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Ann Allergy Asthma Immunol 108 (2012) 429434

Relacin entre concentraciones sricas IgE de alrgeno especfico y funcin pulmonar en adultos jvenes.

Introduccin Previos estudios han mostrado que el incremento de la concentracin srica del total de inmunoglobulina E esta fuertemente relacionado a un incremento del riesgo de una persona de tener asma Sears et. Al. Tambin encontraron que las concentraciones sricas de IgE fueron significativamente correlacionadas a la respuesta a metacolina inhalada. Burrows et. Al. En su estudio la correlacin entre el total del IgE srico y asma fue fuertemente asociado que la correlacin de los indicadores del alrgeno especifico IgE y asma, sugieren que un mecanismo otro que la sensibilidad alrgenos inhalados est ligada IgE a asma. Estudios por grustein et. Al. Han mostrado en ratones, en los msculos de la va area que las clulas tienen alta y baja afinidad en los receptores IgE en su superficie. Estos son receptores funcionales IgE como muestran por sobrerregulacin de produccin de citocinas especialmente interleucina IL-5 IL-13 mas all, la activacin de IgE de los msculos suaves de la va area incrementa la reactividad de los msculos. Estudios en humanos han mostrado asociacin IgE y la respuesta de la va area, e ilustrado en estudios en los cuales la reduccin srica de la concentracin IgE con omalizumab mejora los sntomas del asma. Son importantes las diferencias del genero que han sido vistas en el asma durante la

infancia los varones son mas probables de tener asma que las mujeres, mientras que la adolescencia es equitativa, seguido por una gran prevalencia en la mujer durante la adultez. Mientras que los cambios hormonales ocurren durante la pubertad contribuyen a este patrn. Estas diferencias de gnero nos asombran a ver por diferencias de genero en correlaciones entre IgE y la funcin pulmonar. Basado en la relaciones de IgE y asma evaluamos el total o las concentraciones de IgE sricas de alrgeno especifico fueron asociadas con disminucin de la funcin pulmonar en una poblacin basada en nacimientos de cohorte o de otra manera adultos sanos despus de considerar su historia de asma. Hipotetisamos que el incremento de niveles de IgE sricos estaran asociados con reduccin de la funcin pulmonar, primariamente vistos como una reduccin del flujo del aire medido por porcentaje predictivo de volumen espiratorio forzado FEV1 y radio de FEV1 a FVC. Postulamos que la relacin inversa entre IgE y la funcin pulmonar estaran encontradas en individuos con asma actual, aquellos con historia de asma y aquellos que nunca han tenido diagnostico de asma. Mtodo La seleccin inicial de cohorte ha sido previamente descrita. Brevemente, el estudio

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de alergia en la infancia esta basado en una poblacin conducida entre miembros de una organizacin de mantenimiento de salud en el norte de Detroit michigan al estudio de influencias ambientales en el desarrollo de enfermedades alrgicas y asma. Todas la mujeres embarazadas se inscribieron en la organizacin quienes eran de 18 aos vivan en un rea geogrfica determinada y fueron invitas a participar en el estudio. La elegibilidad no fue relacionada a la historia alrgica. Solo infantes de por lo menos 36 semanas de gestacin con una validad muestra de IgE de sangre del cordn umbilical. 835 nios fueron inicialmente inscritos en el estudio. Entrevistas anuales fueron conducidas hasta los 6 y 7 aos en el tiempo en el cual el nio fue invitado a visitar la clnica. Al comienzo de mayo del 2005 todos los antiguos nios participantes fueron contactados por telfono al ellos cumplir 18 aos de edad para obtener informacin de alergia asma, y otras historias de exposicin, incluyendo mascotas y tabaco expuesto, de los 6 a los 18 aos todos los adolescentes entrevistados fueron invitados a visitar la clnica para una toma de sangre y una espirmetria pero algunos no pudieron venir por que se mudaron a otros lugares la espirmetria y la toma de sangre no fueron realizados si el paciente reporto enfermedad viral en la semana previa. Las exclusiones fueron hechas para la visita de la clnica, y las muestras fueron recolectadas durante el ao en la conveniencia del participante. Si una visita fue cancelada por enfermedad era pospuesta para cuando fuera posible. De los 835 nios participantes, las entrevistas fueron completadas en 670 nios de esos 566 tuvieron nuestras de sangre recolectadas entre los 18 y 20 aos para medir concentraciones de IgE. De un total de 432 participantes completaron la pre y post espirmetria con broncodilatador, proveyendo 428 con cuestionario, IgE medida y espirmetria para anlisis. El asma actual fue definida por el reporte del paciente de un previo doctor que le diagnostico asma y

