Hepatología Clínica AMINOTRANSFERASAS ELEVADAS EN EL PACIENTE ASINTOMÁTICO: UN DESAFIO CLINICO FRECUENTE Alejandro C.

Jmelnitzky Servicio de Gastroenterología Hospital Interzonal “Gral San Martín” de La Plata Cátedra de Gastroenterología de Posgrado Carrera Universitaria de Gastroenterología Facultad de Ciencias Médicas Universidad Nacional de La Plata *Relato por Invitación - Jornadas de Medicina Interna 2004 Sociedad de Medicina Interna de La Plata / FCM-UNLP (mod.) Colaboración de www.Gastroenlared.com CONCEPTOS PREVIOS La elevación de aminotransferasas como alteración aislada de las pruebas de función hepática en pacientes por demás asintomáticos u oligosintomáticos es un motivo de consulta frecuente para el clínico y el especialista. ALAT es la abreviatura de la alaninoaminotransferasa, también expresada como transaminasa glutámico-pirúvica (TGP), y ASAT lo es de la aspartato aminotransferasa también expresada como transaminasa glutámico-oxalácética (TGO) Son enzimas relacionadas con el daño hepatocelular (síndrome biológico de citólisis) el que puede expresar desde un aumento de la permeabilidad de membrana celular hasta la necrosis masiva La ALAT se localiza en el citoplasma del hepatocito con rápida salida hacia el torrente sanguíneo, mientras que la ASAT es 70% mitocondrial, se halla también presente en el musculo estriado, y puede ser acompañada de enzimas musculares como CPK, LDH y Aldolasa cuando su elevación sérica es de este origen La elevación de aminotransferasas puede estar expresando daño hepatocelular agudo, lo cual requiere para su aceptación una ALAT ( TGP ) de 8 -10 veces o mayor el límite superior normal,o daño crónico, que implica ALAT elevada por más de 6 meses La relación habitual ASAT / ALAT sérica es menor de 1, invirtiéndose la misma en el caso de la hepatopatía alcohólica (daño mitocondrial), en la cirrosis y en la hepatitis autoinmune.

siendo relativamente frecuentes la coinfección HBV-HCV y HCV-HIV La insuficiencia cardíaca debe ser considerada en el marco de la hipertransaminasemia asintomática u oligosintomática ya que puede provocar alteraciones hepáticas tanto por congestión crónica. hemodializados. debe también investigarse el uso nasal. dado que esta es la forma de transmisión más frecuente de las hepatitis por virus B y C en los países desarrollados. El consumo de drogas ilicitas EV debe ser interrogado sistemáticamente. heterosexuales promiscuos. partners con infección conocida. trasplantados. debiendo establecerse en primer término la calidad. generalmente no asociado a una enfermedad hepática específica. hepato-esplenomegalia y otros que surgen mas efectivamente de la utilización de cuestionarios normatizados dirigidos . coluria. aunque este sea realizado en dosis relativamente pequeñas. o más aún una esteatohepatitis no-alcohólica.. sea por fármacos. y sería capaz también de producir por si mismo daño hepático. son factores de riesgo para transmisión sexual. Las transfusiones de sangre o derivados. aunque en distinta medida. Debe considerarse como riesgo para transmisión parenteral la presencia de tatuajes Las conductas sexuales deben ser investigadas: homosexualidad.químicos ambientales y consumo cuantificado de alcohol. y especialmente por su frecuencia la hemocromatosis hereditaria Debe descartarse la hepatotoxicidad. duración y magnitud de la elevación enzimática (daño hepatocelular agudo o crónico) Deben ser investigados los antecedentes heredo-familiares relacionados con desórdenes genéticometabólicos. hipotiroidismo y otros relacionados a la insulinoresistencia. con buena respuesta a la dieta sin gluten Por último se debe hacer hincapié en síntomas y signos no jerarquizados por el paciente. especialmente aquellas recibidas antes de la década del 90. Debe recordarse que ambos virus comparten. o enfermedad grasa del hígado no-alcohólica. porcentualmente más significativa para el virus de hepatitis B con respecto al HCV. como por falla circulatoria aguda (hepatitis isquémica) La presencia parcial o total de elementos clínicos correspondientes al denominado síndrome metabólico. entre las poblaciones de riesgo debe ser consignada.¿QUE DEBEMOS CONOCER? La historia clínica posee elevada prioridad. las mismas vías de transmisión que el HIV. especialmente astenia. subictericia conjuntival. o más aún acompañado de malabsorción clínica. en la que se generaliza como obligatoria la serología para hepatitis virales en bancos de sangre. como obesidad. debe plantear la sospecha de hipertransaminasemia relacionada a enfermedad celíaca. debe poner en consideración la existencia de una esteatosis hepática. hipocolia. dislipemia. hipertrofia parotídea. diabetes tipo II. que pueden cursar en forma asintomática durante muchos años.suplementos que el paciente no valoriza como consumo de hierbas o prescripciones homeopáticas. porque suele con frecuencia ser simultáneo al EV. deben ser consignadas con la mayor precisión. hiporexia. rash cutáneo. aunque con riesgo cierto de evolucion a la cirrosis y el hepatocarcinoma La existencia de un cuadro variado de déficit nutricional agudo o crónico. La situación de politransfundidos como hemofílicos.

