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FISIOLOGA

1. INTRODUCCIN: MODELOS (Prof. Navarro)


Fisiologa: estudia fenmenos que afectan a los seres vivos, con el fin de conseguir permanencia, perpetuarse. Viven en un entorno cambiante, por lo que se requiere esfuerzo por parte del ser vivo para mantener INTEGRIDAD. Estudia retos de los seres vivos para permanecer en situaciones cambiantes. Elabora modelos de transformacin y adaptacin. Fisiologa humana: la que elabora modelos sobre la capacidad del organismo. MODELOS Abstracto, distintos niveles de abstraccin. Instrumento de conocimiento: +Representacin +Explicacin +Herramienta predictiva Son indispensables por cuestin tica Cualidades: general (al ser comn, es til para ms de una cosa, por lo que cuanto ms general, ms til), abstracto (debe acercarse a la causal y no a lo accesorio, a travs de la causa conocemos los fenmenos que la provocan), consistente (todos los elementos estn relacionados, se busca el menor nmero de elementos e hiptesis). Ventajas: control de variables, rapidez, coste reducido, seguridad. Tipos: 1. Fsicos: tangibles (ya que se pueden hacer tambin intangibles, como memoria). Sus leyes y reglas de comportamiento son los de la naturaleza. Generan conocimiento emprico (basado en la experiencia). Ejemplo: animales de experimentacin, cultivos celulares, animales genticamente modificados, maquetas. Son representaciones (algunos solo de forma y no de funcin). 2. Conceptuales: intangibles. Construccin humana dotada de leyes y reglas de comportamiento que nosotros le atribuimos. Ejemplo: metforas, teatro, juegos, esquemas Es un intento de explicacin. Limitaciones: no hacen predicciones, no se puede deducir determinados fenmenos al variar un determinado componente en el medio. 3. Formales: son tipo de modelos conceptuales cuyos reglas y leyes de comportamiento forman parte de un sistema deductivo como las matemticas o los lenguajes de programacin. Ejemplo: programas de ordenador (simuladores), axiomas matemticos, frmulas y ecuaciones. Tambin llamados modelos moleculares, pueden realizar predicciones, no solo opiniones, permiten deducciones cuantitativas, requieren formalismos matemticos, dependiendo de la complejidad. MODELO CONCEPTUAL Sueos, ideas, sentimientos, recuerdos B C B SISTEMA NERVIOSO Estmulos

D A

Comp. motor

Modelos fsicos dan lugar a conceptuales, que dan lugar a formales. Para poder pasar de modelos conceptuales a modelos formales necesitamos herramientas cientficas. Por ejemplo, herramientas matemticas son ecuaciones diferenciales, lmites, derivadas Herrameintas fsicas son termodinmica, diffusion, cintica enzimtica y mecnica de fluidos. Ingeniera son sistemas de control.

2. MEMBRANAS
FUNCIONES: barreras de separacin = pantallas de intercambio de informacin o seales + soporte sobre el que se escribe informacin que es transmitida al interior de la clula TIPOS: plasmaticas o epiteliales CARACTERSTICAS: 1. Permiten flujos y bombeos (les confiere utilidad) 2. Permeabilidad selectiva (les confiere utilidad) 3. Permiten entrada de determinadas sustancias y evitan el paso de otras FLUJOS Y BOMBEOS: 1. A travs de toda la superficie: se modelan por smosis y leyes de difusin (como poros) 2. A travs de estructuras discretas (poros, canales y transportadores) Poros: en membranas, por ellos pasa agua, sometidos a cintica, responsables del iNTERCAMBIO. Por ejemplo: responsables de flujo orina en el rin. Aseguran que el lquido circulante permanezca constante, paso en ambos sentidos. Canales inicos: estructura compleja con cintica especial. Paso a travs de membrana, compuesto por protenas de varias subunidades. PASO IONES. Dimetro pequeo, es igual al grosor del in, ya que solo permiten su paso, a veces acompaados de H2O. o Aperturas y cierres: siguen un patrn, una magnitud de tiempo (duran 1 segundo, 5 segundos), velocidad de paso de iones puede llegar a ser muy alta, solo pasan de uno en uno. o Permiten paso en ambos sentidos, hay algunos que lo permiten mejor en un sentido que en otro, pero otros lo permiten en ambos. o Posibilidades de activacin diversas: activos estn abiertos e inactivos estn cerrados. Puede ser por unin a ligando (ejemplo: neturotransmisor por SINAPSIS, caso de ligandos qumicos, en otros casos el ligando viene de dentro), cambios en potencial transmembrana (canales voltaje-dependientes decisivos en sistema nervioso, fueron descubiertos en 1952), por deformacin de la membrana (abre algunos canales), cambios de temperatura (en superficie de la piel). o Apertura o cierre de canales tiene consecuencias en la funcin. o Paso de la corriente elctrica produce cambios en potenciales transmembrana. o Funcin de las neuronas est ligada estrechamente a funcionamiento de los canales. o Son especficos (no al 100%), solo dejan pasar una especie inica. SELECTIVOS (de Na, de K, de Cl o tambin de cationes o iones, estos ltimos menos selectivos). o Tienen tres estados: abiertos, cerrados (se abren en respuesta a estmulo) y refractados (no responden a estmulos). Ejemplo: de Na voltaje-dependiente, abiertos solo durante un perodo de tiempo corto y permanecen cerrados otro perodo de tiempo. Transportadores: activos y pasivos

Activos: -Primarios o bombas: capacidad enzimtica, son ATPasas, consumen energa metablica y requieren energa y la invierten en trabajo, solo actan sobre sustancias con carga. -Secundarios: no consumen energa metablica, funcionamiento consume energa ligada a gradientes electroqumicos: intercambian sustancias, son COTRANSPORTADORES E INTERCAMBIADORES, actan sobre sustancias con carga y sin cargo, con estequiometra variable (1x1, 2x1..), determinan flujo de sustancia y tienen gran relevancia en funcin de determinados tejidos. Pasivos: flujos se modelan por cintica enzimtica.

Los flujos pueden: 1. Aportar volumen (como H20), originando cambios por smosis y filtracin 2. Transportar carga elctrica 3. Transportar ni volumen ni carga (ejemplo: paso de glucosa) Los flujos se miden con una nica magnitud: (POTENCIAL ELECTROQUMICO), permite realizar predicciones en fenmenos diferentes (presin, difusin gases)

3. POTENCIAL ELECTROQUMICO
Ecuacin de Nerst: i = i + FZi = i + RTln *i+ + FZ
0

F= constante de Faraday Z= valencia de sustancia especfica (nmero de veces de carga de in sobre carga de electrn) = potencial electroesttico en voltios de la base (distinto extracelular a intracelular). Es el trabajo elctrico+ producto de fuerza x desplazamiento (en el caso elctrico, mover carga elctrica en un campo elctrico). Determina el valor del potencial electroqumico. Voltaje en un punto = trabajo de traer una carga elctrico de 1 Coulombio del infinito a ese punto. En un conducto siempre es el mismo (una red de cableado tienen mismo potencial desde el transformador a la bombilla). Se refiere a media intracelular y extracelular. 0 i = trmino de referencia, la escala necesita un punto de referencia para empezar a medir. No es unviersal, depende de circunstancias. i = potencial qumico R = constante universal de los gases T = temperatura absoluta del medio (en Kelvin) Ln [i] = logaritmo de concentracin sustancia SEGUNDA LEY DE LA TERMODINMICA: prev el comportamiento espontneo de los sistemas. Posee un enunciado (afirma que algo sucede) que puede transformarse para predecir valores a partir del potencial electroqumico. Afirma que no existen los mviles perpetuos de segunda especie , solo existen dispositivos que devuelven parte del calor al medio (en forma de baja temperatura). NO EXISTE EN LA NATURALEZA RENDIMIENTO 100%, pero s que existen mquinas que transforman q (calor) en W (trabajo). Por lo tanto, la segunda ley niega el modelo perfecto (rendimiento 100%, no se pierde energa). Mviles perpetuos de segunda especie: ciclo (pasa por distintos estados y al cabo de cierto nmero vuelve al principio) que convierte q (calor) en W (trabajo). Cumplen 1 ley pero no 2. ENTROPA: magnitud que representa cualquier cosa que ocurra sobre la naturaleza en cualquier punto. Todo suceso en la naturaleza hace que aumente S o se mantenga constante, SOLO PUEDA AUMENTAR, NUNCA DISMINUYE en condiciones espontneas. Hay procesos en los que solo aumenta en un sentido y no al contrario, por lo que solo ocurre espontneamente en ese sentido. Sirve para realizar p redicciones en cualquier escala (S),

el rendimiento de una mquina, flujo de ion es en una neurona Nos anuncia sentido (lo que es importante para conocer el sentido de un flujo) y no la velocidad. Hace predicciones sobre el potencial electroqumico, ya que a partir del comportamiento de S en un sistema reversible o espontneo podemos predecir el comportamiento del potencial. Ds Q/ T se utiliza signo de identidad, no signo igual (utilizado para definiciones) Entropa es muy abstracta (consigue modelo perfecto), ya que a travs de se pude deducir sentido espontneo de un proceso y rechazamos el inverso. Sirve para realizar predicciones: el sentido espontneo inico, el potencial de Nerst, el flujo de lquido transcapilar, ultrafiltracin glomerular, movimiento de lquidos entre compartimentos corporales, equilibrio cido-bsico, flujos y concentraciones en equilibrio en cotransporte e intercambio transmembrana. Si la diferencia de entropa universal (la del sistema + la del entorno) es mayor que 0, es un proceso reversible, si es igual a 0 es un proceso espontneo (nunca es posible que sea menor que 0). Se puede calcular sumando ya que es una magnitud extensiva, como por ejemplo el V (VT de una habitacin = V parte de la habitacin + V otra parte). Por ejemplo, la T no es una magnitud extensiva. Desventaja: no aporta suficiente informacin en algunos casos. Por ejemplo, podemos conocer a partir de la S si la glucosa en una membrana entra o sale, pero no podemos conocer su potencial de accin, para lo que utilizamos el POTENCIAL ELECTROQUMICO. PROCESO REVERSIBLE: todos los puntos medios estn infinitamente prximos al equilibrio. PROCESO IRREVERSIBLE: todos los puntos medios estn alejados del equilibrio.

4. EQUILIBRIO Y FLUJOS
EQUILIBRIO: en un sistema aislado (el que no comparte ni materia ni energa con el entorno) es la ausencia de cambios. Existen tres tipos de equilibrio, que simultneamente conforman el EQUILIBRIO TERMODINMICO. 1. Trmico: todos los puntos del sistema estn a la misma temperatura, que es la misma del entorno 2. Mecnico: el sistema no sufre cambios mecnicos (como turbulencias, ondas..) no se mueve. Se dice que est en reposo mecnico. 3. Material: a su vez se divide en dos tipos: Qumico: no observamos cambios de composicin o reacciones qumicas globales. En una reaccin qumica global: A + B C + D, siendo la velocidad hacia la derecha = velocidad hacia izquierda y las concentraciones se mantienen constantes. Entre fases: una fase es un segmento del sistema, que puede estar aislado. Es una situacin en la que no existe cambio de composicin en ninguna de las fases. La concentracin total se mantiene constante y la velocidad de paso en un sentido = velocidad de paso en otro sentido. Si una pierde concentracin es a favor de otra fase, por lo que se produce un FLUJO NETO. Velocidad de fase a = velocidad de fase a . Potencial electroqumico de es igual a potencial electroqumico de . Condicin para que se produzca el equilibrio (o se mantenga el flujo): velocidad de paso igual en ambos sentidos, flujo neto = 0. 1 = 2 . Hay flujo neto si 1 > 2 , existe flujo neto de fase1 a fase2. Por lo tanto, predice el equilibrio, por lo que es necesario utilizarlo para predicciones. Equilibrio DETENIDO alcanza el equilibrio): concentraciones de reactivos y productos no varan. Cuando no hay flujo de materia NETO (velocidad de paso en un sentido = velocidad de paso en otro sentido), puede haber flujo con diferentes velocidades. Equilibrio entre fases: = (es lo mismo que S = 0) Flujo neto = 0, velocidad de paso de a = velocidad de paso de a .

FLUJO NO NETO: existe flujo de a o flujo de a . Si > (es lo mismo que S > 0) hay flujo de a , si > existe flujo de a . i es mayor en la fase de donde sale el flujo. OTRAS MAGNITUDES QUE NOS PERMITEN CONOCER LA EVOLUCIN DE UN SISTEMA: presin, potencial gravitatorio, potencial electroesttico. En un modelo conceptual de un sistema de fases separadas por una membrana selectivamente permeable (deja pasar a algunas cosas y a otras no). Ambas fases contienen el mismo electrolito (sustancia disuelta en H2O que libera un catin y un anin), en este caso KCl, pero en diferentes concentraciones. En un proceso ESPONTNEO dSu > 0, en uno REVERSIBLE dSu = 0. En un proceso reversible concentraciones de reactivos y productos no cambian, es un equilibrio DETENIDO (alcanza el equilibrio). No hay flujo de materia NETO (velocidad de paso en un sentido = diferencia de paso en sentido contrario), pero puede haber flujo con diferentes velocidades. Es necesaria la utilizacin de magnitudes que nos permitan conocer ms cosas del sistema, como potencial electroqumico derivado de S. En un modelo conceptual de un sistema de fases separadas por una membrana selectivamente permeable (permite el paso de determinadas cosas y otras no). En fases y est disuelto el mismo electrolito, KCl. En ambas fases est disuelto el mismo electrolito (sustancia disuelta en H2O que libera un catin y un anin). En este caso la membrana deja pasar K+ pero no CL-. Este modelo requiere equilibrio trmico y mecnico. Todos los puntos del sistema estn a la misma T, todas las fuerzas a la misma resistencia y el lquido no est sometido a oleaje. Misma presin. Modelo rgido, una fase no deforma a la otra. Gas: pV=nRT, distintos valores de T, distinto nmero de moles (n). Sin embargo, n es independiente de diferentes T, esto es debido a que utiliza una ecuacin cuyos resultados no tienen significacin fsica = SISTEMA EN EQUILIBRIO TRMICO. En el cuerpo, hay sistema de regulacin activos.

KCL ClK+ H20

H20 K+

Cl-

KCL

Fase ms concentracin de KCl

Fase menos concentracin de KCl

EN ZONA DE MEMBRANA K+ K+ K+ k+ K+ K+

K+ K+ K+

Flujo de iones hacia la derecha = 3 iones (parte izquierda es fase y parte derecha es fase ) Concentracin de K+ es mayor a la izquierda. FLUJO NETO = 1 ( = 3, =2) Iones con desplazamiento en eje X (horinzontal Principio de Voltman: todos los iones, tomos y moleculas en el universe se estn moviendo constantemente. No existe ni direccin ni sentido preferente, cualquier in puede variar rumbo. Flujo direccional en un sentido: es direccional porque hay mayor concentracin en un lado que en el otro. Cuasa aleatoria Flujo de paso origina flujo de carga, sistema se polariza (un lado se vuelve ms + y otro ms -), con lo que se origina una diferencia de potencial que se mide en voltmetros. En este caso: parte izquierda -, parte derecha +. En un momento el flujo se vuelve neto = 0. Despejando en ecuacin de Nerst: 0 0 k + RTln [i] + FZ = k + RTln [i] + FZ 0 0 0 0 ZF( - ) = ( k - k ) + RT (ln [i] - ln [i]) ( k - k ): trmino de referencia Los trminos de referencia son iguales bajo la misma presin y las mismas condiciones. Su diferencia = 0 ECUACIN DE NERST: potencial de cualquier sustancia a la que una membrana sea permeable. La diferencia de potencial (lo que marca el voltmetro) es igual a: ( - ) = (RT/ZF) x ln ( [K+]/ [k+]) En modelo, a partir de lo que marca el voltmetro (diferencia de potencial) se pueden ver cambios de temperatura. La T es la variable que tiene mayor peso, aunque es constante, puede ser variable. En modelo si se inserta pila varan los potenciales. El valor de diferencia de potencial se mantiene, no es necesario realizar W para que se mantenga constante Potencial transmembrana potencial de equilibrio. Existe un potencial de equilibrio ( o ) que es igual al potencial transmembrana, sin embargo el otro es diferente. Si FLUJO NETO=0: ( - ) coincide con potencial Si FLUJO NETO 0: ( - ) no coincide con potencial HOJA ECUACIONES 1 CONCENTRACIONES IONES: [H+] en nM, resto en mM K+: INTRA 120, EXTRA 4.5. Sale porque: flujo es hacia fuera, hay ms concentracin dentro y es negativo dentro. Cl-: INTRA 20, EXTRA 116 CO3H-: INTRA 16, EXTRA 25 H+: INTRA 63, EXTRA - 40 (son +, as que entran a donde hay ms) Na+: INTRA 15, EXTRA - 145 -4 Ca++: INTRA 10 , EXTRA 1.2 POTENCIALES: por convenio siempre INTERNO EXTERNO. K+ es ms interno, por eso el valor negativo indica que el potencial es (externo-interno). Cl- no cumple las 3 condiciones de K+ para salir porque no se mueve por difusin. Es negativo y abandona la fase negativa. Potenciales en equilibrio: K+ 0 mV 61 mV 125 mV ClH+ y CO3HNa+ Ca++

-88 mV m

-47 mV

Para cualquier valor cuyo potencial sea menor que el del equilibrio, la sustancia entra, si es mayor sale (en el caso de cationes). En el caso de aniones, valores mayores al equilibrio entran, menores salen. Cuando es igual al equilibrio no existe flujo neto. Potencial transmembrana en casi todas las clulas es 1-60mV. No coincide con ninguno de equilibrio, por lo que los iones estn sometidos a flujos que atraviesan la membrana. Entonces siguiendo el esquema, Na+ en membranas de clulas entra, y Cl- y K+ salen. Gracias a los canals, se produce un flujo espontneo de K+, Na+ y Cl-. Mientras los canales estn abiertos, hay un flujo continuo y pasivo (= espontneo). Si por un canal Na entra [Na] constante, sale por el otro lado la misma cantidad (sin embargo, esto es en contra del flujo espontneo, por lo que requiere W, cuya energa se consigue de ATPasas, la energa viene de transporte acoplado de otra sustancia). Las [] de iones se mantienen constantes durante toda la vida. En neuronas, la mayor parte de la energa generada se emplea en el bombeo de Na+ y K+. Si el potencial transmembrana vara es por abertura de canales por accin neurotransmisora (como el glutamato, que abre canales de Na+ y K+ cuando entra en contacto con la membrana del elemento presinptico). El sentido de despolarizacin es hacia 0 (el sentido del potencial), la membrana pierde polaridad. Cuando est hiperpolarizado gana polaridad, se aleja de 0 (aumentando el valor absoluto). Los neurotransmisores hacen que la membrana se despolarice, el potencial pasa a -30mV. int ext entra sale POTENCIAL EQUILIBRIO: ( - ) = (RT/ZiF) x ln ( [i]/ [i])

5. CONCENTRACIONES CELULARES
Agua corporal: peso depende de sexo y edad. Suponiendo 70 kg. para ambos sexos, en mujer es el 50% (intracelular 60% y extracelular 40%) y en hombre es el 60% (60% intracelular y 40% extracelular). El lquido extracelular est compuesto 75% compartimento intersticial, 5% lquido tanscelular, 20% plasma. Hematocritos (clulas de la sangre menos el plasma): 45% en hombre y 40% en mujer. Ejemplo: 5.5 litros es volumen total de sangre, el 45% es hematocritos y el 65% es plasma, por lo que hay 3.02 litros de plasma. COMPARTIMENTOS: Compartimento intersticial: lquido: 13 litros (espacio entre clulas, es extracelular) Lquido transcelular: 1 litro (humor vtro ojos, sinovial, lquido cefalorraqudeo) (extracelular) Plasma: 3 litros Intracelular: 25 litros CONCENTRACIONES DE Na, K, Cl, protenas y osmolaridad (nmero de partculas disueltas en H20, nmero total). Diferencias entre animales y vegetales es clorofila y concentracin Na. Plasma: [Na+] = 142 mM, [K+] = 4.4 mM, [Cl-] = 102 mM, [protenas] = 1mM, osmolaridad = 290 mOsm Fluido intersticial (en tejido nervioso): [Na+] = 145mM, [K+] = 4.5 mM, [Cl-] = 116 mM, [protenas] = 6mM, osmolaridad = 290 mOsm Fluido intracelular: [Na+] = 15mM (mirar en libro), [K+] = 120 mM, [Cl-] = 20 mM, [protenas] = 4 mM, osmolaridad = 290 mOsm

