Fibrosis qustica y sus manifestaciones respiratorias

O. Asensio de la Cruz, M. Bosque Garca, A. de los Ros Prez, C. Montn Soler, M. Espasa Soley
Unidad de Neumologa, Alergia e Inmunologa peditricas. Unidad de Fibrosis Qustica. Laboratorio de Microbiologa. Hospital de Sabadell. Corporaci Sanitaria i Universitaria Parc Taul

Resumen
La infeccin e inamacin crnica pulmonar y sus complicaciones asociadas son, con mucho, las principales causas de la morbilidad y mortalidad de la Fibrosis Qustica (FQ). Desde que en los aos 60 la introduccin de los enzimas pancreticos eliminaran la malnutricin como primera causa de muerte, hemos observado un avance considerable en el tratamiento de las manifestaciones respiratorias. En este artculo, revisamos el estado de la cuestin en relacin con el manejo y seguimiento de las manifestaciones respiratorias de la FQ. Esta mejora ha condicionado un espectacular aumento de la esperanza de vida, en la actualidad superior a los 40 aos. A pesar de ello, an se precisan de nuevos avances para que la afectacin pulmonar no sea un obstculo para la salud y la vida de dichos pacientes. En ausencia de un tratamiento denitivo con terapia gentica o de reparacin proteica del defecto bsico, el diagnstico precoz, la aplicacin de medidas preventivas y tratamientos combinados paliativos que acten sobre la cascada etiopatognica de la enfermedad, son bsicos para modicar el curso natural de la misma. El conocimiento de las bases moleculares que condicionan la historia natural de la enfermedad debe permitir este avance. Los programas de cribaje neonatal son bsicos para implementar estos objetivos.

Abstract
The chronic lung infection and inammation and its associated complications are by far the leading causes of morbidity and mortality of cystic brosis (CF). Since the 60s the introduction of pancreatic enzymes eliminate malnutrition as a cause of death we observed a signicant advance in the treatment of respiratory manifestations. This article reviews the state of art off the management and follow up of CF respiratory manifestations. This improvement has conditioned a dramatic increase in life expectancy, today more than 40 years. Yet still require new developments to the pulmonary involvement is not an obstacle to health and life of these patients. In the absence of a denitive treatment by gene therapy or protein of the basic defect repair, early diagnosis, implementation of preventive and palliative combination therapies acting on the etiopathogenic cascade of the disease are essential to modify the natural course of the same . Knowledge of the molecular bases that determine the natural history of disease should allow this development. Neonatal screening programs are essential to implement these objectives.

Palabras clave: Fibrosis qustica; Enfermedad pulmonar; Epidemiologa; Tratamiento y complicaciones. Key words: Cystic brosis; Pulmonary disease; Epidemiology; Treatment and complications.
Pediatr Integral 2012; XVI(2): 156-169

Introduccin

L
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as manifestaciones respiratorias de la fibrosis qustica, las infecciones respiratorias con sus reagu-

dizaciones, as como las complicaciones pulmonares de las mismas, son la principal causa de la morbi-mortalidad en la FQ.

Desde la identificacin del gen de la FQ en 1989, en la dcada de los 90 se ha conseguido un rpido conocimiento de la estructura y funcionamiento

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del producto del gen, la protena CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). Esfuerzos multidisciplinarios se han dirigido a conocer las bases moleculares de la enfermedad y, al mismo tiempo, a la mejora del seguimiento y tratamiento de los pacientes afectos. La relacin entre la disfuncin de la protena reguladora transmembrana de la fibrosis qustica (CFTR) y la fisiopatologa de la enfermedad pulmonar en la FQ, cada vez est ms clara. El transporte inico anormal de cloro y sodio en las clulas epiteliales del aparato respiratorio condiciona una disminucin del volumen de lquido de superficie de la va area, lo que enlentece el transporte mucoso y dificulta la eliminacin bacteriana. De este modo, se inicia una respuesta inflamatoria crnica que conduce, finalmente, a la lesin pulmonar en la FQ. Investigadores clnicos y de laboratorio estn aplicando estos conocimientos para investigar correctores del defecto gentico y del proteico, as como los factores crticos que facilitan la infeccin crnica endobronquial, para aplicarlos en el desarrollo de posibles nuevos tratamientos ms efectivos que en la actualidad ya no descartan, a corto/medio plazo, la posible curacin de la enfermedad.

Epidemiologa
Se ha observado un aumento importante de supervivencia y, con ello, de la proporcin de adultos afectos, considerndose en la actualidad la brosis qustica como una enfermedad que puede afectar al adulto. En Catalua, la prevalencia se estima en alrededor de 1/6.000 recin nacidos. El diagnstico precoz (cribado neonatal) posibilita estrategias preventivas y tratamientos que estn mejorando la morbilidad de dichos pacientes.

Es la enfermedad hereditaria grave, ms frecuente de la raza blanca, afectando a 1 de cada 3.000-5.000 recin nacidos, donde la morbilidad y mortalidad vienen condicionadas especialmente por la afectacin pulmonar. Con los conocimientos actuales, se considera que un recin nacido en los 90 tiene una esperanza de vida de unos 40 aos. Aun as, la FQ sigue siendo

una enfermedad que puede acortar la vida de sus afectados, en funcin del genotipo, de factores ambientales y del tratamiento. La aplicacin de programas de cribado en algunas comunidades espaolas, nos ha permitido observar que la prevalencia puede variar ampliamente segn la zona. Concretamente en Catalua, la prevalencia se estima en alrededor de 1/6.000 recin nacidos(1). Tcnicas combinadas de determinacin de Tripsina Inmunoreactiva (TIR) con el estudio molecular de mutaciones muestran una excelente sensibilidad y especificidad para el diagnstico de FQ, siendo la base del cribado neonatal. Gracias al diagnstico precoz, se puede instaurar un seguimiento y un tratamiento precoz, mejorando el pronstico nutricional y el desarrollo cognitivo y pulmonar de los pacientes. Ello nos debe permitir poder prevenir las complicaciones tempranas, retrasar la colonizacin crnica por grmenes patgenos y la aplicacin de nuevos tratamientos antes de que aparezcan las lesiones. El retraso en el diagnstico clnico nos puede hacer llegar tarde a muchos de estos objetivos. La importancia del cribado neonatal para la FQ, aunque no implantado de forma general, se ha hecho evidente. Diferentes estudios demostraron, ya hace unas dcadas, la mejora del estado nutricional en los nios diagnosticados por el cribado neonatal, por tanto, con un diagnstico precoz (DP), respecto a los de diagnstico tardo (DT), por la clnica. Pero cada vez, hay ms evidencias de que, a nivel pulmonar, tambin mejora la morbilidad. En la Unidad de FQ del Hospital de Sabadell, evaluamos a 29 pacientes de la misma edad y caractersticas, 18 en el grupo de DP con diagnstico por cribado y 11 en el grupo de DT (diagnstico clnico tardo); de ellos, 65,5% nios, un 24,1% homocigotos para la mutacin DeltaF508, un 48,3% heterocigotos y un 31%, combinaciones de otras 2 mutaciones. Se analizaron 602 cultivos de esputo: 357 en el DP y 245 en el DT, el 40,7% de ellos resultaron positivos, siendo menor el porcentaje en el grupo DP (31,9%) que en el grupo DT (53,7%). En ambos grupos, Staphylococcus aureus fue el germen ms prevalente. Burkholderia cepacia

