Enfermedades lisosomales: Caractersticas: Las enfermedades de depsito lisosomal son un grupo de enfermedades en las que se encuentran defectos en mltiples

niveles de la sntesis y degradacin de las hidrolasas lisosomales: alteraciones de la sntesis y plegamiento, defectos de la activacin, defectos en los sustratos y defectos en las protenas de membrana. Segn el concepto expresado, la continua captacin lisosomal de material no metabolizado produce hipertrofia de los lisosomas con alteracin de la funcin celular y posible destruccin de las clulas afectadas. Las enfermedades lisosomales son hereditarias; esto quiere decir que se transmiten genticamente de padres a hijos Consecuencia: Retraso mental, crecimiento heptico, compromiso esqueltico, muerte alrededor de los dos o tres aos de edad, ceguera, Erupcin cutnea, insuficiencia renal, dolor en extremidades inferiores, Crecimiento del bazo, erosin de huesos largos, Deformacin progresiva y dolorosa de las articulaciones, ndulos cutneos, Perdida de mielina. El exceso de sustrato, en este caso glucocerebrsido, se deposita en los rganos ms ricos en macrfagos: el bazo, el hgado y el hueso. Por esa razn stos son las partes del cuerpo ms afectadas: los huesos se descalcifican y luego se fracturan, y al agrandarse el hgado y el bazo aumenta el tamao del abdomen y descienden los valores de los glbulos rojos y las plaquetas en sangre, porque quedan atrapados en este ltimo y porque la mdula sea no puede producirlos al estar ocupada por las clulas de Gaucher. Por otra parte, el acumulo de sustrato en el sistema nervioso lesiona a las clulas cerebrales (neuronas) y por eso cuando las cantidades de enzima circulante son muy bajas se asocian trastornos en cerebro y en la visin. Diagnstico: Diagnstico por laboratorio El diagnstico de los pacientes con lisosomosis se puede hacer por hallazgos morfolgicos y por estudios bioqumicos. Estudios morfolgicos Los estudios morfolgicos, que son presuntivos, se pueden hacer en sangre perifrica, mdula sea, bazo, hgado y piel. En sangre perifrica es comn encontrar linfocitos vacuolados y granulaciones en los neutrfilos, pero no son caractersticas patognomnicas ni ayudan a diferenciar una enfermedad de otra. En muestras de mdula sea y bazo obtenidas por puncin de pacientes con muchas de las lisosomosis se pueden ver las clulas espumosas, que son macrfagos cargados de lpidos. Estas clulas se pueden reconocer con facilidad en fresco, y en estudios histolgicos.

Estudios bioqumicos Para confirmar el diagnstico de los pacientes con enfermedades de depsito lisosomal es necesario hacer estudios bioqumicos. Estos estudios se pueden hacer en muestras de sangre (leucocitos), orina o fibroblastos. Usualmente son pruebas que no estn dentro de la rutina de los laboratorios y requieren centros ms especializados para su determinacin. Para la mayora de ellas se puede establecer la enzima deficiente o el material que se est acumulando; sin embargo, debe solicitarse la determinacin segn las manifestaciones clnicas del paciente. Tratamiento: Las enfermedades lisosomales no tienen cura definitiva, sino que pueden tener tratamientos que corrigen, alivian o mejoran toda o algunas de las manifestaciones clnicas de la enfermedad.

