Está en la página 1de 63

GENÉTICA DEL CÁNCER

PORQUÉ EL CÁNCER ES CONSIDERADO UNA ENFERMEDAD GENÉTICA

Dr. Francisco Álvarez-Nava

Profesor Titular

Unidad de Genética Médica

Universidad del Zulia

GENÉTICA DEL CÁNCER

Etiología del Cáncer

Las causas del cáncer son una mezcla de factores ambientales y alteraciones genéticas

GENÉTICA DEL CÁNCER

Etiología del Cáncer

El cáncer es una colección de trastornos que comparten una

característica en común que es el

CRECIMIENTO CELULAR INCONTROLADO

Varios eventos deben ocurrir para que una célula escape de los mecanismos normales que previenen la proliferación incontrolada

Las células cancerosas se deben hacer resistentes a las

señales que inhiben el crecimiento celular

Debido a que las células cancerosas tienen características

anormales se podría esperar que entre en el proceso de muerte

celular programada (apoptosis), por lo que las células neoplásicas

escapan también a este control

Etiología del Cáncer

GENÉTICA DEL CÁNCER

GENÉTICA DEL CÁNCER

Etiología del Cáncer

Normalmente las células madres producen grandes cantidades

de células para repoblar y reponer aquellas células que están

continuamente renovándose

Esto se logra a través de la integración de la información

proporcionada por una compleja matriz de señales bioquímicas

Las nuevas células son diseñadas para detener la división y

diferenciación de un tipo celular apropiado

Ocasionalmente, una de estas células fallará en diferenciarse y

comenzará a dividirse sin control

GENÉTICA DEL CÁNCER

Objetivo de la Clase

Entender en forma detallada que ocurre erróneamente en

el crecimiento y diferenciación celular para la formación de

las células cancerosas.

GENÉTICA DEL CÁNCER

Etiología del Cáncer

Consideraciones Genéticas

Las alteraciones genéticas de los sistemas regulatorios celulares son las bases primarias de la Carcinogénesis

Se pueden crear cáncer en modelos anímales

Se pueden revertir un fenotipo canceroso al introducir copias

normales de los genes alterados en las células

El diagnóstico de cáncer en un pariente de primer grado implica

un incremento de dos veces de desarrollar cáncer

GENÉTICA DEL CÁNCER

Etiología del Cáncer

La mayoría de los eventos genéticos que causan cáncer ocurren en

células somáticas

Estos eventos pueden ser alterados por la exposición a mutágenos

Estableciendo así un enlace con cancerígenos ambientales

Debido a que estos eventos ocurren en células somáticas

Ellos no son transmitidos a futuras generaciones

Ellos son eventos genéticos pero no hereditarios

GENÉTICA DEL CÁNCER

Etiología del Cáncer

Mutaciones que predisponen al cáncer pueden ocurrir en

células germinales

Lo que origina que se pueda transmitir la mutación de una generación a otra

Produciendo familias con alta frecuencia de un cáncer en particular

CARCINOGÉNESIS

El genoma de los animales vertebrados está compuesto por

miles de millones de pares de bases nucleótidicas que se

disponen en la doble hélice del DNA

éstos conforman genes que codifican para la síntesis de

diversas proteinas y polipéptidos,

mecanismos de crecimiento y diferenciación de las células activando o frenando el ciclo celular.

CARCINOGÉNESIS

CARCINOGÉNESIS

CARCINOGÉNESIS

Con modificaciones mínimas en la secuencia de bases del DNA

pueden desorganizar el ciclo biológico normal de la célula, como

para que se inicie un clon tumoral.

CARCINOGÉNESIS

Estas mutaciones en el DNA se acumulan en células somáticas

durante años

Hasta que

Que una célula sobrepasa los mecanismos de control del

crecimiento y la diferenciación celular

Si las mutaciones se acumulan en células germinales (óvulo y espermatozoides)

Pueden ser transmitidas a sus descendientes y predisponerlos al cáncer

GENÉTICA DEL CÁNCER

Los factores ambientales juegan un papel importante en

la carcinogénesis

Sin embargo

El cáncer depende de una combinación

GENÉTICA DEL CÁNCER Los factores ambientales juegan un papel importante en la carcinogénesis Sin embargo El

FACTORES GENÉTICOS

FACTORES AMBIENTALES

GENÉTICA DEL CÁNCER

Las substancias químicas (por ejemplo, las que provienen

del fumar), la radiación, los virus y la herencia contribuyen al

desarrollo del cáncer activando cambios en los genes de una

célula.

