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OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPANA

11 N. de publicaci on: 21 51

k ES 2 061 403 kN umero de solicitud: 9300781 kInt. Cl. : C07B 57/00

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C07C 327/06

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PATENTE DE INVENCION

B1

22 Fecha de presentaci on: 16.04.93 43

k kFecha de publicaci on de la solicitud: 01.12.94

Fecha de concesi on: 05.05.95

73 Titular/es: Medichem S.A.

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Travesera de Gracia, 62 08006 Barcelona, ES

72 Inventor/es: Stampa D ez del Corral, Alberto;

45 Fecha de anuncio de la concesi on: 16.06.95 45 74 Agente: Curell Su nol, Marcelino

k kFecha de publicaci on del folleto de patente:

16.06.95

Onrubia Miguel, M. Carmen y Irurre P erez, Jos e

54 T tulo: Procedimiento de obtenci on del acido D-(-)-3-acetiltio-2- metilpropi onico. 57

La invenci on se reere a un nuevo procedimiento de obtenci on del acido D-(-)-3-acetiltio2-metilpropi onico, importante intermedio para la s ntesis del producto antihipertensivo captopril, consistente en la resoluci on de la mezcla rac emica del mencionado acido por medio de la formaci on de la mezcla de las sales diastereois omeras del mismo, en un disolvente apropiado, con la base de bajo peso molecular L-(+)-2-aminobutanol, cristalizaci on selectiva de la sal diastereois omera del acido D-(-)-3-acetiltio-2-metilpropi onico con L-(+)2-aminobutanol y liberaci on del acido D-(-)-3acetiltio-2-metilpropi onico mediante desplazamiento del mismo con un acido m as fuerte.

k kResumen:

Aviso:

Se puede realizar la consulta prevista por el art 37.3.8 LP.

Venta de fasc culos: Ocina Espa nola de Patentes y Marcas. C/Panam a, 1 28036 Madrid

1 DESCRIPCION

ES 2 061 403 B1

Campo de la t ecnica La presente invenci on se reere a un procedimiento de obtenci on del a cido D - ( - ) - 3 acetiltio - 2 - metilpropi onico, importante intermedio para la obtenci on del agente antihipertensivo captopril, basado en la resoluci on de la mezcla rac emica de dicho acido con su enanti omero, acido L - (+) - 3 - acetiltio - 2 - metilpropi onico. Estado de la t ecnica Resulta bien conocido que el a cido D - ( - ) 3 - acetiltio - 2 - metilpropi onico, de f ormula: CH3 CO - S - CH2 - CH - COOH | CH3 (en adelante D - AMPA), constituye un intermedio muy importante en la preparaci on industrial del antihipertensivo captopril, (2S) - 1 - (3 - mercapto - 2 - Metilpropionil) - L - prolina, ya que el mismo permite incorporar directamente en la mol ecula del captopril el centro quiral, marcado en la f ormula anterior con un asterisco, evitando la necesidad de efectuar un desdoblamiento de la mezcla de distereois omeros del producto nal. Tambi en resulta conocido el m etodo general de resolver mezclas rac emicas de compuestos org anicos, sustituidos con alg un grupo de car acter acido o b asico, mediante la formaci on de sales de adici on diastereois omeras con un enanti omero de un a cido o base org anicos que posean tambi en quiralidad. Dicho m etodo general aprovecha la posibilidad de que las dos sales diastereois omeras formadas maniesten distintas propiedades en cuanto a solubilidad en un determinado,sistema de disolventes, lo que permite, mediante cristalizaci on fraccionada, separar ambas sales diastereois omeras. En la aplicaci on industrial del mencionado m etodo general para resolver la mezcla rac emica de un a cido org anico concreto, tal como el acido DL - () - 3 - acetiltio - 2 - metilpropi onico (en adelante DL - AMPA), se le plantean al experto diferentes problemas t ecnicos, dif ciles de resolver, entre los que destaca, en primer lugar y como m as importante, la selecci on de la base org anica enantiom erica que permita una mayor diferencia en la solubilidad de las sales diastereois omeras formadas, al objeto de conseguir una cristalizaci on fraccionada ecaz que permita obtener buenos rendimientos de separaci on de enanti omeros y buenas purezas o pticas de los mismos, con el menor costo industrial posible. Para cumplir este objetivo, adem as de su capacidad de formar sales diastereois omeras con solubilidades bien diferenciadas, resulta importante que la base enantiom erica seleccionada sea f acilmente accesible, a un costo razonable, y que, a ser posible, posea un peso molecular bajo ya que, dado que la salicaci on se produce en condiciones estequiom etricas, es decir mol a mol con respecto al acido, ello produce efectos industriales beneciosos muy importantes. Por un lado, para separar una determinada cantidad de mezcla rac emica se requieren cantidades de base tanto menores cuanto m as bajo sea el peso molecular de 2

