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Rev. méd. Chile vol.131 no.5 Santiago May 2003
http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872003000500008
Rev Méd Chile 2003; 131: 527534

Estudio de biodisponibilidad comparativa de dos formulaciones de risperidona existentes en el mercado chileno
Leonardo E Gaete1a, Jaime Solís G2, Pablo Venegas F3, Mitzy J Carrillo C1b, Oscar Schatloff B1c, Iván Saavedra S1d. A comparative bioavailability study of two formulations of risperidone available in the Chilean market Background: Bioavailability of a particular drug can vary according to the formulation used. Therefore, studies of comparative bioavailability of different formulations of a same drug are worthwhile. Aim: To compare the bioavailability of two risperidone formulations available in the Chilean market. Material and methods: The bioavailability of a local risperidone formulation (Spiron®) was compared with the original formulation of the drug (Risperdal®) in 12 healthy volunteers, aged 19±1 years. A single dose of 3 mg was given orally, using a randomized double blind protocol in two periods. Fifteen blood samples were obtained at regular intervals, until 24 h after drug administration. Risperidone plasma levels were measured by high pressure liquid chromatography. Pharmacokinetic parameters were calculated using a computer program that is independent of compartmental analysis. Results: The area under the curve of plasma concentration versus time, from 0 to infinite (ABC0-∞) and from 0 to 24 h (ABC0-24), early exposure (ABC from 0 to maximal time) and maximal plasma concentrations were significantly lower for Spiron®. Half life time and time to achieve the maximal concentration were similar for the two formulations. Conclusions: According to bioequivalence tests suggested by the Food and Drug Administration (FDA) of the United States (90% confidence interval for the difference of log transformed mean pharmacokinetic parameters), the formulations Risperdal® and Spiron®, cannot be considered interchangeable (Rev Méd Chile 2003; 131: 527-34). (Key Words: Biological availability; Pharmacokinetics; Risperidone)
Recibido el 11 de enero, 2002. Aceptado en versión corregida el 11 de marzo, 2003. 1 Programa de Farmacología Molecular y Clínica, ICBM. 2Clínica Psiquiátrica. 3Servicio de Neurología, Hospital Clínico de la Universidad de Chile. a Magíster en Bioquímica. b Alumno de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. c Interno de Medicina, Sede Oriente, Facultad de Medicina, Universidad de Chile.

d

Químico-Farmacéutico.

La biodisponibilidad de un fármaco es una medida de la cantidad y de la velocidad con que éste llega a la circulación sistémica1. Por su parte, la biodisponibilidad relativa o bioequivalencia es una medida comparativa de la calidad de una formulación farmacéutica, que compara un producto nuevo con el producto original o "innovador" del mercado1, en términos de la velocidad y la cantidad de principio activo que entrega. Conociendo la calidad de la formulación de un producto farmacéutico, el médico puede disponer de alternativas farmacéuticas a distintos precios sin comprometer la eficacia terapéutica2. La prescripción de un medicamento es el acto profesional realizado por un médico a través de la receta médica, en el entendido que su formación profesional le permite establecer cuál es la terapia adecuada (principio activo) para un determinado paciente. Por otra parte, la intercambiabilidad es el acto realizado por un médico de utilizar indistintamente una formulación u otra, disponiendo de elementos de juicio suficientes para asegurar que la calidad de uno de los productos farmacéuticos es comparable o similar a la del otro (alternativas farmacéuticas)3. Risperidona, es un antipsicótico derivado del benzisoxazol, antagonista monoaminérgico selectivo, que tiene una alta afinidad por los receptores serotoninérgicos 5-HT 2, -1 adrenérgicos, histaminérgicos H1, dopaminérgicos D2, y -2 adrenérgicos4,5. La metabolización de risperidona, que se realiza principalmente a nivel hepático, vía CIP 2D6, produce varios metabolitos con actividad farmacológica, entre los cuales el de mayor importancia es 9-hidroxi-risperidona6. Estudios clínicos realizados en pacientes psicóticos han demostrado que esta droga es efectiva en el tratamiento de la esquizofrenia7,8. Otros estudios realizados con pacientes esquizofrénicos, han señalado una actividad terapéutica similar a la de haloperidol, pero con ventajas comparativas, en relación con los efectos adversos extrapiramidales; esto es, utilizada en dosis bajas, risperidona produce menos efectos subagudos como parkinsonismo o crónicos como diskinesias tardías9. Lo mismo se ha demostrado en pacientes adultos mayores esquizofrénicos10,11. La farmacocinética de risperidona ha sido bien estudiada en voluntarios sanos y en pacientes psicóticos. Su biodisponibilidad es cercana a 70%, alcanzando la máxima concentración plasmática (Cmáx) una hora después de la administración oral. Menos de 1% de la dosis se excreta de forma inalterada en las heces12. En pacientes esquizofrénicos, con dosis de 4 mg, se ha observado un área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo desde cero a infinito (ABC0-∞) de 291,9 ng.h/mL, alcanzándose una Cmáx de 33,0 ng/mL, luego de transcurridas 1,39 h (tmáx) desde la administración13. El objetivo del presente trabajo fue desarrollar un estudio de biodisponibilidad relativa después de administrar una dosis oral de risperidona (3 mg) de dos formulaciones disponibles en el mercado chileno. La formulación de referencia fue el producto original (Risperdal®) y el producto test fue una formulación similar conteniendo risperidona (Spiron®). MATERIAL Y MÉTODO

