandas
Baja electronegatividad Alta polarizabilidad Fciles de oxidar No se unen fuertemente a sus electrones de valencia

cidos blandos
Radio inico grande Poca carga positiva Alta polarizabilidad Baja electronegatividad

Principio HSAB
Los cidos duros prefieren unirse a bases duras y los cidos blandos prefieren unirse a bases blandas

Introduccin

INTRODUCCIN
EFECTOS NO LINEALES

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Situacin lgica:
O OH NH 2

H2 cat. quiral e.e.: 99%

O OH NH 2

O OH NH 2

H2 cat. quiral e.e.: 80%

O OH NH 2

(S)-alanina: 99% e.e.

(S)-alanina: 80% e.e.

Sin embargo:
e.e. (cat.)
O H

e.e. (prod.) >99 >99 >99 99 85 80

Et2Zn Tolueno, 0C
NMe2 OH (-)-DAIB

OH

>99 80 50 30 20 10

Noyori, R. et al. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 4028

Introduccin

INTRODUCCIN
EFECTOS NO LINEALES
100

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

En un sistema lineal:
(+)-NLE

80

e.e. = e.e.max x e.e.cat Efecto no lineal positivo ((+)-NLE, asymmetric amplification):

e.e. Producto

60

Correlacin lineal
40

e.e. > e.e.max x e.e.cat


(-)-NLE

20

Efecto no lineal negativo ((-)-NLE, asymmetric depletion): e.e. < e.e.max x e.e.cat

0 0 20 40 60 80 0

e.e. catalizador

Introduccin

INTRODUCCIN
EFECTOS NO LINEALES Qu informacin da la existencia de un efecto no lineal?

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Que en el paso determinante de la reaccin cataltica intervienen dos molculas de catalizador o ligando quiral.
100

Un ejemplo: El modelo ML2


meso e.e. Producto
80

g=0 g=0.5

M + LR + L S
Cantidad de catalizador

MLRLR
x KRR

MLSLS
y Kss

MLRLS
z KRs Producto racmico

60

g=1
40

g=5 g=25 g=100

Producto eemax

Producto - eemax

20

Se define:
Parmetro : cantidad relativa de catalizador meso y homoquiral Parmetro g: constante de velocidad relativa entre la reaccin conducente a producto racmico y enantiopuro

= g =

z x + y KRS KRR

0 0 20 40 60 80 0

e.e. catalizador

Si g=1: (cat. homoquiral y meso tienen la misma actividad) =0 (no hay cat. meso) Si g<1: (cat. homoquiral tiene mayor actividad que meso) Si g>1: (cat. homoquiral tiene menor actividad que meso)

eeprod
Correlacin lineal (+)-NLE (-)-NLE

= eeprod x eemax x

1+ 1 + g

Significa que el cat. meso secuestra molculas del enantiomero minoritario que contamina el catalizador

Introduccin

Kagan, H. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 9430

INTRODUCCIN
EFECTOS NO LINEALES: ALGUNOS EJEMPLOS
Reaccin aldlica (A)
O BnO
+
2+

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

1)
O N Ph N Cu N Ph O

OTMS

(10 mol%) CH2Cl2, 20C, 4h.

OH BnO

O StBu
100

S tBu

2) HCl/THF

Evans, D.A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 669

Reaccin de Diels-Alder
80

B A
O N Ph N Ph O

(B)
e.e. Producto
O

60

O N

O O

(2 mol%)
N O O O

40

Ni(ClO4)26H2O (2 mol%) CH2Cl2, -40C, 72h.

20

Curran, D.P. et al. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 3074

Adicin conjugada (C)


S N Cu
i

0 0
O

20

40

60

80

e.e. catalizador
O
Pr

MgCl

(5 mol%)

THF, HMPA, -78C, 1h. Pfaltz, A. et al. Tetrahedron 1994, 50, 4467

Introduccin

INTRODUCCIN

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

OTROS FENMENOS RELEVANTES EN CATLISIS ASIMTRICA

Resolucin cintica Resolucin cintica dinmica Activacin asimtrica

Introduccin

INTRODUCCIN
IMPORTANCIA DE LA CATLISIS ASIMTRICA EVOLUCIN DE LAS PUBLICACIONES
5000

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Sntesis asimtrica 4500 Catlisis asimtrica 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 1941 1951 1961 1970 1980 1990 2000
Primera publicacin en catlisis asimtrica: 1928 (Reaccin enzimtica) Primera publicacin en catlisis asimtrica con metales: 1947 (Natta, G. et al polimerizacin asimtrica)

Introduccin

INTRODUCCIN
IMPORTANCIA DE LA CATLISIS ASIMTRICA EVOLUCIN DE LAS PUBLICACIONES
700 600 500 400 300 200 100 0 1965 1975 1985 1995 2005

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Organocatlisis Catlisis enzimtica Catlisis metlica

Introduccin

INTRODUCCIN

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

CATLISIS ASIMTRICA

1. Hidrogenacin cataltica de olefinas 2. Reacciones de reduccin 3. Reacciones de adicin a alquenos 4. Reacciones de formacin de enlaces C-C

Introduccin

Master en Qumica Sinttica e Industrial Jose L. Vicario Universidad del Pas Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea Dep. Qumica Orgnica II

SNTESIS ESTEREOCONTROLADA
CATLISIS ASIMTRICA
REDUCCIN DE ENLACES C=C: HIDROGENACIN CATALTICA ASIMTRICA

Jose Luis Vicario Departamento Qumica Orgnica II Facultad de Ciencia y Tecnologa joseluis.vicario@ehu.es http://www.ehu.es/GSA

Introduccin

HIDROGENACIN CATALTICA

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

2 R2 R

4 R R4

H H2 2 catalizador catalizador

H H
2 R * R2 1 * R1 R

H H

R R

1 1

R R

3 3

* *

R R

3 3

4 R R4

Activa la molcula de H2
H2

CATALIZADOR METAL DE TRANSICIN

Activa el enlace C=C


C M C M C C

Acta como molde para la reaccin


H C M C
Introduccin

H C M C

HIDROGENACIN CATALTICA

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

MODELO DE ENLACE EN COMPLEJOS DE METALES DE TRANSICIN

ENLACE METAL - OLEFINA

ENLACE METAL H2

C M C
Donacin d Retrodonacin d *

H M H
Donacin d Retrodonacin d *

Introduccin

METALES DE TRANSICIN ACTIVOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

H Li Be

Catlisis heterognea Catlisis homognea B Al Ti V Cr Mn Fe Co Ni C Si N P O S F Cl

He Ne Ar Kr Xe

Na Mg K Ca Sc Y

Cu Zn Ga Ge As Se Br In Tl Sn Sb Te Pb Bi Po I

Rb Sr Cs Ba

Zr Nb Mo Tc Ru Rh Pd Ag Cd W Re Os Ir Pt Au Hg

La Hf Ta

At Rn

Fr Ra Ac Unq Ce Pr Nd Pm Sm Eu Gd Tb Dy Ho Er Tm Yb Lu U Np Pu Am Cm Bk Cf Es Fm Md No Lr

Th Pa
Introduccin

LIGANDOS QUIRALES
Ar H Boc N Ph H P Ar P Ph

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

PPh2

R P P

P OMe Ph

P Ph OMe

PPh2
R R

DIPAMP

TMO-DEGUPHOS

CHIRAPHOS

DUPHOS

QUIRALIDAD EN EL FSFORO

QUIRALIDAD EN EL ESQUELETO CARBONADO

FOSFINAS QUIRALES
QUIRALIDAD AXIAL QUIRALIDAD PLANAR
X

PPh2

PPh2 PPh2

CH3 CH3

P(c-C6H11)2 P(c-C6H11)2

Fe PPh2 PPh2

PPh2

BINAP Introduccin

BICHEP

(R)-(S)-BPPFA

(S)-[2.2]PHANEPHOS

HIDROGENACIN CATALTICA ASIMTRICA

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

1968-71

HOOC

[(-)-MPF]2RhCl H2 (3 atm), MeOH, 60C


15% ee

HOOC CH3 Ph P

C3H7

Ph

CH3

(-)-metilpropilfenilfosfina 69% ee

Knowles, W.S. et al. J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1968, 1445.

COOH

[(R,R)-DIOP]RhCl H2 (1 atm), EtOH, 20C


72% ee
Ph

COOH

O O

PPh2 PPh2

Ph

NHAc

NHAc

(R,R)-DIOP

Kagan, H.B. et al. J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1971, 481.

Introduccin

HIDROGENACIN CATALTICA ASIMTRICA

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

1977
CO2H NHAc

Ar

[(R,R)-DIPAMP]-Rh+
Ar

CO2H NHAc
P OMe Ph P Ph OMe

H2 (3 atm), MeOH, 50C


95% ee

(R,R)-DIPAMP

Knowles, W.S. et al. J. Am. Chem. Soc., 1977, 99, 5946.

1985

O R
1

[(S)-BINAP]RuCl2L2
R
2

OH
PPh2

H2 (100 atm), ROH


ee > 95%

PPh2

(S)-BINAP

Noyori, R. et al. J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 7117; ibid, 1987, 5856.

Introduccin

HIDROGENACIN CATALTICA ASIMTRICA

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

HIDROGENACIN CATALTICA ASIMTRICA: POR QU Y PARA QU?


Metales de transicin txicos y caros. Ligandos quirales no comerciales y extremadamente costosos. Ausencia de catalizadores genricos. Equipos especiales para trabajar a altas presiones.

PRODUCTO FINAL DE GRAN VALOR AADIDO

Reaccin limpia. Economa de tomos. Reaccin reproducible a escala industrial. Respetuosa con el medio ambiente.

Introduccin

HIDROGENACIN DE ENAMIDAS
HIDROGENACIN DE DEHIDROAMINOCIDOS
R1 CO2Me NHAc
R = H, Alquil, Aril;
1

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Catalizador H2 (1-4 atm), MeOH

R1

CO2Me

*
NHAc
ee = 90 - >99%

METAL DE TRANSICIN: FOSFINA QUIRAL:

Rh (I), Ru (II)

R P P

PPh2
P OMe Ph P Ph OMe

PPh2
R R

(R,R)-DIPAMP

(S)-BINAP

(S,S)-BPE

(S,S)- DUPHOS

Introduccin

MECANISMO DE LA HIDROGENACIN DE DEHIDROAMINOCIDOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

CO2Me

+ P P MeO2C
I

+ P P
I

Ph NHAc

S S

O Ph NH
16 e-

Rh
16 e
-

Rh

H Ph CO2Me H NHAc

H2

S = MeOH
H PhHC MeO2C H
18 e-

H N

+ H

MeOH
III O Rh

H P

III

O Ph NH

Rh P MeO2C

P P

18 e-

Intermedio MH2

Introduccin

Landis, C.R. et al. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 12714.

MECANISMO DE LA HIDROGENACIN DE DEHIDROAMINOCIDOS


INTERMEDIOS DIASTEREOMRICOS POSIBLES
CO2Me NHAc CO2Me NHAc

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

R R

[(S)-BINAP]RhClO4 H2 (1-4 atm), MeOH

RR

R
Rh Rh

R
O CH3 H3C O
Rh Rh

MeO2C

N H

N H

CO2Me

P C Rh Mayoritario Menos reactivo


Introduccin

Minoritario Ms reactivo Landis, C.R. et al. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 12714.

HIDROGENACIN DE ENAMIDAS
SENTIDO DE LA INDUCCIN: REGLA EMPRICA

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Rh

Rh

R R P Rh P R P Rh

R P R R

ENAMIDA (Z)
R

AMINOCIDO (R)
Introduccin

AMINOCIDO (S)
Brown, H.C. et al. Tetrahedron, 1988, 44, 4905.

HIDROGENACIN DE ENAMIDAS
SENTIDO DE LA INDUCCIN: REGLA EMPRICA

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

CO2H Ph + NHCOR3
Ph CO2H + H2

H2

(S)-BINAP-Rh +

COOH Ph

R
(R)-BINAP-Rh +

NHCOR3

COOH Ph
(S)-BINAP-Rh +

NHCOR3

NHCOR3

Introduccin

HIDROGENACIN DE ENAMIDAS
PROBLEMAS:
Necesaria la funcin -NHAc

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Necesidad de enamidas diastereomricamente puras Amidas ,-disustituidas no dan buena enantioselectividad No se conoce un catalizador general

CO2R3 NHGp

[(R,R)-Et-DUPHOS-Rh]+ H2 (1-4 atm), MeOH

R1

COOR3 NHGp
ee = 95-99%

Et P P

Et

E + Z

Et

Et

Gp = Ac, Boc, Cbz R1 = H, Alquil, Aril, Heteroaril, Alquenil

(R,R)-Et- DUPHOS

Burk, M.J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 657.


R2 R1 CO2Me NHAc R2
Me Me

[(S,S)-Me-BPE-Rh]+ H2 (1-4 atm), MeOH

R1

CO2Me
P P

NHAc
ee = 96-98%
Me Me

R1, R2 = H, Alquil, alquenil, Ph, -(CH2)n-, -(CH2)n-X-(CHn)nIntroduccin

(S,S)-Me-BPE

Burk, M.J. et al. J. Org. Chem. 1997, 62, 7054.

HIDROGENACIN DE ENAMIDAS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

APLICACIN INDUSTRIAL: SNTESIS DE L-DOPA


CHO + HO OCH3 AcHN COOH COOH

Ac2O
NHAc AcO OCH3

DIFOSFINA:

P OMe Ph

P Ph OMe

H2 (difosfina)Rh(COD)ClO4

(R,R)-DIPAMP

COOH NH2 OH

H3O+
AcO OCH3

COOH NHAc

HO

L-DOPA

95% ee

Introduccin

MONSANTO

HIDROGENACIN DE OTRAS ENAMIDAS a-ARIL ENAMIDAS


Ph R

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

[(R,R)-BPE-Rh]+ [(R,R)-Me-DUPHOS-Rh]+ H2 (3 atm), MeOH

Ph R NHAc
ee = 93-97%

E + Z

NHAc

R = H, Me, MeOCH2O-

Burk, M.J. et al., J. Org. Chem. 1998, 63, 6084.

SNTESIS DE 1-ALQUILTETRAHIDROISOQUINOLINAS
R1 NCHO

(S)-BINAP-Ru H2 (1 atm) MeOH

R1 NCHO

CH3O NH CH3O

R2

CH3O NH HO

R2
CH3O NH CH3O

OCH3

OH

OCH3

OCH3

tetrahidropapaverina, >99% ee Introduccin

(S)-norreticulina, 96% ee

(S)-salsolidina, 97% ee

Noyori, R. et al., J. Org. Chem. 1994, 59, 297.

HIDROGENACIN DE ENAMIDAS
ANLOGOS ESTRUCTURALES
O OH
CIDO ,-INSATURADO

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

ANALOGA ESTRUCTURAL
N H
ENAMIDA

O
ANALOGA ESTRUCTURAL

O
STER DE ENOL

R2
R1 COOH

R1
COOH

CO2Et OBz

94-99 % ee

82-90 % ee

R1 = H, Me, i-Pr, n-Pr, Ph, Ar

R1 = H, Me, i-Pr, n-Pr, Ph, Ar

Burk, M.J. et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 1931.
Et Et

Burk, M.J. et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 4345.

Permite trabajar con mezclas E/Z


P P

Permite trabajar con derivados mixtos Alto rango de sustitucin en

Et

Et

(S,S)-Me-BPE Introduccin

HIDROGENACIN DE CIDOS ,-INSATURADOS CIDOS ,-INSATURADOS


O N H
ENAMIDA ANALOGA ESTRUCTURAL

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

OH O
CIDO , -INSATURADO

PROBLEMA
No existe un punto de anclaje a la distancia adecuada. Los complejos de Rh (I) no dan buena enantioselectividad

SOLUCIN
L2Ru(OAc)2 es un excelente catalizador para hidrogenacin. Es necesario un punto de anclaje en la olefina Los complejos (difosfina)Ru(OAc)2 deberan intercambiar ligandos OAc con el sustrato para dar buena enantioselectividad

Introduccin

HIDROGENACIN DE CIDOS ,-INSATURADOS


R2 R1 R4 COOH R2

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

[(S)-BINAP]Ru(OAc)2 H2, (100 atm), MeOH

R1

* *
R4

COOH

ee = 95-99%

Noyori, R. et al., J. Org. Chem. 1987, 52, 3174.

Presin de H2 elevada.
PPh22 PPh
PPh PPh22

Mejores resultados: R1, R2 R4 = Ar. Enantioselectividad desciende drsticamente cuando R4 = alquilo.

(S )-H (S )-BINAP 8- BINAP


COOH CH3O
COOH

(S)-Naproxeno
Introduccin

(S)-Ibuprofeno

MONSANTO

HIDROGENACIN DE CIDOS INSATURADOS: MECANISMO EXPERIMENTOS PREVIOS


Adicin de H2 sin Experimentos con D2 /MeOH, H2/MeOD y D2/MeOD
COOH
COOH

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

COOH

H 0.95

D 0.84

D 0.96

H 0.71

D 0.94

D 0.81

D2, MeOH

H2, MeOD

D2, MeOD

-H: Proviene de H2 -H: Proviene del disolvente


Introduccin

Halpern, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 589.

HIDROGENACIN DE CIDOS INSATURADOS: MECANISMO


R O P P O
18 e-

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

HH
O O CH3

Intermedio MH
O O
R O

Ru

AcOH

P P

Ru H S
18 e-

R
P P

O Ru S S

H H R H
18 e-

AcOH

P P

Ru S

O H
HO O
HOOC

H H R H H

HOOC R

Ru(P2)(OAc)2

18 e-

MeOH
R

H
S = MeOH

H O P
18 e-

MeOH
H O H H

HH
P P

H O Ru S O OMe
18 e-

Ru S

Introduccin

Halpern, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 589.

HIDROGENACIN DE CIDOS INSATURADOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

APLICACIN INDUSTRIAL: SNTESIS DE CILAZAPRIL


O N N O COOH O

H2 (difosfina)RuOAc2
95-99% ee
O

N N COOH

DIFOSFINA:

CH3O CH3O

P(p-Tolil)2 P(p-Tolil)2

N EtO2C Ph N H N COOH

(S)-pTolMeOBIPHEP

Cilazapril

HOFFMANN LA ROCHE
Introduccin

HIDROGENACIN DE ALCOHOLES ALLICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

O H O
CIDO , -INSATURADO

ANALOGA ESTRUCTURAL

O H

ALCOHOL ALLICO

[(S)-BINAP]Ru(OAc)2

+
OH

H2

OH

geraniol (E)
[(R)-BINAP]Ru(OAc)2

(R)-citronelol, 97-99% e.e.

+
nerol (Z)
OH

H2
[(S)-BINAP]Ru(OAc)2

OH

(S)-citronelol, 97-99% e.e.

Introduccin

Noyori, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 1596 y 4129.

HIDROGENACIN DE ALCOHOLES ALLICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

APLICACIN INDUSTRIAL: SNTESIS DE TETRAHIDROLIPSTATINA


O O C11H23 C6H13 O O C6H13

(difosfina)Ru(BF4)2 H2
C11H23

H2, cat.
C11H23

C6H13

OH

OH

OH

97% ee

96% de

DIFOSFINA:
NHCHO O
CH3O CH3O P(Ar)2 P(Ar)2

Ar: 3,5-(t-Bu)2C6H3

Tetrahidrolipstatina

(S)3,5ditBuMeOBIPHEP

Introduccin

HOFFMANN LA ROCHE

HIDROGENACIN DE OLEFINAS FUNCIONALIZADAS


AVANCES RECIENTES

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

USO DE LIGANDOS MONODENTADOS


O P O N Et Et

R1

CO2Me NHAc

[Rh(COD)]BF4 H2 (4 atm), CH2Cl2

R1

CO2Me NHAc
>99 ee

Rto cuant.

