Laura del Olmo

Tema 5: GLUCONEOGNESIS o sntesis de glucosa

Ruta metablica de sntesis de glucosa a partir de metabolitos (precursores) que no son hidratos de carbono (por ej. lpidos glicerol glucosa). Es decir, sntesis de glucosa no a partir de glucgeno. Lo normal es extraer la glucosa del glucgeno pero esto no es gluconeognesis.

Cundo es necesaria?
El organismo humano consume unos 160 gramos de glucosa al da; de estos, el cerebro se lleva 120, de manera que el SNC en general (cerebro), los eritrocitos, la mdula del rin, el intestino dependen fundamentalmente de la glucosa para vivir.

Cunta glucosa hay en el organismo?

Del glucgeno heptico y del MS esqueltico se puede sacar unos 190-200 g de glucosa; y de los fluidos corporales 15-20 g. Es decir, que con la glucosa que tenemos disuelta en fluidos y con la del glucgeno tenemos para poco ms de un da, de manera que durante un ayuno prolongado, un ejercicio intenso o en situaciones que consumamos ms glucosa de lo normal habr que sintetizar glucosa. Homeostasis glucmica: [G] = 90 mg/100 ml hay que mantenerla constante, por eso hay que sintetizar glucosa; no nos vale la disuelta o la del glucgeno.

Quin efecta la sntesis de glucosa/gluconeognesis?

Esta casi limitada exclusivamente al hgado y a la corteza renal del rin. Hgado 90% Corteza renal 10%. La aportacin de glucosa por la corteza renal cobra vital importancia en ayunos prolongados o cuando el hgado est daado. En condiciones normales es el hgado el que sintetiza normalmente la glucosa.

A partir de quin sintetizan glucosa?

Pirvico, lctico o intermediarios del Ciclo de Krebs (TCA). Aminocidos: casi todos de los 20 pueden dar a glucosa; los ms importantes son: alanina (Ala) y glutamina (gln) Excepciones de a que no dan glucosa!: *lisina y leucina* No obstante, la sntesis de glucosa a partir de a no es deseable porque no almacenamos protenas. Glicerol. Su degradacin es ms deseable en ayunos prolongados que la de los a, ya que su almacn es amplio. Gasto para la obtencin de glucosa segn orden de actuacin: (1) glucgeno, (2) grasa y (3) protenas.

Laura del Olmo

A partir de Acetil-CoA no podemos formar glucosa. Gluconeognesis va *PIRUVATO* glucosa (no es el sustrato ms importante de la gluconeognesis)
Sntesis de glucosa a partir de piruvato. La mayor parte se produce en el *citosol*, pero vamos a necesitar una pequea aportacin/colaboracin de la mitocondria.

En principio la gluconeognesis ser igual que la gluclisis en todas aquellas reacciones reversibles, e incluso estarn catalizadas por las mismas enzimas. Pero en las 3 etapas/reacciones irreversibles de la gluclisis, la gluconeognesis tendr enzimas diferentes: 1) 1 reaccin irreversible de la gluclisis enzima hexoquinasa (HQ) 2) 2 reaccin irreversible de la gluclisis enzima fosfofructoquinasa-1 (PFK-1) 3) 3 reaccin irreversible de la gluclisis enzima piruvatoquinasa (PIR K) Para estas 3 reacciones la gluconeognesis usar distintas enzimas.

Reacciones. 1 reaccin irreversible: Pir PEP Enzima en la gluclisis: PIR K Enzima en la gluconeognesis: *FOSFOENOLFOSFATO CARBOXIQUINASA* (PEP CARBOXI-K)
1) 1 reaccin de la gluneognesis y tambin una reaccin anaplertica: Pir OAA (mitocondria) irreversible? (creo que s) Pirvico en el citosol, atraviesa la Mb mitocondrial con un transportador (por ser polar), y se transforma en oxalactico (OAA). Carboxilacin (incorporacin de CO2) Gasto/hidrlisis de 1 ATP ADP + Pi (biotina) Enzima: *PIRUVATOCARBOXILASA*

2) Necesitamos un artefacto para sacar OAA de la mitocondria, para lo que el OAA se transforma en malato (porque ste s podr atravesar la Mb mitocondrial porque tiene un transportador). El fin de este paso es sacar el OAA fuera: OAA Malato (mitocondria) - reversible Oxidacin del NADH + H+ NAD+ Enzima: Malato deshidrogenasa mitocondrial La mitocondria solo la necesitamos para ese 1er paso, pues el malato sale ya a continuacin al citosol.

