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En profundidad

La necesidad creciente de formacin que se reclama para el farmacutico como gestor activo de salud nos ha impulsado a recuperar la seccin En profundidad que, desde el inicio de El Farmacutico y durante varios aos, estuvo en nuestras pginas. Esta nueva etapa, que se inicia con un trabajo de los servicios cientfico-tcnicos de la Universidad de Barcelona sobre polimorfismo, tema de gran incidencia sobre el diseo de frmacos, la seccin aparecer con cierta periodicidad y su contenido incluir artculos que pretenden una puesta al da sobre grandes temas de inters para el farmacutico y que, por su tratamiento, su amplitud y nivel cientfico, van ms all de una simple divulgacin.

Polimorfismo en la industria farmacutica


R. Prohens y C. Puigjaner
Unitat de Qumica Fina. Serveis Cientificotcnics. Universitat de Barcelona. Correo electrnico: rafel@sct.ub.es y cris@sct.ub.es

n la industria qumica y farmacutica, es E frecuente llevarse sorpresas cuando uno se topa con el fenmeno del polimorfismo durante la obtencin de un producto o de un principio activo. Normalmente, estas sorpresas estn relacionadas con el comportamiento del slido obtenido, ya sea durante su caracterizacin qumica o durante el procesado y almacenamiento. Un punto de fusin variable segn el lote, una inesperada insolubilidad del producto en disolventes habitualmente utilizados sin problema, lotes de producto con propiedades fsicas inconsistentes
SEBMIN/FOTOLIA

o variaciones en el color o en la forma de los slidos cristalinos obtenidos pueden ser, entre otros, indicios de la presencia de un fenmeno de polimorfismo (figura 1). El polimorfismo se define como la habilidad que posee una sustancia de existir en varias formas cristalinas con una diferente disposicin espacial de las molculas que forman el cristal. Los polimorfos tienen diferentes propiedades fsicas en fase slida, pero se comportan de igual manera en disolucin. Cada forma cristalina tiene una estructura nica y se trata, por tanto, de un

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MARCELO WAIN/iSTOCKPHOTO

Figura 1. Pastillas

material con propiedades fsicas y qumicas propias1. En cualquier proceso industrial, se requiere una serie de operaciones dirigidas a la obtencin de un material de una pureza determinada segn las exigencias del mercado. La cristalizacin es una operacin fundamental para ello, pero en un sistema polimrfico esta tcnica puede llevar a la obtencin de una mezcla de polimorfos. Por tanto, se hace necesario disponer de suficiente informacin sobre los procesos de nucleacin y crecimiento cristalino, as como de tcnicas que permitan la caracterizacin de los diferentes polimorfos. Asimismo, existe otro estado en que un producto qumico o un principio activo pueden existir: se trata del estado amorfo, que se caracteriza por una solidificacin de una manera desordenada de las molculas que forman la estructura del slido. Si bien los slidos amorfos poseen propiedades interesantes desde un punto de vista farmacutico, como por ejemplo una mayor solubilidad, no acostumbran a ser comercializados debido a su inferior estabilidad qumica, su mayor higroscopicidad y su tendencia a cristalizar. Aun as, existen honrosas excepciones de principios activos comercializados en su forma amorfa debido a su mayor biodisponibilidad. Tal es el caso de la Novobiocin2; en su forma cristalina, esta sustancia es poco absorbida por el organismo

y llega a alcanzar niveles en sangre insuficientes, en claro contraste con la elevada velocidad de absorcin de la forma amorfa. Existe una tercera posibilidad en la que un principio activo puede ser obtenido. sta obedece al nombre de seudopolimorfismo y se aplica a los solvatos, es decir, fases slidas en las que molculas de disolvente ocupan posiciones regulares dentro de la estructura cristalina. Algunos tipos de medicamentos como los esteroides, antibiticos y sulfonamidas son especialmente proclives a formar solvatos3. Especial atencin merecen los hidratos, puesto que es frecuente la presencia de agua en procesos de cristalizacin que hace que muchos principios activos se comercialicen en esta forma. El agua, al ser una molcula pequea y con una gran capacidad de formacin de puentes de hidrgeno, puede fcilmente formar parte de la estructura cristalina del principio activo, aportando incluso cierta estabilidad adicional (figura 2). El fenmeno del polimorfismo tiene importantes implicaciones en la industria farmacutica: en primer lugar, puede afectar a la estabilidad qumica del principio activo, ya que, al tener propiedades fsicas diferentes, los polimorfos pueden ser ms o menos inertes a diferentes condiciones de humedad y temperatura. Adems, la velocidad de absorcin (biodisponibilidad) tambin se ve afectada, mostrando algunos polimorfos del mismo compuesto una actividad muy baja frente a otros con superiores velocidades de disolucin.
Polimorfos