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la misma. Por otro lado, se mejora sensiblemente la eciencia del proceso de producci on para una determinada instalaci on industrial ya que, evidentemente, cuando se deba proceder al desplazamiento de la sal diastereois omera para obtener el D - AMPA, se obtendr an mayores cantidades del mismo por unidad de volumen de reacci on en el caso de que el componente mayoritario en peso de dicha sal sea el mencionado D - AMPA. Consecuentemente, el proceso de recuperaci on de la base, tambi en requerir a vol umenes menores. Otro aspecto importante a considerar por el experto, ligado al de la selecci on de la base, consiste en la selecci on del sistema disolvente en el que se debe efectuar la cristalizaci on fraccionada. Por supuesto, un procedimiento de obtenci on de DAMPA industrialmente eciente debe considerar tambi en la racemizaci on del is omero indeseado, acido L - (+) - 3 - acetiltio - 2 - metilpropi onico (en adelante L - AMPA), para poder ser reutilizado en la fase de separaci on. La importancia econ omica e industrial del antihipertensivo captopril ha hecho que el problema del desdoblamiento de la mezcla rac emica del DL - AMPA haya sido objeto de varias patentes. La patente US - 4.224.457 (Iwao et al. ), en su ejemplo 8, describe la utilizaci on de la base enanti omera D - ( - ) - 1,2 - difeniletilamina, de peso molecular 197, utilizando acetona como disolvente. La patente US - 4.325.886 (Ohashi et al. ), en su ejemplo 1, propone la utilizaci on como base enanti omera del L - 2 - amino - 1,1 - difenilpropanol, de peso molecular 227, en agua como disolvente. La patente US - 5.097.043 (macmanus et al.), propone la utilizaci on como bases enanti omeras de naftilmetil - - metilbencilaminas de elevado peso molecular, tal como por ejemplo la D - (+) - N - (1 - naftilmetil) - - metilbencilamina, de peso molecular 261. El resumen recogido en CA, 95:24281e (Chemical Abstracts), correspondiente a la solicitud de patente japonesa JP56007756, describe el empleo de L - 1 - fenil - 2 - (4 - clorofenil)etilamina, de peso molecular 231,5, utilizando acetonitrilo como disolvente. La patente EP - 0105696 - A (Masatoshi et al.), propone el empleo como bases enanti omeras de fenilalaninoles substituidos, concretamente, en sus ejemplos 6 y 11, de N - isopropil - L - fenilalaninol, de peso molecular 193, en el seno de acetato de etilo. Otras referencias al respecto son, por ejemplo: CA,95:62706e, en la que se describe el empleo como base enanti omera de L - 2 - (4 - metilfenil) - 1 - feniletilamina, de peso molecular 211; CA,112:98027t, que emplea D - (+) - N - ( - naftil)metil - 2 - fenilpropilamina, de peso molecular 275. Como se observa, las bases enanti omeras empleadas hasta ahora resultan ser de peso molecular bastante elevado, por lo que permanece sin resolver el problema de encontrar un procedimiento de obtenci on de D - AMPA, por medio de la resoluci on del rac emico DL - AMPA, que permita la utilizaci on de una base enanti omera de bajo peso molecular y, al mismo tiempo, proporcione bue-

