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I N T R O D U C C I N

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C N C E R

ES EL CNCER UNA ENFERMEDAD DE LOS TIEMPOS MODERNOS? EL CNCER parece ser una enfermedad tan antigua como lo es la vida en nuestro planeta. Son testimonio de ello los tumores encontrados en los huesos de fsiles de dinosaurios o en las momias humanas descubiertas en Egipto y Per. Su estudio y tratamiento ha sido objeto de gran inters desde pocas remotas en distintas culturas, lo cual ha quedado asentado en documentos llegados hasta nosotros, en los que se describe el avance del conocimiento, y que nos hacen ver el talento y capacidad de observacin y deduccin de nuestros antepasados. Documentos que datan de 2000 a 1500 aos a.C., como el Ramayana de la India o el papiro egipcio Ebers, por ejemplo, hacen referencia a este padecimiento. En tanto que su nombre, cncer, se inspir en la observacin de los tumores de mama, que, al crecer, toman la forma de un cangrejo, segn explica Galeno (131-203 d.C.) en su tratado Definitiones Medicae (Figura I).

Figura 1. Cncer de mama. La ciruga y el tratamiento con determinadas sustancias son recursos adoptados ya desde hace cientos de aos para combatir esta mortal enfermedad; en el ao 2000 a.C., se practicaba en la India la extirpacin de los tumores y alrededor del ao 180 d.C. se inici el empleo de ungentos a base de arsnico y plomo para el tratamiento de tumores. El posible origen ambiental del cncer fue sugerido tambin hace ya ms de doscientos aos por los estudios realizados en Inglaterra en deshollinadores, en los que se descubri una forma rara de tumor que se asoci con el contacto continuo durante aos con el holln. Este hallazgo en particular abri la posibilidad de adoptar medidas para prevenir el cncer, identificando y controlando la exposicin a los agentes cancergenos. Por su parte, las observaciones que dan cuenta de una posible relacin del cncer con trastornos hereditarios datan de hace ms de cien aos. Todo lo cual nos hace ver que las bases del conocimiento actual de esta enfermedad, que an presenta grandes incgnitas, fueron asentadas por un gran nmero de individuos talentosos en distintas pocas y regiones del mundo. El cncer es una enfermedad quiz tan antigua como el surgimiento de los primeros organismos multicelulares en nuestro planeta

ES EL CNCER UNO O MLTIPLES PADECIMIENTOS? Bajo la denominacin de cncer se engloban, en realidad, distintas enfermedades que varan en sus manifestaciones clnicas y en su respuesta a las medidas teraputicas, pero que comparten mecanismos desencadenantes comunes. Se han descrito ms de cien formas distintas de cncer de acuerdo con el rgano o tejido en el que se originan y el tipo de clula a partir del cual se forman. Los ms frecuentes son los llamados carcinomas, que constituyen cerca del 90% de los cnceres, y que se generan en los epitelios o capas celulares que recubren la superficie de nuestro cuerpo. Por lo general stos son tumores que ocurren a edad avanzada y cuya frecuencia puede incrementarse hasta mil veces entre los veinte y los sesenta aos de edad. Entre ellos, los ms comunes son los que afectan al pulmn, al intestino grueso, a las mamas y al cuello uterino. Las leucemias y linfomas se producen a partir de las clulas formadoras de la sangre que residen en la mdula sea y en los tejidos linfticos y, aunque son menos frecuentes que los carcinomas, causan un mayor impacto moral, social y econmico pues afectan a nios y jvenes reduciendo su esperanza de vida y productividad. Los sarcomas son los ms raros y se originan en las estructuras de soporte como el tejido fibroso, as como en los vasos sanguneos. El cncer engloba una gran variedad de padecimientos que tienen como denominador comn la proliferacin celular incontrolada OCURRE MS FRECUENTEMENTE EL CNCER EN LA ACTUALIDAD? Es difcil contestar a esa pregunta por la falta de datos que digan qu tan frecuente era esta enfermedad en el pasado, as como por la ausencia de registros de los casos de cncer que se dan actualmente en cada pas. ste es, sin embargo, un tema que requiere reflexin. Los patrones de enfermedad y muerte han evolucionado mucho en los ltimos 150 aos, sobre todo en los pases desarrollados, de los cuales se han erradicado padecimientos transmisibles propios del subdesarrollo como la tuberculosis, difteria, fiebre escarlatina, tifoidea y disentera. Adems, la esperanza de vida se ha incrementado (favorecida tambin por los progresos de los servicios asistenciales de salud, las campaas de vacunacin y el desarrollo de medicamentos y terapias eficaces), lo que determina que un nmero mayor de individuos en la poblacin alcance la edad en la que puede manifestarse un padecimiento maligno. El cncer es, hoy en da, una de las cinco primeras causas de defuncin, tanto en pases desarrollados como en desarrollo, y se calcula que cada ao mueren en el mundo cerca de 4 300 000 personas a causa de esta enfermedad. Sin embargo, se ha observado que las formas predominantes de cncer varan de un pas a otro, o bien siguen una tendencia diferente (Tabla I). As, por ejemplo, en Estados Unidos los tipos ms comunes de cncer son los del pulmn, intestino grueso y mama; en tanto que en Mxico predominan, en los hombres, las leucemias y linfomas, los cnceres de prstata, pulmn y estmago, y en la mujer, el cncer del cuello uterino y de mama (Tabla 2). En trminos generales, el cncer de pulmn tiende a aumentar en el mundo, mientras que el del estmago parece disminuir. TABLA 1. Tipos de tumores frecuentes en un pas y raros en

