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Efectos Adversos de los Frmacos.

Mecanismos de Toxicidad y

Dr. Pedro Guerra. 2012

McBride WG (1962). Thalidomide and congenital abnormalities. Lancet 2:1358.

Frances Kathleen Oldham Kelsey recibiendo el President's Award for Distinguished Federal Civilian Service Service de manos del l presidente Kennedy. 1962

EFECTO DE UN FRMACO
TERAPUTICO
MORBILIDAD MORTALIDAD FRECUENCIA > PLACEBO Y ALTA

ADVERSO
MORBILIDAD MORTALIDAD FRECUENCIA > PLACEBO Y BAJA

ENSAYO CLNICO ESTUDIOS OBSERVACIONALES NOTIFICACIN ESPONTNEA

DEFINICIN de RAM
Una respuesta a un frmaco que es nociva e

involuntaria, que se produce a dosis utilizadas normalmente en el hombre para la profilaxis, diagnstico o tratamiento de una enfermedad, o para la modificacin de funciones fisiolgicas (OMS y Directiva 93/39 de la UE).
Efecto indeseable. Evento adverso. Enfermedad iatrognica. Efecto colateral. Efecto secundario.

SIN SINNIMOS Y T TRMINOS RELACIONADOS: RELACIONADOS

R.A.M.

DEFINICIN de RAM
Cualquier respuesta a un medicamento que sea nociva y no intencionada, intencionada, y que tenga lugar a dosis que se apliquen normalmente en el ser humano para la profilaxis, el diagn diagnstico o el tratamiento de enfermedades, enfermedades, o para la restauraci restauracin, correcci correccin o modificaci modificacin de funciones fisiol fisiolgicas. gicas. Este t trmino incluye tambi tambin todas las consecuencias cl clnicas perjudiciales derivadas de la dependencia, abuso y uso incorrecto de medicamentos, medicamentos, incluyendo las causadas por el uso fuera de las condiciones autorizadas y las causadas por errores de medicaci medicacin.
R.D. 1344/2007, de 11 de octubre de Farmacovigilancia.

IMPACTO SANITARIO
El 6% de todos los ingresos

hospitalarios son atribuibles a RAM con una estancia media debida a RAM de 9 das.Entre el 20-51% se pueden prevenir.

El 3% de los nuevos medicamentos

aprobados tuvieron que ser retirados por razones primarias de seguridad (datos de Espaa, EEUU y Reino Unido entre 1974-1993).

CLASIFICACIN DE LAS RAM


TIPO A (exageradas). TIPO B (aberrantes). TIPO C.

RAM TIPO A
Caractersticas

Relacionadas con el mecanismo farmacolgico Frecuentes Relacionadas con la dosis Reproducibles de forma experimental Identificadas habitualmente antes de la comercializacin del frmaco
Cuando Cuando Cuando Cuando Cuando slo afecta a una minora de la poblacin la relacin con la dosis no es fuerte el evento es trivial no se puede reproducir experimentalmente el mecanismo es an desconocido

Problemas

RAM TIPO B
Caractersticas
Mecanismo inmunolgico o idiosincrtico. Frecuencia baja (< 1:1000). Graves. Inesperadas e impredecibles. Difciles de detectar.

A favor

Cuando el evento tiene una frecuencia basal baja. Cuando la secuencia temporal es caracterstica o el tiempo de latencia corto.

R.A.M. De Mecanismo Alrgico


CLASIFICACION DE Gell y Coombs: Tipo 1 Hipersensibilidad Inmediata: IgE, Histamina, 5HT, Cininas

Tipo 2 Reacciones Citotxicas IgA, IgM, IgG y Activacin Complemento. Tipo 3 Inmunocomplejos IgG + Hapteno + Act. Complemento.

Anafilaxia. Reacciones Anafilactoides.

Hemlisis Trombopenia, Agranulocitosis

Tipo 4 Hipersensibilidad Retardada Hapteno + Linfocitos Sensibilizados.

Enfermedad del Suero: Fiebre, urticaria, vasculitis.

Dermatitis de Contacto.

REACCIONES ALERGICAS A FARMACOS


CARACTERISTICAS:
No

relacionadas con las propiedades farmacolgicas. No relacionadas con la dosis. Necesidad de un periodo de induccin o sensibilizacin en el primer episodio, pero no en la reexposicin. Desaparecen al interrumpir la administracin. Afectan a una minora de pacientes. Es posible la desensibilizacin. Amplia variedad de expresin Clnica.