Las substancias químicas y la radiación

actúan dañando los genes,

los virus introducen sus propios genes dentro de las células

la herencia transmite alteraciones en los genes que hacen que la persona sea más susceptible al cáncer

A MANERA DE RESUMEN

La causa básica del cáncer es la

alteración de genes que controlan el

crecimiento y la diferenciación

celular

CONTROL DE GENÉTICO DEL CRECIMIENTO

Y LA DIFERENCIACIÓN CELULAR

FACTORES DE CRECIMIENTO

Son señales extracelulares que intervienen en la regulación celular

RECEPTORES DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO

La unión de un FC a su receptor de membrana celular

ACTIVA

Moléculas que son enviadas como Segundos Mensajeros al núcleo de la célula

El último estadio: Regulación de la transcripción del DNA en el Núcleo

FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN (MYC, FOS y JUN)

CONTROL DE GENÉTICO DEL CRECIMIENTO

Y LA DIFERENCIACIÓN CELULAR

Este proceso se conoce como

TRADUCCIÓN DE LA SEÑAL

Moléculas de Traducción de la Señal

Protein-kinasas: (tirosina-quinasa) MAPK (Protein-kinasas activadas por mitógenos) JunK (Jun-kinasas)

Pueden alterar la actividad de una proteína diana al añadir una

molécula de fosfato (fosforilación)

CONTROL DE GENÉTICO DEL CRECIMIENTO

Y LA DIFERENCIACIÓN CELULAR

CONTROL DE GENÉTICO DEL CRECIMIENTO Y LA DIFERENCIACIÓN CELULAR
Factores de Crecimiento Receptor Transmembrana Unión del Factor de Crecimiento al Receptor de Membrana

Factores de Crecimiento

Receptor Transmembrana

Unión del Factor de Crecimiento al Receptor de Membrana

Grupos Fosfatos Quinasas Segundos Mensajeros Dimerización del receptor y activación de las quinasas JAK, produciéndose la

Grupos Fosfatos

Quinasas

Segundos Mensajeros

Dimerización del receptor y activación de las quinasas JAK,

produciéndose la fosforilación del receptor

Fosforilación y dimerización de los SATS, activación de la transcripción de los genes-diana.

Fosforilación y dimerización de los SATS,

activación de la transcripción de los genes-diana.

CONTROL DE GENÉTICO DEL CRECIMIENTO

Y LA DIFERENCIACIÓN CELULAR

Después de varios ciclos de división celular

Las células normalmente reciben señales para detener el crecimiento y comenzar la diferenciación a células especializadas

Estas señales provienen de

Polipéptidos

Hormonas Esteroideas

Del contacto directo de células vecinas

De programas internos que definen el número de divisiones

celulares permitidas

CONTROL DE GENÉTICO DEL CRECIMIENTO

Y LA DIFERENCIACIÓN CELULAR

A MANERA DE RESUMEN

La regulación del crecimiento celular está dada por

1. Factores de crecimiento

Transmiten señales de una célula a otra.

2. Receptores de membrana celular.

3. Moléculas de traducción de la señal

Activan una cascada de reacciones fosforilantes dentro de cada

célula

4. Factores de Transcripción Nuclear

CONTROL DE GENÉTICO DEL CRECIMIENTO

Y LA DIFERENCIACIÓN CELULAR

La célula integra e interpreta las señales que recibe

La decisión de crecer y dividirse

O detener el crecimiento e iniciar la diferenciación

Resulta del procesamiento de estas señales

TEORÍA MULTIFÁSICA DE LA CARCINOGÉNESIS

Una célula cancerosa puede emerger de

una población de células en crecimiento

A través de la acumulación de mutaciones en estos genes regulatorios

Por lo que las células continúan dividiéndose

A medida que las células cancerosas se dividen adquieren la

capacidad de multiplicarse incontroladamente y la propiedad de

invadir órganos vecinos

TEORÍA MULTIFÁSICA DE LA CARCINOGÉNESIS

CÁNCER FAMILIAR vs CÁNCER NO-FAMILIAR HIPÓTESIS DE LOS DOS-GOLPES

RETINOBLASTOMA

FORMA FAMILIAR

(cáncer hereditario)

Uno de los padres afectados

Bilaterales

Multifocal

Desarrollo precoz del tumor

(mayor agresividad) Segundo tumor no-ocular

FORMA NO-FAMILIAR

(cáncer esporádico)

Ningún progenitor afectado

Unilaterales

Unifocal

Desarrollo más tardío del tumor

No hay segundo tumor no-ocular

HIPÓTESIS DE LOS DOS-GOLPE HIPÓTESIS DE ALFRED KNUDSON

RETINOBLASTOMA

Dos mutaciones deben ocurrir para dar origen al Retinoblastoma

  • 1. Una mutación alteraría el RB1

Si esta mutación ocurre en las células germinales estaría presente en

todas las células del niño que recibió el alelo mutado

  • 2. La segunda mutación sería un evento genético inespecífico

adicional

HIPÓTESIS DE LOS DOS-GOLPE HIPÓTESIS DE ALFRED KNUDSON

RETINOBLASTOMA

Dos mutaciones deben ocurrir para dar origen al Retinoblastoma

1. La segunda mutación podría afectar un gen distinto al gen RB1 2. La inactivación del segundo alelo del RB1 puede ocurrir por

