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OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPANA

11 N umero de publicaci on: 51


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kN umero de solicitud europea: 97943179.8 kFecha de presentaci on: 13.10.1997 kN umero de publicaci on de la solicitud: 0 889 031 kFecha de publicaci on de la solicitud: 07.01.1999

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

T3

54 T tulo: Procedimiento simplicado para producir captopril de calidad superior.

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30 Prioridad: 11.10.1996 JP 289340/96

73 Titular/es: KANEKA CORPORATION

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2-4, Nakanoshima 3-chome, Kita-ku Osaka-shi, Osaka 530-8288, JP

45 Fecha de la publicaci on de la menci on BOPI:

01.09.2003

72 Inventor/es: Kinoshita, Koichi;

Kanou, Fumihiko; Okubo, Takahiro y Ueda, Yasuyoshi

45 Fecha de la publicaci on del folleto de patente:

01.09.2003

74 Agente: Ungr a L opez, Javier

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Aviso:

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci on en el Bolet n europeo de patentes, de la menci on de concesi on de la patente europea, cualquier persona podr a oponerse ante la Ocina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici on deber a formularse por escrito y estar motivada; s olo se considerar a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi on de Patentes Europeas).
Venta de fasc culos: Ocina Espa nola de Patentes y Marcas. C/Panam a, 1 28036 Madrid

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DESCRIPCION Procedimiento simplicado para producir captopril de calidad superior.
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Campo de la invenci on La presente invenci on se reere a un proceso para producir captopril de f ormula (1)

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a partir de un compuesto sustrato de f ormula general (2)

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en la que R representa alquilo o alcoxi. Captopril, que tiene la f ormula anterior (1), es un compuesto antihipertensivo que tiene una alta actividad inhibidora de la enzima convertidora de angiotensina (por ejemplo, Biochemistry, 16, 5487, 1977).
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T ecnica antecedente Como un m etodo para sintetizar captopril de la f ormula (1) anterior a partir de un compuesto sustrato de la f ormula general (2) [en lo sucesivo mencionado como compuesto sustrato (2)] se han mostrado ejemplos experimentales de la reacci on en condiciones b asicas usando un hidr oxido de metal alcalino o similar (por ejemplo, documento USP 4105776 y las publicaciones japonesas Kokai Hei-3-169856 y Hei5-221966). Como puede entenderse a partir de el siguiente esquema de reacci on, cualquier reacci on en condiciones b asicas es una reacci on estequiom etrica en la que al menos 3 moles de un hidr oxido de metal alcalino, por ejemplo, pueden consumirse por cada mol de compuesto sustrato (2) (publicaci on japonesa Kokai Hei-3-169856).

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en la que R es como se ha denido anteriormente en este documento; y M representa un i on de metal alcalino tal como Na.
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La reacci on anterior tiene el inconveniente de que produce un disulfuro de f ormula (7) como un subproducto que contamina el producto captopril.

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Una vez que el disulfuro de f ormula (7) es sub-producido, es necesario mucho tiempo y trabajo para eliminar el subproducto [Chemical Pharmaceutical Bulletin, 30 (9), 3139-3146, 1982; Patente China 1034920A]. Se sabe que la sub-producci on del disulfuro de f ormula (7) y otras impurezas es atribuible principalmente a reacciones de oxidaci on que implican ox geno molecular [Shigeru Ohba: Organosulfur Chemistry, Reaction Mechanisms, Kagaku Dojin]. Para suprimir la sub-producci on de dicho disulfuro de f ormula (7), la producci on de captopril a partir del compuesto sustrato (2) generalmente se realiza en una atm osfera inerte, tal como de gas nitr ogeno, gas helio, gas arg on o gas hidr ogeno [por ejemplo, Publicaci on Japonesa Kokai Hei-5-221966]. Sin embargo, el uso de tal atm osfera inerte para la reacci on es una estratagema negativa dise nada s olo para prevenir la inltraci on de ox geno y una vez que se ha descubierto su sentido en el sistema de reacci on, puede inhibirse de una forma importante la sub-producci on de dicho disulfuro de f ormula (7). Es dif cil eliminar completamente el ox geno y cualquier resto de ox geno tiene un efecto adverso grave. Por ejemplo, en la reacci on que conduce a dicho subproducto de disulfuro de f ormula (7) a partir de captopril y ox geno molecular, un mol de ox geno puede consumirse como mucho con 4 moles de captopril como se muestra a continuaci on (Publicaci on Japonesa Kokai Hei-3-169856).

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En el anterior esquema de reacci on, R1 representa un resto de captopril de la siguiente f ormula.


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Adem as, el captopril obtenido por la reacci on anterior puede contener N-(-metil- -( -metil- hidroxicarbonil)etiltiopropionil)-L-prolina de la siguiente f ormula (8) como una impureza onerosa.

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De esta forma, la N-(-metil- -( -metil- -hidroxicarbonil)etiltiopropionil)-L-prolina de f ormula (8) puede eliminarse en gran medida por un procedimiento de puricaci on y para su eliminaci on es necesario un esfuerzo importante (Publicaci on Japonesa Kokai Hei-5-221966). La investigaci on hecha por los inventores de la presente invenci on (como se describe en la Solicitud de Patente Japonesa Hei-7-286886) revela que esta N-(-metil- -( -metil- -hidroxicarbonil)etiltiopropionil)L-prolina de f ormula (8) se deriva de un compuesto de la siguiente f ormula general (3) y/o el compuesto de la siguiente f ormula general (4) que est an presentes concomitantemente con dicho compuesto sustrato (2) en el sistema de reacci on para la s ntesis de captopril.

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en la que R es como se ha denido anteriormente en este documento; y n representa un n umero entero de 2 a 4. 4

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Por lo tanto, es importante inhibir o suprimir la conversi on del compuesto de f ormula general (3) [en lo sucesivo mencionado como compuesto (3)] y/o el compuesto de f ormula (4) [en lo sucesivo mencionado como compuesto (4)] en dicha N-(-metil- -( -metil- -hidroxicarbonil)etiltiopropionil)-L-prolina de f ormula general (8). El compuesto anterior (3) y/o el compuesto (4) se sub-producen f acilmente en el transcurso de la s ntesis de dicho compuesto sustrato (2) por, por ejemplo, la reacci on de Schotten-Baumann entre un haluro de a cido de la siguiente f ormula general (5) y L-prolina de la siguiente f ormula (6) en condiciones b asicas.

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en la que R es como se ha denido anteriormente en este documento; y X representa hal ogeno.


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Se ha descubierto que en el transcurso de la escisi on de RCO en condiciones b asicas, el compuesto sub-producido se convierte en el compuesto mencionado anteriormente de f ormula (8).
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Sumario de la invenci on En vistas del estado anterior de la t ecnica, la presente invenci on tiene como objetivo proporcionar un proceso altamente conveniente para la producci on de captopril de alta calidad con un alto rendimiento y a bajo coste, que se dirige a minimizar la sub-producci on de impurezas que se retiran en gran medida por puricaci on. La presente invenci on, por lo tanto, se reere a un proceso para producir captopril que comprende someter el compuesto sustrato (2) a una reacci on de hidr olisis en un medio acuoso para eliminar el grupo RCO y aislarlo, conduci endose dicha reacci on de hidr olisis en un medio acuoso en presencia de un acido fuerte a un pH no superior a 1 y a una temperatura no inferior a 40 C. La presente invenci on se describe a continuaci on con detalle.