a) Voluntarios. En el estudio participaron doce voluntarios varones sanos, cuyas características antropométricas se resumen en la Tabla 1.

Luego de haber sido informados por el médico responsable acerca de los propósitos, riesgos y posibles beneficios del estudio, todos los voluntarios firmaron el consentimiento informado. Los voluntarios fueron seleccionados luego de ser sometidos a un completo examen físico, neurológico y a un conjunto de pruebas de laboratorio, las cuales no mostraron desviaciones significativas que pudiesen indicar patologías renales, hepáticas, cardíacas o gastrointestinales. También se realizaron determinaciones de VIH y antígeno de hepatitis B, los que fueron negativos. Una semana después de completado el estudio, los voluntarios fueron nuevamente sometidos a exámenes médicos y de laboratorio a fin de documentar su condición en relación al tratamiento recibido.

El protocolo del estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Investigación en seres humanos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile. En todo momento se siguieron las recomendaciones para guiar los estudios en seres humanos, emanados de la declaración de Helsinki, 198614. Las formulaciones de risperidona estudiadas correspondieron a: Risperdal® (JanssenCilag, Bélgica) en comprimidos de 3 mg (Registro ISP 34223, serie K 231), que fue considerado como producto referencia y Spiron® (Laboratorios Andrómaco, Chile) en comprimidos de 3 mg (Registro ISP F-067098), que fue considerado como producto test. Ambos productos fueron adquiridos en locales de farmacia, al azar. El estudio se desarrolló de acuerdo a un diseño de dosis única, doble ciego, randomizado, cruzado en dos períodos. Para garantizar el doble ciego, el Prof. QF. Oscar Rojo de la Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas de la Universidad de Chile, extrajo los comprimidos desde sus blisters y los dispuso en frascos de color ámbar, rotulándolos como producto A o producto B. De esta forma, ni los voluntarios ni los investigadores supieron hasta el final del estudio, el origen ni la marca del producto que habían recibido los voluntarios. Entre uno y otro período se consideró un tiempo de depuración de 16 días. Los comprimidos de risperidona fueron administrados en ayunas con 200 ml de agua potable. No se permitió la ingesta de alimentos hasta después de 2 h de la administración. Los voluntarios permanecieron bajo observación en dependencias del Laboratorio de Farmacocinética durante las 12 h post administración, en reposo relativo, siendo evaluados en forma continua por el equipo médico (dos médicos y un enfermero). Durante el transcurso del estudio, los voluntarios recibieron dietas estandarizadas y se les prohibió el consumo de café, alcohol o tabaco. Las muestras sanguíneas de 10 ml, se colectaron a tiempo 0 (pre-dosis), 0,5; 0,75; 1,0; 1,25; 1,5; 2,0; 3,0; 4,0; 6,0; 8,0; 10,0; 12,0 y 24,0 h post administración. Las muestras fueron centrifugadas a 2.000 rpm durante 10 min a 4°C y el plasma se almacenó a -20°C hasta el momento de su análisis. b) Método analítico. Las determinaciones de las concentraciones plasmáticas de risperidona se realizaron mediante un método analítico validado, utilizando cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) con detección UV. El método desarrollado por Olesen y Linnet15, permite la detección y cuantificación simultánea de la risperidona y su metabolito principal, 9-hidroxirisperidona y utiliza haloperidol como estándar interno. Para extraer la droga, 1 ml de plasma se mezcla con 0,5 ml de amortiguador carbonato de sodio/bicarbonato 0,6 M, pH 10 y 50 µL de una solución que contiene haloperidol 3,76 mg/ml en etanol. Luego se añaden 8 ml de heptano: alcohol isoamílico (98:2) y la mezcla se agita en forma horizontal durante 5 min. Las fases se separan mediante centrifugación a 2.500 rpm durante 10 min; la fase acuosa se congela por inmersión en un baño que contiene hielo seco en etanol. La fase orgánica se evapora a 60°C y el residuo se disuelve en 75 µL de fase móvil. El análisis cromatográfico se realizó en un equipo Waters 600 E, equipado con un detector Waters 484 programado a 280 nm y un integrador Waters 746. La columna analítica fue una LiChroCart de 250 X 4,6 mm (Merck). La fase móvil consistió en una