complex y Pseudomonas aeruginosa morfotipo mucoso se aislaron solo en el grupo DT. Un 63,6% de los pacientes del grupo DT fueron portadores crnicos de Staphylococcus aureus, frente a un 38% de los del grupo DP, y un 9% portadores de Pseudomonas aeruginosa y Burkholderia cepacia complex en el grupo DT frente al 0% del grupo DP. La funcin pulmonar fue normal en un 93,3% del grupo DP frente al 75% del grupo DT. As mismo, el grupo DT precis ms ingresos hospitalarios por reagudizacin pulmonar que el grupo DP. Estos resultados se hallan resumidos en la tabla I(3,24,25). Debido al diagnstico precoz, al mejor conocimiento de la fisiopatologa de la enfermedad y a la aplicacin de las nuevas estrategias de tratamiento, en los ltimos 25 aos se ha cuadriplicado la proporcin de adultos, pasando del 8 al 33%. En una encuesta realizada a los afectados de la Asociacin Catalana de Fibrosis Qustica en 1995, se constataron similares cambios a los de registros de otros pases, con modificaciones en las complicaciones, grmenes detectados y necesidades de los pacientes en funcin con la edad(2). En el transcurso de estos ltimos aos, se ha incrementado el conocimiento e inters por el control de la infeccin pulmonar en la FQ, pero tambin se han observado cambios epidemiolgicos de los patgenos relacionados con dicha infeccin, siendo todo ello cada vez ms complejo. Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae y Pseudomonas aeruginosa siguen siendo los patgenos ms frecuentes, pero Burkholderia cepacia complex, Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter (Alcaligenes) xylosoxidans, Aspergillus sp, micobacterias no tuberculosas y virus se postulan como patgenos de importancia creciente en dichos pacientes con FQ. Existen diversos factores que han contribuido a estos cambios. El manejo clnico-teraputico ha variado y de basarse en tratamientos a travs de ingresos hospitalarios, ha pasado a ser, mayoritariamente, de forma ambulatoria o mediante tratamientos domiciliarios(9). Los pacientes reciben cursos repetidos de antibiticos orales, por va inhalada o endovenosos, emergiendo resistencias antimicrobianas y
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Tabla I. Caractersticas clnicas y microbiolgicas diferenciales entre los pacientes con FQ de diagnstico precoz (cribado neonatal) y diagnstico tardo (clnico) Diagnstico precoz (DP) N = 29 Delta F508 homocigotos N cultivos (muestras respiratorias) Cultivos positivos Portadores crnicos SA Portadores crnicos PA/BC Funcin pulmonar normal 27% 357 32% 38% 0% 93% Diagnstico tardo (DT) N = 11 16% 245 54% 64% 9% 75%

SA: Staphylococcus aureus; PA: Pseudomonas aeruginosa; BC: Burkholderia cepacia.

apareciendo organismos multirresistentes. Los registros nacionales de pacientes son herramientas importantes para poder adecuar los planes de salud a los cambios que se vayan produciendo y para monitorizar el progreso en la atencin de esta patologa, la FQ como una nueva enfermedad del adulto(4,5). Con el avance del conocimiento, podemos ser optimistas en que el pronstico pueda mejorar y que incluso podamos, en un futuro no muy lejano, hablar de curacin de la enfermedad.

Gentica
Enfermedad autosmica recesiva causada por mutaciones en un nico gen del brazo largo del cromosoma 7 que codica la protena CFTR. Ms de 1.800 mutaciones descritas explican la amplia variabilidad clnica de la enfermedad. Relaciones genotipo-fenotipo cada vez ms denidas.

La FQ es una enfermedad autosmica recesiva, causada por mutaciones en un nico gen del brazo largo del cromosoma 7 que codifica la protena CFTR(15). El descubrimiento del gen permiti comprobar que ste codificaba una protena que se llamo Reguladora de conductancia Transmembrana para la Fibrosis Qustica (CFTR) y que sta corresponda a un canal del cloro que era regulado por el AMPc. Desde entonces, ms de 1.800 mutaciones han sido descritas, siendo la ms frecuente la Delta F 508, pero variando mucho su frecuencia en funcin de la raza y regin del mundo estudiada. Estudios fisiolgicos in vitro han demostrado que mutaciones en el gen
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de la FQ pueden alterar la funcin del CFTR en las clulas epiteliales de diferentes maneras, variando desde la prdida completa hasta una expresin parcial de la misma con pobre conductancia de cloro. Esta protena CFTR inicia su sntesis a partir del ncleo, de donde pasa, por el sistema retculo-endotelial y aparato de Golgi, donde se ir glicosilando y transformando hasta llegar a su localizacin definitiva en la membrana celular (Fig. 1). Las diferentes mutaciones pueden alterar cualquiera de los pasos y, en funcin de ello, se han clasificado en: mutaciones de clase 1, donde no se sintetiza protena (mutaciones Nonsense tipo: G542X); de clase 2, donde hay un bloqueo en el procesamiento, con una degradacin prematura y un fallo en alcanzar la membrana celular (Missense: Delta F 508); clase 3, donde hay un bloqueo en la regulacin con un descenso de la actividad (G551D); clase 4, donde hay una alteracin en la conductancia (R117H); clase 5, donde se observa una reduccin en la sntesis (A455E); y clase 6, donde hay una aumento del turnover de la protena a nivel epitelial. Estas consecuencias moleculares de las mutaciones de la CFTR pueden explicar la amplia variabilidad clnica de esta enfermedad que va, desde casos muy graves, que fallecern los primeros aos de su vida, a formas leves, que se pueden diagnosticar en la 6 o 7 dcada de la vida. Algunos fenotipos, como el de la insufi ciencia pancretica, estn bien caracterizados (buena correlacin entre genotipo y fenotipo), en este caso dependiendo de la correcta localiza-

Figura 1. Clases de mutaciones de la CFTR.

cin de la protena en la membrana celular; mientras que, otros, como el de la afectacin pulmonar grave, son menos conocidos o dependen ms de factores ambientales o de genes modificadores que pueden estar en otros cromosomas. As, podemos saber que la presencia del 20% de la CFTR en la membrana evitara los sntomas respiratorios pero no la ausencia congnita de vasos deferentes.

Defecto bsico proteico

La alteracin de la CFTR condiciona una alteracin del canal del cloro, as como de otros regulados por la misma. Estara implicado en la predisposicin a infecciones especcas.

La protena CFTR est formada por 5 partes o dominios. Dos de ellos de membrana, que forman fsicamente el poro del canal. Dos citoplasmticos, que regulan la apertura y cierre, y uno regulador que, al ser fosforilado por la PKA en presencia de ATP, permite la apertura del canal. El defecto bsico que condiciona esta alteracin en el canal del cloro es la disminucin en la secrecin de cloro del espacio intracelular a la luz bronquial y un aumento de la reabsorcin de Na y como consecuencia, una disminucin de agua a nivel de la luz bronquial, con la secundaria disminucin del lquido periciliar, alteracin de la movilidad ciliar, aumento de la

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viscosidad del moco y retencin de secreciones(6). Existiran tambin otros canales del cloro, unos regulados por la propia CFTR y otros alternativos dependientes del Ca. La propia alteracin de la protena CFTR podra jugar un papel importante en la predisposicin a infecciones, como la de la Pseudomonas aeruginosa (PA).

Del defecto gentico Terapia gentica

Patofisiologa
La cascada etiopatognica propuesta de la FQ se esquematiza en el algoritmo.

El conocimiento molecular del defecto de la FQ nos ha permitido entender la patogenia de la enfermedad desde el defecto gentico hasta la lesin pulmonar, as como desarrollar lneas de investigacin para dar soluciones teraputicas adecuadas a los problemas de la cascada patognica de la FQ(7). Aunque an hay controversias sobre la exactitud del proceso, la cascada etiopatognica propuesta es la que se esquematiza en el algoritmo, donde el trastorno inico condicionara los cambios visco-elsticos de las secreciones. stas ms fcilmente obstruiran la luz bronquial, abonando un terreno ya de por s predispuesto, por el defecto proteico, para las infecciones y su cronificacin. En la actualidad, se cree que el defecto proteico estara involucrado en defectos de inmunidad innata que podran jugar un papel importante en la infeccin persitente por grmenes especficos. La respuesta inflamatoria persistente (elastasas, proteasas, oxidacin) no adecuadamente contrarrestada al sobrepasar la propia capacidad de la va area de defensa acabara por daar el propio parnquima en un intento frustrado de eliminar la infeccin.

