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5.5.5.

Hormona

liberadora

de

gonadotropina

(LHRH).

Las hormonas peptdicas producidas en la parte anterior de la hipfisis (hipfisis anterior) son esenciales para la regulacin del crecimiento, la reproduccin y el metabolismo intermediario. Su sntesis y secrecin dependen de hormonas de origen hipotalmico, de hormonas de las glndulas endocrinas perifricas, del efecto de enfermedades y de muchos frmacos. Las interrelaciones entre la hipfisis y las glndulas endocrinas perifricas son un buen ejemplo de la regulacin por retroalimentacin (retroaccin). Una comprensin de esas interacciones ha sido til en el diagnstico y el tratamiento de trastornos endocrinos, as como para evaluar algunos de los efectos adversos de frmacos que afectan al sistema endocrino. Adems, al reconocerse las estructuras de las hormonas de la hipfisis anterior, y con la creacin de tcnicas modernas para la sntesis de pptidos y la produccin de protenas recombinantes, las hormonas peptdicas y protenicas de esta parte de la hipfisis y el hipotlamo se han convertido en importantes agentes de diagnstico y tratamiento. En los vertebrados se reconocen 10 hormonas de la porcin anterior de la hipfisis. Segn sus caractersticas estructurales, son sustancias que pueden clasificarse en tres grupos (ver cuadro). La del crecimiento y la prolactina pertenecen a la familia de las hormonas somatotrpicas. La familia de hormonas glucoprotenicas comprende la hormona estimulante del tiroides, la luteinizante y la estimulante del folculo (foliculostimulante). La corticotropina, las dos hormonas estimulantes de melanocitos y las dos lipotropinas, forman una familia derivada de la hormona propiomelanocortina. Adems, dos hormonas polipeptdicas sintetizadas por la placenta, el lactgeno placentario y la gonadotropina corinica, son miembros de las familias de hormonas somatotrpicas y glucoprotenicas, respectivamente. Salvo las dos hormonas estimulantes de los melanocitos y las dos lipotropinas, en seres humanos se ha demostrado la importancia de las otras seis hormonas

anterohipofisarias y los dos homlogos placentarios. Sin embargo, an no puede negarse la posible importancia de las otras cuatro, ni la probable existencia de otras hormonas de la parte anterior de la hipfisis. La sntesis y liberacin de las hormonas anterohipofisarias dependen en gran medida del sistema nervioso central. El control hipotalmico de la funcin de la parte anterior de la hipfisis lo ejerce un grupo de hormonas llamadas hormonas o factores liberadores. Estas sustancias se originan en la regin de la eminencia media y alcanzan la hipfisis por medio del sistema porta hipotalmico-adenohipofisario. En la actualidad se reconocen seis hormonas hipotalmicas con efectos bien definidos sobre la porcin anterior de la hipfisis: hormona liberadora de hormona del crecimiento, somatostatina, hormona liberadora de gonadotropina, hormona liberadora de tirotropina, hormona liberadora de corticotropina, y dopamina. Hormona liberadora de gonadotropina Las hormonas hipofisarias llamadas hormona luteinizante (lutropina, LH) y hormona estimulante del folculo (felitropina, FSH), as como la hormona placentaria relacionada, gonadotropina corinica (coriogonadotropina, CG), se denominan genricamente hormonas gonadotrpicas, debido a sus efectos en las clulas gonadales. Esas tres hormonas muestran relacin estructural entre s y con la hormona estimulante del tiroides (TSH). Debido a sus composiciones similares y a su naturaleza glucoprotenica, la LH, la FSH, la CG y la TSH suelen denominarse hormonas glucoprotenicas. La hormona luteinizante controla la funcin sexual en hombres y mujeres. La hormona liberadora de gonadotropina (GnRH o LHRH) se encarga de regular la sntesis y secrecin de FSH y LH. La GNRH endgena madura es un pptido de 10 aminocidos. Secrecin En ambos sexos, la LH y la FSH son sintetizadas y secretadas por las clulas gonadtropas en la parte anterior de la hipfisis. La CG se produce slo en primates y caballos, y se sintetiza en clulas del sinciciotrofoblasto de la placenta. La subunidad a, LHb y FSHb estn codificadas cada una por un gen nico. En contraste, hay al menos siete genes que codifican la CGb (hCGb) o genes parecidos a los que codifican la hCGb humana, dispuestos en una agrupacin en el cromosoma humano 19, que tambin contiene el gen que codifica la LHb. Regulacin independiente de la secrecin de hormona luteinizante y hormona estimulante del folculo. Las clulas gonadtropas adenohipofisarias sintetizan y secretan tanto LH como FSH, pero su sntesis y liberacin pueden regularse de manera independiente. Esas clulas sintetizan ms subunidades a que subunidades LHb y FSHb, lo que impulsa la relacin de las subunidades b recin sintetizadas con subunidades a. Las subunidades a y b se combinan en el retculo endoplsmico, donde tambin ocurre el procesamiento inicial de los carbohidratos. En el complejo de Golgi ocurren ms modificaciones (especficas para hormonas) de los carbohidratos. Las hormonas heterodimricas maduras se almacenan en grnulos secretores dentro de la clula. La secrecin de LH y FSH por la hipfisis es regulada de manera positiva por el decapptido hipotalmico hormona liberadora de gonadotropina (GnRH, denominada LHRH en los primeros estudios, y que se analiza en detalle ms adelante), y regulada de modo negativo por efectos de retroalimentacin de los esteroides gonadales y el pptido gonadal inhibina. En mujeres, la progesterona y los estrgenos inhiben la liberacin de LH y FSH. En varones, la testosterona y el estradiol inhiben la secrecin de gonadotropina. Los efectos inhibidores de los esteroides gonadales siempre se deben, al menos en parte, a inhibicin de la liberacin de GnRH a partir del hipotlamo. Adems, los esteroides gonadales tambin pueden actuar de manera directa en la