mientras que la evolución a la cronicidad es superior al 75%.6 por 1. Las hepatitis virales A. expresándose histopatológicamente como esteatosis.342 consultas hepatológicas (5. Generalmente la suspensión del fármaco se acompaña de descenso y posterior normalización de las aminotransferasas. menta. para el que es de utilidad el hallazgo de una macrocitosis en el hemograma. de iniciación generalmente reciente. El comportamiento asintomático u oligosintomático es la presentación más frecuente de la infección aguda por HCV . especialmente en nuestro caso. con patrón de toxicidad hepatocelular en la mitad. cirrosis y hepatocarcinoma. especialmente fosfatasa alcalina y gamma glutamiltranspeptidasa. a las preparaciones presuntamente homeopáticas. generalmente asociada a rifampicina. seguramente la más frecuente en nuestro medio. Un prolijo interrogatorio dirigido no siempre es efectivo para el diagnóstico (alcoholismo oculto).HIPERTRANSAMINASEMIA ASINTOMÁTICA: ETIOLOGÍA Y SIGNIFICACIÓN CLINICA Al considerar la etiología de la hipertransaminasemia en el paciente asintomático u oligosintomático debe entenderse que esta no siempre es una expresión aislada. y el incremento marcado de la gamma glutamiltranspeptidasa frente a una fosfatasa alcalina normal o casi normal. La hepatotoxicidad por abuso de alcohol es una causa muy frecuente de daño hepático. frecuentemente asintomática en niños y adultos jóvenes. debiendo considerarse los fármacos que el paciente recibe o recibió recientemente. deben considerarse las infecciones por virus no-hepatotropos. Debe prestarse especial atención a las infusiónes de hierbas a las que el paciente no otorga mayor importancia y por lo tanto no relata espontáneamente (poleo.alrededor del 80% . el daño directo es generalmente dosis-dependiente (más de 40 . En nuestra evaluación prospectiva sobre 58 casos de hepatotoxicidad por fármacos sobre 10.) . si bien existe susceptibilidad individual. debiendo evitarse el desafío prescripto o inadvertido que puede provocar una respuesta fulminante.000). por tanto el espectro etiológico comprende a la mayoría de las enfermedades hepáticas más frecuentes y también a algunas patologías extra-hepáticas. y a los toxicos ambientales. representó el 10. especialmente en el daño hepatocelular. los niveles séricos superiores a 10 o 20 veces los valores superiores normales corresponden habitualmente a una hepatitis aguda.3% de los casos. Aunque infrecuentes. el diagnóstico inicial se realiza en ambas condiciones con la investigación del anticuerpo contra el virus C (anti-HCV) con técnica de ELISA (enzimoinmunoensayo) y confirmación con técnicas de inmunoblot (LIA-RIBA). centella asiática ). y mixta en el resto. hepatitis alcohólica. La hepatitis aguda A. aquellos que cursan con patrón predominante de citolisis y se expresan en forma similar a una hepatitis viral aguda. aunque sí claramente predominante con respecto a las enzimas de colestasis. la isoniazida. la inversión del índice TGO / TGP séricos. IRC). y puede estar ausente en inmunodeprimidos (HIV. o investigación cualitativa del RNA viral (HCV-RNA) por reacción en cadena de polimerasas (PCR) ante falsos negativos. B y C son muy frecuentemente la etiología de una hipertransaminasemia aislada o predominante en pacientes asintomáticos u oligosintomáticos. o en adultos mayores con un prolongado patrón colostático o mixto. La hepatotoxicidad es un factor etiológico significativo.60 gr/día en la mujer y más de 6080gr en el hombre implican elevado riesgo de evolución a la cirrosis en 10 a 20 años) y agrava notablemente la historia natural de otras enfermedades hepáticas como la hepatitis C o la hemocromatosis. el diagnóstico de la infección se realiza mediante la determinación del anticuerpo de tipo IgM del virus A ( IgM antiHAV. no evoluciona a la cronicidad pero puede presentarse como fallo hepático agudo grave. La detección del anti-HCV en suero se realiza entre las 4 y las10 semanas de la infección. La única situación clínica que puede justificar el desafío por prescripción es que el fármaco implicado sea de uso indispensable para el paciente.