Al ser la FQ una enfermedad hereditaria recesiva, es potencialmente susceptible de terapia gentica. El DNA complementario para la CFTR ha sido satisfactoriamente clonado y su introduccin in vitro en cultivos de clulas epiteliales respiratorias se ha comprobado que corrige el defecto del canal del cloro. Estudios en cultivo de tejido demuestran que la expresin del CFTR en el 6-10% de las clulas corrige la alteracin del canal del cloro, pero no el aumento de la reabsorcin de Na. Diversos vectores conteniendo el DNAc de la CFTR han sido desarrollados para la liberacin del DNAc CFTR en la va area. Tres vectores son los ms estudiados: adenovirus, virus adenoasociados y liposomas, demostrando su eficacia, aunque limitada, en el tiempo, probablemente por la reaccin inmunitaria neutralizante que condicionan. Estos estudios han demostrado que la CFTR puede transducirse a las clulas epiteliales de la va area pero con baja eficacia, pudiendo transitoriamente corregir la expresin funcional de la enfermedad. Nuevos estudios estn siendo aplicados para desarrollar el sistema ptimo de administracin para que resulte en un prolongado efecto y no condicione una respuesta inflamatoria del organismo local e inmune que pueda lesionar ms el parnquima o limitar su eficacia en el tiempo. Algunos estudios a largo plazo han obtenido resultados desalentadores, con alteracin funcional respiratoria superior a la observada con el placebo. La bsqueda de vectores que permitan mantener los beneficios ms tiempo sin efectos inflamatorios aadidos debe ser el futuro.
Del defecto proteico

ltimos aos, se han intentado corregir, no con mucho xito, con la administracin inhalada de aminoglucsidos, que eliminaran la seal aberrante de parada, pero otros estudios con otras sustancias (PTC 124) parecen tener ms xito en su reparacin. Las protenas CFTR inestables de las mutaciones clase II pueden restituirse manipulando las interacciones de los chaperones con la CFTR con chaperones qumicos o frmacos que afecten a la regulacin del gen, tales como los butiratos. La base de la clase III es la produccin de una CFTR que reduce el transporte de Cl por la regulacin anmala del canal del cloro. La genistena puede vencer este bloqueo. Recientemente, resultados muy esperanzadores se han observado con un potenciador del CFTR, el VX770, observndose mejoras precoces y mantenidas de la funcin pulmonar, n de exacerbaciones, incremento de peso e incluso, en la normalizacin del test del sudor en pacientes con mutaciones tipo G551D(32).Otras estrategias que combinan potenciadores y correctores se estn ensayando en mutaciones del tipo II (Delta F508). Las mutaciones que reducen parcialmente la conductancia del cloro a traves del CFTR (clase IV) pueden estimularse con milrinona, que es un inhibidor de la fosfodiesterasa. Algunos trabajos parecen indicar que pueden producirse aumentos de la expresin con butiratos. Frmacos correctores y potenciadores de la expresin del CFTR o la combinacin de ambos son, en este momento, las estrategias con un futuro ms alentador(16-18).
Del trastorno inico de las secreciones, aumento de viscosidad,obstruccin bronquial Modicadores del transporte inico

Tratamiento
En espera de un tratamiento denitivo con terapia gentica, de reparacin proteica del defecto bsico o del trastorno inico, el diagnostico precoz, la aplicacin de medidas preventivas y tratamientos paliativos combinados que acten sobre la cascada etiopatognica de la enfermedad, sern cruciales para modicar el curso natural de la misma(23).

Se estn desarrollando nuevos tratamientos farmacolgicos dirigidos hacia las alteraciones proteicas de las mutaciones ms frecuentes. Algunos resultados parciales ya han visto la luz y estarn aplicables para la prctica clnica en un corto periodo de tiempo. Las mutaciones clase I no producen protena CFTR debido a una seal de parada prematura en el CFTR DNA. Durante estos

El defecto fisiolgico asociado a la anormalidad del producto del gen de la CFTR es una combinacin de la disminucin de la secrecin de cloro por los canales regulados por el CFTR y una excesiva reabsorcin de Na, lo cual promueve la absorcin pasiva de agua de la luz bronquial. Dos aproximaciones teraputicas se estn estudiando para corregir este defecto de transporte.
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Inhibicin de la reabsorcin de Na

El amiloride es un diurtico que acta como antagonista del canal del Na. Se administra en aerosol 4 veces al da inicialmente, habiendo demostrado una disminucin en el declive de la funcin pulmonar de los pacientes. Posteriores estudios controlados no parecen confirmarlo.
Activacin de canales alternativos del cloro

Otro mucoltico como el Gelsolin, estudiado por Stossel T. P., podra actuar rompiendo los filamentos de actina y facilitando la accin de la DNAsa rh.
Eliminacin de secreciones

Infeccin

Los nucletidos trifosfato, como el ATP y, especialmente, el UTP, parecen estimular la secrecin de cloro, especialmente si se utilizan concomitantemente con la administracin de amiloride.
Suero hipertnico al 7%

La inhalacin de suero hipertnico 2 veces al da mejora la funcin pulmonar, disminuye la viscosidad del moco y el n de exacerbaciones de los pacientes con FQ. El gusto salado y la tos son inconvenientes que pueden limitar su utilizacin, pero la hiperreactividad puede mejorarse con el tratamiento previo con beta-2-adrenrgicos. La idoneidad de iniciar el tratamiento en un momento evolutivo u otro an est por definir(20).
Mucolticos

La anormal viscosidad de las secreciones de las vas areas en los pacientes con FQ se debe primordialmente a la presencia de polimorfonucleares y de sus productos de degradacin. La agregacin del DNA de los neutrfilos muertos en largos filamentos condiciona el aumento de la viscosidad. En estudios in vitro se demostr que una desoxiribonucleasa recombinante humana puede digerir el DNA extracelular, reduciendo la viscosidad del esputo en pacientes con FQ. La eficacia y seguridad de la DNAsa rh ha sido estudiada en varios estudios. La administracin de 2,5 mg inhalados 1 vez al da mejora la funcin pulmonar alrededor de un 6% y reduce el riesgo de exacerbaciones entre un 25-30%. Hay resultados controvertidos en su eficacia en el tratamiento de las exacerbaciones o a largo plazo. Se utiliza de forma mayoritaria en afectaciones moderadas con FVC >40% y con infeccin crnica endobronquial con cultivos de esputo positivos y patrn obstructivo en la espirometra.
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Las anormales propiedades viscoelsticas del esputo purulento en pacientes con FQ condicionan la retencin de secreciones y la obstruccin de la va area. La fisioterapia y el drenaje postural siguen siendo el pilar bsico para evitar dicha retencin. Aunque su aplicacin mejora la funcin pulmonar y la evolucin del paciente, es una tcnica que consume tiempo y energa, que requiere colaboracin y que debe ser realizada por personal entrenado. Por ello, ltimamente se estn utilizando nuevas tcnicas que consuman menos tiempo y doten especialmente a adolescente y adultos de mayor independencia. Tcnicas como: drenaje autognico, espiracin forzada, peep mask, flter, compresin torcica de alta frecuencia se estn mostrando tiles y facilitan el cumplimiento de la fisioterapia. Dichas tcnicas se deben emplear de forma individualizada en funcin de la edad del paciente, estado clnico y efectividad individual. Y aunque algn metaanlisis falla en encontrar evidencia de eficacia de la fisioterapia en la FQ, en buenas manos y aplicndola de forma individualizada, sigue siendo un pilar bsico en el tratamiento de dichos pacientes.
Broncodilatacin

Los frmacos broncodilatadores se han mostrado eficaces como tratamiento complementario de la aerosolterapia y fisioterapia. La presencia de hiperreactividad bronquial en el FQ no es uniforme, pero es ms frecuente que en la poblacin general. Est presente entre el 40-75% de los pacientes. La utilizacin de broncodilatadores debera ser considerada en pacientes que mejoren > de un 10% su FEV1 tras la administracin del mismo. As mismo, pueden ser de utilidad en las exacerbaciones. Normalmente, se utilizan los beta-2-adrenrgicos a las mismas dosis que para el asma. Algunos tratamientos inhalados antibiticos lo recomiendan antes de su administracin.

