Farmacovigilancia: Causalidad o casualidad

Dra. Martha Karina Jalomo Ortiz, M. en C. S., especialidad en Farmacoepidemiologa

Objetivos de la Farmacovigilancia
Identificar los efectos indeseables no descritos previamente
Cuantificar el riesgo de estos efectos asociado al uso de determinados frmacos Informar a los profesionales Tomar eventuales medidas administrativas
Laporte JR, Tognoni G, editores. Principios de Epidemiologa del Medicamento. 2a ed. Barcelona: Masson-Salvat; 1993

Agenda
Causalidad Algoritmos
Naranjo y Cols.

Categoras probabilsticas
OMS NOM 220-SSA1-2003

Clasificaciones de RAM
Severidad Imputabilidad

Calidad de informacin
Anecdotes that provide definitive evidence, BMJ 2006;333:12679

Valoracin de la Causalidad
Tres preguntas relacionadas: 1. Es posible que el frmaco pueda causar la reaccin adversa?
2. Realmente el frmaco caus la reaccin adversa (en el paciente)? 3. El frmaco causar la reaccin adversa?

4. Son seguros todos los medicamentos que han sido aprobados para su uso en seres humanos?

Valoracin de la Causalidad
Durante la comercializacin de un medicamento: Nios Ancianos Grupos de alto riesgo Embarazadas Polifarmacia Seguimientos menos riguroso
Laporte JR, Tognoni G, editores. Principios de Epidemiologa del Medicamento. 2a ed. Barcelona: Masson-Salvat; 1993

Valoracin de la Causalidad
El descubrimiento de un nuevo efecto indeseable depende del clnico: Atento Sospecha de una relacin causal con el frmaco nimo de dictar una carta al editor Sospecha ms cuando la frecuencia de aparicin es baja o el efecto indeseable es raro, ejemplo: Desastre de la talidomida (cardiopatas
congnitas, atresias, estenosis del tubo digestivo, microcefalia, anencefalia, malformaciones renales, de la cara y de los rganos de los sentidos)
Laporte JR, Tognoni G, editores. Principios de Epidemiologa del Medicamento. 2a ed. Barcelona: Masson-Salvat; 1993

Valoracin de la Causalidad
Debe asegurarse una secuencia temporal
El frmaco haya sido realmente administrado antes de que se produjera la enfermedad y no slo antes de su diagnstico Prevalencia de uso de frmaco es baja y la enfermedad es rara
Laporte JR, Tognoni G, editores. Principios de Epidemiologa del Medicamento. 2a ed. Barcelona: Masson-Salvat; 1993

Mtodos de evaluacin de causalidad

El factor crtico en el diagnstico de una reaccin adversa es el establecimiento de una relacin causal entre el frmaco sospechoso y el evento clnico analizado. La valoracin de la causalidad de los EA basada en la impresin diagnstica del clnico presenta variaciones y diferencias de opinin considerables, lo cual deriva en una baja reproducibilidad y validez en los resultados.

 Existen diversos mtodos para establecer una relacin de causalidad entre el frmaco y el evento adverso.
No establecen claramente la relacin causal Depende del juicio del experto, el mtodo utilizado y su aproximacin (orgenes bayesianos) Cierto grado de subjetividad

Mtodos de evaluacin de causalidad

Arimone Y, Bgaud B, Miremont G, FourrierA, Molimard M, Moore N, Haramburu F. A new method for assesing drug causation provided agreement with experts judgment. Journal of Clinical Epidemiology 59 (20069 308-314).

Mtodos de evaluacin de causalidad

Sistemas de imputacin de causalidad compuestos: Algoritmos Tablas de decisin Escalas diagnsticas
Resultados vlidos y reproducibles independientemente del entrenamiento y calidad de conocimientos
Arimone Y, Bgaud B, Miremont G, FourrierA, Molimard M, Moore N, Haramburu F. A new method for assesing drug causation provided agreement with esperts judgment. Journal of Clinical Epidemiology 59 (20069 308-314).