otro Pases en los que se observa una frecuencia Localizacin del cncer Sexo Elevada Baja Piel Esfago Estmago Hgado Colon Australia M (Queensland) India (Bombay) Irn M (Norte) Nigeria Japn M Uganda Mozambique M Inglaterra Estados M Unidos Nigeria

Se piensa que, de persistir las actuales tendencias, habr una mayor incidencia (nmero de casos nuevos) de cncer en casi todo el mundo, entre otras razones por el aumento de la esperanza de vida y el consumo de tabaco (asociado al cncer de pulmn). Esta situacin hace urgente la necesidad de establecer acciones para contrarrestar dichas tendencias y proteger a la poblacin. TABLA 2. Distribucin de tipos de cncer ms frecuentes en Mxico en 1987 Mujeres adultas Hombres adultos 10 486 casos 5 770 casos Localizacin % Localizacin % Cuello uterino Mama Ovario Tiroides Linfomas tero Otros Prstata 30.7 Linfomas 17 Leucemias 4.1 Pulmn 3.3 Estmago 3.2 Vejiga 3.1 Otros 38.6 12.5 8.6 6.2 6.2 5.4 4.7 56.4

El aumento en la esperanza de vida en todos los pases conlleva la posibilidad de un incremento en la frecuencia de algunas formas de cncer. Esta tendencia puede contrarrestarse si se controla la exposicin a agentes de riesgo como el tabaco. EN QU CONSISTEN LOS TUMORES? Los tumores cancerosos constituyen agrupaciones de clulas que adquieren un comportamiento anormal de la capacidad de dividirse y dejan de respetar las reglas del organismo, las cuales imponen a las clulas normales de cada tejido un crecimiento restringido para que se logre un desarrollo armonioso del cuerpo humano.