Laura del Olmo 3) Malato OAA (citosol) - reversible Reduccin del NAD+ NADH + H+ Enzima: Malato deshidrogenasa citoslica

4) OAA PEP (compuesto rico en energa) irreversible Descarboxilacin con liberacin de CO2 Se necesita energa para formarlo: GTP GDP Enzima: fosfoenolfosfato carboxilasa Aunque esta ltima reaccin es reversible, realmente en la clula (citosol) es prcticamente irreversible, ya que cuando el motivo es la gluconeognesis, como lo gastamos, la reaccin se desplaza hacia ese sentido, as irreversible.

Una vez formado el PEP, el resto de reacciones (hacia arriba) sern iguales que en la gluclisis pero en sentido contrario.

2 reaccin irreversible: F-1,6-BP F6P: hidrlisis de la fructosa-1,6-bisfosfato, que libera un fosfato inorgnico (Pi) - reaccin mucho ms simple que en la gluclisis. Enzima en la gluclisis: fosfofructoquinasa-1 (PFK-1) Enzima en la gluconeognesis: *FRUCTOSA-1,6-BISFOSFATASA* (F-1,6-BP)

3 y ltima reaccin irreversible: G6P + H2O (no rico energticamente) G: tambin arrancamos el fosfato. Enzima en la gluclisis: hexoquinasa Enzima en la gluconeognesis: *GLUCOSA-6-FOSFATASA*
En humano es exclusiva de hgado y corteza renal , lo que quiere decir que el resto de los tejidos apenas hacen gluconeognesis, y aunque hicieran un poquito llegarn hasta aqu, hasta la G6P, porque no tienen esa enzima (la glucosa-6-fosfatasa exclusiva de hgado y corteza renal), por lo que no pueden liberar glucosa a sangre. Solo hgado y corteza renal pueden llegar hasta glucosa y liberarla al plasma, gracias a la enzima glucosa-6fosfatasa; el resto de tejidos no, lo utilizarn para consumo propio ya que no pueden liberar glucosa a sangre.

Balance energtico de la sntesis de glucosa o Gluconeognesis

1er paso: consume ATP, 2 por cada piruvato - 2 ATP 2 paso: vuelvo a gastar GTP = ATP - 2 GTP ATP Paso de 1,3BPG G3P (misma reaccin glucolisis pero al revs): gastar ms ATP - 2 ATP Consumo 2 NADH + 2H+, que pueden generar hasta 6 ATP, 3 cada uno) - 6 ATP Final: puede gastar hasta - 12 ATP 3

Laura del Olmo Una va catablica gasta menos energa de lo que gasta una va anablica, es decir, siempre es ms costosa la parte anablica, que lo que produzco.

Regulacin de la Gluconeognesis
Por lgica la regulacin ser justo al revs que la de la gluclisis, es decir, cuando una clula necesita energa produce gluclisis y se inhibe la gluconeognesis. En las situaciones en las que se potencia la gluclisis se inhibe la gluconeognesis y viceversa. Estarn perfectamente coordinadas; si una est muy activa la otra casi no se produce.

Repaso regulacin gluclisis

Regulacin de la Hexoquinasa (HQ): era inhibida alostricamente por la glucosa-6-fosfato (-) Regulacin de la Glucoquinasa (del tipo HQ IV pero exclusiva de hgado): era aumentada con la insulina (+) Regulacin de la Fosfofructoquinasa-1 (PFK-1): Inhibidores (-) alostricos: ATP (cuando hay energa no gluclisis), citrato, cidos grasos Activadores (+) alostricos: AMP, ADP, fructosa-2,6-bisfosfato (F-2,6-BP) Control hormonal sobre esa enzima: o Efecto global del glucagn (-) sobre esta enzima: aumenta los niveles de glucosa, por lo que inhibe la gluclisis. o Efecto global de la insulina (+): disminuye los niveles de G por lo que activa la gluclisis. Regulacin de la Piruvato quinasa (PIR K): (+): PEP, fructosa-1,6-BP (los ms importantes); tambin AMP (-): ATP, piruvato; tambin alanina Efecto de glucagn e insulina: igual que en la anterior (PFK-1): o Glucagn = (-) o Insulina = (+)

Regulacin Gluconeognesis

PIRUVATO CARBOXILACA (PIR-CARBOXILASA) regulada en actividad (regulacin rpida)

Activadores (+) alostricos: Acetil-CoA

Cuando aumenta el Acetil-CoA se activa la piruvato carboxilasa, y por tanto aumentan los niveles de OAA (oxalactico), que tambin es un metabolito del Ciclo de Krebs; ahora estamos usando al OAA como precursor de glucosa para gluconeognesis.

