SECCIN IV: CAPTULO 24: FARMACOLOGA DEL APARATO RESPIRATORIO FARMACOLOGA DEL ASMA BRONQUIAL

M. Valsecia- L. Malgor

INTRODUCCIN FISIOPATOLGICA Aunque el asma es una enfermedad reconocida desde la antigedad y de relativa alta incidencia todava existe una falta de claras definiciones clnicas respecto de su fisiopatologa. Es por eso que an hoy no existe una hiptesis unificada que explique completamente la etiopatogenia y la fisiopatologa del asma bronquial que posibilite la aplicacin racional de la teraputica farmacolgica. Recientemente se ha aceptado la hiptesis de que el asma bronquial es una e nfermedad bsicamente inflamatoria de las vas areas, reversible, crnica y que cursa con un cuadro de hiperreactividad bronquial (HRB) que ocasiona bronc oconstriccin y que puede ser prevenida y es tratable farmacolgicamente. Clnicamente el asma puede ser definido como un cuadro de disnea intermitente. Fisiolgicamente es un cuadro obstructivo reversible de las v as areas y farmacolgicamente un cuadro broncoconstrictivo que responde al tratamiento con frmacos 2 agonistas. El cuadro de HRB puede ponerse en evidencia en tests diagnstico-teraputicos que demuestran una exagerada respuesta constrictora del msculo liso bronquial a dosis bajas de agentes como la histamina o la metacolina. En la fisiopatologa intervienen elementos figurados de la sangre, factores humorales, y autacoides y m ediadores qumicos. Los mastocitos juegan un rol muy importante en la respuesta a la interaccin antgeno-anticuerpo (Ag-IgE). Los mediadores qumicos liberados, algunos bien conocidos y otros sospechados son las prostaglandinas, importantes en la gnesis del proceso inflamatorio, los leucotrienes sobre todo el LTD4 y LTB4, que

son agentes quimiotcticos de leucocitos polimorfonucleares neutrfilos y eosinfilos. Tambin es importante el factor activador plaquetario (PAF) y la liberacin de acetilcolina y algunos neuropptidos como la sustancia P y la neuroquinina A que provocan broncoconstriccin y aumento de la permeabilidad capilar y por lo tanto edema e incremento de las secreciones. La descamacin epitelial inducida por la inflamacin y por la accin de proteasas de eosinfilos es tambin un importante factor ya que adems de la prdida de las funciones del epitelio c omo barrera para infecciones y otras agresiones exgenas deja tambin expuestos los nervios sensoriales que por reflejo axnico incrementan la broncoconstriccin y las secreciones. CLASIFICACIN DE DROGAS ANTIASMTICAS A-DROGAS BRONCODILATADORAS 1-Agonistas 2 adrenrgicos: *Salbutamol o Albuterol (Ventolin) *Salbutamol o albuterol (Ventolin) Salmeterol (Abrilar) (dura 12 hs, til en asma nocturno) Fenoterol (Berotec) Terbutalina (Bricanyl) Procaterol (Bron Novo) Clembuterol (Bronq-C)+ Isoproterenol (Zantril)+ (no selectivo) + alta incidencia de efectos colaterales 2-XANTINAS : Oral o parenteral. *Teofilina anhidra (Drilyna) Teofilina etilendiamina (Aminofilin) 3-ANTIMUSCARNICOS (Inhalatorios) *Bromuro de Ipratropium (Atrovent) 4-BLOQUEANTES CLCICOS (Va inh/oral o parenteral), inhiben la contraccin inducida por ejercicio, fro, etc. Nifedipina (Adalat)

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B-DROGAS ANTIINFLAMATORIAS 1-CORTICOIDES: Va inhalatoria: *Beclometasona (Propavent) Budesonide (Neumotex) Fluticasona (Flixotide) Flunisolida (Flunitec) Va sistmica: (oral-i.v. -i.m) *Dexametasona (Decadrn) Betametasona (Celestone) Prednisona (Deltisona) 2- ESTABILIZADORES DE MASTOCITOS o Cromonas: Cromoglicato disdico (Intal -inhalatorio) Nedocromil (Tilade) AGENTES ANTILEUKOTRIENES: Antagonistas del receptor LTD4 Zafirlukast (Accolate) v.o. 2dosis/d Montelukast 1dosis/d/ oral Inhibidores de lipoxigenasa Zileutn El avance en el conocimiento de la fisiopatologa del asma ha permitido importantes adelantos en la teraputica farm acolgica. As por ejemplo se estn desarrollando inhibidores especficos de la formacin de leucotrienes, tromboxanos y antagonistas del PAF, adenosina y otros mediadores qumicos. A-DROGAS BRONCODILATADORAS 1-AGONISTAS 2 ADRENRGICOS: El prototipo de estos agentes es el salbutamol, los agonistas 2 adrenrgicos son los ms efec tivos broncodilatadores. Fue comprobado que en las vas areas del hombre y en los mastocitos solo hay receptores 2, por ello NO se justifica el empleo de agentes no selectivos sobre dichos receptores como el ISOPROTERENOL , que en cambio puede producir mayor incidencia de efectos colaterales, s obre todo cardiovasculares, aunque se utilice la va inhalatoria. Como vimos anteriormente en la clasificacin el grupo de agentes 2 selectivos y con actividad broncodilatadora incluye a: Salbutamol, terbutalina, fenoterol, procaterol y salmeterol. Mecanismo de accin: El mecanismo de accin molecular de estos agentes es ahora bien comprendido. La estimulacin

