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Trastornos mendelianos de trfico de membrana Casi todas las molculas que se expresan en mammaliancells alcanzan sus ubicaciones intracelulares

correctas en virtud de los sistemas de transporte-y-de entrega sofisticados. Central de entre ellos es el aparato de transporte de membrana intracelular, que est diseado para transportar la mayor parte de las protenas de transmembrana y casi todas las protenas secretadas - aproximadamente un tercio de la proteoma humano - desde su sitio de sntesis, el retculo endoplsmico, a sus destinos finales . Transporte de la membrana es responsable de controlar el tamao, forma, y composicin molecular de la mayora de orgnulos celulares, incluyendo la membrana plasmtica, y para mediar la secrecin de miles de especies de carga, incluidas hormonas, factores de crecimiento, anticuerpos, protenas de la matriz y de suero, enzimas digestivas, y muchos ms. Para llevar a cabo esta enorme tarea, el sistema se basa en un amplio conjunto de orgnulos, incluyendo el retculo endoplasmtico, complejo de Golgi, y las estaciones de endolysosomal, y en un mecanismo molecular subyacente que se calcula que comprenden ms de 2.000 proteins.1 Es No sorprende, entonces, que las alteraciones en el transporte de membrana, ya sea gentica o de otra manera, estn asociados con muchas enfermedades. Aqu, despus de una breve resea de las vas, las estrategias y los mecanismos de transporte de membrana, nos centramos en los trastornos mendelianos que surgen de los defectos de la maquinaria de transporte de membrana. Vas de membr ane Tr afficking Las principales caractersticas morfolgicas y funcionales de los secretoras y endoctica vas fueron esbozadas inicialmente por los pioneros de la biologa celular moderna en los aos 1960 y 1970. Desde entonces, la imagen ha crecido enormemente en la riqueza y la complejidad, y la maquinaria molecular subyacente ha sido descifrado a travs de enfoques que se basan en la gentica de la levadura y la identificacin bioqumica de los componentes relevantes en

mamferos. El transporte de protenas secretoras de nueva sntesis comienza en su sitio de sntesis, el retculo endoplsmico, una red de tbulos membrana interconectados dinmicamente y cisternas (fig. 1). Las protenas se cotraduccionalmente insertan en el lumen del retculo endoplsmico, donde estn glicosiladas y se doblan por una maquinaria compleja que incluye las protenas chaperonas. Plegable es esencial, y cuando no se puede completar, las protenas son degradadas por el sistema de degradacin asociada con el retculo endoplsmico. Por otra parte, si plegar protenas se acumulan en el retculo endoplsmico, como lo hacen bajo ciertas condiciones de estrs, la respuesta desplegada-protena se produce. La respuesta desplegada-protena es una reaccin compensatoria que se traduce principalmente en un incremento en la produccin de las protenas foldingmachinery pero tambin puede influir en diferentes funciones celulares y conducir a la muerte celular o supervivencia (vase el Glosario). Despus de plegado, las protenas entran en los sitios de salida del retculo endoplsmico, donde se clasifican ya sea en pequeas o grandes vesculas en ciernes pleomrficas que se generan a travs de las propiedades de la protena de la cubierta membranebending complejo II (COPII) (fig. 1). Todos vesculas luego desprenderse del retculo endoplasmtico por fisin membrana y pasar al compartimento intermedio retculo endoplasmtico Golgi (ERGIC). A partir de ah, los vehculos que contengan cargas secretoras son transportados hacia adelante para el complejo de Golgi. Este paso requiere otro complejo de la capa, COPI, e incluye la translocacin de los portadores a lo largo de microtbulos mediadas por protenas motoras. Desde el polo cis del aparato de Golgi, las cargas secretoras proceder hacia el polo trans, mientras que las protenas de maquinaria que participan en la formacin de los portadores antergrada deben ser devueltos al retculo endoplsmico para otra ronda de transporte. Este reciclaje es la tarea de vesculas COPI-dependientes que se forman a partir de tanto la ERGIC y el aparato de Golgi complex.12 Una vez en el complejo de Golgi, las protenas de carga debe atravesar este

