DEFECTOS DE LOS FACTORES DE LA COAGULACION Adquiridas

Coagulacin intravascular diseminada

La CID puede ser un proceso hemorrgico explosivo capaz de amenazar la vida o un trastorno relativamente leve o subclinico. Factores etiolgicos y procesos morbosos causantes de coagulacin intravascular diseminada Liberacin de factores tisulares -Sndromes obsttricos (desprendimiento placentario, embolias de lquido amnitico, fetos muertos retenidos, abortos del segundo trimestre). -Hemolisis. -Neoplasias, especialmente adenocarcionomas mucinosos, leucemia promielocitica aguda. -Hemolisis intravascular. -Embolias grasas. -Lesiones tisulares: quemaduras, congelacin, Traumatismo craneoenceflico, heridas por arma de fuego. Lesin endotelial -Aneurisma de aorta. -Sndrome hemoltico-urmico. -Glomerulonefritis aguda. -Fiebre manchada de las montaas rocosas Malformaciones vasculares por disminucin -Sndrome de Kasabach-Merritt del riego sanguneo Infecciones -Bacterianas: Estafilococos, Estreptococos, neumococos, bacilos, gramnegativos. -Virales: Arbovirus, varicela, viruela, rubeola. -Parasitarias: Paludismo, Kala-azar. -Rickettsias: Fiebre manchada de las montaas rocosas. -Hongos: Histoplamosis. En cada caso se ha identificado un posible mecanismo desencadenante. En los tumores y los tejidos traumatizados y necrticos liberan el factor tisular en la circulacin, en tanto que las endotoxinas de las bacterias gramnegativas activan varios pasos de la cascada de la coagulacin. Adems de una accin directa activadora del factor de Hageman (factor XII), la endotoxina induce la expresin del factor tisular en la superficie de los monocitos y las clulas endoteliales. Estas superficies celulares activadas aceleran seguidamente las reacciones de la coagulacin. Con tan poderosos estmulos

trombogenos se depositan pequeos trombos y mbolos en toda la micro circulacin. Esta primera fase trombotica de la CID va seguida de otra fase de consumo de los factores procoagulantes y de fibrinlisis secundaria. La formacin continuada de fibrina y fibrinlisis acaban produciendo hemorragias debidas al consumo de las protenas de la coagulacin y de las plaquetas, y a los efectos antihemostaticos de los productos de degradacin de la fibrina.

Depsitos de fibrina en la microcirculacion.

Consumo de plaquetas y de los factores procoagulantes

Lesin tisular isqumica

Lesin de los hemates y hemolisis

Fibrinlisis secundaria

Hemorragia difusa Fisiopatologa de la coagulacin intravascular diseminada: Se presentan las interacciones que existen entre las vas de la coagulacin y la fibrinlisis y que dan lugar a hemorragias en los pacientes con CID Clnica y diagnstico: Las manifestaciones clnicas varan segn el estadio y la gravedad del sndrome. La mayora de los pacientes presentan extensas hemorragias cutaneomucosas y sangran por muchos sitios: heridas quirrgicas, lugares de puncin venosa o puntos de colocacin de un catter. Con menos frecuencia, los pacientes presentan acrocianosis, trombosis y lesiones pregangrenosas en los dedos, genitales y nariz (reas donde el riego sanguneo es muy escaso debido al vasoespasmo o los microtrombos). Algunos pacientes, especialmente aquellos con CID secundario a neoplasias, tienen alteraciones de laboratorio sin signo alguno de trombosis ni hemorragia. Los datos de laboratorio son trombocitopenia y aparicin de esquistocitosis o hemates fragmentados debidos al atrapamiento y lesin de estas clulas por los trombos de fibrina; prolongacin del TP y TPT y del tiempo de trombina, y un nivel bajo de fibringeno debido al consumo de las protenas de la coagulacin; y un aumento de los productos de

degradacin de la fibrina (PDF) consecutivo a la intensa fibrinlisis secundaria. El inmunoanalisis de los dmeros D, que mide selectivamente los derivados de la fibrina con enlaces cruzados, es el anlisis ms especfico de los PDF. La principal manifestacin de la CID que guarda una correlacin ms estricta con las hemorragias es el nivel de fibringeno en el plasma; una concentracin baja de fibringeno se asocia a hemorragias ms intensas. TRATAMIENTO DE COAGULACION INTRAVASCULAR DICEMINADA El tratamiento de la CID es muy controvertido y a esta controversia se aade la confusin y la especulacin. En general, existe una percepcin global de que la teraputica es a menudo ftil, y la mayora de los comentarios publicados, estn basados sobre tradiciones ms que sobre hechos, y en emociones ms que en juicios clnicos. La controversia nace tambin de la falta de estudios controlados, de extremada dificultad en su confeccin, debido a la gran variedad de mecanismos iniciadores, presentaciones clnicas y grados de gravedad. As una conducta teraputica puede ser eficaz para una etiologa particular pero no para otras, e incluso la terapia cambia, dependiendo de si la manifestacin ms grave es la hemorragia o la trombosis. Hay una serie de puntos de consenso en el tratamiento de la CID pero las decisiones teraputicas deben ser individualizadas a cada caso, tras cuidadosa consideracin del mismo. La base fundamental del tratamiento de la CID es un programa de 5 puntos: 1) Eliminar el proceso precipitante, 2) minimizar la afeccin local, 3) detener la actividad proteoltica, 4) reponer los componentes deplecionados, 5) soporte vital de rganos afectados. 1.Eliminacin del proceso precipitante. La supervivencia del paciente con CID depende de la eliminacin del desencadenante de la coagulopata. La causa ms comn de CID en el paciente crtico es la infeccin y la sepsis. El foco debe ser drenado y la infeccin tratada con antibiticos adecuados. Las dehiscencias de sutura en la ciruga gastrointestinal deben ser reparadas de inmediato. La endotoxina es probablemente el agente etiolgico ms frecuente en la CID. Su eliminacin por plasmafresis, neutralizacin por suero inmune, anticuerpos monoclonales, o la retirada selectiva de endotoxina con hemoperfusin con Polimixina B, pueden ser una importante labor para investigaciones futuras. Las fracturas deben ser estabilizadas, los tejidos desvitalizados o necrticos retirados, los restos placentarios y amniticos legrados, e incluso en los casos ms graves se debe