del receptor 2 en el msculo liso alve olar lleva a la acti vacin de la enzima adenilciclasa con aumento del AMPc intracelular, esto lleva a la activacin de la enzima proteinkinasa A, esta enzima inhibe la fosforilacin de la miosina y disminuye la concentracin de Ca++ inico intracelular, llevando a una relajacin. Los agonistas 2 relajan los msculos lisos de las vas areas desde la trquea hasta los bronquiolos terminales, actuando como antagonistas funcionales y protegiendo contra cualquier agente broncoconstrictor, tambin inhiben la liberacin de mediadores de los mastocitos en las vas areas y la liberacin de acetilcolina de las terminales nerviosas colinrgicas de las vas areas. Los 2 agonistas no inhiben la respuesta retardada a los alergenos ni la subs ecuente hiperreactividad bronquial. El tratamiento a largo plazo con estos agentes no disminuye la hiperreactividad bronquial (HRB) y en algunos casos puede causar incremento rebote de la misma cuando se suspende el tratamiento, esto podra deberse a que los 2 agonistas no inhiben a los macrfagos ni a los eosinfilos, que seran las clulas involucradas en estos fenmenos. Efectos farmacolgicos y usos tera puticos: El prototipo de los 2 agoni stas inhalatorios es el salbutamol, posee una accin rpida (minutos) y su efectos duran 3 a 6 hs en el asma no severo. La biodisponibilidad es semejante en casi todos los 2 agonistas, salvo el salmeterol que posee una vida media de 12 horas y estara indicado en el tratamiento de los s ntomas nocturnos. El efecto broncodilatador por va oral es dependiente de la concentracin plasmtica, su accin comienza a los 30 minutos y dura 3-6 horas. La administracin oral no es conveniente debido al incremento de efectos colaterales.

2 mg de salbutamol por va oral son equivalentes a 200 g de salbutamol por va inhalatoria.

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En resumen, los 2 agonistas inhalatorios estaran indicados para el alivio rpido de la broncoconstriccin y constituyen el tratamiento de eleccin para las exacerbaciones agudas del asma. Tambin previenen la broncoconstriccin producida por el ejercicio y otros estmulos. Actualmente se acepta que en el tratamiento a largo plazo los agonistas 2 deben asociarse a otros antiinflamatorios inhalatorios (beclometasona, cromoglicato), para tratar el componente infl amatorio res ponsable de la hiperreactividad bronquial. Efectos colaterales : No son frecuentes cuando se utilizan los 2 agonistas por va inhalatoria, sin embargo pueden aparecer cuando se utilizan por va oral o en nebulizaciones. Los efectos colaterales ms comunes son temblor, taquicardia y palpitaciones. Para estos efectos suele desarrollarse tolerancia con la administracin crnica, pero NO para los efectos bronc odilatadores. A dosis altas, estos agentes pueden producir hipopotasemia, menos frecuentemente pueden observa rse arritmias, aunque es difcil relacionar las mismas con la muerte sbita que ocasionalmente pueden padecer los enfermos asmticos. La teraputica con 2 agonistas debe ser prudente y controlada mdicamente. 2-XANTINAS: Teofilina La teofilina posee menores efectos broncodilatadores que los agonistas 2 adrenrgicos. Aunque ha sido droga de primera lnea en el tratamiento del asma, actualmente se la introduce en el tratamiento como un broncodilatador adicional . No se usa por va inhalatoria, puede administrarse por va oral o i.v. como por ejemplo la aminofilina en el asma agudo severo. A lgunos derivados de la teofilina como la difilina, oxtrifilina son menos p otentes, ms txicos y no tienen ventajas en la absorcin ni en la biodisponibilidad. Mecanismo de accin: El mecanismo de accin antiasmtico es desconocido. In icialmente se pens que el efecto broncodilatador era debido a inhibicin de fosfodiesterasa con incremento de los n iveles de AMPc, sin embargo se demostr que se necesitan altos niveles plasmticos que exceden el rango teraputico de 10-20 mg/l. Se propuso otro mecanismo de a ccin, como el bloqueo de receptores A1 de