Trabajos recientes han confirmado el papel de la CFTR alterada en la mayor susceptibilidad de los pacientes con FQ para las infecciones pulmonares. Las clulas que expresan la protena CFTR alterada tendran un defecto en la internalizacin de la Pseudomonas aeruginosa por la clula, paso previo para su destruccin. Todo ello, junto con las alteraciones del lquido periciliar, condicionara un fallo en la inmunidad innata del paciente. As mismo, en el epitelio respiratorio de los pacientes con FQ existira un mayor nmero de receptores Asialo GM1 para la Pseudomonas aeruginosa, que explicara la mayor adherencia de dichas bacterias a las clulas epiteliales. Aparte de la infeccin por Pseudomonas aeruginosa, por lo general hay una historia natural en la colonizacin bacteriana en los pacientes con FQ. De forma habitual, inicialmente se colonizan por Gram negativos, posteriormente y de forma temprana, como nos ha permitido observar la prctica de cribajes neonatales en nuestro colectivo de pacientes, Staphylococus aureus y Pseudomona aeruginosa. Actualmente, es controvertida la profilaxis antiestafiloccica, aunque de nuevo algunos autores insisten en su inters(21). Mientras que los patgenos tradicionales, como: P. aeruginosa, Staphylococcus aureus meticilina-sensible (MSSA) y Haemophilus influenzae, siguen siendo los patgenos ms frecuentes, estos se estn viendo acompaados por un nuevo grupo de organismos que incluyen: Burkholderia cepacia complex, Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans, S. aureus resistente a meticilina (MRSA), Pandorea spp, Ralstonia spp, as como otros microorganismos Gram negativos ms raros. De entre estos nuevos patgenos pulmonares para la FQ que han aparecido, cabe destacar que, mientras ya se ha demostrado que la infeccin por Burkholderia cepacia complex (BCC) empeora la funcin pulmonar, la relacin entre Stenotrophomonas maltophilia y Achromobacter xylosoxidans y la evolucin clnica contina en debate. De todos modos, debe tenerse en cuenta que el efecto de los patgenos puede variar en funcin del fenotipo

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Prevalencia anual microorganismos

Burkholderia cepacea Enterbacteris no E.coli Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella spp Pseudoallescheria boydii Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas morfotip mucosa Pseudomonas spp Staphylococcus aureus Stenotrophomonas maltophilia Aspergillus fumigatus

1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

Figura 2. Prevalencia anual de microorganismos en pacientes con brosis qustica de la Unidad de Fibrosis Qustica del Hospital de Sabadell.

de cada paciente y que no siempre est claro cundo un germen est realmente emergiendo, o cundo su aumento de prevalencia puede estar relacionada con la utilizacin de nuevas tcnicas moleculares de los laboratorios. En nuestro medio, en un estudio realizado en la Unidad de FQ del Hospital de Sabadell sobre 4.264 muestras de 15 aos (1995-2009), los grmenes ms prevalentes fueron: Staphylococcus aureus (1078n, 40,8%), Pseudomonas aeruginosa (512n, 19,4%), Burkolderia cepacia complex (440n, 16,7%), Enterobactericeas (163n, 6,2%), E. coli (103n, 3,9%), Klebsiella spp (90n, 3,4%), Haemophilus influenzae (88n, 3,3%), Steno-

trophomonas maltophilia (50n, 1,9%) y Achromobacter xylosidans (12, 0,5%). Observamos a lo largo del tiempo una disminucin progresiva de Pseudomona aeruginosa y Burkolderia cepacia complex, y un aumento de la prevalencia de Staphylococcus aureus, con aparicin de Achromobacter y Stenotrophomonas (Fig. 2). Burkolderia cepacia complex, Stenotrophomonas y Achromobacter se han mostrado panresistentes; mientras que, Pseudomona aeruginosa mantiene una resistencia inferior al 5-10% frente a colimicina y tobramicina (Tabla II). La resistencia del Staphylococcus aureus fue de un 8,5% frente a oxacilina de forma estable, sin embargo mantiene una sensi-

bilidad del 100% frente a la vancomicina (Tabla III, Fig. 3)(28,30,31). Las opciones teraputicas para exacerbaciones por grmenes panrresistentes se especifican en la tabla IV. La presencia de una exacerbacin pulmonar viene definida por los siguientes criterios: Aumento de la tos y/o dificultad respiratoria, menos tolerancia al ejercicio. Cambios en el aspecto o en el volumen de la expectoracin. Nuevos signos a la auscultacin. Nuevos hallazgos radiolgicos. Prdida del apetito. Fiebre y Disminucin de la funcin pulmonar. Indicara la necesidad de iniciar un ciclo de tratamiento antibitico (ATB)(22,29). En general, se utilizan ATB por va parenteral 14-21 das, siendo los regmenes ms comunes los que asocian un aminoglucsido con un betalactmido activos frente a la Pseudomona. Diferentes pautas y ms controversia hay en el tratamiento preventivo o de mantenimiento en los portadores de infeccin crnica. Estudios recientes ponen en duda la eficacia de tratamientos continuos antiestafiloccicos desde el diagnstico en retrasar la afectacin pulmonar y la colonizacin por Pseudomona aeruginosa. Aunque resultados controvertidos discuten su idoneidad aun en la actualidad. Los centros daneses siguen recomendando la terapia discontinua cada

Tabla II. Resistencias globales de grmenes Gram negativos BGN no fermentadores (% resistencia) Amikacina Aztreonam Cefepime Ceftazidima Ciprooxacina Colistina Gentamicina Imipenem Levooxacina Piperac/tazobactam TMP/SMX Tobramicina Alcaligenes spp (n = 12) 75 75 66,7 75 50 45,5 75 58,3 36,4 41,7 58,3 66,7 Burkholderia Stenotrophomonas Pseudomonas Pseudomonas Pseudomonas Pseudomonas cepacea maltophilia aeruginosa morfotip mucosa spp (no aeruginosa) spp (total) (n = 425) (n = 48) (n = 330) (n = 182) (n = 18) (n = 530) 98,4 96,7 93,4 92 97,9 99,1 98,4 96 92,3 71,2 95,1 97,9 100 100 100 100 31,3 52,1 100 100 28,2 100 20,8 100 28,2 40,2 31,1 37 20,9 5,5 39,4 17,4 5,2 15,3 100 8,2 54,9 65,7 65,9 63,2 50 9,2 66,5 51,6 61,8 45,1 87,4 26,4 11,1 55,6 25 22,2 11,1 16,7 22,2 16,7 0 0 44,4 11,1 36,8 49,4 43,1 45,5 30,6 7,2 48,1 29,2 27,9 25,1 86,2 14,5

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Tabla III. Resistencias globales de Staphylococcus aureus % resistencia Amoxicilina/clavulnico Ciprooxacina Clindamicina Eritromicina Gentamicina Oxaciclina Penicilina TMP/SMX Vancomicina S. aureus (n=1.051) 9,1% 20,1% 17,3% 48,2% 11,8% 8,5% 91,9% 1,1% 0%

S. aureus. Evolucin anual resistencia 40% Amoxicilina/clavulnico Ciprofloxacina Clindamicina Oxaciclina TMP/SMX

30%

20%

10%

3-4 meses con ATB endovenosos para los portadores crnicos de infeccin, argumentando la mejor evolucin y pronstico de estos pacientes, aparentemente sin la seleccin de grmenes resistentes que otros argumentaban. La utilizacin en su defecto de terapias continuas o discontinuas de tratamiento antibitico nebulizado con compresor puede ser una alternativa(8). La aparicin de ATB antipseudomnicos por va oral, como las quinolonas, facilitan el tratamiento de exacerbaciones leves-moderadas. La presencia de Micobacterias atpicas entre el 12-28% de los adultos afectos de FQ y de hongos, como el Scedosporium apiospermum, y su papel patognico en la evolucin posterior de la enfermedad (colonizacin versus enfermedad) sigue siendo analizado.
Estrategias de tratamiento de las infecciones por Pseudomonas aeruginosa Tratamiento de las primeras infecciones por Pseudomonas

0% 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 Figura 3. Evolucin anual de las resistencias de Staphylococcus aureus.

