CAPTULO IV ANSIOLTICOS Benzodiazapinas Acciones farmacolgicas de las benzodiazepinas. Las principales propiedades de las benzodiazepinas son: 1) Accin sedante.

Este efecto se refiere a la capacidad de tranquilizacin psquica y de provocar la atenuacin o disminucin de la actividad fsica o motora. El poder se sedacin est vinculado a una disminucin de la coordinacin motora, de la capacidad intelectual y del estado de vigilia. Esta propiedad se traduce clnicamente por somnolencia, alargamiento de los tiempos de reaccin (fsicos y mentales) y una borrachera residual al da siguiente. 2) Accin ansioltica. La accin ansioltica supone el control de la angustia o ansiedad psquica, con la consiguiente disminucin de la tensin y sus repercusiones somticas. 3) Accin facilitadota del sueo (hipnfora). Las benzodiazepinas no son hipnticas. Su accin sobre el sueo se debe a su efecto ansioltico y miorrelajante, que se ejerce en la fase IV del sueo. El inconveniente de los derivados benzodiazepnicos que poseen una vida media larga es que al ser administrados por la noche provocan el denominado efecto residual (hangover) al da siguiente, caracterizado por una sensacin de somnolencia o borrachera con entorpecimiento de la coordinacin psicomotora. 4) Accin anticonvulsivante. El diazepam y el clonazepam se caracterizan por presentar un mayor efecto anticonvulsivante que las dems benzodiazepinas. 5) Accin miorrelajante central 6) Accin inhibidora de los reflejos condicionados y de los reflejos medulares polisinpticos.

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7) Accin antiagresiva. Si bien las benzodiazepinas producen este efecto en algunas especies animales, provocan en otras un aumento de la agresividad. Esta accin se debera a un bloqueo de la inhibicin cortical que permite que el control sea ejercido por niveles subcorticales. Este efecto se puede comprobar en el hombre (especialmente en gerentes), donde se observa un aumento de la hostilidad y agresividad en aquellos pacientes que no toleran la frustracin. 8) No presentan accin antipsictica . A diferente de los neurolpticos, las benzodiazepinas no tienen accin antidelirante ni alucinoltica. 9) Potenciacin de sus efectos por el alcohol. 10)Efectos sobre la conducta durante la administracin crnica . Los efectos de las benzodiazapinas durante su administracin crnica pueden dividirse en efectos persistentes (tranquilizacin), transitorios (alteraciones en el proceso de consolidacin de la memoria) y permanentes o que producen tolerancia (sedacin, alteraciones psicomotoras). Las alteraciones en la memoria pueden presentarse en pacientes que han usado circunstancialmente las benzodiazepinas. Estas alteraciones de la memoria antergrada se manifiestan durante el proceso de aprendizaje. La informacin es registrada pero no puede ser almacenada. Si en cambio se realizan pruebas de memoria despus que se han aprendido la informacin no se observan alteraciones.

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Mecanismos de accin. Las BZD ejercen su accin a travs de su interaccin con el sistema GABA. Al incrementar la inhibicin, mediada por el cido gammaminobutrico (GABA), sobre el receptor, producen ansiolisis, sedacin, miorrelajacin y un efecto anticonvulsivante. El GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio, el ms extendido en el sistema nervioso central, ya que aproximadamente un tercio de las sinapsis son gabargicas. Este sistema cuenta con tres tipos de receptores: GABA-A, GABA-B y GABA-C. El receptor GABA-A es el que ms interesa, ya que existen suficientes evidencias de que es el implicado en la ansiedad. El lugar de unin a las BZD est localizado en este receptor; y los ligandos que se unen a ese lugar pueden aumentar o disminuir la ansiedad. La heterogeneidad del receptor GAGA-A y su amplia distribucin en el cerebro, la necesidad de estar formada por 5 subunidades para un receptor intacto, y las recientes evidencias que sugieren que puede haber otros receptores con 2, 3 o 4 subunidades explicaran las acciones farmacolgicas. La composicin del receptor GABA, es diferente, no slo en distintas regiones del cerebro, sino tambin en diferentes clulas de esa regin, y tambin en el cuerpo y las dendritas de una misma clula. La estructura del subtipo de receptor GABA-A est formada por varias subunidades que delimitan el canal de cloro. El in, al ingresar en la clula, produce una hiperpolarizacin de la membrana, que determina la disminucin de su excitabilidad y, por lo tanto, su inhibicin. Este receptor, denominado tambin complejo receptor-benzodiazepnico, tiene una estructura que le permite, segn el sitio donde interacte con las diferentes sustancias, lograr modificar su estructura. Bsicamente pueden describirse el canal del cloro, el sitio de unin del GABA y el sitio de unin de la BZD. En este ltimo, no slo actan las BZD sino tambin otras drogas. Otro modo de alterar la fisiologa del receptor gabargico depender del tipo de sustancia que acta eosbre l. Hay sustancias, como las benzodiazepinas, que son agonitas completos de este sistema, es decir que, en presencia de la droga y segn su potencia, el sistema responde con el mximo de su capacidad.

