Elojo:unrganoinmunolgicamenteprivilegiado ClaudiaMarcelaParraGiraldo RESUMEN El propsito es entender las reacciones inmunolgicas fundamentales que ocurren a nivel ocular, las cuales

son comunes al resto del sistema inmune, pero con vas preponderantes en silenciar la respuesta inmune para conservar la unidad funcional. A partir de un extensa revisin de la literatura, se definen conceptos inmunolgicos claros sobre las vis de inactivacin de la respuesta inmune, que muestran la necesidad de la inmunidad innata representada principalmente en las barreras mecnicas del globo ocular, las cuales ayudan a mantener la integridad funcional de este rgano.Graciasalavancedelconocimientoeninmunoquimica,ytcnicasdeestudioscelulares,se puede entender la esencia de la inmunidad de los tejidos oculares y de la unidad funcional definida comocornea,conjuntiva,glndulaslagrimales,glndulas demeibomioyparpadosunidos por un arco reflejo neural. Todo ello para entender que el sistema inmunolgico que protege al ojo es un sistema primordialmente de barreras mecnicas y mediadores solubles inespecficos (sistema inmune innato) y de mecanismos encaminados a inhibir una respuesta inflamatoria, lo queloconvierteenunrganoinmunolgicamenteprivilegiado. Palabras clave: unidad funcional, respuesta inmune, sistema inmunoprivilegiado, inmunidad innata.

Theeye:animmunologicallyprivilegedorgan ABSTRACT The purpose is to understand the fundamental immunologic relationships that occur at the ocular level, which are common to the rest of the immune system, but with prevailing ways in silencing the immune response in order to preserve the functional unity. As of an extensive revision of literature, clear immunologic concepts are defined regarding the inactivation ways barriers of the ocular globe, which help to maintain the organs functional integrity. Thanks to progress in the knowledge of immunochemestry and cellular study techniques, the essence of the immunity of the ocular tissues can be understood, as well as that of the functional unit defined as the cornea, conjunctive,lachrymalglands,Meibomianglandsandeyelids,unitedbyaneutralreflexarch.Allof which, to understand that the immunologic system that projects the eye is a system primarily of mechanicalbarriersandunspecifiedsolublemediatorsandmechanismdirectedtowardsinhibiting andinflammatoryresponse,whichturnsitintoaprivilegedorgan. Key words: functional unit, immune response, immuneprivileged system or Preferential ophthalmicimmunologicsystem,innateimmunity.

Introduccin Gracias al estudio del sistema inmune y al avance en la tecnologa, cada da se comprende de una manera ms detallada esas complicadas redes de reacciones inmunes que involucran tanto factores tisulares (clulas) como factores humorales (protenas). En conjunto estas reacciones molculas o microorganismo peligroso. El sistema inmunolgico se encuentra a nivel de todo el cuerpo; sin embargo su activacin se realiza de una manera compartimentalizada y controlada, y en algunos sitios donde la inflamacin afectara la fisiologa idnea del rgano, existe un sistema inmune especial, al cual denominamos inmunoprivilegio. Este articulo pretende presentar los conceptos fundamentales del sistema inmune, las interrelaciones celulares que suceden en una respuesta inmunolgica, la relacin entre la glndula lagrimal, laconjuntiva, la cornea y la pelcula lagrimal, como barrera mecnica en la proteccin del ojo y finalmente las caractersticas inherentesalojocomounsistemainmunoprivilegiado. Conocer los componentes celulares y proteicos involucrados en una respuesta inmune y las redes decomunicacinqueseestablecenentreellosparaconservarelequilibriodelsistema,nosprovee de herramientas para entender los pasos esenciales en las respuestas inmunolgicas, que casi siempreserepitenenlasdiferentesentidadesaniveldetodoelorganismo. El sistema inmunolgico se puede estudiar teniendo en cuenta la inmunidad natural, constituida por todas aquellas clulas y molculas que no requieren ser activadas por un antgeno y que se encuentran desde el momento del nacimiento, incluyendo todas las barreras como la piel, entre otras; y una inmunidad especifica la cual requiere ser activada por un antgeno y que crea memoriainmunolgica. En el ojo, gracias a este privilegio inmune, se pueden hacer trasplantes de cornea sin aplicar medicamentoscomoinmunosupresoressistmicos. Unidadfuncional:glndulalagrimalysuperficieocular La unidad funcional es un concepto fisiolgico dinmico que define la estabilidad y los cambios que ocurren en la pelcula lagrimal. La estabilidad depende de unos factores composicionales definidos como cornea, conjuntiva, glndulas lagrimales y glndulas de meibomio que estn interconectados neurolgicamente por medio de un arco reflejo neural sensorio autonmico y unosfactoreshidrodinmicosquerespondenporelparpadeo. Elarcoreflejoneural(5).Lainervacindelacorneaocurreporlaramaoftlmicadeltrigminoque da las ramas ciliares posteriores largas que entran a la esclera, luego pasan al espacio supracoroidal y penetran la cornea a travs del limbo, avanzan por el tercio medio estromal y dan una rama anterior formando el plexo subepitelial cuyas fibras penetran a la capa de Bowman y luegoalepiteliodondelleganlosaxonesterminales(6). El estimulo de la cornea a los parpados viaja por las ramas motoras del facial (VII) y se produce parpadeo que cumple con la funcin de extensin y depuracin de la pelcula lagrimal, viaja de la cornea a la glndula por ramas parasimpticas del facial (VII), de la glndula sale la va aferente