hipfisis. Si bien dichos esteroides inhiben la secrecin tanto de LH como de FSH, sus efectos en la secrecin de FSH no son tan pronunciados como en la de LH. Una excepcin a la retroalimentacin negativa mediante esteroides gonadales en la secrecin de gonadotropina es que, en ciertas circunstancias, los estrgenos pueden incrementar la secrecin de LH y FSH. Desde el punto de vista fisiolgico, esto slo ocurre durante la ltima porcin de la fase folicular en mujeres, cuando el incremento rpido y sostenido de las concentraciones de estrgenos desencadena el incremento sbito preovulatorio de la secrecin de LH y FSH. Otra regulacin de la secrecin de gonadotropina por la hipfisis se logra mediante la inhibina, un pptido producido tanto en los ovarios como en los testculos en respuesta a la FSH. La inhibina suprime de manera selectiva la sntesis de FSH y su secrecin, sin efectos conocidos en la sntesis y secrecin de LH (de Jong, 1988). En el feto, las concentraciones de LH y FSH aumentan a partir de los 80 a 150 das de gestacin, una vez que se ha establecido el sistema porta hipotalmicohipofisario y las neuronas que secretan GnRH son operantes. No obstante, a partir de entonces los esteroides gonadales inhiben la liberacin de gonadotropina. Por tanto, en el momento del nacimiento, las cifras de gonadotropina son indetectables. Con todo, debido al decremento de los estrgenos y la progesterona previamente proporcionados por la placenta, las concentraciones de gonadotropina aumentan poco despus del nacimiento; permanecen altas durante algunos meses, pero despus disminuyen y quedan suprimidas hasta la pubertad. Durante esta ltima se inicia la secrecin de GnRH, lo que desencadena la de LH y FSH. La hipfisis descarga estas dos ltimas de una manera pulstil (alrededor de un pulso cada 1.5 a tres horas en varones; uno cada una a cinco horas en mujeres), en respuesta a impulsos de GnRH. La frecuencia y amplitud de los pulsos de GnRH dictan si se descargan o no LH o FSH, y la magnitud de cada respuesta. Debido a los cambios de las concentraciones de gonadotropina que resultan de su liberacin pulstil, se ha sugerido que se pruebe un fondo comn de dos o tres muestras de sangre, ms que slo uno de ellos, para obtener una medicin ms exacta de las cifras plasmticas de gonadotropina. Otra complicacin en la valoracin de las cifras de esta hormona es el hecho de que la proporcin entre la fraccin inmunorreactiva y la bioactiva no necesariamente es constante, debido, al menos en parte, a variabilidad de la naturaleza de la glucosilacin de las hormonas.