Feringa, B.L.; de Vries, J.G. et al., Acc. Chem. Res. 2007, ASAP. APLICACIN INDUSTRIAL

O P O N

OH H2N O NH

O OMe MeO

CO2H

Rh(COD)2BF4
i

O OMe MeO

CO2H
O OMe MeO CONH2

H2 (75 atm) PrOH/H2O, 55C

90% 98% ee TON: 5000 TOF: 1800

Aliskiren (Rasilez) Inhibidor de renina Tratamiento de hipertension

Introduccin

NOVARTIS

HIDROGENACIN DE OLEFINAS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

CONCLUSIONES
Reaccin limpia y selectiva en la mayora de los casos. Metal de transicin : Ligando : Rh (I) / Ru (II) Difosfina quiral Rh(I) : INTERMEDIO MH2 Ru(II) : INTERMEDIO MH

Catalizador

Cada metal opera con un mecanismo diferente Precoordinacin del sustrato.

Empleo de distintos metales y ligandos quirales segn el tipo de sustrato. Rh (I) DIPAMP, BPE,DUPHOS
Enamidas, enaminas, steres de enol, cidos ,-insaturados. Enamidas exocclicas, cidos , -insaturados, alcoholes allicos.

Ru (II) BINAP

Introduccin

OLEFINAS NO FUNCIONALIZADAS
Apenas se ha desarrollado. No existe efecto de precoordinacin del sustrato. Los catalizadores convencionales de Rh(I) y Ru(II) no dan buena selectividad. Difcil determinacin del exceso enantiomrico.
R1 R2 Ar

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

DISEO DE NUEVOS CATALIZADORES

H2, catalizador CH2Cl2, tolueno heptano


Ar

R1

R2

Si

M CH(TMS)2

M
O
Ar2P N

Ir
t

COD

Bu

M = Ti, Zr Buchwald, S.L.. et al. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 4916.
Introduccin

M = La, Nb, Sm, Y, Lu Marks, T.J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 10241. Pfaltz, A. et al. Synlett. 1999, 1814.

OLEFINAS NO FUNCIONALIZADAS
AVANCES RECIENTES
Nuevos catalizadores ms efectivos.
R1 R2 Ar R1

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

H2 (50 bar), catalizador CH2Cl2, 25C


Ar

R2

+
O o-Tolil o-Tolil P Ir Ph N
i

O N Ir Pr

N N R

ee: 80 - >99% Pfaltz. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 5194. Science 2006, 311, 642.

ee: 76 - >99% Pfaltz. et al. Chem. Eur. J. 2006, 12, 4550.

Introduccin

Master en Qumica Sinttica e Industrial Jose L. Vicario Universidad del Pas Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea Dep. Qumica Orgnica II

SNTESIS ESTEREOCONTROLADA
CATLISIS ASIMTRICA
REDUCCIN DE COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose Luis Vicario Departamento Qumica Orgnica II Facultad de Ciencia y Tecnologa joseluis.vicario@ehu.es http://www.ehu.es/GSA

Introduccin

REDUCCIN DE COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

MTODOS DE REDUCCIN DE ENLACES C=O Y C=N

1. Hidrogenacin cataltica 2. Hidrosililacin 3. Adicin de hidruros metlicos

Introduccin

REDUCCIN DE COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

MTODOS DE REDUCCIN DE ENLACES C=O Y C=N

1. Hidrogenacin cataltica 2. Hidrosililacin 3. Adicin de hidruros metlicos

Introduccin

HIDROGENACIN DE CETONAS
ACTIVACIN DEL ENLACE C=O
H O M C H M O

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

O M H

COMPLEJO
Coordinacin M O=C

COMPLEJO

Coordinacin M

C=C vs C=O

vs

E (C=C) < E (C=O)


Introduccin

Catalizadores ms activos Estabilizacin del intermedio

HIDROGENACIN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS CATALIZADORES DE Rh(I)


Hidrogenacin generalmente ms lenta y menos estereoselectiva Modulacin de PAr2 con sustituyentes dadores de electrones

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

No se conoce un catalizador de Rh(I) capaz de dar excesos altos de manera general

O O O

OH

H2 [(difosfina)Rh]ClO4
O

(R)-Pantolactona
(R1)2P P(R2)2 N Boc

R1 Ph c-C6H11 p-tolil m-tolil


Introduccin

R2 Ph c-C6H11 p-tolil m-tolil

S/C 90 200 130000 150000

H2 (atm) 50 1 12 10

ee (%) 87 66 95 98

(difosfina)

Achiwa, K. et al., Synlett. 1992, 169.

HIDROGENACIN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS CATALIZADORES DE Rh(I)


Hidrogenacin generalmente ms lenta y menos estereoselectiva Modulacin de PAr2 con sustituyentes dadores de electrones

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

No se conoce un catalizador de Rh(I) capaz de dar excesos altos de manera general

O O O

OH

H2 [(difosfina)Rh]ClO4
O

(R)-Pantolactona
(R1)2P P(R2)2 N Boc

R1 Ph c-C6H11 p-tolil

R2 Ph

S/C 90

H2 (atm) 50 1 12 10 10

ee (%) 87 66 95 98 98

HOFFMANN- LA ROCHE
c-C6H11 p-tolil

Escala 200 kg
130000 150000 150000

200

(difosfina)

mtolil mtolil
Introduccin

mtolil mtolil

Achiwa, K. et al., Synlett. 1992, 169.

HIDROGENACIN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

CATALIZADORES DE Ru (II): NATURALEZA DE LOS LIGANDOS ANINICOS


O O OH O OMe

H2, [(R)-BINAP]Ru(II)
OMe

Sistema cataltico Ru(OAc)2[(R)-BINAP] Ru(OAc)2[(R)-BINAP] + 2 CF3CO2H Ru(OAc)2[(R)-BINAP] + 2 HClO4 Ru(OAc)2[(R)-BINAP] + 2 HCl Ru(OAc)2[(R)-BINAP] + 2 HCl Ru(Cl)2[(R)-BINAP] Ru(Br)2[(R)-BINAP] Ru(I)2[(R)-BINAP]

T (C) ta ta ta ta 100 ta ta ta

H2 (atm 100 100 100 100 4 100 100 100

Rto (%) 1 99 99 99 98 99 99 99

ee (%) 15 51 99 98 99 99 99

Introduccin

Noyori, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5856.

HIDROGENACIN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS MECANISMO


H2 (P2)Ru(Cl)2
18 e-

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

HCl

Cl P P Ru H S S
18 e-

O OMe

MeOH

Cl P P Ru H
HCl

OMe O O
18 e-

MeOH

Cl P
18 e-

H2

Ru

P
OH H

S OMe
O OMe

Cl O P Ru +OH P H
MeOH

OMe

2 MeOH

Cl P Ru S
18 e
-

OMe O + O H H

18 e-

S = MeOH

Introduccin

Noyori, R. et al., Acta Chem. Scand. 1996, 50, 380.

HIDROGENACIN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS ESTADOS DE TRANSICIN POSIBLES


O O

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

H2, [(R)-BINAP]RuCl

OH

O OMe

OMe

+ HO
Ru Ru

O OCH3
CH3O

+ OH
Ru Ru

R
P C Rh Cl H

Introduccin

Noyori, R. et al., Acta Chem. Scand. 1996, 50, 380.

HIDROGENACIN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

OH R
O R1 O

H2, (S)-BINAP-Ru(II) R
O O R2

H2, (R)-BINAP-Ru(II) R
O O N(CH3)2
O

OH

OH

OR2

R1

R1

98-99 % ee

93-98 % ee

94-96 % ee

98 % ee

Noyori, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 1994, 59, 3064.


X OH R H 2, (S )-BINAP-Ru(II) R X O H 2 , (R )-BINAP-Ru(II) R
CO2H

X OH

O OEt R O

CO2Et

97-99 % ee
Introduccin

96 % ee

97 % ee

Noyori, R. et al., Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5509.

HIDROGENACIN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS


OH X R
O R N(CH3)2 R O OH

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

H2, (S)-BINAP-Ru(II) R

O X

H2, (R)-BINAP-Ru(II) R
O O
R1 O

OH X

SCH3

OCH3

94-96 % ee

91-92 % ee

83 % ee

90-96% ee

Noyori, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 1994, 59, 3064.


O X OR
X BnO BnO Cl Cl (i-Pr)3SiO Cl(CH3)3N
Introduccin

Ru(Br)2[(R)-BINAP] H2 (100 atm), MeOH


R Et Et Et Et Et H T (C) ta 100 ta 100 ta ta

OH X

O OR

ee (%) 78 98 56 97 95 96

Noyori, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 1994, 59, 3064.

HIDROGENACIN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

APLICACIN INDUSTRIAL: SNTESIS DE LEVOFLOXACINA

O F O HO [(R)-BINAP]Ru(Br)2 H2 HO N CH3N O N OH CO2H

>99% ee

Levofloxacina

TAKASAGO INT. CORP. > 50 toneladas / ao


Introduccin

HIDROGENACIN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS CATLISIS HETEROGENEA ASIMTRICA


O R O OCH3 Ni/Raney c. (R,R)-tartrico, NaBr H2, H2O / MeOH R
60-75% ee

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

OH

O OCH3

Brunner, H. et al., Tetrahedron: Asymmetry. 1990, 1, 159.

O OMe O Pt/Al2O3 / quinina H2, C6H6, EtOH AcOH

OH OMe O
88-94% ee

Blaser, H.U. et al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 121, 12675.

Introduccin

HIDROGENACIN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS RESOLUCIN CINTICA

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

(S)
R1

OH

O OR3 R2

(R)

OH R1

O OR3 R2

(S)
O R
1

(S)

O H2, cat OR R2
3

(S)
R1

OH

O OR3 R2

(R)

OH R1

O OR3 R2

(R)

(R)

Introduccin

HIDROGENACIN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS RESOLUCIN CINTICA

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

O R1

O OR3 R2

H2, quiral Hcat. 2, cat

(S)
R1

OH

O OR3 R2

(R)

OH R1

O OR3 R2

kS

(S)

(S)

(S)

O R1

O OR3 R2

H2, quiral Hcat. , cat


2

(S)
R1

OH

O OR3 R2

(R)

OH R1

O OR3 R2

kR

(R)

(R)

(R)

Introduccin

HIDROGENACIN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS RESOLUCIN CINTICA

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

O R1

O OR3 R2

H2, quiral Hcat. 2, cat

(S)
R1

OH

O OR3 R2

(R)

OH R1

O OR3 R2

kS

(S)

(S) Conversin: 50%

(S)

O R
1

O OR R2
3

H2, quiral Hcat. , cat


2

(S)
R1

OH

O OR3 R2

(R)

OH R1

O OR3 R2

kR

(R)

(R)

(R)

kS >> kR : RESOLUCIN CINTICA


Introduccin

HIDROGENACIN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS RESOLUCIN CINTICA DINMICA

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

O R1

O OR3 R2

H2, quiral Hcat. 2, cat

(S)
R1

OH

O OR3 R2

(R)

OH R1

O OR3 R2

kS

(S)

(S) Conversin: 100%

(S)

kinv

inversin

O R
1

O OR R2
3

H2, quiral Hcat. , cat


2

(S)
R1

OH

O OR3 R2

(R)

OH R1

O OR3 R2

kR

(R)

(R)

(R)

kS >> kR kinv >> kS


Introduccin

: RESOLUCIN CINTICA DINMICA

HIDROGENACIN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS RESOLUCIN CINTICA DINMICA


100 100 100 100

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

% SEL a 100% conversin

% SEL a 100% conversin

10

32 10 krpido 50 klento =1

0.1 50 kinv krpido = 0.01

0 0 5 10 50 100

0 0.01 0.1 1 10 100

Krpido/Klento

Kinv/Klento

ismero mayoritario

%SEL =

(R,R) + (S,S) + (R,S) + (S,R)

x 100

Introduccin

Noyori, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 144.

HIDROGENACIN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS: RESOLUCIN CINTICA DINMICA


O O [(R)-BINAP]RuBr2 OCH3 X H2 (50-100 atm), MeOH CH2Cl2 R1 X OH O OCH3 + R1 OH

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

O OCH3 X

()

R1

R1 = CH3, Ar, X = NHAc, NHBoc, CH2NHAc, Cl

sin / anti : 90/10 - >99/1 95 - 99% ee para el ismero sin

Noyori, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 9134.


O O [(R)-BINAP]RuBr2 OCH3 n
n = 1, 2, 3

HO H2 (100 atm), MeOH CH2Cl2

O OCH3 +

HO

O OCH3

()

n
anti / sin : 95/5 - >99/1 91 - 99% ee para el ismero anti

O [(R)-BINAP]RuBr2 O H2 (100 atm), MeOH

OH

O O +

OH

O O

()

sin / anti : 99:1 99% ee para el ismero sin Introduccin

Noyori, R. et al., Tetrahedron: Asymmetry. 1990, 1, 1.

HIDROGENACIN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS: RESOLUCIN CINTICA DINMICA

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

APLICACIN INDUSTRIAL: SNTESIS DE CARBAPENEMS


O O OCH3 [(R)-BINAP]RuBr2 H2 (100 atm), MeOH OH O OCH3 NHBn

()

NHBn

sin / anti : 94/6 98% ee

OH H H SR N O CO2H NH O TBDMSO H OAc

carbapenems

TAKASAGO Int. Corp. > 120 toneladas / ao


Introduccin

HIDROGENACIN DE CETONAS NO FUNCIONALIZADAS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

No existe efecto de precoordinacin

Catalizadores habituales no funcionan

Actividad Enantioselectividad

Sistema cataltico para cetonas aromticas

RuCl2(difosfina) + (1,2-diamina) + Base inorgnica


Noyori, R. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1703.

Introduccin

HIDROGENACIN DE CETONAS AROMTICAS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

ELECCIN DEL LIGANDO DIAMINA

O [RuCl2(difosfina)] / diamina KOH, H2 (4 atm), i-PrOH

OH

Difosfina (S)-BINAP PPh3 (S)-BINAP (S)-BINAP

Diamina NH2CH2CH2NH2 (S,S)-DPEN (R,R)-DPEN (S,S)-DPEN

ee (%)

Ph
57 75 14 97

Ph

H 2N

NH2

(S,S)-DPEN

Introduccin

Noyori, R. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1703.

HIDROGENACIN DE CETONAS AROMTICAS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

O Ar
OH R2

catalizador R
OH

OH Ar R
OH

t-BuOK, H2 (4-8 atm), i-PrOH


OH N R2
N

OH

N
94-96 % ee
OH
Ar2 Cl H2 N P Ru N P Ar Cl H2
2

96-99 % ee
OH R2 O

93-99 % ee
OH

>99 % ee

>99 % ee

NCH3

97-99 % ee
OH N S

99 % ee

97 % ee

OMe

OH R
1

Ar = 3,5-(CH3)2C6H3

OMe

trans-RuCl2[(S)-XylBINAP][(S)-DAIPEN]

96 % ee Introduccin

95-98 % ee

Noyori, R. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 40.

HIDROGENACIN DE CETONAS AROMTICAS MECANISMO


P P Cl H2 N Ru N Cl H2
OH

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Ar
O

R
R

O + H H2 N N H2
18 e-

H P
t-BuOH

H2 N N H2

Ar

Ru X
18 e-

P P

Ru X

t-BuOK

Cl H2 N P Ru P N Cl H2
18 e-

H2 t-BuOH H2 i-PrOH

OH
t-BuOK

Ar

R H

R O S P Ru X N H2 H2 N

+ S P P
S = i-PrOH X = H, OiPr

H2 N N H2
t-BuOK
18 e-

Ar

Ru X
t-BuOH

18 e-

Introduccin

Noyori, R. et al., J. Org. Chem. 2001, 66, 7931.

HIDROGENACIN DE CETONAS AROMTICAS SISTEMAS CATALTICOS MODIFICADOS


CATALIZADOR HETEROGNEO
H N O Ph2 Cl P Ru P Ph2 Cl H2 N N H2 Ph

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Ph

Noyori, R. et al., Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 369.

SISTEMA CATALTICO SIN NECESIDAD DE BASE INORGNICA


Ar2 H P Ru P Ar2 H H2 N N H2 BH3 Ph

RuH(1-BH4)[(S)-XylBINAP][(S,S)-DPEN]

Ph

Ar = 3,5-(CH3)2C6H3 Introduccin

Noyori, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6508.

HIDROGENACIN DE CETONAS AROMTICAS DIALQUILCETONAS


O R
R n-Bu n-Bu PhCH2CH2 PhCH2CH2 I-Pr c-C6H11 c-C6H11 t-Bu

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

H2, catalizador CH3


Catalizador (R,S,R,S)-Me-PennPhos-Rh (R)-XylBINAP/(R)-DAIPEN (R,S,R,S)-Me-PennPhos-Rh (R)-XylBINAP/(R)-DAIPEN (R,S,R,S)-Me-PennPhos-Rh (R,S,R,S)-Me-PennPhos-Rh (R)-XylBINAP/(R)-DAIPEN (R,S,R,S)-Me-PennPhos-Rh

OH R
Rto (%) 96 100 99 100 99 90 99 51

CH3
ee (%) 75 1 73 51 84 92 85 94

(R,S,R,S)-Me-PennPhos

Introduccin

Zhang, X. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1100.

HIDROGENACIN DE ENONAS SELECTIVIDAD: C=C vs C=O


O R1
H2

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

R3 R4 R2
H2 cat

C=C
O R1 R
2

C=O
OH R1 H R2 R3 R4

R3 R4 H H

cat

+ O

H2 (4 atm) RuCl2(PPh3)3

+ OH

Aditivo

C=C / C=O 250 : 1

NH2(CH2)2NH2 + KOH
Introduccin

1 : 1500 Noyori, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 10417.

HIDROGENACIN DE ENONAS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

O R1 R2

R3 R4

trans-RuCl2[(S)-XylBINAP][(S)-DAIPEN] H2 (8-10 atm), t-BuOK K2CO3 i-PrOH R1

OH

R3 R4 R2

OH
OH R1 R4

OH

OH

OH

89-97 % ee

93 % ee

>99 % ee

99 % ee

99 % ee

OH

OH

OH

OH

96 % ee

94 % ee

97 % de

>99 % de

Introduccin

Noyori, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 13529.

HIDROGENACIN DE CETONAS:
ACTIVACIN ASIMTRICA

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

CONCEPTO

ACTIVACIN ASIMTRICA

DESACTIVACIN ASIMTRICA

R
inactivo

R
activante

R
activo

R
desactivante

muy activo

activo

S
inactivo

R
activante

S
activo

R
desactivante

menos activo

inactivo

Introduccin

Mikami, K. et al., Nature 1997, 385, 613.

HIDROGENACIN DE CETONAS:
ACTIVACIN ASIMTRICA

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

HIDROGENACIN DE CETONAS AROMTICAS

RuCl2(S)-XylBINAP
inactivo

RuCl2[(S)-XylBINAP][(S,S)-DPEN]

(S,S)-DPEN
activante

muy activo

RuCl2(R)-XylBINAP
inactivo

RuCl2[(R)-XylBINAP][(S,S)-DPEN]
menos activo

O RuCl2[()-XylBINAP] / (S,S)-DPEN) H2 (100 atm), t-BuOK, MeOH

OH

90% ee

Introduccin

Noyori, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 1086.