adenosina, que tampoco oc urre en las dosis t eraputicas y adems la emprofilina que es un potente broncodilatador derivado de la teofilina no bloquea los receptores de adenosina. Otro probable mecanismo de accin sera la inhibicin de la liberacin de calcio y de catecolaminas. La teofilina a diferencia de los agonistas 2 adrenrgicos, inhibe la respuesta tarda a los alergenos, sugiriendo esto una a ccin antiinflamatoria que inhibira el edema submucoso de la respuesta tarda, pero no previene la hiperreactividad bronquial por exposicin a alergenos o en pacientes con asma. Tampoco inhibe la liberacin de mediadores de los eosinfilos, que son protenas bsicas txicas para las clulas epiteliales de los bronquios. Efectos farmacolgicos y usos tera puticos: Debido a los menores efectos broncodilatadores de la teofilina y la relacin efectos adversos/efectos teraputicos y las numerosas interacciones con otras drogas, la indicacin de este agente ha sido limitada al tratamiento de las crisis nocturnas de broncoespasmo, que no alcanzar a ser controladas con agonistas 2 inhalatorios u orales. Tambin se indican en las crisis asmticas severas para prevenir la fatiga muscular del diafragma e incrementar la fraccin de eyeccin del ventrculo derecho. En n ios que tienen dificultad para utilizar los inhaladores (2-5 aos) se puede utilizar teofilina. Tambin pueden indicarse para disminuir la disnea de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) y en los raros casos de apnea prolongada de los lactantes de pretrmino. Efectos colaterales : El mayor problema de la teraputica con teofilina es el desarrollo de efectos colaterales. La medicin de niveles plasmticos podra ser til para hallar la dosis ptima, pero no es prctica; aunque algunos pacientes con concentraciones plasmticas ptimas tambin desarrollan efectos colaterales. Los ms c omunes son nauseas, vmitos, cefaleas. Los efectos ms serios son las arritmias y las convulsiones que se observan con dosis elevadas o por interacciones con otras drogas. Fueron descriptas recientemente anormalidades del EEG y trastornos del aprendizaje en nios que reciben teofilina crnicamente.

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Interacciones farmacolgicas : Algunos factores son capaces de incrementar los niveles plasmticos de teofilina hasta niveles txicos, como ocurre en infecciones virales, insufi ciencia cardaca, enfermedad heptica, ancianos, obesos. Tambin pueden ocurrir interac ciones por administracin conjunta con otros agentes como eritromicina, cimetidina, ciprofloxacina y otras quinolonas, anticonceptivos orales. Otros factores hacen necesario aumentar la dosis, debido a un clearance aumentado como por ejemplo en los fumadores o en nios cuando se utilizan agentes antiepilpticos como fenobarbital o fenitona que son inductores enzimticos.

crnica (EPOC), donde el tono vagal es el nico elemento reversible. Efectos farmacolgicos y usos teraputicos: Los antimuscarnicos se pueden utilizar combinados con agonistas 2 adr enrgicos. El comienzo del accin del ipratropium es ms lento (1 hora), pero su accin es ms prolongada que los 2 agonistas (8 horas). El ipratropium es ms til en pacientes con sntomas bronquticos y en exacerbaciones del asma pero siempre combinado con estimulantes 2. Efectos colaterales: Los efectos anticolinrgicos sistmicos como: sequedad bucal, visin borrosa y retencin urinaria no ocurren con el bromuro de ipratropium porque se absorbe muy poco . Puede ocurrir sequedad de mucosa en las vas areas, de poca importancia. Ocasionalmente puede causar broncoespasmo cuando se utiliza por nebulizacin, debido a los aditivos como el cloruro de benzalconio o a la hipotonicidad de la solucin. 4-BLOQUEANTES DE LOS CANALES CLCICOS Estos agentes producen un efecto espasmoltico sobre la musculatura lisa bronquial, inhiben la broncoconstriccin producida por el ejercicio, pero no modifican el tono basal bronquial, ni la degranulacin de mastocitos pulmonares, y son poco efectivos en la broncoconstriccin inducida por metacolina, histamina o alergenos. Estos agentes representan un nuevo enfoque en el tratamiento del asma, no son drogas de primera lnea, pero son tiles en p acientes anginosos con hiperreactividad bronquial y en los que, estn contraindicados los bloqueantes y los estimulantes.

La combinacin de Teofilina + 2 estimulantes NO es sinrgica en el asma.

3-ANTIMUSCARNICOS Las drogas anticolinrgicas se usaron por mucho tiempo en la teraputica del asma, pero sus efectos indeseables eran numerosos . La aparicin de derivados cuaternarios de atropina como el BROMURO DE IPRATROPIUM que no se absorbe hacia la circulacin han renovado el inters por estas drogas. Mecanismo de accin: Los agentes anticolinrgicos bloquean los receptores muscarnicos en el msculo liso bronquial, inhibiendo el tono vagal y bloqueando el reflejo colinrgico broncoconstrictor, produciendo as broncodilatacin. En las vas areas predominan los receptores muscarnicos M3, pero el Ipratropium no es selectivo para este tipo de receptor. El des arrollo de nuevos agentes bloqueadores selectivos M3 sera de m ayor utilidad teraputica. Estos agentes solo inhiben el componente broncoconstrictor de las terminales c olinrgicas (en cambio los agonistas 2 adrenrgicos inhiben la broncoconstriccin independientemente del factor espasmgeno involucrado). Por ello los antimuscarnicos son menos efectivos que los agonistas 2 en el tratamiento del asma crnico. Sin embargo los dos tipos de agentes pueden ser igualmente efectivos en la enfermedad pulmonar obstructiva