Hay una evidencia creciente que la prevencin de la infeccin crnica por Pseudomonas ofrece beneficios importantes en los pacientes afectos de FQ, teniendo menos sntomas y mejor estado general de salud, as como una disminucin en el declive de la funcin pulmonar y una mejora en la supervivencia. La edad de inicio de la condicin de portador crnico de infeccin por P. aeruginosa puede ser un predictor del pronstico de la enfermedad. El xito de la identificacin y el tratamiento pre162
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coz en la prevencin de la colonizacin crnica determinar la calidad de vida y la supervivencia del paciente. Estudios realizados en pacientes diagnosticados mediante cribaje han evidenciado las ventajas del mismo sobre el diagnstico por clnica, en funcin de la mejor evolucin nutricional, cognitiva y pulmonar. Mayoritariamente, ante la primera presencia de Pseudomonas aeruginosa en el esputo, probablemente despus de reconfirmar la presencia de Pseudomonas en el esputo y de descartar que el estado clnico del paciente no precise tratamiento endovenoso, se inicia un rgimen combinado de 3 semanas de colistina nebulizada o tobramicina inhalada 28 das y ciprofloxacino oral durante 21 das. Si el cultivo se negativiza, se recomienda seguir tratamiento inhalado hasta 6-12 meses, cuando se considera erradicada la Pseudomonas. Si no desaparece la P. aeruginosa o aparecen nuevos sntomas despus de las 3 semanas, se mantiene el tratamiento inhalado y se inicia un ciclo de 2 semanas de tratamiento endovenososo con ceftacidima y tobramicina. Estn en marcha diversos estudios que valoran la posibilidad de tratamientos antibiticos inhalados para las primocolonizaciones. Nuevos cultivos de esputo positivos para Pseudomonas aeruginosa se tratarn de la misma forma. Diversos estudios estn comparando diferentes pautas

de tratamiento inhalado, solo o con ciprofloxacino oral, as como estudios comparativos entre diferentes antibiticos inhalados (colimicina, tobramicina, aztreonam).
Tratamiento de las exacerbaciones

Una exacerbacin se define por la presencia de, al menos, cuatro de estos hechos: aumento de la tos y/o dificultad respiratoria, cambios en el aspecto o en el volumen de la expectoracin, nuevos signos a la auscultacin, nuevos hallazgos radiolgicos, prdida del apetito, fiebre y disminucin de la funcin pulmonar. Pero, probablemente, el hecho ms informativo es la cada de un 10% o ms de la FEV1 o FVC basal, ms dos o ms signos de empeoramiento de los sntomas respiratorios de vas areas bajas. Independientemente de los criterios usados, es aconsejable el inicio de tratamiento endovenoso, que debe ser continuado durante un mnimo de 1014 das y un mximo de 21 das o hasta que no se observe mejora. El tratamiento precoz puede prevenir la prdida permanente de funcin pulmonar tanto a corto como a medio plazo. En la eleccin del antibitico, el principal objetivo es conseguir el tratamiento ms efectivo y menos txico. Objetivos secundarios sern el reducir la posibilidad de resistencias bacterianas y el uso de regmenes con mejor relacin coste-

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Tabla IV. Principales opciones teraputicas en el tratamiento de las exacerbaciones respiratorias por microorganismos multirresistentes Microorganismo Antibitico Cotrimoxazol (trimetoprimsulfametoxazol) Doxiciclina* (no menores de 8 aos) Meropenem asociado a Minociclina* Amikacina Ceftazidima Stenotrophomonas maltophilia Cotrimoxazol (trimetoprimsulfametoxazol) Doxiciclina* (no menores de 8 aos) Levooxacina Cotrimoxazol (trimetoprimsulfametoxazol) Doxiciclina* (no menores de 8 aos) Levooxacina Piperacilina-tazobactam Meropenem Cotrimoxazol (trimetoprimsulfametoxazol) Vancomicina Dosis adultos 160/800 mg/12 h v.o. 100 mg/12 h v.o. 2 g/8 h e.v. 100 mg/12 h v.o./e.v. 15-20 mg/kg/da e.v. (en 1-2 dosis) 2 g/8 h e.v. 160/800 mg/12 h v.o. 100 mg/12 h v.o. 500 mg/24 h v.o. 160/800 mg/12 h v.o. 100 mg/12 h v.o. 500 mg/24 h v.o. 4 g/6 h e.v. 2 g/8 h e.v. 160/800 mg/12 h v.o. 1 g/12 h e.v. Dosis nios 4-5 mg/kg/12 h v.o. (trimetoprim) 2,5 mg/kg/12 h v.o. 40 mg/kg/8 h e.v. 2 mg/kg/12 h v.o./e.v. 15-20 mg/kg/da e.v. (en 1-2 dosis) 50 mg/kg/8 h e.v. 4-5 mg/kg/12 h v.o. (trimetoprim) 2,5 mg/kg/12 h v.o. No usar en nios 4-5 mg/kg/12 h v.o. (trimetoprim) 2,5 mg/kg/12 h v.o. No usar en nios 100 mg/kg/6 h e.v. (piperacilina) 40 mg/kg/8 h e.v. 4-5 mg/kg/12h v.o. (trimetoprim) 40 mg/kg/da e.v. (en 2-4 dosis)

Achromobacter xylosoxidans

Staphylococcus aureus meticilin-resistente (MRSA)

*No utilizar en nios menores de 8 aos (tetraciclinas).

beneficio. Por lo general, se utilizar la combinacin de 2 antibiticos con diferente mecanismo de accin. Por ejemplo, un beta-lactmido y un aminoglucsido. La eleccin se realizar en funcin de la sensibilidad del esputo actual o de su historial. La frecuencia ptima de la administracin de los antibiticos est en la actualidad en discusin. Los beta-lactmidos se utilizan administrados 3-4 veces al da, ya que son ms efectivos cuando los niveles de antibitico se mantienen de forma prolongada por encima de la concentracin mnima inhibitoria. Los aminoglucsidos se han administrado clsicamente 3 veces al da, pero cada vez hay ms evidencias para utilizarlos incluso en la FQ 1 vez al da, ya que su mximo efecto se consigue al lograr altos niveles intermitentes y su toxicidad depende del fallo de eliminar adecuadamente el frmaco entre las dosis. El tratamiento se mantendr a partir de las dos semanas si se observa an una mejora progresiva en espera de recuperar los parmetros de funcin pulmonar, saturacin de O2, score clnico y ganancia de peso previos a la exacerbacin o hasta llegar a una meseta de mejora clnica-funcional(9,10).

Tratamiento de portadores crnicos

Delante de esta situacin, dos aproximaciones son posibles, con resultados en ocasiones controvertidos. Los centros daneses, basndose en sus excelentes resultados de supervivencia y morbilidad, aplican el tratamiento electivo endovenoso cada 3-4 meses; mientras que, otros centros solo realizan tratamiento sintomtico. La tendencia en conjunto es a tratar con tratamiento inhalado continuo o intermitente y realizar tratamiento sintomtico de las exacerbaciones, siendo frecuente en los casos clnicos moderados-severos la realizacin de 3-4 ciclos de tratamiento endovenoso al ao. Argumentos para la administracin electiva de antibiticos endovenosos seran: la disminucin del nmero de exacerbaciones, la reduccin de la infeccin y de los posibles efectos inflamatorios de la misma, el mejorar la funcin pulmonar, el peso y la supervivencia. A favor de tratar solo las exacerbaciones, estara: la falta de evidencia del beneficio de los antibiticos electivos, la presumible disminucin de problemas mdicos (alergia, resisten-

cia, accesos venosos, toxicidad), la menor disrupcin personal y familiar, el menor coste y el desconocimiento de los efectos adversos de los antibiticos a largo plazo. La progresin de la enfermedad en pacientes con infeccin crnica por P. aeruginosa es muy individual y abundantes factores, probablemente an desconocidos, pueden jugar un papel notable. De manera que, es muy importante individualizar el manejo y ste puede incluir el tratamiento endovenoso electivo cada 3 meses en algunos pacientes. Tratamientos para infecciones por otros grmenes se basarn en la susceptibilidad microbiana, los patrones de resistencia local, experiencias previas y, en general, se aplicarn en funcin de la presencia de clnica(11,12).
Antiinamatorios

Desde hace aos, se conoce que la respuesta inflamatoria frente a una infeccin crnica, no adecuadamente compensada por los propios mecanismos pulmonares sobrepasados en su capacidad de neutralizar, es la causanPEDIATRA INTEGRAL