orgnulo, que se compone de una serie de pilas interconectadas de cinco y cincuenta y seis plana membranosa cisternas y de las redes tubular-saculares localizadas en los polos cis y trans de las pilas. Las funciones principales del complejo de Golgi son para transportar y qumicamente las protenas y lpidos de carga de proceso, las actividades que en su mayora implican glicosilacin. El mecanismo de transferencia de carga a travs del complejo de Golgi es compuesto y parece implicar el proceso de maduracin cisternal de progresin para grandes cargas supramoleculares, as como otros mecanismos para las diferentes clases de carga (Fig. 2). Despus de pasar por el complejo de Golgi y llegar a la red trans-Golgi, cargas diferentes se empaquetan en portadores membranosas especializados, dentro de las cuales se envan hacia fuera a sus respectivos destinos, como los lisosomas o la membrana plasmtica. La mayora de las protenas que estn destinados a los lisosomas (enzimas lisosomales) contienen una etiqueta de manosa6-fosfato y se ordenan por el receptor de manosa-6-fosfato en vesculas que estn recubiertas con un complejo de protenas ms, que se basa en clatrina. Otras cargas se mueven a la membrana plasmtica (o a sus dominios apical o basolateral especficos en clulas polarizadas) dentro de compaas grandes, aparentemente sin recubrimiento pleomrficas que se forman en la red trans-Golgi. Tambin, en ciertas clulas especializadas, las protenas de carga seleccionados se condensan en gran medida en grnulos secretores que se acumulan en el citoplasma hasta que su secrecin se activa mediante seales especficas. Por lo tanto, hay varios tipos de vesculas de transporte, todos los cuales estn formados por la fisin de las yemas de membrana de las membranas donantes, someterse a la translocacin por motores de microtbulos basados en, y el muelle en y se fusionan con sus membranas aceptor (fig. 3). Una vez en la superficie de la clula, la mayora de las protenas de la membrana se someten a endocitosis, un proceso fundamental que est implicado en muchas funciones, incluyendo el control de la composicin de la membrana plasmtica, la sealizacin celular, y la absorcin

de los nutrientes esenciales. Hay varios tipos de portadores endoctica, que difieren en las protenas que transportan en sus caractersticas mor-phologic y dinmicas, y en sus mecanismos moleculares subyacentes. Los portadores mejor caracterizados son las vesculas revestidas de clatrina, las vesculas caveolina-recubiertos, y los macropinosomes (portadores pleomrficas que puede englobar grandes volmenes de lquido extracelular) (Fig. 1). Fagosomas son similares a macropinosomes, y en clulas especializadas (por ejemplo, macrfagos) que median la internalizacin de los objetos grandes (tpicamente bacterias), que luego se digieren en los lisosomas. La mayora de portadores endoctica a continuacin, convergen en los endosomas temprano, una estacin de clasificacin vacuolar-tubular desde el cual la carga de protenas se clasifican y se entregarn a varios destinos. Estos destinos incluyen la membrana plasmtica de nuevo; el reciclaje de endosomas, otra importante estacin de clasificacin de carga de protenas que pueden o bien volver a la membrana plasmtica o mover en la red trans-Golgi, y la tarde endosomas (la ltima estacin de endoctica), de los cuales algunos cargas se mueven para el complejo de Golgi y otras son transferidas a los lisosomas para degradation29 (fig. 1). Otro orgnulo que puede fusionar directamente con los lisosomas es la autofagosoma. La autofagia es un proceso por el cual los componentes citoslicos y orgnulos daados estn envueltas en membranas especializadas y dirigidas por lisosomal degradation.30 Por lo tanto, una caracterstica llamativa del aparato de transporte de mamferos es su gran complejidad. Hay ms estrategias de transporte, tipos de vesculas, y las vas de trfico que se espera que hasta hace slo unos aos. Adems, cada paso trfico antergrada est contrarrestada por una o ms etapas de reciclado, y la mayora de las diversas estaciones de endoctica parece estar interconectado bidireccionalmente. Por otra parte, ciertas clulas especializadas albergan orgnulos diferenciados nica (por ejemplo, los grnulos secretores de las clulas endocrinas y exocrinas, melanosomas en los melanocitos, grnulos lticos en clulas inmunes, y grnulos

densos de las plaquetas), y al menos en algunas clulas (y potencialmente en todo) hay son secrecin de las vas no convencionales a travs del cual un nmero de protenas citoslicas solubles pueden ser transportados directamente al espacio extracelular y algunas protenas transmembrana puede ser transportado a la superficie celular sin pasar por el complejo de Golgi (Fig. 1). Una consecuencia de esta multiplicidad es un notable grado de redundancia y plasticidad funcional de los sistemas de transporte. Esta redundancia puede compensar parcialmente para ciertos defectos genticos, y puede hacerlo de manera ms eficiente en algunas clulas que en otros, dependiendo de los requisitos especficos de la clula, lo que resulta en la vulnerabilidad selectiva de ciertos tejidos. Otra cuestin importante es cmo el sistema general trata mantiene su homeostasis en la cara de los flujos rpidos de membrana que cambian constantemente el tamao y la composicin de los orgnulos de transporte, o los compartimentos. Entre varios mecanismos posibles, uno que ha sido recientemente explorado se basa en circuitos de sealizacin situados en los orgnulos de trfico a s mismos que el sentido de paso del trfico y reaccionar rpidamente para restaurar el equilibrio en todos los compartimentos. Enfermedades mendelianas de membr ane Tr afficking Base mecnica Durante la ltima dcada, la cada vez ms rpido descubrimiento de genes vinculados a enfermedades humanas se ha puesto de manifiesto que varios de estos genes estn involucrados en el trfico de membrana. Ahora los esfuerzos se dirigen ms especficamente hacia la comprensin de cmo manifestaciones de la enfermedad pueden explicarse mecnicamente, mediante el conocimiento bsico de la maquinaria de la trata y la explotacin hacia este nuevo conocimiento de la base molecular de los sndromes genticos para obtener conocimientos sobre la organizacin de los procesos de trata. Enfermedades mendelianas de trfico de membrana surgen de