reporto los sntomas y el medicamento. El asma previa fue definida por el diagnostico de un doctor de asma en aquellos que no tenia sntomas de asma y medicamentos en el ao previo. Aquellos que negaron tener diagnostico de asma fueron definidos sin asma. Fumar fue definido como un reporte de fumar 1 o mas cigarros por semana. Todos los expertos de esta investigacin fueron aprobados por el consejo institucional del hospital Henry Ford y el comit de seguranza humana de ciencias universitarias Georgia y el consentimiento informado escrito de los sujetos fue requerido. La medida del total de alrgeno especifico IgE fue realizado por el protocolo usando el sistema unicap. El alrgeno especfico fue medido en perros, gatos y polvo y zacate. La atopia como uno o ms valores positivos para IgE. Para anlisis, el valor de IgE fue sumado para producir un valor nico el cual es referido como la suma el alrgeno especifico IgE tambin evaluamos de los valores de IgE. Porque no se encontraron diferencias en los resultados cuando se usaron la suma o nmeros positivos de resultados de un alrgeno especfico solo el anlisis con la suma de los alrgenos especifico son presentados. Un porcentaje de los ensayos de IgE fueron repetidos. La media de coeficiente geomtrico fue de 5.9% para el total de IgE y 6.7% para el alrgeno especifico de IgE. La funcin pulmonar fue registrada con un

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espirmetro de mano. Si un sujeto estaba tomando un beta agonista de accin corta el medicamento era dado 6 horas antes de la prueba pero todas las medicinas controladas eran continuadas (incluyendo antileucotrienos corticoesteroides inhalados y una combinacin de ambos) estos sujetos eran entrenados para realizar una espiracin forzada mxima mientras estaban usando un clip en la nariz. La espirmetria fue realizada como lo marca la sociedad americana torcica y los resultados eran aceptables si el sujeto realizaba un buen esfuerzo y si las dos exalaciones forzadas mostraban maniobras reproducibles para FVC y FEV1. La espirometria fue repetida para todos los sujetos una segunda ves 15 minutos despus de haber inhalados todos tomas de pirbuterol de un inhalador y el porcentaje de cambio en FEV1 fue calculado en los mejores 3 intentos. Toda la espirmetria fue examinada en esfuerzo adecuado y consistencia y los resultados de evaluaciones inadecuadas fueron removidos antes del anlisis de datos . Anlisis estadstico La distribucin del total del IgE y la suma de los valores de IgE de alrgeno en especfico fue sesgada, pero despus de la transformacin logartmica se acerco a una distribucin normal. Los datos totales de IgE son presentados como media geomtrica con un intervalo de confianza de un 95%. La chi cuadrada fue usada para comparar las caractersticas de participantes y no