hacia el Sistema Nerviosos Central por el nervio lagrimal que es rama del nervio oftlmico del trigmino. Del SNC sale la va eferente parasimptica hacia la glndula por el nervio facial y estimula la secrecin lagrimal, que es regulada por reflejos sensitivos y por emocin. La eferencia simpticaestdadaporfibraspostganglionarescervicalesqueviajanporelplejocarotideoyvana laglndulaporelzigomticooporfibrasqueviajanconlaarterialagrimal. Las lgrimas principalmente poseen enzimas con efecto contra bacterias e inmunoglobulinas que, conelauxiliodeclulasdedefensa,soncapacesdeprotegereficazmentelasestructurasoculares. La composicin qumica de las lgrimas es muy similar a la del plasma sanguneo, aunque se encuentradiluidaconunaconcentracinconsiderablementemenordeprotena. La pelcula lagrimal es una bicapa compuesta por lpidos y un gel hidratado de agua, protenas, y mucinas (7.8) recubre la superficie ocular, tiene 10 micras de espesor y sirve para lubricar, la pelculalagrimalcomodefensaycomolentequeoptimizarefractivamentelasuperficieptica. Capa lipidica: producida principalmente por las glndulas de Meibomio, donde existen receptores androgenicos, colinrgicos y fsicos que estimulan su secrecin holocrina. Tiene 0.1 micras de espesor y consta de dos superficies: superficie interna o hidrofilica polar y superficie externa o hidrofobica no polar, que est en contacto con la conjuntiva palpebral y consta de esteres de colesterolyfosfolipidos. Capa acuosamucinas: es un gel que contiene mucinas, protenas y electrolitos. Las mucinas epiteliales son secretadas por el epitelio conjuntival y las clulas Globet (9,10) y forman parte de un grupo de glicoprotenas de alto peso molecular que representa el mayor componente proteico de la fase acuosa de la pelcula lagrimal. Las protenas y electrolitos son secretados por las glndulas lagrimales principales y accesorias: Krause y Wolfring. Estas gandulas trabajan simultneamente durante la secrecin refleja y basal. Las protenas y electrolitos son: glucosa, acido ascrbico, serotonina, histamina, albumina, lactoferrina, lisozima, Ig A, Ig M, Ig G, transferrina,factoresdecrecimiento. Fundamentosdeinmunologa El termino inmunidad se deriva de la palabra latina Inmunitas, que se refiere a la exencin de diferentes deberes cvicos y procesos legales que se ofreca a los senadores romanos mientras permanecan en el cargo (11). La inmunidad es la facultad que poseen las clulas del sistema inmuneparareconocerunasustanciaextraaopeligrosa,reaccionarcontraella,eliminarlaycrear memoria y hacer ms eficaz el mecanismo. Es la capacidad del organismo para combatir la infeccin. Antgeno es cualquier molcula extraa que induce una respuesta inmune especfica. Respuesta inmunolgica es el conjunto de reacciones orientadas a proteger a un individuo. Para que exista una respuesta inmunolgica se requiere de dos mecanismos principalmente, uno por medio de la inmunidad innata o natural, la cual es un elemento de defensa que est ah presente sin la previa exposicin a microorganismos infecciosos o antgenos, no aumenta por tales exposiciones, no