El cambio de una clula normal a una cancerosa no parece tener lugar en un solo paso, sino que, al contrario, se produce por etapas. En aquellos tejidos accesibles a ser estudiados como la piel o el cuello del tero se han podido observar, en primer lugar, alteraciones sutiles de algunas clulas, las cuales adquieren una morfologa y comportamiento distintos de los de las clulas vecinas, y constituyen lo que se conoce como metaplasias y displasias (cambios de un tipo celular en otro). El crecimiento de esas clulas alteradas puede acentuarse y dar lugar a un tumor localizado, que, si no invade a los tejidos vecinos, se considera benigno. Nuevas modificaciones en las clulas tumorales traen consigo una proliferacin ilimitada que se extiende hacia los tejidos aledaos, lo que da lugar a tumores malignos o cancerosos. Para muchos tumores, la historia no se detiene ah, y todava puede suceder que se desprendan clulas que viajan a travs del torrente sanguneo para ir a anidarse en otros rganos y formar nuevos tumores o metstasis. El crecimiento en etapas de los tumores cancerosos ofrece alternativas para interferir en su crecimiento, aliviar a los pacientes y evitar su muerte. Tal ocurre si se vigila peridicamente el cuello del tero mediante la toma de muestras y la observacin del tejido que se descama (prueba de Papanicolau), lo que permite detectar, vigilar y tratar con xito a mujeres en las que se observan los cambios antes sealados. Lo mismo sucede si las mujeres se efectan por lo menos cada tres aos una mamografa (radiografa de senos), y se autoexaminan regularmente los pechos para detectar oportunamente la aparicin de pequeos ndulos que pudieran representar el crecimiento temprano de un cncer, ya que, en esa fase, el padecimiento es curable. En la actualidad se calcula que el 50% de los pacientes con cncer que reciben tratamiento oportuno y adecuado en las etapas iniciales del proceso se cura, por lo que debemos mantener una vigilancia constante de nuestro cuerpo y estar alerta a los cambios inexplicables para sealrselos al mdico. Los tumores cancerosos resultan de un largo proceso de cambios celulares que puede ser interrumpido si se detecta y atiende opotunamente. ES EL CNCER UN PROBLEMA DE COMUNICACIN INTERCELULAR? Cuntos nos hemos preguntado cmo es que nuestro cuerpo se desarrolla tan armoniosamente a partir de la clula huevo formada por la unin de las dos clulas reproductoras de nuestros padres? Es sta una pregunta que surge en nuestra mente al enterarnos de que el cncer es resultado, en gran parte, de la desobediencia a los mecanismos que regulan la proliferacin y diferenciacin de las clulas de nuestro organismo. Dichos mecanismos parecen estar basados en formas complejas de comunicacin intercelular, que permiten a las clulas reconocer a las de su misma estirpe, que limitan su expansin hacia sitios poblados por clulas de estirpes distintas, y que les indican cundo deben dividirse y cundo diferenciarse para llevar a cabo procesos y funciones especializadas. Las clulas cancerosas se comportan como si ignoraran las seales normales de comunicacin, como si las obedecieran de una manera peculiar o como si generaran sus propias seales. El estudio de las seales de comunicacin intercelular es un campo en activo desarrollo, pues se espera que al conocerse las seales que informan a una clula sobre cundo debe dividirse, detener su proliferacin y diferenciarse, existir la posibilidad de que una clula cancerosa readquiera su comportamiento normal. Esto es lo que se conoce como el tratamiento biolgico del cncer, el cual ser menos agresivo que las actuales formas de tratamiento: ciruga, medicamentos qumicos y radiaciones.

Las clulas de nuestro cuerpo constituyen una sociedad que funciona armoniosamente gracias a la obediencia de reglas de conducta y a un sistema de comunicacin que las clulas cancerosas ignoran. QU SE SABE ACTUALMENTE SOBRE LAS SEALES QUE REGULAN LA PROLIFERACIN Y DIFERENCIACIN DE LAS CLULAS? ste es un problema de investigacin verdaderamente apasionante que revela los sorprendentes mecanismos con que cuentan los seres vivos, sobre todo los organismos multicelulares, para lograr su crecimiento y desarrollo. Es tambin un terreno muy complejo, por lo que slo abordaremos aquellos aspectos que nos permitan entender el comportamiento aberrante de las clulas cancerosas. Entre las formas que emplean las clulas para transmitirse los mensajes que modulan su comportamiento se encuentran las seales qumicas, constituidas por una variedad de molculas de diferente ndole. En las primeras etapas de la evolucin de un organismo a partir de la clula huevo que inicia su divisin activa, las seales que le indican cundo y qu tanto dividirse y qu nuevas funciones desarrollar son, en un principio, elaboradas, secretadas y vueltas a captar por ellas mismas. A este tipo de modulacin se le conoce como regulacin autocrina. Poco a poco, y a medida que se inicia la diferenciacin celular, este tipo de regulacin deja de funcionar para ser remplazada por otra, la regulacin denominada paracrina, en la que unas clulas producen y secretan las seales y otras clulas vecinas las captan y responden a ellas. Con la aparicin de un sistema circulatorio y el crecimiento del organismo embrionario, las distancias se hacen ms grandes y ahora las seales viajan de los lugares distantes donde se encuentran las clulas que las producen, hasta donde se encuentran las clulas receptoras, las cuales regulan sus funciones a travs de estas seales. Esto es lo que conocemos como regulacin endocrina (Figura 2).

