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ANTIHISTAMINICOS

Dr. Wilson E. Becerra Llempen Farmacologa FMH/UNPRG 2013

HISTORIA
La histamina o -aminoetilimidazol fue aislada por vez primera en 1907 por Windaus y Vogt. En l910, Daley y Laidlaw estudiaron su efecto biolgico y descubrieron que estimulaban a diversos msculos lisos, adems de tener intenso efecto vasodepresor. En 1927, Best y col. La aislaron de muestras de hgado y pulmn. Histamina --- Histos Descubrimiento de Receptores (1966)

HISTAMINA: ESTRUCUTRA QUMICA


Molcula hidrfila compuesta por:
Cadena de etilamino Anillo imidazlico

DISTRIBUCION Y BIOSINTESIS
Se encuentra almacenada principalmente en los mastocitos del tejido conjuntivo y en la clulas basfilas de la sangre. Es una molcula producida por decarboxilacin del aminocido L-histidina por la enzima L-histidina decarboxilasa.

COO

+ H3N C H CH2 N

+ H3N CH2 + H CO2 CH2 N

L-HistidnaNH descarboxilasa L-Histidina

NH Histamina

DISTRIBUCION Y BIOSINTESIS
La Histamina se sintetiza en el aparato de Golgi en las clulas mastocitos y basfilos por descarboxilacin enzimtica. Almacenaje y liberacin de la histamina Mastocitos grnulos secretores Basfilos Sulfato de chondroitin

Alergeno - Antgeno IgE (interviene en el proceso de hipersensibilidad) FcRI receptor ( superficie de la clula Mastocito) dimerizacin IgE-Fc (alergeno) exocitosis de granulositos (histamina y citoquinas).

DISTRIBUCION Y BIOSINTESIS
Liberacin Independiente de Energa y Ca++: Se denomina liberacin por desplazamiento y se produce inducido por drogas como morfina, y amino antibioticos. Tambin por injuria del mastocito causado por venenos o traumas mecnicos. Liberacin Dependiente de Energa y Ca++: Se denomina liberacin por degranulacin y se produce por sensibilizacin del mastocito por una IgE especfica contra un antgeno y la exposicin subsecuente a dicho antgeno. La activacin de complemento mediada por IgG o IgM pueden tambin producir degranulacin.

IP3

HISTAMINA: EFECTOS
SNC Inmuno-Alrgico Cardiovasculares Respiratorios Gastrointestinales

HISTAMINA: EFECTOS SNC


Sueo Funcin Locomotora Apetito Memoria Conocimiento Homeostasis endcrina

HISTAMINA EFECTOS INMUNOALRGICOS


Vasos: Aumenta
Permeabilidad Capilar Vasodilatacin Adhesin leucocitaria

HISTAMINA EFECTOS INMUNOALRGICOS


Aumento de citokinas Aumento de funcin Th1 y dismiucin de Th2 Estimulacin de clulas B Autorregulacin por H2 y H3

HISTAMINA EFECTOS INMUNOALRGICOS


Triple Respuesta:
1 Fase: Enrojecimiento Central 2 Fase: Enrojecimiento Perifrico y Calor 3 Fase: Ppula Central

HISTAMINA: EFECTOS CV
Centrales: Aumenta
TQC, (H2) conduccin NAV (H1) Inotropismo (H2)

Perifricos:
H1:
Vasodilatacin arteriolar Vasoconstriccin postcapilar Permeabilidad capilar

H2:
Vasodilatacin Precapilar

HISTAMINA: EFECTOS RESPIRATORIOS Y GI


Respiratorios
VAS: Aumenta Secrecin, edema y estornudo. VAI: Broncoconstriccin y edema.

Gastrointestinales:
Aumenta secrecin H+ Aumenta salivacin

HISTAMINA: RECEPTORES
Receptores H1

Membrana de clulas musculares lisas de vasos Bronquios Tracto gastrointestinal Tejido de conduccin del corazn Algunas clulas secretoras terminaciones de nervios sensitivos.

HISTAMINA: RECEPTORES
Receptores H2
Membranas de clulas parietales de la mucosa gstrica Clulas musculares lisas de vasos Clulas miocrdicas Clulas basfilas (autorreceptores)

HISTAMINA: RECEPTORES
Receptores H3
Vas respiratorias Tubo digestivo SNC (presinptica, actuando como autorreceptor)

Son responsables de vasodilatacin cerebral y podran estar implicados en un sistema de retroalimentacin o feedback negativo, por el cual la histamina inhibe su propia sntesis y liberacin desde las terminaciones nerviosas

HISTAMINA: RECEPTORES
Receptores H4
Clulas hematopoytica Medula sea Aparato digestivo (eosinfilos, mastocitos)

Mediador de mediadores pro-inflamatorios y de modular la respuesta quimiosttica e mastcitos y eosinfilos.

Tipo

Localizacin

Funcin

membrana de clulas musculares Receptor lisas de vasos, bronquios de histamina tracto gastrointestinal, H1 tejido de conduccin del corazn Membranas de clulas parietales Receptor de la mucosa gstrica, Clulas de histamina musculares lisas de vasos, Clulas H2 miocrdicas

Causa vasodilatacin, broncoconstriccin, disminuye al conduccin del impulso cardiaco a travs del nodo AV, activacin del msculo liso.