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te de lesin pulmonar progresiva. Los pacientes con valores normales de IgG (indicador de poca actividad infecciosa) tienen mejores scores clnicos y una ms lenta progresin de la enfermedad. La presencia de neutrfilos perpeta el ciclo de la inflamacin al liberar estmulos quimiotcticos (leucotrienos, citoquinas) y enzimas proteolticas que degradan la elastina y otras protenas estructurales, as como al interferir con los mecanismos de defensa inmunitaria. La utilizacin de corticoides a 1-2 mg/kg a das alternos ha mostrado su eficacia en enlentecer la progresin de la enfermedad. Pero sus importantes efectos secundarios limitan su utilizacin. Otros antiinflamatorios no esteroideos, como el ibuprofeno a dosis altas, de 30-40 mg/kg/da, tambin enlentecen la progresin con menos efectos secundarios. Debido a su especial farmacocintica, habra que asegurar unos niveles sricos entre 50-100 mcg/ml. Otros frmacos que se estn estudiando son: los corticoides tpicos inhalados, la pentoxifilina (una xantina que suprime la activacin de los neutrfilos, su quimiotaxis y degranulacin) y otras sustancias que bloqueen las sustancias txicas liberadas, como los antioxidantes y la alfa-1 -antitripsina como antielastasa. Diferentes estrategias y nuevos frmacos se estn analizando para su posible aplicacin en un futuro no muy lejano(13) (Fig. 4).
Figura 4. Nuevas estrategias de tratamiento y fase de estudio.

Comorbilidades y complicaciones
Broquiolitis
Otras comorbilidades o complicaciones pueden agravar o desencadenar manifestaciones respiratorias en pacientes con FQ. Las ms frecuentes son: bronquiolitis y otras infecciones vricas, atelectasias, afectacin pulmonar secundaria al reujo gastroesofgico, sndrome de aire libre, hemoptisis, aspergilosis broncopulmonar alrgica e insuciencia respiratoria terminal. Aunque todas ellas pueden estar presentes a cualquier edad, algunas de ellas son ms frecuentes en los lactantes y otras en el adolescente y adulto. El aumento de la proporcin de adultos ha incidido tambin en el cambio y aparicin de nuevas complicaciones.

La bronquiolitis es una infeccin viral comn durante los dos primeros aos de la vida, siendo, en ocasiones, en los pases donde no se realiza el cribaje neonatal de la FQ, el momento donde, por su evolucin ms trpida de lo habitual, se hace el diagnstico clnico de la enfermedad. Por otra parte, el diagnstico mediante el cribaje permite implementar medidas preventivas (palivizumab) que minimicen el impacto de una posible infeccin por VRS. Las sobreinfecciones, sobre todo por enterobactericeas o por Stafilococcus aureus, se observan a menudo en el curso de una bronquiolitis

VRS positiva, siendo difcil de establecer si la sobreinfeccin bacteriana que padecen estos nios es primaria o secundaria. Adems, las infecciones virales parecen tener un papel en la reactividad de grmenes como la Pseudomonas aeruginosa, colonizadora habitual de las vas areas de estos pacientes. Lactantes con bronquiolitis grave pueden beneficiarse del tratamiento con corticoides sistmicos, corticoides nebulizados y antibiticos. Este tratamiento debe ser guiado por cultivo, si es posible. Si el paciente tiene el cultivo negativo, tratamiento emprico con tobramicina y ceftacidima debe ser iniciado.

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Atelectasias

Los infiltrados pulmonares, sobre todo en lbulos superiores, son un hallazgo comn en los nios con FQ, las atelectasias lobares son menos frecuentes, presentndose solo en el 5% de los nios pequeos afectos. El lbulo medio es el lbulo que ms frecuentemente se afecta, la fisioterapia agresiva, los antibiticos apropiados y los broncodilatadores son el tratamiento de eleccin de esta complicacin. En adolescentes, la aspergilosis puede ser causa de atelectasias. Cuando persisten a pesar del tratamiento mdico, se puede practicar una fibrobroncoscopia, con un lavado broncoalveolar, para intentar remover la atelectasia; se puede realizar el lavado solo con suero fisiolgico o con mucolticos del tipo de la DNAsa o de N-acetil cistena.
Reujo gastroesofgico

Tabla V. Indicaciones para la embolizacin 1. 2. 3. 4. Una hemorragia de ms de 300 ml en 24 horas Tres o ms sangrados de 100 ml en una semana y sangrados pequeos diarios Cuando las hemoptisis son muy seguidas e intereren en la vida normal del paciente Cuando las hemoptisis intereren en la prctica normal de la sioterapia o con el tratamiento domiciliario

paciente va ser candidato a un trasplante pulmonar debera intentarse evitar.

Hemoptisis

El reflujo gastroesofgico se da con cierta frecuencia en los lactantes y nios afectos de FQ. La probable etiologa es el aumento de la presin intra-abdominal junto a la presin intratorcica negativa debida a la tos crnica y a la obstruccin de la va area. La clnica que presentan estos lactantes afectos de reflujo es: vmitos frecuentes, estancamiento ponderal, intranquilidad, aumento en nmero de bronquitis y ms hiperreactividad bronquial.
Neumotrax-neumomediastino

El neumotrax-neumomediastino ocurre en estos pacientes debido a la rotura de bullas subpleurales a travs de la pleura visceral. En alguna ocasin, estos pacientes tambin pueden presentar un neumotrax traumtico, como resultado de una complicacin en el curso de la colocacin de una va central o con la ventilacin mecnica. Si el neumotrax es pequeo y asintomtico, puede realizarse tratamiento conservador pero, si es un neumotrax grande y presenta una insuficiencia respiratoria con dolor que impide la respiracin normal precisando suplementacin de oxgeno, entonces se debe colocar un drenaje bajo agua. Si el neumotrax no se resuelve o recidiva, se debera valorar someter al paciente a una pleurodesis o pleurectoma; aunque, si el

La hemoptisis es muy frecuente en los pacientes con FQ, sobre todo las de pequea cantidad de sangre, tanto en los adultos como en nios. Las hemoptisis masivas de ms de 250 ml de sangre en 24 horas, ocurren en el 7% de los pacientes adultos. La causa de la hemoptisis en estos pacientes es la granulacin tisular que crea la infeccin pulmonar crnica, junto con la rotura de los capilares y de los vasos sanguneos que condiciona la tos continua que presentan la mayora de los pacientes. Agravada por el dficit de vitamina K, por la malabsorcin intestinal y enfermedad heptica, junto con la disfuncin plaquetaria, debida a los mltiples tratamientos antibiticos y a la trombocitopenia por el hiperesplenismo. Las hemoptisis moderadas se suelen controlar con: reposo y un apropiado tratamiento antibitico, normalmente endovenoso, debindose valorar la fisioterapia, administrar un antitusgeno del tipo de la codena, adems de tratamiento postural. El paciente debe estar estirado en la cama sobre el lado que sangra y con suplementacin de oxgeno. En hemoptisis severas o repetidas pueden ser necesarias transfusiones. En las hemoptisis masivas (Tabla V), se requiere una embolizacin de la arteria pulmonar previa broncoscopia para localizar el sitio del sangrado; si falla la embolizacin, debe realizarse tratamiento quirrgico, ligando la arteria bronquial correspondiente o practicando una reseccin quirrgica, muchas veces muy mal tolerada si el enfermo presenta una enfermedad pulmonar avanzada.
Aspergilosis broncopulmonar alrgica

damente compleja. Se pueden encontrar colonias de Aspergillus fumigatus en el esputo en el 50% de los casos y precipitinas positivas en el 27%. El diagnstico de la aspergilosis broncopulmonar alrgica en un enfermo de FQ se debe sospechar cuando se constate un empeoramiento pulmonar brusco e inesperado. En general, se aprecian infiltrados pulmonares fugaces, eosinofilia y unas pruebas cutneas positivas. El paciente puede presentar tambin: precipitinas positivas, IgE elevada (>5 veces del valor normal) y un Rast positivo a Aspergillus fumigatus. Se puede utilizar con buenos resultados, el itraconazol, 200 mg, 2 veces al da, por un periodo prolongado (> cuatro meses). Los importantes efectos secundarios de los corticoides sistmicos en estos pacientes hacen que, en pacientes no respondedores o que inician diabetes relacionada con FQ coincidiendo con su administracin, deba valorarse la utilizacin de otras estrategias. Recientemente, se han publicado series pequeas de pacientes con buena respuesta al omalizumab, que permitira evitar el tratamiento corticoideo(26,27). Los micetomas son raros en los pacientes afectos de FQ. La enfermedad invasiva es ms frecuente en los pacientes trasplantados.
Cor pulmonale