Cmo diferencia la clula entre el OAA metabolito del Ciclo de Krebs o el OAA precursor de la glucosa en la gluconeognesis? Lo decide la energa: si hay poca energa habr que producirla en el Ciclo de Krebs; si en
cambio hay mucha energa, habr que producir gluconeognesis. 4

Laura del Olmo Si mucho ATP Gluconeognesis Si poco ATP Ciclo de Krebs

FOSFOENOLFOSFATO CARBOXIQUINASA (PEP CARBOXI-K) regulada en cantidad (regulacin lenta o a largo plazo)
Hasta llegar aqu el resto de enzimas venan reguladas en la actividad (regulacin rpida o a corto plazo). Recordemos que la regulacin de las enzimas se produce a 2 niveles: (1) en cantidad (hormonas) y (2) en actividad (metabolitos, aunque tambin hormonas, por ej. en la PFK-1). Aumenta (+) con el ayuno, ejercicio intenso o situacin patolgica equivalente (diabetes: forman mucha glucosa aun no necesitndola que las clulas no pueden captar) Estamos secretando glucagn. Disminuye (-) tras una comida (sobre todo si sta ha sido rica en HC) Estamos secretamos insulina. Esta enzima a travs del glucagn y la insulina, aunque son hormonas que no entran en la clula, tiene efecto de aumentar el nivel de determinadas hormonas.

FRUCTOSA-1,6-BISFOSFATASA (F-1,6-BP) regulada en actividad o a corto plazo

Sus activadores (+) e inhibidores (-) sern los contrarios de la Gluclisis. Activadores (+): sobre todo ATP y citrato; tambin AG (cidos grasos) Inhibidores (-): AMP, ADP y fructosa-2,6-bisfosfato Efecto final de las hormonas (el contrario de la gluclisis): Glucagn = (+) activa gluconeognesis Insulina = (-) inhibe gluconeognesis

Cundo producimos glucgeno?

Desde el punto de vista energtico: cuando hay ATP suficiente Desde el punto de vista de metabolitos: cuando hay suficientes metabolitos Cuando tenemos energa o sustratos oxidables suficientes, la gluconeognesis se potencia.

GLUCOSA-6-FOSFATASA (G-6-P) regulada en cantidad de sustrato

No es una regulacin alostrica ni de otro tipo. Aumenta (+): con un incremento de glucosa-6-fosfato (potencia el funcionamiento de la enzima) 5

Laura del Olmo Cuando hay mucha G-6-P la desva a glucosa en la gluconeognesis (defosforila una parte). La cantidad de G6-P es lo que hace que la reaccin vaya en un sentido u otro.

CICLOS DE SUSTRATO (Ciclos fsiles o intiles)

A estas 3 reacciones irreversibles presente en gluclisis y gluconeognesis se les llama ciclos de sustrato. Son aquellas reacciones de 2 rutas metablicas opuestas (degradacin/sntesis) que vienen catalizadas por enzimas diferentes. 2 rutas: (1) degradativa y (2) sntesis anablica. El Ciclo ms importante ser el central: fructosa-6-fosfato fructosa-1,6-bisfosfato. Lo lgico es pensar que mientras ocurre la Gluclisis nada de F-6-P se produce. Sin embargo, lo ms llamativo es que cuando la Gluclisis se est produciendo a tope, hay un poquito de Gluconeognesis, y esto implica que hay gasto de energa: F6P + ATP F-1,6-BP.