discriminan entre la mayor parte de sustancias extraas ni crea memoria inmunolgica, da lugar a la inmunidad adquirida y constituye la primera lnea de defensa. Tiene dos componentes: un componente fsico el cual es comprendido por barreras como epitelios y mucosas y un componentecelulardelcualhacenpartedelosneutrofilos,losmacrfagosylasnaturalkillerylas clulasdendrticas,todasellasconlafuncinprincipaldefagocitar(11) El otro mecanismo es por medio de la inmunidad adquirida o especifica, que es inducida o estimulada por la exposicin a antgenos y se desarrolla cuando los agentes infecciosos logran evadir los mecanismos de defensa innatos; se hace efectiva despus de unos das, tiempo suficienteparaquelosmacrfagospresentenaloslinfocitosTelpptidoantignico,reconozcana dichos antgenos, se diferencien y se conviertan en clulas efectora. Cuando se desencadena una respuesta especfica se involucra la maduracin de la respuesta, dando como resultado clulas de memoria, las cuales incluyen tantos linfocitos T (citotoxicos y ayudadores) como linfocitos B productoresdeinmunoglobulinas(11) Componentesdelainmunidadinnataonatural Protenas Elsistemadelcomplemento:esunconjuntodeprotenasplasmticasconactividadcatalticayde sus receptores en la superficie celular. Permanecen naturalmente inactivas y solo se activan ante la presencia de un microorganismo o por la interaccin con un anticuerpo, la activacin se da en forma de cascada, para finalmente destruir al agente invasor. El complemento cumple las funcionesdeopsonizacion,citolisiseintervienelainflamacin. Opsonizacion:elcomplementoseunealosmicroorganismosygraciasalosreceptoresquetienen los macrfagos para el complemento, el complejo componentemicroorganismos, entra al macrfagoydeestemodosefacilitalafagocitosis. Citolisis: el complemento forma poros en la superficie de microorganismos y as hace lisis del mismo. Inflamacin: el complemento activa los mastocitos que liberan las prostaglandinas y leucotrienos queproduceninflamacin. Elcomplementoseactivaatravsdedosvas: 1. La va clsica: se pone en marcha cuando la fraccin C1q se une a la porcin FC de los anticuerpos(IgM,IgG1,eIgG3),unidosasusantgenosyformandoinmunocomplejos. 2. La va alterna: se activa por medio de la protena C3 al reconocer ciertas partes del microorganismo como endotoxinas y productos bacterianos y es independiente de anticuerposoinmunocomplejos.

Clulas Macrfagos: son fagocitos que estn inactivos en condiciones normales, pero preparados para responderalapresencia delosmicroorganismosaligualquelohaceelsistemadelcomplemento. En la respuesta inmune natural primero aparecen los polimorfo nucleares y luego los macrfagos. L funcin de los macrfagos es la de realizar fagocitosis, procesamiento y presentacin a los linfocitos T de los microorganismos y tambin producir citocinas que aumentan la respuesta inmuneyestimulanlainmunidadespecifica. Lasrespuestasinmunitariasdelsistemaadquiridoseclasificanendostipos: InmunidadcelularmedidaporloslinfocitosT. Inmunidadhumoralqueestamedidaporanticuerpos.