mezcla de amortiguador fosfato de amonio 40 mM, pH 7,0 y metanol (10:90), la cual se hizo pasar a través de la columna a 1 ml/min. Bajo las condiciones descritas, los límites de cuantificación para risperidona y 9hidroxirisperidona fueron 1,3 y 2,0 ng/mL respectivamente. La reproducibilidad de la técnica analítica fluctuó entre 4%, para los estándares de concentración más altos y 7%, para los estándares de concentración más bajos. El coeficiente de variación fue 6% en promedio. c) Análisis farmacocinético y estadístico. Los diversos parámetros farmacocinéticos fueron determinados mediante el programa computacional AUC-RPP, que es independiente del modelo de compartimentos16, en tanto tmáx y Cmáx se obtuvieron mediante inspección directa de las curvas de concentración plasmática versus tiempo. El parámetro de Exposición Temprana, que permite apreciar la velocidad de la absorción1, se determinó, mediante el área bajo la curva entre tiempo cero y el tiempo en que se alcanzó la Cmáx. Para determinar la normalidad de la distribución de los parámetros farmacocinéticos de risperidona se aplicó la prueba de Shapiro-Wilk17. Los valores de los parámetros Cmáx , exposición temprana y ABC (desde 0 a 24 h y desde 0 a infinito) obtenidos para ambas formulaciones, fueron sometidos a análisis de varianza (ANOVA). Siguiendo las recomendaciones de la FDA, se determinaron los intervalos de confianza al 90% para la diferencia entre los parámetros farmacocinéticos promedio obtenidos con ambas formulaciones, luego de transformar estos valores a logaritmo natural18. d) Reacciones adversas. Durante la observación médica de los voluntarios, se evaluó en forma especial el efecto de la droga sobre las funciones neuropsiquiátricas. Para ello se empleó una prueba de atención-concentración, al pedirles invertir una serie de elementos conocidos (meses del año), una prueba de fluidez verbal-memoria semántica (nombrar animales en un período de 60 s). Para evaluar la somnolencia inducida por la droga, se utilizó una escala subjetiva de somnolencia (de 1 a 10). Finalmente en el examen físico se hizo hincapié en la evaluación neurológica de funciones cerebrales superiores, pares craneanos, tono muscular y pruebas cerebelosas. Para evaluar las eventuales reacciones adversas ante la droga se debe considerar lo siguiente: 1. La dosificación utilizada (3 mg, dosis única) no corresponde al modo habitual de proceder en la práctica clínica cuando se inicia una terapia con risperidona, pues usualmente se prefiere iniciar con dosis bajas. 2. Algunos de los efectos que pudiesen parecer adversos (sedación), son deseables en pacientes que presentan una patología psiquiátrica como por ejemplo un delirium, en los cuales la inducción del sueño resulta necesaria para el efecto clínico deseado. RESULTADOS En la Tabla 2, se presenta un resumen de la sintomatología registrada en los voluntarios con ambas formulaciones. Los efectos clínicos observados fueron los esperados para el fármaco y la dosis administrada. En todos los voluntarios se registró congestión nasal, letargia y somnolencia. Los efectos colaterales registrados fueron transitorios y leves, no revistiendo peligro alguno para los voluntarios. La presencia de efectos adversos (gastrointestinales, nistagmus, singulto y síntomas cardiovasculares) fue similar con ambas formulaciones.

En la Figura 1 se presentan las curvas de concentración plasmática promedio versus tiempo obtenido con cada formulación en los 12 voluntarios.

Figura 1. Los 12 voluntarios recibieron un comprimido de 3 mg de Risperdal ® o de Spiron®. Cada punto representa el promedio y su desviación estándar.