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Hay otras drogas, que frente al mismo receptor, y desencadenan una respuesta menos intensa; es el caso de los agonistas parciales, por ejemplo las imidazopiridinas (alpidem, zolpidem). Otros son agonistas inversos, como algunas betacargolinas, que actan sobre el receptor desencadenando una respuesta contraria al disminuir la afinidad del GABA por su sitio de unin (proconvulsivante, ansiognica). A partir de preparados acuosos de cerebros de ratas, bovinos y seres humanos pudieron aislarse ligandos endgenos, que son sustancias agonitas del receptor BZD. Estas sustancias agonistas fueron identificadas cromatogrficamente como diazepam, desmetildiazepam y oxazepam. Existe la posibilidad de quepodrn haber sido sintetizadas en el cerebro, ya que se encontraron almacenadas en vesculas presinpticas y en el citoplasma neuronal. El balance resultando entre estas BZD-naturales y los receptores determinara el nivel de ansiedad o estrs y las respuestas correspondientes en el individuo. Existen bsicamente dos modos de interaccin con el sistema GABA: 1) segn el tipo de receptor omega estimulado; 2) segn las caractersticas especficas de la droga que acte. Las BZD aumentan la afinidad del neurotransmisor GABA por su sitio de accin, sin diferenciar el subtipo de receptor omega, y se comportan como un agonista completo, es decir que en bajas concentraciones de GABA potencian la accin inhibitoria de este ltimo. Si bien todas se comportan como agonistas completos, hay algunas ms potentes que otras (clonazepam>lorazepam>diazepam>oxazepam). Farmacocintica de las benzodiazepinas. Una mayor liposolubilidad determina un comienzo ms rpido y una mejor duracin de la accin. En general, es ms rpido el ingreso a la sustancia gris desarrollando una fase ms lenta- que a la sustancia blanca y al tejido adiposo. Esto ltimo tiene importancia respecto de la acumulacin de las BZD, principalmente en las de accin prolongada. Desde hace varios aos se clasifica a las BZD por sus diferencias farmacocinticas, dado que, desde el punto de vista de su efectividad, son todas casi equivalentes. Las carctersticas farmacocinticas continan siendo los factores fundamentales en la eleccin adecuada de una BZD para cada situacin clnica. 51

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2)

3)

4)

Vas de administracin. Las BZD tienen una muy buena absorcin administradas por va oral, con excelente tolerancia digestiva. Las diferencias en el tiempo de absorcin, es decir, el comienzo de su accin, dependen del tipo de formulacin: los preparados tipo retard y la presencia de alimentos en el estmago retardan su absorcin.Con respecto al diazepam, una dosis ingerida por va oral se absorbe aproximadamente en 30 minutos, mientras que otras, como el clonazepam, pueden demorar hasta dos horas y media. La va intramuscular no es ms rpida ni ms segura, particularmente en el caso del diazepam, que muchas veces se utiliza en la urgencia. An ms, al no ser hidrosoluble puede precipitar en forma de cristales. En cambio, el lorazepam ha demostrado una buena absorcin por esta va, ya que es hidrosoluble. La va parenteral puede ser considerada una alternativa vlida en caso de trastornos gastroitestinales. La va intravenosa puede presentar complicaciones del tipo de las tromboflebitis e el caso del diazepam. Se han descrito casos de apnea por inyeccin rpida del lorazepam por esta va. Otra va de administracin, que resulta til por su rpida absorcin, es la sublingual. Existen formulaciones especficas de lorazepam de 1 mg en tabletas sublinguales. Tambin pueden indicarse gotas de clonazepam por esta va, lo que permite un rpido suministro de la dosis adecuada para calmar crisis graves de ansiedad o pnico.

Distribucin y metabolismo. Luego de una dosis nica de BZD, la duracin de su accin depende, en gran parte, de sus caractersticas de distribucin, pero despus de tomar repetidas, como ocurre habitualmente, entra en juego otro factor que adquiere suma importancia: su metabolizacin. El alto grado de unin a protenas impide la eficacia de la dilisis en caso de sobredosis del tranquilizante. La concentracin plasmtica de estos ansiolticos no permite establecer una correlacin con sus efectos clnicos, dado que depende de la cantidad y calidad de la droga presente a nivel de los receptores. Las BZD atraviesan la barrera hematoenceflica para poder ejercer su accin farmacolgica. Las propiedades fisicoqumicas que determinan su grado de acceso al SNC y LCR son:

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el grado de unin a las protenas. La liposolubilidad, y La constante de ionizacin.