Las coinfecciones HCV / HBV y HCV /HIV son relativamente frecuentes y de gran interés clínico. especialmente en co-infecciones. dislipemia e hipertensión arterial. hacen el diagnóstico de hepatitis aguda por virus B. las elevaciones moderadas de TGP-TGO y prolongadas más de 6 meses se corresponden generalmente con evolución a la cronicidad. La misma conducta se adoptará. mientras que la persistente positividad del HbeAg más allá de 3 meses es un elemento altamente predictivo de evolución a la cronicidad. La coinfección HCV agrava el curso de la infección HIV otorgándole muchos autores el carácter de una verdadera infección oportunista. mientras que la terapéutica HAART con reconstitución inmunológica puede agravar el curso de la infección HCV. La positividad a los 6 meses del anticuerpo contra el antígeno de superficie del virus B o anti-HBs indica curación y generalmente inmunidad. La sobreinfección o superinfección con virus “d” (antes delta) de los infectados por HBV es también estudiada en formas agudas severas o en agravamiento brusco de infecciones crónicas. con evolución a la cirrosis y el hepatocarcinoma. que puede cursar con formas fulminantes sobre todo en mujeres embarazadas. junto a diabetes tipo 2. motivará la investigación del DNA-HBV con vistas a diagnosticar una mutante pre-core. y positividad del anti-Hbe con HbeAg negativo en el caso de los denominados portadores “sanos”. con progresión más acelerada hacia la cirrosis y el hepatocarcinoma. se hallan frecuentemente asociados a la esteatohepatitis no alcohólica. La coinfección HBV. HbsAg positivo. Si bien la ecografía y otros métodos de diagnóstico por imágenes pueden identificar en forma no-invasiva la presencia de esteatosis. se hará necesario evaluar histológicamente la presencia y magnitud del . insulinoresistencia con o sin hiperglucemia franca. La detección serológica del antígeno de superficie del virus B (HbsAg) acompañado del anti-core de tipo IgM (IgM-antiHBc). Todas ellas comparten en distinta medida los grupos de riesgo y las vías de transmisión. La enfermedad grasa no-alcohólica del hígado (NAFLD) y la esteatohepatitis no-alcohólica (NASH) componen una entidad anatomo-clínica altamente prevalente. cuando el HBV-DNA es detectable inhibe la replicación del genoma del HCV aumentando la severidad de la enfermedad hepática. incrementando a su vez la toxicidad hepática de las drogas anti-retrovirales. con resultados generalmente negativos. El denominado síndrome metabólico caracterizado por obesidad abdominal. ante el paciente con infección “oculta” HBV. con comportamiento epidemiológico y vías de transmisión similares a la hepatitis A. siendo la drogadicción intravenosa el más significativo. con escasos o nulos casos positivos. y con una menor respuesta terapéutica .Existe una interacción entre ambos virus. junto a positividad del HBeAg en la infección “activa”.La infección por virus de la hepatitis B puede manifestarse como formas evolutivas agudas o crónicas. es investigada sistemáticamente en nuestros donantes de sangre. que generalmente es la que recibirá terapéutica en primer lugar en el caso de que la misma deba ser indicada. La hepatitis a virus “e” ( HEV ).HCV se asocia a lesiones histológicas más severas. estimándose que un cuarto de la población adulta de los EU padece de ellas. En caso de presentación del anti-HBc “aislado” (HbsAg negativo sin respuesta anti-HBs) la investigción por biología molecular del HBV-DNA revelara la existencia de infección en curso o pasada. anti Hbe positivo y HbeAg negativo. predominando habitualmente la interferencia del HCV RNA. en todos los casos puede cursar con hipertransaminasemia asintomática u oligosintomatica de distinta magnitud y duración en el tiempo. Se estima que 20-30% de los pacientes con NAFLD pueden desarrollar esteatohepatitis no-alcoólica fibrosante que puede evolucionar a la cirrosis y el hepatocarcinoma. La determinación del HBV-DNA y HCV-RNA ayudan a identificar la infección dominante. La evolución a la cronicidad se manifiesta por la persistencia del HBsAg más allá de los 6 meses. La presencia de elevación persistente de aminotransferasas. en la que todos los marcadores serológicos (incluido el HbsAg) son negativos con HBV-DNA positivo.