6. TRANSPORTADORES
En un cotransportador, la entrada de A fuerza la entrada de B. En esquema, m y n se corresponden con el nmero de moles. Para modelar intercambio se utiliza el modelo qumico. Durante reaccin, el

nmero de moles vara, por lo que en los transportadores, son importantes los coeficientes estequiomtricos. Equilibrio qumico: Vi (coeficiente estequiomtrico) x i = 0

mA nB

mA nB

MODELO DE INTERCAMBIADOR

-m A - n B + m A + n B = 0 A es externo y B es interno porque cuando A entra, B sale. Toman este signo porque son reactivos y + productos. i e i e m x ( A - A) = n x ( B - A) A = B INTERCAMBIADORES. e i i e Viene de una reaccin m A + n B m A + n B (en intercambio). Entonces: e i i e - Am - Bn + Am + Bn = 0 A = B A = - B COTRANSPORTADORES i e Para T=38 y - = -61.62 mV. En frmula Boron, en el cotransporte habra signo negativo de un lado: i i m -mZA i i m -mZB [ [ A]/[ A] ] x 10 = [ [ B]/[ B] ] x 10 Ejemplo: intercambiador de Na+ y Ca+ i i 3 3 [ [ Na+]/[ Na+] ] = [15/145] i i [ [ Ca++]/[ Ca++] ] = [9033/1] Gradiente electroqumico del sodio: extrae a Ca, clula tiene poco Ca para que sus seales sean ms efectivas (en seal se introduce Ca). La bomba de Ca es menos efectiva que el intercambiador, sin embargo el intercambiador tiene un lmite = concentracin mnima de -6 10 moles. Por lo tanto, la bomba tiene ms afinidad, puede funcionar con menos concentracin (es de ALTA afinidad pero BAJA capacidad). Velocidad intercambiador = 2000 mol. por seg., velocidad de bomba = 30 mol. por seg. Equilibrio material tiene casos particulares entre fases y equilibrio qumico: Vi 1 = 0 Estudia reacciones qumicas cuyo equilibrio puede expresarse cuando el sumatorio anterior es 0. Siendo el sistema cerrado la cantidad de moles de las sustancias que intervienen no vara. Si vara en la fase, pero NO en el nmero total, esto es, en equilibrio entre fases. En el equilibrio qumico, el nmero de moles total vara, lo que hace que el coeficiente estequiomtrico deba estar en la frmula. Los coeficientes deben ser positivos, racionales o enteros. El coeficiente indica la PROPORCIN en la que varan los moles. En la ecuacin anterior, los coeficientes tienen signo positivo para los productos, negativo para reactivos. Con ella vamos a estudiar el modelo de cotransportador.

mA nB

mA nB

MODELO DE COTRANSPORTADOR

Capta molculas de A y B en exterior, transportando al interior esas mismas. Despus, cada ciclo vuelve al estado final, no afectando a la estequiometra de la reaccin. e i i e m A + n B m A + n B

Para transportar el complejo este debe sufrir un cambio conformacional. Al cambiar de medio, vara su potencial electroqumico y sus concentraciones. El sumatorio inicial se extiende a todos los reactivos y productos. HOJA ECUACIONES 2. i e RESULTADO: en caso glucosa ( [B]/ [B]) = 9330/1. Esto indica que la glucosa est 9330 veces ms elevada en el interior que en el exterior. Esto en realidad no es as porque el sistema no es cerrado y la glucosa al entrar se metaboliza rpidamente. La entrada de Na arrastra a la glucosa en proporcin 2/1. Dependern de [Na+], de temperatura, del potencial electroesttico y de la valencia. Se deduce, por lo tanto, que la glucosa es bombeada, no se difunde al interior.

7. EQUILIBRIO OSMTICO
Flujo osmtico A = B A = B (asterisco significa puro, no mezclado en disolucin) Sistema mnimo: aquel que tiene el menor nmero de elementos. En este caso, membrana selectivamente permeable a disolvente, no a iones. Soluto i solo en fase 1 (izquierda), no en fase 2 (derecha). Concentracin A1 menor que A2. Flujo neto de A: de A2 a A1. No existe ninguna fuerza impulsadora, solamente fuerza de difusin, cuestin probabilstica. Fase 1 aumenta de volumen, el flujo de volumen produce cambio de presin de una cmara a otra. Asimismo, el cambio de presin aumenta el valor de potencial a la izquierda, siendo el aumento mayor en 1 que en 2. FASE 1 FASE2
izq der 0 *

A*

Llega un momento en que las concentraciones se igualan, diferencia de presiones se hace igual, el sistema est avocado al equilibrio (OSMTICO). La diferencia de presiones entre dos cmaras provoca FLUJO OSMTICO. izq der A = A = EQUILIBRIO OSMTICO SMOSIS Equilibrio: Pizq Pider = Funcin de estado: magnitud que se puede expresar en funcin de otras dos y su composin. Con diferencias de volumen potencial aumenta o disminuye (si aumenta V, aumenta ), hasta igualarse en ambas cmaras. Presin osmtica: diferencia de presin entre dos cmaras o fases que detiene el flujo osmtico (). En equilibrio, con flujo neto (existe flujo pero es igual en un sentido que en otro). A = B izq 0 izq der 0 der Cuando igualamos potenciales: A + RT ln [A] = A + RT ln [A] izq 0 der 0 D i A - A = RT ln ( [A] / [A]) zq 0 der 0 A - A = - VA - VA = volumen molar de DISOLVENTE x presin osmtica. XA (fraccin molar) = (nA / ni). No tiene unidades. Valor siempre entre 0 y 1. Puede hacerse logaritmo. Es 1 cuando moles de sustancia es igual a moles totales.

Es conveniente cambiar escala a valor de estado puro, ya que A = B = - VA . Cuando se I D cambia escala, se cambian las referencias. Entonces A* - A* = RT ln (XA/1). Si DESPEJAMOS : [-RT ln (XA)]/ -V*A RT ci Ci = osmolaridad donde hay solutos. Si solutos no atraviesan la membrana no tienen importancia. Osmolaridad = nmero de moles totales/ V disolvente. Si los ERRORES son menores a 10% no se asumen. Si los solutos son iones, los errores suelen ser menores. Cundo la diferencia de presin entre dos cmaras no coincide con la presin osmtica qu ocurre? Dado un sistema de dos cmaras separadas por membrana, se conoce presin osmtica, que es el valor de referencia. POSIBLES ESTADOS SIEMPRE QUE HAYA MEMBRANA: 1. Pder Pizq < diferencia de presiones no es suficiente para detener el flujo, no se alcanza equilibrio 2. Pder Pizq > SMOSIS INVERSA: flujo de ultrafiltracin detiene el flujo y supera el equilibrio. 3. Pder Pizq = EQUILIBRIO Plasma (290 m Osm), lquido intersticial (200 mOsm) y fluido intersticial (290 mOsm) estn en equilibrio osmtico, sin embargo esto no se cumple en todos los lugares del organismo. Osm hace referencia al nmero total de elementos que no atraviesan la membrana. OSMOLARIDAD COMP. INTRACELULAR COMP. EXTRACELULAR 25l 17 l 60% agua total 40% agua total 290 mOsm 290 mOsm
0 *

Si aadimos suero salino isotnico de 290 mOsm en 1.5 l : COMP. INTRACELULAR 25 l

290 mOsm

COMP. EXTRACELULAR 17 l + 1.5 l 18.5 l 290 mOsm

Se mantiene Osm, aumenta volumen pero no pasa a comp. intracelular ya que tienen misma Osm.

Si aadimos 1.5 l de agua pura: COMP. INTRACELULAR 25 l +0.9 l 25.9 l 60% (60% de 1.5 es 0.9) 280 mOsm Osmolaridad es la misma en ambos compartimentos debido a flujo.

COMP. EXTRACELULAR 17 l + 0.6 l 17.6 l 40% 280 mOsm

Si aadimos 435 mM de ClNa (sin H20) COMP. INTRACELULAR COMP. EXTRACELULAR 25 l 17 l -0.86 l + 0.86 l 24.13 l 17.86 l 300 mOsm 300 mOsm Osmolaridad es igual en ambos compartimentos debido a flujo de H20, que va de intracelular a extracelular (0.86 l). Son 0.86 litros por:

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Ejemplo: hombre de 70 kg. Tiene 42 l de agua

17 l. 290 mM x 17= 4930 4930 + 435 = 5365 Final: 17.86 l.

25 l. 290 mM x 25 = 7250 862 cc = 24.13

EXTRA 1.

INTRA

Multiplicamos los mM por los litros de cada compartimento: 290 x 17= 4930 en espacio extracelular y 7250 en espacio intracelular. Urea es disolvente porque atraviesa las membrana, pero de manera ms lenta al agua. No es un soluto desde el punto de vista de la smosis. 2. Aadimos en el lquido extracelular los 435 mM de NaCl (da 5365 mM). Cuando se alcanza equilibrio, las osmolaridades se igualan. Los solutos ocupan superficie, quitndole espacio al disolvente. Por lo tanto, hay menos molculas de disolvente. Es previsible que ocurra un flujo de lquido de compartimento extracelular a intracelular. Molaridad = nmero de moles de soluto/volumen. Por lo tanto, la molaridad en el interior de la clula al alcanzar el equilibrio sera 5365/ 17 + x (x = cantidad de disolvente que entra en el compartimento a travs de la membrana). Por lo tanto, como la molaridad en el equilibrio es igual en ambos compartimentos: [5365/ (17 + x)] = [7250/(25-x)] 5365 (25 x) = 7250 (17 + x ) 10875 = 12615X x = 0.862 Por lo tanto, al final en compartimento intracelular quedan 24.14 litros y en lquido extracelular quedan 17.86 l. Este proceso se puede utilizar para patologas en las que es necesario aumentar el volumen de determinados tejidos, reexpandindolos. Si se reexpande medio intracelular en crneo (especialmente en pacientes con riesgo de edema cerebral) no se puede realizar (ya que el espacio es limitado). De hecho, en estos casos se suministra a los pacientes lquido hipertnico, que disminuye el volumen, por lo que disminuye el riesgo de edema. As tambin se puede disminuir la presin arterial, disminuyendo la entrada de NaCl en organismo (rin elimina NaCl al mismo ritmo). LEER CAPTULO 5 O 3 DEL BORON

8. SISTEMA CIRCULATORIO
Sistema que renueva el lquido que est en contacto con el intersticio. Relacin con la difusin: Ley de Fick. Flujo = dni / dt = - D x A x (dci/dx) Es una ecuacin diferencial. Es la derivada de la concentracin con respecto al eje x (las derivadas miden cmo cambia una cosa con respecto a otra). Tambin puede ser el gradiente de concentracin con respecto al eje x. El flujo (dni / dt) se puede entender como cambio de nmero de moles/tiempo. El flujo es directamente proporcional al gradiente de concentracin. Con esta ecuacin solo consideramos el flujo en el eje x. Cuanto mayor dependencia de concentracin con x, mayor flujo. Mayor gradiente implica mayor difusin (moles por unidad de tiempo que fluyen). D = coeficiente de proporcionalidad (glucosa difiere de un aminocido o de una glucosa, vara cambiando el disolvente, o el soluto o la presin). El signo es negativo debido a las derivadas. Si flujo es positivo, desplazamiento hacia la derecha. A = rea de difusin a travs de la cul se mide

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(dci/dx) = gradiente de concentracin. Una derivada expresa de que forma vara una magnitud con respecto a otra magnitud. Grfica (HOJA GRFICAS 1): a medida que me alejo de la membrana plasmtica, la sustancia est menos concentrada. Entonces velocidad de difusin a travs de la membrana es directamente proporcional a la diferencia de concentraciones en ambos lados. En el flujo macroscpico la velocidad promedio no es 0. En la difusin la resultante de las celocidades es 0. Va en un sentido porque se mueve ms hacia un lado que hacia el otro. NO hay fuerzas de difusin. En el intercambio de metabolitos entre medio interno y externo pasando por el plasma sanguneo, la cantidad intercambiada se va escalonando, hay ms al principio y va disminuyendo. Perfusin: aplicar un trabajo moviendo las concentraciones de intracelular a extracelular, aumentando la concentracin en el medio extracelular (GRFICA 2: se ha aplicado perfusin para aumentar la concentracin n el medio extracelular). Agitando se consigue que la diferencia de concentracin sea mayor, en esto se basa el sistema circulatorio. A medida que se agita se aumenta el gradiente, y aumentamos la difusin. BOMBA DOBLE EN SERIE: sangre impulsada por el corazn desde la parte izquierda a CIRCULACIN MAYOR (sistmica), que entra en aurcula derecha, de ah a pulmones (CIRCULACIN MENOR o pulmonar), desde ah a aurcula izquierda. Por eso se dice que el corazn son dos BOMBAS ACOPLADAS, que trabajan en serie. El sistema circulatorio se mantiene lquido para que las clulas no se adhieran entre s. La funcin del corazn es mantener la presin del flujo en los grandes vasos, flujo y presin constantes. El corazn bombea desde 5l. A 25 l. por minuto. El sistema de regulacin de la presin arterial consiste en que los vasos sanguneos modifican su calibre, modificando su resistencia. El corazn bombea a presin constante y cada tejido regula la cantidad que recibe cambiando el calibre. OTRAS FUNCIONES DEL SISTEMA CIRCULATORIO: o Mantener gradiente entre medio intracelular y extracelular, y as distribuir gases y nutrientes en el organismo. o Transmisin de mensajes o Difusin del calor, regulacin de la temperatura o Mediacin de respuestas de inflamacin y medio de defensa. o Sistema tiene capacidad de reparacin y autorregeneracin a travs de la defensa. DEL BORON: Contractions of the left ventricle propel blood into the aorta, the large arteries, and the vasculature be- yond. Because of their elasticity, the aorta and large arteries are distended by each injection of blood from the heart. The aorta and large arteries recoil between ventricular contractions, continuing the flow of blood to the periphery. The blood flows from capillaries into venules and small veins. These vessels have larger diameters and thinner walls than the companion arterioles and small arteries. Because of their larger caliber they hold a larger volume of blood. When the smooth muscle in their walls contracts, the vol- ume of blood they contain is reduced. These vessels, along with larger veins, are referred to as capacitance vessels. The pressure generated by the contractions of the left ven- tricle is largely dissipated by this point; blood flows through the veins to the right atrium at much lower pressures than are found on the arterial side of the circulation. The right atrium receives blood from the largest veins, the superior and inferior vena cavae, which drain the entire body except the heart and lungs. The thin wall of the right atrium allows it to stretch easily to store the steady flow of blood from the periphery. Because the right ventricle can receive blood only when it is relaxing, this storage function of the right atrium is critical. The muscle in the wall of the right atrium contracts at just the right time to help fill the right ventricle. Contractions of the right ventricle propel blood through the lungs where oxygen and carbon dioxide are exchanged in the pulmonary capillaries. Pressures are much lower in the pulmonary circulation than in the sys- temic circulation. Blood then flows via the pulmonary vein to the left

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atrium, which functions much like the right atrium. The thick muscular wall of the left ventricle develops the high pressure necessary to drive blood around the systemic circulation.

BLOQUE C: MICROCIRCULACIN (Prof. Lima) 1. INTRODUCCIN


El 99% de las clulas del organismo no tienen contacto (intercambio) con el medio externo. Por eso el intercambio con el medio externo es indirecto, mediante tejido hemtico (sangre). A su vez, en algunos puntos existe intercambio entre sangre y medio externo, como el los pulmones o el rin. Asimismo en lugares donde se incorporan nutrientes como el sistema digestivo o donde son necesarios sistemas de control, como el sistema nervioso central o el sistema endocrino. MICROCIRCULACIN: puntos donde tiene lugar un intercambio (de metabolitos, gases, nutrientes) entre lquido intersticial y sangre o sangre y exterior. Estas reas de intercambio se disponen en paralelo. (Son zonas y plexos de capilares). Estas zonas tienen relacin con la funcin homeosttica: 1. Se requiere sistema de circuitos 2. Se requiere elemento responsable de que la sangre circule con variaciones de presin: el corazn EXCEPCIN: vena porta, sistema renal y a nivel de SNC (circulacin portal). No se disponen en paralelo los lechos capilares. Es necesario un sistema de regulacin, diferentes zonas tienen diferentes demandas (por ejemplo, el sistema digestivo tiene mayor demanda tras ingesta, o el respiratorio tras hacer ejercicio). RELACIN ENTRE ESTRUCTURA Y FUNCIN EN REA DE MICROCIRCULACIN: Los vasos sanguneos tienen diferentes capas (con diferente estructura). Los capilares estn adaptados al intercambio, solo constan de endotelio y membrana basal. Sin embargo, su estructura vara dependiendo de su localizacin. Tipos de capilares (del primero al ltimo ms intercambio): o CONTINUO: endotelio y membrana basal continua. o FENESTRADO: membrana basal continua, existen espacios entre ella (poros) o SINUSOIDE: membrana basal discontinua, quedan grandes huecos (a nivel heptico o nivel esplnico del bazo).

2. INTERCAMBIO DE SOLUTOS EN CAPILARES


LEY DE FICK

soluto

[x1]

[x2]

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EJEMPLO: modelo conceptual. De capilares a compartimento extracelular. La membrana es permeable al soluto x. Al cabo de un tiempo las concentraciones se igualan [x 1] = [x2]. De qu depende el paso del soluto del compartimento 1 a 2? 1. Gradiente de concentracin 2. rea de la membrana 3. Distancia (del espacio que el soluto tiene que ocupar) 4. Tamao del soluto que difunde 5. Solubilidad del soluto en el material del tabique J = D x A x (Cs Ct)/d J = velocidad de difusin. Su signo indica el sentido de difusin (de lquido intersticial a plasmtico o de plasmtico a intersticial). D = coeficiente de difusin A = rea de difusin Cs = concentracin de soluto en sangre Ct = concentracin del soluto en el tejido d = distancia de difusin J = P (Cs Ct) P = coeficiente de permeabilidad -Coeficiente de difusin -Superficie vascular -Distancia de difusin CARACTERSTICAS DEL MOVIMIENTO DE SOLUTOS EN LECHOS CAPILARES o Distancia de difusin pequea: el calibre de los capilares es reducido, la pared del capilar delgada. Esto optimiza intercambio (en algunos lugares la forma de los capilares se modifica). o La funcin de intercambio depende en gran medida de: clulas endoteliales y membrana basal, ya que se interponen entre los compartimentos (forman la pared del capilar). o Las molculas liposolubles difunden libremente a travs de las membranas celulares endoteliales (difunden por va transcelular, depende del gradiente de concentracin, que es la diferencia de concentraciones). La velocidad de difusin depende de: liposolubilidad, peso molecular y gradiente de concentracin. En los tejidos pulmonares no solo hay que tener en cuenta el peso molecular si no tambin el gradiente de concentracin. o Las molculas no liposolubles (difunden por va paracelular, a travs de uniones entre clulas endoteliales): difusin por los poros capilares o por flujo de vesculas de membrana (pinocitosis/exocitosis). VELOCIDAD DE DIFUSIN NO ES CONSTANTE J= D x A x (Cs Ct)/d D = coeficiente de difusin, constante para determinada temperatura y condiciones. Con ejercicio aumenta la temperatura, por lo que aumenta D. A = rea de difusin, aumenta cuando se abren ms capilares (como sistema de regulacin de intercambio). Aumenta cuando disminuye distancia de difusin. Cs = concentracin de soluto en sangre, no es constante, depende de la actividad metablica. Ct = concentracin de soluto en un tejido, no es constante, depende de la actividad metablica.