participantes. Todo el anlisis fue realizado con transformacin logartmica. Una asociacin bi-variada entre dos variables continas como IgE transformada FEV1, fueron evaluadas con correlacin de pearson. Kruskal wallis fue usada para buscar diferencias entre los grupos estatificados con estatus de asma y sexo. Participantes adolescentes fumadoras fue ajustado para usar correlacin parcial. Todas las estadsticas analizadas se llevaron acabo usando el SAS Software Resultados La tabla 1 muestra las caractersticas del estudio de participantes y compara el gnero y la distribucin racial de aquellos incluidos y excluidos del anlisis. El gnero y la proporcin racial no difieren significativamente de aquellos incluidos y excluidos. Los hombres fueron mas probables de ser atpicos que las mujeres pero estas diferencias no alcanzaron significancia estadstica las concentraciones de IgE srica totales fueron fuertemente correlacionadas con la suma de IgE especfica para los hombres con asma actual la correlacin fue de .88 y para las mujeres con asma actual la correlacin fue de .74 de los 432, 49 tenan asma 57 asma previa y 326 nunca tuvieron asma. De los 49 sujetos con asma actual 21 solo tomaban albuterol y 16 no pudieron proveer el nombre; 4 tomaban antileucotrienos y 4 corticoesteroides inhalados, 3 una combinacin de

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corticoesteroides inhalados y 1 esteroide intranasal. Ningn sujeto reporto tomar anticolinergicos. Basado en los medicamentos reportados solo 11 de los 49 sujetos tena asma persistente. La tabla 2 muestra los datos de espirmetria estratificados por el estatus asmtico. Las diferencias significativas fueron aquellos con asma previa que tenan porcentajes menores de FEV1 y FVC comparados con aquellos que no tenan historia de asma. El porcentaje de cambio en FEV 1 post broncodilatador no fue mayor que en aquellos con asma actual que en aquellos sin asma.

que las mujeres (102,1 % vs 97.6 %, respectivamente, P=0,004). La Tabla 3 muestra los valores de la media geomtrica de las concentraciones totales de suero IgE para los participantes estratificados por sexo e historial de asma. La proporcin de hombres con asma (6,7 %) es significativamente menor que la proporcin de mujeres con asma (15,7 %, P=0,003). La media geomtrica de IgE es estadsticamente significativamente diferente en hombres y mujeres por la historia de asma (P=0,004 y 0,007, respectivamente) , en gran parte debido a la media geomtrica significativamente mayor en los pacientes con antecedentes de asma actual en comparacin con aquellos que no tenan asma (P=0,003,

La Tabla 2 muestra los datos de espirometra obtenidos de los participantes del estudio estratificado por la condicin de asma. Las nicas diferencias significativas estaban entre las personas con asma de antes de que tena menor VEF1 % y CVF % en comparacin con aquellos que no tenan antecedentes de asma. El porcentaje de cambio en el FEV1 despus de broncodilatador no fue mayor en aquellos con asma actual en comparacin con aquellos que no tienen asma. Despus de la estratificacin por la historia de asma (datos no presentados), la nica diferencia significativa en la funcin pulmonar entre hombres y mujeres era de FEV1 % en aquellos sin antecedentes de asma. En este grupo, los varones tenan mayor promedio de FEV1 %

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P=0,002, respectivamente) . Aunque la media geomtrica de las personas con asma actual fue mayor que para las personas con asma anterior, y la media geomtrica de las personas con asma anterior fue mayor que para aquellos sin asma, estas diferencias no alcanzaron significancia estadstica para hombres o mujeres.

La Tabla 4 describe la correlacin entre las concentraciones de IgE totales de alergeno especfico y variables de la funcin pulmonar en los participantes estratificados por sexo y condicin de asma. Las figuras 1 y 2 ilustran las correlaciones entre las concentraciones de IgE total en suero y las variables de la funcin pulmonar en los participantes estratificados por sexo entre las personas con asma actual.