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Descripci on detallada de la invenci on El compuesto sustrato (2) para uso en la presente invenci on puede prepararse por cualquiera de los procedimientos descritos en el documento USP 4105776, Publicaci on Japonesa Kokai Hei-4-305565, y otra bibliograf a. Cuando el compuesto sustrato (2) se produce por la reacci on de Schotten-Baumann del haluro de cido de f a ormula general (5) con L-prolina de f ormula (6) en condiciones b asicas, la cantidad de dichos compuestos (3) y (4), que son precursores de la N-(-metil- -( -metil- -hidroxicarbonil)etiltiopropionil)L-prolina de f ormula (8), preferiblemente es tan peque na como sea posible. El compuesto sustrato (2) que contiene peque nas cantidades de dicho compuesto (3) y/o compuesto (4) se describe en la Solicitud de Patente Japonesa Hei-7-286886 y puede proporcionarse ventajosamente por el siguiente procedimiento de reacci on (A) o (B) y/o por el siguiente procedimiento de puricaci on (C) o (D) bien s olo o en una combinaci on adecuada. (A) La reacci on de Schotten-Baumann mencionada anteriormente de un haluro de acido de f ormula general (5) con L-prolina de f ormula (6) en un medio acuoso b asico en presencia de un agente de condensaci on desacidicante se realiza a un pH de 7-10 y una temperatura de reacci on no superior a 10 C para suprimir de esta forma la sub-producci on de dicho compuesto (3) y/o compuesto (4). (B) La reacci on de Schotten-Baumann de un haluro de a cido de f ormula general (5) con L-prolina de f ormula (6) en un medio acuoso b asico en presencia de un agente de condensaci on desacidicante se realiza usando hidrogenocarbonato pot asico como agente de condensaci on desacidicante, preferiblemente a on de dicho una temperatura de reacci on no superior a 10 C y de esta forma se suprime la sub-producci compuesto (3) y/o compuesto (4). El procedimiento de reacci on anterior (A) es ventajoso en que la reacci on en condiciones d ebilmente alcalinas y a una baja temperatura conduce claramente a la inhibici on de la sub-producci on de dicho compuesto (3) y/o compuesto (4). El procedimiento de reacci on (B) es ventajoso en que aunque se usa hidrogenocarbonato pot asico como el agente de condensaci on de desacidicaci on, las condiciones d ebilmente alcalinas deseadas pueden mantenerse f acilmente sin la necesidad de controlar el pH de la reacci on por ning un medio espec co, con lo que puede inhibirse de forma ecaz la sub-producci on de dicho compuesto (3) y/o dicho compuesto (4). Para prevenir la contaminaci on de captopril con dichos compuestos sub-productos (3) y (4), (C) el compuesto sustrato (2) se retira por cristalizaci on del medio acuoso que lo contiene a una temcidas, preferiblemente a pH 1-4, para retirar de esta forma el peratura de 35-100C y en condiciones a compuesto contaminante (3) y/o compuesto (4), y (D) el medio acuoso que contiene dicho compuesto sustrato (2) se trata con carbono activado a un pH no superior a 12, preferiblemente a pH 2-12, retirando de esta forma el compuesto contaminante (3) y/o compuesto (4).
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El procedimiento de puricaci on (C) mencionado anteriormente es ventajoso en que la cristalizaci on de un medio acuoso a una temperatura elevada es altamente ecaz en la retirada de dicho compuesto concomitante (3) y/o compuesto (4).
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El procedimiento de puricaci on (D) mencionado anteriormente es ventajoso en que el tratamiento con carbono activado en un medio acuoso es altamente ecaz en la retirada del compuesto concomitante (3) y/o compuesto (4). El medio acuoso mencionado anteriormente es agua que esencialmente no contiene ning un disolvente org anico. El medio acuoso de esta forma incluye agua y agua que contiene un disolvente org anico en una cantidad no contraria al objeto de la invenci on. Lo mismo ocurre en todos los medios acuosos mencionados en la siguiente descripci on. Haciendo referencia al compuesto sustrato (2) anterior, R representa alquilo o alcoxi, y generalmente es un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior. Es particularmente preferido metilo. De acuerdo con la presente invenci on, el compuesto sustrato (2) anterior se somete a una reacci on de 6

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hidr olisis en un medio acuoso en presencia de un a cido fuerte a un pH no superior a 1 y a una temperatura no inferior a 40 C, por lo que se escinde el grupo RCO para producir captopril. La reacci on de hidr olisis en un medio acuoso se realiza como se muestra a continuaci on.
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En el esquema de reacci on anterior, R se dene como se ha indicado anteriormente en este documento.


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El a cido fuerte que puede usarse para la anterior reacci on de hidr olisis en un medio acuoso incluye cidos org a anicos tales como acido p-toluenosulf onico, a cido metanosulf onico, a cidos trihaloac eticos, etc. ya cidos inorg anicos tales como acidos hidr acidos, a cido fosf orico, a cido sulf urico, etc., aunque es particularmente ventajoso el acido clorh drico. No hay una limitaci on particular en la cantidad de a cido fuerte con respecto a dicho compuesto sustrato (2), pero generalmente se usan 0,1 o m as equivalentes molares. Dependiendo de la temperatura de reacci on, el a cido fuerte generalmente se usa en una proporci on de aproximadamente 0,2-2 equivalentes molares. La temperatura de reacci on para dicha reacci on de hidr olisis en medio acuoso no es menor de aproxion madamente 40 C y preferiblemente no es menor de aproximadamente 50 C. De esta forma, la reacci on no es superior a 1 y preferise realiza generalmente a aproximadamente 50-100C. El pH de la reacci blemente est a en el entorno de aproximadamente 0 o menor. Hablando de forma general, la temperatura de reacci on inferior es, preferiblemente la mayor de la proporci on del a cido fuerte. Cuando la temperatura de reacci on es alta, la reacci on se realiza incluso con peque nas cantidades de acido fuerte. La temperatura de reacci on y el pH de la reacci on son par ametros importantes para aumentar la solubilidad del compuesto sustrato (2) para conseguir que la reacci on principal se realice sin problemas e inhibir la formaci on de subproductos, proporcionando de esta forma una producci on conveniente de captopril de buena calidad y con un alto rendimiento. Cuando la temperatura de reacci on es demasiado baja o el pH de la reacci on es demasiado alto, la reacci on principal no se realiza satisfactoriamente, por lo que el rendimiento de captopril puede verse fuertemente reducido. Haciendo referencia adicionalmente a dicha reacci on de hidr olisis en un medio acuoso, las condiciones fuertemente acidas contribuyen a suprimir la sub-producci on de dicho disulfuro debida a la oxidaci on del producto captopril por ox geno disuelto y a la supresi on de la sub-producci on de dicha N-(-metil- -( metil- -hidroxicarbonil)etiltiopropionil)-L-prolina de f ormula (8), que puede retirarse en gran medida por la posterior puricaci on, de dichos compuestos (3) y (4) que pueden estar presentes concomitantemente con el compuesto sustrato (2). El medio acuoso para uso en la presente invenci on es preferiblemente una soluci on acuosa. No hay ventajas en el uso de un disolvente org anico. Sin embargo, si es necesario, la reacci on de hidr olisis puede realizarse en agua que contiene un disolvente org anico. El uso de una soluci on acuosa no s olo mejora la operabilidad y seguridad del proceso de producci on, sino que contribuye de forma importante a la seguridad del producto debido a la carencia de contaminaci on del captopril con disolventes org anicos que pueden ser perjudiciales para la salud humana. 7