mutaciones en los genes que codifican protenas ya sea de carga o componentes de la biosntesis y el trfico de maquinaria. Entre estos genes, los que codifican las protenas de carga estn ms ampliamente representados, ya que son ms numerosos y debido a que muchas cargas son especficas de tejido y no es esencial para la supervivencia de una embryo.34 Por otra parte, las mutaciones en los genes que codifican ubicua transporte- protenas maquinaria son ms propensos a ser letal. Sin embargo, varias de estas mutaciones se han encontrado para estar implicado en enfermedades mendelianas y ms siguen denunciando. Es probable que algunas de estas mutaciones pueden, en condiciones favorables, ser parcialmente compensado por la plasticidad de los sistemas de transporte. La Tabla 1 proporciona una lista de las enfermedades monognicas que son causadas por mutaciones en los genes que codifican los componentes de la maquinaria de membrana trfico (vase tambin la tabla interactiva, disponible en NEJM.org). Las protenas de carga y componentes de maquinaria La distincin entre las protenas de carga y componentes de trfico-maquinaria tambin puede ser til para el anlisis de los mecanismos por los que los genes defectuosos relacionados con el transporte pueden conducir a manifestaciones clnicas. Cuando se mut una protena de carga, la cadena patognica de eventos que se pone en movimiento puede implicar o bien una prdida de la funcin de la protena mutada de carga, porque de truncamiento o la degradacin temprana (por ejemplo, una protena del canal, la fibrosis qustica regulador de la conductancia transmembrana [CFTR ] 35) o una ganancia de funcin debido a la acumulacin de la protena mutada de carga en un compartimiento determinado, que generalmente sera el retculo endoplsmico. Esta acumulacin puede activar la protena desplegada response.7 Si la carga de la carga mal plegadas excede la capacidad de los mecanismos de compensacin activados a travs de la respuesta desplegada-protena, la respuesta se vuelve mala adaptacin y provoca dao celular y la muerte. Esto sucede, por

ejemplo, en diversos trastornos de las clulas mielinizantes, en el que las mutaciones en los genes que codifican la protena abundante cero mielina perifrica son responsables de una forma dominante de la enfermedad de CharcotMarie-Tooth, llamado CMT1B, causada por la acumulacin de la protena en el retculo endoplasmtico, la activacin de la respuesta unfoldedprotein, y la toxicidad en Schwann cells.36 Para las mutaciones en las protenas de maquinaria, una cuestin central es cmo los defectos en los componentes de limpieza ubicuos conservadas pueden dar lugar a manifestaciones que a menudo son especficos de un rgano o un tejido . En unos pocos casos, la respuesta es que los genes defectuosos son predominantemente expresan como isoformas especficas en el afectado teji-dos (como es el caso en las distrofias musculares relacionadas con defectos en la caveolina 3, la isoforma especfica de msculo de caveolin37). En muchos otros casos, sin embargo, la razn de esta vulnerabilidad selectiva del tejido parece estar en la gran demanda de los genes defectuosos en los tejidos que luego se convierten en daos. Parece que hay dos explicaciones generales sobre esta especificidad tisular. El primero es la presencia de cargas especficas de tejido especiales, que podran requerir niveles altos y la funcin completa de un componente particular el trfico a ser transportados correctamente. Esto ocurre, por ejemplo, en clulas tales como osteocitos o condrocitos y las clulas intestinales, que secretan cargas de gran tamao. Estas cargas son procolgeno tipo I o II (protofibrillas rgidos medir 300 nm de longitud) para osteocitos o condrocitos y quilomicrones (partculas que miden hasta 1 m de dimetro) para las clulas intestinales. Aqu, las mutaciones en el ubicuo COPII componente Sec23a o en la partcula de protena de transporte (Trapp) TRAPPC2 subunidad complejo (que est implicado en el trfico entre el retculo endoplsmico y el complejo de Golgi) pueden afectar selectivamente osteocitos y condrocitos, lo que resulta en craniolenticulosuturas y dysplasia38 espondiloepifisaria displasia tarda, 39 respectivamente. En la misma lnea, las mutaciones en la GTPasa Sar1B que controla el ciclo COPII pueden afectar la