Figura 2. Regulacin de la divisin y diferenciacin celular.

A partir de investigaciones realizadas en cultivos celulares se han logrado aislar los llamados factores de crecimiento polipeptdicos, que son parte de este sistema de seales y que tiene entre sus funciones la de estimular a las clulas a dividirse. Como es de esperarse, existen varios factores polipeptdicos que regulan el crecimiento distintos tipos celulares, y que son reconocidos por ellos porque en la superficie externa de membrana las clulas contienen una molcula receptora a la que puede unirse slo un factor crecimiento especfico (tal y como ocurre con otras seales como las hormonas, mediadoras la regulacin endocrina, figura 3). de su de en

Figura 3. Caractersticas epidrmico.

de

la

molcula

receptora del

factor

de

crecimiento

El receptor del factor de crecimiento epidrmico est constituido por tres segmentos o dominios: 1) Un dominio extracelular, formado por 621 aminocidos. 2) Un dominio transmembranal, compuesto por 23 aminocidos hidrofbicos que anclan al receptor a la membrana. 3) Un dominio intracelular que contiene 542 aminocidos y posee una porcin con actividad enzimtica capaz de introducir grupos fosfatos (fosforilar) en otras protenas y 4 sitios en que puede tambin ser fosforilada: una treonina (654) y tres tirosinas (1 068, 1 148 y 1 173). Los factores de crecimiento son considerados como los primeros mensajeros porque al entrar en contacto con su receptor en la membrana celular desencadenan internamente toda una serie de cambios que estn mediados por la participacin de molculas, a las cuales se les atribuye, por su funcin, el papel de segundos mensajeros (Figura 4). El resultado final de esta organizacin orquestal que constituye una verdadera cascada de reacciones bioqumicas, es que la clula se divida o bien opte por detener su proliferacin y diferenciarse. Cuando hace una cosa o la otra depende, entre otros, del factor de crecimiento involucrado y del estado fisiolgico de la clula.

Figura 4. Cascada de eventos intracelulares que desencadenan los factores de crecimiento plaquetarios (FCP). En la figura se observa cmo la mlecula del factor de crecimiento plaquetario se une a su receptor, el cual es activado y a su vez activa a la enzima fosfolipasa C, posiblemente a travs de una protena "G" que se une a un guanositrofato (GTP). Esta enzima rompe un enlace fosfoster del fosfatidil inositol difosfato, un fosfolpido de la capa interna de la membrana, dando lugar a la liberacin de dos segundos mensajeros: diacilglicerol (DG) e inositoltrifosfato (IF3). El diacilglicerol activa a una enzima (protena cinasa C), capaz de introducir grupos fosfatos en aminocidos de otras protenas, activndolas o inactivndolas. La intervencin de una enzima denominada diacilglicerol lipasa libera, a partir del diacilglicerol, otro segundo mensajero, el cido aranquidnico, a partir del cual se forman las prostaglandinas. El aumento de IF3 y del cido aranquidnico traen consigo la salida de calcio del retculo endoplsmico, provocando cambios en la morfologa celular. El calcio acta tambin como segundo mensajero, modulando la actividad de otras protenas. La prostaglandina E estimula la sntesis de adenosn monofosfato cclico (C-AMP) el cual participa en la activacin de genes y en el desencadenamiento de la replicacin del material gentico y de la divisin celular. En las clulas cancerosas se han descubierto cambios que afectan este mecanismo de comunicacin a travs de primeros y segundos mensajeros, de manera que su comportamiento corresponde al de una clula sometida a una regulacin autocrina, es decir, la que parece no tener que depender de otras clulas para proliferar.

El sistema secuencial que desencadena la divisin celular ofrece una opotunidad excelente para el control del proceso mediante la activacin y desactivacin de molculas mensajeras.