Propiedades del algoritmo o escala

Disminuir el desacuerdo entre los distintos asesores
Clasificar la relacin de probabilidad Permitir la valoracin de notificaciones individuales

Algoritmos en Farmacovigilancia
Karch y Lasagna (1977) 3 Tablas Kramer (1979) U. Yale 56 preguntas Naranjo y cols. (1981) 10 preguntas Jones (1982) FDA Begaud (1984) AFSSAPS Aronson (2003) DoTS Dosis, Tiempo, SusceptibilidadArimone (2006) Analisis estadstico

Reacciones Adversas: clasificacin

Frecuencia de reporte

Mecanismo
(Farmacutico, farmacocintico, farmacodinmico)

Gravedad

Clnica- epidemiolgica (Rawlins y Thompson)

Causalidad

CIE-10 DoTS

Calidad de informacin

Clasificacin por mecanismos de RAM

(JR Laporte, D Capell)

Sobredosis relativa Efectos colaterales Efectos secundarias Idiosincrasia Hipersensibilidad alrgica (Gells y Coombs)
Tipo I Anafilctico o de hipersensibilidad inmediata, IgE.penicilina Tipo II carcter citotxico ..anemia quinina Tipo III , por inmunocomplejos.. IgG.artritis.estreptomicina Tipo IV hipersensibilidad retardada.dermatitis.antibiticos

Interaccin frmaco-enfermedad vrica Tolerancia

Laporte JR, Tognoni G, eds. Principios de epidemiologa del medicamento. 2a ed. Barcelona: Masson-Salvat; 1998:67-92.
14

Clasificacin CIE-10 para RAM

http://apps.who.int/classifications/apps/icd/icd10online/

Clasificacin DoTS
Dosis Tiempo Susceptibilidad

Clasificacin DoTS

Aronson J, Ferner R, Join the DoTS: new approach to classifying adverse drug reactions, BMJ 327:122-1225, 2003

Clasificacin clnica-epidemiolgica
(Causa, dosis, incidencia, temporalidad) originalmente Rawlins y Thompson, ampliada TIPO CARACTERISTICAS

A (Augmented)
B ( Bizarre) C ( Chronic)

Efectos predecibles y relacionados con los efectos del frmaco. Efectos impredecibles y no relacionados con los efectos del frmaco. Efectos a largo plazo por tratamientos continuos.

D ( Delayed)
E ( End of Treatment) F (Foreign)

Efectos diferidos ( carcinognesis o teratognesis)

Efectos que aparecen tras la supresin brusca de tratamiento. Efectos causados por agentes ajenos al principio activo de medicamentos ( excipientes, impurezas o contaminantes)

Naranjo y Cols.
SI 1. Hay informes previos concluyentes sobre esta reaccin? 2. El evento adverso apareci cuando se administr el medicamento sospechoso? 3. La reaccin mejor cuando se suspendi el medicamento o se administr un antagonista? 4. Reapareci la reaccin adversa cuando se readministr el medicamento? 5. Hay causas alternativas que pudieron por si solas, haber causado la reaccin? 6. Reapareci la reaccin cuando se administr un placebo? 7. El medicamento se detect en la sangre (u otro fluido) en concentraciones txicas? 8. La reaccin fue ms severa cuando se aument la dosis o menos severa cuando se disminuy? +1 +2 +1 NO 0 -1 0 NO SE SABE 0 0 0

+2
-1 -1 +1 +1 +1 +1

-1
+2 +1 0 0 0 0

0
0 0 0 0 0 0

9. El paciente ha tenido una reaccin similar con el mismo medicamento u otros similares? 10. El evento adverso fue confirmado por medio de una evidencia objetiva? TOTAL

Causalidad segn Naranjo y Cols.