que posee un rol trascendente en la reacción inflamatoria. esto podria resultar en una expresion incrementada de transportador de metal divalente1 (DMT1)y ferroporfirina 1 en los enterocitos llevando a un incremento de la absorcion de hierro dietario La enfermedad de Wilson es un transtorno congenito autosómico recesivo del metabolismo del cobre. La mutacion de mayor frecuencia es la sustitucion en forma homocigota de una cisteina de la posicion 282 por tirosina (cys282tyr) y la penetrancia de la mutacion c282y homocigota mostrando que cerca del 50 % no desarrollaba evidencia fenotipica (alteracion de la homeostasis del hierro) y que menos del 10 % desarrolla la enfermedad por sobrecarga de hierro. siendo el más frecuente en nuestro medio el tipo I. autoantígenos. que tiene como resultado una incrementada absorcion a nivel duodenal. La hipotesis prevalente consiste en que la proteina HFE es altamente expresada por la cripta del duodeno donde se asocia al receptor de la transferrrina 1 (TfR 1). pancreas. como higado. predictores de la evolución posterior. en presencia de la mutacion falta el efecto facilitador. no ha sido descripta en nuestro medio. puede ser diagnosticado mediante el examen oftalmológico con lámpara de hendidura identificando los anillos corneanos de Kaiser y Fleischer. predisposición genética y una estructura inmunoregulatoria. depositandose en varios organos. En el norte europeo llega a una prevalencia de 1 cada 200 personas. y su actual denominacion es HFE. tiene como marcador los autoanticuerpos anti-LKM1 (anti-microsomas de hígado y riñón). o como hepatitis fulminante. predominante en mujeres jóvenes con transtornos endocrinos. La hepatitis autoinmune tipo III (con autoanticuerpos anti-citosol como marcador inmunológico).componente inflamatorio y fibrótico. usualmente con buena respuesta a corticoides y/o inmunosupresores. neutralizando las enzimas liberadas por las células necróticas y leucocitos. El gen de la hemocromatosis esta ligado al sistema HLA en el cromosoma 6. asociada a hipergammaglobulinemia y autoanticuerpos. y se lo ha descripto como relacionado a la infección por virus de hepatitis C. En un porcentaje elevado de casos la corrección de los disturbios metabólicos co-mórbidos se acompaña de normalización de las transaminasas séricas La hepatitis autoinmune (HAI) es un cuadro de inflamación hepática crónica. el riñón y los ojos. La hemocromatosis hereditaria (HH) es un desorden genetico frecuente del metabolismo del hierro. predominantemente periportal. agregandose una disminucion en la regulacion del pool de hierro en estas celulas. dando como resultado un estado de deficiencia relativa de hierro. Existen 3 tipos de hepatitis autoinmune decriptos. como cuadro colostático en la juventud. e incremento de Inmuno globulina G (IgG). o como hepatitis crónica y cirrosis “criptogenica” . testículos y varios organos endocrinos. el tipo II en cambio es más frecuente en hombres de mediana edad. muy frecuentemente asociadas a anemia hemolítica y daño neurológico La alfa1 antitripsina es una anti-enzima de transmisión genética. y muchas veces con presentación clínica tipo hepatitis fulminante o subfulminante. corazon. Normalmente la proteina del gen HFE actua facilitando la captacion de hierro plasmatico mediado por la TfR1. Su deficit puede sospecharse por la ausencia en el proteinograma electroforético de la banda de alfa1-globulinas y puede manifestarse como hepatitis o cirrosis neonatal. caracterizado inmunológicamente por la presencia de auto-anticuerpos antinucleo (FAN) y anti-músculo liso (AML). Se caracteriza por una compleja interacción entre factores disparadores. esta proteina de transmenbrana interacciona con una B2-microglobulina. de amplio espectro. que compromete el hígado y posteriormente el sistema nervioso central. El resultado del gen HFE es una proteina del CMH clase 1 que no participa en la presentación de antigeno pero puede influenciar en la captación de hierro celular por intermedio del receptor de transferrina 1(TfR1). articulaciones. Clínicamente puede presentarse como hepatitis crónica cirrógena.