realizar histerectoma radical, etc. Esto puede ser a veces suficiente para mejorar una situacin de CID que atenta contra la vida. 2.Minimizar la afeccin local (lesin endotelial). El proceso inflamatorio local debe ser parado. La regla bsica en el tratamiento del shock es la restauracin de la microcirculacin. El reemplazamiento de fluidos y la vasodilatacin con adecuada oxigenacin tisular, son la piedra angular de la teraputica, ya que restaurarn las funciones inhibitorias de los sistemas de coagulacin. La correccin de la activacin proteoltica local y de la liberacin precoz de mediadores inflamatorios por medios farmacolgicos, pueden ser medidas de ayuda. Diversos Ac monoclonales o inhibidores de ndole farmacolgica contra la TNF, IL ILra-1, FAP,FT, y dems mediadores estn en curso de estudio, alguno de ellos con resultados alentadores

El tratamiento de la CID es muy controvertido y a esta controversia se aade la confusin y la especulacin. En general, existe una percepcin global de que la teraputica es a menudo ftil, y la mayora de los comentarios publicados, estn basados sobre tradiciones ms que sobre hechos, y en emociones ms que en juicios clnicos. La controversia nace tambin de la falta de estudios controlados, de extremada dificultad en su confeccin, debido a la gran variedad de mecanismos iniciadores, presentaciones clnicas y grados de gravedad. As una conducta teraputica puede ser eficaz para una etiologa particular pero no para otras, e incluso la terapia cambia, dependiendo de si la manifestacin ms grave es la hemorragia o la trombosis. Hay una serie de puntos de consenso en el tratamiento de la CID pero las decisiones teraputicas deben ser individualizadas a cada caso, tras cuidadosa consideracin del mismo. La base fundamental del tratamiento de la CID es un programa de 5 puntos: 1) Eliminar el proceso precipitante, 2) minimizar la afeccin local, 3) detener la actividad proteoltica, 4) reponer los componentes deplecionados, 5) soporte vital de rganos afectados. 1.Eliminacin del proceso precipitante. La supervivencia del paciente con CID depende de la eliminacin del desencadenante de la coagulopata. La causa ms comn de CID en el paciente crtico es la infeccin y la sepsis. El foco debe ser drenado y la infeccin tratada con antibiticos adecuados. Las dehiscencias de sutura en la ciruga gastrointestinal deben ser reparadas de inmediato. La endotoxina es probablemente el agente etiolgico ms frecuente en la CID. Su eliminacin por plasmafresis, neutralizacin por suero inmune, anticuerpos monoclonales, o la retirada selectiva de endotoxina con hemoperfusin con Polimixina B, pueden ser una importante labor para investigaciones futuras. Las fracturas deben ser estabilizadas, los tejidos desvitalizados o necrticos retirados, los restos placentarios y amniticos legrados, e incluso en los casos ms graves se debe

realizar histerectoma radical, etc. Esto puede ser a veces suficiente para mejorar una situacin de CID que atenta contra la vida. 2.Minimizar la afeccin local (lesin endotelial). El proceso inflamatorio local debe ser parado. La regla bsica en el tratamiento del shock es la restauracin de la microcirculacin. El reemplazamiento de fluidos y la vasodilatacin con adecuada oxigenacin tisular, son la piedra angular de la teraputica, ya que restaurarn las funciones inhibitorias de los sistemas de coagulacin. La correccin de la activacin proteoltica local y de la liberacin precoz de mediadores inflamatorios por medios farmacolgicos, pueden ser medidas de ayuda. Diversos Ac monoclonales o inhibidores de ndole farmacolgica contra la TNF, IL-ILra-1, FAP, FT, y dems mediadores estn en curso de estudio, alguno de ellos con resultados alentadores. 3. Detener la actividad proteoltica. Ya hemos dicho que la complejidad de la enfermedad hace casi imposible plantear buenos estudios clnico teraputicos. La inhibicin de la TB ha sido desde hace mucho tiempo el mayor pilar del tratamiento de la CID, y por lo tanto, la Heparina la droga ms ampliamente usada. En modelos experimentales la heparina es beneficiosa cuando se da a animales antes de inducir la CID pero no despus. En la mayora de las circunstancias clnicas el enfermo con CID es visto cuando el proceso est ya bien establecido, y por tanto es de esperar que la heparina sea inefectiva. Las indicaciones para el tratamiento con heparina y las dosis requeridas no estn establecidas, y ninguno de los trabajos publicados han demostrado una reduccin de la mortalidad en pacientes tratados con heparina. Por contra, la administracin de la heparina puede agravar seriamente la hemorragia de muchos pacientes. Otro argumento contra el uso de la heparina, es su dudosa eficacia en casos de deficiencias de AT-III. Un recuento de plaquetas bajo, puede por otra parte causar hipersensibilidad a Heparina. Independientemente de estas consideraciones, algunos autores han demostrado que la administracin de heparina es beneficiosa en algunas categoras de CID aguda y crnica. Incluyendo Prpura Fulminante, Leucemia Promieloctica Aguda, sndrome de feto muerto (en el momento de la evacuacin), y aneurisma de aorta (previa a la reseccin). Tambin est indicada en el tratamiento de las complicaciones troboemblicas en grandes vasos, y antes de la ciruga en los enfermos con carcinomas metastsicos. La heparina puede ser tambin til, en los casos en que la reposicin de los componentes de coagulacin falla para detener una hemorragia masiva o para incrementar los niveles de factores hemostticos. Indicaciones menos establecidas de la heparina incluyen, necrosis de la piel, gangrena de partes acras, aborto sptico, hemlisis postransfusin de sangre no compatible, y embolismo de lquido amnitico.

