HEMOSTASIA

Qu es hemostasia? Corresponde a los diversos mecanismos que buscan mantener la sangre dentro de los vasos sanguneos, siendo hemo sangre y estasia detencin del flujo o disminucin de la velocidad del flujo sanguneo. Normalmente la sangre no sale hacia los tejidos en condiciones fisiolgicas, lo que si fluye (entra o sale del tejido a la sangre) es un ultra-filtrado de plasma llamado transudado o trasudado (sales, iones, agua, pero no contiene protenas ni clulas). En condiciones patolgicas puede llegar a pasar a los tejidos un exudado, el cual es similar al trasudado pero con protenas, su paso se da generalmente en procesos inflamatorios debido al aumento de permeabilidad de los capilares. (Se aumenta la permeabilidad de aquellas sustancias que antes no pasaban, ya que se aumenta el tamao del poro)
Constituyentes que

SI pueden salir del compartimento

Constituyentes que NO pueden salir del compartimento vascular normalmente: x x x Protenas plasmticas en su mayora Plaquetas Eritrocitos

vascular normalmente: Protenas de bajo PM (Inmunoglobulinas, Ferritina, protenas transportadoras de metales, hormonas: insulina y todas las de la adenohipofisis) Agua y Electrolitos Leucocitos (pueden atravesar, entre las clulas o a travs de las clulas, no por difusin)

La formacin de EDEMAS en los procesos inflamatorios, se debe a dos caractersticas fundamentales: 1. Aumento de la presin osmtica tisular, debido a que las protenas que pasan al intersticio y lo desequilibran, arrastrando agua hacia el tejido. 2. Aumento de la presin hidrosttica capilar ya que el primer paso de un proceso inflamatorio es la vasoconstriccin que dura algunos segundos (mecanismo desconocido) y luego de ello viene en seguida la respuesta refleja que es la vasodilatacin, y esa vasodilatacin ocurre justamente en el lugar especfico de la inflamacin La prostaglandina1 acta en los vasos sanguneos produciendo vasodilatacin, sobre todo en los vasos arteriales llegando un mayor flujo sanguneo, pero al no haber una adecuada salida de este flujo, suceden los dos puntos anteriores, provocando la salida de lquido a los tejidos EDEMA

Adems, las prostaglandinas actan en las neuronas cercanas, disminuyendo el umbral de dolor, lo que produce una excitacin de las neuronas, transmitiendo dolor.
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Si hay vasodilatacin, aumenta o disminuye la presin arterial?, depende de dnde sea la vasodilatacin: Si es una vasodilatacin del organismo por completo, disminuye la presin arterial Una vasodilatacin local hace que el flujo se acumule y salga con menor velocidad, haciendo que la presin hidrosttica capilar local aumente, y con ello que el agua salga hacia el tejido.

Cules son los vasos sanguneos que se rompen ms fcilmente? Los ms susceptibles de romperse son los capilares (por ser vasos muy pequeos de pocas capas) y los vasos que tienen mayor presin sangunea (arterias). Concluyendo, los vasos sanguneos ms fciles de romper son aquellos donde las variaciones de presin son muy grandes y adems por su calibre (y con ello el nmero de capas que protege al vaso es pequeo), es decir, la parte arterial de los capilares, que viene luego de las arteriolas y es donde hay un cambio de presin grande. Por otro lado, los vasos sanguneos de pequeo calibre son los blancos principales de los mecanismos hemostticos (de detener el flujo). CUNDO AUMENTA LA PERMEABILIDAD A TODOS LOS CONSTITUYENTES DE LA SANGRE? Cuando se rompe un vaso sanguneo. Se produce un HEMATOMA: Es la presencia de sangre en algn tejido fuera de los vasos sanguneos. El color de este hematoma vara segn la cantidad de eritrocitos (hierro-oxgeno) presentes en ste, ya que estos a medida que se van degradando, el Grupo hemo se transforma en biliverdina, que es verde, y termina siendo amarillo (color bilirrubina), esta metabolizacin de la Hb sucede por macrfagos en los tejidos.