Regula principalmente la secrecin de cidos gstricos, favorece la entrada de calcio al interior de las clulas del miocardio y aumenta la fuerza de contraccin.

Tipo

Localizacin

Funcin
Inhibe liberacin de noradrenalina, acetilcolina, norepinefrina y serotonina.

Receptor de Vas respiratorias histamina Tubo digestivo H3


SNC

Receptor de histamina H4

Medula sea Clulas hematopoyticas Aparato digestivo, Medula sea

Funcin fisiolgica desconocida por el momento, aunque se sugiere que podra ser el reclutamiento de clulas generadoras de sangre (hematopoyticas) como los eosinfilos.

ANTIHISTAMINICOS: CLASIFICACIN
Primera generacin:
Etilendiaminas: Pirilamina Etanolaminas: Difenhidramina (benadryl), dimenhidrinato (dramamine) Alquilaminas: Clorfeniramina (Chlor- Trimeton) Fenotiazinas: Prometacina (Phenergan) Piperazinas: Hidroxicina Clorhidrato o Pamoato

ANTIHISTAMINICOS: CLASIFICACIN
Segunda generacin:
Alquilaminas: Acrivastina Piperazinas: Cetirizina Piperidinas: Astemizol (hismanal), Loratadina (Claritin), Terfenadina (Seldane)

**** Levo - Des

HISTORIA DE LOS
ANTIHISTAMNICOS
Staub Hidroxicina Bovet fenbenzamina terfenadina clorfeniramina cetirizina loratadina astemizol Ebastina mizolastina desloratadina levocetirizina fexofenadina

1937

1942

1979

1988

1996

2001

Efecto anti-histamnico Efecto anti-colinrgico Efecto sedativo

Efecto anti-inflamatorio no H1 dep.

ANTIHISTAMINICOS: MECANISMO DE
ACCIN 1 Generacin:
Bloqueo H1 ++++ Bloqueo M +++ Bloqueo 1 +++/++ Bloqueo 5-HT2 ++/+ Bloqueo D ++/+ Bloqueo Na+ +

2 Generacin:
Bloqueo H1 ++++ Bloqueo 1 ++/+ Bloqueo K+ +++

ANTIHISTAMINICOS: ACCIONES
Centrales:
Produce sedacin e incoordinacin. Antiemtica, anticinetsica y antivertiginosa.

Perifricos:
Reduce el prurito, enrojecimiento, edema, calor y dolor. Reduce la secrecin mucosa. Efectos Antimuscarnicos. Hipotensin.

ANTIHISTAMINICOS: FARMACOCINETICA

1 Generacin
Absorcin:
VO, con buena BD. Inyectables (IV,IM) Tpicos (Cremas, Gotas nasales, Colirios) Tmax (VO): 30 min

Distribucin: Vd
Pasa ampliamente BHE UPP Bajo-Intermedia

Metabolismo:
Heptico por CYP2D6 (>) y CYP3A4 (<)

Excrecin:
Heptico (>>),Renal (<<)

ANTIHISTAMINICOS: FARMACOCINETICA

1 Generacin
Absorcin:
VO en forma rpida y completa. BD variable. Tmax: 1-3 hs

Distribucin: Vd
Pasa poco BHE Extrado del SNC por GlicoprotenaP

Metabolismo:
Heptico por va de CYP3A4 (Algunos no se metabolizan)

Excrecin:
Renal (>>), Heptico(<<)

ANTIHISTAMINICOS: EFECTOS ADVERSOS PRIMERA GENERACIN


SNC:
SEDACIN Aumento Apetito y peso Otros: mareo, debilidad, hiporreflexia. Conducta delirante (ancianos)

SNA: Efectos Antimuscarnicos CV: Hipotensin y Arritmias. GI: Nauseas, vmitos, diarrea o constipacin, epigastralgia. Cutneos: Fotosensibilidad

ANTIHISTAMINICOS: EFECTOS ADVERSOS SEGUNDA GENERACIN


SNC: sedacin Cardacos: TQV Polimorfas Otros: nauseas, vmitos, diarrea, etc.

ANTIHISTAMINICOS: USOS
Rinitis Alrgica Urticaria Angioedema Dermatitis Atpica Dermatitis por Contacto Otras reacciones alrgicas Asma + RA Anafilaxis Cinetosis Vmitos Vrtigo Insomnio espordico

ANTIHISTAMINICOS: INTERACCIONES
Farmacodinmicas:
Aumento de Sedacin: Depresores SNC Adrenalina: efecto sinrgico en anafilaxis Glucocorticoides: sinergia antiinflamatoria Quinidina, Propafenona, : TQV Polimorfa

Farmacocinticas:
DFH, FBT, Rifampicina: Aumento metabolismo Ketoconazol, Eritromicina, Cimetidina: Disminucin metabolismo Ketoconazol, Rifampicina, Jugo de Uva: Aumentan niveles SNC

Difenhidramina
Benadryl , Dimedrol

Fue uno de los primeros antihistamnicos en conocerse Acciones Farmacolgicas:


Bloquea el efecto de la histamina en los sitios del receptor H1 Agente anticolinrgico potente.