secrecin de quilomicrones en enterocitos y causar la enfermedad de Anderson (tambin llamada enfermedad de retencin de quilomicrones). 40 Presumiblemente, los mismos defectos moleculares se pueden compensar en otras clulas y tejidos por mecanismos redundantes que pueden manejar regular, pero no especial, tipos de carga. Otra razn de la especificidad de tejido de los sntomas se refiere a un requisito para el trfico muy eficiente en los tejidos que requieren altas velocidades de transporte para su funcin. Aqu, un defecto sin consecuencias para otras clulas podra dar lugar a colapso funcional, como se puede ver en un nmero de casos: para las clulas que transportan grandes cantidades de carga en alguna etapa de su ciclo de vida, tales como las clulas de Schwann durante la mielinizacin, la cual puede expresar selectivamente defectos genticos de los componentes de trata en todas partes, como MTMR2, MTMR13, FIG4 y SH3TC2, dando lugar a las formas desmielinizantes de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT4) (tabla 1 y tabla interactiva). Tambin se incluyen las clulas que requieren muy altas tasas de internalizacin y el reciclado de los componentes de la membrana plasmtica, tales como clulas del tbulo proximal en el rin, que deben reabsorber los componentes esenciales de la ultrafiltrado y que sufren de defectos genticos de los componentes del sistema endosomal (como en muchas formas heredadas de sndrome de renal de Fanconi, incluyendo el sndrome de Lowe), y las clulas que requieren muy eficiente transporte a larga distancia y la comunicacin, tales como las neuronas motoras, que son particularmente sensibles a los defectos en las protenas implicadas en diferentes etapas de trfico de membrana (tal como se en el caso de parapleja espstica hereditaria). Lecciones sobre la Funcin de Protenas de Transporte Nuestro entendimiento de las enfermedades mendelianas puede beneficiarse de los conocimientos de la maquinaria de transporte. Sin embargo, lo contrario tambin es cierto: las lecciones importantes sobre las funciones fisiolgicas de las protenas de transporte se pueden derivar a partir del

estudio de los genes de la enfermedad. Ejemplos clsicos son la deficiencia combinada de factores de coagulacin V y VIII y mucolipidosis II (tambin llamada enfermedad de clulas inclusin). Aqu, los estudios de los factores V y VIII deficiencia combinada ayudaron a revelar el papel fisiolgico en el transporte de la protena ERGIC53 (tambin llamada lectina de unin a manosa 1). Despus se descubri que una mutacin en esta protena es la causa de los factores V y VIII deficiencia, una serie de estudios revelaron que ERGIC53 funciona como un chapern en el transporte de protenas desde el retculo endoplsmico al aparato de Golgi para un subgrupo especfico de protenas secretadas que incluye estos dos coagulacin factors.41 cuanto a mucolipidosis II, Hickman y Neufeld observ en 1972 que las enzimas lisosomales de los pacientes con enfermedad inclusioncell "no lograron llegar a su destino lisosomal." 42 Estudios posteriores indicaron que este trastorno es causado por un defecto en el aparato de Golgi enzima que fosforila un manosa especfica sobre hidrolasas lisosomales. Estas observaciones ayudado en la obtencin de una comprensin del papel clave del receptor de manosa-6-fosfato en el transporte de estas hidrolasas desde el complejo de Golgi a los lysosomes.43 Otros ejemplos, ms recientes de este tipo de leccin molecular implican grupos enteros de mendeliana trastornos que comparten la superposicin fenotipos clnicos, a pesar de que surgen de mutaciones en diferentes genes. Estos sndromes se han puesto de manifiesto la existencia de redes moleculares complejas o vas que incluyen distintas pero funcionalmente genes convergentes. Un ejemplo paradigmtico ha venido de un grupo genticamente heterogneo de enfermedades neurolgicas hereditarias que se caracterizan por la espasticidad y debilidad progresiva de los miembros inferiores. Estos trastornos, que son causadas por la neurona motora corticoespinal axonopata, son la paraplegias.44 espstica hereditaria Tienen herencia autosmica dominante, recesivo, y ligada al cromosoma X. Hasta la fecha, se han identificado 20 genes, la mitad de los cuales estn involucrados en el trfico de membrana a lo largo de las vas