Los principales parámetros farmacocinéticos de risperidona obtenidos con las dos formulaciones, se muestran en la Tabla 3. Los parámetros que permiten estimar la cantidad y la velocidad con que el principio activo llega a la circulación sistémica, fueron significativamente diferentes con ambas formulaciones. Así, puede apreciarse que Cmáx, ABC0-∞, ABC0-24 y el parámetro de exposición temprana, fueron menores con el producto Spiron®, con un nivel de significación de 5%. Sin embargo, con ambos productos, el tmáx se alcanzó una hora después de administrados los comprimidos y no mostró diferencias significativas entre ambas formulaciones (1,04±0,18 y 1,29±0,85 h, para Risperdal® y Spiron® respectivamente, p=0,33). A su vez, el parámetro t1/2, mostró valores de 17,9±3,7 y de 21,4±5,9 h para Risperdal® y Spiron® respectivamente, diferencia que no alcanza significación. Los valores de estos parámetros (t1/2 y tmáx), están dentro de los rangos descritos en la literatura internacional en que se usaron comprimidos en dosis similares13.

Al aplicar las pruebas de bioequivalencia sugeridas por la FDA, se encontró que las formulaciones bajo estudio no son bioequivalentes (Tabla 4) y por lo tanto no pueden considerarse intercambiables. En otras palabras, las diferencias caen fuera del límite 80125% recomendado para este tipo de drogas1.

DISCUSIÓN En este trabajo se realizó un estudio de biodisponibilidad relativa entre dos formulaciones farmacéuticas que contienen risperidona. Para ello, a un mismo grupo de voluntarios sanos, se les administró, en forma cruzada, un comprimido que contiene 3 mg de risperidona. El estudio de la bioequivalencia entre dos formulaciones farmacéuticas, alude al concepto de la intercambiabilidad entre ellas. Los productos genéricos son, de acuerdo a la Organización Mundial de la Salud, "productos farmacéuticos de múltiples orígenes intercambiables"19. Para fines de intercambiabilidad de una formulación por otra, es necesario conocer las características de solubilidad y permeabilidad de la droga. Para cierto tipo de drogas (muy solubles y muy permeables), se considera que la aplicación de la prueba de disolución arroja suficiente evidencia para documentar la intercambiabilidad entre dos formulaciones. En el otro extremo, para drogas poco solubles y poco permeables, un estudio de

bioequivalencia, en voluntarios sanos, constituye la forma de documentar la intercambiabilidad1. La FDA recomienda que, para estudios de bioequivalencia, debe medirse solamente la droga parental y no la del metabolito (risperidona y 9-hidroxi-risperidona en nuestro estudio)1. La base racional para esta recomendación es que el perfil de concentración versus tiempo de la droga parental es más sensible a los cambios en la calidad de la formulación que la del metabolito, ya que éste refleja la capacidad de formación de él, su distribución y su eliminación. Se aceptan dos circunstancias en las cuales es preferible medir el metabolito: cuando la cantidad de droga parental sea mínima, de forma tal que no exista una medición confiable de su concentración en el tiempo y en aquellos casos en que la producción del metabolito sea el resultado de una metabolización en la pared intestinal o presistémico. Ninguna de estas condiciones es aplicable en este estudio y por ello, no se incluyeron los datos de concentración plasmática de la 9-OH risperidona para definir bioequivalencia. De acuerdo a nuestros resultados y considerando aquellos parámetros farmacocinéticos que reflejan la cantidad de droga absorbida por el organismo y la velocidad a la cual se realiza este proceso, las formulaciones estudiadas no son intercambiables. Esto tiene especial relevancia clínica una vez que se ha alcanzado el control farmacológico de la esquizofrenia. La risperidona se administra normalmente en régimen de dos veces al día, con dosis que fluctúan entre 2 y 6 mg/día, o de acuerdo a la patología particular que se quiere tratar. Según nuestros resultados (Tabla 3), el cambio de una formulación por otra, podría llevar a la pérdida del control de la sintomatología de la enfermedad, control que normalmente se logra al alcanzar el estado de equilibrio de la concentración de risperidona. Así por ejemplo, cambiar Risperdal® por Spiron® en estas condiciones, implicaría obtener concentraciones plasmáticas menores a las previstas, con la consecuente reaparición de algunos síntomas que ya habían sido controlados. A la inversa, al cambiar de Spiron® a Risperdal® es esperable la aparición de concentraciones plasmáticas mayores, con la probable aparición de efectos adversos atribuibles a un exceso de la droga. A este respecto, es importante destacar que de acuerdo a los datos de la Tabla 2, se puede correlacionar la mayor cantidad de droga absorbida con la mayor intensidad de la sintomatología. De acuerdo a los resultados presentados en la Tabla 4, la diferencia (resta o razón) de los parámetros logaritmizados obtenidos con ambos productos, cae fuera del intervalo de confianza a 90% y de los límites recomendados de 80-125%. Debido a esto, los productos Risperdal® y Spiron® no pueden ser considerados como bioequivalentes. Es importante señalar que estos límites son los sugeridos por los organismos reguladores de países donde se ha adoptado la norma para la bioequivalencia (FDA-USA, HPBCanadá, EMEA-CEE). Al conocerse la equivalencia de las formulaciones farmacéuticas utilizadas y ajustando la dosis, podría evitarse la aparición de efectos adversos o la pérdida de control clínico. En la literatura especializada se han reportado casos de toxicidad debidos a la bioinequivalencia de formulaciones farmacéuticas20. No obstante lo anterior, la prescripción y dosificación de risperidona debe realizarlas un médico especialista, tomando en consideración el estado clínico del paciente y la respuesta ante la dosis administrada. Puesto que este estudio fue realizado en voluntarios sanos, no puede tomarse como evidencia que fundamente la conveniencia de usar una u otra formulación con fines terapéuticos. Nuestros resultados muestran que