B- DROGAS ANTIINFLAMATORIAS Debido a que la inflamacin tiene un rol central o importante en la patognesis el asma, es importante el uso de agentes antiinflamatorios en las vas areas respiratorias como los corticoides o el cromoglicato, que son drogas que no poseen efecto broncodilatador inmediato, pero alivian los sntomas inmediatamente. 1-CORTICOIDES Los corticoides son muy efectivos para bloquear o suprimir la inflamacin produc i-

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da por el asma, pero su indicacin por va sistmica debe ser cautelosa por la gran cantidad de efectos adversos que producen. La aparicin de corticoides inhalatorios ha sido uno de los mayores avances en los ltimos aos, permitiendo utilizar esteroides inhalatorios como drogas de primera lnea en la teraputica del asma crnico. Los esteroides por esta va pueden contribuir a controlar la enfermedad sin producir, en general, efectos sistm icos o supresin adrenal. En las exacerbaciones se utilizan cort icoides por va sistmica (oral o parenteral), en cortos perodos en dosis equivalentes a 30 mg/da de metilprednisolona; (0.17 a 0.25 mg/k/d de betametasona) en crisis severas se pueden utilizar dosis mayores como 60-80 mg de metilprednisolona o equivalentes. Mecanismo de accin y efectos farmacolgicos: El mecanismo de accin no se conoce bien, pero los corticoides a ctan en varios componentes de la respuesta inflamatoria en el asma. A diferencia de los 2 agonistas adrenrgicos, los corticoides no inhiben la liberacin de mediadores de los mastocitos de pulmn, pero s inhiben la liberacin de mediadores de macrfagos (MIF) y eosinfilos (protenas bsicas irritantes epiteliales). Esto explicara por que los corticoides no bloquean la respuesta celular inmediata a alergenos. La reduccin de la hiperreactividad bronquial es gradual, lo mismo que la respuesta celular tarda, pudiendo tardar ms de tres meses en algunos casos. Los esteroides por inhalacin son ms efectivos que por va oral para disminuir la hiperreactividad bronquial , esto sugi ere una accin sobre las clulas en la luz de las vas areas. La administracin inhalatoria crnica tambin disminuye la respuesta inmediata a alergenos y pr eviene el asma inducido por ejercicio. Estos efectos benficos podran deberse a una disminucin de mastocitos en las vas areas, debido a una reduccin de interleukina 3 (IL3) que es una linfokina trfica de los mastocitos. Los esteroides tambin disminuyen la formacin de otras citokinas que son importantes en el asma. Se vio que los esteroides reducen el aumento brusco de permeabilidad vascular (leakage) causado por mediadores inflamatorios en las vas areas, posiblemente por

un efecto directo sobre las clulas endoteliales. Los esteroides tambin inhiben el influjo de clulas inflamatorias en e l pulmn, despus de la exposicin a alergenos y reducen la eosinofilia que se produce en sangre perifrica. Adems los corticoides inducen la sntesis de una protena, la lipocortina o macrocortina , esta protena inhibe la sntesis de fosfolipasa A2, llevando a una reduccin de la produccin de prostaglandinas y leucotrienes que son importantes mediadores de la inflamacin como vimos. Los corticoides pueden prevenir el desarrollo de tolerancia a los agonistas 2 adrenrgicos en tratamientos crnicos, debido a que son capaces de revertir la down regulation del receptor 2 pulm onar, pos iblemente por incrementar la transcripcin de la protena receptora. Indicaciones teraputicas: Los esteroides por va inhalatoria han probado ser uno de los mayores avances en el manejo del paciente asmtico. La beclometasona es activa inhalatoriamente y puede controlar la enfermedad sin producir en general efectos sistmicos ni supresin suprarrenal en dosis farmacolgicas e r comendadas. Los esteroides por inhalacin se utilizan 2-4 veces por da, aproximadamente 500 g/da. Debido a que la inflamacin tiene un rol central en el asma, los esteroides inhalatorios pasaron a ser drogas de 1 lnea en el asma crnico.