La heparina ser usada con mucha cautela en las condiciones clnicas citadas en el prrafo anterior. En ausencia de trombosis de grandes vasos una dosis de 5-10 ui/Kg/h puede ser efectiva, escalando dosis si no se obtiene respuesta aunque las dosis altas de heparina en pacientes con CID estn asociadas con un alto riesgo de sangrado, y en la mayora de los casos su valor teraputico es cuestionado. Una excepcin es el paciente con CID crnica y trombosis de grandes vasos (Sndrome de Trouseau) en los que la heparina ser dada en dosis suficientes para alargar el TTPa al menos a 1.5 veces el tiempo control. Por ltimo, recientemente han aparecido en la literatura, estudios con buenos resultados en series de pacientes con CID, tratados con heparina de bajo peso molecular. La infusin de inhibidores naturales de la TB tales como la AT-III y la PC con o sin heparina es otra modalidad teraputica ensayada. En un modelo animal de sepsis, la ATIII administrada antes de la endotoxina previene la CID y mejora la mortalidad de los animales. No obstante, la supervivencia no mejora si la AT-III se da despus de la endotoxina. Esto puede explicar la disparidad de resultados en los estudios clnicos limitados que han sido hechos hasta ahora. Independientemente de ello, una aparente reduccin en la mortalidad asociada a la resolucin de CID, en pacientes tratados con infusin de concentrados de T-III, indica que est justificado un gran estudio multicntrico para determinar si el tratamiento con AT-III est indicado y cuando hacerlo. La infusin de PC ha mostrado pocos efectos benficos en un modelo animal de sepsis y CID, pero su efecto en humanos an no ha sido establecido. Los inhibidores sintticos de las serinproteasas, Gabexate mesilato, y Nafamostast mesilate, han sido usados en el tratamiento de enfermos con CID, con aparentes buenos resultados. Estos preparados tienen ventaja con respecto a la heparina en cuanto que no dependen para su accin de los niveles de AT III del paciente, pero presentan el inconveniente de inhibir la PLM y por tanto, favorecer la trombosis en la microcirculacin. Otros inhibidores naturales, como el C1-INH, la alfa-1-AT de Pittsburg, el FTPI y la rTRM, han probado efectos beneficiosos tanto en estudios animales como en humanos. Fourrier y cols., abogan por la combinacin de una terapia sustitutiva. Desde un punto de vista terico tal suplementacin mltiple puede combinar inhibidores de la va intrnseca (C1-INH), de la extrnseca (TFIP o monoclonal anti-TF) y de la generacin de TB (AT-III o PC/PS). El alto costo de este tratamiento limita claramente su uso, aunque ensayos clnicos bien diseados pueden ser la clave en el uso de estos preparados. Los pacientes con CID no sern tratados con agentes antifibrinolticos tipo Ac.psilonamino-caprico o Ac Tranexmico, ya que la inhibicin de la fibrinolisis favorece los fenmenos de microtrombosis. Una situacin diferente es la de los pacientes con CID acompaada de Fibrinolisis primaria, como son los casos de Leucemia Promieloctica aguda, hemangiomas gigantes, golpe de calor, embolismo de lquido amnitico, y

carcinoma metastsico de prstata. En estos casos el uso de antifibrinolticos puede ser considerado cuando: 1) el paciente sangra profusamente y no responde a la terapia de reemplazamiento, 2) se observa fibrinolisis excesiva (lisis del cogulo rpida o un tiempo de lisis de euglobulinas muy corto). En estos casos el uso de antifibrinolticos, ser precedido de la reposicin de factores de coagulacin y del uso de heparina en perfusin continua. Al contrario, varios estudios experimentales demuestran la efectividad del rt-PA o la UK en modelos de shock sptico experimental, en cuanto a disminucin de la mortalidad y de los trastornos de la hemostasis se refiere. 4.Reposicin de los componentes deplecionados. La nocin de que la terapia de reemplazamiento en la CID es echar lea al fuego no ha sido nunca probada, y la reposicin con plasma fresco o crioprecipitados, aporta tanto factores coagulantes, como los anticoagulantes naturales e inhibidores de las serin-proteasas. Concentrados de plaquetas, crioprecipitados, plasma fresco congelado, contienen los factores hemostticos comnmente deplecionados en la CID. La transfusin de componentes sanguneos se har exclusivamente cuando el paciente est sangrando y tenga un diagnstico establecido de CID, con factores hemostticos bajos. Tambin son subsidiarios de este tratamiento, los pacientes en preparacin para ciruga de urgencia, y los pacientes con traumatismos craneoenceflicos graves con signos de CID. La terapia de reemplazamiento de la Trombocitopenia consiste en la infusin de concentrado de plaquetas, la de reemplazamiento del FIB (cifras < 100 mgr/dl) se puede hacer con crioprecipitado, y la terapia de reemplazamiento para un TP alargado debido a la deficiencia de factores, se realizar con plasma fresco. La terapia de reemplazamiento puede ser necesaria repetirla cada 6-8 horas, con ajuste de la dosis dependiendo del recuento de plaquetas, TP, TTPa, niveles de FIB, y estado de hidratacin. La reposicin ser parada, tan pronto como se alcancen valores de los parmetros hemostticos cercanos a la normalidad. No hay que olvidar que la transfusin de hemoderivados, implica el riesgo de la sobrecarga de volumen y la transmisin de enfermedades vricas. Algunos autores recomiendan el aporte emprico de Vitamina K y de cido Flico ya que pueden existir deficiencias en la mayora de los casos.