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A continuaci on se describe la etapa para aislar el captopril. Este aislamiento de captopril se realiza por cristalizaci on, extracci on del disolvente, o extracci on del disolvente y posterior cristalizaci on. La cristalizaci on mencionada anteriormente se realiza siguiendo la reacci on anterior, a un pH no superior a 3 y preferiblemente a un valor de pH en el intervalo de aproximadamente 1 o 2. De esta forma, la mezcla de reacci on despu es de completarse la reacci on puede someterse a cristalizaci on, tal cual o despu es de la concentraci on a presi on reducida, o despu es de haber ajustado a un pH no menor de 4-5 y despu es de realizar de nuevo la acidicaci on. La cristalizaci on se realiza a una temperatura no superior a 50 C y preferiblemente a aproximadaas mente 15-45C. Para obtener cristales de alta calidad con propiedades cristalinas satisfactorias, lo m ventajoso es realizar la cristalizaci on a aproximadamente 405 C. Habitualmente, es preferible completar la cristalizaci on a una temperatura nal no superior a aproximadamente 5C. Con el n de proporcionar un desarrollo satisfactorio de dichos cristales de captopril de alta calidad que tienen buenas propiedades cristalinas en la etapa de cristalizaci on anterior, es preferible reducir gradualmente la solubilidad del captopril o controlar para que no se produzca sobresaturaci on. Para este n, puede emplearse ventajosamente un esquema de cristalizaci on que comprende la refrigeraci on gradual en condiciones acidas o un esquema que comprende la acidicaci on gradual a la temperatura de cristalizaci on mencionada anteriormente. Se preere un procedimiento para favorecer los cristales seminales para potenciar el desarrollo cristalino y evitar que se produzca sobresaturaci on. En la presente invenci on, cuando es necesario, puede a nadirse una sal inorg anica del tipo com un al sistema para ayudar al sistema en su objetivo de llevar su concentraci on de sal inorg anica del medio acuoso a saturaci on para reducir de esta forma la solubilidad del captopril e incrementar el rendimiento de captopril. Entre tales sales inorg anicas, es particularmente preferido el cloruro s odico por su efecto de alto desplazamiento salino. Adem as, puede minimizarse la p erdida de producto reciclando las aguas madre y/o lavando la soluci on que contiene dicho captopril. En la presente invenci on, la mezcla de reacci on puede tratarse con una base antes de la cristalizaci on o extracci on del disolvente con el n de convertir otros contaminantes traza en impurezas que pueden retirarse f acilmente por cristalizaci on. Este tratamiento b asico se realiza a un pH no inferior a 12, preferiblemente no inferior a 13, generalmente a una temperatura de aproximadamente 0-50C durante de 1 minutos a varias horas. A modo de ilustraci on, es suciente realizar este tratamiento a pH 13-14 y a on se realiza en las condiciones acidas mencionadas 25C durante 1 hora. Posteriormente, la cristalizaci anteriormente. La combinaci on apropiada de especies de dicho a cido y base para uso en el transcurso de la producci on de captopril por medio de su aislamiento contribuye a la formaci on de una sal inorg anica segura que tiene las siguientes ventajas: facilidad en la eliminaci on del euente, un mayor rendimiento de cristalizaci on de captopril debido a un efecto de desplazamiento salino y facilidad de manipulaci on. El a cido preferido es el acido clorh drico. Las bases preferiblemente son hidr oxidos de metales alcalinos y carbonatos de metales alcalinos, etc. La base m as preferida es un hidr oxido de metal alcalino, siendo particularmente u til el hidr oxido s odico. En la presente invenci on, los cristales de captopril que se han separado se recuperan por procedimientos rutinarios de recolecci on de cristales tales como centrifugaci on o ltraci on a presi on y despu es se aclaran con agua, preferiblemente agua caliente. Como alternativa, el producto captopril puede aislarse por extracci on con disolvente o por extracci on con disolvente con una posterior cristalizaci on. La extracci on con disolvente mencionada anteriormente se realiza usando un disolvente org anico, preferiblemente un ester de acido ac etico, en condiciones acidas a un valor de pH no superior a 4,5, preferiblemente no superior a 3. Opcionalmente, el captopril se cristaliza en el extracto. El ester de acido ac etico mencionado anteriormente incluye esteres de alquilo de 1-4 a tomos de carbono y preferiblemente es acetato de etilo, acetato de isopropilo o acetato de terc-butilo. El acetato de terc-butilo es especialmente preferido. Para un rendimiento de cristalizaci on aumentado puede usarse un compuesto hidrocarburo, preferiblemente n-hexano o metilciclohexano. 8

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La prevenci on de la oxidaci on puede realizarse m as intensamente realizando el proceso de la invenci on en una atm osfera inerte no oxidante. No hay una limitaci on en la atm osfera inerte que puede usarse y puede utilizarse una atm osfera cualquiera de gas nitr ogeno, gas helio, gas arg on, gas hidr ogeno, etc.
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Mejor modo de realizar la invenci on Se pretende que los siguientes ejemplos ilustren con m as detalle la presente invenci on y no se construyen para denir el alcance de la invenci on.
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En los siguientes ejemplos, se usa como compuesto sustrato 2 N-(D--metil- -acetilito-propionil)-Lprolina (R = metilo). Ejemplo 1
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Preparaci on de N-(D--metil- -acetiltio-propionil)-L-prolina A 255 g de agua desionizada se le a nadieron 57,0 g (0,495 mol) de L-prolina y la mezcla se enfri o nadi o gota a gota lentamente con agitaci on una soluci on acuosa al 30 % a aproximadamente 5 C. Se a es, con la en peso de NaOH para ajustar la mezcla a un pH de 11,3 a aproximadamente 0-3C. Despu mezcla mantenida a un pH de 11,0 a 11,5 en una atm osfera de nitr ogeno, se a nadieron gota a gota 87,6 g (0,485 mmol) de cloruro D--metil- -acetiltiopropionil durante aproximadamente 1 hora a 2-5C con es de que se completara la adici on una potencia de agitaci on de aproximadamente 1,5 KW/m3 . Despu gota a gota, la reacci on de maduraci on se realiz o en las mismas condiciones durante aproximadamente 2 horas. Esta mezcla de reacci on se ajust o a pH 7 por la adici on gota a gota de una soluci on acuosa al 35 % es, a una temperatura en peso de HCl en una atm osfera de nitr ogeno a aproximadamente 1C. Despu on, la mezcla de reacci on se acidic o con una interna de aproximadamente 20C y bajo fuerte agitaci soluci on acuosa al 35 % en peso de HCl para provocar la cristalizaci on en una atm osfera de nitr ogeno. Se a nadi o r apidamente una soluci on acuosa al 35 % en peso de HCl para rebajar el pH a 5 y, despu es de esto, se gote o en una velocidad decreciente en aproximadamente 0,2 unidades de pH a intervalos de 15 minutos hasta un pH de 3 para provocar la cristalizaci on gradual. Despu es, la velocidad de goteo de una soluci on acuosa al 35 % en peso de HCl se increment o hasta que se logr o un valor del pH nal de o la agitaci on 1,5. El sistema se enfri o gradualmente por debajo de aproximadamente 10C y se prolong suave durante aproximadamente 2 horas. La extracci on del cristal se recogi o por ltraci on, se sec o bien, se aclar o con aproximadamente 180 ml de agua fr a y se sec o sucientemente para producir 131,7 g de cristales h umedos (contenido de agua del 15,0 %) de N-(D--metil- -acetiltiopropionil)-L-prolina (rendimiento del 89 %; contenido del compuesto (3) (n=2) = 3,7 % en peso y contenido del compuesto (4) = 0,1 % en peso). Ejemplo 2 Preparaci on de N-(D--metil- -acetiltio-propionil)-L-prolina con bajos contenidos de compuesto (3) y compuesto (4)
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A 85 g de agua desionizada se le a nadieron 19,0 g (0,165 mol) de L-prolina y la mezcla se enfri o nadi o gota a gota lentamente con agitaci on una soluci on acuosa al 30 % a aproximadamente 5 C. Se a es, con la en peso de NaOH para ajustar la mezcla a un pH de 7,6 a aproximadamente 0-3C. Despu mezcla mantenida a un pH de 7,4 a 7,9 en una atm osfera de nitr ogeno, se a nadieron gota a gota 29,2 g (0,162 mol) de cloruro D--metil- -acetiltiopropionilo durante aproximadamente 1 hora a 2-5 C con es de que se completara la adici on una potencia de agitaci on de aproximadamente 1,5 KW/m3 . Despu gota a gota, la reacci on de maduraci on se realiz o en las mismas condiciones durante aproximadamente 2 horas. Esta mezcla de reacci on se ajust o a un pH de 7 por la adici on gota a gota de una soluci on es, a una acuosa al 35 % en peso de HCl en una atm osfera de nitr ogeno a aproximadamente 1 C. Despu on fuerte, la mezcla se acidic o con una temperatura interna de aproximadamente 20 C y con agitaci soluci on acuosa al 35 % en peso de HCl para provocar la cristalizaci on en una atm osfera de nitr ogeno. La soluci on acuosa al 35 % en peso de HCl se a nadi o r apidamente para rebajar el pH a 5 y, despu es de esto, se gote o a una velocidad decreciente en aproximadamente 0,2 unidades de pH a intervalos de 15 minutos hasta un pH de 3 para provocar la cristalizaci on gradual. Despu es, la velocidad de goteo se increment o gradualmente hasta que se logr o un valor nal de pH de 1,5. El sistema se enfri o gradualmente por o la suave agitaci on durante aproximadamente 2 horas. debajo de aproximadamente 10 C y se prolong La extracci on de cristal se recogi o por ltraci on, se sec o bien, se aclar o con aproximadamente 60 ml de agua fr a y se sec o sucientemente para producir 40,0 g de cristales h umedos (contenido de agua del 9