MECANISMO HEMOSTTICO
Para prevenir la ruptura de los vasos sanguneos y con ello un hematoma, existen los mecanismos hemostticos que actan ante la rotura de un vaso sanguneo. I. Vasoconstriccin inmediata: para limitar la salida de sangre. Es un reflejo local adrenrgico, hace que el endotelio produzca endotelina (vasoconstrictor), producida por clulas donde se rompi vaso y acta en clulas musculares para contraer. II. Procesos Hemostticos: procesos que logran detener el flujo sanguneo. Se separan en dos grupos: a. Formacin de un tapn de plaquetas: se llama as cuando esto ocurre fisiolgicamente, pero cuando ocurre donde no debe ocurrir se llama trombo. Es la llamada homeostasia primaria.

b. Coagulacin: hemostasia secundaria. Entonces el Mecanismo es : Lesin Vasoconstriccin dependiente de Endotelina I y Noradrenalina Hemostasia primaria: plaquetas (adhesin, activacin y agregacin plaquetaria). Hemostasia secundaria: plaquetas se sellan con fibrina (que es fibringeno activado o factor 1 de la coagulacin), genera puentes de unin entre plaquetas y consolida el tapn plaquetario. 5. Luego hay una lucha entre mecanismos pro-coagulantes y anti coagulantes, que limitan este proceso quedando atrapados glbulos blancos y eritrocitos, generndose un proceso inflamatorio, se liberan tambin citoquinas inflamatorias. 1. 2. 3. 4. La mayora de los constituyentes producidos en las plaquetas son proagregantes y vasoconstrictores al mismo tiempo; el ms caracterstico es el Tromboxano a2 (prostaglandina producida en las plaquetas), que potencia an ms la vasoconstriccin. Los Componentes hemostasia son: 1. Vasos sanguneos. 2. Plaquetas 3. Factores de coagulacin. VASOS SANGUNEOS Pueden estar en dos condiciones: endotelio sano o daado. a) Endotelio sano Tiene efecto anti-trombtico y producen factores anti agregantes plaquetarios Los factores anti agregantes plaquetarios inhiben la hemostasia 1ria, como la prostaglandina I2, oxido ntrico, que son tambin vasodilatadores. Adems en la superficie de clulas endoteliales se produce una enzima llamada adenosina difosfatasa (ADPasa), que desfosforila o rompe el ADP, el cual tiene propiedades pro-agregante plaquetario. ADP y ATP (es un neuromodulador) tienen receptores en distintas clulas, y hay receptores de ADP en las plaquetas (tiene efecto pro agregante plaquetario). Factores anti coagulantes: inhibe hemostasia secundaria: 1. Heparinas, su efecto se debe a: Fibringeno (factor 1 de la coagulacin) que se produce en hgado (principalmente) y en endotelio, la enzima que cataliza el paso a fibrina (factor 1 activado) se llama trombina (es el factor 2 activado), que proviene de la protrombina (conocida como el factor 2 de la coagulacin). La trombina tiene un inhibidor natural que se le une y la inactiva: anti trombina 3. La Heparina se une a anti trombina 3 y la activa, sta bloquea a la trombina se produce el mecanismo anticoagulante.

2. Trombomodulinas 3. Protena S 4. Inhibidor de la va del factor tisular. Despus de que se forma el cogulo de fibrina, tiene que degradarse. La Fibrina se degrada y se transforma en fragmentos de fibrina, ocurre cuando se rompe la malla de fibrina en vaso sanguneo, se rompe el cogulo. Para que ocurra esto debe haber plasmina, enzima que rompe la fibrina y la transforma en fragmentos inactivos que no forman parte de la malla de fibrina. La activacin de la plasmina se llama fibrinlisis: romper malla de fibrina, esto ocurre donde se est formando el coagulo. Donde se produjo lesin hay un tapn plaquetario, el tejido se reconstruye y hay gran activacin de activador de plasmingeno, este sirve para activar plasmingeno y transformarlo en plasmina. b) Endotelio daado Cambia sus propiedades anti trombticas por pro trombticas. El endotelio produce el factor de Von Willenbrand que permite la unin de plaquetas al sub endotelio, por eso es un factor pro trombtico. Adems el endotelio daado tiene gran presencia de factor tisular (o factor 3 de la coagulacin) que es pro coagulante. Tambin donde ocurre la lesin, se produce gran cantidad de inhibidor del activador de plasmingeno (formacin de coagulo ms eficiente). PLAQUETAS Son solo fragmentos celulares (no pueden sintetizar nuevos componentes celulares) Producidas en MO por precursores mieloides (Trombopoyesis) Megacariocitos (Clula multinucleada) Mide entre 1 y 3 m (Eritrocitos 7 m) Vida media alrededor de 1 semana (5-10 das). Cantidad: 150.000-450.000/mm3 Son fragmentos entre s unidos= agregacin plaquetaria. Trombocitopenia en el VIH

DATO ANEXO:

1.- VIH se une a CD4. VIH aprovecha esa protena de membrana y se une para infectar la clula. El Megacariocito tambin tiene CD4, por lo tanto VIH los infecta y produce disminucin de megacariocitos en la MO y por consiguiente, trombocitopenia. 2.- Inmunidad adquirida o anticuerpos contra VIH, se produce un ac anti protena GP130 que es una protena de la cpside viral, pero esta protena se parece mucho a una protena plaquetaria GPIIB3A, entonces los ac de nuestro organismo tambin reaccionan contra esta protena plaquetaria, y al pasar por el bazo el macrfago la fagocita.