CATEGORIA PUNTAJE TOTAL

PROBADA POSIBLE DUDOSA INCONDICIONAL

>9 5- 8 14 0

Causalidad segn OMS

Probada o definitiva

Probable

Posible

Dudosa o no relacionada

Condicional

Un acontecimiento clnico incluidas alteraciones en las pruebas de laboratorio que se manifiesta con una secuencia temporal plausible en relacin con la administracin del medicamento, y que no puede ser Un acontecimiento clnico incluidas alteraciones en explicado por enfermedadque concurrente , ni por el las pruebas dela laboratorio se manifiesta con efecto de otrostemporal medicamentos o sustancias . Lacon en una secuencia razonable en alteraciones relacin la Un acontecimiento clnico incluidas respuesta a de la supresin del medicamento (retirada administracin del medicamento, que es improbable las pruebas laboratorio que se manifiesta con , a veces dechallenge, en ingls) debe ser clnicamente que se atribuya a la enfermedad concurrente o a la una secuencia temporal razonable en relacin con plausible. El acontecimiento debe ,pero ser definitivo desde otros medicamentos o sustancias y que permite administracin del medicamento, que puede un punto una de vista farmacolgico o fenomenolgico, observar respuesta clnicamente explicarse tambin por la enfermedad concurrente, Un acontecimiento clnico incluidasrazonable alteraciones en utilizando, si es necesario, un procedimiento de cuando retira el medicamento (dechallenge). o por el se efecto de otros medicamentos o sustancias las pruebas de laboratorio que se manifiesta con . reexposicin (rechallenge, en concluyente. No se requiere tener informacin sobre reexposicin La informacin con respecto aingls) la retirada del una secuencia temporal improbable en relacin con ( rechallenge) para asignar medicamento puede faltaresta o nodefinicin. estar clara . la administracin del medicamento, y que puede ser La secuencia es razonable y la la enfermedad reaccin no explicado de temporal modo ms plausible por se explicara por el el estado clnico del medicamentos paciente, pero concurrente, o por efecto de otros el cuadro presentado no es conocido como efecto o sustancias. indeseable del medicamento utilizado y no haya causa alternativa.

Organizacin Panamericana de la Salud. Buenas Prcticas de Farmacovigilancia. Washington, D. C.: OPS, 2011. (Red PARF Documento Tcnico No. 5). 78 pg.

Causalidad segn NOM-220-SSA1-2002

Manifestacin clnica o un resultado anormal de lab., tiempo razonable y no explicable por Manifestacin clnica ootros un resultado anormal la enfermedad(s), medicamentos. Cierta de lab., tiempo razonable difcilmente Respuesta a suspensin del y medicamento atribuible por la enfermedad(s), otros clnicamente evidente. medicamentos. Suspensin del medicamento Manifestacin clnica o un resultado anormal Probable clnicamente evidente. No es necesario de lab., tiempo razonable desde su ltima readministrar. administracin, el cual puede atribuirse a la Posible Manifestacin enfermedad(s),clnica otros medicamentos. No o un resultado anormal informacin de suspensin del medicamento de lab., tiempo razonable, causalidad o no est clara. improbable (pero no imposible), podra Dudosa explicarse por la enfermedad(s), otros medicamentos.. Manifestacin clnica o un resultado anormal de lab., no Condicional/Inclasificable puede ser evaluado por los datos, o bien en proceso. Reporte sugerente de RA que no No evaluable/Inclasificable puede ser evaluado por informacin insuficiente o contradictoria, no verificable.
NOM-220-SSA1-2002, Instalacin y operacin de la farmacovigilancia en Mxico.

Clasificacin de RAM: Severidad

Letal
Contribuye directa o indirectamente a la muerte del paciente

Grave
Moderada Leve

Cualquier manifestacin, tras la admn. de un frmaco que pone en peligro la vida o causa la muerte, necesita hospitalizar o prolonga la estancia, causa invalidez, incapacidad persistente, malformaciones Interfiere en las actividades habituales sin amenazar directamente la vida del paciente. Requiere tx farmacolgico y puede o no requerir suspensin de medicamento causante Signos y sntomas fcilmente tolerados, no necesita tx, no prolonga hospital y puede o no requerir suspensin del medicamento
NOM-220-SSA1-2002, Instalacin y operacin de la farmacovigilancia en Mxico.