Se han obtenido grandes avances en el tratamiento de este grupo de enfermedades, desde la administracin exgena de la enzima deficiente hasta el trasplante de mdula sea para intentar conseguir la sntesis de la enzima deficiente. El trasplante de mdula sea se ha llevado a cabo para algunas de estas enfermedades y la mejora clnica es variable, sin reversin completa del fenotipo en la mayora de los casos. La terapia de reemplazo enzimtico solo est disponible para algunas de estas enfermedades. Con ella hay gran reversin de las manifestaciones clnicas en algunos pacientes, pero an hay algunos que no mejoran completamente o que no se benefician de ella, como los pacientes con afectacin neurolgica en la enfermedad de Gaucher. Otra posibilidad teraputica es la reduccin de sustrato, que se ha desarrollado bsicamente para las glucoesfingolipidosis. Un iminoazcar, el N-butildeoxinojirimicin, es capaz de bloquear la glucosiltransferasa especfica para la ceramida, con bloqueo en la sntesis de todos los glucoesfingolpidos basados en glucosilceramida. Medidas preventivas: un diagnostico precoz, ya que la mayora de estas enfermedades se pueden detectar durante la gestacin, adems el diagnostico precoz ayuda a saber y a diferenciar que tipo de defectos presenta el lisosoma para as su debido tratamiento. Enfermedades peroxisomales: Caractersticas: Las enfermedades peroxisomales generalizadas o de la biognesis peroxisomal constituyen un heterogneo grupo de patologas caracterizado por la carencia o total ausencia de peroxisomas funcionantes en las clulas del organismo. Las ms caractersticas de estas reaccionan afectan el metabolismo lipdico, como la defectuosa beta oxidacin de los cidos grasos de ms de 22 tomos de carbono que tiene lugar en el peroxisoma. Presentan gran variedad de manifestaciones clnicas. Aqullos que padecen Sndrome de Zellweger son diagnosticados al nacimiento por su fenotipo peculiar (frente amplia y abombada, antioblicuidad palpebral y fontanela anterior amplia), severa hipotona y convulsiones en las primeras horas de vida. Presentan hepatomegalia, sordera, ceguera y un punteado seo caracterstico en las rtulas. Es la forma ms grave y pueden fallecer en el primer ao de vida. En los pacientes con adrenoleucodistrofia neonatal y enfermedad de Refsum infantil predominan el dficit nutricional y los sntomas digestivos (diarrea, prdida de peso...) adems de convulsiones y espasticidad. La ALDN presenta gravedad intermedia, mientras que la ERI es la forma ms leve de enfermedad. Los pacientes con CDPR tipo I, tambin presentan mayor supervivencia, diagnosticndose al nacimiento por el acortamiento de las extremidades, cataratasy dismorfia facial. Consecuencias: Como consecuencia de un error metablico pueden acumularse compuestos que no se han degradado correctamente (por.ej. AGCML, acido fitnico) y que son txicos si estn en exceso. Adems se produce un defecto en la sntesis de otros compuestos, como losplasmalgenos, que pueden ser esenciales para el desarrollo cerebral. Estas alteraciones son causa de enfermedad. Diagnstico: El diagnstico de enfermedad peroxisomal se realiza en base a la sospecha clnica.Una de las claves para el diagnstico de enfermedad peroxisomal son los AGCML que se acumulan en plasma, clulas en cultivo y en tejidos (sistema nerviosocentral y glndulas suprarrenales). El descenso de los niveles de plasmalgenos es esencial en los pacientes con CDPR tipo I, as como el aumento de cido fitnico.La ausencia de peroxisomas en cultivo de fibroblastos confirmar un trastorno de la biognesis peroxisomal.El diagnstico prenatal y el consejo gentico familiar son