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16,0 %) de N-(D--metil- -acetiltiopropionilo)-L-prolina (rendimiento del 80 %; contenido del compuesto (3) (n=2) = 0,3 % en peso, compuesto (4) no detectado). Ejemplo 3
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Preparaci on de N-(D--metil- -acetiltio-propionil)-L-prolina con bajos contenidos de compuesto (3) y compuesto (4) A 100 g de agua desionizada se le a nadieron 19,0 g (0,165 mol) de L-prolina y 37,4 g (0,374 mol) de hidrogenocarbonato pot asico, seguido de enfriamiento hasta una temperatura interna de aproximaes, con agitaci on a una temperatura interna de -3 a 0C damente -3 a aproximadamente 0 C. Despu en una atm osfera de nitr ogeno, se a nadieron gota a gota 29,2 g (0,162 mol) de cloruro de D--metil- acetiltiopropionilo durante aproximadamente 4 horas. Despu es de que se completara la adici on gota a gota, la reacci on de maduraci on se realiz o en las mismas condiciones durante aproximadamente 1 hora. El pH de la mezcla de reacci on vari o entre 7,4 y 8,8 en el transcurso de la reacci on. Esta mezcla de reacci on se ajust o a un pH de 7 por la adici on gota a gota de una soluci on acuosa al 35 % en peso de es, a una temperatura interna de HCl en una atm osfera de nitr ogeno a aproximadamente 1 C. Despu on fuerte, la mezcla se acidic o con una soluci on acuosa al 35 % aproximadamente 20 C y con agitaci en peso de HCl para provocar la cristalizaci on en una atm osfera de nitr ogeno. Se a nadi o r apidamente una soluci on acuosa al 35 % en peso de HCl para rebajar el pH a 5 y, despu es de esto, se gote o a una velocidad decreciente en aproximadamente 0,2 unidades de pH a intervalos de 15 minutos para rebajar a pH 3 para provocar la cristalizaci on gradual. Despu es, la velocidad de goteo se increment o gradualmente hasta que se logr o un valor de pH nal de 1,5. El sistema se enfri o gradualmente por debajo de aproo la suave agitaci on durante aproximadamente 2 horas. La extracci on ximadamente 10 C y se prolong de cristal se recogi o por ltraci on, se sec o bien, se aclar o con aproximadamente 60 ml de agua fr a y se sec o sucientemente para producir 39,1 g de cristales h umedos (contenido de agua del 14,0 %) de N-(D--metil- -acetiltiopropionil)-L-prolina (rendimiento del 80 %; compuesto (3) (n=2), compuesto (4) no detectado). Ejemplo 4 Preparaci on de N-( D--metil- -acetiltio-propionil)-L-prolina con bajos contenidos de compuesto (3) y compuesto (4)
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A 255 g de agua desionizada se le a nadieron 57,0 g (0,495 mol) de L-prolina y la mezcla se enfri oa on, se a nadi o gota a gota lentamente una soluci on acuosa al 30 % en aproximadamente 5 C. Con agitaci es, con la mezcla peso de NaOH para ajustar la mezcla a un pH de 11,3 a aproximadamente 0-3 C. Despu mantenida a un pH de 11,0 a 11,5 en una atm osfera de nitr ogeno, se a nadieron gota a gota 87,6 g (0,485 mol) de cloruro de D--metil- -acetiltiopropionilo durante aproximadamente 1 hora a 2-5C con una es de que se completara la adici on gota a potencia de agitaci on de aproximadamente 1,5 KW/m3 . Despu gota, la reacci on de maduraci on se realiz o en las mismas condiciones durante aproximadamente 2 horas. Esta mezcla de reacci on se ajust o a pH 7 por la adici on gota a gota de una soluci on acuosa al 35 % en es, a una temperatura interna peso de HCl en una atm osfera de nitr ogeno a aproximadamente 1 C. Despu on, la mezcla se acidic o con una soluci on acuosa al 35 % de aproximadamente 60 C y con fuerte agitaci en peso de HCl para provocar la cristalizaci on en una atm osfera de nitr ogeno. Se a nadi o r apidamente una soluci on acuosa al 35 % en peso de HCl para rebajar el pH a 5 y, despu es de esto, gota a gota a una velocidad decreciente en aproximadamente 0,2 unidades de pH a intervalos de 15 minutos para rebajar el pH a 3 para provocar la cristalizaci on gradual. Despu es, la velocidad de goteo se increment o gradualmente hasta que se logr o un valor nal de pH de 1,5. El sistema se enfri o gradualmente por on se prolong o durante aproximadamente 2 horas. debajo de aproximadamente 10 C y la suave agitaci La extracci on de cristal resultante se recogi o por ltraci on, se sec o bien, se aclar o con aproximadamente 180 ml de agua fr a y se sec o sucientemente para producir 130,2 g de cristales h umedos (contenido de agua del 15,0 %) de N-( D--metil- -acetiltiopropionil)-L-prolina (rendimiento del 88 %; contenido del compuesto (3) (n=2) = 0,4 % en peso, compuesto (4) no detectado). Ejemplo 5 Preparaci on de N-( D--metil- -acetiltio-propionil)-L-prolina con bajos contenidos de compuesto (3) y compuesto (4)

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A 85 g de agua desionizada se le a nadieron 19,0 g (0,165 mol) de L-prolina y la mezcla se enfri o on, se a nadi o gota a gota lentamente una soluci on acuosa al 30 % a aproximadamente 5 C. Con agitaci 10