5.Soporte vital de rganos afectados. La cuidadosa monitorizacin de las funciones demodinmicas pulmonares y renales, facilitarn la pronta institucin de medidas de soporte, tales como drogas inotropas para mantener el gasto cardiaco, restablecimiento del equilibrio hidroelectroltico y cido-base, etc. Cualquier rgano que falle necesitar soporte. En caso de SDRA, la institucin lo ms precoz posible de tratamiento con respiracin mecnica, y suplemento de Oxgeno, limpieza del rbol bronquial de secreciones, y PEEP son partes del ptimo cuidado de estos enfermos. La Hipertensin

pulmonar debe ser evitada. El fracaso renal agudo se tratar con hemofiltracin o hemodilisis.

Congnitas Hemofilia
SINTOMAS Y DIAGNOSTICO La hemofilia es un desorden hemorrgico infrecuente, originado por mutaciones en el cromosoma X, que genera una disminucin o ausencia de actividad funcional de los factores VIII y IX. Alrededor de un tercio de dichas mutaciones son espontneas, sin antecedente familiares. Su consecuencia es la aparicin de hemorragias internas y/o externas de severidad variable segn su localizacin. La frecuencia de la deficiencia de FVIII (hemofilia A) es de aproximadamente de 1 cada 5.000 a 10.000 nacimientos en varones y para la deficiencia de FIX (hemofilia B) es de 1 cada 30-50.000 nacimientos. La expresin clnica de la hemofilia es la hemorragia en diversas localizaciones del organismo: articulaciones, msculos en miembros inferiores y superiores, hemorragias internas, aparato digestivo, urinario y otros en menor frecuencia. Entre estos ltimos, la localizacin en el Sistema Nervioso Central (SNC) es la hemorragia ms severa de la hemofilia y que ocasiona mayor morbi-mortalidad. El 90% de las personas con hemofilia (PcH) A B severas presentan episodios hemorrgicos en sus msculos y articulaciones que se inician en edades tempranas. Las articulaciones ms afectadas son los tobillos, rodillas y codos. Esto origina una patologa caracterstica denominada artropata hemoflica que desarrolla lesiones articulares progresivas, que conducen a una severa limitacin de la funcin articular, artralgias y serias secuelas invalidantes. Por su frecuencia y evolucin crnica, la artropata hemoflica es la complicacin de la enfermedad con mayor morbilidad, siendo el objetivo primario del tratamiento, la prevencin de su desarrollo. La deteccin precoz de las mujeres portadoras se basa en un anlisis de linaje, la medicin de la relacin entre la actividad coagulante del FVIII y el factor Von Willebrand y, ms recientemente, por medio de un anlisis del ADN. El diagnstico basado en el ADN es el ms exacto pero no es informativo en todos los pacientes. Es posible realizar un diagnstico prenatal por medio de una biopsia de vellosidades corinicas, entre las 9 y 11 semanas de gestacin, o por medio de amniocentesis entre las 15 a 20 semanas de gestacin extrayendo el ADN de las clulas fetales para un diagnstico gentico. El diagnstico postparto de la hemofilia A se basa en la dosaje del nivel plasmtico de FVIII, en una muestra de sangre venosa perifrica de un recin nacido. Se hace ms

difcil el diagnstico de la hemofilia B, o deficiencia del FIX, porque el neonato normal tiene niveles bajos de FIX, los cuales tienden a normalizarse hacia el sexto mes de vida. Estn contraindicadas las punciones arteriales, yugulares, femorales y la circuncisin hasta que el paciente tenga un nivel adecuado del factor. Segn el nivel plasmtico del FVIII/FIX, la hemofilia se clasifica de la siguiente forma:

TRATAMIENTO Tratamiento de episodios hemorrgicos Principios bsicos del tratamiento 1. Administre tratamiento precoz con terapia de reemplazo de factor; es decir, dentro de las dos horas siguientes al inicio de los sntomas. No espere a que aparezcan seales fsicas. a) Si hubiera sospecha de hemorragia intracraneal, administre tratamiento de inmediato. b) Los pacientes, an los nios pequeos, pueden reconocer una hemorragia articular cuando apenas se inicia. El reconocimiento y el tratamiento precoces limitarn el dao en los tejidos. Adems, se necesitar menos factor y no habr interrupcin en las actividades. c) Si tiene dudas, administre tratamiento. Si una persona con hemofilia ha sufrido una lesin o si piensa que puede tener una hemorragia, primero administre tratamiento y despus realice las pruebas diagnsticas. 2. Trate a las venas con cuidado. Las venas son los conductos vitales de una persona con hemofilia. a) Se recomiendan agujas mariposa de calibre 23 25. b) Nunca corte una vena, excepto en caso de emergencia extrema; un corte destruye las venas. c) Despus de la puncin venosa, aplique presin con uno o dos dedos durante tres a cinco minutos.