EL FARMACO COMO ALERGENO


FACTORES: Ruta o va de administracin. Parenteral vs Oral. Tratamientos Concomitantes. Alopurinol + Ampicilina, rash cutneo. El Paciente: Factores Genticos Individuales. Historia previa de enf. alrgica. Antgenos de histocompatibilidad (HLA DR4), hipersensibilidad por Hidralazina.

Tipos de Reacciones Adversas. Clasificacin de Rawlins y Thompson.


Reacciones tipo A Reacciones tipo B Mec. produccin
Dosis-dependencia

Conocido si Alta Baja si Disminuir dosis

Desconocido no Baja Alta no Retirar

Incidencia Mortalidad Deteccin precoz Tratamiento

RAM TIPO C
Caractersticas
Nueva

morbilidad o cambios en la frecuencia natural de enfermedades. Relativamente frecuentes. Efecto sobre la salud pblica. En un paciente individual discernir entre efecto causal o coincidente es imposible. No existe relacin temporal caracterstica.

Los Problemas
El primer problema: La deteccin.
El

riesgo basal y los mtodos de deteccin. Los algoritmos.

El segundo problema: La causalidad.


Asociacin.

El tercer problema: Definiendo el

riesgo.

Balance

Beneficio/Riesgo.

El cuarto problema: Las consecuencias.


Las

medidas reguladoras.

+
Ensayo Cl Clnico
El ms robusto nico que controla todas las variables desconocidas o de confusin Mltiples efectos Exposiciones raras Sesgo de seleccin bajo Exposicin no sesgada Incidencias Mltiples exposiciones Efectos raros Rpidos y fciles Bajo coste Proporciona respuestas rpidas Cuantificacin rpida de incidencia aproximada Bajo coste Mtodo fcil de generar hiptesis

Coste elevado Artificial Dificultades logsticas Dificultades ticas Coste Sesgo de datos de efecto Duracin Coste Sesgo de datos de efecto Duracin Ausencia de control de variables de confusin Ausencia de grupo control

Estudio de cohortes Caso Control Estudio Ecol Ecolgico Serie de casos Casos

Los nmeros I -ProbabilidadIncidencia de la RA 1/100 1/500 1/1.000 1/5.000 1/10.000 1/50.000 N de pacientes tratados 300 1.500 3.000 15.000 30.000 150.000

Tamao de la muestra necesario para tener un 95% de probabilidad de observar una RA.

SEGURIDAD POSTAUTORIZACIN
La evaluacin de la seguridad

requiere tres tipos de actividades


1.-Identificar 2.-Cuantificarlo. 3.-Valorar

el riesgo.

su aceptabilidad.

FARMACOVIGILANCIA
Es la actividad de salud pblica destinada a la identificacin, cuantificacin, evaluacin y prevencin de los riesgos del uso de los medicamentos
Real Decreto 711/2002 por el que se regula la Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano.

Sinnimos y trminos relacionados


Farmacoepidemiologa: estudio

del uso y del efecto de los frmacos en poblaciones.

Vigilancia postcomercializacin. Monitorizacin de la seguridad de

los medicamentos.

HISTORIA DE LA FARMACOVIGILANCIA
1930. Bradford Hill difunde las teoras de Fisher sobre

randomizacin, azar y sesgos.

6-12-1961. Carta al Editor en Lancet asociando una epidemia epidemia

de focomelia al consumo de Talidomida.

1961-1965. Australia, Italia, Holanda, N. Zelanda, Suecia, UK, USA

y Alemania inician un SNE de sospechas de RAMs.

1965-1966. Finney (Escocia), Cluff (Baltimore), Jick y Slone

(Boston) monitorizacin intensiva intrahospitalaria.

1968. Programa internacional de monitorizacin patrocinado por

la OMS. 1970. Sndrome oculomucocutneo con practolol. 1975. Traslado del Programa a Ginebra. 1978. Traslado del Programa a Uppsala (Suecia). MEDICAID. 1980. Inman (Southampton) PEM. 1997. 200.000 notificaciones/ao procedentes de 47 pases.