La relacin entre el Aspergillus fumigatus y la fibrosis qustica es extrema-

Los pacientes con enfermedad pulmonar avanzada e hipoxemia severa, sobre todo durante el sueo y el ejercicio, pueden desarrollar esta complicacin. El mecanismo potencial es la hipoventilacin que, junto con los cambios de ventilacin-perfusin-difusin, relacionados con la enfermedad pulmonar, condiciona una severa hipoxemia que desencadena una hipertensin pulmonar y sta, a su vez, condiciona un fallo cardiaco derecho.
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Insuciencia respiratoria

Los pacientes afectos de FQ desarrollan un fallo respiratorio hipoxmico, lo que conduce a una hipertensin pulmonar y a un cor pulmonale. Al mismo tiempo, la obstruccin de la va area disminuye la capacidad vital, el volumen tidal y la ventilacin alveolar, con un progresivo aumento del CO2 y un fallo respiratorio hipercpnico. El tratamiento inmediato de la insuficiencia respiratoria consiste en fisioterapia respiratoria agresiva, incluyendo tcnicas de presin positiva intermitente, antibiticos apropiados orales, endovenosos o inhalados, drogas antiinflamatorias, incluyendo los esteroides y broncodilatadores, suplementacin con O2, diurticos, suplementos de potasio y drogas cardiotnicas, si es necesario. En los casos de hipercapnia severa, se puede administrar aminofilina o beta-2-adrenrgicos endovenosos, pudindose tambin instaurar ventilacin mecnica por va endotraqueal o nasal. Las enfermedades neuromusculares, las alteraciones de la pared torcica, la enfermedad pulmonar intersticial difusa, la EPOC, las bronquiectasias y la FQ estn caracterizadas por un dficit de ventilacin-perfusin-difusin, producindose una enfermedad hipercpnica crnica, llegando as a un estado final de la enfermedad. Los factores predictivos de mortalidad son: FEV1 y la PaO2 pero, si los pacientes presentan, adems, una PaCO2 alta, la mortalidad es del 50-60% a los dos aos. Hasta la actualidad, los textos clsicos de FQ recomendaban la ventilacin mecnica solo cuando exista una insuficiencia respiratoria aguda, potencialmente reversible y como puente para el trasplante pulmonar, pero nunca se deba utilizar en pacientes con enfermedad pulmonar terminal. Ahora las indicaciones (Tabla VI) de la ventilacin mecnica en los pacientes afectos de FQ han cambiado(14). Los pacientes afectos de una insuficiencia respiratoria irreversible deben tener una oportunidad para el trasplante pulmonar. El primer trasplante pulmonar se efectu en EE.UU. en el ao 1963. En el ao 1981 fue cuando el grupo de Stanford, en California, realiz el primer trasplante cardiopulmonar en pacientes afectos de FQ, que presentaban enfer166
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Tabla VI. Indicaciones de la ventilacin mecnica 1. 2. 3. 4. Exacerbaciones agudas hipercpnicas Como soporte durante la sioterapia respiratoria Como puente para el trasplante Insuciencia respiratoria crnica, mediante: i. CPAP nocturno: aumenta la saturacin de O2 durante la noche pero no reduce los niveles de CO2 ii. Ventilacin nasal positiva intermitente durante la noche: aumenta la saturacin de O2 y reduce los niveles de CO2

Tabla VII. Indicaciones para el trasplante 1. Disnea de reposo o a mnimos esfuerzos, exploracin funcional respiratoria: FEV1, FVC <30% 2. Dependencia las 24 horas de oxgeno. Insuciencia respiratoria parcial: PaO2 < 60 o global PaCO2 > 45 mmHg 3. Enfermedad pulmonar irreversible, rpidamente progresiva. Hospitalizaciones frecuentes. Cualidad de vida intolerable por la enfermedad pulmonar

Tabla VIII. Criterios generales de trasplante 1. 2. 3. 4. 5. Psicolgicamente estable Comprensin de la enfermedad Conocimiento del riesgo Cumplimiento del tratamiento Aceptacin de las pruebas complementarias 6. Gran deseo de vivir 7. Fuerte apoyo familiar

Tabla IX. Contraindicaciones para el trasplante 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Pleurodesis Diabetes mal controlada >10 mg prednisona cada 48 h Infeccin HIV Neoplasia Fallo renal Hepatopata grave Colonizacin de grmenes multirresistentes? 9. Sepsis 10. Historia de no cumplimiento de las medicaciones 11. Fumadores activos 12. Adictos a drogas 13. Trastornos psiquitricos 14. Falta de soporte social o familiar
Algunas son relativas y otras absolutas en funcin de los centros de trasplante.

medad pulmonar avanzada en la que se haban agotado las posibilidades de una teraputica conservadora. En Espaa, los primeros trasplantes pulmonares datan del ao 1990. Cuando un enfermo presenta los criterios clnicos (Tabla VII) que indican el beneficio de un trasplante, no se debe retrasar la revisin, para valorar (Tabla VIII) si es subsidiario o no al trasplante. Las contraindicaciones (Tabla IX) cada vez son menos, debido a la progresiva experiencia que van adquiriendo los equipos de trasplante. Es una alternativa ltima necesaria. Pero, aunque los resultados son esperanzadores (supervivencia del 60% en los 5 primeros aos), an existen problemas sin resolver, como: la eleccin del momento de la indicacin por las largas listas de espera, las infecciones pulmonares multirresistentes, la inmunosupresin crnica, las infecciones oportunistas, el rechazo y enfermeda-

des relacionadas, as como la escasez de donantes. En este ltimo punto, se han iniciado experiencias de trasplantes lobares de donantes vivos relacionados con escasas secuelas para los donantes y con resultados equiparables a los trasplantes pulmonares de rganos cadavricos.

Plan de seguimiento
Aunque los tres pilares fundamentales del tratamiento de la FQ continan siendo la fisioterapia, el control de la infeccin y el soporte nutricional, al ser

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una enfermedad crnica posiblemente fatal condiciona otros retos tanto para el paciente, como para la familia o el clnico. Esto implica el conocimiento especfico del tratamiento de la enfermedad, as como el de problemas relacionados con la cronicidad y gravedad de la misma, como son: psicosociales, econmicos, educacionales, etc. Para atender adecuadamente estos problemas, son necesarias habilidades en diversas disciplinas, hecho que ha condicionado la composicin multidisciplinaria de los equipos que atienden a estos pacientes en los pases desarrollados (clnico especialista, enfermera, fisioterapeuta, dietista, trabajadores sociales, genetistas y psiclogos). Adems, algn miembro de la familia debe ser considerado como un miembro ms del equipo y educado para ello, siendo pieza fundamental para muchos objetivos. La presencia de un paciente adulto en los equipos se ha sugerido en los ltimos aos, siendo una idea que puede ser beneficiosa para el mejor acercamiento a la realidad de los pacientes. Igualmente, se han unido especialistas clnicos de adultos. Las Unidades de Fibrosis Qustica se localizan en hospitales grandes que proveen el lugar donde la aproximacin multidisciplinaria puede operar ms eficazmente. Donde se centralizan test diagnsticos y exploraciones complementarias complejas, se realizan actividades educativas de formacin continuada, tanto para los pacientes y familia como para el equipo, as como al grupo de pediatras de Atencin Primaria que pueden atender a dichos pacientes. La comunicacin debe ser fluida y la colaboracin, asegurada. Con el paso de los aos, el tratamiento de los pacientes con FQ cada vez ms se realiza ambulatoriamente o en su domicilio. Precisando de la colaboracin de las familias, los equipos de Atencin Primaria y atencin continuada, as como tambin en funcin de su existencia de los equipos de atencin domiciliaria. Pieza que pensamos bsica para implementar un adecuado tratamiento domiciliario que se equipare en cuanto a seguridad y eficacia al hospitalario. Por lo general, se recomiendan en funcin de las posibilidades, controles clnicos cada mes, donde se realizan

controles clnicos, recogida de cultivo de esputo, prctica de funcin pulmonar y fisioterapia, y donde se repasan con el paciente el cumplimiento y los problemas que surgen en funcin de su patologa crnica. De forma individualizada y segn la evolucin clnica de cada paciente, se realizan controles analticos y de exploraciones de diagnstico por la imagen (generalmente, de forma anual). Con el diagnstico neonatal, posible con los programas de cribaje, y el conocimiento de la historia natural de las diferentes fibrosis qusticas, el seguimiento ms adecuado para cada situacin podr ser definido en el futuro prximo.