Desventaja (por el gasto intil de ATP) y Ventaja (energa no desperdiciada si no aprovechada para aumentar la t corporal) de los Ciclos de Sustrato
Los llamaron en un principio Ciclos ftiles o intiles porque gastan ATP a lo tonto, por lo que se pensaba que era un defecto metablico. Pero tienen una ventaja metablica tremenda: hay animales que esa energa que parece que se desperdicia la utilizan como calor corporal, calor que necesitan de manera obligada para poder vivir (ej. los abejorros necesitan una t en su cuerpo determinada; tambin en recin nacidos para mantener su t corporal; en adultos sensibilidad a los reguladores). Por tanto, ese energa no se desperdicia, tiene algn fin. En el ser humano su mayor finalidad ser mantener la t corporal en el recin nacido e incrementar la sensibilidad a todos esos reguladores en el adulto (la sensibilidad a los reguladores es mucha mayor cuando se producen los Ciclos de Sustrato).

Ventajas de los Ciclos de Sustrato (gluclisis/gluconeognesis a la vez)

En el organismo humano tambin *aumenta la sensibilidad a los reguladores* (sobre todo alostricos) principal ventaja. Al perder esa energa lo hace en forma de calor, de manera que permite mantener una t corporal adecuada a los recin nacidos.

Cmo aumenta la sensibilidad a los reguladores?

Nos fijamos en uno de los 3 ciclos gluclisis/gluconeognesis, el central y ms importante, el que se da entre F6P F1,6BP 6

Laura del Olmo Vamos a suponer que la transformacin se produce directamente (y no en ciclo), y que 10 molculas de F6P se transforman en 10 molculas de F1,6BP. Ahora imaginamos el ciclo y exageramos los valores, suponiendo que se producen 100 molculas de F1,6BP por 90 de F6P (balance neto igual: 10 F6P 10 F1,6BP). Ahora aado un regulador que aumenta la velocidad en un 20%, con lo que pasamos de 10 molculas a 12, y suponiendo que en el sentido contrario la velocidad disminuye igualmente un 20%, con los valores exagerados obtengo que: o Ahora (con el regulador) se estarn formando 120 molculas de F1,6BP por 72 de F6P Balance 120 72 = 48 molculas de F6P 48 molculas de F1,6BP

Velocidad sin efector = 10 Velocidad con efector = 48 Como podemos observar ese efector en vez de aumentar la velocidad un 20% la aumenta un 380%, con lo que estamos aumentando mucho la sensibilidad a los efectores; es decir, con la misma funcin tienen un efecto enorme (de velocidad de 10 a 48).

Conclusin: aparentemente gastamos energa pero a la vez estamos aumentando la sensibilidad a los efectores, es decir, se aumenta la capacidad de regulacin, por lo que los Ciclos de Sustrato no son intiles si no muy beneficiosos para el organismo.

Gluconeognesis va *CIDO LCTICO* glucosa (cido lctico como sustrato ms importante de la gluconeognesis o precursor de glucosa): CICLO DE CORI
El cido lctico es el sustrato ms importante de la gluconeognesis y se genera en la gluclisis anaerobia en aquellos tejidos que disponen de poco oxgeno (msculo esqueltico haciendo ejercicio, mdula renal, eritrocitos sin mitocondrias), de manera que es un producto sobre todo de MS esqueltico en ejercicio y eritrocitos. Msculo haciendo ejercicio (tendr que efectuar obligadamente la gluclisis anaerobia, ya que dispondr de poco oxgeno) utiliza su propio glucgeno:

1. Dentro del msculo: glucgeno G6P Pir (Poder reductor: oxidacin de NADH + H+ a NAD+) Lac Con el lctico no puede hacer nada (no se puede reconvertir a Pir), as que lo libera a sangre.

2. Plasma: Lac Lo recoge el hgado, que tiene mucho NAD+, as que hace la reaccin contraria.

3. Hgado: Lac (reduccin de NAD+ a NADH + H+) Pir G6P (tambin podr degradador su propio glucgeno) G 4. Plasma: G 5. Dentro del msculo: G G6P 7

Laura del Olmo

La gluconeognesis va cido lctico (o con el cido lctico como sustrato o precursor de glucosa) es un ciclo muy activo y se llama CICLO DE CORI (circulacin cclica de la glucosa y el lactato entre el msculo y el hgado), siendo fundamental para recuperar el msculo tras el ejercicio. Un msculo no entrenado enseguida gasta su propio glucgeno