Para desencadenar una respuesta inmune especifica es necesaria la presentacin del antgeno a las clulas T. esto lo realizan las clulas presentadoras del antgeno. Son las clulas dendrticas, macrfagosylinfocitosBencargadosdepermitirelreconocimientoporpartedeloslinfocitos.Las CPAsonunapoblacinheterogneaquetieneunaaltacapacidadinmunoestimuladorainduciendo laactividaddelosLTCD4.LasCPAseencuentranenrganoscomolapiel,nduloslinfticos,bazo, debajodelepitelioyeltimo. Las clulas dendrticas son las clulas estrella y ms potentes de las CPA como iniciadoras y moduladoras de la respuesta inmune. Las localizadas en el ojo en el epitelio corneal, endotelio cornealyepiteliopigmentadoretinalsedenominanclulasdeLangerhans. Citocinas: son molculas de origen proteico, sintetizadas por casi todas las clulas del sistema inmune y su principal funcin es la de comunicar informacin entre las clulas inflamatorias y entreestasylasclulastisulares. Inmunidad humoral: es mediada por una familia de glicoprotenas llamadas anticuerpos, producidosporloslinfocitosBporsecrecinanteunestimuloantignico.Enlossereshumanoslos anticuerpos se llaman IgA, IgD, IgD, IgE, IgG, e Ig M. los anticuerpos inician sus efectos biolgicos cuandoseunenaunantgeno. Desarrollodeunarespuestainmunolgica FaseI:cuandounmicroorganismollamadoantgenoseponeencontactoconlainmunidadnatural representada en barreras naturales como epitelios, mucosas, macrfagos y clulas dendrticas o deLangerhans.Estasltimasasuvez hacen parte delgrupodeCPAyensuretculo endoplasmico poseen molculas del MHC que ante la presencia del pptido antignico movilizan molculas MHCI y MHC II; luego el pptido antignico se une a la molcula MHC I o II y forma un complejo antignicoqueviajaalasuperficiedelasCPAdondeseexpresan(11). Fase II: la CPA activada viaja por vasos linfticos que salen de la conjuntiva a los ganglios preauriculares y submandibulares en donde encuentra dos lneas celulares de LT vrgenes de tipo

CD4yCD8.ElestimulodelasCD4sedacasisiempreporlasmolculasMCHIIyproducencitocinas Th2quetienenqueverconlainmunomodulacionyproduccindelosanticuerpos.Elestimulode los LT CD8 se da casi siempre por las molculas MHC I y producen citocinas citotoxicas. Para la activacin de los LT adems de su unin con el MHC se necesita que las molculas B71 (CD80) Y B72(CD86)presentesenlasCPAytambinllamadasmolculascoestimuladoras.(11) Elojocomosistemainmunoprivilegiado Privilegio inmune es una propiedad de algunos sitios inmunoprivilegiados como el cerebro, los rganos de reproduccin y el ojo, y comprende un conjunto de procesos moleculares complejos quecontrolanlainflamacinparaprevenireldaoenlostejidosespeciales(12,13). El ojo posee un sistema inmune especial en el cual incluye reguladores e inhibidores de la respuesta inmune, lo que ayuda a modular la respuesta ante la presencia de un antgeno. Este inmunoprivilegio es expresado constitutivamente, tanto en la cornea como en la retina y en la cmaraanterior(13,15) El ojo requiere un sistema altamente controlado pues no tolera la respuesta inflamatorias, las cuales conllevaran a daos destructivos para los tejidos y deteriorar la funcin ocular (12,13,14,15).Acontinuacinsedestacanlascaractersticasdeesteinmunoprivilegioocular: Caractersticasdelinmunoprivilegioocular Noposeeganglioslinfticos. Presenciadebarrerasoculares,quenodejanpasarlasmolculasyclulas. PoseeinmunomoduladorescomoTGFB,IL10,corticoideseinhibidoresdelcomplemento. Resistencia al rechazo inmune por la limitada expresin del MHC (19,20). La cornea y conjuntivatienenresistenciaalrechazoinmunepuesencondicionesnormalesoculareslas CPA no tienen B71 y B72; estos ltimos son llamados molculas coestimuladoras necesarias para conseguir la activacin de los linfocitos T, adems de su unin a la molcula de MHC. Las CPA del endotelio corneal son resistentes a la expresin MHC 17, aunbajoinfluenciadealtosnivelesdeestimuladoresdeproliferacin. 5. Las CPA del ojo se ubican externamente en el limbo esclerocorneal, endotelio corneal, y enelepiteliopigmentadoretinal(16,17,18). 6. Posee antgenos secuestrados como la protena unida al retinol que es un componente de la rodopsina de los bastones, KIRBP y otro contenido en el epitelio pigmentado retinal; estosnosepuedenexponeralsistemainmuneporquedesencadenanunareaccindelos LTCD8(15,19,20). 7. Expresin FALS y apoptosis. Es el mas importante en el inmunoprivilegio. El FASL es una molcula que se expresa en la mayora de las membranas del ojo: en la retina, en el epiteliopigmentarioretinal,conosybastones,coroides,iris,cuerpociliar,epiteliocorneal, endotelio corneal, cmara anterior, cristalino. Existe tambin un FAS en el humor acuoso (20)yenelhumorvtreo. 1. 2. 3. 4.