FARMACOVIGILANCIA

Centro de Farmacovigilancia Consejeria de Sanidad de la Comunidad de Madrid

Son entre la cuarta y la sexta causa de muerte en los EEUU, por encima de la diabetes o la neumona. Lazarou et al. JAMA 1999; 279(15):1200-1205 El 6,7% de los pacientes ingresados experimentan una RAM grave, el 0,32% de los ingresados fallecen por una RAM. Lazarou et al. JAMA 1999; 279(15):1200-1205 El 4% de todos los ingresos hospitalarios desde urgencias son atribuibles a RAM con una estancia media debida a RAM de 9 a 11 das. Garijo B. Rev Clin Esp.
1991;188(1):7-12

El 28% de los ingresos hospitalarios en mayores se producen por PRM, la mitad de ellos son RAM. Martin. Med Clin 2002; 118:205-210 Las RAM se producen en el 9% de los ingresos en personas mayores; 15% de los ingresos en unidades de agudos, el 5% en unidades de convalecencia y el 10% en unidades de larga estancia. Vil. Med Clin 2003; 120(16):613-8 El 9,5 % de los pacientes ingresados en pediatra presenta una RAM, el 32,3% de ellas son graves. El 2% de los ingresos en pediatra son debidos a RAM, el Carmen Ib ez Ruiz Ibez 39% de ellas pusieron en peligro la vida del paciente. Impicciatore P. Br J Clin
Pharmacol 2001; 52:77-83 Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad de Madrid

En el mundo...

En las ltimas 4 dcadas se han retirado por motivos de seguridad 121 productos farmacuticos. La mitad en los 5 primeros aos de comercializacin y 1/3 en los dos primeros aos.
(Fung M et al. Drug Information Journal 2001; 35:293-317)

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SEGURIDAD vs RIESGO
Para que las Autoridades aprueben la comercializacin de un medicamento ste debe haber demostrado que es seguro y eficaz. Ningn frmaco es completamente seguro. Un frmaco es seguro si su riesgo es aceptable.
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Seguridad Preautorizacin:
Limitaciones de los Ensayos Clnicos
Pocos individuos expuestos
Poder insuficiente para detectar RAM raras (<1:1000)

Poblaciones mal representadas


Ancianos Nios Mujeres

Duracin limitada de la exposicin y del seguimiento

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Seguridad Preautorizacin:
Limitaciones de los Ensayos Clnicos
Condiciones de uso alejadas de la prctica habitual
Estrecha monitorizacin Ausencia de comorbilidad Ausencia de politerapia

Definicin de la poblacin mediante parmetros estrictos

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SEGURIDAD POSTAUTORIZACIN

La evaluacin de la seguridad S requiere O tres tipos de actividades SG

IE R 1.-Identificar el D Riesgo E S I IS 2.-Cuantificarlo L AN

3.-Valorar su Aceptabilidad

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FARMACOVIGILANCIA

Es la actividad de salud pblica destinada a la identificacin, cuantificacin, evaluacin y prevencin de los riesgos del uso de los medicamentos

Real Decreto 711/2002 por el que se regula la Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano
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FIN de la FARMACOVIGILANCIA

Proporcionar de forma continuada la mejor informacin posible sobre la seguridad de los medicamentos. Posibilitar la adopcin de las medidas oportunas que aseguren que los medicamentos disponibles en el mercado presenten una relacin beneficio-riesgo favorable en las condiciones de uso autorizadas.
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FARMACOVIGILANCIA

Responsabilidad compartida entre:


Profesionales Sanitarios Autoridades Sanitarias Titulares de autorizacin de comercializacin

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IDENTIFICACION DE RIESGOS NOTIFICACIN ESPONTNEA de SOSPECHAS de RAM

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Programa de notificacin espontnea de sospechas de RAM


6-12-1961: Carta al Editor en Lancet asociando una epidemia de focomelia al consumo de Talidomida. 1961 a 1965 Australia, Italia, Holanda, N. Zelanda, Suecia, UK, USA y Alemania inician un SNE de sospechas de Reacciones Adversas a Medicamentos. 1983 Espaa

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CARACTERSTICAS
Programa permanente. Organizacin logstica sencilla. No interfiere con los hbitos de prescripcin ni dispensacin. Cubre a todos los pacientes, mdicos y medicamentos. Es capaz de detectar RAM de baja frecuencia. Es capaz de detectar RAM previamente no descritas. Genera seales de alerta.
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17 Centros Regionales de Farmacovigilancia Comit Tcnico del Sistema Espaol de Farmacovigilancia Coordinacin del SEFV Evaluacin de SEALES