Caractersticas plaquetarias: Capacidad contrctil: citoesqueleto con mucha actina. (+ calcio, + contraccin). Propiedad de agregarse entre ellas y de adherirse (no se adhieren a clulas endoteliales sanas) Su produccin se regula por un feedback, esto se da a travs de la trombopoyetina, estimulando la sntesis de las plaquetas cuando disminuye la concentracin. Grnulos de secrecin: (listos desde que la plaqueta se crea, los produce el megacariocito) a) Grnulos alfa: P- selectina est en la membrana, es complementaria a protenas de GB y se unen, tambin es llamada protena de adhesin celular. (la activacin de la plaqueta hace que la P- selectina quede en la membrana), tambin hay sustancias solubles como el fibringeno (producido por plaquetas tambin), fibronectina, factor V y VIII de la coagulacin, factor plaquetario 4, PDGF, TGF-B. Todo esto se libera de las plaquetas cuadno estn activadas en el lugar donde ocurre el tapn plaquetario. b) Grnulos delta o denso: contienen ADP, ATP, calcio, histamina, serotonina, adrenalina. La circulacin de la sangre impide la agregacin de plaquetas, por lo que una disminucin de la velocidad de flujo sanguneo aumenta probabilidad de agregacin. Esta velocidad impide la adhesin por carga. El flujo sanguneo suele disminuir en personas de la tercera edad, por las distintas enfermedades que aparecen en este perodo (diabetes, hipertensin, etc), especialmente en las extremidades inferiores.
DIABTICOS: El componente de la hemostasis que se daa es la pared de los vasos sanguneos; hay una glicosilacin no enzimtica que cambia las propiedades de las protenas de los vasos, especialmente en los vasos renales. Debido a esto, la agregacin plaquetaria es ms lenta igual que la regeneracin de los tejidos.

5 PASOS PARA LA FORMACIN DE UN TAPN PLAQUETARIO 1. Lesin de un vaso sanguneo Generalmente cuando se habla de lesin o erosin nos referimos al epitelio, y cuando se habla de lcera, involucra la membrana basal y el tejido conjuntivo que est debajo del epitelio. Con esta lesin o erosin del endotelio se expone la membrana basal (Colgeno tipo IV) activa la cascada de los mecanismos hemostticos. 2. Adhesin plaquetaria La adhesin plaquetaria no se refiere a la unin entre plaquetas, sino a plaquetas unidas al colgeno. (Agregacin es la unin plaqueta-plaqueta) Esta unin es indirecta, y es a travs de un factor coagulante disuelto en el plasma llamado Factor de VonWillen brand (vWF),

producido por el endotelio, cambia su conformacin estructural en presencia de colgeno, se une a este y adquiere una gran afinidad por unos receptores plaquetarios: Uno de los ms importantes es GP1b (Glicoprotena 1b) que acta solamente durante la adhesin plaquetaria. Adems existe otro receptor llamado GP2b3a que tambin se activa en presencia de vWF, pero genera una complementariedad con otro GP2b3a de otra plaqueta, por lo tanto las plaquetas se agregan gracias a vWF a travs del receptor GP2b3a y se adhieren al colgeno a travs del receptor GP1b.
La plaqueta dentro de sus receptores de membrana, posee los Glicoprotena 1-b (GP1B) y los GP2B3A. El receptor GP1B se une al factor de von Willebrand (pelotitas rojas). Para que esto ocurra, el factor de von Willebrand debe unirse al colgeno IV expuesto por el endotelio daado. La GP1B, es un receptor que transduce y activa una cascada de seales, activando la Fosfolipasa C, que produce 2 segundos mensajeros: IP3 y DAG, los cuales producen un aumento de Ca+; el Ca+ produce contraccin y degranulacin.

3. Activacin plaquetaria: Plaquetas se unen a subendotelio del vaso receptores de la membrana plasmtica se activan Liberacin de grnulos de secrecin. Se secretan mediadores a la circulacin: factores proagregantes plaquetarios. Estos factores actan por feedback positivo, provocando que otras plaquetas en circulacin tambin se activen. Los grnulos liberan entre otras cosas Tromboxano 2 y ADP, estos dos constituyentes poseen receptores especficos en la membrana de las plaquetas, estos receptores activan una fosfolipasa C y eso se traduce en el aumento de Ca2+ en el interior de la clula, lo cual produce contraccin de las plaquetas (que poseen actina y miosina) y secrecin de los grnulos.