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C N C E R

H E R E N C I A

CMO SE REGULAN LAS SEALES MODULADORAS DE LA PROLIFERACIN Y DIFERENCIACIN CELULAR? Uno de los grandes secretos de la vida es la forma en la que se ha generado, conservado, diversificado y transmitido la informacin que permite el surgimiento de los seres vivos y su extraordinaria diversidad, y que asegura adems la constancia de las caractersticas que definen a cada especie en particular (o sea, cmo se ha estructurado y funciona la informacin hereditaria). Es ahora de todos conocido que los seres vivos, cualquiera que sea su naturaleza, poseen informacin hereditaria contenida en los cidos nucleicos, los cuales constituyen el material gentico. Estos cidos nucleicos son el cido desoxirribonucleico (ADN), el de la mayora de los seres vivos, y el cido ribonucleico (ARN), el de ciertos virus. Los componentes fundamentales de dichos cidos son los nucletidos, constituidos por cuatro bases nitrogenadas: adenina, guanina, citosina y timina (que en el ARN es remplazada por uracilo), ms un azcar (desoxirribosa en el ADN y ribosa en el ARN) y un cido fosfrico. Dichos nucletidos son como las letras del alfabeto con el que se construye el cdigo gentico donde se almacena la informacin hereditaria. Tambin nos es familiar que el ADN adopta la forma de dos cadenas que se enrollan en forma similar a la de una escalera de caracol, en la que los peldaos estn representados por el apareamiento de dos bases nitrogenadas (siempre adenina frente a timina, y guanina frente a citosina). El ADN de las clulas humanas se encuentra superenrollado, compactado y repartido en 23 pares de estructuras que conocemos como cromosomas y contiene segmentos con combinaciones especficas de las cuatro bases, las cuales constituyen unidades de informacin conocidas como genes (Figura 5). Se sospecha que poseemos alrededor de 100 000 genes en lo que llamamos el genoma humano; dichos genes controlan la sntesis de otras tantas protenas (o de las cadenas de aminocidos de los polipptidos que las forman), las cuales caracterizan a las clulas y desempean un papel importante en su estructura y funcionamiento.

Figura 5. Organizacin del material gentico. En la regulacin de la lectura del mensaje hereditario contenido en los genes parece estar encerrada la clave del secreto de la vida al que hacamos referencia. sta podra ser una forma de interpretar la observacin de que nunca en la vida de una clula se leen simultneamente todos sus genes, sino que, por el contrario, su lectura es dosificada de tal modo que permita esa maravillosa diversidad de formas y funciones de las clulas que nos conforman. La regulacin de la informacin hereditaria se parece a la elaboracin y lectura de un texto en donde es importante tanto el orden y combinacin de las palabras como las pausas y silencios al leer las frases y obedecer las puntuaciones. Esta misma forma de regulacin se aplica a los procesos que llevan a la clula a dividirse y diferenciarse, y en los que las molculas proteicas clave que participan en ellos tambin estn sujetas a los mecanismos de control que determinan cundo y cunto deben leerse los genes que contienen la informacin para su sntesis. Hoy en da sabemos que diversas molculas proteicas a las que se hace referencia estn codificadas por los llamados protooncogenes, o precursores de los genes del cncer u oncogenes. Los oncogenes son versiones alteradas de genes que participan en las funciones de regulacin de la proliferacin y diferenciacin celular (protooncogenes) y que se expresan de manera inadecuada en momentos inoportunos o en clulas no apropiadas. LA MAGIA DE LA FOSFORILACIN Es importante mencionar que, aunada a la regulacin gentica de las seales que participan en la modulacin de la divisin y diferenciacin celular, existe otra forma de regulacin que se desencadena cuando el factor de crecimiento se une a su receptor. Se trata de los procesos de fosforilacin que se repiten una y otra vez a distintos niveles para lograr, mediante la introduccin de grupos fosfato en los aminocidos clave de las protenas, ya sea su activacin o, por el contrario, el bloqueo de sus funciones. De esta manera, el factor de crecimiento produce un pulso que da lugar a una sola divisin celular, ya que las protenas activadas directa o

indirectamente (incluyendo la que constituye su propio receptor), al final del proceso se inactivan mediante fosforilacin de un aminocido especfico (tirosina, figura 6), con lo que se apaga el circuito. Esto hace que una clula normal tenga que esperar la llegada de una nueva seal para volver a dividirse. En las clulas cancerosas esta forma de regulacin est tambin alterada, pues algunas de las molculas proteicas que deberan ser inactivadas han perdido, en el sitio preciso, el aminocido clave que requiere ser fosforilado para apagarlas.

Figura 6. Fosforilacin de tirosina. Todo lo anterior muestra la versatilidad de la fosforilacin, ya que la introduccin de grupos fosfato constituye un interruptor que, segn donde ocurra, provoca el encendido o el apagado del proceso de divisin celular.