Los esteroides por va oral o parenteral solo son necesarios en las crisis severas y en los estados de mal asmtico. En estos casos la droga ms utilizada es la prednisona o la prednisolona o la betametasona. Efectos colaterales : Son escasos los efectos colaterales que aparecen con la corticoterapia inhalatoria. Generalmente ocurren en dosis altas y por efecto inmunosupresor local: Por ejemplo puede aparecer candidiasis orofarngea, disfona y ocasionalmente infecciones graves a pseudomonas u otros agentes infecciosos. En nios las dosis bajas de esteroides inhalatorios son efectivas, pero dosis altas 400 g/da pueden producir supresin suprarrenal. Es por ello que en los nios a veces es preferible otra terapia antiinflama-

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toria al comienzo, como por ejemplo cromoglicato disdico. Los esteroides por va sistmica (oral o parenteral) producen efectos colaterales conocidos como: osteoporosis, aumento de peso, diabetes metacorticoidea, hipertensin arterial, miopatas, trastornos psiquitricos, estras atrficas de piel. En forma prctica podemos decir que cuando los GC deben administrarse por tiempos prolongados, se debe indicar la dosis menor que permita obtener el efecto deseado, es decir controlar el asma. Cuando el objetivo es aliviar sntomas que implican riesgo mortal como por ejemplo en crisis severas de asma o en el estado de mal asmtico, la dosis debe ser elevada para controlar la crisis. Si no mejora, la dosis debe duplicarse o triplicarse. Una sola dosis de GC, incluso elevada, carece de efectos nocivos. La interrupcin abrupta de la terapia prolongada de corticoides se asocia con un riesgo elevado de insuficiencia suprarrenal, que puede poner en peligro la v ida del paciente. La reduccin debe hacerse gradualmente y con estrecho control del p aciente. 2-CROMONAS Cromoglicato disdico: Este agente utilizado en aerosol puede prevenir y controlar el asma, en muchos pacientes, aunque es menos efectivo que los esteroides inhalatorios.

los nios padezcan asma predom inantemente alrgico y respondan mejor que los adultos a este agente. Es una droga antiinflamatoria de primera lnea en nios: se utilizan en general, 2 mg en aerosol o 20 mg en polvo inhalatorio; 4 veces al da, debido a que posee pocos efectos colaterales. Como vimos anteriormente los esteroides inhalatorios son ms efect ivos en adultos y por ello son de eleccin en estos pacientes. Efectos colaterales: son muy raros y poco frecuentes. El cromoglicato es bien tolerado incluso en nios muy pequeos. El efecto colateral ms comn es debido a la irritacin que produce el polvo al ser inhalado, esto es menos frecuente cuando se utiliza aerosol en lugar de polvo inhalatorio. Las recientes investigaciones enfatizan el componente inflamatorio del asma, esto hace importante la terapia antinflamatoria y se prefiere la va inhalatoria, ya que con menor dosis los agentes actan ms rpido y con menos efectos adversos.

Mecanismo de accin: No se conoce completamente. Este agente inhibe la degranulacin de los mastocitos, por ello bloquea la respuesta inmediata a alergenos o al ejercicio y tambin la respuesta posterior de hiperreactividad bronquial, las evidencias experimentales sugieren que el cromoglicato adems puede actuar sobre otras clulas inflamatorias como macrfagos y eosinfilos y tambin es capaz de DROGA inhibir respuestas neurales SEVERIDAD DEL ASMA mediadas por bradikininas en Asma inducido por ejerci- 2 agonistas o Cromoglicato las fibras C sensoriales de las cios Asma inducido por IgE 2 agonistas o Cromoglicato evitar vas areas. Efectos farmacolgicos y usos tera puticos: El cromoglicato protege contra varios estmulos broncoconstrictores directos como el ejercicio. No es efectivo en todos los p acientes, pero es comn que
Asma intermitente simple Asma crnico

De acuerdo con todos los conceptos emitidos precedentemente se puede llegar a la conclusin de que el asma es en realidad una enfermedad multifactica que ti ene numerosas alternativas fisopatolgicas. Por ejem plo un grupo de pacientes puede padecer un asma intermitente mediado por el fenmeno alrgico y la presencia de anticuerpos que desencadenan broncoes pasmo. En ellos es teraputicamente til evitar el contacto con alergenos y la administracin de broncodilatadores o cromoglicato. En otro grupo de pacientes asmticos se puede observar una condicin inflamatoria bronquial como mecanismo ifsiopatolgico principal del cuadro bronquial. En estos la adm inistracin de corti-

ale rgenos 2 agonistas o Cromoglicato Beclometasona o Cromoglicato y 2 agonistas si se requiere Asma dependiente de corti- Corticoides inhalados 2 agoni s tas coides sistmicos cuando y corticoides son requeridos Asma potencialmente fatal Corticoides sistmicos e inhalados permane ntes

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coides antiinflamatorios es esencial para su control teraputico. Otro grupo de p acientes puede padecer la forma ms severa de enfermedad asmtica que puede llamarse Asma potencialmente fatal.

Estos pacientes requieren un tratamiento intensivo y un estrecho control mdico ya que en general los episodios de asma grave son recurrentes.