En varones, la liberacin de LH y FSH es muy concordante, aunque la magnitud de los impulsos de LH es mayor que la de los de FSH. Al contrario de lo que sucede en mujeres, este patrn paralelo de secrecin de LH y FSH persiste durante todo el lapso de vida de los varones. Durante la vida frtil de la mujer ocurre un patrn ms complejo de secrecin de LH y FSH, como resultado del ciclo menstrual. De este modo, si bien las gonadotropinas todava se liberan de una manera pulstil, las concentraciones generales de hormona varan con el ciclo menstrual. En el patrn de secrecin de LH y FSH durante ese periodo puede observarse que las cifras de LH siempre son ms altas que las de FSH durante la menstruacin. Los cambios ms notorios de las concentraciones de gonadotropina son los incrementos sbitos preovulatorios de LH y FSH. En ese momento, la concentracin plasmtica de FSH aumenta desde 5 a 15 IU/ml hasta 12 a 30 IU/L, y la concentracin plasmtica de LH aumenta desde 5 a 25 IU/L hasta 25 a 100 IU/L. Los incrementos preovulatorios de las gonadotropinas se denominan brotes, porque las concentraciones de hormona se incrementan con rapidez (en el transcurso de uno a dos das), alcanzan un mximo, y despus disminuyen rpidamente (en uno a dos das). En etapas ms avanzadas de la vida, cuando ocurre la menopausia, la funcin ovrica cesa. Dado que ya no hay esteroides ovricos ni inhibina para suprimir la secrecin de LH y FSH, se produce un gran aumento de la secrecin de gonadotropina, y las cifras de FSH son ms altas que las de LH en posmenopusicas. Secrecin de gonadotropina corinica. En etapas muy tempranas del

embarazo, aun antes de la implantacin, las clulas trofoblsticas del blastocisto empiezan a secretar CG. La de GnRH est regida por el \"generador de secrecin intermitente de GnRH\" (u \"oscilador de GnRH\"), que reside en la porcin mesiobasal del hipotlamo, por mecanismos no del todo aclarados. Aunque es activa durante las etapas fetal y temprana de la lactancia, la secrecin de GnRH se suprime despus hasta el inicio de la pubertad. La GnRH es descargada por las neuronas hipotalmicas en la circulacin porta hipofisaria, donde entra en contacto con los receptores de GnRH sobre gonadtropos hipofisarios. Una caracterstica clave de la secrecin de GNRH es su liberacin pulstil. Con todo, debido a la vida media breve de la GnRH y a la inaccesibilidad de la circulacin porta hipofisaria, es difcil medir de modo directo las concentraciones secretadas de GnRH. Por tanto, en los seres humanos el patrn de secrecin de GnRH se ha inferido en gran parte a partir de los patrones de LH y FSH circulantes. La frecuencia de impulsos de GnRH y la amplitud de los mismos determinan si se secreta FSH, LH o ambas, y las cantidades relativas de cada una. Los esteroides gonadales pueden ejercer regulacin negativa de la secrecin de GnRH. No obstante, como se mencion, en ciertas circunstancias el estradiol puede tener una influencia positiva sobre la secrecin de GnRH; por ejemplo, justo antes del incremento sbito preovulatorio de LH y FSH en mujeres. Se ha informado que muchos otros factores hormonales, neurales, metablicos y ambientales influyen en la secrecin de GNRH. Por ejemplo, se ha informado que los neurotransmisores inhibidores (p. ej., cido g-aminobutrico), los aminocidos excitadores (puede ser cido glutmico), los pptidos opioides endgenos, las monoaminas cerebrales provenientes de las vas noradrenrgica, dopaminrgica y serotoninrgica, la acetilcolina y las secreciones de la glndula pineal (como melatonina y vasotocina), regulan la liberacin de GnRH. El ejercicio vigoroso prolongado, o la prdida importante de peso, tambin causarn inhibicin de la secrecin de GnRH, lo que en mujeres da por resultado amenorrea. Efectos fisiolgicos de las gonadotropinas El principal efecto fisiolgico de las gonadotropinas es promover la gametognesis o, en su defecto, la produccin de esteroides gonadales. Accin de las gonadotropinas en los testculos. En varones, la LH estimula la sntesis de novo de andrgenos, principalmente testosterona, por las clulas de Leydig. La