El polimorfismo se define como la habilidad que posee una sustancia de existir en varias formas cristalinas con una diferente disposicin espacial de las molculas que forman el cristal

Solvato

Amorfo

Molcula activa

Molcula de solvente

Figura 2. Diferentes formas slidas en que se puede encontrar un principio activo

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As, pues, la aplicacin farmacutica de un principio activo en una nica forma polimrfica depende de una serie de factores: que el polimorfo en cuestin sea suficientemente estable, soluble y que sobreviva en la misma forma a las condiciones de procesado y fabricacin del comprimido sin experimentar ninguna transformacin polimrfica. Por tanto, para poder evaluar estos factores es necesario conocer el nmero de polimorfos del principio activo, la estabilidad relativa de todos ellos y si la formas metaestables pueden ser estabilizadas. rante 18 meses, hasta que se detect, durante la produccin, un nuevo polimorfo ms estable y la mitad de soluble que el anterior. El laboratorio se vio forzado a retirar el medicamento del mercado, puesto que su menor biodisponibilidad haca que las dosis prescritas fueran insuficientes desde un punto de vista teraputico. Naturalmente, las prdidas econmicas fueron muy cuantiosas, y el fabricante se vio obligado a cambiar la formulacin, teniendo que suministrar el medicamento como un gel lquido con el principio activo predisuelto para evitar el problema.

Es estable mi polimorfo?
Todos y cada uno de los polimorfos de un mismo compuesto tienen energas diferentes, ya que la disposicin de las molculas en la red cristalina es distinta. Esto hace que slo uno de todos los posibles polimorfos sea el termodinmicamente estable y, por tanto, el resto de los polimorfos tendern a transformarse en l. Asimismo, es posible que la transformacin de una fase metaestable a la fase termodinmicamente estable posea una energa de activacin elevada y permita la existencia, en la prctica, de formas metaestables que no se transformen en periodos de tiempo largos, es decir, que posean una elevada estabilidad cintica. En cualquier caso, se puede definir la estabilidad relativa entre dos polimorfos como una relacin monotrpica, si a cualquier temperatura uno de los dos polimorfos es siempre ms estable, o enantiotrpica, si existe una temperatura de transicin en la que la estabilidad relativa se invierte. Es importante conocer esta relacin, puesto que, en el caso de monotropa, nunca ser posible obtener una forma metaestable a partir de la estable, mientras que en el de enantiotropa es posible obtener cualquiera de los dos polimorfos en funcin de la temperatura4. A la hora de cristalizar un slido, se pueden aplicar condiciones experimentales termodinmicas que permitan la obtencin de formas estables, as como condiciones cinticas que permitan la obtencin de formas metaestables. Un caso paradigmtico que ilustra este concepto es el de Ritonavir, un medicamento para el tratamiento del sndrome de inmunodeficiencia humana (SIDA)5. ste haba sido producido y comercializado du-

Afecta el polimorfismo a la actividad teraputica de un medicamento?


La solubilidad y la velocidad de disolucin son factores cruciales en la eleccin de una forma cristalina para la formulacin de un frmaco. Estos dos factores tienen un papel importante en la determinacin de la biodisponibilidad de una sustancia. La absorcin fisiolgica de una forma slida suele implicar la disolucin del slido en el estmago, siendo a menudo su velocidad y extensin los factores limitantes en dicho proceso. Diferentes formas cristalinas pueden tener diferentes cinticas de disolucin y, por tanto, estas propiedades han de ser estudiadas siempre con gran detalle para cada frmaco, siendo la caracterizacin de las sustancias polimrficas muy crtica6. La forma fsica (polimorfo, grado de cristalinidad y estado de solvatacin) de un principio activo (API) puede influir significativamente en la estabilidad y las condiciones de administracin. Una apropiada forma fsica de un API puede no mantenerse en el producto final farmacutico, ya que situaciones de estrs experimentadas durante el procesado, as como las interacciones con otros componentes de la formulacin, pueden ocasionar transformaciones de fase no deseadas. El comportamiento del compuesto farmacutico resultante depender del alcance de una posible transformacin y de las propiedades de la fase obtenida. Por tanto, es de vital importancia la deteccin y cuantificacin, as como la comprensin de las implicaciones que tales transformaciones de fase puedan tener en la calidad del producto final.