DROGAS BRONCODILATADORAS AGONISTAS BETA 2 ADRENRGICOS ASPECTOS POSITIVOS ASPECTOS NEGATIVOS Son los broncodilatadores ms eficaces. Accin No inhiben la respuesta inflamatoria tarda. No inmediata por va inhalatoria. Mnima tole rancia disminuyen la HRB. La suspensin brusca puecon el uso prolongado Produce inhibicin de la de incre mentar la HRB. Vida media de 3-5 hs degranulacin mastocitaria. Los de vida media (usar c/4-5 hs). Efectos colaterales: taquicar prolongada como el salmeterol pueden usarse dia, hipokalemia, hipotensin aparecen con la en el asma nocturno. va sistmica (oral o parenteral. TEOFILINA (oral,i.v., i.m., supositorios) ASPECTOS POSITIVOS ASPECTOS NEGATIVOS Posee efectos inotrpicos sobre msculos res- Efecto broncodilatador dbil. La dosis teraputipiratorios, hacindolos resistentes a la fatiga en ca es cercana a la txica. Su concentracin es las crisis severas afectada por mltiples factores: Insufi ciencia cardaca, heptica, drogas como eritromicina, quinolonas, cimetidina, incrementan su concentracin en plasma. No acta sobre la iHRB, ni sobre los mastocitos. Efectos adversos: arritmias, convulsiones, reflujo gastroesofgico, anormalidades EEG y trastornos del aprendizaje. IPRATROPIUM (Inhalatorio) ASPECTOS POSITIVOS ASPECTOS NEGATIVOS til en enfisema bronquial crnico con tono Efecto broncodilatador dbil y selectivo, sobre vagal aumentado. Escasos efectos adversos broncoconstriccin por reflejo colinrgico (raro en asma humano). No acta sobre clulas inflamatorias, ni neuropptidos. CORTICOIDES (Inhalatorios, oral, parenteral) ASPECTOS POSITIVOS ASPECTOS NEGATIVOS Inhaltorios son de 1lnea en el asma crnic o No es broncodilatador, la disminucin de la (no severo ni mal asmtico) suprimen la infla- hiperreactividad bronquial demora de 1-3 meses, macin, a largo plazo disminuyen los mastoc i- la respuesta es dosis dependiente. Efectos tos por inhibir la linfokina estimulante del crec i- colaterales: miento mastocitario. Inhibe el MIF y factor qui- Inhalatorios: disfona, candidiasis orofarngea, miotctico de eosinfilos. Inhibe la sntesis de raramente pseudomonas. Pgs, Lts y PAF. Inhibe la liberacin de media- Sistmicos: A dosis altas y por T prolongado: dores de macrfagos y eosinfilos, no as de osteoporosis, aumento de peso, retencin mastocitos a corto plazo. hidrosalina, hipertensin, diabetes, miopata, fragilidad de la piel, cataratas, etc. CROMOGLICATO (inhalatorio) ASPECTOS POSITIVOS ASPECTOS NEGATIVOS De primera eleccin en nios, pocos efectos adver- Menor efectos que esteroides en adultos sos Aplicaciones clnicas de antagonistas del receptor de leucotrienes (LTD4) : El Zafirlukast (Accolate, comp. oral) es un antagonista selectivo del receptor de leucotrienes, efectivo para el tratamiento del asma bronquial, se ha ensayado por va

ZAFIRLUKAST MONTELUKAST 170

oral en dosis de 20 mg 2 veces al da y en dosis inhaladas 400 mcg habiendo reducido el asma inducido por ejercicio. Mecanismo de accin: Zafirlukast es un potente antagonista competitivo, reversible del receptor LTD4 , (Tambin puede bloquear el receptor C4 y el E4, Smith et al, 1990; Makker et al, 1993, Florez, Farmacologa Humana 1998) Existen escasos datos farmacocinticos de Zafillukast, niveles plasmticos mx imos ocurren 2-4 hs despus de una dosis oral y persisten 12 hs, se recobra en orina sin cambios. Es un agente bien tolerado. Se han relatado potenciales efectos adversos luego de la administracin oral como: cefalea, somnolencia, faringitis, rinitis, gastritis, elevacin de enzimas hepticas, y exacerbacin del asma. Recientemente se han comunicado 6 c asos a la FDA del sndrome de ChurgStrauss, probablemente producidos por zafirlukast. Con sntomas inespecficos como fiebre, dolor muscular, anorexia y prdida de peso. Las alteraciones pulmonares en general dominan el cuadro cl nico. Los pacientes pueden experimentar vasculitis primariamente en los pulmones. Se observan manifestaciones cutneas como prpura y ndulos cutneos y subcutaneos.Tambin se pueden producir un dao mayor de rganos incluso la muerte. Los anlisis de laboratorio indican una intensa eosinofilia, con ms de 1000 cel/ul. (se debe tratar corticoides, si no remite con ciclofosfamida-prednisona en das alternos) Aplicaciones clnicas: El zafirlukast oral ha demostrado eficacia en el manejo del asma, reduciendo los sntomas y la necesidad de beta agonistas, tiene efic acia comparable al cromoglicato de sodio. Aunque se necesita experiencia para d eterminar cual es su lugar en la teraputica del asma y otras enfermedades (enfermedades cutneas no alrgicas y alrgicas) El zafirlukast, un antagonista del receptor de los leucotrienos, es modestamente efectivo para el tratamiento de mantenimiento del asma leve a moderada. Si se toma con alimentos disminuye notablemente la biodisponibilidad. Puede tener interacciones problemticas con otros f rmacos (probablemente porque inhibe la