testosterona secretada se requiere para la gametognesis y para conservacin de la libido y de las caractersticas sexuales secundarias. Por otro lado, la FSH no participa en la produccin de esteroides gonadales en varones, pero es esencial para la produccin de espermatozoides normales. Las clulas de Sertoli, que expresan receptores de FSH de superficie celular, se extienden desde la membrana basal hasta la luz de los tbulos seminferos, y envuelven a los espermatozoides en desarrollo, que emigran entre dichas clulas hacia la luz del tbulo. Las uniones estrechas entre las clulas de Sertoliforman una barrera hematotesticular. Aunque no se comprenden a fondo los mecanismos por los cuales la FSH favorece la espermatognesis, dicha hormona parece estimular a las clulas de Sertoli para que sintetice muchas de las protenas y nutrimentos que necesitan los espermatozoides en maduracin. Otra consecuencia importante de los efectos de la FSH es el incremento de la sntesis de protena de unin a andrgenos. Si bien esta ltima se libera en la circulacin general, tambin se secreta de modo directo en la luz de los tbulos seminferos. En ese sitio, sirve para proporcionar concentraciones locales altas de andrgenos, donde se necesitan para el desarrollo de los espermatozoides. Mientras que la gametognesis depende tanto de la FSH como de la LH, la produccin de esteroides gonadales en varones slo depende de la LH. En consecuencia, la supresin selectiva de los efectos de la FSH conducira a alteraciones de la produccin de espermatozoides, sin afectar la biosntesis de testosterona y, de este modo, representa una oportunidad mecanstica potencial para la creacin de anticonceptivos para varones. Accin de las gonadotropinas en los ovarios. Los efectos de la LH y de la FSH en los ovarios son mucho ms complejos que en los testculos y, a veces, son interdependientes. El efecto general de la FSH consiste en estimular la sntesis de estrgenos, y favorecer el crecimiento de los folculos en desarrollo, en tanto el efecto general de la LH es inducir ovulacin y estimular la sntesis de progesterona. Al principio de la fase folicular de cada ciclo menstrual, se inicia el crecimiento y desarrollo de varios folculos. Durante la fase folicular, la FSH estimula la produccin de estrgenos en clulas de la granulosa, al estimular la conversin de andrgenos en estrgenos. Los andrgenos, a su vez, se sintetizan de novo en clulas de la teca en respuesta a la LH, y quedan a disposicin de las clulas de la granuloso por medio de difusin desde clulas de la teca adyacentes. La diferenciacin de las clulas de la granulosa durante el crecimiento folicular incluye la adquisicin (dependiente de FSH y estradiol) de receptores de LH/CG, lo que prepara a las clulas de la granulosa para responder al brote preovulatorio de LH que ocurre a la mitad del ciclo. Durante la foliculognesis, normalmente slo un folculo (el folculo dominante) se selecciona del fondo comn de folculos en crecimiento, para que siga creciendo hacia el folculo preovulatorio, o de Graff. El brote de LH origina rotura del folculo preovulatorio, y liberacin del vulo. Durante la fase lutenica del ciclo menstrual, la LH estimula la produccin de progesterona y estrgenos por el cuerpo amarillo (cuerpo lteo). La progesterona as producida es fundamental en la preparacin del tero para la implantacin potencial de un vulo fecundado. Si el vulo queda fecundado, la produccin subsecuente de CG por el blastocisto \"rescata\" el cuerpo amarillo, y conserva su secrecin de progesterona y estrgenos hasta que la placenta pueda sintetizar cantidades adecuadas de esas hormonas esteroides. Sin embargo, si no hay fecundacin del vulo liberado, el cuerpo amarillo degenera, por la falta de estimulacin continua por CG derivada del blastocisto, y disminuye la produccin de progesterona y estrgeno.