Por qu la transformacin se produce en ese sentido (MS plasma hgado plasma MS) y no en el contrario?
El sentido de la va est dirigido por los CoE de poder reductor NAD+ y NADH + H+, ya que mientras que el msculo tiene NADH, el hgado tiene NAD+, por eso se produce en ese sentido. El sentido de la va depende de: Los niveles de sustrato (sobre todo de NAD+, NADH + H+ y lctico) De las enzimas que catalizan la va

ENZIMA LACTATO DESHIDROGENASA (LDH) 5 Isoenzimas

Las isoenzimas difieren en la secuencia de aminocidos pero catalizan la misma reaccin qumica, suelen mostrar diferentes parmetros cinticos (diferente afinidad por el sustrato) o propiedades de regulacin diferentes, y permiten el ajuste del metabolismo para satisfacer las necesidades particulares de un determinado TJ.

La va de la gluconeognesis a partir de cido lctico viene catalizada por la enzima LACTATO DESHIDROGENASA (LDH): Pir + NADH + H+ *LDH* Lac + NAD+ Es una enzima que en humanos se encuentra en forma de 5 isoenzimas LDH distintas, todas ellas con 4 cadenas proteicas: 1. LDH 1: cadenas H4 caracterstica de corazn (MS cardaco): Lac Pir 2. LDH 5: M4 caracterstica de MS esqueltico e hgado: Pir Lac El resto sern todas las combinaciones posibles y estarn distribuidas por las distintos TJs: 3. LDH 2 H3M 4. LDH 3 H2M2 5. LDH 4 HM3

En aquellos TJs en los que predomine la isoenzima LDH 1 (H4) corazn, tendrn una enzima con gran afinidad por el cido lctico, por lo que efectan esencialmente la transformacin: LAC PIR Y al revs, en aquellos TJs en los que predomine la isoenzima LDH 5 (M4) MS esqueltico, tendrn una enzima con gran afinidad por el cido pirvico, por lo que efectan esencialmente la transformacin: PIR LAC Dependiendo de la isoenzima y del nivel del oxgeno (NAD+/NADH), efectuarn una transformacin u otra, es decir, las 5 isoenzimas catalizan la misma reaccin, pero unas tienen ms afinidad por LAC PIR y otras por PIR LAC; por tanto las transformaciones se efectan en un sentido u en otro atendiendo a la 8

Laura del Olmo isoenzima y a los niveles de metabolitos. Por ej. el msculo en ejercicio tiene NADH (y no NAD) y la isoenzima es la M4, por tanto realizar la transformacin PIR LAC. Hgado: tiene de todas las isoenzimas pero mayoritariamente LDH 5 (M4). Quin decide? El nivel de NAD+ y el nivel de lctico. Podra efectuar cualquier transformacin pero como tiene mucho NAD+, hacia arriba.

ISOENZIMAS: GRAN UTILIDAD EN CLNICA

Al ser caractersticas de ciertos TJs (y por tanto encontrarse en mayor medida en ellos) nos ser posible detectar dao simplemente viendo en un anlisis si sus niveles varan. Por ej., si hay dao en el corazn las enzimas LDH 1 H4 salen a plasma, as que si en plasma vemos alto nivel de LDH 1, esto nos indica que hay dao en corazn. Importante para detectar infartos de miocardio, y as ir viendo la evolucin si baja este nivel. A su vez los niveles de LDH 5 nos sirven para detectar dao heptico. Son muy tiles aquellas enzimas que estn en alta proporcin en un nico tejido, es decir, aquellas enzimas que abundan ms en unos tejidos que en otros, o que son especficas de un nico TJ, nos sern de gran utilidad a la hora de detectar dao en un rgano.

Cuando el sustrato de la gluconeognesis es el CIDO LCTICO se necesita otro artefacto/lanzadera para sacar al OA de la mitocondria ASPRTICO:
Citosol: Lac Pir Mitocondria OAA *ASPRTICO* (Asp) Como el OA no tiene transportador necesitar crear un artefacto que le permita salir de la mitocondria; este artefacto es una lanzadera. Para ello el OA se transforma en asprtico para lo que necesita un grupo amino que le aporta el glutmico (Glu); este glutmico a su vez, al cederle el grupo amino al asprtico se transforma en -cetoglutrico. As el asprtico (que tiene transportador) sale de la mitocondria ya sin problemas. Adems el -cetoglutrico tambin puede salir, transformndose de nuevo en glutmico y cerrando as la lanzadera. El resto de sustratos sale como mlico.