HIDROGENACIN DE CETONAS:
ACTIVACIN ASIMTRICA

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Ar2 Cl H2 N P Ru N P Cl H2 Ar2

Ph

Ph

(S,S)-DPEN RuCl2()-XylBINAP
Ph

(S,S)-DPEN
Ph

H2 Cl Ar2 N P Ru N P H2 Cl Ar2

(S,SS)-RuCl2 (S,SS)-RuHX (cat) (R,SS)-RuHX (cat)

(R,SS)-RuCl2

ciclo (S,SS) 13

k(S,SS) = 13 k(R,SS)

ciclo (R,SS) 1 H2

H2
O
OH OH

S / R: 99/1

S / R: 46/54

Introduccin

Noyori, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 1086.

HIDROGENACIN DE CETONAS:
TRANSFER HYDROGENATION
Versin cataltica de la reaccin de Meerwein-Ponndorf-Verley (MPV)

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Es un proceso redox entre una cetona y un alcohol (que actua como reductor, normalmente

i-PrOH), oxidndose a la correspondiente cetona (acetona)


O R1 R2

OH

Cat.
R
1

OH

Se genera una especie cataltica intermedia tipo M-H de manera anloga a como sucede en la hidrogenacin cataltica
OH

MLn
O

Ln M H

O R1 R2 O

X-MLn XH precatalizador
O MLn H

Necesaria una base


OH

O
R
1

Ln M H
R
2

R1

R2
O MLn H
R1

OH

R1

Ln M H
R2

R2

Introduccin

Review: Gladiali, S.; Alberico, E. Chem. Soc. Rev. 2006, 35, 226.

HIDROGENACIN DE CETONAS:
TRANSFER HYDROGENATION

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

O R1
OH Me

catalizador (1 mol%) t-BuOK, (2 mol%) R2 i-PrOH, de -30C a reflujo


OH R2

OH R1 R2
OH

OH R2
O

R1
96-99 % ee

R2

95-99 % ee
OH

96 % ee

95-99 % ee

OH

( )n

99 % ee
OH

X 98-99 % ee

Ts N Ru N H2 Cl

OH R2 R1

Catalizador

88 % ee Introduccin

97-99 % ee

Noyori, R. et al., Chem. Commun. 1996, 233. Noyori, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 8738.

HIDROGENACIN DE CETONAS:
TRANSFER HYDROGENATION

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

ORIGEN DE LA ENANTIOSELECTIVIDAD
O Ph Me
Ph

Ru(p-cimeno)Cl2, Ligando t-BuOK, (2 mol%) i-PrOH, 30C


Ph Ph Ph

OH Ph Me
Ph Ph

Ligando tiempo conversin ee (conf.)

(R)
H 2N

(R)
NHTs

(R)
H 2N

(S)
NHTs

(R)
TsHN

(R)
NHTs

22h 100 98(R)

220h 32 70(S)

15d 0 -

MODELO PROPUESTO

La necesidad de grupo amino primario sugiere interaccin por puente de hidrgeno en la segunda esfera de coordinacin del metal Interaccin (sp3)-

Ts N Ph Ph H
Puente de hidrgeno

H Ru H O R
Introduccin

N H

Noyori, R. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 2818.

HIDROGENACIN DE CETONAS:
TRANSFER HYDROGENATION

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

OTROS CATALIZADORES DESARROLLADOS

O N
i

Pr

PPh3 Fe Ph2P Ru Cl Cl

Ph2 Cl P N Ru Cl P H N Ph2 2

Quiralidad planar Ligandos fosfina dadores aumentan reactividad

Catalizador extremadamente Activo (TOF >50000 h-1)

Pfeffer, M. et al., Org. Lett. 2005, 7, 1247.

Rigo, P. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3584.

Introduccin

HIDROGENACIN DE CETONAS:
TRANSFER HYDROGENATION

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

RESOLUCIN CINTICA DE ALCOHOLES


OH R1 R2 O catalizador (1 mol%) t-BuOK, (2 mol%) acetona, 25c R1 O R2 OH

+
OH R1 R2

+
OH R1 R2

OH Me Me2N
Rto: 44%, 98 % ee Krapido/Klento > 30 OH

OH MeO Me MeO
Rto: 47%, 97 % ee Krapido/Klento > 50

OH

Ts N
Rto: 49%, 99 % ee Krapido/Klento > 50

Ru N H2 Cl

OH Fe

OH

Catalizador

Rto: 44%, 98 % ee Krapido/Klento > 30

Rto: 43%, 93 % ee Krapido/Klento = 14

Rto: 49%, 45 % ee Krapido/Klento = 4

Introduccin

Noyori, R. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1997, 36, 288.

HIDROGENACIN DE CETONAS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

CONCLUSIONES
Reaccin limpia y selectiva en la mayora de los casos. Cetonas funcionalizadas: Catalizador: Ru(BINAP)X2

Precomplejacin del sustrato Cetonas no funcionalizadas: Cetonas aromticas:


Ru(BINAP)X2 + DIAMINA QUIRAL + BASE INORGNICA

El origen de la selectividad en este caso reside en la interaccin entre sustrato carbonlico y el ligando diamino Catalizador selectivo C=O vs C=C Posibilidad de llevar a cabo la reaccin en condiciones MPV Dialquilcetonas: No se conoce catalizador general

Introduccin

HIDROGENACIN DE COMPUESTOS AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

La reduccin estereoselectiva es ms compleja En la reaccin de formacin del compuesto azometnico no siempre hay conversin completa Incompatibilidad con H2O Equilibrio imina / enamina Isomera Z / E del doble enlace C=N

El producto de reduccin forma complejos estables con los metales de transicin

Poco desarrollada No se conoce un catalizador general para esta reaccin Distintos catalizadores segn el tipo de funcin azometnica
Metal de transicin: Ru (II), Rh (I), Ir (I) y Ti (IV) Ligando quiral
Introduccin

HIDROGENACIN DE COMPUESTOS AZOMETNICOS


X N R1
Metal

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

X H2 HN R1

R2
Ligando

catalizador

R2

Tipo de sustrato N-Ariliminas

H2 (atm) 20-80 20-40 100 60-100 4 4-70 5-33

T (C) 0-ta ta ta <0-ta >0-ta ta-40 ta-65

ee (%) 80-90 85-94 75-89 91-96 70-96 82-99 98-99

difosfina Ir iminofosfina Ru Rh Ti difosfina Acil hidrazonas difosfina ebthi Sulfoniminas Iminas cclicas Iminas cclicas Iminas Iminas

DUPHOS, difosfina: BINAP, BPPM, DIOP, BDPP... iminofosfina:


Ar2P N
t

ebthi:

Bu

Introduccin

HIDROGENACIN DE COMPUESTOS AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

APLICACIN INDUSTRIAL: SNTESIS DE METOLACHLOR

H2, (80 atm), AcOH N CH3O [IrCl(COD)]2, n-Bu4NI (R)-(S)-XYLIPHOS CH3O Cl HN CH3O

O N

79% ee
CH3 PAr2 Fe PPh2
Ar: 3,5-(CH3)2C6H3

(S)-Metolachlor

(R)-(S)-XYLIPHOS

NOVARTIS AG > 10.000 toneladas / ao

Introduccin

HIDROGENACIN DE COMPUESTOS AZOMETNICOS OTROS CATALIZADORES DESARROLLADOS


NAr N Ar
+ O
H H
Ph2P

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

NAr H2 catalizador Ar HN *
+

Ir N

N P Ar Ar Ir

Bn
PH
t

PH Pd
t Bu OCOCF3

Bu

Fe

OMe

Ar=3,5-Me2C5H3

F3COCO

Zhou, Q.-L. et al., J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 12886.

Tang, W. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1612.

Knochel. P. et al., Org. Lett. 2007, 9, 3089.

H H P P Ru
t

H H P
Bu
t

P Pd
t

PMP N OMe R O

Bu

PMP HN OMe R O

Bu

Bu

(1 mol%) H2 (50 atm) CH2Cl2, 50C, 24h

Ts N Ar Me

F3COCO OCOCF3 (1 mol%) H2 (75 atm) CH2Cl2, 40C, 24h Ar

Ts HN Me

Zhang, X. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 6360. Introduccin

Zhang, X. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3832.

REDUCCIN DE COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

MTODOS DE REDUCCIN DE ENLACES C=O Y C=N

1. Hidrogenacin cataltica 2. Hidrosililacin 3. Adicin de hidruros metlicos

Introduccin

HIDROSILILACIN DE COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS


Consiste en la adicin 1,2- de un hidruro de silicio (hidrosilano)

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Desde que se descubri que el catalizador de Wilkinson (RhCl(PPh3)3) era activo en esta transformacin se han desarrollado numerosos catalizadores quirales basados en Rh(I)
O R1 R2
R3

R3

Si H R3

Cat.
R1

SiR33 R2

Elaboracin acuosa

OH R1

R2

Algunos ejemplos:
O Me

+ Ar2SiH2

[Rh(cod)Cl]2 Ligando

OH Me

Me N Me
O PPh2
Ph2P NMe2 (S)-Amphos

Fe

Ph2P Me Me (S)-TRAP

Me Me

PPh2 O (R,R)-DIOP

Rto: 96%; 85%ee Ojima, I. et al., J. Org. Chem. 1977, 42, 1261.

Rto: 98%; 72%ee Payne, N. C. et al., Inorg. Chem. 1982, 21, 182.

Rto: 97%; 992%ee Fu, G. C. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 3892.

Introduccin

HIDROSILILACIN DE COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

HIDROSILILACIN DE CETONAS CATALIZADA POR Rh(I)


Problemas:
Excesiva dependencia de la enantioselectividad con la naturaleza del diarilsilano Los diarilsilanos son reactivos caros (uso estequiomtrico)
Me N Me Ph2P Me Fe Me Me

O R1 R2

Ar1

Me (2 mol%) [Rh(cod)Cl]2 (1 mol%)

OH R1 R2

+
Ar2

SiH2

THF, 25C

OH
OH Ar Me Alk1 OH Alk2
MesPhSiH2 95%ee

MesPhSiH2 95-99%ee

o-Tol2SiH2 72-96%ee

Introduccin

Fu, G. C. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 3892.

HIDROSILILACIN DE COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

HIDROSILILACIN DE CETONAS CATALIZADA POR Rh(I)


Mejora sustancial: Ligandos nitrogenados bidentados
O Ar R2

Ph

[Rh(cod)Cl]2
SiH2

OH R1 R2

+
Ph
H N HN PyThia S

Ligando

O N

N N

CO2Et

Pr

i-Pr-Pybox

Pr

Rto: 86-99%; 87-98%ee Brunner, H. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1982, 21, 337.

Rto: 95-98%; 92-99%ee Itoh, H. et al., Organometallics 1991, 10, 500.

Se elimina la dependencia con respecto a la naturaleza del silano La hidrosililacin de compuestos azometnicos no da buenos resultados (ee maximo 85%)
O

OH Ph
SiH2

Fe

PPh2

Ph

HN

OH

+
Ph
Introduccin

[Rh(cod)PPh3] THF, 25C 63%

85% ee

Uemura, S. et al., Chem. Commun. 2001, 2360.

HIDROSILILACIN DE COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

HIDROSILILACIN DE CETONAS E IMINAS CATALIZADA POR Ti(IV)


Catalizadores tipo titanoceno:

Cl Ti Cl

+ PhSiH3

O Ar R2

(0.5 mol%)

OH Ar R2
84-99 ee%

PMHS

MeOH, 15C 84-90%

Catalizador muy activo y estable Necesidad de activar el catalizador con nBuLi (se genera la especie cataltica activa de tipo hidruro de Ti(III)). Trabajos posteriores permiten emplear PhSiH3 como activante Reductor: PMHS (polimetilhidrosiloxano) muy barato

Introduccin

Buchwald, S. et al., J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 5640.

HIDROSILILACIN DE COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

HIDROSILILACIN DE CETONAS E IMINAS CATALIZADA POR Ti(IV)


Hidrosililacin de iminas:
F Ti F

Especie cataltica (identificada)

N R1

R3

(1.5 mol%)

HN R1

R3
97-99 ee%
Ti H

+
R2

PhSiH3

MeOH, 15C 80-96%

R2

Catalizador muy activo y estable Reductor: PhSiH3 Dependencia de la enantioselectividad con el sustituyente en el nitrgeno (ee altos si R3 = Me, Ar), (ee>50% cuando R3=Bn)

NHMe Me

NHMe Me
N H (S)-nornicotina

NHPMP
NHPMP

97% ee

93% ee

99% ee

98% ee

90% ee

Introduccin

Buchwald, S. et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 37, 81103.

HIDROSILILACIN DE COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

HIDROSILILACIN DE CETONAS E IMINAS CATALIZADA Cu(I)


Catalizadores basados en hidruro de cobre (I)
Ar MeO MeO P P Ar Ar Ar Ar = 3,5-Me C H 2 6 3

O Ar R2

(R)-3,5-xyl-MeO-BIPHEP

CuCl (0.005mol%), NaOtBu (0.005mol%)

(0.005 mol%)

OH Ar R2
88-97% ee

PMHS
Tolueno, -50C 85-99%

Catalizador muy activo (TOF 50000 h-1) y estable (TON 20000) El catalizador es una especie de hidruro de cobre(I) generada in situ Reductor: PMHS (polimetilhidrosiloxano) muy barato
OH Me
F 3C
94% ee Introduccin 95% ee

OH Me
MeO

OMe OH Me

OH

OH

94% ee

92% ee

97% ee

Lipschutz, B. H. et al., J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 8779.

HIDROSILILACIN DE COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

HIDROSILILACIN DE CETONAS E IMINAS CATALIZADA Cu(I)


Hidrosililacin de iminas
O Ar O O P P Ar Ar Ar

Ar = 3,5-tBu2-4-MeC6H2

O N Ar P R2

(3,5-Me2C6H3) (3,5-Me2C6H3)

MeO MeO

Si H

Si H

OMe OMe

O (-)-DTBM-SEGPHOS

CuCl (6mol%), NaOtBu (6mol%)

O HN Ar P R2

(3,5-Me2C6H3) (3,5-Me2C6H3)
94-99% ee

(6 mol%)

Tolueno, 25C 90-99%

Hidrosililacin de fosfiniliminas Necesidad de sustituyente voluminoso en el tomo de nitrgeno Reductor: TMDS (Tetrametildisiloxano)
NP(O)xilil2 Me

NP(O)xilil2 Me

NP(O)xilil2 Me F

NP(O)xilil2

NP(O)xilil2

MeO
99% ee Introduccin 95% ee

95% ee

98% ee

97% ee

Lipschutz, B.H. et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 2228.

HIDROSILILACIN DE COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

HIDROSILILACIN DE CETONAS E IMINAS CATALIZADA Cu(I)


Los sistemas , -insaturados dan adicin 1,4
P(p-Tol)2 P(p-Tol)2

O R1O R2

(S)-p-Tol-BINAP

CuCl (2mol%), NaOtBu (2mol%)

PMHS

(1 mol%)

O R1O R2
90-91% ee

Tolueno, 25C 84-98%

Vlido para steres acclicos, lactonas, lactamas y cetonas cclicas

Buchwald, S. L. et al, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 9473. Posibilidad de resolucin cintica dinmica de enonas cclicas quirales racmicas
O R1 R2
Introduccin CuCl/(S)-p-Tol-BINAP (10 mol%) NaOtBu (1.7 eq.), tBuOH (1.7 eq.)

O R1 R2
91-94% ee

PMHS Tolueno, 25C 89-95%

Buchwald, S. L. et al, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 2892.

HIDROSILILACIN DE COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

HIDROSILILACIN DE CETONAS E IMINAS CATALIZADA Cu(I)


Hidrosililacin de sistemas ,-insaturados: Variaciones
Un catalizador ms activo para enonas cclicas
O Ar O O P P Ar Ar Ar O (-)-DTBM-SEGPHOS

Ar = 3,5-tBu2-4-MeC6H2

CuCl (1mol%), NaOtBu (1mol%)

O
90-99% ee

+
n=0,1

PMHS

(0.1 mol%)

( )n

R1

Tolueno, 25C 88-96%

( )n

R1

Lipshutz, B. H. et al, Org. Lett. 2002, 4, 4045.

Introduccin

HIDROSILILACIN DE COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

HIDROSILILACIN DE CETONAS E IMINAS CATALIZADA Cu(I)


Hidrosililacin de sistemas ,-insaturados: Variaciones
nico sistema descrito para la hidrosililacin 1,4 de enonas acclicas

Fe

PPh2

PCy2

O R1 R2

(R)/(S)-JOSIPHOS

CuCl (2 mol%), NaOtBu (2 mol%)

O R1 R2
87-99% ee

PMHS

(1 mol%)

Tolueno, -78C 91-97%

R1, R2 = Me, Ph, Bn, CH2CH2Cy

Lipshutz, B. H. et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 4789. nico sistema descrito para la hidrosililacin 1,4 de nitroalquenos
(S)/(R)-JOSIPHOS (0.1 mol%)

R O2 N

CuOtBu (0.1 mol%)

R1 O2 N R2
66-94% ee

R2

PMHS Tolueno, 25C 55-94%

R1 = Me, n-Pr, i-Pr R2 = Ar, Arhet Introduccin

Carreira, E.M. et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 4793.

REDUCCIN DE COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

MTODOS DE REDUCCIN DE ENLACES C=O Y C=N

1. Hidrogenacin cataltica 2. Hidrosililacin 3. Adicin de hidruros metlicos

Introduccin

ADICIN 1,2- DE HIDRUROS METLICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

REDUCCIN DE CETONAS CATALIZADA POR OXAZABOLOLIDINAS


Oxazaborolidinas: Un catalizador ptimo para la reduccin con borano

Backbone chirality Informacin quiral para control estereoqumico Lewis basic site Punto de coordinacin para BH3

R R O B R

R N

Lewis acidic site Punto de coordinacin para la cetona Activacin del electrfilo

Reviews: Cho, T.C. Tetrahedron 2006, 62, 7621. Corey, E.J. et al Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1986 Primer estudio: Una versin estequiomtrica
O
Ph Ph H2 N OH 1.25 eq.

Ph Ph

Ph
1.00 eq. 99%

OH
94% ee

BH3THF 2.50 eq.

NH B H3 B H

Ph

Introduccin

Itsuno, S. et al. Chem. Commun. 1981, 315.

ADICIN 1,2- DE HIDRUROS METLICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

REDUCCIN DE CETONAS CATALIZADA POR OXAZABOLOLIDINAS


El mejor mtodo: Reduccin CBS (Corey-Bakshi-Shibata)
Ph N Ph

O R1 R2

B O Me

(10%)

OH R1 R2

BH3 THF, THF, -78C

Corey, E.J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5501.


