UNIVERSIDAD PRIVADA ANTENOR ORREGO

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA BIOQUIMICA METABOLISMO DE LPIDOS

Pedro Lezama plezamaa@upao.edu.pe
P. Lezama UPAO

Resumen origen destino de Acetil CoA

Glucosa Glucolisis PROTEINAS Aminoacidos Piruvato Acidos grasos

Acetil CoA

Colesterol Esteroides

Ciclo de Krebs
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Cuerpos cetonicos

METABOLISMO DEL COLESTEROL

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Sntesis de colesterol
Acetil CoA Acetil CoA Acetil CoA
HMG-CoA sintasa

-Enzima reguladora -Inhibicin por feed back NADPH HMG-CoA reductasa -Sujeto a induccin/represin NADP+ -Recibe regulacin hormonal - Blanco de frmacos (estatinas) Mevalonato (6C)
3 ATP 3 ADP CO2

HMG-CoA

Isoprenoides (C5)

NADPH NADP+

Varias reacciones de condensacin

3 Escualeno (C30)
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NADPH NADP+

O2

NADPH NADP+

Lanosterol
O2
Varias reacciones de ciclacin

Colesterol
Cambios y reducciones en RE (19 pasos)

(C30)

(C27)

Internalizacin del LDL

Vesicula recubierta de clatrina

LDL H+
Ester de colesterol Hendidura recubierta

lisosoma
colesterol

de clatrina endosoma

Membrana Hormonas esteroideas Acidos biliares Lipoprotenas Funciones regulatorias

Receptores de LDL Union

Reciclaje de receptores

aminocidos

Endocitosis

Reciclaje del receptor

Degradacin lisosomal

Funciones del colesterol

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Internalizacin y regulacin de receptores LDL

HMG CoA reductasa

ACAT

receptores de LDL

Goldstein J L , and Brown M S Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009;29:431-438

Funciones del colesterol

Cortisol Aldosterona Testosterona Estradioll

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METABOLISMO DE LIPOPROTEINAS

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Clasificacin de lipoprotenas
Quilomicrones VLDL (lipoprotenas de muy baja densidad) IDL (lipoprotenas de densidad intermedia) LDL (lipoprotenas de baja densidad) HDL (lipoprotenas de alta densidad)
LpA-I LpA-I:A-II

De acuerdo a contenido de apoprotenas:

LpB LpB:E LpB:CIII

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CARACTERSTICAS DE LAS LIPOPROTEINAS PLASMTICAS

LIPOPROTEINA TAMAO nm DENSIDAD g/ml TG/CE L/P APOPROTEINAS

QM VLDL IDL LDL HDL

1000 70 40 20 10

<0,95 0,98 1,01 1.04 1,13

28,8 3,9 0,8 0,18 0,16

66 10,8 8,1 3,8 1,2

ApoB-48, A, C, E ,H E, B-100, C E, B-100, C B-100, C, E, (a) A-1, C, D, E

VALORES PROMEDIO

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COLESTEROL Y LIPOPROTEINAS

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VIA EXGENA
ACIDOS BILIARES

VIA ENDGENA

COLESTEROL DIETA

COLESTEROL

INTEST.

HIGADO LDL R
RECEPTOR Qr

TEJIDO EXTRAHEPTICO

Q Qr
VLDL

CAPILARES P. Lezama UPAO

DISLIPIDEMIAS

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Dislipidemias
Conjunto de enfermedades asintomticas que tienen en comn el ser causa de concentraciones anormales de lipoprotenas sanguneas. Se alteran las concentraciones de colesterol y/o TAG Aumentan el riesgo de aterosclerosis, especialmente de cardiopata isqumica. Riesgo exponencialmente asociado al aumento plasmtico de LDL-c e inversamente proporcional a HDL-c Ejem; TG srico> 1000 mg/dl: riesgo de pancreatitis.