con el producto Risperdal®se obtienen concentraciones plasmáticas y áreas bajo la curva mayores de risperidona que las que se alcanzan con el producto Spiron® y por lo tanto no pueden considerarse bioequivalentes. Finalmente, es necesario insistir en la necesidad de conocer la bioequivalencia de muchas formulaciones existentes en nuestro país, a fin de optimizar la terapia farmacológica y destacar que, conclusiones acerca de la eficacia clínica de las formulaciones utilizadas en el presente estudio, no pueden obtenerse a partir de los datos aquí presentados. REFERENCIAS 1. Food and Drug Administration. Guidance for Industry. Bioavailability and bioequivalence studies for orally administered drug products. General Considerations. October 2000. [ Links ] 2. Food and Drug Administration. Guidance for Industry. In vivo Bioequivalence studies based on population and individual bioequivalence approaches. October 1997. [ Links ] 3. FDA. Guidance for Industry. Average, population, an individual approaches to establishing bioequivalence. August 1998. [ Links ] 4. Leysen JE, Gommeren W, Eens A, de Chaffoy de Courcelles D, Stoof JC, Janssen PAJ. Biochemical profile of risperidone, a new antipsychotic. J Pharmacol Exp Ther 1988; 247: 661-70. [ Links ] 5. Leysen JE, Janssen PM, Gommeren W, Wynants J, Pauwels PJ, Janssen PAJ. In vitro and in vivo receptor binding and effects on monoamine turnover in rat brain regions of the novel antipsychotics risperidone and ocaperidone. Mol Pharmacol 1992; 41: 494508. [ Links ] 6. Bork JA, Rogers T, Wedlund PJ, de León J. A pilot study on risperidone metabolism: the role of cytochromes P450 2D6 and 3A. J Clin Psichiatry 1999; 60: 46976. [ Links ] 7. Borison RL, Diamond B, Pathiraja A, Meibach RC. Risperidone: clinical safety and efficacy in schizophrenia. Psychopharmacol Bull 1992; 28: 213-8. [ Links ] 8. Chouinard G, Jones B, Remington G, Bloom D, Addington D, MacEwan GW et al. A Canadian multicenter placebo-controlled study of fixed doses of risperidone and haloperidol in the treatment of chronic schizophrenic patients. J Clin Psychopharmacol 1993; 13: 25-40. [ Links ] 9. Jeste DV, Lacro JP, Bailey A, Rockwell E, Harris MJ, Caligiuri MP. Lower incidence of tardive dyskinesia with risperidone compared with haloperidol in older patients. J Am Geriatric Soc 1999; 47: 716-9. [ Links ] 10. Claus A, Bollen J, De Cuyper H, Eneman M, Malfroid M, Peuskens J et al. Risperidone versus haloperidol in the treatment of chronic schizophrenic inpatients: a

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Correspondencia a: Prof. Leonardo E Gaete. Dirección: Independencia #1027, Block C-1 subterráneo, Santiago. Casilla: 70111 Santiago-7. Fax: 732 3878. Fono: 678 6414. E-mail: lgaete@machi.med.uchile.cl

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