OH R1
95-99% ee

OH R S
94% ee

OH Me
N
97% ee
O

OH Me

OH
Br

OH

R2

99% ee
O

92% ee

91% ee

OH Ar

O OMe
Ph

OH

MeO OH

OH R2 R1

OH Fe R

( )n

OMe

94-97% ee

96% ee Introduccin

97% ee

94-98% ee

95-99% ee

Corey, E.J. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1986

ADICIN 1,2- DE HIDRUROS METLICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

REDUCCIN DE CETONAS CATALIZADA POR OXAZABOLOLIDINAS


Reduccin CBS: Mecanismo
H Ph Ph
BH3

O RL RS

N H3B

O B Me
Interaccin estrica mnima

H Ph Ph N O B Me

Ph Ph

Me RS B N O H2B H RL O

Ph
OH RL RS
H2O

OBH2 RL RS

Ph

Me RS N B O H2B H RL O

La clave del control esteroqumico reside en la diferencia de volumen estrico de los dos sustituyentes de la cetona de partida
Introduccin

Corey, E.J. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1986

ADICIN 1,2- DE HIDRUROS METLICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

REDUCCIN DE CETONAS CATALIZADA POR OXAZABOLOLIDINAS


Reduccin CBS: Preparacin del catalizador
Ph H Ph B O OH Me O B Me N

Ph N H Ph HO

MeB(OH)2 Tamiz molecular 4 Tolueno, reflujo

0.1 mmHg
N

Ph Ph B O Me

(-MeB(OH)2)

Se guarda bajo argon durante meses a -40C como disolucin en tolueno

Slido cristalino Estable durante tiempo prolongado Se guarda bajo argon durante meses No es excesivamente sensible a oxgeno y humedad ambientales (se puede pesar y transferir en atmsfera abierta)

BH3SMe2 Xileno/hexano
Ph H 3B N B O Ph H 3B

cristalizacin
N B O

Ph Ph

Me

Me

Es fundamental garantizar la pureza del catalizador para obtener buenos rendimientos y diastereoselectividades, asi como para garantizar la reproducibilidad de los resultados

Introduccin

Corey, E.J. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1986

ADICIN 1,2- DE HIDRUROS METLICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

REDUCCIN DE CETONAS CATALIZADA POR OXAZABOLOLIDINAS


Reduccin CBS: Mejorando el catalizador
H Ph Ph

Cuando el catalizador original no proporciona buen resultado los dos sustituyentes de la cetona son de tamao similar El sistema es conformacionalmente muy flexible Modulacin de la enantioselectividad con el sustituyente en el tomo de boro Empleo de un borano voluminoso (catecolborano) y temperatura baja
Ph N Ph

O B R

O R1
OH

B O
nBu

(10%)

OH R1 R2

R2

catecolborano, THF, -78 a -40CC

Br

OH

OH

OH Cl3C

OH
MeO
95% ee Introduccin

NO2
97% ee

Ar

Me
95-97% ee 91% ee 90% ee

Corey, E.J. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1986

Master en Qumica Sinttica e Industrial Jose L. Vicario Universidad del Pas Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea Dep. Qumica Orgnica II

SNTESIS ESTEREOCONTROLADA
CATLISIS ASIMTRICA
ADICIN A ALQUENOS

Jose Luis Vicario Departamento Qumica Orgnica II Facultad de Ciencia y Tecnologa joseluis.vicario@ehu.es http://www.ehu.es/GSA

Introduccin

ADICIONES CATALTICAS ASIMTRICAS A ALQUENOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

1. Epoxidacin y aziridinacin 2. Dihidroxilacin y aminohidroxilacin 3. Hidrometalacin y Carbometalacin 4. Hidroformilacin 5. Reaccin de Heck

Introduccin

ADICIONES CATALTICAS ASIMTRICAS A ALQUENOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

1. Epoxidacin y aziridinacin 2. Dihidroxilacin y aminohidroxilacin 3. Hidrometalacin y Carbometalacin 4. Hidroformilacin 5. Reaccin de Heck

Introduccin

EPOXIDACIN Y AZIRIDINACIN DE ALQUENOS EPOXIDACIN DE ALQUENOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Los epxidos son uno de los intermedios sintticos quirales ms verstiles en sntesis orgnica Su reactividad es predecible (la apertura de epxidos es regio- y diastereoselectiva) Permite la preparacin de unidades con funcionalidad 1,2 La reaccin consiste tpicamente en la adicin electrfila de un perxido catalizada por un metal de transicin. Alternativamente existe la epoxidacin con percidos orgnicos pero al no necesitar catlisis metlica no se han desarrollado apenas variantes enantioselectivas.
R1 R2 R3

+
R4

R5

Cat.

O R
1

R3 R4

R2

Introduccin

Reviews: Sharpless, K.B., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2024. Xia, Q.-H. Chem. Rev. 2005, 105, 1603. Arends, I. W. C. E. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 6250.

EPOXIDACIN Y AZIRIDINACIN DE ALQUENOS EPOXIDACIN DE ALQUENOS


Epoxidacin de Sharpless:
Epoxidacin enantioselectiva de alcoholes allicos

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Catallizador: Alcxido de Ti(IV) y (+)- (-)-tartrato de dialquilo (DAT) como ligando quiral El complejo Ti(IV)-tartrato es muy sensible a la humedad. Se incluye tamiz molecular 4 Oxidante: terc-butil hidroperxido o cumeno hidroperxido Reaccin muy eficaz, enantioselectiva y reproducible Ambos enantiomeros del ligando quiral (tartrato de dialquilo) son comerciales y baratos Estereoqumica predecible: Regla nemotcnica:
(S,S)-(-)-tartrato
O R1 R3 OH

R3 R1 R2 OH

t BuOOH Ti(OiPr)4 (5 mol%) (+)- (-)-DAT (5 mol%)

R1 R2

R2

R3 OH
R2 O R1 R3 OH

Tamiz 4 CH2Cl2, -20C


HO EtO2C OH

HO EtO2C

OH CO2Et

(R,R)-(+)-tartrato
CO2Et

(R,R)-(+)-DET

(S,S)-()-DET

Introduccin

Katsuki, T.; Sharpless, K.B., J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5974.

EPOXIDACIN Y AZIRIDINACIN DE ALQUENOS EPOXIDACIN DE ALQUENOS


Epoxidacin de Sharpless: Mecanismo
E
i i PrO O PrO Ti E O O

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

HO
O Ti O O
t

Rgem
E O O RZ R
gem

RZ RE

Ti(OiPr)4 + (R,R)-DET

RE

HO O RZ RE Rgem

EtO

Bu

E=CO2Et

BuOOH
E
i

O E O Z Ti R O O
t

PrO O PrO Ti E O O O

Rgem

E PrO i O PrO Ti E O O
i

O Ti O E O RZ

Rgem

RE

O EtO
E=CO2Et

EtO

Bu

Bu

E=CO2Et

BuOOH

BuOH

Introduccin

Sharpless, K.B.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 6430.

EPOXIDACIN Y AZIRIDINACIN DE ALQUENOS EPOXIDACIN DE ALQUENOS


Epoxidacin de Sharpless: Mecanismo
Intermedio clave para el control estereoqumico:
R2 E
i iPrO

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

O E O Z Ti R O O
t

R1

Rgem

PrO

O O

Ti E

RE

O EtO E=CO2Et

Bu

Consecuencias:
El volumen del sustituyente RZ puede influir de manera importante en la reaccin Sustituyente RE: No influye apenas en la reaccin Sustituyente Rgem: Interacciona con el ligando tartrato (grupo E) y puede influir en la reaccin Sustituyentes R1 y R2: Ambos interactan con el ligando tartrato (reaccin ms lenta) R1 interacta con el ligando tartrato ms que R2 (posibilidad de resolucin cintica) Especie cataltica bimetlica (cantidad de metal) Posibilidad de efectos no lineales

Introduccin

Sharpless, K.B., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2024.

EPOXIDACIN Y AZIRIDINACIN DE ALQUENOS EPOXIDACIN DE ALQUENOS


Epoxidacin de Sharpless:
Gran espectro de alcoholes allicos
OH

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

OH

OH
98% ee (DET)

OH
91-97% ee (DET)

OH
98% ee (DET) 98% ee (DIPT) 99% ee (DET)

Influencia de la naturaleza de los sustituyentes: E: nula; gem: media-baja; Z: Elevada

OH

OH
OH

OH
58% ee (DIPT) 85% ee (DET)

95% ee (DET)

66% ee (DIPT)

Introduccin

Sharpless, K.B., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2024.

EPOXIDACIN Y AZIRIDINACIN DE ALQUENOS EPOXIDACIN DE ALQUENOS


Epoxidacin de Sharpless:

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Alta tolerancia a la presencia de otros grupos funcionales (siempre que no interfieran con el alcohol allico al interactuar con Ti(IV))
O
OH BocHN
NC
91% e.e. (DIPT)

OH N3 Ph
99% d.e. ((+)-DIPT y (-)-DIPT)

O O OH
99% d.e.

OH

OH

Ph
No react.

((+)-DET) y (-)-DET)

Centros estereognicos adicionales tienen poca influencia si estn en el sustituyente E pero influyen grandemente en el sustituyente gem Z
OBn OTs OH OBn OBn
95% d.e. ((+)-DET) y (-)-DET)

BnO O O
98% d.e. ((+)-DIPT y (-)-DIPT)

BnO

OH

OH

OH
67% d.e. ((+)-DET) No react. ((-)-DET) 92% d.e. ((+)-DIPT) 50% d.e. ((-)-DIPT)

Introduccin

Sharpless, K.B., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2024.

EPOXIDACIN Y AZIRIDINACIN DE ALQUENOS EPOXIDACIN DE ALQUENOS


Epoxidacin de Sharpless: Resolucin cintica de alcoholes allicos

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Se hace uso de la influencia de los sustituyentes de un alcohol allico secundario

HO RZ RE

R Rgem

Ti(OiPr)4, (R,R)-(+)-dialquiltartrato.

HO RZ O

R Rgem

tBu

H
rpido

RE anti-epxido

HO RZ RE

H Rgem

Ti(O Pr)4, (R,R)-(+)-dialquiltartrato.

HO RZ O

H Rgem

tBu

H
lento

RE

sin-epxido

Introduccin

Sharpless, K.B., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2024.

EPOXIDACIN Y AZIRIDINACIN DE ALQUENOS EPOXIDACIN DE ALQUENOS


Epoxidacin de Sharpless: Resolucin cintica de alcoholes allicos
OH R1 R2
Ti(OiPr)4, (R,R)-(+)-DIPT

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

OH R1 R2

OH

tBu

H
CH2Cl2, -20C

R1

R2

OH
tBu

OH
OH Me3Si C5H11

OH

Krapido/Klento=104 Rtoalcohol: 57% (99%ee) Rtoepoxido: 41% (99%de)

Krapido/Klento=300 Rtoalcohol: 51% (99%ee) Rtoepoxido: 48% (99%de)

Krapido/Klento=700 Rtoalcohol: 48% (99%ee) Rtoepoxido: 48% (99%de)

Krapido/Klento=700 Rtoalcohol: 41% (91%ee) Rtoepoxido: 57% (60%de)

Introduccin

Sharpless, K.B., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2024.

EPOXIDACIN Y AZIRIDINACIN DE ALQUENOS EPOXIDACIN DE ALQUENOS


Epoxidacin de Sharpless: Aplicacin prctica
CF3 O NHMe
()-Fluoxetina

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Antidepresivo Prozac (Elli-Lilly) El ismero (S) se mantiene en el organismo durante ms tiempo. Ventas de Prozac en el ao 2000: 2200 millones de dlares
tBuOOH Ti(OiPr)4 kat., (+)-DET kat.

OH
O OH
Red-Al DME, 0C 98% 87% 1) PDC, CH2Cl2 2) NH2Me, NaBH3CN

OH

OH

CH2Cl2, -20C 89%

CF3
1) MsCl, Et3N 2)

CF3

OH NHMe

O NHMe
HO
90%

()-Fluoxetina Introduccin

Sharpless, K.B.; et al., J. Org. Chem. 1988, 53, 4081.

EPOXIDACIN Y AZIRIDINACIN DE ALQUENOS EPOXIDACIN DE ALQUENOS


Epoxidacin de alcoholes allicos: Otros catalizadores desarrollados
O O N O
tBu

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Ph N OH Ph
O

OH N
t

Bu

+ VO(OiPr)3 Yamamoto, H. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2003, xx, 971 (INTED.

+ VO(OiPr)3 Bolm, C. et al., Synlett 2000, 899.

Ph Ph O O Ph OOH OH Ph
H N HO O

+ VO(OiPr)3 Adam, W. et al., Org. Lett. 2003, 5, 725. Introduccin

+ VO(OiPr)3

Ph

Wu, H.-L. et al., Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 2625.

EPOXIDACIN Y AZIRIDINACIN DE ALQUENOS EPOXIDACIN DE ALQUENOS


Epoxidacin de Jacobsen
Epoxidacin enantioselectiva general para alquenos Catallizador: Sal de Mn(III y un ligando tipo salen Oxidante: NaOCl Reaccin muy eficaz, enantioselectiva y reproducible Catalizador muy activo (hasta 0.01 mol%) Alquenos conjugados y olefinas Z dan los mejores resultados Buen comportamiento de olefinas trisustituidas El catalizador no es muy robusto (problemas para reutilizar y/o reciclar)
R3 R1 R2 R4
R1 R3 R3

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Mn-Salen

O R2

NaOCl

CH2Cl2 MeCN

N Mn
t

N
t

Bu
t

O Cl O Bu
t

Bu

Bu

Mn-SALEN

Introduccin

Jacobsen, E.N. et al. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 6703.

EPOXIDACIN Y AZIRIDINACIN DE ALQUENOS EPOXIDACIN DE ALQUENOS


Epoxidacin de Jacobsen
N Mn
tBu t

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

N
tBu

O Cl O Bu
t

R3 R1 R2 R4

Bu

Mn-Salen

O R2 R3

R1 R3

NaOCl

CH2Cl2 0C

Ar
92% e.e. 97% e.e. 88% e.e.

CO2Me
Me3Si
78-93% e.e.

72-85% e.e.

O O
94% e.e.

Ph

Me Ph

Ph

Ph Me
95% e.e.

Ph
93% e.e. Introduccin 92% e.e.

88% e.e.

Yoon, T.P.; Jacobsen, E.N. Science. 2003, 299, 1691.

EPOXIDACIN Y AZIRIDINACIN DE ALQUENOS EPOXIDACIN DE ALQUENOS


Epoxidacin de Jacobsen
Sentido de la induccin: Regla nemotcnica

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

N Mn
t

N
t

(S,S)-salen-Mn
Bu

Bu
t

O Cl O Bu
t

O R1
H R1 H R2

H R1

H R2

Bu

R2

NaOCl CH2Cl2 0C

O R1 R2

(R,R)-salen-Mn

Introduccin

Yoon, T.P.; Jacobsen, E.N. Science. 2003, 299, 1691.

EPOXIDACIN Y AZIRIDINACIN DE ALQUENOS EPOXIDACIN DE ALQUENOS


Epoxidacin de Jacobsen: Aplicacin prctica
Control de regioqumica por Puente de hidrgeno

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Me N

NaOCl Mn-SALEN (0.7%). PhCl, 5C 97% e.e.

MeCN/H2O. Parafina 150C 78% (dos pasos)

O H
O

Escala: 600 Kg

Reaccin de Ritter

H2O
NH2

O HN
OH

OH N

OH

cis-aminoindanol

OH

OH

N N N

OH

Ph H N O

OH

Frmaco anti-VIH Crixivan (Merck) Ventas del frmaco (2002): 780 millones de dlares

CONHtBu

Indinavir Introduccin

Davies, I. W.; Reider, P. J. Chem. Ind. 1996, 412.

EPOXIDACIN Y AZIRIDINACIN DE ALQUENOS EPOXIDACIN DE ALQUENOS


Epoxidacin de Alquenos no funcionalizados: Otros catalizadores

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

N NO N Ru O Cl O Ph Ph

tBu

PPh3 O La O O O

O O La O O O

PPh3 tBu

Katsuki, T. et al. Synlett, 1999, 1157


Ph

Inanaga, J. et al. Chirality, 2003, 15, 83

O Yb OiPr O Ph

deVries, J. G. D. et al. Tetrahedron Lett., 2001, 42, 6919


Introduccin

EPOXIDACIN Y AZIRIDINACIN DE ALQUENOS AZIDIDINACIN DE ALQUENOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Mucho menos desarrollada, debido a la menor utilidad sinttica mostrada por las aziridinas Dos posibilidades para su formacin: Transferencia de nitreno a un alqueno Reaccin entre diazoalcanos e iminas

R5 N R2 R1 R4 R3

Cat.
R2 R
1

Cat.

R4

R3

R5 N

+ PhI
R3

N R

R1 R 2 N2

R4

Introduccin

EPOXIDACIN Y AZIRIDINACIN DE ALQUENOS AZIRIDINACIN DE ALQUENOS


Transferencia de nitreno a alqueno
Catalizador de Mn(III)
+ N Mn O O Ph Ph N

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Ts

Ar

(0.05 mol%)

PhI

N Ts

N Ar

CH2Cl2, 0C

PhI

Komatsu, et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 3392. Catalizador de Cu(I)

Cl

N Cl

N Cl

Cl

R1 Ar

+
R3
O NC

PhI

N Ts

(5 mol%) CuOTf (6 mol%) CH2Cl2, 0C


Ar

Ts N

PhI

Ph

CO2Me

Ph

98%ee Introduccin

87%ee

66%ee

92%ee

94%ee

Jacobsen, E. N. et al. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 5326.

EPOXIDACIN Y AZIRIDINACIN DE ALQUENOS AZIRIDINACIN DE IMINAS


Reaccin entre diazoalcanos e iminas
Catalizador: cido de Lewis Mecanismo por pasos (diastereoselectividad?) MECANISMO:
A.L.
R1 N H R2

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Ac. Lewis

R2 H N2 R3

A.L. R1

R2 R3
R1

R2 N R3

R3CHN2

R1

N2

Ejemplo:

Ph Ph

MeO
O O B H

MeO

OMe

+
N R1 H OMe

N2CHCO2Et

(10 mol%) CH2Cl2, 25C


R1

d.r.: 15:1 a 33:1 e.e.: 79-93%


CO2Me

Introduccin

Wulff, W. D. et al. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 7185.

ADICIONES CATALTICAS ASIMTRICAS A ALQUENOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

1. Epoxidacin y aziridinacin 2. Dihidroxilacin y aminohidroxilacin 3. Hidrometalacin y Carbometalacin 4. Hidroformilacin 5. Reaccin de Heck

Introduccin

DIHIDROXILACIN Y AMINOHIDROXILACIN DE ALQUENOS DIHIDROXILACIN DE ALQUENOS


Dihidroxilacin de Sharpless
R3 R1 R2 R4

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

AD-mix tBuOH/H2O
R
3

OH OH R1 R4 R2

1kg AD-mix:

699.6 g. K3Fn(CN)6 293.9 g. K2CO3 5.52g (DHQ)2-PHAL () o (DHQD)2-PHAL () 1.04g. K2OsO2(OH)4


Et N

Et N H MeO N N O N N O

Et N O

Et N N O

N H OMe

H OMe

H MeO N

Dihidrokinina-phtalazina (DHQ)2-PHAL

Dihidrokinidina-phtalazina (DHQD)2-PHAL

Excelente rendimiento y enantioselectividad Ambas formas pseudoenantiomricas comerciales Vlido para un amplio espectro de olefinas (olefinas conjugadas dan los mejores resultados) Empleo de reactivo de osmio Reviews:
Introduccin

Adolfsson, H.; Zaitsev, A. B. Synthesis 2006, 1725. Sharpless, K.B., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2024.

DIHIDROXILACIN Y AMINOHIDROXILACIN DE ALQUENOS DIHIDROXILACIN DE ALQUENOS


Dihidroxilacin de Sharpless: Mecanismo
HO OH R1

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

alto e.e.
R2

H2O
O O O Os O R2 R1

R2

R1

O Os O

R2

R1
O

L*
Ciclo primario (alta enantioselectividad)
O O Os O L* O R2

L*
K2Fe(CN)6
R1

R1

O O

O Os

O O

R1

Ciclo secundario (baja enantioselectividad)

R2

R2

L*

O Os O

O L* O

R1

R2
Bajo e.e.

HO R2

OH R1

H2O

Mecanismo: [3+2]

Paso determinante: Hidrlisis del complejo trioxoglicolato de osmio Dos ciclos catalticos enlazados, uno proporciona alta enantioselectividad y el otro baja La distribucin de ambos ciclos depende de la velocidad relativa entre la hidrlisis y la adicin
Introduccin

Sharpless, K.B.; Jacobsen, E.N. et al. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 1123.