REGULACIN DE LA VELOCIDAD Lo que es regulable es el rea de difusin y la distancia de difusin. Se abren ms o menos secciones transversales de capilares (de determinados capilares en un lecho capilar, los regulables). Tambin se intercambia ms volumen.

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EXTRACCIN DE SOLUTOS EN LECHOS CAPILARES El intercambio de solutos es cuantificable, se mide con un coeficiente, el COEFICIENTE DE EXTRACCIN: E = (Ca Cv) / Ca E = coeficiente de extraccin Ca = concentracin en sangre arterial del soluto Cv = concentracin en sangre venosa del soluto Si E es positiva, el sentido del intercambio de solutos es de capilares a intersticio. El valor mximo que puede tomar es es 1, cuando Cv = 0. Cv no puede ser menor que 0, por lo que el valor mximo de E es 1. Cuando Cv toma el valor de 0 significa que todo el lquido se retira al intersticio. o Si es positivo, hay mayor concentracin arterial que venora. o Si es negativo, la sangre entra del intersticio a sangre. o Si es 0, no hay intercambio neto de solutos: la concentracin que entra es igual a la que sale. E se puede relacionar con la permeabilidad (P), el flujo de sangre (F) y el rea de difusin (A). -PA/F E=1e Cuando aumenta el flujo (se entiende como el caudal), el coeficiente disminuye. Cuanto ms rpido pasa el fluido por la zona de intercambio, aumenta la cantidad intercambiada, pero disminuye el porcentaje. La extraccin se incrementa cuando aumenta la permeabilidad, aumenta el rea o disminuye el flujo. Relacin coeficiente de extraccin (porcentaje de molculas que pasan en un sentido y en otro) flujo: masa total intercambiada de soluto es directamente proporcional al flujo. Cuando incrementamos flujo aumentamos masa total intercambiada pero el incremento no equivale al incremento de la magnitud del flujo. Esto es debido a que parte se compensa con una disminucin del coeficiente de extraccin. Ponemos en contacto dos compartimentos por el que circula un fluido, existe un punto en el que los dos compartimentos estn unidos (pegados), en ese punto se lleva a cabo un proceso de intercambio de solutos en ambos sentidos. Si modificamos el flujo sin modificar el radio por el que circula ese fluido, modificamos la velocidad con la que circulan las molculas a lo largo de los conductos. Si modificamos velocidad, el tiempo en el que ambos fluidos estn en contacto para una distancia determinada, tambin se modifica, modificamos intercambio de compuestos, por consiguiente tambin el coeficiente de extraccin. Flujo est relacionado con velocidad, a ms velocidad menos tiempo para intercambio, por lo que cuanta ms velocidad (por lo tanto ms flujo), menos cantidad de soluto intercambiada (porcentualmente). Aumenta disolvente intercambiado de manera equivalente, pero el aumento de soluto no es equivalente (disminuye porcentualmente). MASA TOTAL DE SOLUTO PERDIDO O GANADO: Mt = E x F x Ca Ca = concentracin arterial de soluto. F = flujo de sangre a travs del lecho capilar. E = aporta signo a Mt (expresa sentido de intercambio).

3. INTERCAMBIO DE AGUA EN LECHOS CAPILARES


FACTORES DE LOS QUE DEPENDE: Juego de presiones: sobre el capilar se ejercen cuatro presiones, dos hacia dentro y dos hacia fuera (contrarias dos a dos). Por lo tanto, la PRESIN DE FILTRACIN es el sumatorio de: 1. Presin hidrosttica de sangre al interior del capilar (con signo +)

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2. Presin hidrosttica del lquido intersticial (con signo -). 3. Presin coloidosmtica de la sangre en el interior del cpailar 4. Presin osmtica del lquido intersticial Cuanta mayor presin en un compartimento, el lquido fluye de esa zona a opuesta. Como se genera la presin osmtica? CASO 1: 1 1M 2

La membrana es permeable a Na+ y Cl-, y el soluto vertido es NaCl. Despus de un tiempo, [Na+] y [Cl-] se igualan en ambos compartimentos. NO HAY PRESIN OSMTICA. CASO 2:

1 1g albmina

La membrana es impermeable a protenas. En este caso, es el disolvente el que fluye, pasa del compartimento 2 al 1 hasta que las molaridades sean iguales. En el caso 2, si se coloca un pistn en el compartimento 1 que genere una presin contraria a la ejercida por 2, esto es la presin OSMTICA. o o En los capilares los solutos se mueven por va transcelular (los liposolubles) o paracelular (los que no difunden). En condiciones fisiolgicas, el paso de protenas entre clulas es casi nulo. Si la concentracin de protenas es mayor en los capilares que en el intersticio, favorecemos su paso del intersticio a los capilares. ([prot.]capilares > [prot.]instersticio)

Direccin: sigue la ley de On (de instensidad de corriente). I = diferencia de potencial/R R = resistencia La resistencia es mayor cuanta mayor es la longitud del tubo por el que discurre la corriente elctrica. La resistencia es mayor cuanto menor sea el radio del tubo En un capilar tipo es = 35 mmHg al entrar. La cantidad de sangre que entra en el capilar es la mayor, ya que a medida que avanza se ejerce sobre el flujo resistencia. Al salir es de 16 mmHg. EXTREMO ARTERIAL: suma de resistencias = 10 mmHg, filtracin neta 0 mmHg IFHP 26 mmHg BCOP

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35 mmHg BHP

1 mmHg IFOP

BHP: blood hidrostatic pressure IFHP: intersticial fluid hidrostatic pressure BCOP: blood coloidosmotic pressure IFOP: instersticial fluid osmotic pressure

EXTREMO VENOSO: suma de resistencias = -9 mmHg, absorcin neta 0 mmHg IFHP 26 mmHg BCOP

16 mmHg BHP

1 mmHg IFOP

CONCLUSIN: presin positiva en extremo arterial (= SALIDA del lquido) Presin negativa en extremo venoso (= ENTRADA del lquido) La suma de las resistencias no es igual en un extremo que otro, con lo que se pude afirmar que sale ms cantidad de lquido del extremo arterial que la que entra en el extremo venoso. EL MOVIMIENTO DE LQUIDOS EN CAPILARES ES CONSTANTE? De que depende presin hidrosttica de la sangre en el interior del capilar? Del radio (a ms radio, menos resistencia, pero para un flujo constante, radio no vara, no se regula), del flujo (a ms flujo menos presin), de la presin de entrada. Esta presin depende a su vez de la presin con la que circula la sangre en los vasos que llevan la sangre al lecho capilar, las arteriolas, que tienen en su pared clulas musculares que pueden contraerse y regular el radio. A la entrada del capilar hay esfnteres capilares, que regulan entrada de sangre, aumentando la resistencia en ese punto, por lo que justo despus tenemos una disminucin de presin, con lo que el flujo disminuye. Si eliminamos resistencia aumenta la presin, y por lo tanto el flujo. En flujos laminares se cumple que F = P/R. (diferencia de presin: Psalida Pentrada, R= 4 resistencia). Segn Poissele: a mayor viscosidad, mayor resistencia. R = viscosidad/ x radio . Por lo tanto, a ms radio, menos resistencia. FLUJO: volumen x tiempo. Relacin de la velocidad y del fluido es el rea transversal por la que pasa un fluido. Si hay un lecho de capialres, hay que sumar la seccin transversal de todos. A mayor seccin transversal para mismo flujo, menor velocidad. A menor seccin transversal, mayor velocidad. De qu depende la presin hidrosttica del lquido intersticial? Vara con cambios de volumen y con la capacidad de amortiguar los cambios de volumen. Expandibilidad cambia, es distinta en rganos encapsulados. Determinadas estructuras rgidas como la que rodea al encfalo no vara de volumen.

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De qu depende la presin coloidosmtica de la sangre en el interior del capilar? Vara con la concentracin plasmtica de protenas. De qu depende la presin osmtica del lquido intersticial? Acumulacin de protenas que no pueden atravesar los capilares. Que estos parmetros no sean constantes, no significa que se puedan regular. EL MOVIMIENTO DE LQUIDOS EN CAPILARES ES REGULABLE? Esto depende de si las presiones son regulables o no. Como una presin es regulable, el movimiento total de lquidos es regulable. Presin hidrosttica de la sangre en el interior del capilar: s es regulable. Los capilares estn dispuestos en paralelo entre sistema arterial y venoso. Se puede actuar sobre calibre de las arteriolas (que unen lechos arteriales con capilares). Por F = P/R. Se regula el flujo en arteriolas mediante esfnteres situados a la entrada a capilares. Esto tambin nos permite una redistribucin del flujo sanguneo entre diferentes territorios (cuando esfnteres de entrada se abren y de salida se contraen, aumenta el flujo pasando a otro compartimento, incrementando el volumen de sangre). Presin hidrosttica del lquido intersticial: depende del volumen del lquido y de la estructura del tejido. No se puede regular pero s se modifica. Presin coloidosmtica de la sangre en el interior del capilar: no es regulable en condiciones normales (7 g/l). Presin osmtica del lquido intersticial: no es regulable. Es un factor constante pero no se puede regular fisiolgicamente. EL MOVIMIENTO DE LQUIDOS EN CAPILARES ES REGULABLE? En un tono arteriolar normal pueden predominar elementos vasoconstrictores o vasodilatadores. EFECTOS VASOCONSTRICTORES (increased contraction of circular smooth muscle in arteriolar Wall, which leads to increased resistance and decreased flow through the vessel): 1. Aumento actividad miognica del msculo liso. 2. Aumento presin parcial del oxgeno que circula por capilares y lquido intersticial. Como se est suministrando ms oxgeno del que estamos consumiendo, por lo que se disminuye el aporte de sangre para regular la cantidad de oxgeno. 3. Disminucin de la presin parcial de CO2 y otros metabolitos. 4. Activacin del sistema nervioso simptico. 5. Estmulos no neurales: angiotensina II, vasopresina. 6. Fro Consecuencia de la liberacin de histamina, respuesta a inflamacin: aumento de volumen, calor. EFECTOS VASODILATADORES (decreased contraction of circula smooth muscle in arteriol wall, which leads to decreased resistance and increased flow through the vassel): 1. Disminucin 2. Disminucin 3. Aumento 4. Desactivacin 5. Histamina 6. Calor. Por lo tanto, la regulacin es compleja, depende de factores solubles, ambientales, metablicos EL MOVIMIENTO DE LQUIDOS (FILTRACIN CAPILAR) ES IGUAL EN DIFERENTES TERRITORIOS? La estructura del capilar difiere entre territorios. El valor de la presin neta de filtracin difiere entre territorios debido a la modificacin del valor de las presiones de las que depende.

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En territorio pulmonar (en capilares perialveolares): disminuyen distancia de difusin porque son aplanados. Asimismo en este territorio el equilibrio de Starling est dispuesto de tal forma que no se acumule lquido en la pared de los alvolos, es intercambio bidireccional, no solo en un sentido. La barrera hematoalveolar es fina. Ultrafiltracin glomerular: Capilar tiene forma de ovillo, mucha rea en volumen pequeo. GFR = A x Kf. Presin eficaz de filtracin (A = rea, Kf = coeficiente de filtracin). En condiciones normales a nivel del capilar se filtra todo menos las protenas. Si comparamos composicin de plasma antes de ser filtrado y del espacio de Bowman solo difiere en que en espacio de Bowman el lquido carece de protenas. Presin de fitracin glomerular (PFG) = presiones a favor presiones es contra. Al igual que en otros capilares. Se produce un intercambio de solutos desde el interior del capilar a espacio de Bowman. En este caso no sirve sistema de capilares de sistema arterial-venoso de filtracin y absorcin, ya que solo se busca filtracin neta, por lo que hay que modificar las presiones. Para poder filtrar ms volumen de lquido, hay que aumentar presin y variar presiones en extremo venoso para que no se produzca absorcin. Presiones a favor presin hidrosttica del capilar = presin coloidosmtica en el espacio de Bowman (debida a acumulacin protenas). Presiones en contra: presin hidrosttica en el espacio de Bowman (en condiciones normales es muy baja) + presin coloidosmtica capilar. Valores: o PHC o presin arterial: 60 mmHg (constante) o PHCB: 15 mmHg o PCC extremo aferente: 28 mmHg o PCC extremo eferente: 40 mmHg. La diferencia entre extremo aferente y eferente se debe a paso de sangre aumenta la concentracin de protenas (pero no aumenta el nmero), ya que disminuye el disolvente. o PCCP: 0 mmHg o Presin eficaz o neta de filtracin: 17 mmHg en el extremo aferente y 5 mmHg el extremo eferente. La propia estructura del capilar (fenestrado) ayuda a intercambio. No hay fenmeno de reabsorcin al final del capilar, ya que la presin hidrosttica es casi constante, vara la presin unctica debido a paso disolvente a espacio de Bowman y aumento de concentracin proteica. Entonces, la presin neta final es positiva (no negativa, como en capilares extrarrenales) , por lo que no existe proceso de absorcin. o Resultado: movimiento de agua exclusivamente hacia fuera del capilar. Se filtran 180 l de sangre al da. Capilares sanguneos generan exceso de lquido acumulado con proceso de ultrafiltracin capilar: esto se regula con sistema linftico. SISTEMA LINFTICO No es un sistema circulatorio, es un mtodo alternativo de paso de lquidos y solutos desde el espacio intersticial a la sangre. Elimina el exceso de lquido y protenas acumulado en el compartimento instersticial generado por la ultrafiltracin capilar (la composicin de la linfa es similar a la del lquido intersticial). ORGANIZACIN: confluencia de vasos de calibre cada vez mayor a partir de los capilares linfticos. Presencia de ganglios linfticos de distribucin regional, que confluyen en dos grandes troncos linfticos (izquierdo y derecho, que desembocan en sistema venoso, en subclavias). Confluyen en estaciones (ganglios linfticos). Los capilares linfticos: nace en el seno de un tejido, con estructura en fondo de saco y se dispone entre las redes de los capilares sanguneos para poder eliminar el exceso de lquido. Uniones muy laxas entre las clulas endoteliales. Presencia de filamentos de anclaje. Movimiento de lquidos es nicamente en sentido de entrada. Los vasos linfticos tienen vlvulas que evitan el retorno de la linfa.

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Movimiento: bombeo intrnseco de los vasos linfticos (distensin, contraccin, vlvula, avance). Bombeo de los msculos esquelticos, al moverse desplazan la linfa ya que aumentan presin en capilares ya que se encuentran en paquetes musculares. Movimiento y posicin relativa de las diversas partes del organismo favorece o dificulta el movimiento de linfa (elevacin de miembros superiores e inferiores, decbitos). No existe un mtodo de seleccin de la entrada en el capilar. El movimiento de lquidos y solutos es inespecfico. SEMINARIO: Ajustando la resistencia a la entrada de los capilares se regula la presin, ya que en esa zona hay fibras musculares lisas. Las contracciones de las fibras dependen de factores metablicos. A nivel de circulacin general, la presin en el circuito total se puede regular a distintos niveles (por ejemplo, en vasos de resistencia del territorio arterial, se trata de una regulacin a corto plazo, es el que se produce en cambio de posicin de decbito a bipedestacin). El mareo que se produce cuando se levanta uno rpidamente se debe a reduccin del flujo hacia el cerebro (es mayor si el individuo es hipotenso). Existe un sistema que est continuamente regulando la presin en el sistema circulatorio. Si existe disminucin de presin en el circuito, se intenta corregir mediante el volumen. En un shock hemorrgico agudo, lo primero es una cada de presin del circuito. Al corregir la causa del shock, se restablece el volumen. Se puede ajustar volumen: A medio plazo: a nivel del territorio capilar (en 24h. 20l., de los cuales 2 l. se quedan en el sistema intersticial. A largo plazo: se regula a nivel del rin: ahorrando prdida renal de agua, produciendo orina concentrada y de bajo volumen. En segundo lugar se busca una entrada mayor de agua, por lo que se desencadena el fnomeno de la sed. Al mismo tiempo existe sistemas vasopresores de tipo humoral (no neural): hormona antidiurtica (vasopresina). Asimismo funciona la angiotensina (si se detecta cada de presin a nivel renal por unos receptores, hay unas clulas que aumentan la produccin del enzima renina, que transforma un precursor que es el angiotensingeno en angiotensina I, que se convierte en angiotensina II, que aumenta resistencia siendo uno de los efectores ms potentes). Existe otra hormona aldosterona, que aumentando la retencin de Na se aumenta la retencin de agua, aumentando el efecto de vasopresina. Esta regulacin es debida al sistema SIMPTICO, que acta sobre volumen y sobre resistencia. Es importante diferenciar entre regulacin local y total. Clulas en pared de la arteriola son receptores, ya que conocen los cambios de presiones debido al conocimiento de la distensin de las paredes. Presin vara en funcin del grado o la capacidad de expansin del tejido. El espacio intersticial (excepto determinados casos) est rodeado de cpsula ms o menos densa, por lo que la capacidad de expansin del tejido est limitada. En un traumatismo cranioenceflico, el encfalo est protegido contra un trauma por el lquido cefalorraqudeo, que lo amortigua. Si el impacto es importante, se produce el traumatismo y como consecuencia hay un proceso inflamatorio, a nivel de la circulacin e intercambio de lquidos el resultado es aumento de volumen (es necesario disminuir la permeabilidad capilar). Como consecuencia del traumatismo se produce un edema, que es un aumento de filtracin por varias razones (aumento de presin dentro del capilar o aumento de permeabilidad del capilar, con la consiguiente salida de protenas del capilar y aumento de la presin coloidosmtica intersticial y disminucin de la presin coloidosmtica plasmtica). En el encfalo, cuando se produce un edema, aumenta la presin del lquido CFR, porque el espacio en el que se encuentra es cerrado. Al estar quietos, la sangre no se bombea a siguiente espacio: cavidad abdominal, los capilares desembocan en sistema venoso, entonces al aumentar la presin venosa, aumenta por retrgrado la presin capilar. Al aumentar la presin capilar, aumenta el flujo de lquidos, por lo que aumenta el volumen intersticial (el lquido es recogido por el sistema linftico,

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producindose un edema). Este se corrige levantando los pies en decbito, que facilita el retorno venoso y linftico. Si este proceso de edema se prosigue con el tiempo, se producen las varices, debido a la estructura de los vasos venosos (son mucho ms distensibles, si aumento la presin en interior del vaso, las paredes pueden aumentar su dimetro). Si esto se produce continuamente, se aumenta el calibre de las venas por distensin de la pared, que tiene como resultado el fallo de las vlvulas.

BLOQUE D: VASOS SANGUNEOS (Prof. Arce) 1. ORGANIZACIN DEL SISTEMA CARDIOVASCULAR


SISTEMA CARDIOCIRCULATORIO: Permite la conexin directa entre el medio externo y medio interno. Consecuencia evolutiva de la complejidad de algunos organismos pluricelulares. En alguno organismos pluricelulares simples se puede prescindir de un sistema circulatorio (el medio interno est suficientemente cerca del medio externo para el intercambio de gases tenga lugar. Los organismos pluricelulares complejos necesitan este sistema FUNCIONES PRIMARIAS: Mantenimiento de la homeostasia (nutricin, reparacin tisular: este sistema aporta los elementos necesarios para este proceso, crecimiento: como por ejemplo el tumoral, que requiere de crecimiento vascular). OTRAS FUNCIONES: este sistema permite la distribucin de gases y otras molculas disueltas en sangre a todo el organismo. Aporta oxgeno y nutrientes a los tejidos. Transporte de CO2 y productos de deshecho generado en los tejidos sea exportado al exterior. Transporte de mensajes qumicos (hormonas, sistema endocrino). Transporte de clulas y molculas responsables de los mecanismos de defensa inmunolgicos. TERMOREGULACIN: redistribuye el flujo a otras zonas, dependiendo de los procesos metablicos y de la temperatura. En cambios de temperatura se lelva a cabo este proceso (en temperaturas altas, las venas se dilatan y en bajas se contraen, ahorrando calor).