posibles, gracias a la cuantificacin de los AGCML en lquido amnitico o vellosidades coriales y a los estudios de gentica molecular. Tratamiento: No existe un tratamiento curativo, es principalmente sintomtico o paliativo. Se ha utilizado el cido docosahexanoico (DHA) porque sus niveles estn disminuidos en cerebro, retina y plasma de pacientes con Sndrome de Zellweger y otrasenfermedades peroxisomales. En el caso de las enfermedades peroxisomales que cursan con acmulo de cido fitnico (como la enfermedad de Refsum infantil) es de gran utilidad realizar una dieta baja en este cido. Las enfermedades de la biognesis del peroxisoma conllevan graves consecuencias para quien las padece Medidas preventivas: El diagnstico precoz, tratamiento sintomtico y buen control del estado nutricional pueden ayudar a estos pacientes. Enfermedades mitocondriales: Caractersticas: Las enfermedades mitocondriales son desordenes resultantes de la deficiencia de una o ms protenas localizadas en las mitocondrias e involucradas en el metabolismo. Las enfermedades mitocondriales pueden estar causadas por mutaciones en el ADN mitocondrial, o bien por mutaciones en genes nucleares que codifican para protenas implicadas en el correcto funcionamiento de la mitocondria. Consecuencias: Las enfermedades mitocondriales causan el mayor dao a las clulas del cerebro, corazn, hgado, msculos esquelticos, riones y del sistema endocrino y respiratorio, ya que los tejidos con mayor dependencia del metabolismo mitocondrial (es decir, aquellos que requieren un mayor aporte energtico) son los ms sensibles a las mutaciones mitocondriales Prcticamente, cualquier sntoma o constelacin de sntomas relacionados con afectacin de cualquier sistema, rgano o tejido puede ser reflejo de disfuncin mitocondrial, siendo especialmente sugerentes los hechos siguientes: 1) Evidencia de trastorno multistmico progresivo, que afecte en proporcin y cronologa variable al SNC, sistema nervioso perifrico, ojos, audicin, musculatura estriada y corazn. 2) Oftalmopleja externa progresiva, en especial si va asociada a retinitis pigmentaria 3) Asociacin de polimioclonas y ataxia 4) Existencia de ataxia cerebelosa con trastornos sensoriales propioceptivos 5) Debilidad muscular e intolerancia al ejercicio asociada a un sndrome neurolgico 6) Episodios neurolgicos recurrentes y parcialmente progresivos (stroke-like), tales como hemiparesia, hemianopsia, ceguera cortical o migraa 7) Sndrome de talla baja y dficit de audicin progresivo. Diagnstico: El diagnstico de las enfermedades del metabolismo energtico mitocondrial puede resultar muy complejo. Esto se debe esencialmente a dos factores: 1.- La presentacin clnica y las alteraciones bioqumicas detectadas por el anlisis de metabolitos en fluidos biolgicos no son especficas del defecto metablico. 2.- Las pruebas bioqumicas no siempre son informativas, y la obtencin de resultados normales no descarta la presencia de una enfermedad mitocondrial y por ello, en ocasiones, se requieren pruebas dinmicas que pongan de manifiesto la alteracin del metabolismo energtico. Esto hace que el diagnstico definitivo slo se consiga en muchos casos tras una larga serie de estudios bioqumicos y moleculares en diferentes tejidos, especialmente en los ms afectados clnicamente.

El diagnstico se basa en: a) Cuadro clnico reconocido o sugestivo. b) Neuroimagen sugestiva y otros exmenes complementarios ,exploracin oftalmolgica,electromiograma, EEG. c) Estudio bioqumico en sangre, orina y LCR (si precisa): elevacin delactato, piruvato, alanina, metabolitos del ciclo de Krebs. d) Pruebas dinmicas: test del esfuerzo, segn edad y estado clnico. e) Biopsia muscular: anatoma patolgica sugestiva (fibras ragged red, acmulos subsarcolmnicos) Mitocondrias anmalas en microscopa electrnica. f) Estudio enzimtico en biopsia muscular o de tejido afecto : demostracin de un defecto del sistema OXPHOS. g) Estudio gentico en diferentes tejidos: bsqueda de mutaciones del nDNA y mDNA. Tratamiento: Los tratamientos que se utilizan en lasenfermedades mitocondriales tienen por objeto bsicamente aliviar los sntomas y retardar la progresin de la enfermedad. Estos tratamientos se basan en: 1. Modificar la funcin de la fosforilacin oxidativa, mejorando la sntesis deATP. Los frmacos son transportadores o aceptores de electrones(ubiquinona, vitamina C, vitamina K3). 2. Reducir el acmulo de metabolitos txicos: la accin de los frmacos facilita la eliminacin o impide la formacin de metabolitos txicos (carnitina). 3. Reducir el estrs oxidativo causado por la mala funcin de la fosforilacin oxidativa, administrando antioxidantes (vitaminas A,E,C y ubiquinona). 4. Terapia nutricional: Algunas enfermedades mitocondriales pueden beneficiarse de una terapia nutricional adecuada, que proporcione a los pacientes el adecuado aporte de macronutrientes (protenas, carbohidratos ygrasas) terapia nutricional ms adecuada a su trastorno. y micronutrientes (vitaminas y oligoelementos). Es importante el conocimiento del origen de la enfermedad para aplicar la