DIHIDROXILACIN Y AMINOHIDROXILACIN DE ALQUENOS DIHIDROXILACIN DE ALQUENOS


Dihidroxilacin de Sharpless: Prediccin de la estereoqumica
AD-Mix

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

OH OH RS RL RM H

RS RL

RM H

AD-mix tBuOH/H2O

RS RL

RM H

El sustituyente ms Voluminoso se coloca en este cuadrante NW Los sustituyentes aromticos encajan ptimamente Zona de atraccin SW Introduccin

RS RL

RM H

AD-Mix
NE Zona libre
RM H

OH OH

Barrera estrica
RS RL

Barrera estrica muy importante

SE

Sharpless, K.B., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2024.

DIHIDROXILACIN Y AMINOHIDROXILACIN DE ALQUENOS DIHIDROXILACIN DE ALQUENOS


Algunos ejemplos:
R2
Ph
97%ee

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

OPMP

Ph

Ph
99%ee 73%ee

R1
91-98%ee

SiMe3
91-94%ee

R Cl
86-98%ee

O
Ar

O OMe
95-99%ee

OEt

C5H11
92%ee 97%ee

Cl

O
C5H11
95%ee Introduccin

O
15%ee

O
88%ee

OEt

Sharpless, K.B., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2024.

DIHIDROXILACIN Y AMINOHIDROXILACIN DE ALQUENOS AMINOHIDROXILACIN DE ALQUENOS


Dihidroxilacin de Sharpless: Aplicacin prctica (L-784,512)
MeO2S

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

AD-mix-
CF3

MeO2S

F3C Me H OH OH

tBuOH/H2O, r.t. 90% 89% e.e. Escala 500g


MeO2S

L-784,512 Inhibidor de COX-2 (antiinflamatorio) Fase preclnica (Merck)


F F O O

CF3

Introduccin

Reider, P.J. et al Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3961.

DIHIDROXILACIN Y AMINOHIDROXILACIN DE ALQUENOS AMINOHIDROXILACIN DE ALQUENOS


Aminohidroxilacin de Sharpless
R3 R1 R2 R4
Cl

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

K2OsO2(OH)4 (4 mol% Ligando (5 mol%)


Na

OH NHGp R
3

Gp

tBuOH/H2O

R1

R4 R2

Et N H MeO N N O N N O

Et N H OMe

Et N H MeO N O

Et N N O

N H OMe N

Dihidrokinina-phtalazina (DHQ)2-PHAL

Dihidrokinidina-phtalazina (DHQD)2-PHAL

Excelente rendimiento y enantioselectividad Control eficiente de la regioselectividad en la mayora de los casos Fuente de nitrgeno: Gp = Ts (cloramina-T), Ms, Cbz, Boc. Ac Vlido para un amplio espectro de olefinas (olefinas conjugadas dan los mejores resultados) Empleo de reactivo de osmio Reviews: Nilov, D.; Reiser, O. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 1169. OBrien, P. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 326.

Introduccin

DIHIDROXILACIN Y AMINOHIDROXILACIN DE ALQUENOS AMINOHIDROXILACIN DE ALQUENOS


Aminohidroxilacin de Sharpless: Mecanismo
GpHN alto e.e. R
2

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

OH R1

H2O
Gp N Os N Gp R2 R1

R2

R1

O Os N Gp

OsO4 + GpNClNa

O O

O
R1

R1
2

R2

L*
Ciclo primario (alta enantioselectividad)
O O Os O L* N Gp R2

L*
GpNClNa
R1

O O

O Os

O O

R1

Ciclo secundario (baja enantioselectividad)

GpHN

R2 NHGp

O Os O L*

O N Gp

R1

L*

R2

Mecanismo: Anlogo a la dihidroxilacin

GpHN Bajo e.e. R2

OH R1

H2O

La regioselectividad viene controlada por el ligando, mediante efectos estereoelectrnicos El producto (aminoalcohol) puede actuar como ligando quiral (autocatlisis o prdida de control estereoqumico)
Introduccin

Nilov, D.; Reiser, O. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 1169.

DIHIDROXILACIN Y AMINOHIDROXILACIN DE ALQUENOS AMINOHIDROXILACIN DE ALQUENOS


Algunos ejemplos:
O EtO

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

O MeO O

97%ee

76%ee

99%ee

99%ee

Ph
SiMe2Ph
99%ee 98%ee

OTBS
95%ee

O P

OEt OEt

MeO

OMe

O OMe

O
92%ee

98%ee Introduccin

88%ee

Nilov, D.; Reiser, O. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 1169.

DIHIDROXILACIN Y AMINOHIDROXILACIN DE ALQUENOS AMINOHIDROXILACIN DE ALQUENOS


Aplicacin en sntesis:
O DHQ, AcNNaBr
tBuOH/H 2O

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

NHAc Ph CO2iPr OH

Ph

CO2 Pr (71%, >98% ee)

1) HCl, H2O 2) PhCOCl

Ph Ph

NH CO2iPr OH

AcO Ph BzNH OH HO O O

OH

H AcO OBz

Taxol

Introduccin

Sharpless, K. B. PCT Int Appl. 1997, WO 9744316

ADICIONES CATALTICAS ASIMTRICAS A ALQUENOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

1. Epoxidacin y aziridinacin 2. Dihidroxilacin y aminohidroxilacin 3. Hidrometalacin y Carbometalacin 4. Hidroformilacin 5. Reaccin de Heck

Introduccin

HIDROMETALACIN Y CARBOMETALACIN DE ALQUENOS HIDROSILILACIN DE OLEFINAS


R2

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

+
R1
Regioselectiva

HSiR3

Cat.

R2 R1

SiR3

R3Si R1

R2

Antimarkovnikov en olefinas disustituidas Markovnikov en olefinas monosustituidas

Mecanismo:
Sililmetalacin Hidrometalacin

SiR3 M R1

R1 M

R1 M

SiR3

R3Si

SiR3

HSiR3 +

R1

R1

R1

+ HSiR3

Introduccin

Review: Brunner, H. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 2749.

HIDROMETALACIN Y CARBOMETALACIN DE ALQUENOS HIDROSILILACIN DE OLEFINAS


Algunos ejemplos:
OMe Ph2P

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

MARKOVNIKOV

HSiCl3

(0.1 mol%) [PdCl(C3H5)]2 (0.1 mol%) THF, 40C

SiCl3 R
e.e.: 94-97%

1) EtOH, Et3N 2) 2) H2O2, KF/KHCO3

OH R

Hayashi, T. et al. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9887.

PPh2 PPh2

REACCIN INTRAMOLECULAR

Ar

Si H

Ar (2 mol%) [[Rh(COD)2]BF4 (2 mol%)


( )n
THF, 40C

Si O ( )n

1) EtOH, Et3N 2) 2) H2O2, KF/KHCO3

Ar OH OH

e.e.: 96-97% Introduccin

Bosnich, B. et al. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 2121.

HIDROMETALACIN Y CARBOMETALACIN DE ALQUENOS HIDROALUMINACIN DE OLEFINAS


Algunos ejemplos:
PPh2 PPh2

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

R1

R R2 R2

DIBAL-H

(21 mol%) [Rh(COD)2]BF4 (14 mol%) THF, 25C

R2
e.e.: 84-97%

R1

R R1 OH

Rovis, T. et al. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 532.

PPh2 PPh2

OR2
O R1 R1 OR2

DIBAL-H

(21 mol%) Ni(COD)2 (14 mol%) Tolueno, 60C

R1
e.e.: 97-97%

OH

Introduccin

Rovis, T. et al. J. Org. Chem. 1997, 62, 5246.

HIDROMETALACIN Y CARBOMETALACIN DE ALQUENOS HIDROBORACIN DE OLEFINAS


Algunos ejemplos:
PPh2 PPh2

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

O
Ar

+
O

BH

(4 mol%) [Rh(COD)2]BF4 (2 mol%) DME, -78C

O B Ar

Regioselectividad: >99% e.e.: 91-94%

Hayashi, T. et al. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 3426.

N PPh2

Ar

Me

+
O

BH

(7 mol%) [Rh(COD)2]BF4 (6 mol%) THF, 20C

O B Ar

O Me

Regioselectividad: >99% e.e.: 91-93%

Introduccin

Brown, J. M. et al. Tetrahedron: Asymmetry. 1995, 6, 2593.

HIDROMETALACIN Y CARBOMETALACIN DE ALQUENOS HIDROBORACIN DE OLEFINAS


Algunos ejemplos:
N Fe PAr2 N Ar = 3,5-(CF3)2C6H3

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

O
Ar

+
O

BH

(1 mol%) [Rh(COD)2]BF4 (2 mol%) DME, 0C

O B Ar

Regioselectividad: >99% e.e.: 88-92%

Togni, A et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1995, 34, 931.


Ph Ph O O O Ph P N Bn O Ph Ph

O Ar

+
O

BH

(2 mol%) Rh(nbd)Cl (1 mol%) DME, 20C

O B Ar

Regioselectividad: >99% e.e.: 90-96%

Introduccin

Takacs, J. M. et al. Org. Lett. 2006, 8, 3097.

HIDROMETALACIN Y CARBOMETALACIN DE ALQUENOS CARBOMETALACIN DE OLEFINAS


Un ejemplo:
Me Cl Zr Cl
i iPr

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Me

Pr

R2
(1 mol%) CH3CHCl2, 25C

R2 Al R2

R1

R23Al

O2

R2 R1 OH

R1

Regioselectividad: >99% e.e.: 68-93%

Me Me
iPr

Negishi, E.-I. et al. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 1577.

Cl Zr Cl
i

SNTESIS ITERATIVA DE POLIPROPIONATOS

Pr

HO

Me3Al

(1 mol%) CH3CHCl2, 25C

I2

HO

AlMe2

HO

Regioselectividad: >99% e.e.: 95%

Introduccin

Negishi, E.-I. et al. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 2770.

ADICIONES CATALTICAS ASIMTRICAS A ALQUENOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

1. Epoxidacin y aziridinacin 2. Dihidroxilacin y aminohidroxilacin 3. Hidrometalacin y Carbometalacin 4. Hidroformilacin 5. Reaccin de Heck

Introduccin

HIDROFORMILACIN DE ALQUENOS
HIDROFORMILACIN DE OLEFINAS
R1

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

CO/H2

Cat.

CHO R1

H
H

R1

CHO

Regioselectividad: Control por el catalizador

PASO DETERMINANTE

Mecanismo:
R O H L Rh L CO
R

H2
R O OC H H Rh L H L

L L

H Rh CO

R L Rh L CO

CO

R CHO R1 H
R

H L Rh CO L CO R

R1

CHO

L Rh L CO

H L Rh CO L CO

CO
L Rh L CO

L L
PASO

H Rh CO

R
R

R
O Rh L H H

H OC L

O L Rh L

DETERMINANTE

H2

CO

Introduccin

Reviews: Claver, C. et al. Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, 2113. Breitt. B. Acc. Chem. Res. 2003, 32, 264. Landis, C. R. Acc. Chem. Res. 2007, ASAP.

HIDROFORMILACIN DE ALQUENOS
HIDROFORMILACIN DE OLEFINAS
Algunos ejemplos:
Et N P PPh2 O O

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

CHO
Ar

CO/H2 (10 atm)

(0.1 mol%) [Rh(acac(CO)2] (0.1 mol%) Benceno, 60C

Ar

Ar

CHO

Regioselectividad: 85:5 a 90:10 e.e.: 96-99%

Zhang, X. et al. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 7198.


Ph HN O N N O H N O O P P N N O H N O O O NH Ph

Ph

Ph

AcO

CO/H2 (10 atm)

(1 mol%) [Rh(acac(CO)2] (1 mol%) Tolueno, 80C

CHO AcO

AcO

CHO

Regioselectividad: 102:1 e.e.: 98%

Introduccin

Landis, C. R. et al. Org. Lett. 2007, 9, 2665.

ADICIONES CATALTICAS ASIMTRICAS A ALQUENOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

1. Epoxidacin y aziridinacin 2. Dihidroxilacin y aminohidroxilacin 3. Hidrometalacin y Carbometalacin 4. Hidroformilacin 5. Reaccin de Heck

Introduccin

REACCIN DE HECK
REACCIN DE HECK
H R1 R2 R3

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

R R1 R2 R3

R-X

Base

BaseHX

Reaccin descubierta en 1970 por Mizoroki y Heck El catalizador es compatible con medios acuosos La primera versin asimtrica (fosfinas quirales como ligandos) es de 1989
CO2Me

R = Aril, alquenil X = Haluro, OMs, OTs

Pd(OAc)2 (3 mol%) (R)-BINAP (9 mol%) Ag2CO3 (2.0 equiv.) NMP, 60C 74%

CO2Me

OTf

Pd(OAc)2 (10 mol%) (R,R)-DIOP (10 mol%) Et3N Benceno, 25C 90%
O

45% ee

46% ee

Shibasaki, M. et al. J. Org. Chem. 1989, 54, 4738. Desde entonces se ha desarrollado de forma importante Dos tipos de versiones asimtricas

Overman, L. et al. J. Org. Chem. 1989, 54, 5846.

Reaccin intramolecular con transposicin del doble enlace reactivo Reaccin intramolecular (con transposicin del doble enlace reactivo) generando un centro cuaternario.

Introduccin

Reviews: Shibasaki, M. et al. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1533. Beletskaya, I. P. et. al. Chem. Rev. 2000, 100, 3009. Fu, G. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4176.

REACCIN DE HECK
REACCIN DE HECK
Mecanismo:
Eliminacin reductora Et3NH+XPdL2 Et3N L Pd X
R R1
2 * R R * + 3

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

R-X Adicin oxidante L Pd X R R1 H R2 R3 Coordinacin+ insercin 1,2 L

L H

R2 R3

R1

-Eliminacin sin

L Pd X H R1

R2 L R3 R Rotacin interna Pd X R L

R2 R3 R1 H

L=PR3

Control de regioqumica: Paso de insercin 1,2 Volumen de los sustituyentes del alqueno Interacciones estricas con los ligandos. Control de estereoqumica: Paso de coordinacin + insercin 1,2
Introduccin

Shibasaki, M. et al. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1533.

REACCIN DE HECK
REACCIN DE HECK
Mecanismo: Control de la enantioselectividad
Dos posibles mecanismos para el paso de insercin 1,2
R1 H

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

P Pd P

P Pd

R X

R1 X

P Pd P

R R1

R1

*
R3
R2 R3

Via catinica

R2

R3

R2

P Pd P
via neutra

R X
P P R Pd X
R
1

ee elevado

H R2 R3

P R1 P H R3

R Pd X R2

P Pd P R2

R R1

R1

*
R3
R2 R3

ee bajo

La via neutra transcurre por prdida de coordinacin del ligando bisfosfina quelante

Introduccin

Shibasaki, M. et al. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1533.

REACCIN DE HECK
REACCIN DE HECK
Ejemplos: Reaccin intramolecular
Pd(OAc)2 (7 mol%) (R)-BINAP (17 mol%) K2CO3 THF, 60C 90% 90% e.e.
MeO OTBDPS
MeO

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

OTBDPS MeO OTf

Me N

(-)-Eptazozina

Shibasaki, M. et al. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 8477.

Ejemplos: Reaccin intramolecular; Resolucin cintica


O MOMO TfO O
O

Pd(OAc)2 (20 mol%) (R)-Tol-BINAP (40 mol%) K2CO3


TBDPSO

O MOMO

MeO AcO

O
O H O O

Tolueno, 100C
OTBDPS

()

60% 96% e.e. 87% d.e. Introduccin

(+)-Wortmanina

Shibasaki, M. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4680.

REACCIN DE HECK
REACCIN DE HECK
Ejemplos: Reaccin intermolecular
O
Pd(OAc)2 (3 mol%) (R)-BINAP (6 mol%) iPr2NEt benceno, 40C 71% 93% e.e.

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Ph

PhOTf

Hayashi, T. et al. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 1417.

O MeO2C MeO2C

Br

Ph

Pd(OAc)2 (1 mol%) (R)-BINAP (2 mol%) Et3N ClCH2CH2Cl, 40C 63% 97% e.e.

O MeO2C MeO2C Ph H

Hayashi, T. et al. Chem. Commun. 1994, 1323.

Introduccin

Master en Qumica Sinttica e Industrial Jose L. Vicario Universidad del Pas Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea Dep. Qumica Orgnica II

SNTESIS ESTEREOCONTROLADA
CATLISIS ASIMTRICA
FORMACIN DE ENLACES CARBONO-CARBONO

Jose Luis Vicario Departamento Qumica Orgnica II Facultad de Ciencia y Tecnologa joseluis.vicario@ehu.es http://www.ehu.es/GSA

Introduccin

FORMACIN DE ENLACES C-C

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

1. Adicin 1,2 de reactivos organometlicos a compuestos


carbonlicos y azometnicos

2. Reaccin aldlica y Mannich 3. Adiciones conjugadas 4. Sustitucin nuclefila allica 5. Reacciones de cicloadicin 6. Otras reacciones catalizadas por metales de transicin

Introduccin

FORMACIN DE ENLACES C-C

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

1. Adicin 1,2 de reactivos organometlicos a compuestos


carbonlicos y azometnicos

2. Reaccin aldlica y Mannich 3. Adiciones conjugadas 4. Sustitucin nuclefila allica 5. Reacciones de cicloadicin 6. Otras reacciones catalizadas por metales de transicin

Introduccin

ADICIN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETLICOS A COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

ADICIN 1,2 A ALDEHDOS


Permite preparar alcoholes secundarios quirales Ventaja sobre la reduccin de cetonas: Formacin de un enlace C-C Permite la introduccin modular de sustituyentes, sin limitacin de sustrato (las reducciones enantioselectivas suelen necesitar de sustituyentes aromticos para dar buen resultado) Nuclefilo organometlico ms utilizado: Reactivos tipo dialquilzinc.
O R
1

+
H

R2

Zn

Cat.

OH R1

R2

R2

Otros organometlicos ms reactivos (organolticos, Grignard, etc.) no suelen ser tiles por reaccionar muy rpido por va no cataltica, y por tanto sin enantioselectividad. Alternativamente se emplean reactivos de Boro, estao o aluminio u otros metales, inertes frente a aldehidos a menos que sean activados por un catalizador

Introduccin

Review: Pu, L. Chem. Rev. 2001, 101, 757.

ADICIN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETLICOS A COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

ADICIN 1,2 A ALDEHDOS


Dos posibilidades para la catlisis Activacin del nuclefilo: catlisis con bases de Lewis que complejan al metal del reactivo organometlico.
B:

B
R1

O H

OH R1

R2

Zn

R2

R2

Zn

R2

R2

Los reactivos R2Zn no reacccionan con aldehidos a menos que una base de Lewis los active (ligand acceleration)

Activacin del electrfilo: Catlisis con cidos de Lewis que se coordinan con el aldehdo
O R1 H
A:

A O R1 H

R2

Zn

R2
R1

OH

R2

Los aldehdos no reacccionan con reactivos R2Zn a menos que un cido de Lewis los active

Introduccin

ADICIN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETLICOS A COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

CATLISIS POR BASES DE LEWIS


Reaccin test empleada:
O R
1

+
H

Et

Zn

Cat.

OH R1

Et

Et

Algunos ejemplos (ms de 100 en la bibliografa)


Ph N Me Ph OH
NMe2 OH
NMe2
N OH

SH
O

85-99% ee (S) Soai, K. et al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7111

93-99% ee (S) 93-99% ee (S) 98-99% ee (R) Noyori, R. et al., Van Koten, G. et al., Nugent, W. A. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6071 Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6521 Org. Lett. 2002, 4, 2133
C 8F15

O
OH

N O

HN OMe

N Me OH

C 8F15

N H OH

tBu

87-99% ee (R) Ha, D.-C. et al., Org. Lett. 2002, 4, 3759.