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COMPONENTES: corazn, vasos sanguneos (arterias, arteriolas, capilares, vnulas, venas), sangre. Otro componente que se puede considerar o no parte del sistema circular es el sistema linftico (vasos linfticos y linfa). El sistema cardaco se divide en dos: circulacin menor o pulmonar (va desde el corazn a los pulmones y nuevamente al corazn, la sangre no oxigenada va desde el corazn derecho a los pulmones, de donde vuelve al corazn) y circulacin mayor (o sistmica, va desde el corazn a todo el cuerpo y regresa al corazn). Estos sistemas fueron descritos por Servet. Tambin existen circuito de alta presin y baja presin. El primero comienza en ventrculo izquierdo (forma parte del circuito en alta presin en sstole y de baja presin en distole), sigue por la aorta, arterias que salen de la aorta y llega a capilares. El circuito de baja presin est constituido por el sistema capilar sistmico, venas, vnulas, corazn derecho, arteria pulmonar, capilares pulmonares, venas pulmonares y aurcula izquierda (y ventrculo derecho en distole). Considerar circuitos de diferentes presiones es necesario ya que la sangre fluye gracias a la existencia de un gradiente de presin, que ocasiona el flujo sanguneo. Expresin de ley de On: P = F x R. En la ley de On se describe la diferencia de voltaje. Aplicado a la circulacin, despejando, F = P/R. Lo que hace que la sangre fluya es la diferencia de presi n, el gradiente de presin. Podemos tener una circulacin adecuada si simplemente mantenemos la baja presin diastlica, o viceversa (aumentando la presin sistlica). Esto puede generar complicaciones de hipertensin arterial. Por lo tanto, lo importante es la DIFERENCIA de presin, no la presin a la que circula la sangre. FUJO SANGUNEO Cantidad de sangre que atraviesa un determinado punto del aparato circulatorio en un perodo de tiempo determinado. El sistema circulatorio trabaja dentro de unos lmites con presiones constantes (dentro de un rango), que solo varan en casos anormales (patolgicos). Homeostasis de sistema circulatorio se mantiene en funcin de cambios de flujo. S que existen cambios de flujo, la capacidad de regulacin del sistema circulatorio depende de cambios de resistencia que el sistema oponga al flujo. Esto ocurre solo en un sistema idealizado, pero nuestro sistema circulatorio se adapta muy bien. Ley de On solo se cumple en cilindro homogneo y posicin horizontal. Por lo tanto hay que distinguir tres tipos de presin:

1.

o o

Presin de empuje: nica efectiva Presin transmural (resistencia perifrica): no toda la presin se ejerce siguiendo el eje mayor del vaso, sino que parte de la presin ejercida sobre las paredes de los vasos, importante, pues esta presin es uno de los determinantes de la Presin hidrosttica: puede actuar a favor o en contra del flujo de sangre, dependiendo de la posicin en la que nos encontremos: en bipedestacin, favorece el descenso de sangre pero dificulta el ascenso.

2.

RESISTENCIA Regula el flujo de sangre, depende fundamentalmente del dimetro del vaso y de la viscosidad de la sangre. La resistencia de la sangre es igual a la resistencia al flujo de un fluido por un tubo. Sigue la ley de Hagen Poiseuille, que establece que 4 Q = ( x P x r )/ (8 x x l) 4 R = (8 x x l) / ( x r ) Lquido incompresible y uniformemente viscoso (fluido newtoniano), flujo laminar, tubo cilndrico de seccin circular constante. Q = flow rate P = pressure r = radius = fluid viscosity l = length of tuve

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El hecho de que al introducir el valor de r en otro frmula pasa al numerador, por lo que los aumentos de radio que se produzcan, se va a ver traducido en muy importantes aumentos de flujo y viceversa. Podemos modificar mejor el flujo modificando el radio que actuando sobre el gradiente de presin. La ley de Hagen-Poiseuille es solo apta para determinadas condiciones: la viscosidad tiene que ser constante (fluido newtoniano, lo que no pasa con la sangre, cuya viscosidad es inconstante, por lo que esta ley no se puede aplicar siempre), flujo no pulstil (continuo) y laminar y el fluido tiene que ser incompresible. 3. VISCOSIDAD Resistencia a la deformacin por fuerzas tangenciales, originada por la friccin entre capas de fluido vecinas que se mueven a distinta velocidad. En el caso del agua, a medida que aumenta fuerza tangencial aumenta de manera proporcional la velocidad a la que se produce el desplazamiento, pero en el caso de la sangre no es as: solo es proporcional hasta determinado punto y despus se pierde proporcionalidad. Esta prdida de proporcionalidad se debe a dos factores: el fibringeno y los glbulos rojos, en concreto a la relacin que se establece entre el primer factor y el nmero de glbulos rojos. Los cambios de viscosidad se producen dentro de rangos fisiolgicos de hematocrito. Estos fenmenos se ponen de manifiesto cuando el hematocrito supera los niveles fisiolgicos. Dado que la viscosidad tiende a hacer disminuir el flujo, la consecuencia es que el aumento de hematocrito se traduce en un menor flujo de sangre, cuando el hematocrito aumenta es necesario un mayor gradiente de presin para que el flujo de sangre se mantenga. Importante en patologas cardacas o respiratorias en las cuales se produce una proliferacin del nmero de glbulos rojos que tratan de contrarrestar una situacin de hipoxia. Esto supone una mayor dificultad para el flujo de sangre, produciendo daos crnicos a largo plazo. RESISTENCIA La total = R1 + R2 + R3 A partir de las arterias pulmonares se van haciendo ramificaciones que originan vasos que tienen vasos cada vez de dimetro menor. Por lo tanto, la resistencia del sistema vascular sera la suma de la resistencia de una serie de vasos colocados en serie pero que tienen cada vez menor dimetro y por lo tanto mayor resistencias. 4 El factor relacionado con el radio que afecta a la resistencia es r , por lo tanto cambios pequeos en el dimetro de un vaso modifican de forma importante su resistencia. Esto permite que nuestro sistema pueda regular la circulacin sangunea modificando el calibre de los vasos. A parte de estar en serie, se forma una serie de circuitos en paralelo. CONDUCTANCIA Si consideramos el punto donde se inicia la serie y donde finaliza, la resistencia al flujo es menor cuanto mayor sea el nmero de vasos en paralelo que existe entre ambos sistemas. Si en vez de existir una nica va de comunicacin existen varias en paralelo, aunque cada vaso tenga resistencias diferentes, menor ser la resistencia global del circuito cuanto mayor sea el nmero de vasos. Esto nos permite introducir el trmino de CONDUCTANCIA. CONDUCTANCIA: flujo a travs de un vaso para un gradiente de presin determinado. Cuanta menor conductancia, menor sangre fluye por un vaso para un gradiente de presin determinado. Matemticamente es el inverso de la resistencia. Cuando se establecen circuitos en paralelo, se habla de conductancia, que es inverso de la resistencia total, por lo que: Conductancia total = 1/Rtotal = R1 + R2 + R3 Conductancia total = C1 + C2 + C3 Dentro del aparato circulatorio existen una serie de circuitos vasculares que siguen el modelo anterior, en algunos casos estn colocados en serie y en otros en paralelo (capilares glomerulares, se forma otro sistema en paralelo, los capilares periglomerulares). El radio es un factor FUNDAMENTAL para determinar la resistencia vascular. La frmula de la ecuacin de Hagen-Poiseuille no se puede aplicar al sistema vascular ya que no es un cilindro de

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dimetro constante, sino que es un sistema muy complejo a partir del cul se forman mltiples paralelos y en serie. 6. FLUJO LAMINAR Se produce cuando un fluido fluye en capas paralelas sin interaccin entre ellas. La sangre cuenta con flujo laminar dentro de los vasos, y como consecuencia la circulacin de la sangre va a adoptar una morfologa muy caracterstica, de manera que las lminas ms exteriores, la sangre en contacto con el endotelio vascular es la que tiene mayor velocidad, a medida que nos alejamos la velocidad va aumentando. La sangre que va por la capa media es la que tiene mayor velocidad. Esto es lo que ocurre en la mayora de los casos. Pero en otros casos se forman un flujo turbulento (cuando se interpone un objeto). Donde se produce el choque con el objeto se forma un flujo turbulento de forma que las distintas capas comienzan a entremezclarse entre s. Esto da lugar a un flujo que es menos eficaz desde el punto de vista del aprovechamiento energtico. El flujo de sangre tiene forma de parbola. Relacin entre gradiente de presin y flujo, pero a partir de determinado gradiente de presin, el flujo puede dejar de ser laminar y convertirse en turbulento. Este momento donde se produce la transicin entre ambos flujos, fue definido por Osborne Reynolds, que define el nmero de Reynolds (sin dimensiones), que marca este punto de inflexin que hace que el flujo deje de ser laminar y se vuelva turbulento, y por lo tanto se pierda esta relacin entre gradiente y flujo. Nmero de Reynolds: Re = (2 x r x v x )/ v= velocidad de flujo =densidad = viscosidad Cuanto mayor sea el dimetro o la velocidad, mayor es la probabilidad de que el flujo pase a ser turbulento. Suele ser turbulento en vasos de gran dimetro (por ejemplo, la aorta) o en los lugares en los que la sangre circula a gran velocidad (como la aorta). Cuanto ms viscosa es la sangre, menor es la tendencia a que el flujo se transforme en turbulento. Re (en sangre)= 2000 Las turbulencias de la sangre son menos eficaces a nivel energtico, y es una causa de que se produzcan alteraciones en la coagulacin por lo que la importancia de v y n en vasos de salida de corazn a la sangre no tiene mas tendencia a flujo turbulento. La transformacin de flujo laminar a turbulento tiene otra propiedad: es audible o incluso palpable (produce ruido). Estos ruidos se producen, fueron descritos inicialmente por Nikolai Korotkov, y describi como poda aplicarse este hecho para medir la presin arterial. Funcin ruidos de Korotkov: medicin de la presin arterial auscultacin clsica (al hinchar y deshinchar el manguito se produce flujo turbulento), diagnstico de estenosis vasculares y diagnstico de lesiones valvulares. La hemodinmica de la sangre de forma general sigue la ecuacin de HagenPoiseuille, pero a veces la sangre en algunas condiciones puede producirse con flujo turbulento. No se puede aplicar de manera directa, es necesario modificarla para aplicarla a la sangre. 7. FLUJO PULSTIL Es el flujo de sangre, ya que no es continuo ya que la bomba del corazn encargada de impulsar la sangre es un sistema de dos ciclos, en la cul se producen perodos donde hay mucha presin (sstole) seguidos de perodos donde la presin disminuye drsticamente (distole). Estos cambios de presin se transforman en cambios en el flujo (muy amortiguados), pero que hacen que el flujo de sangre no sea un flujo constante. Esto es una excepcin de la ley de Hagen-Poisseuille. ELASTICIDAD

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La sangre no circula por circuito rgido, sino que su dimetro se modifica ya que los vasos son elsticos (tanto en arterias como en venas). Por lo tanto, su dimetro se modifica, por lo que no se puede aplicar la Ley de Hagen-Poiseuille, no solo vara entre diversos vasos, sino tambin en distintos fragmentos del mismo vaso. Esto depende fundamentalmente de la proporcin que existe entre dos tipos de fibras: las elsticas y las de colgeno. Las primeras son las que permiten la distensin de los vasos cuando sobre ellos se ejerce una presin., es un factor muy importante a la hora de transformar parte del gradiente de presin que poda ser utilizado para impulsar el flujo de sangre en la propia dilatacin del vaso. Las fibras de colgeno tienden a impedir que el vaso se extienda. Mantienen el dimetro vascular. Las fibras de elastina pueden estirarse unas 100 veces su longitud en reposo. Las fibras de colgeno pueden estirarse unas 4-5 veces su longitud en reposo. A medida que aumenta la tensin dentro de un vaso, cuantas ms fibras elsticas tenga el vaso ms se dilata la pared (mayor dimetro). Esta relacin entre elastina y colgeno se modifica con la edad, se pierde elastina y los vasos se vuelven menos elsticos. Esto significa que la presin necesaria para producir la misma dilatacin es mayor a medida que avanza la edad. La mayor parte de los vasos tienen clulas musculares que no son importantes en estado de relajacin (en este estado la distensibilidad solo depende de colgeno y elastina), cuando se contraen las clulas musculares son muy importantes en distensibilidad. La distensibilidad es importante por la compliancia (=relacin entre gradiente de volumen y gradiente de presin). Un vaso puede estar en tres situaciones: 1. Compliancia 0: vaso de paredes rgidas, no puede cambiar de volumen. Cualquier aumento que se produjera en el contenido de lquido del vaso se traduce en un aumento de presin (que tiende a infinito), pero no se modifica el volumen del vaso. Podemos introducir mayor cantidad de lquido Compliancia infinita: el lquido puede fluir, y el volumen aumenta hasta el infinito sin que haya cambio de presin, ya que lquido se escapa del vaso. P=0, V= infinito. Compliancia finita: se produce aumento de presin y de volumen al introducir lquido que viene determinado porque ese segmento se dilata. Este modelo tiene consecuencias importantes sobre hemodinmica: La relacin entre flujo y presin no es lineal: NO CUMPLE ECUACIN HAGEN-POISEUILLE. Los aumentos de presin no se traducen en aumentos iguales de flujo. Al principio el aumento de flujo es menor de lo que cabe esperar segn el aumento de presin, y llega un momento que el aumento de flujo es mayor que el aumento de presin. Esto se debe a que cuando se produce un aumento de presin, no todo se traduce en presin efectiva (hay presin de empuje eficaz, transmural e hidrosttica). Al aumentar gradiente de presin, aumenta presin eficaz y segn ecuacin de H.-P. aumenta flujo, pero tambin aumenta presin transmural, que favorece la distensin de los vasos. Esto provoca que aumente el dimetro del vaso, y por consiguiente segn la ecuacin H.-P. disminuye resistencia, con lo que se favorece el flujo de sangre. Cuando est en su mayor dimetro, la presin ser totalmente presin de empuje, por lo que se favorecer ms el flujo. Si disminuye gradiente de presin, lo primero que ocurre es que el flujo disminuye. Al disminuir el gradiente de presin, disminuye la presin transmural, por lo que el dimetro de los vasos se hace ms pequeo, disminuyendo la presin transmural y disminuyendo todava ms el flujo. Cuando los valores del gradiente de presin alcanzan niveles muy bajos, la resistencia aumenta de forma exponencial tendiendo al infinito. En la prctica esto se traduce a que hay una presin crtica por debajo de la cual la resistencia es tan alta que el flujo cesa. A esto hay que aadirle la importancia de las clulas musculares del vaso. La estimulacin simptica s uno de los factores que determina la disminucin del dimetro de los vasos, modificando la relacin que existe entre gradiente de presin y

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flujo, desviando la curva de la grfica (entre resistencia y presin) a la derecha, por lo que la presin necesaria para que se llegue a niveles crticos de presin es mayor. Esto ocurre en situacin de shock hemodinmico, que con el aumento del estmulo simptico, la sangre deja de fluir por determinados territorios. Otra consecuencia importante de los cambios de dimetro de los vasos es que la elasticidad vascular es diferente en arterias y en venas. Las venas tienen mayor compliancia, ya que con cambios bajos de presin pequeos se producen aumentos mayores de dilatacin, lo que no ocurre con las arterias. Esta mayor compliancia en la prctica hace que haya mayor volumen de sangre en las venas que en las arterias. Por lo tanto las venas funcionan ms como sistema de almacenamiento y las arterias son sistema de resistencia. Tanto arterias como venas (y todos sus tipos) tienen estructura similar, con 3 capas, aunque dependiendo del segmento del rbol vascular, el grosor de la capa vara. 9. ELASTICIDAD VASCULAR Hay que tener en cuenta a las fibras de msculo liso de los vasos. Las fibras musculares lisas influyen en la TENSIN DE LA APRED VASCULAR. ENFERMEDAD DE RAYNAUD: se ve en las manos, se produce una constriccin vascular en los vasos que llevan sangre a los dedos. Debido a esto se alcanza la presin crtica de cierre (ya definida). La consecuencia es que no llega sangre a los territorios irrigados por los vasos que se bloquean. Se puede llegar a producir necrosis del tejido. 10. TENSIN DE LA PARED VASCULAR: El dimetro del vaso se modifica dependiente del gradiente de presin. A medida que aumenta el radio, aumenta la tensin a la que est sometida la pared. En un vaso donde no hay fibras musculares, a medida que el radio aumenta, la tensin a la que est sometido el vaso aumenta. Si solo consideramos el elemento dependiente del vaso (los msculos estn completamente contrados, no ejercen presin), llega un punto en el que el radio sigue aumentando pero la tensin deja de aumentar (puede disminuir en algunos casos). Por lo tanto, en este punto se pierde la relacin entre radio y tensin. Fisiolgicamente se cumple la regla de a mayor radio mayor presin pero la relacin es diferente a la que ocurrira con fibras musculares, ya que estas pueden hacer que se pierda esta relacin. El aumento de tensin en los vasos no se rige por las mismas leyes fsicas que en un tubo normal, ya que las fibras musculares juegan un papel activo (dependiendo del grado de contraccin de las fibras, el aumento de tensin dependiente del aumento de radio vara). En todo sistema elstico existe un punto que es el lmite de elasticidad a partir del cul la capacidad de recuperar el dimetro inicial se pierde (se pierde elasticidad). Es como lo que pasa con un muelle, si la fuerza que se ejerce sobre l sobrepasa un lmite no recupera su posicin inicial. Se rige por LEY DE LAPLACE. Esto en el caso de los vasos, condiciones patolgicas, la presin del vaso alcanza este lmite, como los aneurismas (en arterias) o en varices (en venas). Al superar este lmite, se puede producir la rotura del vaso. Las venas presentan mayor compliancia que las arterias por: 1. 2. Las venas tienen una mayor capacidad de dilatarse que las arterias Tienen una luz mayor (tienen mayor distensibilidad)

11. DISTENSIBILIDAD

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Incremento de volumen que se produce en relacin al volumen inicial. D = V/ P x V inicial Entonces venas tienen mayor distensibilidad y dimetro (volumen inicial), por lo que tienen mayor compliancia. La consecuencia prctica de mayor compliancia es que el volumen de sangre est ms distribuido en las venas que el en resto de vasos (aproximadamente el 68% frente a un 18% en arterias, 7% en capilares, 7% en corazn). Esta distribucin es consecuencia directa de la compliancia. En condiciones normales un 84% de sangre se encuentra en circulacin sistmica y 9% en pulmonar (7% restante en corazn). El 16% de la sangre se encuentra en los compartimentos centrales (circulacin pulmonar y corazn) y el 84& en la periferia. Las arterias van a ser las principales responsables de toda la resistencia sistmica, y por lo tanto el flujo y la presin. Continua disminucin de la presin arterial a medida que va realizando el circuito sistmico. El mayor descenso de presin se produce en las arteriolas, al llegar al territorio arteriolar. Esto ocurre porque PRESION EN DIFERENTES PUNTOS VASCULARES Circulacin sistmica: presiones ms altas, se produce una disminucin constante de la presin arterial desde el ventrculo izquierdo y aorta hasta la aurcula derecha. En arterias, y concretamente en las arteriolar la presin desciende de forma mucho ms drstica. La mayor disminucin de presin se produce en arteriolas. Esto ocurre porque en los capilares y individualmente la resistencia es mayor porque su dimetro es menor. Como el sistema arteriolar y capilar son paralelos, esto no es as en el conjunto. Considerando un nico vaso, el radio interno de las arteriolas es de 15 micras, mientras que la de los capilares es de 4. La resistencia en capilares es mucho mayor que la de las arteriolas. Sin embargo, considerados en conjunto, la resistencia es mucho mayor en arteriolas que en capilares. Debemos de tener en cuenta la suma de la resistencia de todos los sistemas en paralelo. Conductancia = 1/ R1 + 1/R2 + 1/R3 Cuanto mayor sea el nmero de vasos en paralelo, menor ser la resistencia total del sistema. Por tanto, aunque los capilares tengan menor resistencia individual, los cambios de resistencia son ms importantes en las arteriolas (en trminos de conductancia). Si consideramos ecuacin Hagen-Poiseuille siempre que se modifica resistencia se producen cambios en flujo y presin. Si modificamos resistencia aumentamos gradiente de presin. Si manteniendo la P queremos modificar el flujo, modificamos la resistencia, actuando en el territorio arteriolar. Por lo tanto, aunque considerados individualmente no sea as, en trminos de conductancia, la resistencia es mayor en las arteriolas que en los capilares. Por lo tanto, a la hora de determinar el flujo y la presin, siempre que se modifique la resistencia se van a producir cambios en la presin y flujo. En condiciones normales aumentamos el gradiente de presin, lo que se hace es modificar la resistencia del territorio arteriolar. Nuestro sistema trabaja a presin constante, y por lo tanto, lo que hace para modificar el flujo si quiere que llegue ms o menos sangre, tiene que modificar la resistencia, lo que hace modificndolo en las arteriolas. En general, fisiolgicamente, para modificar el flujo, tenemos que modificar la resistencia vascular fundamentalmente del sistema arteriolar. En realidad se modifican la resistencia y la presin, pero es ms importante modificar la resistencia.