8. Baja expresin de molculas de adhesin intermolecular. Las molculas de adhesin son importantesparaquelasclulasderespuestainflamatoriapuedenatravesarlasbarrerasy losvasossanguneosparallegaralestimulo. Respuestainmuneenelrechazodetrasplantedecornea La respuesta inmunolgica en el rechazo corneal se da porque hay un estimulo quirrgico, infecciosootraumaconperdidaenlasbarrerasoculares,concrecimientoenlosvasossanguneos, neo vascularizacin y vasos linfticos corneales, aumento de las ICAM, se producen citocinas inflamatorias IL1 Y TNF, con un aumento de la expresin de MHC II y coestimuladores, se desplazan las clulas de Langerhans al centro corneal por tanto aumenta la activacin de LT y produccin de citocinas tipo Th1 entre ls cuales esta el INF. Este ltimo tiene que ver con la memoriainmunolgicaoDTH,queeslaresponsabledelaumentodelriesgoderechazocuandose haceunsegundotrasplantecorneal(35,36) Bibliografa 1. Manfred Z, Dana R, Stern M, Sullivan D., Immunology of the lacrimal gland and ocular tearfilm,TrendsImmunol.,2002;23:333335 2. Stern M, et al., The pathology of dry eye: the interaction between the ocular surface and lacrimalglands,cornea,1998;17:584589 3. Pflugfelder S, Solomon A, Stern M., the diagnosis and management of dry eye cornea, 2000;19:644649 4. Tsubota K, Nakamori K., Effects of ocular surface area and blink rate on tear dynamics, ArchOpt,1995;113:155158 5. Doxanas M, Anderson R., clinical orbital anatomy, Baltimore: Williams&Wilkins; 1984.p. 89107 6. De la Torre, Alejandro, Nuez, Maria Ximena, Inmunologia ocular: syndromes de ojo seco,colombiamedica,UniversidaddelValleVol.33N|3,2002p.113123. 7. Nichols BA., demostration of the mucous layer of the tear film by electron microcopy, investopthalmolVisSci,1985;26:464473. 8. Chen HB., structure and composition of rat precorneal tear film. A study by in vivo cryofixation,investophthalmolVisSci,1997;38:381387. 9. Gipson I. Mucin genes expressed by the ocular surface epithelium, prog retin eye res, 1997;16:8198. 10. Knighton R, Huang XR. Vitamin a deficiency alters the expression of mucin genes by the ratocvularsurfaceepithelium.Investophtalmolvissci2002;41:8288. 11. AbbasA.,inmunologiacellularymolecular,Cap1,3,5y10,Madrid,McGrawHill;20000. 12. Streilein JW., ocular inmune privilege: the eye takes a dim but practical view of inmunity andinflammation,J.,2003,Aug74(2):17985. 13. Ono SJ., Inmunity in the eye: lessons in organ specific responses, J., 2003, Aug; 74 (2: 14950.

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