Una mayor liposolubilidad determina un comienzo ms rpido y una menor duracin de la accin. En general, es ms rpido el ingreso a la sustancia gris desarrollando una fase ms lenta- que a la sustancia blanca y al tejido adiposo. Esto ltimo tiene importancia respecto de la acumulacin de las BZD, principalmente las de accin prolongada. Estas drogas son susceptibles de interacciones medicamentosas con aquellos compuestos que modifican las enzimas oxidativas hepticas (cimetidina, disulfiram, isoniazida y anticonceptivos orales), y pueden disminuir el metabolismo oxidativo potenciando los efectos de las BZD-, si bien clnicamente no resultan tan importantes. Un aspecto a tener en cuenta respecto de los metabolitos activos, en algunos casos, es la posibilidad de desarrollar tolerancia, como las drogas de origen y a veces hasta el fenmeno de tolerancia cruzada entre BZD y sus metabolitos. La mayora de las BZD se eliminan por la orina en forma de metabolitos hidroxilados y conjugados glucurnidos. Clasificacin y carctersticas de las benzodiazepinas. Las distintas BZD tienen en comn ciertas caractersticas farmacocinticas. Este es el fundamento por el cual una de las clasificaciones ms prcticas para su uso clnico se basa en su vida media. Se las divide en cuatro grupos: - de accin prolongada. - De accin intermedia. - De accin corta. - De accin ultracorta. Las de accin prolongada tienen una vida media mayor que 24 horas y suelen tener metabolitos activos. La mayora de este grupo (diazepam, clorazapato, clordiazepxido, cloxazolam, etc.) se transforma en desmetildiazepam, cuya vida media oscila entre 50 y 120 horas. Este grupo de drogas tiene la ventaja de que pueden ser administradas en una sola toma diaria, e incluso ingeridas por la noche pueden tener un resto de actividad ansioltica al da siguiente. Esto ltimo debe tenerse en cuenta, ya que su

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efecto farmacolgico puede transformarse en efecto adverso al diminuir el rendimiento de las actividades psicomotoras. Estas BZD se acumulan a travs del tiempo y con dosis repetidas. En pacientes aosos o con funcin heptica alterada es conveniente la disminucin de la dosis, a fin de evitar la acumulacin y la toxicidad consiguiente. Las de accin intermedia son aquellas cuya vida media oscila entre 12 y 24 horas (alprazolam, bromazepam, flunitrazepam, lorazepam, nitrazepam, etc.). Este grupo se caracteriza por una menor acumulacin y por poseer menoresn y por poseer menores metabolitos activos, es decir que la accin farmacolgica es ejercida, bsicamente, por la droga madre. Las de accin corta poseen una vida media entre 6 y 12 horas. La mayora no presenta metabolitos activos; prcticamente no existe la acumulacin. A este grupo pertenecen el loprazolam, el oxazepam y el temazepam. Las de accin ultracorta tienen una vida media de eliminacin menor que 6 horas. Dada esta caracterstica, su principal indicacin sera como hipntico. El midazolam y el triazolam pertenecen a este grupo. No presentan metabolitos activos ni fenmenos de acumulacin. Efectos adversos. a) Alteracin de la memoria. Ya en 1968 aparecen los primeros informes acerca de importantes alteraciones de la memoria antergrada, consecutiva a la administracin de diazepam por va intravenosa. El efecto ansioltico de las BZD se logra con una baja ocupacin del receptor o su equivalente, que depende de un agonismo parcial a ese nivel. A medida que se produce una mayor ocupacin del receptor omega o se administran frmacos de mayor potencia (agonistas completos) que tengan mayor liposolubilidad o menor vida media, aparecen los efectos antiepilptico, hipntico, amnsico, miorrelajante y sedante, en ese orden, y que dependen de la mayor ocupacin del receptor. A la inversa, puede afirmarse que cuanto mayor sea el nmero de receptores libres, se observar un mayor efecto ansioltico, frente a los dems efectos clnicos de las BZD. La presencia de la amnesia antergrada durante un tratamiento con BZD no necesariamente implica su suspensin. Deber evaluarse si los beneficios del tratamiento superan los inconvenientes provocados por la amnesia. En estos casos, se aconseja disminuir la dosis e idear estrategias para paliar el dficit mnsico, tratando de realizar un registro escrito y evitar que el pico plasmtico de la BZD se alcance durante los momentos en que se requiera un mayor rendimiento.