exocytic y endoctica (tabla 1 y fig. 1, en el anexo complementario). El resto est involucrado en las funciones mitocondriales, mielinizacin, el metabolismo de lpidos, y el ADN repair.22 Ms de 50% de los pacientes con paraplejia espstica hereditaria llevar a mutaciones en uno de tres genes: espastina (SPG4), receptor de expresinprotena estimulante 1 (SPG31 o REEP1) o atlastin-1 (SPG3A). Spastin codifica una ATPasa con una actividad microtubulesevering que tiene diferentes variantes de empalme con diferentes localizaciones subcelulares, incluyendo los endosomas y el retculo endoplsmico. Cabe destacar que espastina interacta con la otra protena paraplejia espstica hereditaria, REEP1. REEP protenas, y las protenas reticulon estructuralmente afines, tienen un papel importante en la morfognesis endoplsmico reticulum45 debido a un dominio conservado de aproximadamente 200 aminocidos con dos segmentos hidrfobos que forman una horquilla en la membrana y tienen propiedades de flexin de la membrana. A travs de este dominio y su capacidad de oligomerizar, las protenas reticulon REEP y pueden dar forma a las membranas del retculo endoplsmico en tubules.45 Curiosamente, espastina tambin interacta con la protena principal de la tercera paraplejia espstica hereditaria, atlastin.Estas observaciones colectivos llevado a la hiptesis de que en s atlastin podra tener un papel en la morfognesis del retculo endoplsmico. Esta hiptesis enfermedad de inspiracin result ser correcta y revel que atlastin est involucrado en la generacin de la red de retculo endoplsmico-tubular, ya que media la fusin homotipica de tbulos en el endoplasmtico reticulum45, 46 (fig. 1 en el anexo complementario). Por ltimo, en un endurecimiento de las relaciones entre atlastin1, espastina y REEP1, estas tres protenas han sido recientemente informado de interactuar con una another.47 Este escenario emergente apoya un mecanismo de convergencia de la enfermedad en las mltiples formas de paraplejia espstica hereditaria que implican un defecto en la formacin de la red tubular de retculo endoplsmico. Esto puede ser especialmente perjudicial para las neuronas

espinales largos, ya que el retculo endoplsmico es un conducto para muchas pequeas molculas importantes con la sealizacin o roles estructurales (por ejemplo, calcio y lpidos). Por lo tanto, la capacidad de penetracin y la continuidad de la red-retculo endoplasmtico podra ser esencial en estas clulas extremadamente alargados, mientras que una red puede ser al menos parcialmente prescindible en las clulas ms pequeas. Al igual que en dichos ejemplos, los dems casos se pueden identificar en el que la informacin que se recopila de enfermedades genticas razonablemente podra conducir al descubrimiento de la convergencia de vas moleculares en la cerca futuro.48 Uno de estos casos se hereda el sndrome de Fanconi renal, una manifestacin clnica comn de un grupo heterogneo de trastornos genticos que se caracterizan por la disfuncin de las clulas tubulares proximales renales. Estas clulas reabsorber ms de 90% de los nutrientes, vitaminas, y protenas lowmolecular-peso presentes en el ultrafiltrado. Esta reabsorcin de nutrientes y protenas se basa en el reciclado eficiente de endoctica del receptor de megalina multiligando, que captura sus ligandos en el ultrafiltrado, ellos internaliza a travs de la endocitosis dependiente de clatrina, los entrega a los endolisosomas, y luego recicla de nuevo a la superficie apical de la clula para otra ronda de transport.49 El sistema endoctica de estas clulas se somete a una carga muy pesada, y una cada en la eficiencia puede causar proteinuria de bajo peso molecular, una de las caractersticas distintivas del sndrome de Fanconi renal. Esta disminucin en la eficiencia puede surgir de defectos en este receptor endoctica, megalina; en su receptor asociado, cubilin; o en la maquinaria asociada con su endocitosis y recycling.48 Por ejemplo, el trfico de alteracin de megalina se ha sugerido que se produzca en la enfermedad de Dent , una tubulopata renal proximal se caracteriza por proteinuria de bajo peso molecular, nefrocalcinosis, e hipercalciuria. Esta enfermedad est causada por mutaciones en CLCN5, que codifica la renal cloruro de protones-antiportador, 50 que a su vez controla la actividad de acidificacin y el reciclado de los