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nos resultados en cuanto a rendimiento qu mico y pureza optica. La presente invenci on resuelve dicho problema mediante un procedimiento basado en el empleo como base enanti omera del L - (+) - 2 - aminobutanol (en adelante L - AB), de peso molecular 89, que adem as proporciona excelentes rendimientos qu micos y purezas opticas en la obtenci on de D - AMPA. La soluci on encontrada resulta sorprendente e inesperada ya que, de acuerdo con lo descrito en la patente EP - 0008833 - B (Houbiers), la utilizaci on del D - ( - ) - 2 - aminobutanol (en adelante D - AB) no resulta sucientemente ecaz para la resoluci on del DL - AMPA, siendo necesario para obtener buenos resultados efectuar la resoluci on con D - AB sobre un precursor, el a cido DL - 3 - benzoiltio - 2 - metilpropi onico, y proceder con posterioridad a efectuar la sustituci on del grupo benzoilo por el grupo acetilo para obtener el D AMPA. A la vista de este antecedente, no resultaba previsible para el experto que el L - AB resultar a ecaz para la resoluci on del DL - AMPA ya que su enanti omero D - AB no lo era. Objeto de la invenci on El objeto de la presente invenci on consiste en un procedimiento de obtenci on del a cido D - ( - ) - 3 - acetiltio - 2 - metilpropi onico que permite obtener la separaci on de la mezcla rac emica del a cido DL - () - 3 - acetiltio - 2 - metilpropi onico con excelentes rendimientos qu micos y pureza optica y al mismo tiempo produce benecios industriales, en cuanto a costos y simplicidad, debido al empleo como agente de resoluci on de una base enanti omera de bajo peso molecular. Descripci on de la invenci on El procedimiento de obtenci on de D - AMPA objeto de la presente invenci on se caracteriza esencialmente por formar, en un disolvente apropiado, la mezcla de las dos posibles sales diastereois omeras del DL - AMPA con la base enanti omera L - AB, proceder a la cristalizaci on selectiva de la sal diastereois omera de D - AMPA con L - AB, separar la mencionada sal diastereois omera y proceder a la liberaci on del D AMPA mediante el desplazamiento del mismo con un a cido m as fuerte. Resulta especialmente preferido a los efectos de la presente invenci on que el disolvente empleado sea del tipo de los esteres alif aticos de bajo punto de ebullici on, entendiendo por bajo punto de ebullici on cualquiera inferior a 125 C. Ejemplos de tales disolventes son acetato de metilo, acetato de etilo, propionato de metilo, propionato de etilo y butirato de metilo, entre los cuales resulta especialmente preferido el acetato de etilo. Otro tipo de disolventes utilizables son, por ejemplo, etanol, metanol y acetona, si bien no proporcionan resultados tan buenos como los anteriores mencionados. Resulta conveniente que las proporciones entre DLAMPA y L - AB correspondan a las estequiom etricas, si bien dichas proporciones pueden sufrir ligeras variaciones. La salicaci on se puede realizar a diferentes temperaturas, comprendidas entre la temperatura ambiente y la temperatura de reujo del disolvente. De cualquier manera, si se realiza la

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salicaci on a una temperatura baja conviene calentar despu es la disoluci on de las sales diastereois omeras a una temperatura comprendida entre 50 C y la temperatura de reujo del disolvente, con objeto de proceder a la cristalizaci on selectiva de la sal diastereois omera de D - AMPA mediante enfriamiento gradual de la disoluci on. Resulta preferido provocar el inicio de la mencionada cristalizaci on por medio de la siembra con una peque na cantidad de cristales de la sal diastereois omera de D - AMPA y L - AB. De esta manera, ya en la primera cristalizaci on se obtiene la sal de D - AMPA con una pureza o ptica muy elevada, del orden del 90%, de manera que una sola recristalizaci on adicional permite obtener purezas o pticas de D - AMPA, obtenido mediante posterior acidicaci on de la sal, del orden del 99%. La recristalizaci on de la sal de D - AMPA obtenida no resulta especialmente cr tica y se puede realizar en cualquier disolvente apropiado tal como, por ejemplo, acetona. El desplazamiento de la sal para obtener el D - AMPA tampoco resulta cr tico y se puede realizar, en medio acuoso, mediante la adici on de un a cido m as fuerte que el D - AMPA, por ejemplo, utilizando cualquier tipo de a cido mineral tal como el acido clorh drico, a cido sulf urico, etc. Como resulta evidente para cualquier experto en la materia, de las aguas madres procedentes del desplazamiento de la sal diastereois omera, se puede recuperar la mayor parte del L - AB por medio de alcalinizaci on de las mismas, eliminaci on del agua mediante destilaci on, extracci on del L - AB del residuo con un disolvente adecuado, por ejemplo un alcohol alif atico de cadena corta, y destilaci on del L - AB a presi on reducida. Tambi en resulta evidente para el experto que de las aguas madres procedentes de la primera cristalizaci on y de la recristalizaci on de la sal de D - AMPA, utilizando las mismas t ecnicas ya descritas, se pueden recuperar, por un lado una parte signicativa del resto del L - AB, y por otro el acido 3 - acetiltio - 2 - metilpropi onico enriquecido en el is omero indeseado L - AMPA. El a cido 3 - acetiltio - 2 - metilpropi onico enriquecido con el is omero L se puede racemizar mediante t ecnicas ya conocidas, tal como las descritas en CA,94:120879f, consistentes en el tratamiento en caliente con diferentes tipos de bases, de manera que puede volver a ser utilizado para la obtenci on de D - AMPA mediante el procedimiento objeto de la presente invenci on. A continuaci on, con el objeto de ayudar a una mejor comprensi on del objeto de la presente invenci on, sin que deban ser interpretados como limitaciones a la misma, se exponen los siguientes ejemplos. Ejemplo 1. Resoluci on de acido DL - () - 3 acetiltio - 2 - metilpropi onico con L - (+) - 2 aminobutanol. Se disuelven 76,8 g (0,474 mol) de acido DL - () - 3 - acetiltio - 2 - metilpropi onico en 80 ml de acetato de etilo. Se a naden, a temperatura ambiente y agitaci on, 42,19 g (0,474 mol) de L (+) - 2 - aminobutanol, elev andose la temperatura de la disoluci on hasta 60 C. Seguidamente se siembra la disoluci on con unos cristales de sal 3