SEMINARIO
1. DETERMINACIN DE LA PRESIN ARTERIAL Existen dos mtodos, el ms preciso consiste en introducir un catter con una sonda que va a detectar la presin que hay en el interior del vaso, esto es registrado y nos da la medida. La sonda va acoplada a un sistema. Este mtodo es el mejor, aunque puede haber problemas tcnicos dependiendo de si la sonda se coloca contra o hacia el mismo lado del flujo de sangre, pero actualmente las sondas estn diseadas para que no ocurra esto. Este es el mtodo ms antiguo que se utiliz para medir la presin arterial, Hales en el siglo XVIII hizo bsicamente lo mismo. La sonda era tubo de cobre con solucin salina y con un caballo introdujo el tubo en la cartida y vio cmo suba la presin a lo largo del tubo. Grandes ventajas de este sistema: Los niveles de precisin

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Podemos medir la presin en donde queramos (vena o arteria, interior cavidades cardacas, arteria pulmonar) nica dificultad es hacer llegar la sonda, por la subclavia por ejemplo. Desventajas: hay que realizarlo en quirfano y tiene que ser realizado por especialista, lleva mucho tiempo, es ms costoso. Est reducida para aplicaciones especficas. La alternativa, la que se utiliza es la prctica habitual es el esfingomanmetro, que es un poco menos precisa. Los fallos vienen determinados por la manera de utilizarlo, no por su funcionamiento en s. Todos tienen los mismos elementos: Manguito que cierra el brazo (a veces hay que medirlo en piernas, en vez de en brazo, por ejemplo porque la presin en el brazo est aumentada). Recomendacin, que el manguito supere el 30% de la circunferencia del brazo. El manguito se infla con motor o con pera. Detector, que mide la presin arterial. Puede ser digital o de aguja. Las turbulencias producen ruidos sobre circulacin de la sangre (Kororkoff), se escuchan con auscultacin. Con el sistema de manguitos tenemos tres sistemas para medir la presin: el palpatorio, auscultatorio, y oscilomtrico. Los tres se basan en el mismo mtodo: manguito ejerce presin hasta que arteria braquial tiene est completamente colapsada, por lo que la sangre deja de fluir por esa arteria. Despus se suelta despacio y de manera estable para medir los cambios. Se va disminuyendo la presin y llega un momento en el que la sangre vuelve a fluir. En el mtodo palpatorio se mide el latido en la mueca, arteria braquial. En el mtodo auscultatorio se escucha con fonendo en pliegue del brazo, se oye cuando sangre vuelve a fluir, con el oscilomtrico se . En grfico de presin se puede ver las diferencia presin sistlica y diastlica (pgina 441 del Boron), raya roja es la presin que ejerce el esfingomanmetro. Al llegar a un punto, la luz de la arteria se abre, pero es diferente en situacin de 120 mmHg de presin con el manguito a el punto de 70 mmHg. Cuando la presin del manguito es superior a la presin sistlica, es cuando el flujo se para. Cuando la presin sistlica es mayor a la del manguito se vuelve abrir, por lo que la arteria se est abriendo y cerrando hasta que la presin del manguito sea igual a la presin diastlica, cuando se abre definitivamente. Entonces, como la arteria se abre y se cierra, el mtodo oscilomtrico se basa en la medicin de los latidos de abertura y cierre de la arteria (la oscilacin) para medir la presin. Esto es lo que utilizan los mtodos electrnicos. Cuando una arteria que estaba colapsada se descomprime por debajo de la sistlica: la sangre comienza a fluir, pero no de manera laminar, sino brusca, la arteria no se lelga a abrir completamente. Por lo tanto se produce flujo turbulento, que es audible, por lo que se produce el ruido caracterstico de Korotkoff. Estos ruidos cada vez son menos audibles, ya que cada vez el tiempo que la arteria est colapsada es menor, por lo que hay menos turbulencia. Hay fase de ruidos audibles y a partir de ah van disminuyendo, hasta convertirse en murmullo, hasta que llega un momento en el que de nuevo se escucha un ruido diferente en la tonalidad al primero (los primeros son agudos y fuertes y los segundos son sordos), estos se producen cuando la presin diastlica iguala a la del manguito, y en este momento cesan por completo las turbulencias, el flujo vuelve a ser completamente laminar. Esta fase produce otros sonidos diferentes desde el punto de vista cualitativo que marca la presin diastlica. Despus de eso no se escucha nada. Esto mismo ocurre con el mtodo palpatorio. Este mtodo da lugar a menos errores, pero tiene limitacin de que solo permite saber la presin sistlica, no hay forma de medir diastlica, ya que una vez que la arteria empieza a latir siempre vamos a escuchar latidos y no vamos a notar diferencia. Este mtodo en la prctica no se utiliza, tiende a subestimar presin sistlica. El punto en el que cambia el matiz de los ruidos de Korotkoff no est muy claro que coincida con la presin diastlica, sino que la presin que marca el esfingo es probablemente menor que la presin real, pero por convenio se registra ese valor.

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12.SISTEMA ARTERIAL DISTRIBUTIVO Y VENOSO DE CAPACITANCIA 13.PROPIEDADES ELSTICAS DE LOS VASOS SANGUNEOS BLOQUE E: BIOFSICA DE CIRCULACIN (Prof. Arce)

BLOQUE F: MECANISMOS DE COMUNICACIN INTERCELULAR (Prof. lvarez)


COMUNICACIN INTERCELULAR: se requiere ligando (producido por clula), receptor, efector (que realiza) la transduccin de la seal y accin. La comunicacin es esencial en un organismo pluricelular. CONCEPTO: es algo ms que enviar una seal y detectarla. La especialidad de anlisis qumicos de hormonas tratan de detectar los problemas en comunicacin. Ligando: tipos, forma, estructura qumica y su transporte (clulas prximas o lejanas). Tambin su sntesis y secrecin. Recepcin/seal/efector: donde se sita en la clula (en membrana, citoplasma, membranas intercelulares), mecanismo de transduccin de seales, qu respuesta provoca (motora, secretora, elctrica), cunta respuesta, duracin e intensidad. Es necesario que haya coordinacin entre produccin de ligando y recepcin del estmulo. Esto est coordinado por los elementos de feedback (intracelulares e interglandulares, ritmos hormonales). El sistema de feedback se caracteriza porque el ltimo paso del proceso de comunicacin activa al primer elemento del proceso. PROCESO: El ligando tiene un receptor (de diversas formas), se produce mecanismo de transduccin de seales y se producen distintas acciones (pueden alterar citoesqueleto, activacin protenas de membrana, activar metabolismo, a lterar transporte de iones). TIPOS DE SECRECCIN Secrecin exocrina: la amyor parte de las clulas son clulas epiteliales, siempre se secreta por zona apical. Secrecin endocrina: pueden ser clulas epiteliales pero puede haber otros tipos, como neuronas, clulas del sistema inmune, sinapsis (se considera como tipo de secrecin) Tipo de comunicacin entre clulas mediante la sangre. El producto se almacena hasta que llega un ligando y despus se libera. TIPOS DE COMUNICACIN INTERCELULAR Endocrina: la clula que produce el ligando y la que la recibe estn alejadas. Paracrina: la clula que produce ligando y la que lo recibe estn cerca. Autocrina: la propia clula libera ligandos para activar sus propios receptores. Yuxtacrina (semejante a paracrina, contacto directo entre ligando y receptor. El ligando queda retenido en la clula productora en el momento en que se une al receptor). Gap-junctions: uniones semejantes tipo GAP, uniones con espacios, contiene conexinas y conexones, dejan espacio por el que solo pasan molculas menores a 1200 Da (daltons) por ejemplo el calcio, ATP Esto pasa cuando las capas de clulas iguales tienen que coordinarse, no pueden actuar de manera independiente, si funcionan en distintos intervalos de tiempo, la respuesta no es eficaz

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COMUNICACIN PARACRINA VS. ENDOCRINA EN EL CUERPO HUMANO. En el sistema inmune las clulas presentadoras de antgenos van a un linfocito T (receptor de la clula T). PARACRINA: durante el desarrollo embrionario, elementos celulares segregan muchos ligandos que coordinan el desarrollo. o Respuesta inmune: cuando se activa el linfocito (con receptor), se mandan seales que a su vez hacen que los macrfagos fagociten, que se prolifer en linfocitos B o Sistema nervioso: sinapsis qumica (elemento presinptico espacio sinpsiselemento postsinptico). ENDOCRINA: glndula produce ligandos que pasan a la sangre (mecanismo de transporte), llega a muchas clulas, de las cuales solo respondern las que posean un receptor especfico. o Morfgenos: ligandos producidos en el desarrollo embrionarios , en comunicacin yuxtacrina. o Citoquinas: en sistema inmune o Factores de crecimiento: en desarrollo embrionario o Neurotransmisor: en sistema nervioso o Hormona: en sistema endocrino. EL SISTEMA INMUNE Una clula normal del cuerpo es infectada por un virus, aparecen trozos d eprotenas degradados que aparecen en la superficie de la clula. Si la clula est infectada por un virus, mutada por un oncogn o es una clula macrfago, aparecen trozos de protenas que no son normales. El receptor de un linfocito T se pega al sistema de histocompatibilidad, renconoce estas protenas anmalas y se activan (yuxtacrina). Se producen citoquinas que se activan y atraen a macrfagos y ms linfocitos T, producindose ms anticuerpos. Activan la mdula sea, a clulas natural killers No siempre el sistema nervioso tiene neurotransmisores y sistema endocrino hormonas. Tenemos un islote del pncreas con clulas delta y alfa. Mecanismos de regulacin de produccin de insulina y glucagn son paracrinos, adems de ser clulas endocrinas. Sistema porta hipotlamo-hipofisario: unas neuronas del cerebro liberan por su extremo un ligando que pasa a unos capilares finos que van a clulas diana y activan inmediatamente. No podra sr a ms distancia, pues se quedaran dispuestos en la circulacin general. La destruccin de los ligandos es importante porque ayuda a controlar las respuestas en el tiempo REGULACIN DE LA COMUNICACIN ENDOCRINA El receptor es el que determina la especificidad de la comunicacin, la produccin del ligando no interviene para nada (solo contribuye clula diana). El transporte es circulacin sangunea. Orgien: glndula Sntesis/secrecin El transporte determina vida media del ligando y hasta donde puede llegar. Clula receptora: lo que est en sangre pasa por todos los rganos, sustancias se degradan por accin de las distintas enzimas que hay por su paso. Clula diana: o tiene receptor o no. Intensidad respuesta: depende del nmero de receptores Mecanismos de traduccin: influyen en tiempo e intensidad, pueden amplificar respuesta.

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Suma de ligandos, que restan o aumentan respuestas Capacidad de metabolizacin del receptor: si es rpido, poca intensidad en el tiempo. En general, la especificidad est regulada por el receptor.

REGULACIN DE LA COMUNICACIN PARACRINA Origen: clulas vecinas Sntesis secrecin Mximo contribuyente a especificidad es Se regulan por matriz extracelular (los ligandos) o La distancia de difusin influye o Existe protenas secuestrados de los ligandos = binding proteins. o Hay proteasas extracelulares que eliman ligandos. o Hay cierto tipo de proteoglucanos que retienen ligandos y potencian su accin. Clula polarizada solo puede responder a ligandos del otro lado de donde se encuentre el receptor. Gradiente determina intensidad seal Clula diana (target): produce receptor que no est unido a clula. Control estricto porque necesitamos seales cortas e intensas en el tiempo. Existen sustancias inductoras y vas inhibidoras. Regulan la intensidad y duracin de la seal.

EL SISTEMA ENDOCRINO Las hormonas clsicas se sintetizan en glndulas epiteliales (hipfisis, tiroides, paratiroides, suprarrenales, pncreas, ovarios, testculos, hipotlamo y glndula pineal). Sin barrera hematoenceflica. Tambin hay otros rganos que se pueden considerar glndulas. Se sabe que en las paredes del corazn tambin se producen hormonas que van a la sangre y actan en el rin. En el estmago ocurre lo mismo, ya que sisntetiza ghrelina que acta sistema nervioso. El tejido adiposos produce tambin leptina y en los riones eritropoyetina y vitamina D. TIPOS DE MENSAJEROS QUMICOS En general: KD (constante de actividad de receptor, se activa con muy poca cantidad de -8 hormona) 10 M. Hormonas necesitan receptores especficos Dos tipos: o Exocitosis: HIDROSOLUBLES. Incluyen protenas y pptidos, aminas, nucletidos e iones. Fciles de transportar en zonas acuosas como lquido extracelular. o Difusin: LIPOSOLUBLES. Salen de las clulas por difusin, son difciles de transportar en sitios acuosos (lquido extracelular). Son las hormonas esteroideas, retinoides (vitamina A, es una hormona, ya que tiene receptor), calciferoles (formados en la piel, vitaminas D), derivadas de lpidos (suelen producirse al momento y durar pocos segundos, tienen efectos a nivel local, son protaglandinas, leukotrienos, FFA: free fatid acids, colesterol), gases. Libros incluyen hormonas tiroideas, pero son una excepcin (necesitan transportadores).

COLESTEROL Las clulas la producen en el restculo endoplsmico y lo reciben del exterior. La SR protena ligada a sitios SRE (dominios de RNA que cuando se une protena SREBP se activan), que estn en el RE y se

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unen al complejo SREBP. Mientras haya suficiente colesterol la protena inhibidora y la SR no pueden salir del RE. Si baja la cantidad de colesterol, hay menos cantidad y la afinidad de la protena inhibidora INSIG no puede retener la SREBP (binding protein) en el RE y la va de exocitosis aparece en el Golgi, donde hay una proteasa gamma-secretasa, corta a la molcula y se libera un fragmento que cae al citoplasma. Esta protena migra al ncleo y es un factor de transcripcin, que activa a los SRB (en genes de sntesis de enzimas de colesterol), por lo tanto se activa el mecanismo de sntesis de colesterol. Por lo tanto, el colesterol se activa a s mismo. La enfermedad de Hungtinton, los enfermos tiene enzima hungtintina mutada, que secuestra a la SREBP, las clulas tienen menos colesterol. TIPOS DE HORMONAS 1. HIDROSOLUBLES: HORMONAS PEPTDICAS Todas las hormonas y mensajeros qumicos tienen que pasar por va de exocitosis regulada, se forman en RE. En su sntesis intervienen nucleosoma, cromatina, RNA polimerasa, esplicing de intrones, ligando de exones, mRNA (que tiene que tener pptido seal, serie de 20 aminocidos que casi siempre son los mismos en todo el grupo de protenas que se secretan, su estrcutura es reconocida por el receptor de la membrana, que es un canal). Todas las hormonas van a RE, se corta pptido seal, se procesan entre RE y Golgi (se glucosidan o se cortan) y despus se acumulan en grnulos de secrecin, cuando la clula recibe el mensaje, los grnulos se fusionan en la MP y salen hacia fuera la hormona o pptido, que va a la sangre. Si no se procesan bien, hay enfermedad. Los elementos de respuesta en el DNA a factor de transcripcin (que regulan sntesis de ligandos). La regulacin de la transcripcin se lleva a cabo a travs de elementos de respuesta en el promotor a los que se unen factores de transcripcin. El mRNA se procesa mientras se est transcribiendo. La parte enzimtica del ribosoma es RNA, no protena. La secrecin es regulada, se almacena y se libera en respuesta a estmulos. En el caso de algunas protenas es necesario que se procesen, otras no. Tipos Parathormona (PTH): sintetizado en paratiroides, regula el calcio. Es proteica, hay un gen de parathormona, se traduce la protena y hay un pptido seal. 1-gen/1hormona. Todo lo que se traduce es hormona. Pre-: cuando tiene pptido seal, por ejemplo preparathormona. Pro-: desde que est pptido seal al resto de la protena (pro-parathormona). La verdadera hormona final, la que se secreta no tiene prefijo. PTH: pre + pro parathormona. 1 gen 1 - mRNA 1 - hormona (pptido) + protena transportadora. Siempre se libera fuera de la clula. La pre pro vasopresina (AVP) u hormona antidiurtica (ADH): retiene agua, se produce en el hipotlamo y se libera en la neurohipfisis. De toda la protena lo nico que es hormona y que por lo tanto se libera son 9 aa. Los 164 aa restantes se pierde, este fragmento se llama neurofisina, que sirve para estar pegada a la ADG para que esta no se pierda por el camino antes de llegar a los receptores. Hay enfermedades que por mutaciones la protena no consigue llegar al extremo donde tiene que llefar por defectos en esta porcin de neurofisina. Siempre se liberan hacia fuera de las clulas. EGF (factor de crecimiento epidrmino): entra en RE pero hay dominio transmembrana por lo que la protena queda clavada en membrana de retculo y lo que se contina traduciendo queda en citoplasma. Al procesarse se dimeriza, la proteasa lo corta y despus se libera (como dmero). A su vez no se producen grnulos de secrecin y queda en membrana. Se secreta al RE, pero con dominio se

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sigue traduciendo. Muchos factores de crecimiento son dmeros de protenas iguales. Insulina: 1 gen, 1 mRNA, 1 hormona y 1 pptido. Clulas beta del pncreas: ER y Golgi. Tiene un gen, entra en RE pasando por el Golgi, tiene pptido seal. En el paso de RE a Golgi en la parte final y del principio del pptido se forman puentes disulfuro intracatenarios (se forman con cistena). Estos puentes son espontneos, en Golgi hay proteasas que actan y cortan a la insulina por la parte inicial y final, obteniendo el pptido C y la insulina (que la conforma la parte inicial y final del pptido inicial unidos por los puentes disulfuro, por lo que se puede considerar un dmero pero se secreta como una hormona). Marcadores de insulina exgena frente a endgena se mide el pptido C. Proencefalina A: pptidos opioides. 1 gen -1 mRNA - 1 pro-hormona - 7-8 hormonas. Se produce especialmente en el SNC (neuronas) y en otros tejidos como epitelios. Hace sentir bien con sol, drogas Es el mismo modelo que la pro opiomelanocortina, pero en este las 7-8 hormonas que se producen son iguales, en la siguiente no. Pro-opiomelanocortina POMC ( la nica en la que se mantiene el pro): 1 gen 1 mRNA varias hormonas distintas. Si estamos en las clulas corticotropas de la hipfisis (producen propiomelanocortina y beta-lipoprotenas, y procesan la propiomelacortina), mantienen a la corteza suprarrenal activa (en la sntesis de esteroides). Se produce en la hipfisis (corticotropas), que forman ACTH, en el hipotlamo y el SNC (neuronas, cerebro, mdula espinal). Si estamos en neurona se produce de manera distinta: en el hipotlamo la propiomelacortina se corta y se libera alfa-MSH (regulacin apetito), CLIP y beta-endorfinas (bienestar), y betalipoproteinas. En otras neuronas del SNC se procesa POMC y se obtiene beta MSH y endorfinas. Pro-somatostatina: 1 gen 1 mRNA 1 pptido, solo tiene funcin la somatostatina 28, que en sangre se vuelve a cortar a somatostatina 14, que sigue tenindo efecto. En el tiroides, pncreas, SNC La insulina tiene ms vida media que la somatostatina. Pro-gastrina: clulas neuroendocrinas del estmago. Igual somatostatina, se procesa en sangre pero sigue teniendo efecto. modelo que

Pro-glucagn: 1 gen 1 mRNAs 1 pptido (de entre 3). Se produce el SNC (en neuronas el GLP2), en el aparato digestivo ( en neuroendocrinas GLP1 y GLP2) y el glucagn en el pncreas (clulas alfa). Los GLP son glucagn-like-peptides, frmacos anti-GLP se utilizan en los tratamientos de diabetes. Otras: 2 genes- 2 mRNAs 1 hormona: tienen subunidad alfa (comn para todas, alfa GSU) y subunidad beta, por ejemplo las tirotropas ( subunidad beta: TSH) y gonadotropas ( subunidades beta: FSH y LH). Ambos tipos se sintetizan en hipfisis. En las gonadotropas se expresan los genes beta de FSH y LH. Calcitonina y CGRP: 1 gen 2 mRNAs 2 hormonas. Este gen tiene una serie de exones (esplicing co-transcripcional). Si estamos en clula C de la tiroides (no hacen hormonas tiroideas), en este gen hay esplicing alternativo, por lo que aparecen varios exones (calcitonina, CCP, CGRP). Estos exones se cortan y se libera calcitonina y pptido final. Sin embargo, si estamos en otro lugar (neuronas), hay procesamientos alternativo. El exn de la calcitonina se considera intrn y la parte final deshechada aparece como exn de CGRP (calcitonin gene related protein). Ese transcrito se traduce, entra en RE, se procesa (se corta), y se libera CGRP, que tiene

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sus receptores y realiza sus acciones. CGRP no es hormona, aunque se libera en sangre. La calcitonina es marcador de cncer de las clulas C (si hay mutacin en un factor de los receptores, se libera mucha calcitonina). Se produce en las somatotropas, en la hipfisis. En la placenta hay otro gen prcticamente igual que acta en receptores de GH del feto. Entre ambos genes hay unas pequeas diferencias. Los dos tienen la posibilidad de que hay un exn (en el primero el 3 y en el otro el 5) que se procesan de manera alternativa. De esta manera, sin GH enanismo, hay humanos que tienen GH con exn 3 y otros que no. Puede haber procesamientos alternativos. 2. GH: 1 gen 4 mRNAs 1 hormona.