Comit de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano Asesor en materia de farmacovigilancia de la AGEMED

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OMS. Uppsala Monitoring Center VIGIBASE 75 pases, >200.000 ao, 3 millones de casos Agencia Europea de Medicamentos EUDRAVIGILANCE Nov 2005 Agencia Espaola de Medicamentos FEDRA 7.000 a 9.000 ao, 107.812 casos

Centro Regional de Madrid 400 a 865 ao, 5.749 casos Carmen Ib ez Ruiz Ibez

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Objetivo principal

Detectar precozmente las seales de problemas relacionados con la seguridad de los medicamentos que no han podido ser detectadas durante la realizacin de los ensayos clnicos debido a sus limitaciones respecto a tamao, duracin y representatividad de la prctica clnica habitual.

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Alerta o Seal
Informacin comunicada de una POSIBLE

RELACION CAUSAL entre un acontecimiento adverso y un frmaco, cuando previamente esta relacin era DESCONOCIDA o estaba documentada de forma incompleta.

Habitualmente se requiere m ms de una notificaci notificacin para generar un se seal, dependiendo de la gravedad del acontecimiento y de la calidad de la informaci informacin.

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EVALUACIN de una SRAM


Paciente Edad Sexo RAM Fechas Evolucin Demanda Asistencial Frmaco/s sospechosos Fechas Dosis, va Causas alternativas Medicacin concomitante La/s enfermedad de base Otras

GRAVEDAD IMPUTABILIDAD CONOCIMIENTO

FEDRA

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INFLIXIMAB Y TUBERCULOSIS
6 5 4 3 2 1 0 -1 -2 -3 -4 16001 14001 12001 10001 8001 6001 4001 2001 1

0 03

4 7

15

27 Componente de informacin

sep-99 mar-00 sep-00 mar-01 sep-01 mar-02 sep-02

Ods ratio de notificacin

sep-99 mar-00 sep-00 mar-01 sep-01 mar-02 sep-02 Carmen Ib ez Ruiz Ibez Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad de Madrid

FEDRA
Farmacovigilancia espaola, datos de reacciones adversas. frmacos Casuales Espurias Causales acontecimientos

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Hiponatremia y SIADH

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CUANTIFICACIN DE RIESGOS

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Fuentes de informacin en farmacovigilancia


Notificacin espontnea de casos individuales de sospechas de reacciones adversas a medicamentos por parte de los profesionales sanitarios. Estudios postautorizacin, incluyendo los estudios farmacoepidemiolgicos. Bases de datos sanitarias informatizadas. Informacin toxicolgica no clnica y de ensayos clnicos. Fabricacin, conservacin, venta, distribucin, dispensacin, hbitos de utilizacin, prescripcin y administracin a los pacientes. Publicaciones de la literatura mdica. Fuentes de informacin sobre abuso y uso incorrecto. Otras autoridades sanitarias y organismos internacionales.

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Tabla 10. Evolucin de la tasa de incidencia de tuberculosis por 100.000 personas aos en tratamientos iniciados antes y despus de la publicacin de la normativa de investigacin y profilaxis de tuberculosis latente, frente a la poblacin general (tasa anual de incidencia 25 por 100.000) y frente a la poblacin control (cohorte EMECAR; tasa anual de incidencia 90 por 100.000).
Inicio del tratamiento Personas-ao expuestas BIOBADASER 8.671 CASOS TI de TB por 100.000 TRi frente a poblacin general (IC95%) 19 (11 a 32) 7 (3 a 13) TRi frente a EMECAR (IC95%) 5,8 (2,5 a 15,4) 2,4 (0,8 a 7,2)

Antes del 1er trimestre de 2002 Despus del 1er trimestre de 2002

41

472 (384 a 642) 175 (105 a 295)

8.545

15

TI : Tasa de incidencia. TRI : Tasa relativa de incidencia. TB : Tuberculosis Carmen Ib ez Ruiz Ibez Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad de Madrid