Hay ciertas sustancias que s son sintetizadas por las plaquetas y no por los megacariocitos, como: Tromboxano A2 Agente pro-agregante plaquetario (acta como feed-back positivo estimulando la secrecin de ms grnulos activando tapn plaquetario) Vasodilatador local NO es una protena Cmo se sintetiza?: El aumento de Ca+ activa la Fosfolipasa A2, que toma un fosfolpido de la membrana y lo transforma en cido Araquidnico, ste a travs de la enzima ciclooxigenasa (COX) pasa a ser Endoperxidos cclicos (sustancia intermediaria). La ltima enzima de este proceso depende del tipo de clula: Clula inflamatoria: la enzima que acta es la prostaciclin sintetasa, que sintetiza prostaciclina u otras prostaglandinas (antiagregante y vasodilatadora). Plaqueta: la enzima que acta es la tromboxano sintetasa, que sintetiza tromboxano A2.
RECORDAR QUE LA MAYORA DE LOS ANTIAGREGANTES SON VASODILATADORES, PROAGREGANTES SON VASOCONSTRICTORES. Y LOS

La plaqueta activada expone la fosfatidilserina (fosfolpido con carga muy negativa) en la superficie de su membrana2 Fosfatidilserina al ser muy negativa, permite la unin del Ca+, para que pueda ocurrir toda la cascada de coagulacin en la superficie de la plaqueta. 4. Agregacin plaquetaria Corresponde a la unin de las plaquetas entre s, que ocurre tras la activacin y degranulacin plaquetaria. El fibringeno (liberado en los grnulos ) adems del vWF. Normalmente las palquetas no se agregan por la velocidad del flujo, pero estos factores favorecen la agregacin plaquetaria produciendo la exposicin del receptor GP2b3a, actan como puente unindose a receptores especficos de la membrana plaquetaria. Pudiendo unirse entre dos plaquetas libres, o una libre y otra unida al subendotelio, pero a travs de estos factores que producen la exposicin del receptor.
La conformacin estructural que adquiere el factor de von Willebrand es distinta si se una a GP2B o GP2B3A, por eso el receptor GP2B no sirve para la unin entre plaquetas. Hoy, existen frmacos de ltima generacin que son monoclonales que bloquean el receptor 2b3a, por lo que slo bloquean las plaquetas activadas. Esto se utiliza cuando los pacientes son refractarios a los anti-inflamatorios no esteroidales y corticoides. 2 Normalmente promueve la llegada de macrfagos (tambin ocurre cuando los eritrocitos terminan su vida til y deben ser fagocitados). En este caso, NO hay fagocitosis, pues en la sangre no hay macrfagos, slo monocitos.

Y cmo obtienen el receptor GP2B3A las plaquetas que no estn adheridas ni activadas? Los factores de los grnulos provocan la activacin de las plaquetas que estn libres en la sangre, y por lo tanto la exposicin del receptor GP2B3A. Todos los factores que son liberados por las plaquetas ayudan a la exposicin del receptor GP2B3A, entre estos los ms importantes son: Trombina: factor de la coagulacin IIA; potente agregante plaquetario ADP: derivado de los grnulos Tromboxano A2 Los factores antiagregante plaquetarios producen el bloqueo de la sntesis de tromboxano (aspirina); tambin existe el Clopidogrel, que es un bloqueador de los receptores de ADP. Factores pro-agregantes plaquetarios ms importantes en la activacin de las plaquetas: Trombina ADP Tromboxano A2 (Agregario porque produce la aparicin de GP2a3b en la membrana, donde no
est normalmente y necesita de la activacin plaquetaria para emerger)