compartimientos endosomal. Por otra parte, se ha demostrado que algunas formas de la enfermedad de Dent (Dent 2) parecen tambin derivar de mutaciones en OCRL1, que codifica una fosfatidilinositol 4,5-bifosfato endosomeassociated 5-fosfatasa. OCRL1 fue descubierto originalmente como el gen causal en el sndrome de Lowe , una enfermedad ms grave que se caracteriza por disfuncin renal tubular proximal y por cataratas congnitas y retraso mental. Las razones por las que tales resultados clnicos diferentes (Dent 2 y el sndrome de Lowe) pueden surgir a partir de mutaciones en OCRL1 an no se han definido, con dos posibles hiptesis son que los genes compensatorios (por ejemplo, INPP5B, la codificacin de inositol polifosfato 5fosfatasa) o codones de iniciacin alternativos en OCRL aguas abajo de las mutaciones sin sentido pueden ser activados de una manera especfica de tejido en pacientes con Dent 2,51 Sin embargo, la superposicin de los fenotipos renales causadas por OCRL y CLCN5 mutaciones permite la prediccin de que estos dos genes participan en una va molecular comn que controla el trfico endosomal del receptor multiligand megalin.48 Resumen Es razonable esperar que el conocimiento bsico de trfico de membrana seguir proporcionando conocimientos sobre la patogenia de las enfermedades mendelianas y que los estudios de estas enfermedades seguir mejorando nuestra comprensin del sistema de membrana de la trata. En particular, ser de gran inters en este contexto para aprender a colocar los genes que estn implicados en las enfermedades relacionadas con el trfico en las vas patognicas coherentes. Lamentablemente, la gran cantidad de nuevos conocimientos sobre los defectos moleculares en los trastornos de la membrana de trfico an no ha dado lugar a una disponibilidad proporcional de terapias eficaces. Sin embargo, en los ltimos aos, se ha reconocido el potencial de las enfermedades mendelianas para conducir el proceso de desarrollo de frmacos. 52,53 Un ejemplo en el mbito del transporte de membrana es la fibrosis qustica. Moduladores eficaces del plegamiento, trfico y actividad del CFTR (el canal de cloruro que est mutado en fibrosis35

qustica) se han encontrado a travs de seleccin de alto rendimiento que se pretende identificar tratamientos farmacolgicos para esta enfermedad. Algunos de estos moduladores (por ejemplo, VX-809), ahora se estn probando en ensayos clnicos trials.54 Adems, el inters en las vas afectadas en los trastornos mendelianos se elev an ms por el

reconocimiento de que los esfuerzos para desarrollar frmacos para su tratamiento tambin pueden resultar tiles de las enfermedades comunes en las que las mismas vas podran tener un papel patognico, como diabetes astype 2 y la enfermedad de Alzheimer.

Figura 1 (pgina opuesta). Caminos membrana contra la trata. Se muestran las principales vas de trfico a lo largo de las vas secretoras y endoctica. El transporte de las protenas recin sintetizadas se inicia desde el retculo endoplasmtico, donde, despus del plegado, las protenas se clasifican en vesculas en ciernes que se generan a travs de la capa de protena complejo II (COPII). Las vesculas luego pasar al compartimiento intermedio retculo endoplsmico-Golgi, de los que los cargas se transportan al complejo de Golgi. En el complejo de Golgi, las cargas entran en la red cis-Golgi y proceder hacia la red trans-Golgi, las protenas y maquinaria se devuelven al retculo endoplasmtico de una manera que depende de la protena de la cubierta complejo I (COPI). En la red trans-Golgi, las diferentes cargas son empacados en diferentes vesculas, que luego los transportan a sus destinos finales, como los lisosomas, la membrana plasmtica, o los grnulos secretores de clulas especializadas. La mayora de las protenas de la membrana se someten a endocitosis, que se produce a travs de ambas vas dependiente de clatrina y clathrinindependent. Macropinosomes son grandes unidades de membrana internalizados, mientras que en clulas especializadas, fagosomas mediar la internalizacin de los objetos de gran tamao, que a continuacin se digiere en los lisosomas. Los portadores endoctica convergen en los endosomas temprano, donde las protenas de carga estn ordenados hacia varios destinos: la membrana plasmtica, el reciclaje de endosomas, la red trans-Golgi, o la endosomas tardos. Desde finales de los endosomas, algunas cargas se mueven para el complejo de Golgi, y otros se transfieren a los lisosomas para degradacin. La va de la autofagia tambin se muestra, a travs del cual los componentes daados de clulas estn envueltas en membranas especializadas y degradado en lisosomas, y la va no convencional de la secrecin, a travs del cual las protenas citoslicas o membrana llegan a la membrana plasmtica sin tener que pasar a travs del complejo de Golgi.