metabolizacin de otros frmacos, como warfarina y corticoides; por otro ladola terfenadina, eritromicina, teofilina inhiben la metabolizacin de zafirlukast). Los corticoides inhalados siguen siendo el trat amiento de eleccin> Otro antagonista del receptor de leukotrienes el montelukast recientemente aprobado estara ensayandose en nios menores de 12 aos, en los estudios se incluyen nios de 2 a 12 aos de edad.. Se administra una sola vez al da va oral. El montelukast es un antagonista del receptor de leukotrienes recientemente aprobado por la FDA (food and drugs administration) para prevencin y tratamiento del asma en una sola toma diaria, para adultos y nios mayores de 6 aos. Ha sido estudiado para el control crnico del asma no para el alivio de sntomas o episodios agudos. Siendo modestamente efectivo para el tratamiento de mantenimiento del asma ligera a moderada. (Pediatric News 32(4):1, 1998. 1998 International Medical News Group) Montelukast, es la tercer droga aprobada como antagonista de leucotrienes, y es la primera en ser aprobada para chicos entre 6 y 14 aos. An no se han completado estudios en nios de 5 aos o menores. Las otras 2 el zileuton y el zafirlukast solo fueron aprobadas para pacientes mayores de 12 aos. Montelukast est siendo fuertemente promovido en USA tras su aprobacin por la FDA. Los corticoides inhalados siguen siendo el tratamiento de eleccin. Los modific adores de leucotrienes como montelukast seran una alternativa en situaciones en que los padres se rehusan a administrar a los chicos esteroides inhalatorios, el agregado de montelukast podra reducir la dosis de esteroides inhalatorios y potencialmente eliminar el uso de los esteroides. La aprobacin de esta droga fue basada en un estudio de 8 semanas de duracin sobre 336 chicos de 47 centros de EEUU y Canad, de 6-14 aos de edad., qui enes tenan una historia de asma intermitente o persistente. Despus de 8 sem anas mostraron mejora en el volumen e xpiratorio forzado (FEV1), 8.7% versus 4.2% in pacientes con placebo, as como en la calidad de vida.

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Montelukast fue administrado en tabletas masticables al acostarse (201 chicos vs 135 con placebo) Todos los chicos usaban salbutamol a demanda. Al final de este estudio, los pacientes tratados con montelukast experimentaron una reduccin del 12% del uso diario de beta 2 agonistas, comparado con un incremento del 8.2% en los que tenan placebo. Tambin hubo reduccin en las exacerbaciones. La mejora con montelukast fue no espectacular, es decir en el rango de mejora del cromoglicato. Tambin hubo una reduccin en el uso de esteroides inhalados y en la bronc oconstriccin inducida por el ejercicio en chicos de 6 a 14 aos. Los efectos colaterales observados en este ensayo clnico fueron debilidad, dolor de estmago, diarrea, mareos, cefalea o dolor bucal. Conclusin: Este agente es una herramienta farmacolgica ms para el tratamiento del asma. Su lugar en la teraputica an no ha sido totalmente establec ido, debido a que se necesitan estudios que determinen su efectividad y seguridad en el tratamiento a largo plazo del asma en pediatra. Los modificadores de leucotrienes como montelukast son antiinflamatorios raz onables, aunque an no se conoce la historia completa de sus acciones antiinflamatorias, por lo que an no son drogas de primera lnea para el tratamiento del asma. Los corticoides inhalados siguen siendo el tratamiento de eleccin, los esteroides pueden prevenir cambios irreversibles en la funcin pulmonar
ASMA INTERMITENTE: Los pacientes presentan episodios de enfermedad interpuestos con exte n sos perodos libres de sntomas. Los episo dios son comnmente disparados por infecciones respiratorias virales o por una exposicin transitoria a un alergeno o irritante ambie ntal. CRNICA: Los pacientes exp erimentan snto mas diarios y si no se realiza un tratamiento continuo, carecen de perodos libres de snto mas.