Va Oral, parenteral (intramuscular) Vida media de 2-8 horas Metabolismo en varias enzimas hepticas citocromo P450 Excrecin 94% a travs de la orina, 6% a travs de las heces

Aplicaciones teraputicas:
Rinitis Alergia Urticaria

Toxicidad:
Alucinaciones Ataxia Convulsiones Taquicardia

Dimenhidrinato
Dramamine, Gravol y Vertirosan

Frmaco antihistamnico, anticolinrgico y antivertiginoso

Acciones Farmacolgicas: Efectos depresores sobre el sistema nervioso central Inhiben la estimulacin vestibular y del laberinto que se produce en los viajes y en el vrtigo (efectos anticolinrgicos ) Va Oral, parenteral Metabolismo Hgado Vida media 1-4 horas Excrecin Renal

Aplicaciones teraputicas: Prevenir las nuseas, vmitos y mareos causados por viajes (Cinetosis )

Toxicidad: Convulsiones Coma Depresin respiratoria

ANTIHISTAMNICOS H1 2DA GENERACIN

Loratadina
Clarityne, Loramine, Lorex

Acciones Farmacolgicas: Bloqueante selectivo de los receptores H1 Carece de efectos depresores sobre el sistema nervioso central (somnolencia)

Va oral Metabolismo heptico intenso a travs de las isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6 Vida media de 1 a 2 horas Excrecin tiene lugar por va renal y fecal

Aplicaciones teraputicas: Rinitis alrgica Urticaria Toxicidad: Mareos Cefaleas Taquicardia sinusal

Cetrizina
Reactine, Zyrtec

Metabolito activo de la hidroxizina que no penetra en forma importante el SNC. Acciones farmacolgicas:
Produce una inhibicin selectiva de los receptores perifricos H1 Inhibe la migracin tisular de clulas inflamatorias y eosinfilas en ciertas urticarias

Va oral Metabolismo heptico Vida media: 3 horas Excrecin renal, heces Aplicaciones teraputicas: Rinitis alrgica Urticaria aguda Conjuntivitis alrgica Toxicidad: Somnolencia

Desloratadina
Delorat, Clarinex

Frmaco antihistamnico no sedante, de accin prolongada; metabolito activo principal de loratadina

Acciones Farmacolgicas:
Antagonista selectivo de los receptores perifricos H1 No ingresa al SNC Inhibe la liberacin de citoquinas proinflamatorias de los mastocitos / basfilos

Va oral Vida media:27horas Metabolismo heptico Excrecin renal, heces

Aplicaciones teraputicas:
Urticaria Rinitis alrgica

Toxicidad:
Mareos Cefaleas Taquicardia sinusal

ANTIHISTAMNICOS H2

Famotidina
Tipodex, Ulcerax, Nulcerin

Acciones Farmacolgicas: Inhibidor de los Receptores H2 de Histamina Reduce la secrecin gstrica de cido basal Aumenta el pH gstrico favoreciendo la cicatrizacin de las lceras Va oral y parenteral Vida media de 2 a 4 horas

Metabolismo en un 30 a 35% en el hgado Eliminacin renal


Aplicaciones Teraputicas: lcera gstrica y duodenal Reflujo gastroesofgico Otras condiciones hipersecretoras patolgicas Toxicidad: Latidos cardiacos anormales

Ranitidina
Zantac, Ranidin Acciones Farmacolgicas Inhibidor reversible y competitivo de los receptores histamnicos H2. Disminuye la secrecin cida gstrica.

Va oral o parenteral Vida media de 2 a 3 horas

Metabolismo parcial en el hgado Excrecin renal

Aplicaciones teraputicas:
Desrdenes gastrointestinales (secrecin gstrica incrementada) Reflujo gastroesofgico Gastritis lcera pptica

Toxicidad: Anormalidades de la marcha Hipotensin

Cimetidina
Fremet, Tagamet Acciones Farmacolgicas: Bloqueador de los receptores H2 de la histamina. Inhibe la secrecin de cido gstrico

Va oral Metabolismo en el hgado Vida media de 1 a 3 horas Excrecin renal

Aplicaciones teraputicas: Ulcera gstrica y duodenal Reflujo gastroesofgico Patologas hipersecretoras Toxicidad: Impotencia Ginecomastia Galactorrea

USOS CLNICOS DE FRMACOS ANTIHISTAMNICOS H2

lcera gstrica y duodenal

Reflujo gastroesofgico Patologas hipersecretoras

Gastritis

ANTIHISTAMNICOS H3 Y H4

Antihistamnico H3:
Tioperamida Benpropita Ciproxifano Proxifano
Antihistamnicos H3 Agonistas inversos

Derivado Imidazlico

Accin broncoconstrictora de H1 es antagonizada por una reaccin broncodilatadora H3

Antihistamnico H4:

Homologa estructural con el receptor H3 El antagonismo del receptor H4 podra ser de inters en el tratamiento de algunos procesos inflamatorios y alrgicos.