Calidad de la informacin

0
1

Cuando se desconoce la fecha en que se present la RAM y/o fecha de inicio del tratamiento

Cuando se especifican las fechas de inicio de la sospecha de reaccin adversa y del tratamiento.

2
3

Cuando adems de los datos del Grado 1, se reporta el medicamento involucrado, su indicacin, posologa y el desenlace. Cuando adems de los datos anteriores contiene aquellos relacionados con la reaparicin de la manifestacin clnica consecuente a la readministracin del medicamento (readministracin positiva)
NOM-220-SSA1-2002, Instalacin y operacin de la farmacovigilancia en Mxico.

Frecuencia de reporte
Muy comn* > 1/10 > 10% Comn (frecuente)> 1/100 < 1/10 o de 1 a 10% Poco frecuente > 1/1000 < 1/100 o de 0.1 a 1% Rara > 1/10000 < 1 /1000 o de 0.01 a 0.1% Muy rara* < 1/10000 o < 0.1%
*categoras opcionales

Factores que aumentan la causalidad

Secuencia temporal adecuada Excepcionalidad de la asociacin Exposicin/retirada Ausencia de otros factores
Enfermedades asociadas Sintomatologa atpica Otras exposiciones

Laporte JR, Tognoni G, editores. Principios de Epidemiologa del Medicamento. 2a ed. Barcelona: Masson-Salvat; 1993

Causalidad o casualidad?
Mejora del cuadro al retirar el medicamento (EA es reversible) Reaparicin con la reexposicin Asociacin causa-efecto sea biolgicamente plausible Descartar otros factores que pudieran explicar el cuadro clnico observado

 Mismas observaciones en otros grupos puede dar ms credibilidad a la observacin actual

Puede ser motivo de confusin Cautela sobre alarmas

De la experiencia del clnico a la Farmacoepidemiologa

La notificacin de casos aislados de sospechas de nuevos efectos indeseables genera nuevas hiptesis de relaciones de causalidad Deben ser contrastadas con estudios ms especficos

Laporte JR, Tognoni G, editores. Principios de Epidemiologa del Medicamento. 2a ed. Barcelona: Masson-Salvat; 1993

De la experiencia del clnico a la Farmacoepidemiologa

Estudios ms especficos:
Estudios ecolgicos Informes de casos Estudios de casos y controles Estudios de cohortes Ensayos clnicos EUM Analisis de desproporcionalidad (minado de datos) Vigilancia activa
Centros centinelas Recetas Bases de datos
Laporte JR, Tognoni G, editores. Principios de Epidemiologa del Medicamento. 2a ed. Barcelona: Masson-Salvat; 1993 Waldman SA, Terzic, Andre. Farmacologa y teraputica: principios para la prctica. Mxico; 2010.

Podemos evitarlo?

Son seguros todos los medicamentos que han sido aprobados para su uso en seres humanos?
Nacido en Sao Luiz en julio del 2006 http://www.avite.org/curso_2006-2007.htm 31

Dra. Martha Karina Jalomo Ortiz

Mdico Cirujano Maestra en Ciencias de la Salud con especialidad en Farmacoepidemiologa Profesora Titular de Farmacologa Bsica y Clnica UAN

Tel.: 311 2 11 95 24 farmacovigilancianayarit@yahoo.com.mx karinajalomo@hotmail.com

@markarij

Trabajo, trabajo, trabajo

Actividad Formatos distribuidos Bolgrafos distribuidos Asesoras Plticas Cursos Reuniones Personas informadas Nmero 2715 1600 87 38 7 3 1702

Notificaciones ETAV

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Fuente: Formato FCV Intranet, 2010