El fenmeno del polimorfismo tiene importantes implicaciones en la industria farmacutica

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Procesos como la liofilizacin y el secado pueden conducir a la obtencin de una forma amorfa. Adems, procesos de estrs mecnico, como la trituracin o la molienda y compactacin, pueden acelerar las transformaciones polimrficas. El alcance de estas transformaciones depende de la estabilidad relativa de los polimorfos, de las barreras energticas de dichas transformaciones y del tipo y grado de las fuerzas mecnicas. Por tanto, teniendo en cuenta las potenciales transformaciones polimrficas, es aconsejable trabajar con la forma ms estable termodinmicamente. Sin embargo, puede ser justificable la eleccin de una forma metaestable o de una forma amorfa, con el fin de mejorar la biodisponibilidad de un producto. Adems, para las empresas innovadoras, las nuevas formas cristalinas ofrecen la posibilidad de fabricar frmacos con mejores propiedades, mientras que, para las compaas de genricos, las nuevas formas cristalinas representan la oportunidad de una rpida introduccin en el mercado. De todos modos, es necesario apuntar que los polimorfos con diferentes solubilidades no necesariamente son bioinequivalentes. La velocidad y el grado de absorcin oral de un frmaco dependen no slo de la disolucin, sino tambin de la permeabilidad, la estabilidad metablica y otros factores fisiolgicos7. Por ejemplo, en el caso de ranitidina, cuya absorcin se ve limitada por la permeabilidad intestinal, ambos polimorfos I y II son bioequivalentes. En cambio, en el caso de carbamazepina, cuya absorcin est limitada por su disolucin, los polimorfos I y II y la forma dihidratada no son bioequivalentes8. principio, elegir las que nos permitan obtener el polimorfo deseado. Naturalmente, un conjunto de condiciones de cristalizacin puede no ser exclusivo de un polimorfo y, en consecuencia, hacer que se obtengan mezclas, pero si se obtienen unas condiciones que sean exclusivas de un polimorfo, entonces eso se convierte en una gran ventaja a la hora de disear un proceso robusto de obtencin de una especie polimrfica pura9. En general, las cristalizaciones realizadas mediante un lento enfriamiento o una lenta evaporacin de una disolucin saturada permiten la obtencin de polimorfos termodinmicamente estables. En cambio, los enfriamientos o evaporaciones rpidas permiten obtener polimorfos metaestables (es decir, aquellos que se deberan acabar transformando con el tiempo en las formas estables). Existen otros mtodos que permiten la transformacin de una forma metaestable en la forma estable, por ejemplo, una transicin slido-slido o el equilibrado de una suspensin en la que estn presentes los dos polimorfos y un disolvente, en el que ambos son parcialmente solubles. Adems, la presencia de impurezas, as como la humedad y la temperatura, pueden acelerar este proceso. Con frecuencia, es interesante obtener una forma metaestable, debido a su mayor solubilidad y, aunque se trata de especies con tendencia a convertirse en otras ms estables, pueden existir durante mucho tiempo sin transformarse, al menos si la barrera energtica de la transformacin es muy elevada (figura 3). En los ltimos aos, se han introducido nuevas metodologas de elevada eficacia (high-throughput)10 para la cristalizacin de compuestos, usando un gran nmero de condiciones experimentales de concentracin, temperatura y tipo de disolvente. Estas tcnicas se han desarrollado con el objetivo de aportar una herramienta de exploracin rpida y econmica y, en general, requieren el uso de mtodos automatizados que permitan la preparacin de miles de experimentos de cristalizacin simultneos. Si estos mtodos se aplican en fases tempranas del desarrollo de un principio activo, la industria farmacutica se puede be-

Todos y cada uno de los polimorfos de un mismo compuesto tienen energas diferentes, ya que la disposicin de las molculas en la red cristalina es distinta

Cmo se obtienen diferentes polimorfos?