portadoras de hepatitis autoinmune tipo I. generalmente una ecografía por costo-efectividad y disponibilidad.: Niveles de complejidad diagnóstica en la hipertransaminasemia asintomática NIVELES DE DIAGNOSTICO Como se expresa en la figura 1.protidograma Ecografía. magnitud y duración de la hipertransaminasemia Una rama del segundo nivel del algoritmo incluye el laboratorio inmunológico. con la investigación de auto-anticuerpos como FAN (factor anti-núcleo) y AML (anti-músculo liso) e inmunoglobulinas con incremento de IgG.en el adulto. generalmente en mujeres jóvenes con hiper gammaglobulinemia. la investigación de anticuerpos anti-gliadina. . la función hepática y renal y un proteinograma electroforético. y en la mayoría de los casos serología de fase aguda o crónica para hepatitis virales. determinados fundamentalmente por la prevalencia de las patologías y la complejidad y disponibilidad de las metodologías diagnósticas. La determinación de autoanticuerpos anti-microsomas de hígado y riñón tipo 1 (anti-LKM 1) es positiva en la hepatitis auto-inmune tipo II. el laboratorio de rutina debe incluír el estudio hematológico. Se describe frecuente desarrollo de hepatocarcinoma ALGORITMO NIVEL 1 Historia clínica detallada Laboratorio hematológico. el diagnóstico por imágenes. es de elevado rendimiento en el diagnóstico de esteatosis. insistiendo en la epidemiología y factores de riesgo para las infecciones virales. En el primer nivel se destaca la significación de la historia clínica. lesiones focales y evolución a la cirrosis. 1. la hepatotoxicidad y los disturbios metabólicos . ampliamente desarrollada en esta presentación. Rutina. según la calidad. Lípidos. pueden identificarse esquemáticamente tres niveles en el manejo del paciente asintomático u oligo-sintomático con elevación de aminotransferasas. muchas veces acompañada de enfisema pulmonar. Otras imágenes Serología para Hepatitis virales ALGORITMO NIVEL 2 Laboratorio Inmunológico Metabolismo Fe /Cu ALGORITMO NIVEL 3 BIOPSIA HEPATICA DIAGNOSTICO-ESTADIFICACION-PRONOSTICO SELECCIÓN DE TRATAMIENTO-EVALUACION DE RESULTADOS Fig. anti-endomisio y antitransglutaminasa puede ser de gran utilidad en el manejo del paciente. en la que intervienen en primer lugar los estudios hematológicos del metabolismo del hierro. Vista la co-existencia de hepatitis autoinmune tipo I y enfermedad celíaca. El segundo nivel comprende también la investigación de las patologías metabólicas. el perfil lipídico. y la posibilidad de que ambas se presenten como clínicamente oligo-sintomáticas.FH. mucho menos frecuente en nuestro medio y relacionada a la infección por HCV.