Recordemos que cuando era el CIDO PIRVICO el que actuaba como sustrato de la gluconeognesis, el OAA sala de la mitocondria como mlico. PIR: OAA *mlico* LAC: OAA *asprtico*

Laura del Olmo Recordatorio precursores de glucosa (ya hemos hablado de pirvico y lctico): 1. Procedentes de hidratos de carbono: Pirvico, lctico o intermediarios del Ciclo de Krebs (TCA). - Los intermediarios del Ciclo de Krebs los saltamos porque llegan a OA y partir de ah a G (es evidente). 2. Procedentes de los aminocidos ms importantes: *alanina* (Ala) y *glutamina* (Gln) o Todos pueden dar glucosa excepto lisina (Lis) y leucina (Leu). 3. Procedentes de lpidos: glicerol.

Gluconeognesis va *ALANINA (Ala)* glucosa (alanina como precursor de glucosa o sustrato de

gluconeognesis): CICLO GLUCOSA-ALANINA

La libera fundamentalmente el MS esqueltico en ejercicio, y una parte de los productos en ejercicio son lctico y *alanina*. Cuando el msculo est haciendo ejercicio degrada su glucgeno a glucosa PIR, pero puede llegar un momento que comience a degradar protenas que liberan aminocidos, y estos a liberan el grupo amino (-NH2); entonces ese pirvico con ese grupo amino forma la alanina. La libera a plasma, donde la recoge tambin el hgado; en el hgado se reconvierte en pirvico, liberando el grupo amino de los aminocidos, y este Pir lo reconvierte en glucosa, que sale a plasma de nuevo, para que lo recoja el msculo y lo pueda seguir utilizando. Este ciclo recibe el nombre de Ciclo Glucosa-Alanina, y cuantitativamente es menos activo y menos importante que el Ciclo de Cori (glucosa-lctico), pero cualitativamente tiene una doble funcin: 1. La nica funcin (aunque no menos importante) del ciclo de Cori es recoger el desecho (lctico) y convertirlo en algo til, glucosa. Esta funcin tambin ser llevada a cabo por el Ciclo Glucosa-Alanina, que reciclar la alanina a glucosa. 2. Funcin exclusiva del Ciclo Glucosa-Alanina: la alanina lleva un grupo amino (-NH2) que se libera como in amonio (NH4+). Este in no se puede liberar a plasma porque es muy txico, as que este ciclo sirve para reconducir al hgado el grupo amino y que no se libere como in amonio NH4+, sino en forma de urea (que es atxica). As el hgado extrae ese grupo amino, y lo transforma en urea, que a travs del rin se elimina por la orina (tambin atxica). El Ciclo Glucosa-Alanina, aunque cuantitativamente es menos importante que el Ciclo de Cori, cualitativamente es fundamental porque es el nico que puede detoxificar al organismo de in amonio, es decir, el nico que hace Ciclo de la Urea. o Este Ciclo de la Urea estar acentuado en diabticos (por eso eliminan mucha orina).

Gluconeognesis va *GLUTAMINA (Gln)* glucosa (glutamina como precursor de glucosa o sustrato de gluconeognesis)
La glutamina es liberada por muchos TJs (como el msculo y otros), como forma de enviar el grupo amino al hgado, o en este caso tambin, una parte importante al rin. 10

Laura del Olmo La captan en este caso tanto el hgado como la corteza renal (recordemos que la corteza renal hace un 10% de gluconeognesis la mayora la realiza el hgado - , y sta poca que hace suele ser con glutamina). Pasa a la mitocondria con un transportador. All libera su grupo amida, y se transforma en glutmico; ste libera su grupo amino y se transforma en -cetoglutrico, que a travs del ciclo de los cidos tricarboxlicos o de Krebs, se transforma en OA, de manera que es un metabolito normal del ciclo que sigue la ruta hasta el OA, que a travs de esa lanzadera (malato) sale de la mitocondria. El OA siguiendo la gluconeognesis sintetiza glucosa que es enviada a sangre y que recogen en general todos los TJs. De los precursores de glucosa o sustratos de gluconeognesis que proceden de aminocidos, cuantitativamente es ms importante la alanina. Gluconeognesis va *GLICEROL* glucosa (glicerol como precursor de glucosa o sustrato de

gluconeognesis)
El 90 % de los lpidos compuestos son triglicridos o vulgarmente la grasa. Estos se desdoblan en AG y glicerol. El TJ adiposo libera glicerol, que lo capta tambin mayoritariamente el hgado; lo fosforila directamente en el citosol con ATP. Enzima: GLICEROL-QUINASA Transforma G2P oxidndolo con NAD+,