3. Evite productos que provocan disfuncin plaquetaria, especialmente los que contienen cido acetilsaliclico (Aspirina). Los agentes antiinflamatorios no esteroides deben usarse con precaucin. Se recomienda el acetaminofn, con o sin codena, para controlar el dolor. Cuando se usen mltiples medicamentos, tenga en cuenta posibles interacciones peligrosas. Cuando un paciente con trastornos de la coagulacin requiera tratamiento anticoagulante para problemas como trombosis venosa profunda o infarto al miocardio con colocacin de prtesis vascular o stent, corrija el defecto hemosttico y use agentes anticoagulantes o antiplaquetarios, de acuerdo con las directrices Chest. 4. La terapia en el hogar con factor de coagulacin generalmente se inicia cuando el nio tiene entre tres y cinco aos de edad. Los beneficios incluyen reduccin de costos y complicaciones de la hemofilia. Desde pequeo, debe alentarse al nio a participar en sus propias infusiones. Muchos hospitales permiten a los pacientes llevar su propio factor para que les sea administrado en la sala de emergencias. 5. El concepto de atencin integral en un centro de tratamiento de hemofilia constituye un enfoque de vanguardia en el tratamiento de la hemofilia. En este marco, el paciente es evaluado por un equipo multidisciplinario que por lo general est formado por hematlogo, ortopedista, coordinador de enfermera, trabajador social y fisioterapeuta, y podra incluir tambin nutrilogo, especialista en enfermedades infecciosas, hepatlogo, dentista, terapeuta ocupacional, especialista en rehabilitacin vocacional, psiclogo y asesor en gentica. Este equipo disea un plan de atencin coordinado para el paciente y depende del mdico privado de ste para darle seguimiento. La comunicacin entre el mdico personal del paciente y el centro de tratamiento de hemofilia es esencial para lograr un tratamiento ptimo. Opciones disponibles para el tratamiento de una persona con deficiencia de FVIII (hemofilia A) Concentrados de FVIII El concentrado de FVIII liofilizado y preparado comercialmente se distribuye bajo una gran variedad de marcas. Desde mediados de los aos 80, se han introducido nuevos productos que han sido sometidos a un proceso de inactivacin viral. Estos productos pueden clasificarse en tres categoras: Productos recombinantes; productos purificados de anticuerpos monoclonales; y productos de FVIII intermedios y de alta pureza (cules estn utilizado tambin para la enfermedad von Willebrand) El factor VII activado recombinante (FVIIar) est aprobado para el tratamiento de hemorragias en pacientes con inhibidor de FVIII FIX. La dosis normal es de por lo menos 90 mcg/kg, administradas cada dos o tres horas, hasta que se logre la hemostasis

o hasta que se considere que el tratamiento ya no es eficaz. Si el paciente presenta un problema ms complicado que una simple hemorragia, consulte con un centro de tratamiento de hemofilia antes de iniciar la terapia. a) Las ampolletas se encuentran disponibles en dosis que varan entre aproximadamente 250 a 3,000 unidades cada una. b) Cada unidad de FVIII por kilogramo de peso corporal infundida intravenosamente elevar el nivel plasmtico de FVIII en 2% aproximadamente. La vida media es alrededor de 8 a 12 horas. Debe verificarse la dosis calculada midiendo el nivel de factor del paciente. c) La frmula para calcular la dosis para eFVIII es multiplicar el peso en kilos del paciente por el nivel de factor deseado, por 0.5 veces, lo que indicar el nmero de unidades de factor necesarias. Ejemplo: 45 kg x 40 (% de nivel deseado) x 0.5 = 900 unidades de FVIII d) El FVIII debe infundirse lentamente por va intravenosa (IV), a una tasa que no exceda 3 mL por minuto en adultos y 100 unidades por minuto en nios pequeos. e) Siempre administre el contenido total de cada ampolleta de FVIII, an si se excede la dosis calculada. El factor es costoso y no debe desperdiciarse. f) La infusin continua de FVIII debe ser supervisada por un hematlogo con experiencia. Un bolo de 50 unidades/kg seguido de 4-5 unidades/kg, por hora de FVIII proporcionar un nivel de FVIII aproximado del 100% en un paciente con hemofilia A severa. Los niveles de factor deben vigilarse diariamente. Los concentrados de FVIII son estables en soluciones IV a temperatura ambiente durante por lo menos 12 horas. Por lo tanto, las bolsas de concentrados de factor para infusin continua de 12 horas pueden prepararse en la farmacia y administrarse sin preocupaciones de inactivacin proteoltica, degradacin o contaminacin bacteriana Crioprecipitado No debe usarse crioprecipitado para el tratamiento de la hemofilia A. No se recomiendan las preparaciones normales de crioprecipitado porque no han sido inactivadas viralmente. El contenido promedio de FVIII por bolsa es de 60-100 unidades. Desmopresina (DDAVP) La desmopresina, un vasoconstrictor anlogo sinttico, y el Stimate (frmula intranasal de ladesmopresina) son tiles en el tratamiento de personas con hemofilia leve que tienen un nivel de FVIII de 5% o mayor y que, mediante pruebas previas, han demostrado que responden a su infusin. La desmopresina libera el FVIII almacenado en combinacin con FvW al sistema circulatorio e incrementa su nivel de dos a tres veces, lo que generalmente es suficiente para proporcionar hemostasis en caso de episodios hemorrgicos menores. La ventaja de este producto es que reduce o evita la exposicin