ES 2 191 200 T3
en peso de NaOH para ajustar la mezcla a un pH de 11,3 a aproximadamente 0-3C. Despu es, con la mezcla mantenida a un pH de 11,0 a 11,5 en una atm osfera de nitr ogeno, se a nadieron gota a gota 29,2 g (0,162 mol) de cloruro de D--metil- -acetiltiopropionilo durante aproximadamente 1 hora a 2-5 C con es de que se completara la adici on una potencia de agitaci on de aproximadamente 1,5 KW/m3 . Despu gota a gota, la reacci on de maduraci on se realiz o en las mismas condiciones durante aproximadamente 2 horas. Esta mezcla de reacci on se ajust o a pH 7 por la adici on gota a gota de una soluci on acuosa al 35 % on se le a nadieron en peso de HCl en una atm osfera de nitr ogeno a aproximadamente 1 C. A esta soluci 15,0 g de carbono activado y la mezcla se agit o en una atm osfera de nitr ogeno a aproximadamente 20C durante 1 hora. El carbono despu es se ltr o y el ltrado se lav o con aproximadamente 50 ml de agua on fuerte, la desionizada. Despu es, a una temperatura interna de aproximadamente 20C y con agitaci mezcla se acidic o con una soluci on acuosa al 35 % en peso de HCl para provocar la cristalizaci on en una atm osfera de nitr ogeno. Se a nadi o r apidamente una soluci on acuosa al 35 % en peso de HCl para rebajar el pH a 5 y, despu es de esto, gota a gota a una velocidad decreciente en aproximadamente 0,2 unidades de pH a intervalos de 15 minutos para rebajar a pH 3 para provocar la cristalizaci on gradual. Despu es, la velocidad de goteo se increment o gradualmente hasta que se logr o un valor del pH nal de on suave se 1,5. El sistema se enfri o gradualmente por debajo de aproximadamente 10 C y la agitaci prolong o durante aproximadamente 2 horas. La extracci on de cristal se recogi o por ltraci on, se sec o bien, se aclar o con aproximadamente 60 ml de agua fr a y se sec o sucientemente para producir 43,0 g de cristales h umedos (contenido de agua del 13,0 %) de N-( D--metil- -acetiltiopropionil)-L-prolina (rendimiento 89 %; contenido del compuesto (3) (n=2) = 0,3 % en peso, compuesto (4) no detectado). Ejemplo 6
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Preparaci on de N-( D--metil- -acetiltio-propionil)-L-prolina con bajo contenido de compuesto (3) y compuesto (4) A 255 g de agua desionizada se le a nadieron 57,0 g (0,495 mol) de L-prolina y la mezcla se enfri oa on, se a nadi o gota a gota lentamente una soluci on acuosa al 30 % en aproximadamente 5 C. Con agitaci es, con la mezcla peso de NaOH para ajustar la mezcla a un pH de 7,6 a aproximadamente 0-3C. Despu mantenida a un pH de 7,4 a 7,9 en una atm osfera de nitr ogeno, se a nadieron gota a gota 87,6 g (0,485 mol) de cloruro de D--metil- -acetiltiopropionilo durante aproximadamente 1 hora a 2-5 C con una es de que se completara la adici on gota a potencia de agitaci on de aproximadamente 1,5 KW/m3 . Despu gota, la reacci on de maduraci on se realiz o en las mismas condiciones durante aproximadamente 2 horas. Esta mezcla de reacci on se ajust o a pH 7 por la adici on gota a gota de una soluci on acuosa al 35 % en es, a una temperatura interna peso de HCl en una atm osfera de nitr ogeno a aproximadamente 1 C. Despu on fuerte, la mezcla se acidic o con una soluci on acuosa al 35 % en aproximadamente 60 C con agitaci peso de HCl para provocar la cristalizaci on en una atm osfera de nitr ogeno. Se a nadi o r apidamente una soluci on acuosa al 35 % en peso de HCl para rebajar el pH a 5 y, despu es de esto, gota a gota a una velocidad decreciente en aproximadamente 0,2 unidades de pH a intervalos de 15 minutos para rebajar a pH 3 para provocar la cristalizaci on gradual. Despu es, la velocidad de goteo se increment o gradualmente hasta que se logr o un valor de pH nal de 1,5. El sistema se enfri o gradualmente por debajo de aproxion suave se prolong o durante aproximadamente 2 horas. La extracci on de madamente 10 C y la agitaci cristal resultante se recogi o por ltraci on, se sec o bien, se aclar o con aproximadamente 180 ml de agua fr a y se sec o sucientemente para producir 114,3 g de cristales h umedos (contenido de agua del 12 %) de N-( D--metil- -acetiltiopropionil)-L-prolina (rendimiento del 80 %; contenido del compuesto (3) (n=2) < 0,1 % en peso, compuesto (4) no detectado). Entre los productos de N-( D--metil- -acetiltiopropionil)-L-prolina obtenidos anteriormente en los Ejemplos 1-6 no hubo diferencia en la cantidad de impurezas distintas del compuesto (3) y el compuesto (4). Adem as, en cualquiera de los Ejemplos 1-6, las proporciones de los compuestos (3) en los que n = 3 y n = 4 fueron indetectables en comparaci on con el compuesto (3) en el que n=2.

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Ejemplo 7 Preparaci on de captopril

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Los cristales h umedos que conten an 37,4 g de N-( D--metil- -acetiltiopropionil)-L-prolina (0,144 mol; contenido de compuesto (3) (n=2) = 3,7 % en peso, contenido de compuesto (4) = 0,1 % en peso) como se obtuvieron en el Ejemplo 1 se a nadieron a 60 g de agua desionizada y la mezcla se ajust o a un pH no superior a 0 por la adici on de 22,6 g de una soluci on acuosa al 35 % de HCl a una temperatura interna 11

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de aproximadamente 70C al aire y se agit o durante 6 horas (el pH despu es de 6 horas de agitaci on todav a no era superior a 0). Despu es de enfriar a una temperatura interna de aproximadamente 40 C, se a nadi o cloruro s odico con una saturaci on sustancial y la mezcla se agit o durante aproximadamente 1 nadi o gota a gota hora. Despu es, al aire y a una temperatura interna de aproximadamente 40 C, se a lentamente una soluci on acuosa al 48 % en peso de NaOH para ajustar la mezcla a un pH de 1,5. Despu es nadieron cristales seminales para la de enfriar a una temperatura interna de aproximadamente 30 C, se a cristalizaci on. Despu es de 30 minutos de fuerte agitaci on en las mismas condiciones, la mezcla se enfri oa a su pH a 1,5 por la adici on gota a gota de una soluci on acuosa al 35 % en peso de 4C mientras se manten HCl. La temperatura interna se redujo adicionalmente a aproximadamente 1 C y la mezcla se mantuvo con una fuerte agitaci on durante 30 minutos. Despu es de esto, los cristales depositados se recogieron por ltraci on, se secaron bien, se aclararon dos veces con aproximadamente 15 ml de agua fr a y se secaron sucientemente. Los cristales h umedos as obtenidos se secaron al vac o (grado de vac o: 1-5 mm Hg) a una temperatura no superior a 40 C para producir 27,5 g (0,127 mol) de captopril. El rendimiento con respecto a N-( D--metil- -acetiltiopropionil)-L-prolina fue del 88 % en moles. Las caracter sticas cualitativas del captopril as obtenido son las siguientes. Cristales blancos, sustancialmente inodoros.
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[]p

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= -128 (c = 1,0, EtOH, 100 mm)

pureza de HPLC: 99,5 % en peso. ensayo por trituraci on: 99,4 %


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Contenido de disulfuro: 0,2 % en peso. Contenido de a cido -mercapto--metilpropi onico: < 0,1 % en peso
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Contenido de N-(-metil- -( -metil- -hidroxicarbonil)etiltiopropionil)-L-prolina: 0,2 % en peso. Contenido de N-acetil-L-prolina: < 0,1 % en peso. Ejemplo comparativo 1

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Preparaci on de captopril Los cristales h umedos que conten an 37,4 g de N-(D--metil- -acetiltiopropionil)-L-prolina (0,144 mol; contenido de compuesto (3) (n=2) = 3,7 % en peso, contenido de compuesto (4) = 0,1 % en peso) como se obtuvieron en el Ejemplo 1 se a nadieron a 51 g de agua desionizada. La mezcla se agit o en las mismas condiciones durante 1 hora. Despu es, la mezcla se ajust o a pH 6 por la adici on de una soluci on acuosa al 35 % en peso de HCl a una temperatura interna de 20-25C al aire. A una temperatura interna nadi o cloruro s odico con una saturaci on sustancial y la mezcla se agit o de aproximadamente 30 C, se a durante aproximadamente 1 hora. Despu es de que se calentara el sistema a una temperatura interna de nadi o gota a gota lentamente una soluci on acuosa al 35 % en peso de HCl aproximadamente 40 C, se a para ajustar la mezcla a pH 3,5. La mezcla se someti o durante aproximadamente 1 hora a fuerte agitaci on provocar la cristalizaci on. Despu es, al aire y a una temperatura interna de aproximadamente 40C, se a nadi o gota a gota una soluci on acuosa al 35 % en peso de HCl durante no menos de 1 hora para ajustar la mezcla por debajo de pH 3,0, seguido de aproximadamente 1 hora de fuerte agitaci on. Despu es, en las mismas condiciones, se a nadi o adicionalmente gota a gota una soluci on acuosa al 35 % en peso de HCl durante aproximadamente 1 hora para llevar el pH a 1,5. La mezcla se someti o adicionalmente a fuerte agitaci on durante 30 minutos y, despu es, se enfri o hasta una temperatura interna de aproximadamente es de esto, los cristales 1C. La mezcla se mantuvo en las mismas condiciones durante 30 minutos. Despu depositados se recogieron por ltraci on, se secaron bien, se aclararon dos veces con aproximadamente 15 ml de agua y se sec o sucientemente. Los cristales h umedos as obtenidos se secaron al vac o (grado de vac o: 1-5 mm Hg) a una temperatura no superior a 40 C para producir 27,6 g (0,127 mol) de captopril. El rendimiento con respecto a N-( D--metil- -acetiltiopropionil)-L-prolina fue de 88 % en moles. Las caracter sticas cualitativas del captopril as obtenido son las siguientes.
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Cristales blancos, sustancialmente inodoros.