La cristalizacin de un slido cristalino a partir de una disolucin es un fenmeno complejo que implica que un nmero considerable de molculas, inicialmente con una distribucin desordenada, se organicen espontneamente para formar una estructura perfectamente definida. Las condiciones experimentales bajo las que este fenmeno se produce (disolvente, temperatura, velocidad de evaporacin o de enfriamiento) son infinitas y, por tanto, es posible, en

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rentes estructuras cristalinas. As, cualquier tcnica que mida las propiedades de un material slido puede, en principio, ser utilizada para la deteccin del fenmeno de polimorfismo y la caracterizacin de las diferencias entre las estructuras polimrficas. Algunas tcnicas son ms sensibles a estas diferencias en la estructura cristalina o en el entorno molecular y, por tanto, son ms adecuadas. Tradicionalmente, los distintos polimorfos se han caracterizado mediante diversas tcnicas, como difraccin de rayos X, anlisis trmico, espectroscopia vibracional, resonancia magntica nuclear (RMN) en estado slido y microscopia15 (figura 4). La difraccin de rayos X de monocristal conduce a la elucidacin estructural de las molculas en la red cristalina y, por tanto, proporciona la informacin clave para la identificacin de los polimorfos. De hecho, el criterio definitivo para la aceptacin de la existencia de polimorfismo es la demostracin de estructuras cristalinas no equivalentes. Sin embargo, un factor limitante de esta tcnica es la necesidad de disponer de cristales de un tamao adecuado para el anlisis. Por otro lado, la tcnica de difraccin de rayos X en polvo permite distinguir fases slidas partiendo de muestras en polvo. En algunos casos, esta tcnica se ha utilizado para la determinacin de los parmetros de la celda unitaria y del grupo espacial, as como para la determinacin de la estructura molecular. La di-

Polimorfo A Acetonitrilo F N HN Acetona N Et Polimorfo B

O COOH Isopropanol

Polimorfo C

Figura 3. Diferentes morfologas observadas a travs de microscopia electrnica de rastreo (SEM), correspondientes a los tres polimorfos del antibitico Norfloxacino obtenidos por cristalizacin17

Las nuevas formas cristalinas ofrecen la posibilidad de fabricar frmacos con mejores propiedades

neficiar de una eleccin apropiada del polimorfo, tanto en trminos de propiedad intelectual como de evitar indeseadas apariciones de otras fases cristalinas. En principio, no es posible conocer cuntos polimorfos puede presentar un compuesto. ltimamente, se estn invirtiendo grandes esfuerzos en desarrollar mtodos tericos destinados a la prediccin del comportamiento polimrfico de una sustancia11. Pese a que estos estudios son prometedores, an no se dispone de las suficientes herramientas que permitan conocer a priori el nmero de polimorfos, ni su estabilidad relativa, existiendo una gran controversia en este campo. En cualquier caso, y citando textualmente una clebre mxima, el nmero de formas obtenidas para un compuesto dado es proporcional al tiempo y dinero gastado en investigar dicho compuesto12 (tabla 1)13.

Tabla 1. Algunos compuestos con un elevado nmero de polimorfos


Producto Nmero de polimorfos

Fenobarbital Cimetidina ROY14 Sulfatiazol Carbamazepina MK-996 MK-A

13 7 9 5 4 9 4

Cmo se analiza un polimorfo?