HIDROSOLUBLES: AMINAS Derivan de biomolculas pequeas, aminocidos, AcCoA. La especificidad la otorgan los genes de las enzimas de sntesis. Tirosina: producida por todas las clulas del cuerpo, pero solo algunas pueden modificarlo de una manera especfica, melanina. Esta clulas adems de contar con las enzimas de sntesis. 1. La tirosina hidroxilasa aade grupo hidroxila, conviertindo a la tirosina en DOPA (que no tiene accin). 2. La DOPA-descarboxilasa da dopamina, que es SNC neurotransmisor. Todas las catecolaminas conservan estas estructuras. 3. La dopamin - beta hidroxilasa da noradrenalina (SNC y SNP neurotransmisor). 4. La feniletanolamina N-metil transferasa (PNMT), que da adrenalina, secretada por la suprarrenal. Esta tiene mayor vida que la noradrenalina. Si se necesita que tenga mayor vida, se produce 70% de una y Acetilcolina: sntesis fosfolpidos. Necesita enzima colina-acetiltransferasa (CAT), en general se expresan en neurona. Acetil CoA + colina con esta enzima produce acetilcolina, que se libera en Golgi y SNP neurotransmisor.

3.

HIDROSOLUBLES: NUCLETIDOSFOSFORILADOS Adenosina: En algunas clulas, el ATP se convierte en ADP y se almacena dentro de la clula o se libera. Fuera de las clulas se desfosforila y aparece adenosina sola, que tiene receptor (que tiene dos genes), y tiene una accin. El ADP que se libera muchas veces el AMP (proceso intermedio), descartado como ligando, da igual que sea AMP o adenosina, ya que actan ambos en el receptor de la adenosina. Es importante porque son ligandos abundantes de corta vida que a la hora de una respuesta inflamatoria a nivel local lo liberan mucho clulas relacionadas con este proceso (plaquetas, macrfagos) y el resto de clulas tienen receptores de adenosina (las clulas epiteliales, por ejemplo). Modulacin de la respuesta inflamatoria como respuesta antiinmune.

4.

LIPOSOLUBLES: HORMONAS ESTEROIDEAS Las que derivan del ciclopentanoperhidrofenantreno (cuatro anillos con grupos metilos y cadena lateral). Pertenece a este grupo el colesterol, que es capaz de regular su sntesis. El que viene de la dieta necesita receptor, que es absorbido como quilomicrones (y dems partculas, LDL, HDL). Las HDL y VLDL no se endocitan, solo LDL. LDL se pegan a receptor. Clulas esteroideas consiguen ms colesterol, tienen enzima P450SCC (se puede llamar SCC, colesterol side chain o hidrolasa de la cadena lateral del colesterol). El gen se llama CYP11A1. Las clulas que expresen SCC, lo cortan (en carbono 20) y hacen de un compuesto de 27C (el colesterol), uno de 21C, pregnenolona, base de la que derivan todas las hormonas esteroideas. Cualquier tipo de clula esteroidea EXPRESA SCC.

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PRIMER GRUPO: Localizacin del carbono 17 de pregnenolona, carbono 11, grupo hidroxilo C3. 21 carbonos. Corteza suprarrnal expresa SCC, si sobre grupo hidroxilo acta deshidrogenasa se convierte en O=O, que es la pregesterona. Si sobre progesterona acta 21-hidroxilasa, le pone grupo hidroxilo en carbono 21, tenemos deoxi-corticosterona. Si sobre C11 viene otra hidroxilasa, tenemos corticosterona (en roedores es el ms producidos, en humanos no mucho). Si sobre corticosterona acta aldosterona sintetasa (que aade grupo hidroxilo), en C18, tenemos aldosterona (es el mineralocorticoide esencial en humanos). Si la pregnenolona le modificamos el C17 con hidroxilasa, tenemos 17-alfahidroxipregnenolona. Si a progesterona le hidroxilamos el C17, tenemos 19hidroxiprogesterona. Diferencia progesterona y pregnenolona est en el C3, 17-hidroxiprogesterona: con misma enzima, con hidroxilasa C17. Si a esta molcula (17hidroxiprogesterona) le modificamos el C21, nos queda 11-deoxicortisol. Cortisosterona en cortisol: modificando C17. TODOS ESTOS se producen en la corteza suprarrenal, excepto aldosterona, que las clulas que la expresan son las de la periferia (glomerular). SEGUNDO GRUPO: fijarse en C5, enzima es la liasa (desmolasa). Acta sobre 17hidroxiprogesterona o 17-hidroxipregnenolona Esta enzima corta dos carbonos y solo queda molcula hasta 17C. La molcula restante (con dos carbonos menos) es DHEA, que ya puede salir a sangre. Si sobre DHEA acta deshidrogenasa (la liasa deja grupo hidroxilo convertido en O = O). Si viene deshidrogenasa y le aade OH tenemos androstenediol. Si sobre androstenediona, vuelve a actuar deshidrogenasa, tengo doble OH, que es testosterona. Si sobre testosterona en C5 acta reductasa, quita H y pone doble enlace en anillo B, tengo dihidrotestosterona. En enzima esteroide de testculo tambin hay reductasa , que acta sobre DHEA y da androstenediol y testosterona (se diferencian en C3). En tejidos perifricos en hombres hay reductasa del C5, que da ESTRGENOS: acta sobre en mujeres con grasa perifrica, aromatasa quita C19 y deja convertido anillo A con tres dobles enlaces. Producto final: estradiol (testosterona es elemento inicial), estrona (viene de androstenediona). En corteza suprarrenal no se sintetizan andrgenos, solo DHEA y androstenediol. La dihidrotestosterona tiene ms afinidad a los receptores. que la testosterona. El estradiol, testosterona, aldosterona y cortisol no admiten ms transformaciones. ESTEROIDES ANDROGNICOS: 19C, los estrgenos 18C. Enzimas claves: aromatasa en mujeres, la 5-reductasa en hombres. HORMONAS CALCIFEROLES Colesterol. Con luz ultravioleta, el anillo beta se abre y se forma vitamina D-3 o calciol, o colecalciol. Si la temperatura no es correcta (mucho fro, la reaccin espontnea con luz ultravioleta no se puede producir). Con demasiada temperatura, en vez de producirse colecalciol se producen otras molculas y no tiene funcin. En el hgado hay una enzima (no regulada por hormonas) que se llama 25-hidroxicalciferol. En el C25 (hay 27 en colesterol), se le aade grupo hidroxilo y se forma calcidiol. En el rin enzima regulada por hormonas que se llama 1-hidroxilasa, en C1 le mete grupo hidroxilo, dando calcitriol (vitamina D activa, llamada 1,25-hidroxi-D3). Fuente de vitamina D que no sea el sol puede ser la dieta, ya que hay calciferol con estructura parecida en alimentos (pescados grasos, championes, yema de huevo, leches supl ementadas). La D2 es la de la dieta, tiene un doble enlace que no tiene la D3. Como sistema de regulacin (para no tener exceo), 24-hidroxila, que forma 1,24,25hidroxicalciferol.

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HORMONAS RETINOIDES (carotenos): ccilicas en extremo. Carotenos vienen en dieta. Existe enzima monooxigenasa que corta los productos en 2, formando dos molculas de transretinol (CDH). Si hay reductasa se convierte en COH, y dos en H. El transretinol (vitamina A). cido retinoico: derivado de vitamina A (como el retinol, que tambin lo es). Si transretinol lo oxidamos, se convierte en COOH y cido retinoico. Es necesario que acten los receptores de cido retinoico y de retinol. HORMONAS TIROIDEAS: derivan aminocidos (tirosina). La tioglobulina es protena sisntetizada en tiroides, si cojo anillo de tirosina y lo pegamos a otro de la tiroglobulina. Que alanina y molcula con OH en extremo. Se une otra tiroxina cortada tambin y forman tironinas. La tironina tiene 2 anillos, cada uno de los cules tiene nmeros (1-6), al primer anillo anillo 1, al otro prima, el alejado. En el carbono 3 y en carbono 5 se aade yodo covalente (no inico), y lo mismo en el 3 y 5. Si la procesamos, queda 3,5,5,3 tetrayodotironina = T4 (tiroxina). La T3 es la activa, es la 3,5,3 triyodotironina. La t3 tiene dos yodo en el primer anillo y uno en el prima, la T4 tiene dos en cada anillo, esto es importante porque hay T3 reversa inactiva, que tiene dos yodos en el anillo prima y uno en el primer anillo. Tiroides convierte en yodo covalente el yodo de la dieta.

SEMINARIO: Mtodos de medicin de hormonas en sangre y lquidos biolgicos


ROSALYN YALLO y SOLOMON BERSON: Premio Nobel en 1977 por el RIA de la insulina. Tcnica para medir la cantidad de insulina. CONCENTRACIONES EN PICOMOLES DE HORMONAS EN SANGRE: valores mximos y mnimos, algunas tienen rangos muy amplios (GH: de 1 a 3000 picomol/L, mientras que insulina: de 70 a 1000 picomoles/L). Anlisis clnicos de hormonas: especialidad dedicada a los niveles de hormonas en sangre. Mtodos de medicin de hormonas competitivos RIA: mtodo de radioinmunoensayo, en un tubo se inserta anticuerpo especfico contra molcula que se quiere medir, y la molcula (sinttica y purificada, con concentracin determinada), por ejemplo, se puede marcar con reactividad y determinar con detectores. Una vez que se pegan, se centrifuga, para separar los que no se hayan pegado. Despus se mide. Grfica (curva asinttica):

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LIGANDO (seal de reactividad B) (de 0-6) Concentracin molcula (no marcada U) de 0-30 Al centrifugar se separa la cantidad sobrenadante que no se uniera al anticuerpo (ejemplo 2). La seal final de radioactividad de molculas ligadas al anticuerpo (Bound=ligando=B) ser la de las molculas totales menos las molculas que no se unen (8-2=6). Es decir, contamos las molculas marcadas (las que se unieran). Hormona fra: sin marcar. Mezcla de la hormona radiada con hormona fra: ambas compiten por el anticuerpo. A medida que aumenta la fra que compite con la hormona marcada, y por lo tanto seal disminuye. Para averiguar valores de U (concentracin molcula), se mira la grfica. Siempre que se marca algo, hay binding no especfico, hay sustancias que se pueden unir de manera no especfica. Por ejemplo en tubo tenemos dos anticuerpos (uno de captura que queda pegado), y uno marcado. Mezclo, espero un tiempo y centrifugo. Se mide elemento no especfico B=1 (NSB). Si introducimos las dos hormonas, esta se pega al anticuerpo y el otro anticuerpo se pega por otra zona. Esto es un ensayo no competitivo (no son RIA, son IRMA: inmunoradiometric assay), ya que a mayor cantidad, ms seal obtengo. LIGANDO (seal de reactividad B) (de 0-6) Concentracin molcula (no marcada U) de 0-30 El lmite del ensayo se encuentra en la cantidad de anticuerpo no marcado. Los IRMA tienen calibracin muy grande, pues necesitan mucha especificidad. Niveles de TSH = 5, si hay nivel de 5.2 ya no se diagnostica. Es importante en el anlisis de hormonas comparar resultados

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en distintas semanas y tener unos controles, ya que puede haber variaciones ambientales que pueden afectar al diagnstico. INTERFERENCIAS EN LOS ENSAYOS INMUNOLGICOS: Sin interferencias, en condiciones ideales se unen ambos anticuerpos a la hormona. Pueden haber condiciones que den a la hormona falsamente elevada (anticuerpos heterfilos, que no tienen que ver con el estudio, se unen a los anticuerpos y hay seal) o falsamente baja (un heterfilo se pega a anticuerpo de captura y compite con el anticuerpo de seal, con lo que no hay hormona). Cuando resultados no coinciden con fenotipo (sntomas clnicos), hay que tener en cuenta estos errores. Ahora en anlisis se miden anticuerpos y hormonas (da anticuerpos + y hormonas +). MTODOS DE MARCAJE Sustituye radioactividad. Se empezaron a marcar con enzima ELISA (enzime lynked inmunosorbet assay, poca detencin). Despus quimioluminiscentes ICMA tipo RIA, estas sustancias emiten luz. Los ms recientes son el FRET y HTRF (sensibilidad prxima a radioactividad, rozando a superiores, se marca anticuerpo con molcula, que es capaz de excitarse a determinada longitud de onda como 520 y emite luz ms arriba, la molcula pegada a hormona RIA marcada se excita a distinta longitud y la emite a mayor longitud a 600). Se meten en cubeta y se utiliza lser de 420 longitud y receptor de 600. FRET = fluorescent resonance energy tranfer, cuando dos molculas es capaz de excitar a la siguiente, cuando no hay hormona fra da mucha seal, si hay hormona no marcada da poca. Con mtodos IRMA sucede lo mismo. Cuanta ms hormona ms se marca, TCNICAS DE EVALUACIN DE LA FUNCIONALIDAD DEL SISTEMA ENDOCRINO (radioreceptor ensayo) Quiero saber nmero de receptores X que hay en un cultivo. Pongo algo reactivo, lo cultivo al lado y espero a ver qu seal hay. Quiero desarrollar agonistas de serotonina. Pongo serotonina marcada que da seal.

CLASE ARCE 02/04


RECEPTORES Protena localizada en la membrana celular o en el interior de la clula capaz de unirse a la clula de forma especfica a uno o ms ligandos. Capaz de experimentar un cambio de conformacin al unirse al ligando. Capaz de poner en marcha una serie de respuestas biolgicas directamente a travs de segundos mensajeros. Proceso de unin a recpetor es reversible, depende de ligando y concentracin de receptor. Tambin influye la presencia de otros ligandos y procesos de sensibilizacin del receptor. H + R HR Lo ms habitual es que un ligando se una a receptor. Al ligando se puede llamar agonista (cumple los criterios de ligando, se une a receptor y lo activa). Los receptores pueden interactuar tambin como antagonistas, que son molculas que se unen a receptores y el receptor no se activa. Los antagonistas pueden ser de dos tipo: Antagonista competitivo: la molcula antagonista se une a mismo lugar de receptor que la molcula agonista, hay competencia entre agonista y antagonista en un nico sitio de unin. Si aumentamos concentracin agonista se pueden unir. Antagonistas no competitivos: Se une a regin diferente a agonista, y cuando est unido el agonista no se puede unir a su lugar de unin. Por mucho que aumentemos la concentracin de agonista, sigue sin poder unirse a su lugar. Antagonistas inversos: poco comn, es ligando que se une a receptor y como consecuencia la actividad del receptor disminuye. Para que esto ocurra, el receptor tiene que tener actividad basal.

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El proceso de sensibilizacin Secuestro de receptores: se internaliza complejo receptor ligando. El receptor se endocita para posteriormente volver el receptor libre del ligando a la membrana. Down regulation: idntico a secuestro, pero vesculas de endocitosis con receptores internalizados se fusionan con lisosomas y se destruyen. Para reemplazar a receptores hay que recurrir a sntesis o Inactivacin del receptor: se unen al receptor molculas que impiden su actividad. La diferencia es que las molculas interactan con el dominio intracelular, a diferencia de antagonistas y agonistas. Inactivacin de protenas de sealizacin: en la clula se producen protenas que impiden que se activen las protenas de sealizacin. Produccin protenas inhibitorias. TIPOS RECEPTORES 1. DE MEMBRANA Canales inicos Protenas transmembrana, tienen tres dominios bien diferenciados (transcelular, transmembrana, intracelular). Estos canales son protenas que conforman poro acuoso a travs del cul se produce la entrada o salida de iones a travs de la clula. Funcionalmente son especficos y regulables (se abren, se cierran, se activan, inactivan). Dependiendo del mecanismo por el que pasan por sus estados funcionales distinguimos varias familias (modulados por ligando, por fosforilacin, por voltaje y modulados por presin). De estos solo son receptores los modulados por ligando cuando se une a dominio extracelular. Receptores acoplados a protena g o receptores de 7 dominios transmembrana Son el 80% de todos los receptores, hay ms de 800 distintos. 2% de nuestros genes se utilizan para sintetizar este tipo. Son diana teraputica de ms del 50% de los frmacos existentes. Se activan por ligandos de mltiples tipos, tambin aa, cidos grasos, algunos iones, fotones, enzimas Estn agrupados en cinco familias: rodopsina (incluye receptores de sustancias odorantes para olfato, son sobre 600, los ms abundantes), glutamato, secretina, adhesin, frizzled/taste (puede no incluirse en este grupo, no est acoplado a protena G). Presentan 7 regiones transmembrana. Tienen dominio extracelular e intracelular (implicado en procesos de activacin de segundos mensajeros). Otra caracterstica es que este dominio est asociado a protenas que reciben el nombre de protenas G (tienen actividad GTPasa). Son capaces de hidrolizar molculas de GTP y transformarlas en GDP. Esta activacin domina la sealizacin. Compuestas por 3 subunidades (alfa, beta, gamma), ancladas a la cara interior de la membrana plasmtica, en esta inactivo. Cuando se produce unin a ligando, cambia conformacin de las regiones del dominio intracelular y esto determina la activacin de la protena. El proceso de activacin consiste en la separacin de la unidad alfa del dmero beta gamma. Este dmero tiene una serie de acciones, y la subunidad alfa adquiere actividad GTPasa (hidroliza molculas de GTP y las transforma en GDP). Proceso reversible. Despus de hidrolizar el GTP, la protena se vuelve a ensamblar (se vuelve a formar trmero) y las protenas G pueden sufrir un nuevo ciclo de activacin. Existe una serie de factores que son capaces de acelerar este proceso de reutilizacin de las protenas G (GAP, protenas con actividad GAP: protenas aceleradoras de la GTPasa, o reguladores de la seal de protenas G). Presentan afinidad por GDP (estado inactivo) y GTP (estado activo).

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Receotores de tirosina quinasa (RTKs) Receptores acoplados a tirosina-quinasa Receptores tirosina-fosfatasa Receptores de la familia del TGF o receptores serina/treonina quinasas Receptores guanilato ciclasa Receptores de la familia del TNFR o receptores de muerte Receptores de la familia Frizzled Receptores de la familia Patched Receptores de la familia Notch/delta.