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[]D
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= -128 (c = 1,0, EtOH, 100 mm)

pureza de HPLC: 95,5 % en peso.


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Ensayo por trituraci on: 95,4 % Contenido de disulfuro: 2,5 % en peso. Contenido de a cido -mercapto- -metilpropi onico: < 0,1 % en peso

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Contenido de N-(-metil- -( -metil- -hidroxicarbonil)etiltiopropionil)-L-prolina: 1,6 % en peso. Ejemplo 8


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Preparaci on de captopril Los cristales h umedos que conten an 37,4 g de N-( D--metil- -acetiltiopropionil)-L-prolina (0,144 mol; contenido de compuesto (3) (n=2) 3,7 % en peso, contenido de compuesto (4) 0,1 % en peso) como se obtuvieron en el Ejemplo 1 se a nadieron a 60 g de agua desionizada y la mezcla se ajust o a un pH no superior a 0 por la adici on de 22,6 g de una soluci on acuosa al 35 % en peso de HCl a una tempeo en una atm osfera de nitr ogeno durante 6 horas (el ratura interna de aproximadamente 70C y se agit pH despu es de 6 horas de agitaci on todav a no era superior a 0). Despu es de enfriar a una temperatura nadi o cloruro s odico con una saturaci on sustancial y la mezcla se interna de aproximadamente 40 C, se a agit o durante aproximadamente 1 hora. Despu es, en una atm osfera de nitr ogeno y a una temperatura nadi o gota a gota lentamente una soluci on acuosa al 48 % en peso de NaOH para interna de 40 C, se a ajustar la mezcla a pH 1,5. Despu es de enfriar a una temperatura interna de aproximadamente 30 C, se a nadieron cristales seminales para la cristalizaci on. Despu es de 30 minutos de fuerte agitaci on en las a a 1,5 por la adici on gota a gota mismas condiciones, la mezcla se enfri o a 4C mientras su pH se manten de una soluci on acuosa al 35 % en peso de HCl. La temperatura interna se redujo adicionalmente hasta on durante 30 minutos. Despu es aproximadamente 1 C y la mezcla se mantuvo con una fuerte agitaci de esto, los cristales depositados se recogieron por ltraci on, se secaron bien, se aclararon dos veces con aproximadamente 15 ml de agua fr a y se secaron sucientemente. Los cristales h umedos as obtenidos se secaron al vac o (grado de vac o: 1-5 mm Hg) a una temperatura no superior a 40C para producir 27,5 g (0,127 mol) de captopril. El rendimiento con respecto a N-( D--metil- -acetiltiopropionil)-L-prolina fue de 88 % en moles. Las caracter sticas cualitativas del captopril as obtenido fueron las siguientes. Cristales blancos, sustancialmente inodoros.

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[]D

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= -128 (c = 1,0, EtOH, 100 mm)

pureza de HPLC: 99,7 % en peso.


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Ensayo por trituraci on: 99,7 % Contenido de disulfuro: < 0,1 % en peso. Contenido de a cido -mercapto- -metilpropi onico: < 0,1 % en peso

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Contenido de N-(-metil- -( -metil- -hidroxicarbonil)etiltiopropionil)-L-prolina: 0,2 % en peso. Contenido de N-acetil-L-prolina: < 0,1 % en peso.
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Ejemplo 9 Preparaci on de captopril Los cristales h umedos que conten an 37,4 g de N-( D--metil- -acetiltiopropionil)-L-prolina (0,144 mol; contenido de compuesto (3) (n=2) 0,4 % en peso) como se obtuvieron en el Ejemplo 4 se a nadieron a 60 g de agua desionizada y la mezcla se ajust o a un pH no superior a 0 por la adici on de 22,6 g de una o soluci on acuosa al 35 % en peso de HCl a una temperatura interna de aproximadamente 70C y se agit 13

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en una atm osfera de nitr ogeno durante 6 horas (el pH despu es de 6 horas de agitaci on todav a no era nadi o cloruro superior a 0). Despu es de enfriar a una temperatura interna de aproximadamente 40C, se a s odico con una saturaci on sustancial y la mezcla se agit o durante aproximadamente 1 hora. Despu es, en nadi o gota a una atm osfera de nitr ogeno y a una temperatura interna de aproximadamente 40 C, se a gota lentamente una soluci on acuosa al 48 % en peso de NaOH para ajustar la mezcla a pH 1,5. Despu es nadieron cristales seminales para la de enfriar a una temperatura interna de aproximadamente 30 C, se a cristalizaci on. Despu es de 30 minutos de fuerte agitaci on en las mismas condiciones, la mezcla se enfri oa a a 1,5 por la adici on gota a gota de una soluci on acuosa al 35 % en peso de 4C mientras su pH se manten HCl. La temperatura interna se redujo adicionalmente a aproximadamente 1 C y la mezcla se mantuvo con una fuerte agitaci on durante 30 minutos. Despu es de esto, los cristales depositados se recogieron por ltraci on, se secaron bien, se aclararon 2 veces con aproximadamente 15 ml de agua fr a y se secaron sucientemente. Los cristales h umedos as obtenidos se secaron al vac o (grado de vac o: 1-5 mm Hg) a una temperatura no superior a 40C para producir 27,5 g (0,127 mol) de captopril). El rendimiento con respecto a N-(D--metil- -acetiltiopropionil)-L-prolina fue del 88 % en moles. Las caracter sticas cualitativas del captopril as obtenido fueron las siguientes. Cristales blancos, sustancialmente inodoros.
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[]D

25

= -128 (c = 1,0, EtOH, 100 mm)

pureza de HPLC: 99,8 % en peso. Ensayo por trituraci on: 99,8 %


25

Contenido de disulfuro: < 0,1 % en peso. Contenido de a cido -mercapto- -metilpropi onico: < 0,1 % en peso
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Contenido de N-(-metil- -( -metil- -hidroxicarbonil)etiltiopropionil)-L-prolina: < 0,1 % en peso. Contenido de N-acetil-L-prolina: < 0,1 % en peso. Ejemplo 10