Riesgo cardiovascular y AINEs


AINE Celecoxib Rofecoxib < 25 mg/d > 25 mg/d Meloxicam Diclofenaco Piroxicam Naproxeno Indometacina Ibuprofeno Cualquier otro AINE RR (IC95%) 1.06 (0.91-1.23) 1.35 (1.15-1.59) 1.33 (1.00-1.79) 2.19 (1.64-2.91) 1.25 (1.00-1.55) 1.40 (1.16-1.70) 1.06 (0.70-1.59) 0.97 (0.87-1.07) 1.30 (1.07-1.60) 1.07 (0.97-1.18) 1.10 (1.00-1.21) N estudios CasoControl/Cohorte 8/3 9/3 3/2 4/2 3/0 7/2 4/0 12/3 6/0 11/6 14/5

McGettigan P. JAMA, Published online September 12, 2006 Carmen Ib ez Ruiz Ibez Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad de Madrid

EVALUACIN DE RIESGOS

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Informacin necesaria
Descripcin del riesgo Morbilidad y su posible mortalidad Fuerza de la asociacin con el frmaco y riesgo atribuible Beneficio que comporta el medicamento Disminucin de morbilidad o aumento de calidad de vida o disminucin de mortalidad, en las distintas posibles indicaciones y en distintos grupos de pacientes. Datos de utilizacin del medicamento: Nmero de pacientes en tratamiento, caractersticas de los mismos. Alternativas teraputicas: Relacin beneficio-riesgo de las alternativas teraputicas, sean o no farmacolgicas.

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Eficacia versus Dao


PRUEBAS SLIDAS
Estudios randomizados Objetivos preespecificados

INFORMACIN SUFICIENTE
Estudios randomizados y estudios observacionales Habitualmente se desconoce inicialmente el objetivo (exploracin y observacin cuidadosa) mltiples efectos Cantidad del Efecto desconocidos pero de baja incidencia. Enfocados a la asociacin y estimacin Exploratorios Se puede necesitar combinar informacin procedente de varios estudios

O M Poder suficiente S para detectar el efecto CI I preespecificado T Pindividuales Estudios E planificados ad-hoc C ES

IA C N E UD R P

Generalmente dos o ms estudios Consistencia del efecto

http://www.fda.gov/cder/Offices/Biostatistics/Anello_328/sld015.htm
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GESTIN DEL RIESGO Y PREVENCIN


Relacin beneficio/riesgo favorable Relacin beneficio/riesgo desfavorable UH en cq situacin M S Relacin beneficio/riesgo favorable en determinadas circunstancias Informar mediante nota informativa y a travs de FT Retirada e informar

S MP E A

Restricciones de uso: Indicaciones, contraindicaciones, condiciones de uso e informar

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We found one systematic review (search date 1997, 195 RCTs, > 140 000 high risk people) comparing an antiplatelet regimen versus no antiplatelet treatment (including placebo).[10] Among almost 60 000 people (excluding those with acute ischaemic stroke) aspirin reduced the odds of a serious vascular event by about a quarter compared with control (OR 0.77, 95% CI 0.73 to 0.81).[10] Antithrombotic Trialists' Collaboration. BMJ 2002;324:7186 in people with previous stroke or TIA (21 RCTs, 18 270 people), antiplatelet treatment significantly reduced serious vascular events (stroke, myocardial infarction [MI], or vascular death) compared with placebo or no antiplatelet treatment after 3 years (18% with antiplatelet treatment v 21% with placebo or no antiplatelet treatment; OR 0.78, 95% CI 0.73 to 0.85). Antiplatelet treatment also reduced the separate outcomes of stroke, MI, vascular death, and death (see figure 1). For every 1000 people with previous stroke or TIA treated for about 3 years, antiplatelet treatment prevented 25 non-fatal strokes, six non-fatal MIs, and 15 deaths.[7]

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Conclusiones

La seguridad de los medicamentos se establece para condiciones concretas de uso. La evaluacin de la seguridad de los medicamentos es un proceso dinmico y continuo.

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Conclusiones
La evaluacin de la informacin sobre nuevos riesgos de los medicamentos debe estar presidida por una actitud de prudencia y no del escepticismo que debe imperar ante la nueva informacin sobre eficacia. El profesional sanitario que atiende a los pacientes es clave en el uso seguro de los medicamentos, a travs de la notificacin de sospechas de reacciones adversas a medicamentos y de la adopcin de las medidas adecuadas encaminadas a disminuir los riesgos ya conocidos.
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