Glosario trfico antergrada: Trata a travs de las estaciones de secrecin del retculo endoplsmico hacia la membrana plasmtica o los lisosomas. Las principales estaciones intermedias son el compartimento intermedio, el complejo de Golgi, la red transGolgi y los endosomas fosfoinostidos:. Un grupo de lpidos de membrana que se someten a ciclos de fosforilacin y desfosforilacin mediante quinasas orgnulos especficos phosphoinositide (PI) y fosfatasas PI, lo que conduce a distribuciones subcelulares distintas de las especies de PI individuales. Desde IP especficas controlan el momento correcto y la ubicacin de muchos eventos de trfico, que son determinantes claves de la identidad orgnulo. Protenas Rab: Una gran familia de pequeas GTPasas que el control y coordinar una multiplicidad de eventos bsicos (incluyendo la motilidad y la fusin de vesculas) a travs del reclutamiento de protenas efectoras (por ejemplo, factores de inmovilizacin, quinasas, fosfatasas, y motores). Rabs individuales se encuentran en compartimentos especficos, y regulando el trfico entrante y saliente, participan en el control de la identidad de estos compartimentos y en la regulacin espacial y temporal de la trata. Protenas Reticulon: protenas conservadas que residen principalmente en el retculo endoplsmico y que influyen en el trfico entre el retculo endoplsmico y el complejo de Golgi, la formacin de vesculas, y la morfognesis de membrana. En los mamferos, se han identificado cuatro genes Reticulon, RTN1 travs RTN4. Trfico retrgrada: Trata en la direccin opuesta a la de antergrada trata de personas. Su funcin es a menudo, pero no siempre, para reciclar protenas maquinaria de distal a proximal compartimentos de la va secretora. Desplegada-protena de respuesta: Una respuesta en el retculo endoplsmico a la acumulacin de protenas desplegadas en su lumen a travs de la activacin de una respuesta adaptativa, que est dirigido a hacer frente al aumento de la carga en el retculo endoplsmico y activa las vas intracelulares de transduccin de seales. Estos inducir la remodelacin del

aparato secretor y tienen un efecto importante sobre las vas de sealizacin, control de la supervivencia celular y la apoptosis. (Para ms detalles, vase el anexo complementario, disponible con el texto completo de este artculo en NEJM.org.)

cambio (es decir, maduro) al mismo paso con su progresin a lo largo de la ruta de transporte. Por ejemplo, los endosomas tempranos madura en endosomas tardos por la prdida de una cierta clase de Rab (es decir, Rab5) y la adquisicin de otra clase de Rab (es decir, Rab7). Este proceso, llamado de

Figura 2. Estrategias de transporte en el trfico de membrana. El panel A muestra el trfico vesicular, que sigue siendo fundamental para nuestra comprensin del transporte de membrana. Ahora est claro que hay varios tipos de portadores vesiculares, incluyendo varios tipos de pequeas vesculas recubiertas y sin recubrir grandes vesculas pleomrficas, grandes vesculas endoctica, tales como macropinosomes y phagosomes; grandes regulados, grnulos densos, en exocrina especializado y clulas endocrinas; y vesculas sinpticas en neuronas (no se muestra). El panel B muestra la progresin del compartimiento y la maduracin, que se aplica al trfico entre principios y finales de los endosomas, el transporte a travs del complejo de Golgi, y la maduracin de los fagosomas en fagolisosomas. 15 De acuerdo con el concepto de maduracin, los compartimentos de trfico composicin

conversin de Rab, es central para la maduracin endosomal. Para el complejo de Golgi, en cada etapa de maduracin, cada cisterna pierde sus enzimas residentes caractersticos de la cisterna anterior (crculos de color naranja) y adquiere las enzimas de la ms distal cisterna (cuadrados amarillos). El proceso de progresin maduracin comienza cuando las molculas de carga (cruces negras) alcanzan el cis-Golgi desde el retculo endoplsmico en los portadores que se unen para formar un nuevo cisterna cis. Esta nueva cisterna entonces madura recibiendo medial y protenas trans-Golgi de una cisterna antigua, mientras que la exportacin de cis y protenas Golgi medial a la cisterna ms joven. Mientras tanto, la cisterna progresa a travs de la pila. En la fase final de la maduracin, la cisterna maduracin se convierte en un elemento en la red trans-Golgi que se descompone en las compaas de transporte

antergrada y retrgrada. Panel C muestra la fusin compartimento directa, que se aplica a varios pasos de transporte. La transferencia de la carga desde finales de los endosomas a lisosomas para degradacin se basa en la fusin directa de estos dos orgnulos. Esta fusin puede ser transitoria ("beso y ejecutar") o completa (formacin de un orgnulo hbrido) 0,16 En ambos casos, la carga se transfiere en el lumen para la degradacin lisosomal, y con la fusin completa, la transferencia de la carga debe ser seguido por resegregation of the two organelles.16 A kiss-and-run process has also been described for rapid fusion of synaptic vesicles with the synaptic membrane17 and for transient fusion between phagosomes and endosomes.18 In fusion through tubular continuities, cargo transport is based on diffusion -mediated soluble-cargo flux through intercisternal continuities. Continuidades tubulares unin sucesiva cisternas de Golgi se han mostrado y pueden permitir el paso por difusin de molculas de carga entre cisternas (tpicamente, protenas solubles) (crculos de color verde claro) 0,19 direccionalidad de transporte se logra a travs de la llegada de la carga en el cis-Golgi y la salida de la carga de la red trans-Golgi. Este mecanismo, sin embargo, sigue a la espera de verificacin funcional.