35

Preparaci on de captopril Los cristales h umedos que conten an 37,4 g de N-( D--metil- -acetiltiopropionil)-L-prolina (0,144 mol; contenido de compuesto (3) (n=2) 0,4 % en peso) como se obtuvieron en el Ejemplo 4 se a nadieron a 60 g de agua desionizada. En una atm osfera de nitr ogeno y a una temperatura interna de aproximadao a un pH no superior a 0 por la adici on de 7,5 g de una soluci on acuosa al mente 80 C, la mezcla se ajust 35 % en peso de HCl y se agit o durante 10 horas (el pH despu es de 10 horas de agitaci on todav a no era superior a 0). La mezcla despu es se enfri o a una temperatura interna de aproximadamente 20C, y en una nadi o gota a gota una soluci on acuosa atm osfera de nitr ogeno y a una temperatura interna de 20-25 C, se a al 48 % en peso de NaOH para ajustar la mezcla a pH 13,5. La mezcla se agit o adicionalmente en las mismas condiciones durante 1 hora. Despu es, en una atm osfera de nitr ogeno y a una temperatura interna de nadi o gota a gota una soluci on acuosa al 35 % en peso de HCl para ajustar la mezcla a pH 20 a 25C, se a nadi o cloruro s odico con una saturaci on sustancial 6. Despu es, a una temperatura interna de 30C, se a y la mezcla se agit o durante aproximadamente 1 hora. Despu es, el sistema se calent o a una temperatura nadi o gota a gota lentamente una soluci on acuosa al 35 % en interna de aproximadamente 40C y se a peso de HCl para ajustar la mezcla a pH 3,5. Esta mezcla se someti o adicionalmente a fuerte agitaci on durante aproximadamente 1 hora para provocar la cristalizaci on. Despu es, a una temperatura interna nadi o gota a gota una soluci on acuosa al 35 % en peso de HCl durante no menos de 1 hora de 40 C, se a para llevar el pH a 3,0 y la mezcla se agit o adicional y vigorosamente durante aproximadamente 1 hora. nadi o gota a gota adicionalmente una soluci on acuosa Despu es, a una temperatura interna de 40 C, se a al 35 % en peso de HCl durante aproximadamente 1 hora para ajustar la mezcla a pH 1,5. La mezcla se agit o vigorosamente durante 30 minutos, tiempo despu es del cual se enfri o a una temperatura interna es de aproximadamente 1 C. La mezcla se mantuvo en las mismas condiciones durante 4 horas. Despu de esto, los cristales depositados se recogieron por ltraci on, se secaron bien, se aclararon dos veces con aproximadamente 15 ml de agua fr a y se secaron sucientemente. Los cristales h umedos as obtenidos se secaron al vac o (grado de vac o: 1-5 mm Hg) a una temperatura no superior a 40C para producir 27,2 g (0,125 mol) de captopril. el rendimiento con respecto a N-(D--metil- -acetiltiopropionil)-L-prolina fue 14

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del 87 % en moles. Las caracter sticas cualitativas del captopril as obtenido fueron las siguientes.
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Cristales blancos, sustancialmente inodoros. []D


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= -128 (c = 1,0, EtOH, 100 mm)

pureza de HPLC: 99,9 % en peso.


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Ensayo por trituraci on: 99,9 % Contenido de disulfuro: < 0,1 % en peso.
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Contenido de a cido -mercapto- -metilpropi onico: < 0,1 % en peso Contenido de N-(-metil- -( -metil- -hidroxicarbonil)etiltiopropionil)-L-prolina: < 0,1 % en peso. Contenido de N-acetil-L-prolina: < 0,1 % en peso.

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Ejemplo 11 Preparaci on de captopril


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Los cristales h umedos que conten an 37,4 g de N-( D--metil- -acetiltiopropionil)-L-prolina (0,144 mol; contenido de compuesto (3) (n=2) <0,1 % en peso) como se obtuvieron en el Ejemplo 6 se a nadieron a 60 g de agua desionizada. En una atm osfera de nitr ogeno y a una temperatura interna de aproximadao a un pH no superior a 0 por la adici on de 4,5 g de una soluci on acuosa mente 90 C, la mezcla se ajust al 35 % de HCl y se agit o durante 10 horas (el pH despu es de 10 horas de agitaci on fue 0,3). La mezcla osfera de nitr ogeno despu es se enfri o a una temperatura interna de aproximadamente 20C y en una atm nadi o gota a gota una soluci on acuosa al 48 % en peso de y a una temperatura interna de 20-25C, se a NaOH para ajustar la mezcla a pH 5. Despu es, a una temperatura interna de aproximadamente 30 C, se a nadi o cloruro s odico con una saturaci on sustancial y la mezcla se agit o durante aproximadamente 1 hora. Se a nadi o gota a gota lentamente una soluci on acuosa al 35 % en peso de HCl para ajustar la mezcla a pH 3,5. Esta mezcla se someti o adicionalmente a una fuerte agitaci on durante aproximadamente 1 hora nadi o para provocar la cristalizaci on. Despu es, a una temperatura interna de aproximadamente 30 C, se a gota a gota una soluci on acuosa al 35 % de HCl durante no menos de 1 hora para llevar el pH a 3,0 y la mezcla se agit o adicional y vigorosamente durante aproximadamente 1 hora. Despu es, a una temperatura nadi o adicionalmente gota a gota una soluci on acuosa al 35 % en interna de aproximadamente 30C, se a peso de HCl durante aproximadamente 1 hora para ajustar la mezcla a pH 1,5. La mezcla se agit o adicional y vigorosamente durante 30 minutos, tiempo despu es del cual se enfri o a una temperatura interna es de aproximadamente 1 C. La mezcla se mantuvo en las mismas condiciones durante 4 horas. Despu de esto, los cristales depositados se recogieron por ltraci on, se secaron bien, se aclararon dos veces con aproximadamente 15 ml de agua fr a y se secaron sucientemente. Los cristales h umedos as obtenidos se secaron al vac o (grado de vac o: 1-5 mm Hg) a una temperatura no superior a 40C para producir 27,4 g (0,126 mol) de captopril. El rendimiento con respecto a N-( D--metil- -acetiltiopropionil)-L-prolina fue del 88 % en moles. Las caracter sticas cualitativas del captopril as obtenido fueron las siguientes.

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Cristales blancos, sustancialmente inodoros. []D


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= -128 (c = 1,0, EtOH, 100 mm)

pureza de HPLC: 99,8 % en peso. Ensayo por trituraci on: 99,8 % Contenido de disulfuro: < 0,1 % en peso.

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Contenido de a cido -mercapto- -metilpropi onico: < 0,1 % en peso

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ES 2 191 200 T3
Contenido de N-(-metil- -( -metil- -hidroxicarbonil)etiltiopropionil)-L-prolina: no detectado. Contenido de N-acetil-L-prolina: < 0,1 % en peso.
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Ejemplo 12 Preparaci on de captopril A los cristales h umedos que conten an 37,4 g de N-( D--metil- -acetiltiopropionil)-L-prolina (0,144 mol; contenido de compuesto (3) (n=2) <0,1 % en peso) como se han obtenido en el Ejemplo 6 se a nadieron a 60 g de agua desionizada. En una atm osfera de nitr ogeno y a una temperatura interna de o a un pH no superior a 0 por la adici on de 22,6 g de una aproximadamente 70C, la mezcla se ajust soluci on acuosa al 35 % en peso de HCl y se agit o durante 6 horas (el pH despu es de 6 horas de agitaci on todav a no era superior a 0). La mezcla despu es se enfri o a una temperatura interna de aproximadamente osfera de nitr ogeno y a una temperatura interna de 20-25 C, se a nadi o gota a gota 20C, y en una atm una soluci on acuosa al 48 % en peso de NaOH para ajustar la mezcla a pH 2. Despu es, a una temperatura nadi o cloruro s odico con una saturaci on sustancial y la mezcla se interna de aproximadamente 30 C, se a agit o durante aproximadamente 1 hora. A esta mezcla se le a nadieron 300 ml de acetato de terc-butilo, y despu es de 30 minutos de fuerte agitaci on a una temperatura interna de aproximadamente 20 C, la agitaci on se interrumpi o para dejar la mezcla en reposo durante 30 minutos. La capa org anica se separ o de la capa acuosa. A la capa acuosa se le a nadieron 300 ml de acetato de terc-butilo y la mezcla se agit o on vigorosamente a una temperatura interna de aproximadamente 20C durante 30 minutos. La agitaci despu es se interrumpi o para dejar la mezcla en reposo durante 30 minutos. La capa org anica se separ o de la capa acuosa. Las capas org anicas se combinaron, se mezclaron con 30 ml de agua desionizada y se sometieron a 30 minutos de fuerte agitaci on. La agitaci on se interrumpi o para dejar la mezcla en reposo durante 30 minutos. La capa org anica se separ o de la capa acuosa y se deshidrat o sobre sulfato s odico anhidro. Despu es el sulfato s odico se retir o por ltraci on y el ltrado se concentr o a presi on reducida a 100 g, por lo que se produjo la cristalizaci on. La suspensi on resultante se enfri o a una temon y se dej o en reposo en las mismas condiciones peratura interna de aproximadamente 1 C con agitaci durante 4 horas. Despu es de esto, los cristales depositados se recogieron por ltraci on, se secaron bien, se aclararon dos veces con 15 ml de acetato de terc-butilo fr o y se secaron sucientemente. Los cristales h umedos as obtenidos se secaron al vac o (grado de vac o: 1-5 mm Hg) a una temperatura no superior a 40 C para producir 26,9 g (0,123 mol) de captopril. El rendimiento con respecto a N-(D--metil- acetiltiopropionil)-L-prolina fue del 86 % en moles. Las caracter sticas cualitativas del captopril as obtenido fueron las siguientes. Cristales blancos, sustancialmente inodoros.