a hemoderivados. Antes de su uso teraputico, la desmopresina debe evaluarse de la siguiente manera: medir el nivel de factor antes de la infusin; infundir la desmopresina lentamente (0.3 mcg/kg de peso corporal, diluidos en 30-50 cc de solucin salina normal), durante un perodo de 15-30 minutos; y medir el nivel de factor 30-60 minutos despus de la infusin. El Stimate es 15 veces ms concentrado que la desmopresina intranasal normal usada para el tratamiento de diabetes inspida y enuresis. La dosis recomendada es una aplicacin en una de las fosas nasales para nios mayores de 5 aos y de menos de 50 kg de peso, y una aplicacin en cada fosa nasal para pacientes que pesan ms de 50 kg. Debido a la marcada variabilidad de respuesta al Stimate intranasal, todos los pacientes deben someterse a pruebas antes de su uso teraputico. Como en el caso de la desmopresina IV, el uso de Stimate debe limitarse, de ser posible, a una dosis diaria a fin de evitar el agotamiento de las reservas de FVIII. La restriccin de fluidos a de fluidos de mantenimiento es importante; asimismo, el sodio srico debe vigilarse durante perodos de uso diario repetido de desmopresina o Stimate. Adems, deber instruirse al paciente para que regrese a la clnica si se presentan sntomas de cefaleas intensas, debilidad o vmito. El uso de la desmopresina ms de una vez al da debe discutirse con un mdico familiarizado con el uso y complicaciones de este frmaco. Agentes antifibrinolticos a) El cido epsiln-aminocaproico (AEAC) es un agente antifibrinoltico que puede usarse junto con productos de FVIII para trabajos dentales invasores o para el tratamiento de hemorragias bucales. No se recomienda para el tratamiento de hemorragias renales. La dosis es de 50-100 mg/kg (mximo 6 gramos), cada cuatro a seis horas, durante siete a diez das (mximo 24 gramos en 24 horas). Una preparacin lquida se encuentra disponible y puede prepararse un enjuague bucal. b) El cido tranexmico (ATEC AT) es otro agente antifibrinoltico recientemente aprobado, pero no fcilmente disponible en Estados Unidos y slo se encuentra en frmula parenteral. Por lo general se requiere una dosis oral de 25 mg/kg cada 8 horas durante 10 das para inhibir la fibrinlisis y permitir la cicatrizacin de heridas. El cido tranexmico podra preferirse puesto que se requiere una dosis menor y podra ser menos costoso que el AEAC. Opciones disponibles para el tratamiento de una persona con deficiencia de FIX (Hemofilia B) Concentrados de FIX

El concentrado de FIX liofilizado, tratado con calor y preparado comercialmente a partir de plasma se distribuye bajo una gran variedad de marcas. Desde 1991, se han introducido nuevos productos inactivados viralmente. Estos productos se clasifican en dos categoras: Productos de FIX coagulante purificados; y concentrados de complejo de FIX, que Estados Unidos. actualmente no estn disponibles en los

Tambin est disponible un producto de FIX recombinante. Se cree que los productos de FIX coagulante purificados estn en gran parte libres de los riesgos de trombosis y complicaciones relacionadas con la coagulacin intravascular diseminada (CID). a) Las ampolletas se encuentran disponibles en dosis que varan entre aproximadamente 250-1,000 unidades cada una. b) Cada unidad de FIX por kilogramo de peso corporal infundida intravenosamente elevar el nivel plasmtico de FIX en 1% aproximadamente. La semivida es de alrededor de 18 a 24 horas. Debido a un decremento en la recuperacin del factor, Benefix requiere aproximadamente 20-50% ms producto para lograr el mismo nivel mximo, aunque algunos nios necesitan cantidades mayores. Por lo tanto, 1.2 unidades/kg en adultos y 1.5 unidades/kg en nios elevarn el nivel de FIX en 1%. c) La frmula para calcular la dosis de FIX plasmtico es tomar el peso del paciente en kilos y multiplicarlo por el nivel de factor deseado, lo que indicar el nmero de unidades de factor necesarias. Ejemplo: 45 kg x 40 (% nivel deseado) = 1800 unidades de FIX d) El FIX debe infundirse lentamente por va IV, a una tasa que no exceda un volumen de 3 mL por minuto. e) La infusin continua de concentrados de FIX purificados debe ser supervisada por un hematlogo con experiencia. Plasma fresco congelado (PFC) El plasma fresco congelado no debe ser usado en pacientes con hemofilia B a menos que se encuentren ante una emergencia que ponga en peligro su vida y slo si los productos de FIX no se encuentran disponibles. No obstante, ser difcil lograr niveles de FIX por arriba de 15- 20%. Una dosis inicial de 15-20 mL/kg de PFC (un litro en adultos) es aceptable. Agentes antifibrinolticos

Los agentes antifibrinolticos, ya sea como terapia primaria o coadyuvante, se recomiendan para el tratamiento de pacientes con deficiencia de FIX que reciben tratamiento con FIX derivados de plasma o recombinantes, de manera similar a las sugerencias anteriores para su uso en pacientes con deficiencia de factor VIII. Hemofilia La hemofilia es una enfermedad gentica recesiva que impide la buena coagulacin de la sangre. Est relacionada con el cromosoma X y existen tres tipos: la hemofilia A, cuando hay un dficit del factor VIII de coagulacin, la hemofilia B, cuando hay un dficit del factor IX de coagulacin, y la hemofilia C, que es el dficit del factor XI. La hemofilia A y B se dividen en tres subclases atendiendo al grado de afectacin: leve, moderada y severa.

Hemofilia grave: El dato caracterstico ms importante es el sangrado espontneo. Suele presentarse en edad temprana; la mayora de los pacientes graves son diagnosticados antes del primer ao de vida, bien al nacimiento si ya haba antecedentes familiares o bien en el periodo perinatal por sangrados graves. Tambin muchos pacientes son diagnosticados por sangrados en los lugares de puncin, en el taln cuando se realizan pruebas metablicas, vacunas o por analticas practicadas por patologa no relacionada con la coagulopata. O bien cuando el paciente comienza a deambular. Hay que detallar de forma precisa el tipo de sangrado: si muco-cutneo (epistaxis, gingivorragias, hemorragias digestivas, equimosis si la historia es en mujeres hay que analizar los sangrados ginecolgicos) o bien es de localizacin preferentemente osteomuscular (hemartrosis, hematomas musculares).