transglutaminasa . selección del tratamiento y evaluación de los resultados del mismo. También es de gran utilidad en la detección y cuantificación de depósitos grasos y metales pesados. y con la biopsia hepática que nos permitirtá cuantificar los depósitos anómalos de Fe. de actividad de la enfermedad (grado de necro-inflamación). y habiendo eliminado la etiología viral.fundamentalmente el elevado porcentaje de saturación de transferrina ( superior a 45% )y los niveles de ferritina sérica (mayor a 1000ng/ml) con una sideremia elevada. y una ecografía. La hepatopatía genético-metabólica por depósito excesivo de cobre (Enfermedad de Wilson) . salvo en el fallo hepático agudo grave (excepcionalmente oligosintomático) para cuantificar la severidad del daño con vistas al trasplante hepático y preferentemente por vía trans-yugular. antiendomisio y anti. Puede incorporarse Ac anti-gliadina. aunque mucho menos frecuente es evaluada en este nivel. El laboratorio inmunológico se indicará ante la sospecha de hepatitis autoinmune Tipo 1 y habiendo eliminado la etiología viral Puede incorporarse Ac anti-gliadina.En el marco de la hepatopatía crónica. la biopsia hepática juega un rol central en los aspectos diagnósticos. lo que nos permite el diagnóstico de hemocromatosis hereditaria. y la determinación cuantitativa del Cu hepático es confirmatoria Generalmente el tercer nivel de complejidad diagnóstica en la hipertransaminasemia asintomática u oligosintomática es la biopsia hepática a ciegas. de significación en el screening en familiares de primer grado. especialmente si el estudio oftalmológico ha demostrado anillo pericorneano de K-F. estadificación de la fibrosis y pronóstico. aunque ello no es indispensable para iniciar la terapéutica con flebotomías. acompañados del laboratorio general y de función hepática. permitirá presumir el diagnóstico en la mayoría de los casos La serología para hepatitis virales (fase aguda o crónica) forma parte de la primera línea de diagnóstico Elementos del síndrome metabólico con gran frecuencia acompañan a la esteatosis o a la esteatohepatitis no-alcohólica. HIPERTRANSAMINASEMIA “ASINTOMÁTICA”: CONCLUSIONES La hipertransaminasemia asintomática es un motivo de consulta muy frecuente para el clínico y el especialista Un detallado interrogatorio dirigido (Epidemiología + Hepatotoxicidad) y un correcto examen físico. La eliminación de cobre urinario superior a 100 microgramos/ 24hs y el déficit de ceruloplasmina son definitorios. muy raramente esta está indicada en la hepatopatía aguda. habitualmente sospechadas por la ecografía La hemocromatosis es un frecuente disturbio metabólico y genético del Fe.B7/B14. que también compromete el sistema nervioso central. para evaluar enfermedad celíaca asociada o como etiología de la hipertransaminasemia. el que puede completarse con la identificación de la mutación del gen HFE o del HLA A3. o guiada por ecografía o TC. anti-endomisio y anti.transglutaminasa. diagnosticable por test hematológicos sencillas y tratable con costos accesibles. Debe investigarse y tratarse tempranamente en familiares directos El laboratorio inmunológico se indicará ante la sospecha de hepatitis autoinmune Tipo I o Tipo II.

A. Liu (OMGE) J. American Gastroenterological Association medical position statement: Evaluation of liver chemistry tests.D. Hepatology 2003 June 9.LECTURA RECOMENDADA 1.Y.H. Krabshuis (OMGE) 2. Asociación Argentina Para el Estudio de las Enfermedades del Hígado 5. Gangl (OMGE) .M. Consenso Argentino Hepatitis C /2004 Conclusiones Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado Gastroenlared 2004 4. AASLD Practice Guideline Diagnosis and management of Hemocromatosis. Equipo de revisión: J. AASLD Practice Guidelines in Wilson Disease. Fedail (OMGE). Gastroenterology 123/4 2002 . Lavanchy (WHO) H. Richard M. Elewaut (OMGE) .S.Documento final – Gastroenlared 2003 6. A. Hepatology. Guía práctica de la OMGE: ”Manejo de la Hepatitis Viral Aguda” Ratificada el 3 de diciembre de 2003. Green ”NASH—hepatic metabolism and not simply the metabolic syndrome”.-Gastroenterology 123 /5 2002 10.July 2003 Volume 38 • Number 1 3. Hamid (OMGE) . Hepatology 2001-May 7. Heathcote (IASL) Presidente. AGA medical position statement: Nonalcoholic fatty liver disease. S. Consenso Argentino Hepatitis B 2003. Shah (OMGE) . AASLD Diagnosis and treatment of autoimmune herpatitis Hepatology 2002-Agoust 8.

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