ESTACIONAL (ALRGICA): Los pacientes exp e rimentan sntomas diarios durante la inhal a cin de alergenos estacionales. Es ms co mn al principio de la primavera y al fin del otoo. Los alergenos varan dependiendo el rea geogrfica.
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS 1. -Serafin, . Frmacos utilizados en el tratamiento del asma en Goodman y Gilman, Ed. Mdica Panamericana. 9 edicin. 1996. 2. -Bousquet J., Michel F.B. Epidemiology and treatment of asthma: The European View en Annals of the New York Academy of Sc iences, pag. 15, 1991. 3. -Page C.P. Pletelets and asthma en Annals of New York Academy of Sc iences, Pag 38, 1991. 4. -Liechtenstein L. and Bochner B. The role of Basophils in Asthma en A nnals of the New York Academy of Sc iences, pag. 48, 1991. 5. -Calhoun, W.Sedgwick, J. and Busse W. The role of eosinophils in the Pathophysio logy of Asthma en Annals of the New York Academy of Sc iences, pag. 62, 1991. 6. -Williams T.J., Das A., von Uexkull C. and Nourshargh S. Neutrophils in asthma en Annals of the New York Academy of Sc iences, pag. 73, 1991. 7. -Morrison K.J., Vanhoutte, P.M. Air w a y Epithellial Cells in the pathophysiology of Asthma en Annals of the New York Academy of Sciences, pag. 82, 1991. 8. -Piper, P.J., Conroy D.M., et al Leukotrienes and inflammatory lung diseases en Annals of the New York Academy of Sciences, pag. 112, 1991. 9. -Barnes J.P. A new approach to the treatment of asthma The New Engl. J. of Medicine, Vol. 321, N22, pag. 1517-1527, 1989. 10. -Burrows B., Lebowitz M. The -agonist dilema The N.Engl.J. of Medicine. Vol. 326, N8, pag.560-563, feb.1992. 11. -Spitzer W., Suissa S. et al The use of agonist and the risk of death and near death from asthma The N.Engl.J. of Medicine, Vol.326, N8, pag:501-507, feb.1992. 12. -Reed C. Aerosol steroids as primary treatment of mild asthma . The N.Engl.J. of Medicine, Vol.325, N6, pag:425-426, aug.1991. 13. -Garland L.The pharmacology of airw a y hyperreactivity . TIPS, 338-340,aug.1984. 14. -Persson C. Cromolicate, plasma exudation and asthma TIPS, vol8, 202-203, june 1987. 15. -Ingram R. Asthma and airway hyperr esponsivess. Ann.Rev.Med.vol.42, pag 139150, 1991. 16. -Barnes P. and Chung F. Questions about inhaled 2-adrenoceptor ag onists in asthma. TIPS, Vol 13, pag. 20-23, january 1992.

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GUIA EEUU e INGLATERRA PARA PREVENCIN Y TRATAMIENTO Indica cin Tipo de droga Ejemplos Control Corticoides Beclometasona, budesonide, a largo inhalatorios flunisonide. fluticasona, triamplazo cinolona del Corticoides orales Metilprednisolona, prednisoloasma na, prednisona Beta agoni stas de Salmeterol inhal. larga accin salbutamol oral Estabilizadores de los mastoc itos Metilxantinas Antagonistas de leucotrienes -ag, inhal. corta accin Anticolinrgicos Corticoides orales

DEL ASMA (1997) Usos especficos Usados para prevenir sntomas a largo plazo, revierten la inflamacin y disminuyen la necesidad de los corticoides por va oral Usados para rpido control de asma persistente controlado inadecuadamente y para revertir la inflamacin Asociados a la teraputica antiinflamatoria para controlar los sntomas a largo plazo (especialmente sntomas nocturnos) y prevencin de broncoespasmo inducido por el ejercicio . No deben ser usados para el tratamiento de los sntomas agudos. Usados para la prevencin de sntomas a largo plazo y como profilaxis de exposicin al ejercicio o a alergenos conocidos Usado para controlar sntomas a largo plazo, especialmente sntomas nocturnos Usados para control y prevencin de sntomas a largo plazo en asma persistente moderado en pacientes mayores de 12 aos de edad Usados para alivio rpido de sntomas y como profilaxis del broncoespasmo inducido por el ejercicio Usado para revertir el broncoespasmo agudo

Alivio rpido de sntomas Tratam. Exacerbaciones

Nedocromil Cromoglicato sodio Teofilina Zafirlukast zileuton Biteltorol, pirbuterol salbutamol, terbutalina Bromuro de ipatropio Metilprednisolona, prednisolo- Usados para prevenir la progresin de exacerbaciones moderadas a severas na, prednisona Tratamiento diario y prolongado Nocturnos 2 episodios/ mes No necesita medicacin diaria

MANEJO DEL ASMA SEGN ESTADIOS DE E NFERMEDAD

Categora de la enferme dad Intermitente LEVE Estado 1 Persistente LEVE Estado 2 Persistente Moderada Estado 3 SINTOMAS FrecuenActividad fsica Exacerbaciones cia =< no se afecta entre Infrecuentes con 2/semana las exacerbaciones FEV normal entre exacerbaciones >2/semana Puede estar afectada Ocasional

>2 episodios/ mes

dosis bajas de corticoides inhalatorios o/ estabilizadores mastocitos o/teofilina o/antagonistas LTs

Diaria

Alguna limitacin

> = 2 semana

episodios/ 1 episodio/ semana

Persistente S evera Estado 4

Continua

Limitada

Frecuente

dosis medias de corticoides inhalatorios o/ dosis m edias de corticoides inhalatorios + -agonistas inhal de larga accin y cuando sea necesario: dosis media/alta de corticoides inhal + broncodilatador de accin prolongada >=2 episodios/ dosis alta de corticoides inhal. + broncodilatador larga accin semana + corticoides VO tiempo prolongado

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