76-99% ee (S) Seto, C.T. et al., J. Org. Chem. 2003, 68, 7505. Introduccin

80-98% ee (S) Bolm, C. et al., Chem. Eur. J. 2005, 11, 945.

70-96% ee (R) Quin, Y. et al., J. Org. Chem. 2007, 72, 1373.

Pu, L. Chem. Rev. 2001, 101, 757.

ADICIN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETLICOS A COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

CATLISIS POR BASES DE LEWIS


O R1 H

R2

Zn

Cat.

OH R1

R2

R2

A favor:
Reaccin altamente enantioselectiva Reaccin bastante general en cuanto a la variabilidad estructural en el electrfilo Suele ser necesaria muy poca carga de catalizador (0.1 0.02 mol%) Reaccin muy rpida Ligandos (aminoalcoholes) accesibles y baratos, adems de fcilmente modulables

En contra:
Falta de generalidad en cuanto a la variabilidad estructural en el organometlico (Ar2Zn y R2Zn secundarios y terciarios no suelen dar buenos resultados y se necesita modular el catalizador) Reactivos de zinc no comerciales (slo Me2Zn, Et2Zn y Ph2Zn) Slo son reactivos los nuclefilos tipo R2Zn (los compuestos RZnX son inertes en estas condiciones)
Complicados de preparar Prdida de un equivalente de nuclefilo Introduccin

ADICIN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETLICOS A COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

CATLISIS POR BASES DE LEWIS


Un aspecto a contemplar: autocatlisis
OH N

OH

N R N

CHO

N (90% ee, 2 mol%)


Tolueno, 0C

Pri

Zn i

N R N
89-96% ee

Pr

Wynberg, H. J. Macromol. Sci. Sect. A 1989, 26, 1033.


OH

OH CHO

+
N

N (90% ee, 2 mol%)

Pri

Zn i

Pr

Tolueno, 0C

N
96% ee

Hori, H. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1990, 982.

Introduccin

ADICIN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETLICOS A COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

CATLISIS POR BASES DE LEWIS


Otro aspecto a contemplar: Efectos no lineales
NMe2 OH

OH

CHO

Et

Zn

(5 mol%)

Et

Tolueno, 0C

100

e.e. (cat.)
80

e.e. (prod.) >99 >99 >99 99 85 80

(+)-NLE

60

40

>99 80 50 30 20 10

e.e. Producto

20

0 0 20 40 60 80 0

La formacin de un complejo L2Zn meso estable (no cataltico) explica este importante (+)-NLE
e.e. catalizador

Introduccin

Noyori, R. et al. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 4028

ADICIN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETLICOS A COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

CATLISIS POR CIDOS DE LEWIS


Reaccin test empleada:
O R
1

+
H

Et

Zn

Cat.

OH R1

Et

Et

Algunos ejemplos
CF3SO2 N Ti N CF3SO2 O iPr O iPr
O iPr O Ti i O O Pr
O O Ph Ph Ph O Ti O Ph O iPr O iPr

97-99% ee (S) Ohno, M. et al., Tetrahedron. 1992, 48, 5691

96-99% ee (S) Chan, S.C. et al., Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 3651


Me2N P NMe2 O

95-99% ee (S) Seebach, D. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1991, 30, 99

OZnR OZnR P Me2N O NMe2

98-99% ee (R) Introduccin Ishihara, K. et al., J. Org. Chem. 2006, 71, 6474.

ADICIN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETLICOS A COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

CATLISIS POR CIDOS DE LEWIS


O R1 H

R2

Zn

Cat.

OH R1

R2

R2

A favor:
Reaccin altamente enantioselectiva Reaccin bastante general en cuanto a la variabilidad estructural en el electrfilo y ms general que el caso anterior en cuanto a variabilidad estructural en el nuclefilo Elevados TON y TOF (0.001 0.0001 mol%)

En contra:
Ligandos complejos y caros Presencia de especies multimetlicas; mecanismo no completamente esclarecido Reactivos de zinc no comerciales (slo Me2Zn, Et2Zn y Ph2Zn) Slo son reactivos los nuclefilos tipo R2Zn (los compuestos RZnX son inertes en estas condiciones) Complicados de preparar Prdida de un equivalente de nuclefilo
Introduccin

ADICIN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETLICOS A COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

CATLISIS POR CIDOS DE LEWIS


Empleo de reactivos de Grignard:
Se genera un reactivo R2Zn por transmetalacin con ZnCl2 empleando dioxano para secuestrar el MgX2 formado
O
dioxano
O iPr O Ti i O O Pr

R2MgX + ZnCl2

R2

Zn

R1

H,

(10 mol%)

OH R1 R2

R2

Et2O, -78C

MgX2 dioxano

87-96% ee

Seebach, D. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1991, 30, 1008

Empleo de organoboranos:
Se genera un reactivo R2Zn por intercambio de metal con Et2Zn
CF3SO2 N O iPr Ti N O iPr
(0.8 mol%)

TIPSO

Et2Zn

BEt2
BEt3 Introduccin

TIPSO
2

H , CF3SO2

TIPSO

R1 OH

Zn

Tolueno, 0C 85-98% ee

Knochel, P. et al. J. Org. Chem. 1995, 60, 3311

ADICIN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETLICOS A COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

CATLISIS POR CIDOS DE LEWIS


Un ejemplo a nivel industrial: L-694,458
Inhibidor de elastasa neutrfila humana Tratamiento de COPD (Chronic obstructive pulmonary disease) como fibrosis qustica o enfisema pulmonar Fase preclnica (Merck) Activo via oral
NHTf NHTf (5 mol%)

OH O O
93% ee

O O

CHO

+ (nPr)2Zn

Ti(OiPr)4 (5 mol%) Tolueno, 0C 98% Escala >600g

O Et Et N O HN O N O O O NMe

L-694,458

Introduccin

Cvetovich, R. J. et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 6575.

ADICIN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETLICOS A COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

ALQUINILACIN DE ALDEHDOS
Empleo de reactivos de zinc: Se genera un reactivo RZnMe por desprotonacin del acetiluro El in acetiluro es mejor nuclefilo y se transfiere antes que el grupo metilo
OH
O R1
Cat.

+
H
O

R2

Me2Zn

R1

*
R2

Fe

N OH Ph Ph

i O O Pr Ti i O O Pr

N Ph

OH Ph

88-98% ee Bolm, C. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 3002

88-98% ee Chan, S.C. et al., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 12636

79% ee (R2=Ph) Chan, S.C. et al., Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 3651


Et Et OH

Ph HO

Me NMe2

Ph TsHN

96-99% ee Introduccin Carreira, E., M. et al., Acc. Chem. Res.. 2000, 33, 373

88-92% ee (S) Wang, R. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5747

ADICIN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETLICOS A COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

ALQUINILACIN DE ALDEHDOS
Empleo de reactivos neutros
El in acetiluro se genera por desprotonacin in situ introduciendo una amina terciaria como base Un cido de Lewis activa al elecrfilo
Ph Me

OH
O R1
HO

+
H

R2

NMe2 , Zn(OTf)2

H
Et3N, Tolueno, 60C

R1 R2
96-98% ee

Carreira, E. M. et al., J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 9687.

Empleo de organoboranos
Ph HN B Ph O Ph

OH R1 Ph
93-97% ee

O R1

+ Ph
H

BMe2
Tolueno, -78C

Introduccin

Carreira, E. M. et al., J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 9687.

ADICIN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETLICOS A COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

ALQUINILACIN DE CETONAS
Se genera un centro cuaternario Estudios muy limitados
O2N

OTBS

R3 HO R1 OR2 O
81-94% ee

O R1 O OR2

HO

R3

NMe2 , Zn(OTf) 2

H
Et3N, Tolueno, 70C

Jiang, B. et al., Org. Lett. 2002, 4, 9687.

N
t

N HO
tBu t

O Me

Bu
tBu

OH

Bu

Ph HO

, ZnMe2

Ph

H
Tolueno, 0C

Me

71% ee Introduccin

Cozzi, , P. G.. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 2895.

ADICIN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETLICOS A COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

ALQUINILACIN DE CETONAS
Catalizador de cobre

OH S H N O

Ph
, Cu(OTf)2

+
Ar R

HO Ar R
88-97% ee

Ph

H
Et3N, Tolueno, 25C

Chan, A. S. C. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5057.

Introduccin

ADICIN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETLICOS A COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

ALQUINILACIN DE CETONAS
Aplicacin industrial: Efavirenz
But Zn

O Cl N H OMe CF3

O Ph

CF3 Cl OH N H OMe
98% ee

Me

MgCl
THF/Tolueno, 25C 80%

Inhibidor de transcriptasa inversa del VIH Tratamiento de SIDA Nombre comercial: Sustiva (Merck)

CF3 Cl O N H Efavirenz O

Introduccin

Reider, P. J. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 711.

ADICIN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETLICOS A COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

ADICIN 1,2 A COMPUESTOS AZOMETNICOS


Reaccin ms complicada
La funcin azometnica tiene mucha menor electrofilia que los correspondientes compuestos carbonlicos. Esto permite (u obliga) emplear reactivos organometlicos ms enrgicos (organolticos y Reactivos de Grignard), aunque los reactivos de dialquilzinc tambin son tiles en este contexto. La formacin de la imina por condensacin no siempre es cuantitativa Isomeria Z/E del doble enlace C=N Isomeria imina/enamina Tendencia de las iminas enolizables por la -desprotonacin frente a adicin

Claves para el control estereoqumico


Control de isomera Z/E Capacidad del ligando quiral para acelerar la reaccin de adicin en su presencia frente a la reaccin de fondo no cataltica Control de los proceso dinmicos de coordinacin ligando-metal (el ligando, normalmente bidentado, ha de permanecer unido en todo momento al metal), as como de la naturaleza de las especies reactivas (estado de agregacin) Reviews:
Introduccin

Friestad, G. K. et al., Tetrahedron 2007, 63, 2541. Bloch, R. Chem. Rev. 1998, 98, 1407. Enders, D. et al. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 1895.

ADICIN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETLICOS A COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

ADICIN 1,2 A IMINAS: CATLISIS POR BASES DE LEWIS


Reactivos de zinc:
N R1 X

+
H

R2

Zn

Cat.

R2

HN R1
Ph NH Ph

X R2

O N OH Ph
H

OH N

OH

OH

X = P(O)Ph2 85-87% ee Soai, C. et al., Chem.Commun. 1992, 1097

X = P(O)Ph2 78-94% ee Beresford, K. J. M. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 6041

X = P(O)Ph2 78-94% ee Gong, L.-Z. et al. Chem. Eur. J. 2004, 10, 1481

X = P(O)Ph2 75-93% ee Tanner, D. et al. J. Org. Chem. 1997, 62, 7364


3,5-(CF3)2C6H3 OH

N Cl Cl

N Cl Cl

OH 3,5-(CF3)2C6H3

Introduccin

X = CHO 88-91% ee Gong, L.-Z. et al. Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16, 2901

X = CHO 71-94% ee Gong, L.-Z. et al. Synlett 2005, 615

ADICIN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETLICOS A COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

ADICIN 1,2 A IMINAS: CATLISIS POR BASES DE LEWIS


Reactivos de litio:
N R1
Ph
Et Et O N
tBu

PMP
+ R Li
2

Cat.

HN R1

PMP R2

Me2N

O OMe

O N

NMe2

N
t

NMe2

Bu

40-64% ee Tomioka, K. et al., Tetrahedron 1994, 50, 4429

51-82% ee Denmark, S. E. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 8797

75-83% ee Itsuno, S. et al. Tetrahedron 1995, 6, 1507

14-86% ee Alexakis, A. et al. Eur. J. Org. Chem. 1995, 4835

Reactivos de grignard:
O

Et

Et O

O O S N R
1

N Ph

N
+ MeMgBr

Ph

O O S HN R1 Me

Tolueno, -95C.

H
Introduccin

76-87% ee

Toru, T. et al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 8941.

ADICIN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETLICOS A COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

ADICIN 1,2 A IMINAS: CATLISIS POR CIDOS DE LEWIS


Catlisis con cobre
X

N R1

+
H

R2

Zn

R2

Cu(OTf)2, ligando Tolueno, 0C

HN R1

X R2

Mes Mes N
tBuO

P O P

NH2 PPh3 Fe

PPh 2 O

X=Ts 86-96% ee Tomioka, K. et al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 12055

X=Ts 89-99% ee Charette, A.B. et al. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 14260

X=P(O)Ph2 84-97% ee Wang, M.- C. et al. Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16, 2531

Introduccin

ADICIN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETLICOS A COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

ADICIN 1,2 A IMINAS: CATLISIS POR CIDOS DE LEWIS


Catlisis con titanio
N Ti
tBu

N O
tBu

N EtO2C

PMP

+
H

Et

Zn

HN
Et
(10 mol%) Tolueno, -40C

PMP Et

EtO2C

80% ee

63%

Kozlowski, M. et al. Org. Lett. 2006, 8, 2659. Catlisis con Hafnio


i

Pr

MeO

N H OH

H N Bn

O NHnBu

MeO N R1 H

MeO HN R1 R2
91-97% ee

R2

Zn

R2

(10 mol%) Hf(OiPr)4 (10 mol%) Tolueno, -0C

76-98% Introduccin

Hoveyda, A. et al. Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 417.

ADICIN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETLICOS A COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

ADICIN 1,2 A IMINAS: CATLISIS POR CIDOS DE LEWIS


Aplicacin industrial: Desmetilsibutramina
Et O N
t

Et O N
t

H Cl NMe

Bu

Bu

Li
THF/Tolueno, 25C 80% 40% ee >99% ee tras crist.

Cl

NHMe
Desmetilsibutramina

Frmaco anti-obesidad Fase clnica I (SEPRACOR)

Aplicacin industrial: Rivastigmina


P

Wald, S. A. et al., Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2331.

O N MeO P H

Ph Ph
(3 mol%)

O P

O HN MeO P Me

Ph Ph

Me Et N O O Rivastigmina

NMe2 Me

Me2Zn CuOTf (6 mol%)


Tolueno, 0C 76% 96% ee

Tratamiento de la demencia producida por Parkinson Exelon (Novartis)

Introduccin

Charette, A. B. et al., J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 14260.

ADICIN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETLICOS A COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

ADICIN 1,2 A IMINAS: CATLISIS POR CIDOS DE LEWIS


Organometlicos menos bsicos: Organoboranos, organoestannanos, reactivos de titanio Catlisis con rodio
N R1 X
+ R2M
O PPh2 OMe O O O PPh 2 PPh 2 O PMP P NH O

Rh(acac)(C2H4)2 Ligando

HN R1

X R2

X=Ts, R2M = R2SnMe3 92-96% ee

X=ArSO2, R2M = R2Ti(OiPr)3 86-96% ee

X=Me2NSO2, R2M = R2B(OH)2 87-95% ee

Hayashi, T. et al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 976

Hayashi, T. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 6125

Feringa, B. L. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2789

Ph2 P

Ph
O

PPh 2 NHBoc
Ph2 P

NBn

Ph

X=Ts, = 96-99% ee

R2M

(R2BO)

X=Ts, R2M = (R2BO)3 66-94% ee

X=P(O)Ph2, R2M = R2B(OH)2 88-94% ee

Hayashi, T. et al., J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 13584 Introduccin

Tomioka, K. et al., J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 8128

Ellman, J. A. et al., J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 1092

ADICIN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETLICOS A COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

ALILACIN DE ALDEHDOS
Las caractersticas estructurales propias del grupo alilo hacen de esta reaccin un caso particular. Empleo de organometlicos menos bsicos (alilboranos, alilsilanos, etc.) Distinto curso mecanstico
O
Cat.

OH R

+
R H

El producto obtenido (alcohol homoallico) es sintticamente verstil


OH R OH R O

Ox.

Alternativa a la reaccin aldlica tipo acetato

Reviews:
Introduccin

Denmark, S. E. et al., Chem. Rev. 2003, 103, 2763. Hoveyda, A. H. Et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1996, 35, 1262.

ADICIN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETLICOS A COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

ALILACIN DE ALDEHDOS
Mecanismo: Dos alternativas segn el modo de activacin ACTIVACIN DEL ELECTRFILO POR CIDO DE LEWIS
M
O R McatLn H
O R H

LnMcat
R H O

H H L nMcat

O R
Introduccin

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Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

ALILACIN DE ALDEHDOS
ACTIVACIN DEL NUCLEFILO POR TRANSMETALACIN
O R H

XM

R
LnMcat

O LnMcat

O R

LnXMcat
H R
O M catLn

McatLn

XM
R
Introduccin

ADICIN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETLICOS A COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

ALILACIN DE ALDEHDOS
Algunos ejemplos
O

+
R H

Cat.

OH R

SnBu3

OH + OH Ti(OiPr)
4

OMe O O

COOH O BH O

PPh2 + PPh2

Ag(OTf)

OMe O

92-95% ee Umani-Ronchi, A. et al., J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 7001

84-93% ee Yamamoto, H. et al., J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 11490

93-98% ee Yamamoto, H. et al., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4723

Et O Ph N

Et O N Ph O N Bn Cl Rh Cl N Bn O

Zn Ph TfO OTf Ph

88-94% ee Introduccin Umani-Ronchi, A. et al., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 145

77-89% ee Nishiyama, H. et al., Chem. Commun. 1999, 131

ADICIN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETLICOS A COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

ALILACIN DE ALDEHDOS: CROTILO Y OTROS SISTEMAS SUSTITUIDOS


Regioselectividad: AN AN ?
O R
O
Cat.

H M
O

AN
R

OH

* *
Me

Me

+
R H

Me

R Me

H M

AN
R

OH

Me

Diastereoselectividad: sin o anti?


O
O
Cat.

+
R H

Me

M Me

H M

AN
R

OH

OH

* *
Me
sin

* *
Me
anti

Introduccin

ADICIN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETLICOS A COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

ALILACIN DE ALDEHDOS: CROTILO Y OTROS SISTEMAS SUSTITUIDOS


El mecanismo controla la regio- y diastereoselectividad ACTIVACIN DEL ELECTRFILO POR CIDO DE LEWIS

SnBu3 H Me L nMcat O R H

SnBu3

AN
R

OH
R H H O McatLn Me

AN
R

OH

Me
anti

Me
sin

Interaccin gauche (independiente de la geometria del alqueno)

ACTIVACIN DEL NUCLEFILO POR TRANSMETALACIN


H
M Me OH

LnXMcat

LnM cat

Me

Me

R H

McatLn

R Me

La transmetalacin ocurre con Isomerizacin del doble enlace (trans) Introduccin

anti

ADICIN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETLICOS A COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

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ALILACIN DE ALDEHDOS: CROTILO Y OTROS SISTEMAS SUSTITUIDOS


Algunos ejemplos
ACTIVACIN DEL ELECTRFILO POR CIDO DE LEWIS
OMe O O COOH O BH O

O R H

OMe O

OH R Me

OH

(20 mol%)

+ R
Me
d.r.: 90:10 a 97:3 ee (sin): 89-94%

Me

SnBu3

EtCN, -78C

68-99%

Yamamoto, H. et al., J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 11490

OH OH

O MeO O H +

(10 mol%) TiCl2(OiPr)2 (10 mol%)

OH MeO O Me

OH

Me

SnBu3

+
75 (85% ee)

MeO O Me

CH2Cl2, -60C

53% Introduccin

25 (16% ee)

Mikami, K. et al., Tetrahedron. 1993, 49, 1783

ADICIN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETLICOS A COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

ALILACIN DE ALDEHDOS: CROTILO Y OTROS SISTEMAS SUSTITUIDOS


Algunos ejemplos
ACTIVACIN DEL NUCLEFILO POR TRANSMETALACIN

PPh2 PPh2

O R H

(3 mol%) AgF (3 mol%)

OH R Me

OH

Me

Si(OMe)3

MeOH, -20C

R Me

77-99%

d.r.: 92:8 a 96:4 ee (anti): 98-97%

Yamamoto, H. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 3701.