Hemofilia moderada: Se caracteriza por no haber sangrado espontneo. Casi siempre hay un antecedente traumtico en mayor o menor grado. Puede diagnosticarse a cualquier edad. Suele ser frecuente cuando se realiza la historia encontrar con un sangrado anterior que no fue debidamente investigado pero que llam la atencin, tales como hematomas en glteos tras inyecciones intramusculares. Su frecuencia de sangrado puede ser una vez al mes, sin embargo varia de unas personas a otras una persona que posee una hemofilia moderada puede sangran espontneamente.

Hemofilia leve: Se considera leve cuando una persona padece una hemofilia en la que los sangrados son con poca frecuencia, solo estas son importantes cuando sufren una extraccin dental o cuando tienen una operacin o sufren un gran accidente.

I.

Hemofilia A

La Hemofilia A o deficiencia del Factor VIII (Fc. VIII) de la coagulacin es una de las principales coagulopatas en humanos, y afecta aproximadamente 1 de cada 10000 varones. Los factores VIII Y FVW son dos protenas distintas, con estructura, funcin biolgica, expresin antignica y control gentico diferente, pero que circulan conjuntamente en el plasma constituyendo un complejo biomolecular: factor VlII-FVW. El factor VIII posee una actividad coagulante y una capacidad antignica propia (FVIII:C:Ag) capaz de estimular la sntesis de anticuerpos especficos que la inactivan y que permiten su valoracin mediante tcnicas de inmunoanlisis. La otra protena del complejo, el FVW, interviene en la interaccin de las plaquetas con el subendotelio vascular, contribuyendo de este modo al primer eslabn de la hemostasia; el dficit de su sntesis constituye la enfermedad de Van Willebrand. El gen responsable de la codificacin del factor VIII se halla ubicado en el extremo del brazo largo del cromosoma X. Est formado por 186.000 pares de bases, de las cuales unas 9.000 corresponden a 26 exones (secuencias de codificacin) y 177.000 a 25 intrones. En la actualidad, no se conocen con exactitud todos los rganos y tejidos responsables de la sntesis del factor VIII. Los trasplantes de hgado en seres humanos y animales afectados de dficit de este factor evidencian que el hgado sintetiza factor VIII, habindose detectado ARN mensajero en los hepatocitos pero no en la fraccin sinusoidal. La longitud de este ARN es de 9.029 pares de bases.

La observacin de la expresin de factor VIII en otros rganos, como el bazo, el rin y los linfocitos, indica la existencia de otros sitios potenciales de sntesis. Estos otros tericos lugares de produccin podran desempear un papel importante en los casos de insuficiencia heptica. El factor VIII es sintetizado como precursor en forma de una cadena polipeptdica nica de 2.351 aminocidos. Dentro de la clula, esta protena es procesada y convertida en un heterodmero (formado por una cadena ligera de 80 kd Y otra pesada de peso molecular muy variable, desde 90 hasta 200 kd). Esta molcula (factor VIII maduro) es excretada a la circulacin, donde se estabiliza merced a su asociacin al factor Von Willebrand

plasmtico por interacciones hidrfilas. Se desconoce si, adems de esta accin, el FVW regula de un modo directo la expresin gentica del factor VIII. Su vida media que, tras la transfusin. Es de 12 horas, desciende a 2,4 horas en ausencia de factor Von Willebrand En la circulacin, la concentracin plasmtica de factor VIII es de 150 ng/mL (1 nmol/L) y. en razn de su elevado peso molecular, se halla confinado al espacio intravascular, de modo que, tras su transfusin, pueden observarse recuperaciones de 80-100% en la circulacin. No atraviesa la barrera placentaria.

La herencia de este trastorno es recesiva y va ligada al cromosoma X. La mutacin se presenta tanto en varones como en mujeres y se estima que la proporcin de portadoras para madres de casos espordicos es aproximadamente del 85%. Asi mismo hay que tener en cuenta el riesgo de mosaicismo germinal en las restantes mujeres que no son portadoras constitucionales. La severidad clnica de la hemofilia A est directamente relacionada con la concentracin de Fc VIII en plasma, y es as que niveles por debajo del 1% estn asociados a la forma severa, pacientes con tasas de Fc VIII del 2 al 5% presentan la forma moderada, y aqullos con tasas del 6 al 20% tienen problemas leves. Los pacientes con deficiencia severa de Fc VIII, pueden presentar hemorragias espontneas intraarticulares (hemartrosis), especialmente en rodillas, tobillos, muecas, codos y caderas, dando como resultado artropatas progresivas si no se trata a los enfermos. A las hemorragias intraarticulares se suman las hemorragias intramusculares y las hemorragias retroperitoneales.

II.