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Mecanismo patognico
Excesiva produccin de lipoprotenas. Remocin inadecuada de lipoprotenas. Causas:
Origen primario (genticas) Secundarias: enfermedades, frmacos, dieta inadecuada. Mixta

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Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)

Dieta Tejido adiposo Lipooxigenasa Ciclooxigenasa

PGs LTs

ncleo

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 La familia de receptores nucleares PPAR esta implicada tambin en el metabolismo lipidico. Se han descrito 3 tipos, los cuales son inhibidos en la obesidad aumentando el riesgo de aterognesis y enfermedad cardiovascular. P. Lezama UPAO

Receptores de los activadores de la proliferacin de los peroxisomas

Accin de PPARs en Dislipidemia

Principales dislipidemias
Fenotipo Lipoproteina anmala Niveles lipdicos

I
IIa IIb III

Q
LDL LDL, VLDL Remanentes de Q y VLDL

Completar
Completar

IV
V

VLDL
Q, VLDL
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Completar

ATEROESCLEROSIS

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Estructura de una arteria normal

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EVENTOS INICIALES EN ATEROGENESIS

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EVENTOS ESPECIFICOS

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Evidencias de la oxidacin de LDL

Anticuerpos anti LDL-ox en pacientes con aterosclerosis carotdea severa

LDL oxidada

Regresin de placa con terapia antioxidante en animales

Incremento en la susceptibilidad de LDL a la oxidacin en pacientes CAD, normo y dislipidmicos

De qu depende la oxidacin de LDL ?

LDLox

FACTORES QUE DEPENDEN DE LA LIPOPROTEINA

- Contenido en c. grasos poliinsat.

- Anti-ox liposolub.(Vit E, b-carot...) - Grado de glicosilacin - Modificaciones en su estructura

FACTORES QUE DEPENDEN DEL MEDIO

- Radicales libres

- Metales: Cu2+, Fe2+, Se2+, - Anti-ox plasmt, Vit C, SOD - HCY , ac.rico - Produccin de NO - Actividad a-oxidante de HDL

Formacin de clula espumosa

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Formacin de placa fibrosa

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Infiltracion de LDL

Rol del macrfago

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DISFUNCION ENDOTELIAL

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FORMACION DE ESTRIAS GRASAS

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FORMACION DE LESIONES

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PLACAS FIBROSAS INESTABLES

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LESIONES ATEROESCLEROTICAS EN LAS ARTERIAS

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ALTERACIONES MACROSCOPICAS

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HISTOLOGIA

MANIFESTACIONES FENOTIPICAS

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Xantoma

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Xantomas en nia de 10 aos, homozigota para Hipercolesterolemia familiar

Goldstein J L , and Brown M S Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009;29:431-438

Xantelasma

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TRATAMIENTO DE LAS DISLIPIDEMIAS

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PRIMERA LINEA
ESTATINAS
Inhiben HMG-CoA reductasa Ejem. Lovastatina, simvastatina, pravastatina, atorvastatina 20-60% col. LDL y TG en 10-30% Rxs adversas
hepato-toxicidad (1-2%) miositis (0.1%)

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SEGUNDA LINEA
Resinas de intercambio aninico Adsorbe sales biliares a nivel intestinal y aumenta su excrecin fecal Ejem. Colestiramina (Questran R) hasta 30% en col. LDL No absorbible indicada en nios y adolescentes Reacciones adversas intestinales
Meteorismo, flatulencia
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TERCERA LINEA E HIPERTRIGLICERIDEMIA

Fibratos (+) LPL catabolismo perifrico de las VLDL Ejem. Benzafibrato, ciprofibrato, gemfibrozilo Reduccin hasta en 20% en LDL TG en 20-50% y HDL en 10-25% > indicacin en hiperTG y col. HDL bajo
Derivados del c. Nicotnico sntesis de VLDL TG en 20-50% y HDL en 10-40%
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Derivados del cido Fbrico

Son agonistas de PPAR.
Regulan la dislipidemia diabtica aumentando la depuracin de VLDL y LDL, y aumentando la produccin de HDL.

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Tiazolidinedionas
Son agonistas muy potentes de PPAR. Aumentan la captacin celular de glucosa en el msculo esqueltico. Disminuyen la produccin de glucosa heptica y prolongan la funcin de la clula pancretica previniendo la apoptosis de esta.
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