  • a. Deleciones intersticiales

  • b. Mutaciones puntuales

  • c. Recombinación Somática

HIPÓTESIS DE LOS DOS-GOLPE HIPÓTESIS DE ALFRED KNUDSON

RETINOBLASTOMA

En el Retinoblastoma familiar

El primer golpe sería la herencia de un gen mutado

El individuo con el gen mutado heredado requeriría de un segundo golpe (evento mutacional adicional) en un solo retinoblasto que daría origen a un clon

HIPÓTESIS DE LOS DOS-GOLPE HIPÓTESIS DE ALFRED KNUDSON

RETINOBLASTOMA

Cáncer Esporádico

(Dos mutaciones adquiridas)

Cáncer Hereditario

(una mutación heredada

y una adquirida)

HIPÓTESIS DE LOS DOS-GOLPE HIPÓTESIS DE ALFRED KNUDSON RETINOBLASTOMA Cáncer Esporádico (Dos mutaciones adquiridas) Cáncer Hereditario

PRINCIPALES CLASES DE GENES INVOLUCRADOS EN EL CÁNCER

1. Genes Supresores de Tumores

Inhiben la proliferación celular

2. Oncogenes

Activan la proliferación celular

3. Genes que participan en la reparación del DNA

HIPÓTESIS DE LOS DOS-GOLPE

HIPÓTESIS DE ALFRED KNUDSON

RETINOBLASTOMA

¿Porqué se necesitan dos alelos mutados (dos golpes) para que aparezca el retinoblastoma?

¿Porqué con un alelo mutado no aparece el retinoblastoma?

El producto de un gen normal, aún cuando está presente en

una copia, inhibe la formación del tumor

GENES SUPRESORES DE TUMORES

1. Normalmente bloquean la proliferación celular descontrolada

2. Realizan su acción al participar en vías que regulan el ciclo

celular

3. Interacción célula-célula

GENES SUPRESORES DE TUMORES

GENES SUPRESORES DE TUMORES La proteína RB1 en su estado activo desfosforilado se une a E2F,

La proteína RB1 en su estado

activo desfosforilado se une a

E2F, inactivándolo

La actividad E2F se requiere para la progresión a Fase S. Su

inactivación detiene el ciclo celular

GENES SUPRESORES

Los genes que producen la síntesis de productos que frenan el crecimiento y la multiplicación celular se los

denomina supresores de tumores

Ellos codifican proteínas que detienen el ciclo celular en un estadio determinado, ejerciendo un efecto neto

antiproliferativo y favorecen la diferenciación de la célula

ONCOGENES

Se originan de los PROTO-ONCOGENES

Estos genes codifican los componentes del mecanismo de

control de crecimiento normal de la célula.

Esa

misma

secuencia

de

silente,

sin

alcanzar

su

denominó protooncogen.

bases,

cuando

permanece

expresión fenotípica, se

PROTO-ONCOGENES

Estos forman parte de

normales

la carga

genética de las células

Codifican para la síntesis de moléculas polipeptídicas,

muchas

de

las

crecimiento,

cuales

se comportan como factores

de

es decir que activan la vía de transmisión de señales

intercelulares que determinan un estado mitogénico

ACTIVIDAD DE LOS PROTOONCOGENES

Los protoncogenes codifican proteínas cuya actividad en

la célula normal favorecen los procesos de duplicación

del DNA

CLASIFICACIÓN DE LOS ONCOGENES

1. Factores de Crecimiento

  • 2. Receptores de Membrana

  • 3. Moléculas de Traducción de la Señal (Péptidos de

señalización intracelular)

  • 4. Factores de Transcripción Nuclear (Proteínas

nucleares)

ONCOGENES

Los oncogenes son los genes cuya PRESENCIA en cierta

forma o cuya sobreactividad, o ambas, pueden estimular el

desarrollo del cáncer.

Cuando aparecen oncogenes en las células normales, ellos

pueden contribuir al desarrollo del cáncer dando instrucciones

a las células para que produzcan proteínas que estimulen la

división y el crecimiento excesivos de células.

ONCOGENES

Características

Solamente se requiere una copia de un oncogén

mutado para la progresión del tumor

Son activados por mutaciones de ganancia de

función

Mutaciones en los oncogenes son pocos frecuentes en

células germinales

ONCOGENES

ONCOGENES

COMPARACIÓN ENTRE GENES SUPRESORES DE TUMORES Y ONCOGENES

 

Genes Supresores de

 

Tumores

Oncogenes

Función de la Versión Normal

Regula el crecimiento y la proliferación celular, puede inducir apoptosis

Promueve el crecimiento y proliferación

Mutación (a nivel celular)

Ambas copias están

Una copia inactiva

inactivas

Efecto de la Mutación

Pérdida de función

Ganancia de función

Mutaciones Germinales

Muy frecuente

Muy poco frecuente