La figura 3 (pgina opuesta). La caja de herramientas de transporte con los procesos y maquinaria de primaria. Las protenas o lpidos que estn presentes en el mismo organelo necesitan ser ordenados, o segregada, en diferentes soportes, para enviar hacia fuera a diferentes destinos. La ordenacin se suele asociar tanto con el florecimiento de un portador. El panel A muestra la clasificacin de carga y de la membrana de flexin. Hay diferentes mecanismos de clasificacin, incluyendo la unin de una protena transmembrana de carga con un componente de capa citoslico a travs de motivos especficos de clasificacin en el cargo20 (como en el caso

del receptor de manosa-6-fosfato). Cargas solubles pueden unirse a un adaptador transmembrana, a travs del cual se pueden conectar a un adaptador citoslica. Ordenando tambin puede depender de glicosilacin de carga (como en el caso de las cargas de unin a LMAN1 [ERGIC53]) o (al menos parcialmente) en la afinidad de una carga para los dominios de membrana de una composicin de lpidos adecuado. En cuanto a la membrana de flexin, esto puede ser accionado por ambos lpidos y protenas. Los lpidos pueden doblar las membranas de dos maneras: mediante la generacin de transmembrana asimetra y a travs de la geometra de las propias molculas de lpidos. Las protenas pueden doblar las membranas de dos maneras principales: mediante la insercin de una porcin hidrofbica en una valva de la bicapa de la membrana, generando de este modo la membrana asimetra, o forzando mecnicamente las membranas a la curva. Los complejos de capa clatrina y la protena de la cubierta (COP) I y II membranas curva en una forma redonda de 50 a 100 nm de dimetro (pequeas vesculas redondas). Caveolina tambin genera formas vesiculares (caveolae). Otras protenas se doblan las membranas en los tbulos, los dinaminas son protenas que participan en la fisin membrana que forman anillos helicoidales alrededor forman tbulos, y la familia dinamina relacionada con los atlastins, como los reticulons y REEP1, acta en el endoplasmtico reticulum.22 Todas estas protenas inducir la curvatura positiva (es decir, una superficie citoslica convexa). Sin embargo, tambin puede ocurrir flexin hacia el interior. Por ejemplo, vesculas puede brote en el lumen de endosomas tardos. Por ltimo, simple traccin mecnica de las membranas por los motores citoesqueleto basados puede resultar en la formacin de tbulos de membrana. Un portador en ciernes normalmente experimenta la fisin, como se muestra en el Panel B, antes de la translocacin al compartimento sucesiva. Si se retrasa la fisin, se forman portadores alargados, tubulares y continuidades posiblemente a travs de dos compartimentos,. Fisin membrana puede ser mediada a travs de varios mechanisms.24 molecular La mejor caracterizada de stas es

impulsada por la gran GTPasa dynamin, que forma anillos helicoidales alrededor de los cuellos de la formacin de vesculas y mecnicamente escinde ellos mediante la constriccin o estiramiento su propia hlice. Despus de la fisin, los portadores se mueven a travs de la membrana al citosol para llegar a su compartimiento de destino a travs de la translocacin de vesculas, como se muestra en el panel C. Las vesculas se unen a los motores de actina-miosina (basados) basado en microtbulos (quinesina y dinena) o a travs de una variedad de adaptadores y estn llevada a su destino final por estos motores. Hay una gran variedad de kinesins11 y miosinas, cada uno de los cuales tiene un notable (aunque no absoluta) grado de selectividad para diferentes portadores vesiculares o vas. El panel D muestra de acoplamiento de vesculas y la funcin de conexin, que se producen cuando un vehculo que se aproxima a su compartimiento aceptor est atado a la primera a travs de protenas especializadas o complejos de protenas. Algunas protenas de enrollado de la bobina, llamados golgins, parecen tener funciones de conexin, y un nmero de complejos de protenas tienen funciones de regulacin de acoplamiento o en las diversas etapas de la va de trfico (por ejemplo, el Trapp [partcula de protena de transporte] complejo tiene un papel en el trfico entre el retculo endoplsmico y el complejo de Golgi, mientras que el COG [conservada oligomrica de Golgi] complejo opera en el trfico de enzima dentro del complejo de Golgi). Grupo E muestra la fusin de vesculas, que se produce cuando acoplamiento es seguida por la fusin de la membrana portadora con la de la orgnulo diana. Fusin est mediada directamente por el SNARE especializada (protena de fusin receptor de protena de fijacin de Netilmaleimida-sensible soluble) protenas en un proceso que parece reunir membranas opuestas con fuerza, a travs de la sincronizacin y la fijacin de los dominios especializados SNARE.