Cualquier propiedad fsica o qumica puede, a priori, variar entre los polimorfos de un material, dado que stos consisten en dife-

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fraccin de rayos X en polvo tambin es til en la determinacin del grado de cristalinidad de una muestra y en el anlisis cuantitativo de polimorfos (figura 5). Los mtodos de anlisis trmico y, en particular, la calorimetra diferencial de barrido (DSC), han sido los principales mtodos utilizados en los estudios de polimorfismo, ya que proporcionan datos tiles tanto para la identificacin como para la caracterizacin de las especies polimrficas. La tcnica de DSC mide la potencia calorfica absorbida o generada por una muestra mientras se le aplica un programa de temperatura controlado en una atmsfera determinada. La respuesta trmica ms relevante en este contexto es la fusin, ya que diferentes polimorfos suelen mostrar diferentes puntos de fusin. La fusin es un proceso termodinmico de primer orden, y depende nicamente de la temperatura a una presin determinada. La tcnica de DSC, adems de emplearse para la diferenciacin de polimorfos a partir de su punto de fusin, es til tambin para el estudio de la transformacin de formas metaestables y para la caracterizacin de la relacin termodinmica entre las formas polimrficas. Esta tcnica ofrece tambin la posibilidad de monitorizar diversas transformaciones entre polimorfos al calentar o enfriar la muestra a una velocidad determinada: por un lado, pueden observarse transformaciones slido-slido endotrmicas (polimorfos enantiotrpicos) o bien exotrmicas (polimorfos monotrpicos); por otro, pueden verse transformaciones entre polimorfos a travs de la recristalizacin del producto fundido, en que la fusin de una forma metaestable viene acompaada de la recristalizacin de una forma ms estable, que finalmente funde. La velocidad de calentamiento desempea un papel crucial en estos procesos, ya que las velocidades de calentamiento lentas proporcionan un periodo de tiempo mayor para que tengan lugar dichas transformaciones (figura 6). La tcnica de anlisis termogravimtrico permite determinar la prdida de masa de una muestra al ser sometida a un programa de calentamiento en una atmsfera determinada (aire o nitrgeno). Esta tcnica es til en el estudio de hidratos y solvatos, tambin denominados seudopolimorfos. Los mtodos espectroscpicos vibracionales incluyen la espectroscopia de infrarrojos (IR) y Raman. Ambos mtodos ofrecen informacin sobre los modos vibracionales moleculares fundamentales y proporcionan espectros de las huellas dactilares de los slidos farmacuticos. Estas tcnicas se complementan, ya que la espectroscopia de IR permite observar los modos vibracionales que cambian el momento dipolar, mientras que la espectroscopia de Raman lo hace con los modos vibracionales que cambian la polarizabilidad. Los espectros vibracionales son especialmente sensibles al entorno molecular y a las conformaciones y, por tanto, pueden distinguir diferentes formas polimrficas. La espectroscopia de Raman presenta una ventaja adicional respecto a la de IR, al no requerir preparacin de la muestra previa a la medida. Este hecho facilita el examen de muestras in situ sin necesidad de manipularlas pulverizndolas o presionndolas previamente, evitndose as posibles cambios polimrficos. La resonancia magntica nuclear en estado slido est siendo usada cada vez con

La cristalizacin de un slido cristalino a partir de una disolucin es un fenmeno complejo que implica que un nmero considerable de molculas se organicen espontneamente para formar una estructura definida

Figura 4. Difractmetro de monocristal Enraf-Nonius CAD-4.

Figura 5. Estructura molecular de un polimorfo del antibitico Norfloxacino, que cristaliza en forma de dmero, resuelta por difraccin de rayos X de monocristal18

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cia corresponden a diferentes estructuras cristalinas con propiedades potencialmente diferentes, el descubrimiento y la preparacin de nuevas formas cristalinas ofrece una oportunidad de reivindicacin de una invencin que, potencialmente, puede ser reconocida con la concesin de una patente. La regulacin de las patentes difiere de un pas a otro. En trminos generales, un polimorfo es patentable si rene los tres requisitos siguientes: utilidad, novedad y noobviedad. Sin embargo, la interpretacin de estos tres requisitos para cada forma cristalina especfica ha hecho que, en muchas ocasiones, el tema del polimorfismo se convirtiera en una batalla legal16. Esto es as porque el impacto econmico que representa para la industria farmacutica el descubrimiento de un nuevo polimorfo con diferentes propiedades puede llegar a ser de gran envergadura, ya que la aparicin de nuevas formas cristalinas de un principio activo puede permitir a diferentes compaas farmacuticas su introduccin en el mercado antes de que la patente original del producto haya expirado. Existen numerosos ejemplos de litigios que han implicado controversias sobre la naturaleza, identidad, cantidad y unicidad de modificaciones cristalinas. Cada caso tiene su propio carcter e idiosincrasia y cada sustancia debe ser estudiada independientemente. Polimorfos y seudopolimorfos han sido el centro de atencin de un gran nmero de batallas legales entre compaas innovadoras y fabricantes de genricos. Por ejemplo, GlaxoSmithKline (GSK) intent proteger el antidepresivo Paxil (hidrocloruro de paroxetina) de la competencia de los fabricantes de genricos basndose, en parte, en diferentes patentes que reivindicaban formas anhidras y hemidratos de dicho principio activo. De la misma forma, GSK reinvidic la extensin de la patente de Zantac (hidrocloruro de ranitidina), basndose en una nueva forma cristalina patentada ocho aos ms tarde que la patente original del producto. En otro ejemplo, Bristol-Myers Squibb (BMS) demand a una compaa de genricos que comercializaba un hemidrato del antibitico cefadroxil. En este caso, BMS reivindicaba el monohidrato en una patente y bas la demanda en el hecho de que el hemidrato se