Enzima: GLICEROL-3-FOSFATO DESHIDROGENASA Dando lugar a DHAP (dihidroxiacetona-fosfato) x2: (1) una queda como 1DHAP y (2) la otra se transforma en 1G3P (gliceraldehdo-fosfato) para poder continuar la gluconeognesis.

Se unen las 2 (1DHAP 1G3P), y por gluconeognesis siguen hasta sintetizar la glucosa, que va a plasma para que la capten los tejidos que la necesitan. Cundo degradamos grasa? En ayuno o ejercicio.

Esto NO es un ciclo porque el TJ adiposo no recoge esa glucosa.

Conclusin: cualquier cosa la podemos transformar en glucosa, pero no en Acetil-CoA. El Acetil-CoA es el nico intermediario que no podemos transformar en glucosa. Procedente de hidratos de carbono: CIDO PIRVICO y *CIDO LCTICO* (CICLO DE CORI) Procedente de aminocidos: *ALANINA* (CICLO DE GLUCOSA-ALANINA) y GLUTMINA Procedente de lpidos: GLICEROL

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Laura del Olmo

ALTERACIONES DE LA GLUCONEOGNESIS Hipoglucemia

Es muy importante mantener un adecuado funcionamiento de la gluconeognesis para mantener el nivel de glucosa en sangre constante (homeostasis glucdica), si no puede tender a la hipoglucemia, que a quien primero daa es al cerebro. Grupos de riesgo: Nios pequeos (hasta los 6-7 aos). Es relativamente frecuente en nios pequeos cuando tienen un periodo de ayuno (1 o 2 das), pueden caer en una hipoglucemia. En nios muy frecuente. Normalmente tienen menos protenas, liberan menos ala y gln, por lo que no pueden formar adecuadamente las vas precursoras de la glucosa; en conclusin, tienen una gluconeognesis ms defectuosa que los adultos por lo que les ser ms fcil tener problemas. Empiezan a tirar de grasa cuerpos cetnicos (dao cerebro). Corregir inmediatamente porque como no hay glucosa tiran de la grasa y la degradacin de mucha grasa produce acetona. Mujeres embarazas. Tambin frecuente en el embarazo, sobre todo en ayuno nocturno, ya que el feto tira de ala y gln para formar sus protenas, por tanto disminuye el nivel de ala y gln disponible para realizar gluconeognesis va protenas. Normalmente las embarazadas tienen una filtracin tremenda por parte del feto, por lo que puede verse falta de ala y gln.

Sustancias alterantes de la gluconeognesis: Alcohol

Determinadas sustancias inhiben la gluconeognesis, por ej. el alcohol. Por qu? Porque la nica manera de metabolizarlo es oxidndolo. Se oxida a aldehdo gastando NAD+, y despus a acetato. Como muchos pasos de la gluconeognesis precisan de NAD+ (el principal sustrato de la gluconeognesis, el cido lctico, requiere de NAD+; Lac Pir), si no hay NAD+ no se produce gluconeognesis (o sntesis de G), y como el alcohol solo lo metaboliza el hgado que es el que hace el 90% de la gluconeognesis, sta se bloquear.

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Laura del Olmo Por eso se dice que las caloras del alcohol son caloras vacas, porque no nos aportan nada (no contienen nutrientes benficos, como vitaminas y minerales) pues la energa del acetato solo se utilizar para sintetizar grasa (riesgo de hgado graso en alcohlicos). El alcohol en dosis pequeas se metabolizar bien (especialmente si has comido; la tasa de absorcin depende de la cantidad y el tipo de comida dentro del estmago, por ejemplo, las comidas ricas en carbohidratos y grasas disminuyen las tasas de absorcin), pero en elevadas dosis se metabolizar mal, pues parte puede pasar a ser absorbida por el estmago (metabolismo fuera del hgado).

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