Introduccin

ADICIN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETLICOS A COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

ALILACIN CATALIZADA POR BASES DE LEWIS


N O P N N

OH

+
Ph H

SiCl3

(7 mol%) DIPEA, CH2Cl2, -78C

Ph
91% ee

67%

Denmark, S. E. et al., J. Org. Chem. 1994, 59, 6161.

Modo de activacin:
NR2 NR2 P O NR2 Si Cl Cl

H Me R H O

Formacin de un complejo de silicio hipervalente

H H

N P N

O N (CH2)5

O N P

N N

H H

O R1 H

+ R2

SiCl3

Me Me (5 mol%)
DIPEA, CH2Cl2, -78C

OH R Me
d.r.: >88:1 ee: 90-98%

78-89% Introduccin

Denmark, S. E. et al., J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 9488

ADICIN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETLICOS A COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

REACCIN DE NOZAKI-HIYAMA
Catlisis por cromo:

R X

R CrX 2

R'CHO R

OCrX2 R'

2 CrX2

CrX3

TMSCl Mn MnX 2
Nuclefilo: Reactivo de alquil-Cr(III) Se genera por sntesis directa desde Cr(II) (proceso redox favorecido por la proximidad energtica entre estados de oxidacin (II) y (III) en el cromo Coreductor: Mn(0) que regenera Cr(II) oxidandose a Mn(II) TMSCl: Aditivo que permite la liberacin del catalizador de Cr(III) y que permite la reaccin cataltica Introduccin

OTMS R R'

Review: Furstner, A. Chem. Rev. 1999, 99, 991.

ADICIN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETLICOS A COMPUESTOS CARBONLICOS Y AZOMETNICOS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

REACCIN DE NOZAKI-HIYAMA
Algunos ejemplos:
N
tBu

N
tBu

OH HO
tBu (10 mol%) CrCl2 (10 mol%), Mn, TMSCl tBu

OH R
90-98% ee

+
R H

Br

THF, -78C

75-91%

Umani-Ronchi, A. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 3357.


O N NH N Ph
tBu

+
R H

Me

Br

O (12 mol%) CrCl2 (10 mol%), Mn, TMSCl


THF(MeCN, 25C

OH R Me
d.r.: 77:23 a 80:20 82-96% ee

69-98% Introduccin

Cozzi, P. G. et al. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 551.

FORMACIN DE ENLACES C-C

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

1. adicin 1,2 de reactivos organometlicos a compuestos


carbonlicos y azometnicos

2. Reaccin aldlica y Mannich 3. Adiciones conjugadas 4. Sustitucin nuclefila allica 5. Reacciones de cicloadicin 6. Otras reacciones catalizadas por metales de transicin

Introduccin

REACCIN ALDLICA Y MANNICH


REACCIN ALDLICA
Dos posibilidades para la catlisis
Catlisis por cidos de Lewis Formacin de enolatos metlicos con ligandos quirales

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

La reaccin ms estudiada: Reaccin de Mukaiyama


O R1
OSiR33 R2 X
Cat.

OH R1

O X

+
H

* *
R2

Control de la estereoqumica:
Diastereoselectividad Enantioselectividad Presencia de ismeros Z/E en los teres de enol de partida

Reviews: Wong, C.-W. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 1352. Mahrwald, R. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 7506.
Introduccin

REACCIN ALDLICA Y MANNICH

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

REACCIN ALDLICA DE MUKAIYAMA: MECANISMO


ACTIVACIN DEL ALDEHDO POR CIDO DE LEWIS ACTIVACIN DEL TER DE ENOL POR TRANSMETALACIN
O
Me OTMS OMe R O M cat L n R H O H

R
OMe

H
R

TMSX
OTMS OMe
TMSO R O OMe

LnMcat

Me
O LnMcat H OMe O Me

MeO H Me L n M cat O

OTMS R H

Me

LnMcat

LnXMcat
HOMe R O O McatLn

* *
Me

TMSO
Geometria del complejo RCHO-LA La geometria del enolato no influye apenas Efectos gauche: volumen del LA

O OMe

TMSX
R

McatLn O OMe

Me

* *
Me

* *
Me

La geometria del enolato es determinante Conformero silla ms estable

Introduccin

REACCIN ALDLICA Y MANNICH


REACCIN ALDLICA DE MUKAIYAMA: EJEMPLOS
ACTIVACIN DEL ALDEHDO POR CIDO DE LEWIS
O R1

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

OTMS

+
H

Cat.

OH R1

O SR3

SR3 R2
O O N

* *
R2

Me

N Sn N OTf

TfO
2

N Sn Bn TfO OTf Bn

O O

Cl Ti Cl

R = H: 79-93% ee R = Me: d.r.: 87:13 a 99:1; ee: 93-99%


2

R1CHO = piruvato de etilo R2 = H: 98% ee 2 R = alquilo: d.r.: 99:1; ee 96-99% Evans, D. A. et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 10859
OMe MeO O O

R2 = H: 81-96% ee R = Me: d.r.: 70:30; ee 86-98%


2

Kobayashi, S. et al., J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 9805

Mikami, K. et al., J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 7039

O
B H

N N Cu N F6Sb SbF6

N Ts

Ph

Ph

Introduccin

R2 = H: 81-92% ee 2 R = Me: d.r.: 70:30 a 90:10; ee: 80-89% Corey, E. J. et al., J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 8290

R2 = H: 92-99% ee R2 = Me: d.r.: 86:14 a 97:3; ee: 88-97% Evans, D. A. et al., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 5814

REACCIN ALDLICA Y MANNICH


REACCIN ALDLICA DE MUKAIYAMA: EJEMPLOS
ACTIVACIN DEL ALDEHDO POR CIDO DE LEWIS Aplicacin industrial: Ezetimibe

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

OBn HO O CO2Et O
91% ee

OTMS O O OEt

N NaphO2S B H

+
OBn

(4 mol%) CH3CN/THF, -78C 90%

BnO

Ezetimibe
Antihipercolesterolmico Ezetrol (Schering-Plough)

N O OH

Wu, , F. et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 6412.


Introduccin

REACCIN ALDLICA Y MANNICH


REACCIN ALDLICA DE MUKAIYAMA: EJEMPLOS
ACTIVACIN DEL TER DE ENOL POR TRANSMETALACIN

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

O O

AgOTf

O R1 H

OSnBu3 R2

OH
(10 mol%) THF, -20C

O R2
41-95% ee

R1

Yamamoto, H. et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 9319.


Ph Ph P PdCl2 P Ph Ph (5 mol%)

O R1 H

OTMS

+
Ph

AgOTf (5 mol%) DMF/H2O, 25C

TMSO R1

O Ph
46-73% ee

Shibasaki, M. et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 9319.


p-Tol P p-Tol CuF2 P p-Tol p-Tol

O R1 H

O OTMS
Introduccin

+
Et2O, -78C

(2 mol%)

OH R1

O O
85-95% ee

Carreira, E. M. et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 837.

REACCIN ALDLICA Y MANNICH


OTRAS REACCIONES ALDLICAS
REACCIN DE MUKAIYAMA CATALIZADA POR BASES DE LEWIS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Me N N O P N

O R1 H

Me

OH R1 Me

O Ph

OSiCl3 Me Ph

(15 mol%) CH2Cl2, -20C

d.r.: 3:1 a 18:1 84-96% ee

R 2N
Via:

O H Ph Si Cl O H R O Cl Me

NR2 P NR 2

Introduccin

Denmark, S. E. et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 2333.

REACCIN ALDLICA Y MANNICH


OTRAS REACCIONES ALDLICAS
REACCIN ALDLICA DIRECTA: CATLISIS BIMETLICA

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Li O

O O Li La O O Li O

O R1 H

(20 mol%)

OH R1

O R2
76-99% ee

R2

THF, -30C

cido de Lewis Activa al electrfilo


Li O O Li La O O Li O

Base Genera el enolato

Introduccin

Shibasaki, M. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1997, 36, 1871

REACCIN ALDLICA Y MANNICH


OTRAS REACCIONES ALDLICAS
REACCIN NITROALDLICA

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Li O

O O Li La O O Li O

O R1 H

CH3NO2

(3 mol%) THF, -40C 79-91%

OH R1 NO2

88-95% ee

Introduccin

Shibasaki, M. et al., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2657

REACCIN ALDLICA Y MANNICH


OTRAS REACCIONES ALDLICAS
REACCIN NITROALDLICA
Et3Si SiEt3

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Li O Et3Si

O O Li La O O Li O SiEt3

O R1 H

OH

R2

NO2

Et 3Si

(3 mol%) THF, -40C 79-83%

SiEt3

R1

R2 NO2

d.r: 97:3-98:2 95-99% ee

Introduccin

Shibasaki, M. et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 7388

REACCIN ALDLICA Y MANNICH


REACCIN DE MANNICH
Anloga a la reaccin aldlica

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Los sistemas catalticos diseados para la reaccin aldlica son en general aplicables a la reaccin de mannich La reaccin ms estudiada: Reaccin en condiciones tipo Mukaiyama
N R1 X
OSiR33 R2 X
Cat.

X R1

NH

O X

+
H

* *
R2

Carctersticas diferenciales
Menor electrofilia de la funcin azometnica Tendencia a la enolizacin Problemas de isomeria Z/E y de tautomera imina/enamina A favor: La presencia de un nico par de electrones sin compartir en el tomo de nitrgeno hace que, una vez controlada la geometra del doble enlace C=N, la geometra del complejo imina-cido de Lewis queda perfectamente definida Friestad, G. K. et al. Tetrahedron 2007, 63, 2541. Reviews: Marques, M. M. B. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 348.

Introduccin

REACCIN ALDLICA Y MANNICH


REACCIN DE MANNICH: EJEMPLOS
O Zr O O

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

OH NH O
80-98% ee

HO
OSiMe3

N R1 H

Me Me

OMe

(5 mol%) CH2Cl2, -45C

R1

OMe

Kobayashi, S. et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 10049.


Ph Ph

OMe N RO O H
OSiMe3

Pd

OH2

OH2 P Ph Ph

MeO NH RO2C O Ph
53-99% ee

+
Ph
DMF, 25C

(5 mol%)

Sodeoka, M. et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 2474.


Ph P

Ph MLn Ph

N EtO O

Ts
OSiMe3

P Ph

Ts EtO 2C

+
Ph
Introduccin THF, 0C

(5 mol%)

NH

O Ph
M=Ag(I), Cu(I), Ni(II) 30-98% ee

Letcka, T. et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 4548.

FORMACIN DE ENLACES C-C

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

1. adicin 1,2 de reactivos organometlicos a compuestos


carbonlicos y azometnicos

2. Reaccin aldlica y Mannich 3. Adiciones conjugadas 4. Sustitucin nuclefila allica 5. Reacciones de cicloadicin 6. Otras reacciones catalizadas por metales de transicin

Introduccin

ADICIONES CONJUGADAS
ADICIN CONJUGADA
O R1 X

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Nu-

Cat.

Nu R1

O X

Control regioselectividad: Coeficientes orbitlicos


Aceptor conjugado Nuclefilo

H O 0.37 - 0.7 H

O 0.51 LUMO LUMO - 0.39 0.59 LUMO 2.5 eV - 0.48 H O

MXn - 0.09 0.60 LUMO - 7eV

Acrolena
HOMO HOMO
Disminucin de E

Acrolena protonada

Coordinacin de aceptor con A.L. Nuclefilo blando

Reviews:
Introduccin

Hayashi, T. et al. Chem. Rev. 2003, 103, 2829 Sibi, M. P. et al. Tetrahedron, 2000, 56, 8033

ADICIONES CONJUGADAS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

ADICIN CONJUGADA DE REACTIVOS ORGANOMETLICOS


O
Cat.

R2 R1

O X

R1

R2-M

Introduccin de la informacin quiral: Ligando quiral complejado al reactivo organometlico Nuclefilos: cupratos formados in situ Ligandos internos: Se emplea un complejo de cobre(I) quiral
Ph

MeN Cu

O
ee: 58-97%

+
( )n

RLi

Et2O, -78C

( )n

Et

Rossiter, B. E. et al., Tetrahedron 1994, 50, 4455.

NMe2

O Ph

Cu

Me Ph

O
ee: 76%

MeMgI

Et2O, 0C

Introduccin

Van Koten, G. et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6135.

ADICIONES CONJUGADAS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

ADICIN CONJUGADA DE REACTIVOS ORGANOMETLICOS


O
Cat.

R2 R1

O X

R1

R2-M

Nuclefilos: cupratos formados in situ Ligandos externos: Los ligandos fosforamidito aceleran considerablemente la reaccin
O
CuX, ligando

Et2Zn

*
O

Et

Ph O P O O O Ph O P N

O P NMe2 O

Me2N Me2N O

ee: 63% Feringa, B. L. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1996, 35, 2374 Introduccin

ee: 63% Sharpless, K. B. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1995, 34, 1050

ee: 63% Feringa, B. L. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1997, 36, 2620

ADICIONES CONJUGADAS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

ADICIN CONJUGADA DE REACTIVOS ORGANOMETLICOS


El mtodo de Feringa
Ph O P N O Ph

O R1 X

R2

Zn

R2

Cu(OTf)2 Tolueno, -40C

R2 R1

O X

Permite trabajar con enonas cclicas y acclicas y otros compuestos carbonlicos , -insaturados Da excelentes rendimientos y enantioselectividades Se ha estudiado la reaccin tandem adicin conjugada/alquilacin Se ha aplicado con xito en sntesis totales Feringa, B. L. et. al. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 346.
Ph O
O H O SiMe2Ph

P N O Ph
O

O H

OH

SiMe2Ph

AcO H

OH

O O Ph Ph

+
Zn

( )4

( )4
OH

Cu(OTf)2
( )3 CO2Me
2

( )4
O H

( )3

CO 2Me

( )3

Tolueno, -40C

CO2Me

Ph

Ph

(-)-ster metlico de PGE 1

Introduccin

Feringa, B. L. et. al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 5841.

ADICIONES CONJUGADAS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

ADICIN CONJUGADA DE REACTIVOS ORGANOMETLICOS


Organoboranos como nuclefilos: El mtodo de Hayashi

PPh 2 PPh2

O R1 X

R2B(OH)2

Rh(cod)Cl THF/H2O, 25C

R2 R1

O X

Permite trabajar con enonas cclicas y acclicas y otros compuestos carbonlicos , -insaturados Da excelentes rendimientos y enantioselectividades Tolerante con medios acuosos Reactivos organometlicos de boro son de escasa basicidad y toleran un gran nmero de otros grupos funcionales

Introduccin

Hayashi, T. et al. Chem. Rev. 2003, 103, 2829

ADICIONES CONJUGADAS

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

ADICIN CONJUGADA DE REACTIVOS ORGANOMETLICOS


Aplicacin industrial: Tolterodina

PPh 2 PPh2

Me

+
O O

PhB(OH)2

(3 mol%) Rh(acac)(C2H4)2 (3 mol%) Dioxano/H2O, 60C 80% 40% ee >99% ee tras crist.

Ph Me O O

Ph
Tolterodina Frmaco para el tratamiento de La incontinencia urinaria Detrol (Pfizer, genrico)

Me OH

NiPr2

Introduccin

Hayashi, T. et al., Org. Lett. 2005, 7, 2285.

ADICIONES CONJUGADAS
REACCIN DE MICHAEL
O R1 X

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

R2 Y

OM

O
Cat.

R1

O X

* *
R2

Introduccin de la informacin quiral:


Catlisis por sales de amonio cuaternarias (quiralidad en el contrain del enolato) Catlisis por cidos de Lewis quirales (quiralidad en el aceptor conjugado)

Introduccin

ADICIONES CONJUGADAS
REACCIN DE MICHAEL
Catlisis por sales de amonio cuaternarias :
OH H N OR N

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

R3 O2 N RO2C EWG R2
de: 82-99 ee: 92-99%

THF, 25C

O R1O R2 EWG
OH

NO2

OR N N H

R3 O2 N RO2C EWG R
2

THF, 25C

de: 64-99 ee: 89-99%

Deng, L. et al. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 105.


Et N H O N N O N H OMe N N Et

O R1

O R1

MeO

R2

( )n

( )n

R2
ee: 88-99%

Tolueno, 25C

O
Introduccin

Jorgensen, K. A. et al., J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 5672.

ADICIONES CONJUGADAS
REACCIN DE MICHAEL
Catlisis por sales de amonio cuaternarias: Catlisis en transferencia de fase
Ar Br
+ _

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Ar

R2
(1 mol%)

R1

2 NO2 + R

CO2R3 CO2R3

Ar = 3,5-(3,5-(CF3)2C6H3)2C6H3

O2N R
1

CO2R3 CO2R
3

Cs2CO3 Tolueno, 0C

de: 42-48% ee: 88-99%

Maruoka, K. et al. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 526.


_

Cl
+

OR

N H N

O CO2tBu

O Cl O R CO2 Bu
t

R=1-adamantoyl

(3 mol%)

( )n

( )n

K2CO3 O-Xileno/CHCl3, -20C

R O

ee: 75-97%

Introduccin

Jorgensen, K. A. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 6551.

ADICIONES CONJUGADAS
REACCIN DE MICHAEL
Catlisis por cidos de Lewis
Et O Ph Ph N N Et O Ph Ph (5.5 mol%)

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

O R1 O

Ph
NO2

R1

R1

Ph

NO2

(Mg(OTf)2 (5 mol%) CH2Cl2, -40C

R1

ee: 58-82%

Ji, J. et al., J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 102

Ph2P Fe PPh2 Fe

O R

NC
(1 mol%)

NC O

R O O

O
ee: 84-93%

Benceno, 3C

Oto, Y, et al., J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 8295


Introduccin

ADICIONES CONJUGADAS
REACCIN DE MICHAEL
Aplicacin industrial: Atrasentan
O N
O O OMe NO2
(4 mol%) Mg(OTf)2 (4 mol%)

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

O N
MeO O NO2 CO2Et O O

+
O CO2Et

CH2Cl2, 35C 79% 88% ee

O OMe

Atrasentan Antagonista de receptor de endotelina (cancer de mama y prstata) Xinlay (Abbot) Introduccin

HOOC

N CONBu2

Barnes, D. M. et al., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13097.

ADICIONES CONJUGADAS
REACCIN AZA-MICHAEL

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

N But Al O X
tBu

N O But
tBu

O N H R

O Ph

O
(1 mol%)

O N H Ph
ee: 60-97%

HN3
CH2Cl2, -40C

N3

Jacobsen, E. M. et al. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 1313

O N N

O N N

O R

O
(2 mol%) Mg(ClO4)2 (2 mol%) CH2Cl2, -40C

O N N Ph Ph

NHOBn R
ee: 95-99%

BnNHOH

Sibi, M. P. et al. Org. Lett. 2001, 3, 4181


Introduccin

ADICIONES CONJUGADAS
REACCIN SULFA-MICHAEL

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

N OH

O Ar1

+
Ph

Ar2SH

(2mol%)

Ar2S Ar1

O Ph

Tolueno, -20C

ee: 27-91%

Skarewski, J. et al. Tetrahedron 2005, 61, 5235.