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En los hombres con asma actual las correlaciones inversas entre la IgE srica total y ambos VEF1 % y CVF % eran relativamente grandes, - 0,51 y - 0,70, respectivamente. La correlacin entre la IgE y CVF % alcanz significacin estadstica (P = 0,005), mientras que con el FEV1 % fue de significacin marginal (P = 0,06) . La correlacin inversa IgE alrgeno-especfico con FVC % fue relativamente fuerte, pero no alcanz significacin estadstica. Entre los hombres con antecedentes de asma y los que no tienen asma, la IgE srica total y las correlaciones de alrgenos especficos IgE eran mnimas, y ninguno se acerc a la significancia estadstica. El patrn de las correlaciones entre la IgE y la funcin pulmonar en las mujeres fue diferente de la observada en los hombres. Entre las mujeres con asma actual, se observaron fuertes correlaciones inversas entre el total y de IgE alrgeno-especfico y la relacin VEF1/CVF (0,55, P=0,001 y -0,36, P=0,043, respectivamente). Las fuertes correlaciones negativas entre la concentracin srica de IgE y ambos VEF1 % y CVF % observadas en los hombres con asma actual no se observaron en las mujeres con asma actual. Se ha informado que fumar aumenta la IgE srica y reduce la funcin pulmonar, y la relacin entre la atopia y la IgE srica total es bien conocida. Por lo tanto, consideramos la posibilidad de que las correlaciones entre la IgE srica y de funcin pulmonar fueron influenciadas por el tabaquismo del sujeto o por estado atpico. Cuando ajustamos estadsticamente las correlaciones mostradas en la Tabla 4 para el consumo de tabaco, no se produjeron cambios importantes en los resultados. Se examinaron a continuacin los

resultados del anlisis restrictivo en slo atpicos, los hombres y las mujeres que no fuman. Para los varones con asma actual, la correlacin entre la IgE total y el porcentaje de la CVF aument a -0,81 (P=0,002, y que para el VEF1 % permaneci similar en direccin y magnitud. Para atpicas, las mujeres no fumadoras con asma actual, la correlacin entre el total y la IgE especfica de alrgeno con la relacin VEF1/CVF aument en magnitud (-0.62, P=0.003; -0.65, P=0.001). En este grupo de mujeres, las correlaciones de total y la IgE especfica de alrgeno con CVF% eran mucho ms fuertes (r=0.41, P =0.065 para IgE total; r=0.47, P=0.033 para la IgE especfica de alrgeno). El resto de las correlaciones de este grupo se mantuvieron sin importancia (P>0.50). Discusin Aunque nuestros resultados son consistentes con nuestra hiptesis inicial de que el aumento de las concentraciones de IgE en suero se correlaciona negativamente con la funcin pulmonar, creemos que nuestra observacin de las diferencias de gnero entre la IgE y la funcin pulmonar son nicos. El aumento de IgE total se asoci con una menor % CVF en los hombres, pero la asociacin fue en la direccin opuesta para las mujeres. Lo contrario es cierto para FEV1/FVC. Se observ el mismo patrn de relaciones cuando la suma de los valores de alergeno-IgE especficos fueron examinados en relacin a las mediciones de funcin pulmonar. Las correlaciones negativas que observamos fueron slo en los participantes con asma actual y no entre los participantes con un antes o un historial negativo para el asma. Como ya se ha informado de este rango de edad, las mujeres tenan ms probabilidades de tener asma actual que los hombres. Como era de esperar, se encontr que el total de las concentraciones de IgE fueron

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significativamente mayores en los pacientes con asma que en los que no tienen asma y la intermedia en aquellos con antecedentes de asma anteriores. Vollmer et al demostraron que a medida que la IgE se increment el porcentaje de personas con un % FEV1 por debajo del 80 % de aumento en 1 de los 2 cohortes. Sin embargo, no se exploran las diferencias por la historia de asma o de gnero. Sears et al informaron de que, independientemente de su condicin de asma, los nios con niveles elevados de IgE srica haban aumentado las respuestas en vas respiratorias a los retos de metacolina. Sin embargo, no se realiz estudio de metacolina en nuestro cohorte , como lo ha hecho Sears et al, y el cambio en el VEF1 despus de la administracin de un broncodilatador en nuestros datos no se relacion con la IgE , independientemente de la condicin de asma . Los mnimos cambios que observamos posbroncodilatador pueden haber estado relacionados con slo retenciones de accin corta beta -agonistas y no retener medicamentos de control, especialmente los beta -agonistas de accin prolongada, antes de la prueba o de la relativamente pequea dosis de beta-agonista administrada. Las diferencias de gnero que encontramos en la correlacin entre IgE y los parmetros de funcin pulmonar son interesantes porque sugieren diferencias en la fisiopatologa del asma entre hombres y mujeres. Muchos estudios han demostrado que las diferencias de gnero en la reactividad de la va area y en la prevalencia del asma. Nuestra hiptesis es que la prdida de la FVC% en los hombres con el aumento de IgE se relaciona con mayor retencin de aire, lo que resulta en mayor volumen residual. De acuerdo con esta hiptesis, Cohen et al demostraron una mayor retencin de aire inducida por metacolina. En comparacin, la correlacin negativa entre la IgE y FEV1/FVC en las mujeres sugiere que el aumento de la obstruccin de las vas respiratorias en las mujeres es ms probable asociado con la inflamacin de las vas