2.

NUCLEARES: actan en ncleo, pero pueden estar en citoplasma al producirse la unin con ligando

CLASE LVAREZ 02/04 METABOLITOS LIPDICOS Los ligandos concretos son muchas veces desconocidos: Receptores Hurfanos. Muchas veces conocemos cmo los medicamentos actan por un receptor especfico, pero desconocemos el ligando real involucrado. (Probablemente ms de un ligando) -Son derivados de cidos grasos poliinsaturados: Ligandos de PPa RA Ligandos de PPARg y DE PPARd -Oxysteroles: (de acidos biliares): Tienen accin en ligandos de LYR del hgado. -Derivados de cidos biliares. Tienen accin en ligandos de BAR DERIVADOS DEL CIDO ARAQUIDNICO cido araquidnico: cido graso insaturado de 24C que forma parte de fosfolpidos. 4 insaturaciones (que aumentan la fluidez de la membrana). Por su longitud suele ser el 2. Fosfolpido=glicerol + 2 ac grasos + cabeza polar. Fosfolipasas cortan los fosfolpidos por diferentes posiciones. Fosfolipasa A2(PLA2): Enzima de membrana que libera araquidnico de los fosofolpidos de membrana. Es regulable. Corta dejando un lpido de membrana con un ac graso, y el cido araquidnico libre, que se cicla por tener un parte pequea polar. Cuando se activa la fosfolipasa A2 se libera acido araquidnico. La A2 es la activada. Se activa especialmente en procesos de inflamacin. Dependiendo de la clula en la que estemos, la enzima que se exprese.. tendremos diferentes productos derivados del araquidnica, que sern ligandos de vida media corta y accin local. Los antiinflamatorias forman parte de este mecanismo. El araquidnico es el sustrato de accin de varias enzimas de membrana: Sustrato de cicloxigenasa (COX), que da lugar a prostaglandinas H2(PGH2), que pueden ser modificadas por otras enzimas para generar:

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Tromboxanos: Por accin de tromboxano sintetasa, que genera TXA2 prostaciclinas : Por accin de prostaciclina sintetasa, que produce PGI2, y prostaciclinas o Otras prostaglandinas. Sustrato de lipooxigenasa: produce 5-HETE (5-hidroxieicosatraenoico), que es la base de los leucotrienos Sustrato de la epoxigenasa(citocoromo p350) que produce otros HETES (epoxieixosatetraenoicos) que no son leucotrienos. o o

Por transduccin de seales se puede obtener araquidnico de otras fuentes que no sean la fosfolipasa A2. Igualmente, este araquidnico sigue el mismo proceso. MENSAJEROS CON RECEPTORES. GASES Se generan enseguida (segundos), tienen una accin local (reaccin rapidamente con molculas orgnicas) y desaparecen. Relacionado con regulacin cardiovascular. Actan a nivel local pero tienen muchsima importancia. Derivados de: De la arginina (R)NO sintetasa =NOS (solo en algunas clas) xido ntrico La arginina tiene cadena lateral positiva (2 grupos NH2+), que reaccionan con O2 y NADPH y NOS, generando NO (tiene receptor) y NADP. De la cistena (C) CAT y otras H2S acidos sufhdrico o sulfuro de hidrgeno La cistena tien un SH en su cadena lateral Del grupo Hemo Hemo-oxidasa HOS CO=monxido de carbono. Co en condiciones pequeas tiene una accin local controlada. En concentraciones mayores en nocivo.

RESPUESTA AL LIGANDO RECEPTOR: protena especifica con una afinidad muy alta para el ligando, al que se une especficamente desencadenando un mecanismo de transduccin de seales (cascada), que sufre una amplificacin para generar un respuesta y una terminacin. Receptortrasduccin: cascadaamplificacinrespuestaTerminaciReceptor Defectos de estos procesos producen enfermedades. Todos los receptores tienen un ligando especfico. Todos los que se conocen son protenas (los ligandos no!!). por lo tanto todos tienen un gen de mRNA. TIPOS DE RECEPTORES (5) DE MEMBRANA: Son protenas de membrana (por tanto tienen uno o ms dominios transmembrana=20aa). Tienen ligandos HIDROSOLUBLES. o Canales: Cuando llega su ligando, el propio receptor se activa y acta como un canal para iones. Hay muchos tipos en el ser humano. Ej. Contraccin muscular. La mayora son oligmeros, multipaso, y heteromricos. Ligandos intracelulares: cGMP ATP Ligandos extracelulares: GABA ATP Glicina o Acoplados a protenas G(alfa beta o gamma) (GPCR): Se ligan a protenas G. Es una familia de receptores tan efectiva que est presente desde el principio de la evolucin. Se caracterizan porque al activarse por su ligando, se unen a las protenas G heterotrimricas (3 proteinas siempre juntas que estn inactivas y que solo se activan cuando las activa un GPCR), y que son las encargadas, una vez activadas, de ejercer la transduccin de seales. Ej. Crecimiento Todos son Protenas con 7 dominios transmembrana. Ligandos: neurotransmisores, pptidos protenas, citoquinas, lpidos, odorantes (vista, olor).

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Con actividad enzimtica o catalticos: El ligando obliga a dimerizar a dos receptores, y entonces se produce una activacin cruzada, y se produce el mecanismo de transduccin de seales. Se activa el dominio enzimtico. En general, cada monmero tiene 1 dominio de membrana. El receptor es dimrico en estado basal o dimeriza /oligomeriza tras su unin al ligando. Guanilato-ciclana de membrana o citoplasmtica activada por ligando o Receptores que regulan protelisis: No son proteolticos. Al unirse el ligando se libera una porcin cortada que va al ncleo y que regula por activacin o inhibicin los genes. Proteina de paso nico. NO DE MEMBRANA Son citoplasmticos o nucleares: (para liposolubles). Se activan cuando llega el ligando, y regulan la expresin gnica (activar o reprimir genes). Todos son factores de transcripcin. Sus ligandos son LIPOSOLUBLES. o Son: Homodimeros proteicos con varios dominios funcionales : Actan como dos protenas activas unidas. Ligandos: glucocorticoides, mineralocorticoides, progesterona, andrgenos, estrgenos. Heterodimeros proteicos con varios dominios funcionales : Tenemos el receptor en general siempre unido a la misma protena (RCR). Ligando: hormonas tirodeas, cido retinoico, vit D, prostaglandinas. Dos dominios no iguales o

1.RECEPTORES CANALES La unin del ligando activa al receptor, que forma un canal inico selectivo. (selectivo por tamao y carga). RECEPTOR NICOTNICO DE ACETICOLINA: (Se bloquea con nicotina) o Loc: Extracelular. msculos esqueltico y cardaco o En una paracrinia/sinapsis qumica/uninneuromuscular, la llegada de un estmulo elctrico disapara la secrecin de una acetilcolina (ACh) se une a su receptor (protena multipaso transmembrana)en la clula muscular. Entonces se abre un canal que hace que entre el Na, lo que causa la despolarizacin de la membrana, provocando la contraccin muscular y la entrada de acetilcolina a la clula muscular, donde es degradada. La aceticolinesterasa degrada el neurotransmisor, terminando la seal. Na k ca Extracelulares: o RECEPTOR DE SEROTONINA: Na+ k+ o RECEPTOR DE GLUTAMATO o PURINRGICOS: Receptor de adenosina o RECEPTOR DE GABA o RECEPTOR DE GLICINA Intracelulares: o RECEPTOR DE IP3: La fosofolipasa C libera un IP3 de la membrana. El IP3 se une a su receptor, que cuando se activa deja un canal para el CA 2+ que estaba retenido dentro del RE. Receptor IP3 est en todas las clulas del cuerpo-. Est cerrado siempre hasta que se activa o RECEPTOR DE CA2+ (Rianodina): Loc: Retculo sarcoplsmico del msculo esqueltico de msculo cardiaco. Regulacin: El Na entra en citoplasma, abre canales de calcio en la membrana y abre el canal de Ca rianodina del retculo sarcoplsmico.

CLASE LVAREZ 4/04

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Receptores ionotrficos: pasan iones

Receptores acoplados a protenas G heterotrimricas GPCR 7 dominios transmembrana, 3er bucle intracelular (loop) es el que une a las protenas G heterotrimricas cuando se activa el receptor. El 3er bulce es importante porque se une la protena G cuando se activa el receptor. Se suelen explicar como independientes pero suelen acoplarse (agregarse), aunque no es necesario que hagan esto para activarse, simplemente se suelen presentar agregados. Una protena G es aquella protena que es un a GTPasa, hidroliza GTP (como otras molculas en el organismo, por ejemplo tubulina alfa tambin hidroliza GTP). Estas molculas realizan la hidrlisis de GTP de manera muy lenta. Para que sea ms rpido necesitan receptores al lado que las regulen. Espontneamente pueden llegar a unir GTP, pero es un proceso ms lento. Subunidad alfa-gamma-beta, colgada de cara citoplasmtica, La subunidad alfa une el GTP, siempre pegada a beta-gamma. MECANISMO: receptor se une, cambia conformacin del tercer loop intracelular, que se une a la protena G heterodimrica, Esto provoca que la subunidad alfa expulse GDP y una GTP recin formado. Una vez que ocurre esto se pierde afinidad por el receptor, despus la molcula pierde afinidad por la subunidad beta-gamma, y va degradando la molcula de GTP. Hay varios subtipos de subunidad alfa, cada una encaja con la protena indicada y la activa. En algunos casos, las subunidades gamma pueden tener especificidad. Algunas protenas aceleran el proceso de degradacin de GTP, las RGS, que estimulan la hidrlisis de GTP y regulan muchas subunidades alfa (no todos). Son reguladores de la subunidad alfa. Dependiendo del tipo de subunidad alfa, hay modificaciones del proceso. 1. Subunidad G-alfa-S (se escribe tambin GAS o GS): en este tipo de receptores al activarse con el ligando unen un tipo de protena G cuya subunidad S (despus de realizar el cambio de conformacin) es capad de encajar y activar con otra protena de la cara citoplasmtica (la adenilato-ciclasa), que est inactiva y la activa. Esta molcula convierte el ATP en AMPc. El AMPc se libera al citoplasma y activa la proteinkinasa A (se llama A porque se activa con AMPc). La kinasa dependiente de cAMP (PKA) se compone de dos subunidades regulatorias y 2 subunidades catalticas . La unin del c AMP a las subunidades regulatorias induce un cambio conformacional que reduce su afinidad por las subunidades catalticas (que quedan libres y fosforilan protenas sustrato, cuando queda libre el complejo). Acciones mediadas por GPCR-Gs: adrenalina en msculo esqueltico: receptor beta-adrenrgico ADRB. La adrenalina activa la glucogeno-fosforilasa y promueve la ruptura del glucgeno y la liberacin de glucosa-6P que entra en la gluclisis. Con la fosforilacin de la glucgeno-sintetasa, la adrenalina inhibe la glucgeno-sintetasa y bloquea la sntesis de glucgeno. Otra fosforilacin inhibitoria es la de lafosfoprotein-fosfatasa(activa). Tiroides: receptor TSH que regula la secrecin de T4-T3. Ovarios: FSH/LH: secrecin de E2, P Testculos: FSH/LH: secrecin de T, DHT MECANISMO DE AMPLIFICACIN: por cada molcula de adrenalina que se une a receptor hay una molcula de receptor activado, que activa 100 protenas G, por cada una hay 100 alfa-s activadas. Por cada alfa-s hay una molcula de adenilato-ciclasa activada, por cada una de estas hay 100 molculas de AMPc. Por cada AMP se activan PKA, pero se necesitan 4 por cada una. 5000 de protenas quinasa A, activa 10 molculas de glucgeno-fosforilasa activada. Cada una genera 100 molculas de glucosa. Subunidades G-alfa-I: inhiben adenilato-ciclasa. Hay activacin basal, por parte de enzimas o de otros receptores. Protena alfa I se une a A.C. y la bloquean, niveles de AMPc decaen, las subunidades beta-gamma al quedar libres se pegan y abren canales de

2.

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potasio. Esto hace que la clula se hiperpolarice y es ms difcil que se realicen cambios en la clula. Dopamina en lactitropa de la hipfisis: receptor dopaminrgico 2 DRD2. Regulacin secrecin prolactina, constantemente inhibida por dopamina. 3. Subunidades Gq: activan fosfolipasa C. El DAG activa la enzima protein-quinasa (PKC). El +2 IP3 se une a su R/Canal de Ca del ER y el calcio sale al citoplasma. Otra portena de la cara citoplasmtica es la fosfolipasa C, se carga en punto distinto a la A. A partir de esta se obtiene el diacilglicerol. Donde se lisa la fosfolipasa C es ms abajo que la A, rompe la cabeza de los fosfolpidos (en concreto del fosfatidil-enositol, como est fosforilado se llama PIP2 bifosforilado). El acilglicerol queda solo, la cabeza es soluble en citoplasma. El inositol se llama trifosfato. El IP3 tiene receptor de membrana en las membrana intracelulares, cuando el ligando se une a receptor es un receptor tipo canal para Ca, el RE almacena calcio en la clula. Mientras tanto el diacilglicerol se une y activa a la proteinquinasa C porque necesita calcio para activarse. Por lo tanto, necesitamos los dos procesos en conjunto para activar la proteinquinasa C que fosforila protenas. El calcio es capaz de activar otro tipo de protenas, las dependientes de calmodulina (protena pequea). Cuando hay mucho calcio se activa, y activa a otra portena. La proteinkinasa Ca2/calmodulin-dependiente (CaM kinasa). Es de serina y treonina. La unin de la hormona al GPCR acoplado a Gq activa la fosfolipasa Cb (PLCbeta). Esta corta la cabeza polar del fosfatidilinositol (PI) aqu. La hidrlisis del pI por la PLCbeta produce DAG y IP3. La PKC fosforila protena sustrato desencadenando una cascada de kinasas lo que lleva a otras acciones posteriores. Receptor de GnRHR: hrmona sale hipotlamo. Clula gonadotropa, libera FSH, LH. TRHR (hipfisis) Cuando acta fosfolipasa C, activa en parte inferior de IP3.

AKT: enzima con varias funciones: 1. Regula el transporte de glucosa 2. En todos los procesos del cuerpo se prima necesidades SNC 3. Se activa con insulina: fosforila a transportador de glucosa secuestrado y lo activa 4. Activa traduccin proteica: AKT fosforila mTOR, S6kinasa (S6K), fosforila ribosoma (los FT) Receptores asociados: Jak (yk): fosforila a STAT Tirosinfosfatasa funciona con monmeros, no dmeros

Receptores serina-treonina kinasa 1. 2. 3. TGF-beta: inhibe proliferacin (epidermis) y estimula la de fibroblastos BMP Activinas/inhibinas: hipfisis/ovario

En cncer las clulas no responden a TGF beta y a veces responden activamente a proliferacin (como fibroblastos). Todos estos ligandos tienen dos receptores: se unen al nmero 2, y este fosforila al primero. Se produce una heterodimerizacin (se forma agrupacin de protenas diferentes). Por lo

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tanto, el dominio que acta es el del primero, pero necesita ser fosforilado por el segundo. El primero es el que fosforila y tiene accin. 4. R-SMADS: se unen a complejo y se fosforilan. SMAD4 se pega a SMAD fosforilada y el complejo puede migrar al ncleo y funcionar como FT. Excepcin: fibroblasto.

Receptores guanilato-ciclasa 1. 2. 3. ANP: en dilatacin aurcula, regula la presin arterial, liberado por msculo, va al rin donde est el receptor y ah se activa la expulsin de lquido. Es una hormona cGMP: aumenta cantidad, algunos canales dependen de esto. cGMP activa la proteinkinasa PKG y la fosfodiesterasa cGMP-PDE Receptor guanilato-ciclasa citoplasmtico: no acoplado a membrana. SGC es soluble y tiene dominio citoplasmtico. Se une a xido ntrico y se activa.

Receptores que modulan protelisis Tres ligandos: Wnt, Hedgehog, Notch Mecanismo: se unen a receptor, activan protelisis, fragmento va a ncleos e induce FT. WNT: beta catenina es un complejo proteico con APC. En condiciones normales se fosforila y proteoliza. Est muy controlada y regulada WNT secuestra al complejo APC, por lo que catenina queda libre y no puede fosforilarse, aumenta la cantidad y aumenta proliferacin. Las mutaciones de beta-catenina inducen a la proliferacin. Las mutaciones de APC dan lugar a poliposis de cncer de colon.

RECEPTORES NUCLEARES Se dividen en dos grupos, citoplasmticos y los nucleares permanentes. Los primeros cuando llega el ligando se produce el dmero y migran al ncleo, son esteroles (GR, MR, AR, ER, PR). Los nucleares heterodimerizan y son RXR, THRalfa, THRbeta, vitamina D (VDR) y cido retinoico. Reprimen genes en ausencia de ligando. Cuando el ligando se une a receptores nucleares puede hacer que se exprese gen o hace que cambie complejo. Los ligandos esteroides se parecen entre ellos (cuanto ms se parezca composicin qumica, efecto ms parecido). Mirar presentacin RXR: heterodimeriza con receptores nucleares. Creatinismo: nios no crecen (cerebro no crece), falta hormona tiroidea (que desreprimer genes). A veces hay que coordinar hormonas para originar respuesta Receptores de membrana ms rpidos, los receptores nucleares tienen una respuesta ms larga (sus efectos tardan ms en desaparecer, ya que influyen en transcripcin de genes, por lo que cambiar sus efectos requiere proceso ms largo). REGULACIN COORDINADA ENTRE HORMONA Y RESPUESTA (EN ENDOCRINO) Transporte de hormonas en sangre: SHBG (globulina unin a hormonas sexuales), ABP (hormona sexual), tiroideas (TTR, TBG, transcortino o CBG (75% cortisol o progesterona), IGFBP3 (IGF-1), albmina (es la ms abundante en sangre, se une a todo). La regulacin es un proceso de feedback. Puede ser feedback positivo o negativo. Positivo (sin regulacin negativa entre otra hormona y la primera hormona):

Sensor

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Hormona

+
Diana 1

Otra hormona/metabolito

+
Diana 2 Negativo: si se aade control negativo.

Algunos feedbacks Condiciones normales: Normoglucemia

Clulas beta del pncreas

Insulina

Clulas alfa del pncreas

Glucagn

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Hgado Hipoglucemia: Hipoglucemia

Clulas beta del pncreas

Insulina

+
Clulas alfa del pncreas

Glucagn

Hgado, que incia glucogenlisis (sube niveles glucosa en sangre)

Hiperglucemia: Hiperglucemia

+
Clulas beta del pncreas

Insulina

Clulas alfa del pncreas

Glucagn

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Hgado, que incia glucogenognesissis (baja niveles glucosa en sangre) Otros Eje hipotlamo-hipfiso-suprarranal Crtex

Hipotlamo

CRH

+ Hipfisis anterior

ACTH

Suprarrenal

Cortisol Cortisol pasa a Diana Crtex

Hipotlamo

TRH

Hipfisis anterior

TSH

+
Tiroides

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T4, T3

T3, T4 van a Diana METABOLISMO BASAL: eje hipotlamo-hipfiso-tiroideo Regulacin de la secrecin hormonal Hormonas endocrinas se secretan en picos (no predecibles, aunque a la noche son ms grandes). Picos en los hombres ms frecuentes que en mujeres. Otras tienen ritmos (por estaciones como la de la grasa, por das, semanas como ciclo hormonal). LH: un pico cada 100 min ritmo ultradiano Cortisol; cada 24 horas ritmo circadiano Menstrual: cada 28 das Ritmo circanual: vara con estaciones como leptina (cantidad tejido adiposo).