Plaquetas producen Tromboxano A2 y ADP Receptores especficos en las plaquetas activan a la protena fosfolipasa C Produce diaciloglicerol y el IP3 Aumento de Ca+2 en el interior de la clula contraccin de las plaquetas activacin agregacin plaquetaria formacin de mallas de fribrina consolidacin del trombo o cogulo Adems los factores proagregantes que generan un aumento de calcio dentro de la plaqueta, haciendo que ciertas vesculas que estn dentro de las plaquetas no sean liberadas, sino que se fusionen las membranas y expongan en la superficie de la plaqueta sus constituyentes3. Resumen: Las plaquetas se agregan a travs de vWF y usando el receptor GP2b3a; y se adhieren al endotelio usando el receptor GP1b. Entonces una vez que se agregaron las plaquetas, tienen la capacidad de contraerse (producto del calcio). Otro constituyente que puede estar uniendo a las plaquetas, es el fibringeno (factor de coagulacin), recordar que el GP2b3a funciona como receptor para el fibringeno y para el vWF para que las plaquetas se agreguen. 5. Consolidacin del tapn plaquetario Involucra la coagulacin, se forma una malla de fibrina alrededor de este tapn plaquetario. La trombina cumple un rol importante, pues antes de activar la secrecin de las plaquetas, est activando el paso de fibringeno a fibrina, por lo tanto consolida el tapn por ambas vas: forma la malla de fibrina y promueve la agregacin plaquetaria. La P-Selectina (protena de adhesin expresada en la membrana de las plaquetas) tiene la capacidad de unir a eritrocitos y leucocitos que quedan atrapados en la malla de fibrina. Los leucocitos
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Esto sucede por ejemplo en la insulina para ingresar glucosa a las clulas, hace que ciertas vesculas que contienen GLUT-4 en su superficie se peguen a la membrana celular y por medio del transportador GLUT-4 se produzca el ingreso de glucosa a la clula. Tambin ocurre con la ADH, que lleva hacia la superficie unas vesculas que contienen acuaporina 2 en su membrana, favoreciendo la reabsorcin de agua.

contribuyen a que el endotelio que est cerca del lugar del tapn plaquetario produzca factores protrombticos y ayuden a la formacin del cogulo. Tambin contribuyen a la inflamacin en la regin donde est ocurriendo la hemostasia primaria y secundaria. Una vez que las plaquetas han formado el tapn en el lugar de ruptura del vaso sanguneo, estas tienen la propiedad de contraerse, la contraccin de las plaquetas sucede gracias al aumento de Ca+. Qu impide que el tapn plaquetario se forme en cualquier lugar del sistema circulatorio o una vez ocurrida, se expanda hacia lugares no daados del vaso sanguneo? En todos los lugares donde no est formndose un trombo plaquetario, el endotelio sano produce factores antiagregantes (los ms importantes son c. Ntrico y prostaglandina/prostacicliina). Al final, la formacin del tapn plaquetario va a depender de un equilibrio de las sustancias proagregantes y antiagregantes. Si el feedback es positivo, cundo se deja de producir el cogulo? Cuando se forma el cogulo y la malla de fibrina que es la consolidacin del trombo, empiezan estas clulas a estimularse y contraerse. Los mecanismos anticoagulantes o antiagregante son inducidos por protenas procoagulantes o proagregantes, entonces mientras ms all, ms se induce lo otro, llegando un momento en que el trombo es tan grande que genera tantos factores fibrinolticos (efecto anticoagulante), que estos empiezan a romper la malla de fibrina y se disuelve el cogulo. Entonces son procesos con umbrales, hay un umbral procoagulante que se tiene que superar para que haya agregacin plaquetaria. Y despus se tiene que superar ese umbral para que empiece a degradarse la fibrina. OTROS FACTORES PROAGREGANTES Cuando tenemos prdida de sangre, disminuye la volemia, lo cual es detectado por ciertos sensores. Esto genera una respuesta refleja: aumenta la adrenalina para aumentar la frecuencia cardaca, y as llevar ms sangre a los tejidos, pero adems aumenta la agregacin. La ADH tambin tiene la capacidad de producir agregacin plaquetaria en respuesta a la baja de volemia La serotonina es producida en las plaquetas y acta tambin como un factor agregante4. Recordar que cuando hablamos de la diferencia entre suero y plasma dijimos que el suero tiene serotonina, eso es porque cuando las plaquetas se contraen y activan, liberan serotonina y esta a su vez activa la agregacin plaquetaria.

Dentro de los factores que mayormente provocan la agregacin plaquetaria podemos ver que no todos son especficos, ya que pueden aumentar por otros factores tambin, tenemos el caso de la serotonina, epinefrina, factor activador plaquetario (factor de inflamacin) y la ADH. Los factores proagregantes especficos correspondern al tromboxano A2 y al ADP, lo que nos permitir modular farmacolgicamente esos sistemas, para producir la inhibicin de la agregacin plaquetaria.
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Cuando hablamos de agregacin plaquetaria entonces nos estamos refiriendo a la exposicin del receptor GP2b3a en la superficie de las plaquetas, para que a travs del fibringeno o el factor de VonWillenbrand se produzca la unin plaquetaplaqueta.