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b) Tolerancia, dependencia y supresin. La dificultad de los pacientes en interrumpir los tratamientos con BZD y los cuadros desencadenados por su discontinuacin rpida o lenta ha llevado a una controversia en la que los trminos de adiccin, abuso y dependencia no son claramente distinguibles. Se denomina dependencia a la incapacidad para discontinuar una droga debido a la aparicin de un cuadro de supresin. Se debe distinguir quien la recibi por una indicacin mdica de quien se la autoadministra por su cuenta. Los pacientes que reciben la BZD por indicacin mdica rara vez entran en una escalada de aumento de dosificacin. Es frecuente ver a pacientes medicados durante aos con trastornos cognitivos ms o menos visibles en los que se evidencia el fenmeno de dependencia consecutivo a la discontinuacin abrupta del tratamiento. Se deben distinguir tres fenmenos ligados a la discontinuacin: 1) El efecto recada, que es un recrudecimiento de los sntomas originales, de comienzo gradual, si no se instaura nuevamente el tratamiento. 2) El efecto rebote se caracteriza por la rpida aparicin de sntomas similares a los originales, pero ms severos, que tienen una duracin transitoria y se manifiestan con insomnio, sueo con caractersticas ansigenas, aumento del REM, cefaleas, temblor y ansiedad. 3) El fenmeno de supresin consiste en la aparicin de sntomas nuevos de intensidad variable, segn el grado de dependencia, y que de forma habitual aparecen entre el primero y sptimo das luego de la discontinuacin, y pueden durar hasta cuatro semanas sin tratamiento. c) Reacciones paradjicas. Se denomina as a las respuestas que se obtienen con dosis habituales, y que se caracterizan por alteraciones del carcter y de los procesos intrapsquicos, que limitan la capacidad del enfermo y son opuestas al objetivo teraputico buscado. Su mecanismo es desconocido y son muy difciles de predecir. Son ms frecuentes en nios, en gerentes y en pacientes con profundas alteraciones de su sistema de neurotransmisin (adictos a sustancias psicoactivas, trastornos cerebrales orgnicos). Presentan sintomatologa variables: depresin, reacciones paranoides e hipomanacas, hostilidad, irritabilidad, agresividad y ataques de fura.

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En ciertos pacientes que presentan una historia con un bajo nivel de tolerancia a la frustracin y un escaso control de sus impulsos autodestructivos y agresivos. Los agonistas completos (diazepam) pueden desencadenar ataques de agresividad en estos casos. d) Efectos neurolgicos En altas dosis o en pacientes con marcada sensibilidad se observan a veces disartria, ataxia, vrtigos y nistagmo. e) Efectos anticolinrgicos. Son mucho ms benignos y de menor cuanta que los provocados por los neurolpticos y por los antidepresivos. La retencin urinaria y la precipitacin de accesos de glaucoma son los ms importantes. El acceso glaucomatoso depende de la influencia de la BZD sobre la dilatacin pupilar. El bloqueo colinrgico del iris, de los msculos filiares del cristalino, provoca midriasis y parlisis de la acomodacin, determinando as el aumento de la presin intraocular. f) Aumento del apetito y del peso corporal. An no se ha podido determinar si estos efectos se deben a la accin ansioltica o a una accin directa a nivel hipotalmico, pues a veces se presentan juntamente con galactorrea y amenorrea. g) Acciones sobre el embarazo. Es preferible evitar su administracin durante el primero y segundo trimestre del embarazo, dado el riesgo de malformaciones congnitas. Durante el tercer trimestre puede pasar a la sangre fetal una cantidad importante, por la que pueden observarse cuadros de supresin posligadura del cordn. El recin nacido puede presentar irritabilidad, temblor, aumento del tono muscular e hiperreflexia o convulsiones. Por lo tanto, es precisa una cuidadosa historia de la medicacin recibida por la madre en el preparto y posparto. La administracin de BZD como miorrelajantes uterinos durante el trabajo de parto puede producir el nacimiento de nios hipotnicos y con crisis apneicas.

h) Manejo de la discontinuacin.

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Es conveniente considerar todas las variables en juego antes de discontinuar la medicacin de un paciente que ha tomado por largo tiempo BZD. Deber evaluarse el riesgo/beneficio de la discontinuacin. Ciertamente que es preferible la administracin durante perodos breves, pero en ocasiones ello es imposible, como en los trastornos de ansiedad generalizada, trastornos de pnico, etc.; situaciones en las que hay que sopesar la probabilidad de una dependencia, frente a la certeza de una sustancial mejora clnica, que el paciente confirma. La discontinuacin debera intentarse slo en ptimas circunstancias, cuando el paciente est con un mnimo de estrs posible, y saludable tanto emocional como fsicamente. Una forma recomendable de discontinuar la medicacin benzodiazepnica consiste en disminuir las dosis diarias en en 25% en la primera semana y otro 25% en la segunda. En general, muchos pacientes toleran hasta ese momento el retiro de la medicacin sin necesidad de administrar otro frmaco. El otro 50% resulta siempre ms difcil, por lo que se sugiere extremar las precauciones: retiro del 12,5% semanal si es tolerado, para llegar idealmente a la suspensin total en 6 semanas.

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