Hemofilia B

El gen que codifica la sntesis del factor IX se halla. al igual que el gen del factor VIII, en el extremo del brazo largo del cromosoma X, en la posicin q27. Su longitud es de 34 kb y est construido por 8 exones y 7 intrones de longitudes variables. El factor IX es una glucoprotena de 415 aminocidos y de un peso molecular aproximado de 55 kd. Es sintetizado en el hgado en forma de una nica cadena polipeptdica (pre-pro-factor IX), requiriendo varias modificaciones postranslacionales (protelisis del pptido seal y del propptido, glucosilacin y carboxilacin vitamina-K-dependiente), probablemente en el retculo endoplasmtico, para la expresin final de la protena madura, que es excretada a 'travs del aparato de Golgi a la circulacin como un polipptido monocatenario, donde tiene una vida media de 18-24 horas. Su concentracin plasmtica es de 4-5 nglrnL en su forma de cimgeno. Al ser ste activado, libera un pptido de activacin de 35 aminocidos y 10 kd de peso molecular, y. se convierte en una protena bicatenaria, formada por una cadena ligera y otra pesada unidas por puentes disulfuro.

. En la hemofilia B se han detectado casos con valores normales de factor IX antignico, denominados CRM+ (cross reacting material), otros con muy bajo o con indetectable factor IX antignico llamados CRM-, y un grupo con cantidades intermedias de factor IX antignico, considerados como CRM reducido (CRMr). Existe heterogeneidad en las manifestaciones clnicas en estas distintas formas. Se han descrito un gran nmero de alteraciones moleculares que han dado origen a hemofilia B (Bm, Chapel Hill, Oxford 3, HiLo, Cambridge, etc.). En algunas de ellas, el defecto especfico ha ocasionado un fenotipo de hemofilia B con determinadas caractersticas diferenciales. La hemofilia B constituye un grupo heterogneo que se caracteriza por un alargamiento del tiempo de coagulacin en presencia de tromboplastina bovina y no en la de tromboplastina humana. Las variantes de hemofilia B se hallan en alrededor del 5% de la poblacin con hemofilia B.

La hemofilia B es el resultado del dficit o alteracin de un factor de coagulacin dependiente de la vitamina K: el factor IX (Fc IX). Como en el caso de la hemofilia A, se trata de una enfermedad hereditaria que se transmite ligada al cromosoma X. Su incidencia es menor que la hemofilia A, siendo aproximadamente 1 de cada 30.000 varones nacidos. La importancia clnicopatolgica, social y econmica de esta enfermedad puede compararse en muchos aspectos a la hemofilia A. Es as que la edad de las manifestaciones hemorrgicas en los pacientes con hemofilia B est relacionada con los niveles plasmticos del factor IX. As, una actividad de factor IX menor del 1%, entre un 2 y un 5% y un 5 a 30% se reflejan, en general, con un curso, moderado y leve, respectivamente.

Enfermedad de von willebrand Diagnostico

Los diversos tipos de EvW se presentan con distintos grados de hemorragia, generalmente en forma de dolor, sangrado nasal y sangrado de encas. Las mujeres pueden experimentar perodos menstruales pesados y prdida de sangre durante el parto. Las hemorragias internas o conjuntas de carcter grave son poco frecuentes, ocurriendo slo en el tipo 3 de EvW. Cuando se sospecha, el plasma sanguneo de un paciente debe ser investigado por las posibles deficiencias cuantitativas y cualitativas de FvW. Esto se logra midiendo la cantidad de FvW en un ensayo de antgeno FvW y la funcionalidad de FvW con un ensayo de glicoprotena vinculante (GPIb), un ensayo de colgeno vinculante o ensayos de actividad del cofactor ristocetin o de aglutinacin plaquetaria inducida por ristocetin. Los niveles de factor VIII de coagulacin tambin se estudian porque ste se une al FvW, que protege el factor VIII de la rpida destruccin dentro de la sangre. La deficiencia de FvW, por tanto, puede dar lugar a una reduccin en los niveles de factor VIII. Los niveles normales no excluyen todas las formas de EvW: particularmente el tipo 2, que slo puede ser revelado investigando la interaccin de las plaquetas con subendothelium bajo flujo (PAF), un estudio altamente especializado de coagulacin no realizado de forma rutinaria en la mayora de laboratorios clnicos. Un ensayo de agregacin plaquetaria mostrar una respuesta anormal a ristocetin con respuestas normales a otros agonistas utilizados. Un ensayo de funcin plaquetaria dar un tiempo de cierre anormal de colgeno y adrenalina y en la mayora de los casos (pero no en todos) un tiempo normal de colgeno. El tipo 2N slo puede ser diagnosticado mediante la realizacin de un ensayo de factor VIII vinculante. La deteccin de la enfermedad es complicada debido a que el FvW es un reactivo de fase aguda con el aumento de niveles en infeccin, embarazo y estrs. Otras pruebas realizadas a cualquier paciente con problemas de sangrado son un recuento sanguneo completo (especialmente de plaquetas), TTPA, tiempo de protrombina, tiempo de trombina y nivel de fibrina. Tambin pueden llevarse a cabo las pruebas para el factor IX si se sospecha de hemofilia B. Los pacientes con EvW mostrarn, por lo general, un tiempo de protrombina normal y una prolongacin variable del tiempo de tromboplastina parcial.

Tratamiento
Normalmente, los pacientes con EvW no requieren un tratamiento regular, aunque siempre estn en mayor riesgo por hemorragia. Para las mujeres con un sangrado menstrual abundante, la combinacin de pldoras anticonceptivas orales puede ser eficaz en la reduccin del sangrado o en la reduccin de la duracin o frecuencia de los perodos. A veces se da un tratamiento profilctico a pacientes con EvW que tienen programada una intervencin quirrgica; pueden ser tratados con factor VIII concentrado completando al FvW (factor antihemoflico, ms comnmente conocido como Humate-P), y otros casos leves pueden ser probados con desmopresina (1-desamino-8-D-arginina

vasopresina), que trabaja para elevar los niveles de plasma del FvW del propio paciente induciendo la liberacin de FvW almacenado en el cuerpo de Weibel-Palade en las clulas endoteliales.