N H MeO O

Et Et Ph O N N Ph N N

N H OMe

O SH

+
R1

(1 mol%)
( )n

Tolueno, 25C

( )n

R1

ee: 41-99%

Introduccin

Deng, L. et al. Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 338

FORMACIN DE ENLACES C-C

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

1. adicin 1,2 de reactivos organometlicos a compuestos


carbonlicos y azometnicos

2. Reaccin aldlica y Mannich 3. Adiciones conjugadas 4. Sustitucin nuclefila allica 5. Reacciones de cicloadicin 6. Otras reacciones catalizadas por metales de transicin

Introduccin

SUSTITUCIN NUCLEFILA ALLICA


REACCIN CATALIZADA POR PALADIO
X R1 R2
Cat. Pd(0)

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Nu R1

Nu

R2

Mecanismo
Nuclefilo blando Nuclefilo duro

R1 Nu

Nu [Pd]

R1

X X

R1 Nu

Nu

R1 [Pd]

X X [Pd] R1

[Pd] R1 R1 [Pd]
Nu

R1 [Pd]

R1 [Pd]

R1 Nu [Pd]

Nu

R1 [Pd]

Adicin oxidante: Pd-X antiperiplanar Intermedio -alilo quiral (no tiene por qu ser configuracionalmente estable) Ataque del nuclefilo al C menos sustituido Reviews: Estereoqumica del ataque del nuclefilo Marshall, J. M. et. al. Chem. Rev. 2000, 100, 3163. Nuclefilo blando: anti al Pd Trost, B. M. et al. Chem. Rev. 1996, 96, 395. Nuclefilo duro: sin al Pd Trost, B. M. et al. Adrichimica Acta. 2007, 40, 59. Stoltz, B. M. Chem. Asian. J. 2007, 2, 1476 Introduccin

SUSTITUCIN NUCLEFILA ALLICA


REACCIN CATALIZADA POR PALADIO
Un sistema privilegiado: Ligando de Trost
Nuclefilos carbonados: Enolatos estabilizados

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

O NH HN

PPh2 Ph2P

OCO2 Me R1 R2

O OBn

(7 mol%) [3-C3H5PdCl]2 (2.5 mol%) Cs2CO3, CH2Cl2, 0C

O BnO R1

O OBn R2
ee: 92-98%

BnO

Trost, B. M. et al. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 6520.

O NH HN

PPh2 Ph2P

MeO

OCO2Me ( )n

ONa OMe

(7 mol%) [3-C3H5PdCl]2 (2.5 mol%) Hex4NBr, CH2Cl2, 0C

O O
ee: 97-99%

MeO
Introduccin

( )n

OMe

Trost, B. M. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 4089.

SUSTITUCIN NUCLEFILA ALLICA


REACCIN CATALIZADA POR PALADIO
Aplicacin industrial: MSG0028

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

O NH HN

PPh2 Ph2P

OAc

O OEt F

EtO

(5 mol%) [3-C3H5PdCl]2 (2.5 mol%) NaH, Hex4NBr, CH2Cl2, 25C 89%

CO2Et F CO2Et
88% ee

O
MSG0028 Inhibidor de Receptor de Glutamato (antipsictico) Fase preclnica (Merck)

F CO2H

H2N

CO2H

Zhang, F. et al., Org. Lett. 2004, 6, 3775.


Introduccin

SUSTITUCIN NUCLEFILA ALLICA


REACCIN CATALIZADA POR PALADIO
Nuclefilos carbonados: Enolatos no estabilizados
1) LDA 2)
O NH HN O

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

PPh2 Ph2P

OAc

(7 mol%) [3-C3H5PdCl]2 (2.5 mol%) DME, 0C

ee: 95%

Trost, B. M. et al. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 6759.

O NH HN

O R1 R2

1) NaHMDS 2) O
O

Cl

O O R1 O R2
3

PPh2 Ph2P

(7 mol%) [ -C3H5PdCl]2 (2.5 mol%) CHCl3, 0C

O R1 R2
ee: 91-97%

Introduccin

Trost, B. M. et al. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 17180.

SUSTITUCIN NUCLEFILA ALLICA


REACCIN CATALIZADA POR PALADIO
Heteronuclefilos
O NH HN O

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

PPh2 Ph2P

OCO2Me ( )n

NK O

(7 mol%) [3-C3H5PdCl]2 (2.5 mol%) Hex4NBr, CH2Cl2, 0C

O N ( )n O

ee: 94-98%

Trost, B. M. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 4089.

O NH HN

PPh2 Ph2P

OCO 2Me

+
Introduccin

(7 mol%) [ -C3H5PdCl]2 (2.5 mol%)


3

OAc

AcONa

Hex4NBr, CH2Cl2, 0C

ee: 98%

Trost, B. M. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 10320.

SUSTITUCIN NUCLEFILA ALLICA


REACCIN CATALIZADA POR PALADIO
Un ejemplo en sntesis: Morfina
Ph O NH HN Ph O

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

PPh2 Ph2P

OMe

OH MeO Br CHO

TrocO CO 2Me

(3 mol%) [3-C3H5PdCl]2 (1 mol%) Et3N, CH2Cl2, 0C 72%

OHC Br

O MeO2C
ee: 92%

OH

O
morfina

MeN H OH

Introduccin

Trost, B. M. et al. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 14785.

SUSTITUCIN NUCLEFILA ALLICA


REACCIN CATALIZADA POR PALADIO
Un sistema privilegiado: Ligando de Trost

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Origen del control estereoqumico: Rigidez conformacional del intermedio Pd-alilo

O NH P Pd HN P Ph Ph

H R1

Pd

H R2

Introduccin

Trost, B. M. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 4089.

SUSTITUCIN NUCLEFILA ALLICA


REACCIN CATALIZADA POR PALADIO
Otros sistemas: Aprovechando el mismo diseo

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Et O N
tBu

Et O N Pd
tBu

H R1

Pd

H R2

R1

R2

Et O N
tBu

Et O N
tBu

OCO2 Me R1 R2

O OBn

(10 mol%) [3-C3H5PdCl]2 (5 mol%) Cs2CO3, CH2Cl2, 0C

O BnO R1

O OBn R2
ee: 91-95%

BnO

Introduccin

Pfaltz, A. Acc. Chem. Res. 1993, 26, 339.

FORMACIN DE ENLACES C-C

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

1. adicin 1,2 de reactivos organometlicos a compuestos


carbonlicos y azometnicos

2. Reaccin aldlica y Mannich 3. Adiciones conjugadas 4. Sustitucin nuclefila allica 5. Reacciones de cicloadicin 6. Otras reacciones catalizadas por metales de transicin

Introduccin

REACCIONES DE CICLOADICIN
CICLOADICIN DIELS-ALDER
R2
R1 EWG

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

R2
Cat.

ERG

ERG

** *

EWG R1

Una de las reacciones ms empleadas en sntesis total Numerosas variantes asimtricas La mayora basadas en el empleo de cidos de Lewis quirales
Dienfilo Dieno

H O 0.37 - 0.7 H MXn - 0.09 0.60 LUMO - 7eV


Acrolena protonada

O 0.51 LUMO - 0.39 0.59 LUMO 2.5 eV


Acrolena

LUMO

- 0.48 H

La coordinacin del dienfilo con el cido de Lewis disminuye la Energia de su LUMO


HOMO HOMO

El cido de Lewis cataliza la cicloadicin

Introduccin

Reviews: Nicolaou, K. C. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1668. Jorgensen, K. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3558. Shea, K. J. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 820. Corey, E. J. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1650.

REACCIONES DE CICLOADICIN
CICLOADICIN DIELS-ALDER
Control enantioselectividad:
O A.L.
vs

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

A.L. R1
BF3 O Me

O X

Geometra de la complejacin con el cido de Lewis

R1

F 3B

O O

F3 B

G = 5 kcal/mol
Me Me

O O Me

G = 5.4 kcal/mol

Me

Me

Solucin: Quelacin

A.L. O R1 N O O

Rigidez conformacional: La complejacin con el cido de Lewis facilita las cosas

O H

G = 4-9 kcal/mol

O H H

O A.L.

G = 8-12 kcal/mol

O A.L. H

s-trans
Introduccin

s-cis

s-trans

s-cis

REACCIONES DE CICLOADICIN
CICLOADICIN DIELS-ALDER
Algunos ejemplos:
O N O R1
Ar O O Ar O Cl Ti O Cl Ar Ar Ar=3,5-Me2C 6H 3

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

R2 R1 H H O O N O
ee: 97-99%

O R1

(5 mol%)

Tolueno, -50C

Corey, E. J. et al. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6289.


O N N Mg Cl Cl Ph O

R1 H H O O N O
ee: 94-99%

O R1 N

O O

Ph

(5 mol%) CH2Cl2, -50C

Corey, E. J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 728.


Ph H TfO Ph O N B H

O R1

R1 R2 CHO
ee: 95-99%

R2
Introduccin

(5 mol%) CH2Cl2, -78C

Corey, E. J. et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 3808.

REACCIONES DE CICLOADICIN
CICLOADICIN DIELS-ALDER
Reaccin intramolecular:
Tipo 1:

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

O N N Cu
t

R
t

O ( )n N

O O

Bu TfO OTf (5 mol%)

Bu

R H ( )n H O N O O
de: >95% ee: 89-97%

CH2Cl2, 25C 92%

Evans, D. A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 7582.


Tipo 2:

p-Tol O Al O

O TPSO

PMBO C8H15 OO

iBu

TPSO

OPMB O O O
de: >95% ee: 91%

p-Tol

(20 mol%) Tolueno, -10C 90%

C8H15

Introduccin

Nicolaou, K.C. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 1829.

REACCIONES DE CICLOADICIN
CICLOADICIN DIELS-ALDER
Reaccin transanular:
Ph O N B H F

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Ph H TfO

H H H H O O

Cat (20 mol%)

O O

Tolueno, 25C 95%

ee > 95% 90%endo-

Jacobsen, E. N. et al. Science. 2007, 317, 1736.

Introduccin

REACCIONES DE CICLOADICIN
CICLOADICIN HETERO DIELS-ALDER
El cido de Lewis coordina con el (hetero)dienfilo
X R

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Cat.

X R

X = O, NR

El estado de transicin es asimtrico: Puede competir un proceso en cascada.

E.T. Calculado para la HDA entre butadieno y acetaldehido

Algunos ejemplos:

Me

1)

O Cr SbF 6

Me O R Me
Introduccin

Me O R Me O
ee: 90-96%

OTBS

(3 mol%) Tolueno, 25C 2) TFA

Jacobsen, E. N. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 2398.

REACCIONES DE CICLOADICIN
CICLOADICIN HETERO DIELS-ALDER
Algunos ejemplos:
O O Ph Ph O Br Ti O Br Ph Ph

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

+
EtO R

SO2Ph

(3 mol%) THF, -78C

PhO2S

OEt
e.e.; d.e: >95%

Wada, W. et al. Tetrahedron. 1996, 52, 1205.


O O N N Cu OTf
t

OMe N EtO2C Ts R
2
t

Ph
Bu

O N R1

O O
e.e.; d.e: >95%

Bu TfO

+
H R1 OTMS

(3 mol%) Tolueno, 0C

HN O R2

Ghosez, L. et al. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 2617.


PTol2

O R1 N

O O

R2 OTBS

PTol2

+
Ph

(1 mol%) CuClO4 (1 mol%) THF, -40C

Ts EtO2C

R2 R1 R1
e.e.; d.e: >95%

Introduccin

Jorgensen, K. A. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 3121.

REACCIONES DE CICLOADICIN
CICLOADICIONES DIPOLARES

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Dipolos:
Estructura allica
R3 R1

R4
N O R2

R3 R5 O R4 R3 N

R4 N

R3

Nitronas

R1 R2 Iluros de azometino

R1 R2 Iluros de carbonilo

R1 R2 Iminas de azometino

Estructura alnica
R1 N O

xidos de nitrilo

R3 Iminas de nitrilo

R1

N N

Reviews: Jorgensen, K. A. et al. Chem. Rev. 1998, 98, 863. Coldham, I. et al. Chem. Rev. 2005, 105, 2765.

Algunos ejemplos:

Ph O Al Me O

DEMANDA ELECTRNICA INVERSA

Ph H

OR2

Ph

+
R1
Introduccin

(10 mol%) Tolueno, -40C

Ph N O R1

OR2
e.e.; d.e: >95%

Jorgensen, K. A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 3845.

REACCIONES DE CICLOADICIN
CICLOADICIONES DIPOLARES
Algunos ejemplos:
O N N O

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

CHIRAL RELAY

O Me H N O

O N R4 R4
(10 mol%) Cu(OTf)2 (10 mol%) CH2Cl2, 25C

O N N R4 R4 R3 R2

R1 O N Me
d.r: 85:15 - 96:4 e.e.: 95-99%

+
R
1

R2 R3

Sibi, M. P. et al. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 718.

O N N

R2 N R1 CO2Me

Ph

Ph

R3

EWG

(10 mol%) Zn(OTf)2 (10 mol%) Et3N, THF, -20C

EWG R1

R3 R2 N H
d.e: >95% e.e.: 61-94%

Introduccin

Jorgensen, K. A. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 6272.

REACCIONES DE CICLOADICIN
CICLOADICIONES DIPOLARES
Algunos ejemplos:
O N N Ph N O

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

O OMe

O N O

O OMe CHN2 O
Rh2(OAc)4

OMe O

(5 mol%)
O O N O

Ph

O
exo e.e.: 96%

CH2Cl2, 25C

Suga, H. et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 14836.

O N N

CHIRAL RELAY

O
O R1 N O O N Ph N R2
(10 mol%) MgI2 (10 mol%) CH2Cl2, 25C

R2 R1 O N Ph
d.e. >95% e.e.: 79-99%

N N

Introduccin

Sibi, M. P. et al. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 5366.

FORMACIN DE ENLACES C-C

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

1. adicin 1,2 de reactivos organometlicos a compuestos


carbonlicos y azometnicos

2. Reaccin aldlica y Mannich 3. Adiciones conjugadas 4. Sustitucin nuclefila allica 5. Reacciones de cicloadicin 6. Otras reacciones catalizadas por metales de transicin

Introduccin

OTRAS REACCIONES CATALIZADAS POR METALES DE TRANSICIN CICLOPROPANACIN


R
N2 R

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Cat.

Mecanismo:

N2

McatLn

McatLn

N2

LnMcat

[2+2]

McatLn

McatLn

Introduccin

OTRAS REACCIONES CATALIZADAS POR METALES DE TRANSICIN CICLOPROPANACIN


Algunos ejemplos:
O N
tBu

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

O N
t

R1

(1 mol%) Bu CuOTf (1 mol%) CH2Cl2, 0C

N2CHCO2

R2

R1

CO2

R2

d.r.: 70:30-95:5 e.e.: 92-96%

Reissig, H.U. et al. Chem. Eur. J. 1997, 3, 614.

N But O Py
tBu

N Ru O Py But
tBu

R1

(0.1 mol%)

N2CHCO2

R2

CH2Cl2, 25C

R1

CO2

R2

d.r.: 100:1-5:1 e.e.: 69-90%

Nguyen, S. T. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 3885.


Introduccin

OTRAS REACCIONES CATALIZADAS POR METALES DE TRANSICIN CICLOPROPANACIN


Aplicacin industrial: Tranilcipromilo
O N
tBu

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

O N
t

Ph

(1 mol%) Bu CuOTf (1 mol%) CH2Cl2, 0C 88%

CO2tBu Ph

N2CHCO2tBu

Tranilcipromilo

NH3Cl
Antidepresivo (Parnate) (Smithkline Beecham) Actualmente genrico

Ph

Nguyen, S. T. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 3885.


Introduccin

OTRAS REACCIONES CATALIZADAS POR METALES DE TRANSICIN CICLOPROPANACIN


Ciclopropanacin via iluros de azufre:

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

O O

Li O O O

O O Li La O O Li O O O

O R1 R2

(5 mol%) NaI, THF/Tolueno, -55C 91-99%

O R1 R2

(CH3)2S CH2

e.e.: 84-97%

Shibasaki, M. et al. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 13410.

Introduccin

OTRAS REACCIONES CATALIZADAS POR METALES DE TRANSICIN METATESIS


Desimetrizacin de dienos:
tBu

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

N O O
iPr tBu

Mo Ph Me Me

(2 mol%) Sin disolvente, 22C 93%

O
e.e.: 99%

Schrock, R.R. et al. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9720.


R ( )n O
ROM + RCM Cat. ( 2mol%) Sin disolvente, 22C 93% Introduccin

O ( )n R
e.e.: 98- 99%

Schrock, R.R. et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 10779.

OTRAS REACCIONES CATALIZADAS POR METALES DE TRANSICIN METATESIS


Aplicacin industrial: Tipranavir
iPr iPr iPr iPr

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

N
iPr

iPr

O O

Mo
iPr

Ph Me

Me

Ph O

iPr

iPr

(5 mol%) Benceno, 50C

Ph
95% e.e.: 91%

O
Tipranavir Inhibidor de proteasa (antirretroviral) Tratamiento del VIH (Aptivus) (Boehringer-Ingelheim)

Et H O N S O OH

Ph CF3
Introduccin

Schrock, R.R. et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3139.

OTRAS REACCIONES CATALIZADAS POR METALES DE TRANSICIN REACCiN DE PAUSON-KHAND


Descubierta en 1973
R3 R1 R2 + R4 R6 R5 R5 Co2(CO)8 R6 R4 R 3 R2 O R1

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

Estequiomtrica en Co2(CO)8 Rendimientos y selectividades moderados excepto en reacciones intramoleculares


O Co2(CO)8 CH3CN, 75C 91%
Br AcN Ph Co2(CO)8 CH3CN, 75C 64% Br AcN H Ph O

O O

Versiones catalticas recientes Reviews:


Introduccin

Shibata, T. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 2328. Gibson, S. E. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 1800.

OTRAS REACCIONES CATALIZADAS POR METALES DE TRANSICIN REACCiN DE PAUSON-KHAND


Mecanismo:
R1
CO??

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

R2

CO

OC

CO Co

O R1

Co2(CO)8 Co2(CO)4

OC

Co

CO CO CO

R3

Adicin oxidante

R1

R2
CO

R3

R2

Eliminacin reductora
CO Co CO Co R R2
3

OC OC

CO Co

Co

CO CO R3 R2

OC OC

O R1

R1

Eliminacin reductora
OC OC CO Co CO Co O R3 R2 OC OC CO Co Co CO CO R3 R2

Insercin Co-C

R1
Introduccin

Ataque a CO

R1

OTRAS REACCIONES CATALIZADAS POR METALES DE TRANSICIN REACCiN DE PAUSON-KHAND


Algunos ejemplos:
Ti CO CO
(5 mol%) CO (14 psi), Tolueno, 90C 70-94%

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

R1 R
2

R X R3

R2

R2

X R3

O
e.e.: 74-96%

Buchwald, S. L. et al. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 11688.


O
Rh cataliza la descarboxilacin del aldehido y la PKR

O O O

PPh2 PPh2

R2 R
2

R1 X R3

R1
(5 mol%) [Rh(COD)Cl]2 (2 mol%)

R2 R2 X R3
e.e.: 69-91%

Cinamaldehido alcohol t-amilico, 100C 69-83% Introduccin

Chan, A. S. C. et al. Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 1750.

OTRAS REACCIONES CATALIZADAS POR METALES DE TRANSICIN REACCiN DE PAUSON-KHAND


Algunos ejemplos:
PPh2 PPh2

Jose L. Vicario Dep. Qumica Orgnica II

R1 X H O
e.e.: 84-96%

R1 X

(9 mol%) [Rh(COD)Cl]2 (3 mol%) AgOTf (12 mol%) CO (1 atm), THF, 90C 40-80%

Jeong, N. et al. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 6771.

P(pTol)2 P(pTol)2

R2 R
2

R1 X R3

R1
(9 mol%) [Ir(COD)Cl]2 (3 mol%) CO (1 atm), Tolueno, reflujo 51-81%

R2 R2 X R3
e.e.: 82-98%

Introduccin

Shibata, T. et al. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9852.