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pura de a cido D - ( - ) - 3 - acetiltio - 2 - metilpropi onico. Se mantiene la agitaci on durante cinco horas hasta que la mezcla alcanza la temperatura ambiente. La sal cristalizada se ltra, se lava con acetato de etilo y se seca en la estufa a 60 C durante cinco horas, obteni endose 48,70 g de sal de a cido D - ( - ) - 3 - acetiltio - 2 - metilpropi onico con []D = - 24,4 (c=0,880, etanol), pureza optica 89%. La sal as obtenida se recristaliza de acetona obteni endose 37,69 g, []D =27,5 (c=1,008, etatnol). Las aguas de cristalizaci on y recristalizaci on se guardan para la recuperaci on posterior del L - (+) - 2 - aminobutanol y del acido 3 - acetiltio - 2 - metilpropi onico enriquecido en is omero L. Ejemplo 2. Obtenci on del a cido D - ( - ) - 3 acetiltio - 2 - metilpropi onico y recuperaci on de L - AB. Se disuelven en 70 ml de agua 37,6 g (0,15 mol) de la sal del a cido D - ( - ) - 3 - acetiltio 2 - metilpropi onico con L - (+) - 2 - aminobutanol y se a naden 26,2 ml de a cido clorh drico 6 N. Se separa una fase m as densa que la acuosa que se extrae tres veces con 80 ml de diclorometano cada vez. Se unen las fases org anicas, se secan sobre sulfato magn esico anhidro, y se elimina el disolvente a presi on reducida. El a cido D - ( ) - 3 - acetiltio - 2 - metilpropi onico crudo obtenido se purica mediante su destilaci on fraccionada a presi on reducida, recogi endose la fracci on que destila a 110 - 113 C a 1 mm Hg. De esta manera se obtienen 22,60 g de acido D - ( - ) - 3 - acetiltio - 2 - metilpropi onico que presenta una ptica []D= - 46,0 (c= 1,750, etanol), pureza o 99%. Se elimina el agua de la fase acuosa anterior mediante destilaci on a presi on reducida. Se di-

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suelve el residuo en 24 ml de agua y se trata con 26,2 ml de hidr oxido s odico 6 N. Se elimina el agua destilando a presi on reducida y se extrae el residuo 3 veces con 24 ml de etanol cada vez. Se elimina el etanol destilando a presi on reducida y se purica el L - (+) - 2 - aminobutanol mediante destilaci on fraccionada a presi on reducida, recogi endose la fracci on que destila a 42 45 C a 1 mm Hg. Se obtienen 8,0 g de amina con []D =+12,0 (c= 0,987, etanol). Ejemplo 3. Racemizaci on del a cido 3 - acetiltio 2 - metilpropi onico enriquecido en el is omero L. Se re unen todas las aguas de cristalizaci on y recristalizaci on provenientes del ejemplo 1 y se elimina el disolvente a presi on reducida. Con el n de separar el a cido 3 - acetiltio - 2 - metilpropi onico del L - (+) - 2 - aminobutanol, se procede a un tratamiento an alogo al descrito en el ejemplo 2. El L - (+) - 2 - aminobutanol se recupera de manera an aloga a la descrita en el ejemplo 2. El a cido 3 - acetiltio - 2 - metilpropi onico recuperado, enriquecido en el is omero L, se disuelve en 400 ml de xileno. Se a naden 34,53 g (0,18 mol) de tributilamina. Se mantiene la mezcla a reujo con agitaci on durante 24 horas, transcurridas las cuales se elimina el disolvente a presi on reducida. Se diluye el residuo en 250 ml de acetato de etilo. Se extrae dos veces con 150 ml de acido clorh drico acuoso al 3% cada vez. La fase org anica se seca sobre sulfato magn esico anhidro, y se elimina el disolvente a presi on reducida. El aceite as obtenido se purica mediante destilaci on fraccionada a presi on reducida, recogi endose la fracci on que destila a 120 - 125 C a 0,5 - 1 mm Hg. Se obtienen 25,70 g de un aceite con []D =+3,9 (c= 1,192, etanol).