Figura 6. Calormetro diferencial de barrido DSC822e, de Mettler Toledo

El impacto econmico que representa para la industria farmacutica el descubrimiento de un nuevo polimorfo con diferentes propiedades puede llegar a ser de gran envergadura

mayor frecuencia en la identificacin de polimorfos. Es una tcnica no destructiva y analiza toda la muestra simultneamente, eliminando el inconveniente de analizar slo una porcin de la muestra. La mayora de espectros de RMN en estado slido de productos farmacuticos se obtienen utilizando polarizacin cruzada con ngulo mgico (CPMAS). Esta tcnica es til en el estudio del polimorfismo, ya que pequeos cambios en la conformacin y/o en la estructura local electrnica ocasionan diferencias de desplazamientos qumicos apreciables. Diferentes formas cristalinas pueden dar lugar a grandes distinciones en el desplazamiento qumico de algunos tomos de carbono. Es necesario mencionar tambin que diferentes formas slidas poseen diferentes propiedades pticas (ndice de refraccin, color, ngulo de extincin y dispersin ptica) que pueden determinarse a travs de mtodos pticos cristalogrficos. La termomicroscopia es especialmente til en la observacin de fenmenos inducidos de manera trmica, como fusiones, transformaciones polimrficas, desolvataciones y sublimaciones. El estudio del polimorfismo de un principio activo requiere un acercamiento multidisciplinario. Los diferentes mtodos analticos proporcionan una variada informacin estructural y termodinmica, a menudo complementndose unos a otros, y conduciendo a un conocimiento de las relaciones entre las diversas fases.

Es posible patentar un polimorfo?


El polimorfismo se presenta como un gran desafo al sistema internacional de patentes. Debido al hecho de que diferentes modificaciones cristalogrficas de una sustan-

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transforma en el hidrato antes de su disolucin. El caso se resolvi contra BMS, debido a que no se pudo comprobar que la transformacin del hemidrato en el monohidrato ocurra in vivo. Estos casos tan diversos subrayan la dificultad de una completa caracterizacin de cada producto, de manera que las patentes no slo cubran el mximo nmero de posibilidades, sino que, adems, protejan la propiedad intelectual de posibles ataques de la competencia.
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Consideraciones finales
En los ltimos aos, la repercusin que ha tenido el fenmeno del polimorfismo en el sector qumico-farmacutico es producto de un gran avance tecnolgico en las ciencias del estado slido, tambin motivado por el enorme impacto econmico. Todo ello se ha traducido en la continua aparicin de patentes reivindicando nuevos polimorfos, as como en la creacin de centros especializados en la realizacin de estudios de polimorfismo. Las perspectivas de futuro apuntan hacia el perfeccionamiento de las tcnicas de cristalizacin (utilizacin de fluidos supercrticos, de sustancias en gel, sntesis en ausencia de solvente, reacciones entre cristales o bien entre cristales y gases) y la obtencin de estructuras moleculares a partir de difraccin de rayos X de polvo y de microscopia electrnica. Asimismo, cabe esperar la existencia de avances en los mtodos de prediccin, aunque, posiblemente, ste es el aspecto ms controvertido en este campo.

La resonancia magntica nuclear en estado slido est siendo usada cada vez con mayor frecuencia en la identificacin de polimorfos

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