Bibliografa
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associated airway disease. Thorax. 2011; 66(6): 539-40. 28.*** Saiman L, Siegel J. Infection control in cystic fibrosis. Clin Microbiol Rev. 2004; 17: 57-71. 29.*** Parkins MD, Elborn JS. Newer antibacterial agents and their potencial role in cystic fibrosis pulmonary exacerbation management. J Antimicrob Chemother. 2010; 65: 1853-61. 30.** Vrankrijker AMM, Wolfs TFW, van der Ent CK. Challenging and emerging pathogens in cystic fibrosis. Paediatr Respir Rev. 2010; 11: 246-54. 31. Asensio de la Cruz O, de los Ros Prez AM, Espasa Soley M, Bosque Garca M, Montn Soler C, Fontanals Aymerich D. Patgenos respiratorios en pacientes con fibrosis qustica. Revisin de los ltimos 15 aos. Anales de Pediatra. 2009; 71 (Espec Congr): 68. 32. Ramsey BW, Davies J, McElvaney NG, Tullis E, Bell SC, Devnek P, et al., for the VX08-770-102 Study Group. A CFTR Potentiator in Patients with Cystic Fibrosis and the G551D Mutation. N Engl J Med. 2011; 365: 1663-72.

Un panel de expertos consensan una pauta de actuacin frente las infecciones por Pseudomonas aeruginosa basndose en la evidencia y la experiencia. Documento bsico para clnicos que controlen a pacientes afectos de FQ. Gibson RL, Burns JL, Ramsey BW. Pathophysiology and management of pulmonary infections in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2003; 168: 91851. Este comprensivo estado de la cuestin resume el conocimiento publicado sobre la patofisiologa y microbiologa de la enfermedad pulmonar en la FQ. Se describen las bases moleculares de la enfermedad pulmonar, desde el impacto del defecto proteico en la fisiologa de la va area, clearance mucociliar, hasta el establecimiento de la infeccin por Pseudomonas aeruginosa. Landau LI. Cystic fibrosis: transition from paediatric to adult physicians care. Thorax. 1995; 50: 1031-2. Modelos de transicin de los pacientes de las Unidades Peditricas a las de adultos. Ramsey BW, et al. Intermittent administration of inhaled Tobramycin in patiens with cystic fibrosis. N Engl J Med. 1999; 340: 23-30. Primer estudio de 24 semanas de duracin en pacientes con FQ en el que se demuestra que la administracin de tobramicina inhalada es adecuadamente tolerada, mejorando la funcin pulmonar, disminuyendo la densidad de P. aeruginosa en esputo y disminuyendo el riesgo de hospitalizacin. Weeb AK, Dodd M, Abbott J. Adult Cystic Fibrosis: Current issues in a regional Unit. Resp Med. 1993; 87(1): 9-15. Primeros resultados sobre la evolucin de una de las primeras Unidades de Fibrosis Qustica de adultos del Reino Unido. Elkins M, Robinson M, Rose BR, Harbour C, Moriarty CP, Marks GB, et al. for the National Hypertonic Saline in Cystic

Fibrosis (NHSCF) Study Group. A Controlled Trial of Long-Term Inhaled Hypertonic Saline in Patients with Cystic Fibrosis Hypertonic saline preceded by a bronchodilator is an inexpensive, safe, and effective additional therapy for patients with cystic fibrosis. N Engl J Med. 2006; 354: 229-40. Artculo bsico en la evidencia de la mejora con el tratamiento con suero hipertnico inhalado. Accurso FJ. Update in Cystic Fibrosis 2005. Am J Respir Crit Care Med. 2006; 173: 944-7. Excelente puesta al da de los avances en el conocimiento de la FQ y sus nuevos posibles tratamientos. Hoffman G, Parad RB, Wilfond BS, Rosenfeld M, Comeau AM, Accurso FJ, et al. Guidelines for Implementation of Cystic Fibrosis Newborn Screening Programs: Cystic Fibrosis Foundation Workshop Report. Pediatrics. 2007; 119: e495e518. Gua prctica para la puesta en marcha de programas de cribaje neonatal. Prez-de-Llano LA, Vennera MC, Parra A, Guallar J, Marin M, Asensio O, et al. Effects of omalizumab in Aspergillusassociated airway disease. Thorax. 2011; 66(6): 539-40. Publicacin con la mayor serie de pacientes con ABPA tratada con omalizumab. Saiman L, Siegel J. Infection control in cystic fibrosis. Clin Microbiol Rev. 2004; 17: 57-71. Excelente revisin sobre la microbiologa en la FQ. Parkins MD, Elborn JS. Newer antibacterial agents and their potencial role in cystic fibrosis pulmonary exacerbation management. J Antimicrob Chemother. 2010; 65: 1853-61. Cambios epidemiolgicos de los grmenes en la FQ.

Bibliografa recomendada
Bosque M, Asensio O. Severe infections caused by Pseudomonas aeruginosa. Hauser AR, Rello J (eds.). Prespectives on critical care infections diseases series. Kluwer Academic Publishers; 2003. Libro donde se revisan en general todas las infecciones severas por Pseudomonas aeruginosa. Concretamente, en el captulo de los autores, se revisa la estrategia europea de tratamiento de la infeccin por Pseudomonas aeruginosa en el paciente con FQ, comparndose con la visin norteamericana. Dring G, et al. Antibiotic therapy against Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis: a European consensus. Eur Respir J. 2000; 16: 749-67.

Caso clnico

Se trata de un nio de 10 aos de edad, afecto de FQ, diagnosticado a los 3 aos de edad por infecciones respiratorias de repeticin; el nio presenta un test de Shwachman de 45, bronquiectasias centrales difusas y generalizadas, exploracin funcional respiratoria: FEV1: 50% del predictivo, mala tolerancia al ejercicio, tos diaria y muy persistente con expectoracin mucopurulenta, buena calidad durante el sueo. Consulta por presentar, desde hace 3 das, febrcula, aumento de la disnea, de la tos y de la expectoracin, sien-

do la expectoracin muco sanguinolenta. A la exploracin, presenta: regular estado general, tiraje supraesternal e intercostal, respiracin abdominal, aleteo nasal, estertores crepitantes y subcrepitantes en ambos hemotrax. Saturacin de O2 del 92%, exploracin funcional: FEV1: 43% (anterior FEV1: 68%). Rx de trax: presencia de nuevos inltrados pulmonares, adems de las condensaciones alveolares con atrapamiento areo en ambos hemitrax ya habituales. Cultivo de esputo positivo a Stalococcus aureus y Pseudallescheria boydii.

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PEDIATRA INTEGRAL

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Algoritmo. Cascada patosiolgica

Defecto gentico

Defecto proteico o protena deciente

Secrecin de CI, absorcin de Na

Deplecin lquido periciliar Aumento viscosidad del moco

Obstruccin bronquial

Infeccin/inamacin

Lesin tisular Bronquiectasias

Fallo respiratorio

Fe de erratas
En la pgina 27, relacionada con el tema Infecciones vricas del tracto respiratorio inferior (Pediatr Integral. 2012; XVI(1): 23-34) dice La vacuna antigripal de virus vivos atenuados, cuya composicin especfica se modifica cada ao de aucerdo con las caractersticas de los virus

circulantes, tiene una eficacia del orden del 70-80% para la prevencin de la gripe del ao en curso y debe decir La vacuna antigripal de virus inactivados, cuya composicin especfica se modifica cada ao de aucerdo con las caractersticas de los virus circulantes, tiene una eficacia del orden del 70-80% para la prevencin de la gripe del ao en curso.

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