SEMINARIO
Serina, treonina y tirosina son importantes en sealizacin. Proteinquinasa fosforila protenas, en el grupo hidroxilo de cualquiera de estos aminocidos. La fosfo-S, fosfo-T y fosfo-Y. Hay protein quinasas que fosforilan serina y treosina, y otras que fosforilan tirosina. La protein-quinasa A es serin-treonin-quinasa. INSR, EGFR, IGF1R, NGFR tirosinquinasa PKA, PKC, TGFbR serin-treonin-quinasa FOSFOLPIDOS MEMBRANA PLASMTICA: fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidiletanolamina, fosfatidil colina, esfincgomielina. Todos menos esfingomielina tienen glicerol, esfingomielina se forma con ceramida. De mayor a menor abundancia: colina, etanolamina, serina, esfingomielina, inositol (poco abundante). Abundante en cara no citoplasmtica: fosfatidilcolina/fosfatidilesfingomielina. Abundante en citoplasmtica: fosfatidiletanolamina/fosfatidilserina Inositol en ambos. Clasificacin por carga (CN= carga neta). Serina=0 etanolamina =0, colina=0, esfingomielina Serina<0. FOSFATIDIL-INOSITOL Presente en la cara citoplasmtica, no es estructural, sino que tiene capacidad de hacer un enlace GPII (glucosil-fosfatidil-inositol). Al llegar a RE se traducen (no tienen dominio transmembrana) y dentro del RE tienen alguna seal que es reconocida. Protenas que no son intrnsecas de la membrana, pero son de membrana porque estn asociadas covalentemente a la membrana por medio del enlace GPI. El fosfatidil inositol que est en la cara citoplasmtica de la membrana es cortado por la fosfolipasa C para liberar un diacilglicerol y un inositol trifofato (IP3). La cabeza del fosfolpido.

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BLOQUE G: ELECTROFISIOLOGA DE LA MEMBRANA CELULAR (Prof. Peleteiro)


CAPTULOS 5,6,7,8,9,49 GUYTON.

1.

Clulas excitables Hay diferencia de potencial en todas las clulas (entre el interior y exterior). Esta diferencia es estables, est entre los 10 mV y 200 mV que tienen algunas bacterias. o Neurona: alrededor de 100 mV o Msculo o Secretoras Las clulas excitables son aquellas cuyas diferencias de potencial varan, no son estables. Neuronas: lo caracterstico de este tipo de clulas son sus prolongaciones. Hay dos tipos de prolongaciones neuronales: un axn o neurita (aislado) y otra serie de prolongaciones que se ramifican mucho (las dendritas). Las neuronas estn en contacto unas con otras, a travs de estructuras llamadas sinapsis. Hablamos de neuronas presinpticas y postsinpticas. Las neuronas procesan informacin de las neuronas presinpticas a la postsinpticas. En las dendritas aparecen unas espinas dendrticas. Santiago Ramn y Cajal premio Nobel ya que descubri que las neuronas eran clulas individuales, no sincitios. Las neuronas son distintas en su morfologa. Hay clulas unipolares, bipolares, pseudounipolar, multipotenciales (motoneurona de la mdula espinal). Todas las neuronas tienen una parte receptora, una integradora (recauda informacin), transmisora (el axn o cilindro eje), y la parte secretora (la final del cilndrico, los receptores sinptico-terminales). El mensaje siempre es qumico, incluso en sinpsis elctricas hay intercambio inico. El punto por donde sale el axn es la zona integradora, el segmento inicial o colina axnica. El mensaje qumico pasa del axn a la dendrita (el mensaje qumico se transforma en mensaje elctrico al recorrer el axn).

2.

Clulas nerviosas

Neurona: soma (5-100 micras, 10% volumen y el 10% de la sinapsis llegan al cuerpo) y prolongaciones (axn, dendritas). El axn es nico, homogneo. Consta de colina axnica (segmento inicial, con canales de Na), botn sinptico (vesculas NTs + mitocondrias), transporte axnico (puede ser antergrado Nts o retrgrado de reciclaje, factores de crecimiento/ttanos/polio). Axones conducen IMPULSO ELCTRICO (como cables de luz estn asilados, las clulas de Schwann y por oligodendrocitos) En las dendritas se produce el 90% sinapsis y el rea es soma x 100. Tienen espinas dendrtricas y pueden ser basales o apicales. Clulas de la gla. Clulas de la gla: microglas son clulas sanguneas (mastocitos que pasan a SN y tienen caractersticas especiales). Diferencia entre oligodendrocitos y clulas de Schwann est en localizacin (clulas de Schawann en perifrico). Adems, estas dan varias vueltas sobre el axn, mientras que los oligodendrocitos solo dan una pero varios oligodendrocitos envuelven a un mismo axn. Astrocito: entre el vaso y el cuerpo de la neurona. Tienen dos funciones: estructural (sostienen entramado) y metablica (transforman glucosa en cido lctico, pasando a travs del astrocito). Tambin son buffers, amortiguadores. El funcionamiento de la neurona + supone un intercambio grande de iones (una salida de K ). Cuando la neurona trabaja libera K al intersticio, por lo que queda baado de K y tiene que ser recogido (esto lo hacen los

50

astrocitos). Estas clulas forman un sincitio (conexin de culas, tejido con clulas unas conectadas directamente con otras). Forman la barrera hematoenceflica. Clulas de Schwann: mielina (sustancia aislandte), hasta 300 vueltas sobre axn. Entre cada clula de Schwann hay un trozo desnudo (ndulo de Ranvier). Estas clulas se daan en enfermedades neurodegenerativas, como esclerosis de placas, se daa sistema). Funcin: hacen de gua si se produce lesin nerviosa, y vuelven a crecer los axones a los largo de las clulas de Schwann. Aislante SNP (F mielnicas: 300 capas, F amielnicas: 30 axones). Mielina: 70% lpidos, 30%, prtidos. Oligodendrocito: una clula sirve para varios axones. Aislante SNC 3. SINAPSIS

Constituida por placa presinptica que entra en contacto con membrana postsinptica, con caractersticas especiales (receptores de sustancias qumicas, neurotransmisores). La hendidura sinptica es el espacio que queda entre las dos clulas. Cuando la dendrita hace sinapsis sobre el soma es axosomtica, el 90% es sobre dendritas (sinapsis axodendrtica), y sinapsis sobre axn (axoaxnica). Sinapsis qumicas: dos canales se unen (pueden estar abiertos o cerrados). Presinapsis (membrana, receptores, canales, cesculas), hendidura y postsinapsis. 4. LPIDOS Y COLESTEROL: ANFLICOS O ANFIPTICOS

Extremo hidroflico soluble en agua e hidrfobo insoluble. La membrana celular es impermeable al agua y permeable a sustancias lipoflicas (oxgeno, urea, etanol). Las sustancias polares no son capaces de atravesar la membrana. Para pasar de un lado a otro se utilizan canales (algunos sin puerta, siempre abiertos) y otros con puerta (abiertos o cerrados). Los canales estn constituidos por protenas. Los canales estn constituidos por subunidades que se combinan de distintas maneras. Las uniones ntimas o sinapsis elctricas son GAP junction. Formadas por dos piezas (uno en cada membrana), cada una de ellas formada por 6 conexinas (cada unidad es un conexn). Las acuaporinas estn especializadas en el paso de agua. Con puerta responden a estmulos elctricos, qumicos y mecnicos. 5. CANALES

Sin puerta o con puerta (es mecnica, qumica o elctrica). Las protenas tiene varias subunidades con mltiples combinaciones (principales:canal o protenas auxiliares que condicionan la cintica). La cintica de los canales incluye los diferentes tiempos de abertura o de estado cerrado de los canales y el que obliga a que se abran los canales. Cada funcin requiere una herrameinta distinta (distintos canales). Son en general muy selectivos (K, Ca, Na) suelen ser unidireccionales. CLASIFICACIN: electrofisiologa (selectividad inica, dependencia Vm, cintica: cunto tiempo tardan en abrirse, potencial de abertura), farmacologa (idnticos fisiolgicamente, diferentes farmacolgicamente), agonista (intracelular es el Ca y GMPc y extracelular es el Ach, catecolaminas, GABA, Glu). Distintas acciones: Na (condrotoxina, msculo + y nervio -), Ca (agonistas, antagonistas). Sustancias agonistas/antagonistas (sustancias que impiden que el canal funcione): el corazn tiene canales de Na que siguen funcionando aunque se paralice ritmo respiratorio (con dosis de frmacos). Se clasifican de acuerdo a corrientes que pasan. Los canales del sodio pueden ser de diferentes tipos segn la corriente que pasa por los canales y el voltaje al que se abren. Hay enfermedades que consisten nicamente en la alteracin del canal (se vuelve defectuoso y da lugar a enfermedades variadas, suelen ser de sistema nervioso o neuromusculas).

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ENFERMEDAD DE CHARCOT-MARIE-TOOTH: degeneracin muscular, da lugar a lesiones en extremidades distales. Fallo mielina. 6. POTENCIAL DE MEMBRANA (REPOSO)

Entre interior y exterior de membrana hay potencial de cerca de 100 mV (depende del tipo de clula, en hemates es 10mV). El exterior siempre es positivo frente al interior negativo. En las neuronas y msculos la diferencia no es constante. La diferencia de potencial se genera y se mantiene debido a la diferencia de concentracin entre interior y exterior de iones no difusibles en la membrana. En el caso de iones si difusibles en la membrana, se iguala la concentracin del in a un lado y al otro de la membrana, y el resultado final es la misma concentracin a ambos lados de la membrana, con mismo volumen de disolvente. Si el in no es difusible en la membrana, por ejemplo en el caso de las protenas, se genera una fuerza osmtica que empuja el Na para un lado (las protenas no pueden pasar) y tambin una fuerza elctrica que impide al llegar a una determina concentracin que pasen ms iones, generando la diferencia de potencial. Por ejemplo, empezamos con 100 prot. Y 100 Na, la membrana deja pasar el Na pero no la protena. Al final terminamos con 100 protenas en un lado (no se mueven) y 25 Na que pasan al otro lado, generndose una diferencia de potencial (a donde pasa el Na se vuelve +) EQUILIBRIO DE DONNAN: condiciones. Mismo nmero de cargas a un lado y a otro. ELECTRONEUTRALIDAD Aniones y cationes difusibles (no entran protenas) - producto de aniones por cationes igual a ambos lados. DESEQUILIBRIO OSMTICO Se genera desequilibrio osmtico ya que el agua se va hacia un lado (donde hay mayor concentracin iones). Las clulas no se pueden permitir este desequilibrio osmtico. Para conseguir el equilibrio osmtico, se utiliza la bomba de Na/K, que exxpulsa 3 Na hacia fuera de la clula y entran dos iones de K. CONCENTRACIONES (intracelulares/extracelulares) CL-: 14/140 Na+: 4/104 K+: 140/4 -4 Ca++: 10 /1 Pr: 142/151 mOsm/l: 300/300 Diferencia de potencial es fenmeno local, de localizacin de las cargas. Como iones entran y salen, hay desequilibrio en membrana. El 0,004% de cargas de potasio producen diferencia de membrana de -65mV. POTENCIAL DE EQUILIBRIO (o de inversin): ecuacin de Nerst. Potenciales de equilibrio: Na+: 65 mV K+: -95 mV Cl-: -90 mV Ca++: 120 mV Equilibrio Golman-Hodgkin-Katz: diferencia de potencial si conocemos las concentraciones de los iones correspondientes (todos los que se requiere) por la permeabilidad de la membrana a ese in en concentro. Ley de Ohm: intensidad de corriente, depende de Q y t (I= Q/t). La intensidad de corriente es la cantidad de electrones que pasan por un conductor por unidad de tiempo. La resistencia R= x L/A (longitud, dimtro y de la caracterstica del conductor) C = x A/d Condensacin. Las resistencias en paralelo, la resistencia total es menor que la resistencia individual.

1. 2. 3.

52

La corriente si est cerrada, va a llenarse al condensador, as como la corriente empieza a funcionar inmediatamente, cuando veo la diferencia de potencial entre dos extremos, va subiendo poco a poco hasta alcanzar el mcimo. DESPOLARIZACIN DE LA MEMBRANA Vm= - 50 mV, menos negativo. Al medirse la diferencia de potencial instantnea deja de producirse un poco, tardando un tiempo (es distinto en cada clula, las distintas clulas tienen constantes de tiempo diferentes). Si la clula tiene constante de tiempo corta y le damos estmulo, se suman los estmulos, entonces hay respuesta o no.

7. 8. 9.

LEY OHM MODELO ELCTRICO DE MEMBRANA CELULAR CONDUCCiN ELECTRNICA

Mirar apuntes 10. DOTACIN DE CANALES EN CADA CLULA Potencial de membrana: cambio en un lugar concreto de la membrana, se propaga. Cada sitio de membrana tiene dotacin especfica de membrana. Las clulas cardacas tienen canales de Na abiertos siempre (por lo que Na est constantemente entrando). Cuando alcanza determinado nivel se abren todo el resto de los canales. Por ejemplo, canales de Ca de alto umbral (que se mantienen abiertos mucho tiempo, cerrndose con el tiempo). Esto mantiene despolarizada la membrana durante este tiempo. Con llave de calcio a su vez se abren otros canales, por lo que el potencial de membrana vuelve a su valor inicial. Hay otros canales (los de K), por los que sale constantemente K, contrarrestando al sodio que entra. En funcin del nmero de canales que hay de este tipo, las clulas que tienen mucho (sale mucho potasio), tardan ms tiempo en que entre el Na (ms tiempo despolarizada). Cada clula tienen dotacin especfica de canales que influyen en el tiempo de apertura de los canales. En este caso, el corazn necesita una contraccin que dure ms tiempo, por lo que su mecanismo es as. En funcin de distintas corrientes, distintos perodos refractarios. Cada funcin requiere unos canales (y un nmero de canales) distinto. CORRIENTES INICAS: Na transitorio: inactivacin rpida, responsables de potencial de accin de msculo estriado. Na persistentes: dependientes de voltaje. Siempre abiertos (casi siempre). Depsolarizan la clula Ca (hay tres tipos: transitorios, permanentes (L) y N (intermedios)). K rectificador tardo Ic: dependiente de calcio IAHP para membrana polarizada. IM necesita acetilcolina y umbral entre -70 mV y -30 mv. Muchos tipos de canales, unos necesitan llave qumica, otros elctrica CANALES DE CALCIO: Fundamentalmente 4 tipos. CANALES: macromleculas proteicas dependientes de distintos genes. Los canales de Na transitorios son muy sensibles a la concentracin de Ca. Cuando se produce hipocalcemia, aumenta la excitabilidad neuronal (se abren ms fcilmente los canales Na), es ttanos (contracciones tetnicas con hipocalcemia). Venenos: TTX, STX, etc. El canal de Na es sensible a cocana y anestsicos locales, antiepilpticos, barbitricos.

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Ca son canales ms lentos, potenciales de accin lentos. Es fundamental el acoplamiento sinptico y neuromuscular. La transmisin neurosinptica requiere calcio. La contraccin muscular requiere Ca tambin. Acta como segundo mensajero en procesos endocrinos. Canales de K son inhibidores, igual que los de Cl, ya que se hiperpolariza la membrana. Estos dos iones son fundamentales en sistema inhibidor. FARMACOLOGA: canales idnticos fisiolgicamentes, pueden ser diferentes farmacolgicamente (respuestas diferentes a sustancias agonistas o antagonistas). Na+: condrotoxina (msculo +, nervio -). 11. CONDUCCIN ELECTRNICA La mxima velocidad que alcanza es 1 m/s por este procedimiento. Hay fibras de nuestro cuerpo que conducen a 140 m/s (necesita respuesta ms rpida). Para conseguir esto, es necesaria la mielinizacin, conduccin salta de ndulo de Ranvier a ndulo siguiente. Velocidad de conduccin Vc = K/CmRa Depende capacidad de la membrana y radio del axn (si es finito, mucha resistencia, pasan pocas cargas, velocidad menor). Paso de poro a poro es lento porque tienen que entrar muchas cargas en un axn sin mielina. Si ponemos mielina, como se separan las membranas, el nmero de cargas disminuyen (sin cel. De Schwann cabran 10.000 cargas y con mielina solo caben dos cargas). Entonces, si se abre poro y hay ms cargas, se tarda ms tiempo, si son menos se trata menos. Por eso, la conduccin elctrica en las neuronas es saltatoria (menos cargas y van de poro en poro). Fibras ms rpidas: fibras neuromusculares. Esclerosis mltiple/Guillain barre: desaparece mielina, pasamos de conduccin saltatoria a electrotnica. Al quedar las fibras desnudas, puede llegar la despolarizacin de una fibra a otra. Otros factores que intervienen en velocidad: son concentraciones de sodio y potasio, la temperatura (con fro son ms lentos, afectan a la estructura y en ecuacin de Nerst). El calor en la esclerosis mltiple empeora por la ecuacin de Nerst. CLASIFICACIN FIBRAS NERVIOSAS Erlanger Gasser: fibras A, B y D. Las A a su vez pueden ser alfa, beta, gamma y delta (las ms gruesas y lentas). Lloyd Hunt: I, II, III, IV (no incluye a las fibras B de la anterior clasificacin). Alrededor de 20 micras con las ms gruesas (conducen ms rpido). Erlanger Aalfa Lloyd I Micras: 16 V (m/s) 120 Funcin 1a (neurona sensitiva msculo), 1b (sensitiva msculo tambin) Tacto, huso M My Tacto, dolor, temperatura Simp. preganglionar Simp. dolor Postganglionar,

Abeta Agamma Adelta B D

II II/ III III

8 8 4 2

60 30 15 7 1

IV

Sistema parasimptico: perifrico, encfalo, sacro Sistema simptico: a los lados columna Preganglionares: impulso va de neurona a ganglio Postganglionar: impulso de ganglio a diana.

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12. TRANSMISIN SINPTICA Sinapsis: contacto entre dos neuronas (presinptica y postsinptica). Hay dos tipos: elctricas (frecuentes en el corazn, en SNC son raras) y qumica (en todo el organismo). Elctrica: membrana presinptica y postsinptica, y hay hendidura sinptica (separacin entre membranas, muy pequea, prcticamente no existe, 4 nm). Los iones de una estructura presinptica a la postsinptica pasan por canales inicos. Membranas estn unidas por dos conexones (constituidos por 6 conexinas). Son conexiones directas y elctricas (se abren y se cierran en funcin de potencial de membrana). Muy rpidas, rgidas, bidireccionales (recprocas) o unidireccionales (rectificadoras). Qumica: tambin tienen vesculas sinpticas que llevan el mensaje. La hendidura sinptica es mucho mayor y adems en la membrana postsinptica hay unas estructuras especiales, los receptores (donde se unen neurotransmisores). Al liberarse el neurotransmisor, se une a receptor, y se abren canales (de Na, Ca) y se produce movimiento inico, produ cindose despolarizacin de la membrana postsinptica (POTENCIAL POSTSINPTICO EXCITADOR). Si son de Cl o sale K se hiperpolariza (POTENCIAL POSTSINPTICO INHIBIDOR, frena neurona, es menos excitable, diferencia de potencial mayor, es ms difcil producir potencial de accin). Estas sinapsis son ms lentas, pero son ms plsticas, hay ms sitios donde podemos actuar (actuando en los receptores, en los canales, en las vesculas). Por lo tanto, la respuesta puede ser modulable. Se amplifica ms la seal (de una neurona pueden salir varias ramas). Si entra Cl o sale K, se produce inhibicin. En las sinapsis qumicas son importantes los canales de Ca. TIPOS DE SINAPSIS 1. 2. 3. Por su morfologa y anatoma En funcin de localizacin: axosomticas (10%), axodendrticas (90%, sobre espina dendrtica), sobre otro axn (axoaxnica). Funcin: excitadoras (GLU, ASP), inhibidoras (GABA, GLI), moduladoras (NA: noradrenalina). Las excitadoras producen potencial de membrana postsinptico. En las inhibidoras se produce potencial sinptico inhibidor (se vuelve ms negativo el potencial de membrana). En las moduladoras se cambia la respuesta a las otras sinapsis, modulan un estmulo, tanto excitador como inhibitorio. Segn especializacin: sencillas o especializadas (placa nN/M, cerebelo).

4.

13. SDJFD

BLOQUE H: EXCITABILIDAD Y POTENCIALES DE ACCIN

BLOQUE I: TRANSMISIN SINPTICA Y NEUROMUSCULAR (Prof. Peleteiro)

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