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7 REIVINDICACIONES

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1. Un procedimiento para la obtenci on del cido D - ( - ) - 3 - acetiltio - 2 - metilpropi a onico a partir de su rac emico, caracterizado por formar, en un disolvente apropiado, la mezcla de las dos posibles sales diastereois omeras del acido DL - () - 3 - acetiltio - 2 - metilpropi onico con la base enanti omera L - (+) - 2 - aminobutanol, proceder a la cristalizaci on selectiva de la sal diastereois omera del acido D - ( - ) - 3 - acetiltio - 2 - metilpropi onico con L - (+) - 2 - aminobutanol, separar la mencionada sal diastereois omera y proceder a la liberaci on del a cido D - ( - ) - 3 - acetiltio - 2 - metilpropi onico, mediante el desplazamiento de la base con un acido m as fuerte. 2. Un procedimiento, de acuerdo con la reivindicaci on 1, caracterizado porque el disolvente es un ester alif atico de punto de ebullici on inferior a 125 C, preferiblemente el acetato de etilo. 3. Un procedimiento, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se emplean proporciones cercanas a las estequiom etricas de a cido DL - () - 3 - acetiltio - 2 - metilpropi onico y L - (+) - 2 aminobutanol. 4. Un procedimiento, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, carac-

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terizado porque la cristalizaci on selectiva se efect ua mediante enfriamiento gradual de la soluci on desde una temperatura comprendida entre 50 C y la temperatura de reujo del disolvente, ayudando a la cristalizaci on mediante la edici on de una peque na cantidad de cristales de la sal diastereois omera del acido D - ( - ) - 3 - acetiltio - 2 - metilpropi onico con L - (+) - 2 - aminobutanol. 5. Un procedimiento, de acuerdo con la reivindicaci on 1, caracterizado porque la sal diastereois omera del acido D - ( - ) - 3 - acetiltio - 2 - metilpropi onico con L - (+) - 2 - aminobutanol, obtenida en la cristalizaci on selectiva, se recristaliza en un disolvente apropiado. 6. Un procedimiento, de acuerdo con la reivindicaci on 1, caracterizado porque, de las aguas madres procedentes de las diferentes etapas del procedimiento, se recupera el L - (+) - 2 - aminobutanol mediante alcalinizaci on y destilaci on a presi on reducida. 7. Un procedimiento, de acuerdo con la reivindicaci on 1, caracterizado porque, de las aguas madres procedentes de la cristalizaci on selectiva, se recupera el acido 3 - acetiltio - 2 - metilpropi onico, enriquecido en el is omero L y se procede a la racemizaci on del mismo mediante tratamiento en caliente con una base apropiada.

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INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

51 Int. Cl.5 :

C07B 57/00, C07C 327/06

DOCUMENTOS RELEVANTES Categor a Documentos citados Reivindicaciones afectadas

EP-A-008833 (OCE-ANDENO B.V.) * P ag. 1, l n. 18-26; p ag. 6; reiv. 3 * EP-A-468592 (WESTSPUR INVESTMENT LIMITED) * Col. 2, l n. 9-45; ejemplos; reiv. 1 * US-A-4224457 (IWAO et al.) * Ejemplo 8; reiv. 1,2 * US-A-4325886 (OHASHI et al.) * Ejemplo 1; reiv. 1-6 * US-A-5097043 (MACMANUS et al.) * Reiv. 1-4 * EP-A-423467 (NISSAN CHEMICAL IND.) * Todo el documento * VEGYESZETI) WO-A-9008126 (CHINOIN GYOGYSZER ES * Todo el documento *

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Categor a de los documentos citados

X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categor a ecnica A: reeja el estado de la t on no escrita O: referido a divulgaci on P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentaci de la solicitud es de la fecha E: documento anterior, pero publicado despu de presentaci on de la solicitud

El presente informe ha sido realizado para todas las reivindicaciones Fecha de realizaci on del informe 26.10.94

para las reivindicaciones n : Examinador H. Aylagas Cancio

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