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[]D

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= -128 (c = 1,0, EtOH, 100 mm)

pureza de HPLC: 99,8 % en peso. Ensayo por trituraci on: 99,8 %


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Contenido de disulfuro: < 0,1 % en peso. Contenido de a cido -mercapto- -metilpropi onico: < 0,1 % en peso
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Contenido de N-(-metil- -( -metil- -hidroxicarbonil)etiltiopropionil)-L-prolina: no detectado. Contenido de N-acetil-L-prolina: < 0,1 % en peso. Aplicabilidad industrial

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De acuerdo con la presente invenci on descrita anteriormente, se puede producir captopril de alta calidad con un buen rendimiento y bajo coste mediante de la inhibici on de la formaci on de sub-productos contaminantes que se pueden retirar mayoritariamente por puricaci on.
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REIVINDICACIONES 1. Un proceso para producir captopril de la siguiente f ormula (1)
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que comprende someter un compuesto sustrato de la siguiente f ormula (2)


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en la que R representa un alquilo o un alcoxi, a una reacci on de hidr olisis en un medio acuoso para retirar el grupo RCO y aislar dicha reacci on de hidr olisis en un medio acuoso, realiz andose en presencia de un acido fuerte a un pH no superior a 1 y una temperatura de reacci on no inferior a 40C.
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2. El proceso para producir captopril de acuerdo con la reivindicaci on 1, en el que la temperatura de reacci on es de 50 a 100C. 3. El proceso para producir captopril de acuerdo con la reivindicaci on 1 o 2, en los que el acido fuerte es acido clorh drico. 4. El proceso para producir captopril de acuerdo con la reivindicaci on 3, en el que se usa a cido clorh drico en una proporci on de no menos de 0,1 equivalentes molares con respecto al compuesto sustrato de f ormula general (2).

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5. El proceso para producir captopril de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3 o 4, en el que dicho aislamiento comprende la cristalizaci on de un medio acuoso a un pH no superior a 3 y a una temperatura no superior a 50C. 6. El proceso para producir captopril de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3 o 4, en el que dicho aislamiento comprende la extracci on con un ester de acido ac etico a un pH no superior a 3 en un medio acuoso con o sin posterior cristalizaci on. 7. El proceso para producir captopril de acuerdo con la reivindicaci on 5, en el que dicho aislamiento se lleva a cabo a una temperatura que no exceda los 5 C. 8. El proceso para producir captopril de acuerdo con las reivindicaciones 5 o 6, en el que dicho aislamiento est a precedido del ajuste del medio acuoso despu es de dicha reacci on de hidr olisis a un pH no inferior a 12, mantenido a aproximadamente 0-50C durante no menos de 1 minuto y reajustando su pH a un valor no superior a 3. 9. El proceso para producir captopril de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 o 8, en el que dicho aislamiento comprende llevar la concentraci on de sal inorg anica del medio acuoso a saturaci on 17

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para reducir de esta forma la solubilidad del captopril. 10. El proceso para producir captopril de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9, que se realiza en una atm osfera inerte.
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11. El proceso para producir captopril de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10, en el que dicho compuesto sustrato de f ormula general (2) contiene, como impureza, al menos uno de un compuesto de la siguiente f ormula general (3)
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en la que R representa alquilo o alcoxi; n represente un n umero entero de 2 a 4 y un compuesto de la siguiente f ormula (4).
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12. El proceso para producir captopril de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o 11, en el que dicho compuesto sustrato de f ormula general (2) es un compuesto obtenido sometiendo un haluro a cido de la siguiente f ormula (5)
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en la que R representa alquilo o alcoxi; X representa hal ogeno y L-prolina de la siguiente f ormula (6)

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a una reacci on de Schotten-Baumann en condiciones b asicas. 13. El proceso para producir captopril de acuerdo con la reivindicaci on 12, en el que dicho compuesto sustrato de f ormula general (2) es un compuesto obtenido de acuerdo con el siguiente procedimiento de reacci on (A) o (b) y/o el siguiente procedimiento de puricaci on (C) o (D) como se realizan, solos o en combinaci on: (A) La reacci on de Schotten-Baumann mencionada anteriormente de un haluro de acido de f ormula general (5) con L-prolina de f ormula (6) en un medio acuoso b asico en presencia de un agente de condensaci on desacidicante se realiza a un pH de 7-10 y una temperatura de reacci on no superior a 10 C para suprimir de esta forma la sub-producci on de dicho compuesto (3) y/o compuesto (4). (B) La reacci on de Schotten-Baumann de un haluro de a cido de f ormula general (5) con L-prolina de f ormula (6) en un medio acuoso b asico en presencia de un agente de condensaci on desacidicante se realiza usando hidrogenocarbonato pot asico como agente de condensaci on desacidicante, preferiblemente a on de dicho una temperatura de reacci on no superior a 10 C y de esta forma se suprime la sub-producci compuesto (3) y/o compuesto (4). El procedimiento de reacci on anterior (A) es ventajoso en que la reacci on en condiciones d ebilmente alcalinas y a una baja temperatura conduce claramente a la inhibici on de la sub-producci on de dicho compuesto (3) y/o compuesto (4). El procedimiento de reacci on (B) es ventajoso en que aunque se usa hidrogenocarbonato pot asico como el agente de condensaci on de desacidicaci on, las condiciones d ebilmente alcalinas deseadas pueden mantenerse f acilmente sin la necesidad de controlar el pH de la reacci on por ning un medio espec co, con lo que puede inhibirse de forma ecaz la sub-producci on de dicho compuesto (3) y/o dicho compuesto (4). Para prevenir la contaminaci on de captopril con dichos compuestos sub-productos (3) y (4), (C) el compuesto sustrato (2) se retira por cristalizaci on del medio acuoso que lo contiene a una temcidas, preferiblemente a pH 1-4, para retirar de esta forma el peratura de 35-100C y en condiciones a compuesto contaminante (3) y/o compuesto (4), y (D) el medio acuoso que contiene dicho compuesto sustrato (2) se trata con carbono activado a un pH no superior a 12, preferiblemente a pH 2-12, retirando de esta forma el compuesto contaminante (3) y/o compuesto (4). 14. El proceso para producir captopril de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13, en el que el medio acuoso es agua que esencialmente no contiene ning un disolvente org anico.
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15. El proceso para producir captopril de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14, en el que R en dicha f ormula general (2) representa un alquilo. 16. El proceso para producir captopril de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15, en el que R en dicha f ormula general (2) representa metilo.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir an ning un efecto en Espa na en la medida en que coneran protecci on a productos qu micos y farmac euticos como tales. Esta informaci on no prejuzga que la patente est e o no inclu da en la mencionada reserva.

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