respiratorias con retencin de aire. En apoyo de esta interpretacin es la demostracin por Cohen et al mayor de la inflamacin del pulmn en las mujeres, tal como se mide por el xido ntrico exhalado. Una mayor inflamacin en los seres humanos femeninos es consistente con los estudios que utilizan modelos de ratn de asma alrgica que muestra que los ratones hembra desarrollan una mayor inflamacin pulmonar y la remodelacin de la que ocurre ratones machos. Un artculo ms reciente por Collins et al demostraron que la hiperreactividad bronquial fue ms frecuente y grave en las hembras que en los machos. Goksor et al demostraron que el sexo femenino fue el ms fuerte predictor de obstruccin de las vas respiratorias en los adultos jvenes que haban sido hospitalizados por sibilancias al menos de 2 aos de edad. Por desgracia, nuestros datos no nos permiten distinguir con mayor precisin el origen de estas diferencias de gnero en la obstruccin de la va area en relacin con las concentraciones de IgE. Nuestros diferencias de gnero se hicieron ms sorprendente cuando la eliminacin de los pacientes no atpicos con asma (que reduce la muestra ms en mujeres), lo que sugiere que estas diferencias sexuales son los ms importantes en el asma asociada con la sensibilidad alrgica. Los padres de los sujetos del estudio se les pregunt varias veces sobre el asma y las enfermedades respiratorias desde que los sujetos nacieron hasta que tuvieron 7 aos de edad. El estatus asmtico a los 18 y 20 aos de edad fue de auto-reporte, pero los sujetos con frecuencia procedan de familias que se inscribieron en un plan de mantenimiento de la salud, lo que sugiere que el acceso a la atencin mdica es probable que sea adecuada para todos los participantes. Las debilidades de nuestro estudio incluyen la prdida de algunos temas y el fracaso de algunos a participar en todas las partes del

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examen de seguimiento. Los sujetos del estudio eran predominantemente blancos, lo que limita la capacidad de generalizar a otros grupos raciales. Adems, nuestros sujetos eran slo de una regin geogrfica. Estudios ms detallados de los volmenes pulmonares podran haber proporcionado informacin adicional para aclarar an ms las diferencias de gnero, pero tales estudios no eran viables en el presente estudio. La investigacin ha demostrado que las mujeres han disminuido FEV1 durante su ciclo menstrual, pero no se pregunto a las mujeres sobre su menstruacin durante sus visitas por lo que no se poda ajustar esto en nuestros anlisis. Para determinar la sensibilizacin alrgica, slo seis alrgenos fueron probados, pero otros han demostrado que un nmero limitado de pruebas es suficiente para los estudios epidemiolgicos. Por ltimo, el nmero de personas con asma actual limita nuestro poder estadstico en algunas comparaciones. En conclusin, hemos encontrado relaciones inversas significativas entre las concentraciones de IgE en suero y la funcin pulmonar entre las personas con asma actual. Adems, se encontr que las correlaciones de funciones por IgE pulmonar difieren notablemente segn el gnero, lo que sugiere diferencias de gnero en la fisiopatologa del asma.