El proceso de fosforilacin tambin permite entender por qu una pequea mutacin en el material gentico, la cual da lugar a un cambio de un aminocido por otro en una protena participante en la divisin celular, puede hacer que las clulas proliferen continuamente al perderse el sitio en el que se introduce un grupo fosfato para bloquear su actividad. El proceso que desencadena la divisin celular es como un bello fuego de artificio que se enciende con una flama y poco a poco, una tras otra, va alumbrando figuras y culmina con la aparicin de una imagen para luego, en un instante, apagarse por completo. Por el contrario, en las clulas cancerosas el sistema permanece encedido todo el tiempo. CMO SE DESCUBRIERON LOS ONCOGENES? La historia del descubrimiento de los oncogenes est ligada con la de la identificacin del agente viral que causa el llamado sarcoma de Rous en las aves. Hace cerca de 80 aos el patlogo Francis Peyton Rous decidi inyectar a docenas de gallinas con el filtrado que obtuvo al tamizar, a travs de una malla muy fina, una suspensin de clulas de un tumor obtenido por autopsia de una gallina de la misma raza. Con este procedimiento logr reproducir el tumor y sospech que el agente causal debera ser de menor tamao que las clulas y que las bacterias, por lo que podra corresponder a un virus, aunque no lo design as sino como un agente tumoral. Cabe mencionar que el doctor Rous recibi el premio Nobel de Medicina por sus descubrimientos en 1966. Ms recientemente el doctor J. Michael Bishop, galardonado en 1989 tambin con el Premio Nobel de Medicina, inform que el gen v-src, el cual permite al virus causante del sarcoma de Rous inducir el tumor, tambin est contenido en las clulas normales no tan slo de la gallina sino de algunos vertebrados, incluyendo al ser humano. Logr este descubrimiento gracias al empleo de las nuevas tecnologas de la llamada ingeniera gentica, que permitieron, en primer lugar, copiar al gen v-src mediante una enzima que puede generar una versin de ADN a partir de la hebra de ARN del genoma viral (transcriptasa reversa). El siguiente paso consisti en multiplicar el nmero de copias del gen v-src, marcndolas con un istopo radioactivo para poder seguir su destino. Finalmente las puso en contacto con el ADN desnaturalizado (separado en sus dos hebras) extrado de los distintos tipos celulares. Esto trajo como resultado la formacin de algunas cadenas hbridas (que contenan una hebra de ADN marcado, la copiada del genoma viral, y otra sin marcar, proveniente de la clula donadora), que revelaron zonas de homologa y descubrieron la misma secuencia en las clulas normales. El estudio de la secuencia de nucletidos del gen src permiti, adems, descubrir que, por su organizacin (presencia de secuencias conocidas como exones e intrones tpicas de los genes animales pero no virales), ese gen no perteneca al virus, sino que debi ser arrastrado por ste despus de unirse y desprenderse del material gentico de alguna clula hospedera (Figura 7). Ms an, sus homlogos en las clulas normales resultaron ser genes activos y fue tambin el grupo del doctor Bishop quien descubri la protena codificada por el gen src (llamado c-src porque corresponde a la versin celular de ese gen), a la que denominaron pp60c-src, y que, sorprendentemente, result ser una protena fuertemente unida a la superficie interior de la membrana celular y capaz de fosforilar a las tirosinas.

Figura 7. Incorporacin del oncogn src al genoma viral. Hoy se sabe que en las clulas cancerosas que contienen activo el oncogn c-src: est presente una protena pp60c-src a la que, curiosamente, le falta, en un sitio peculiar, una tirosina, que en su versin normal es fosforilada, como mecanismo para bloquear la propia actividad fosforilante de la protena pp60c-src. Tal parece ser la explicacin por la cual esa protena est permanentemente funcionando e introduciendo grupos fosfato en otras protenas, en el caso de las clulas tumorales. Ciertos virus pueden secuestrar porciones del material gentico de las clulas a las que infectan llevndolo consigo de una clula a otra como si fuera propio. QU SE HA APRENDIDO DE LOS VIRUS QUE PRODUCEN CNCER? Los virus cuyo material gentico est constituido por ARN y que tienen la capacidad de inducir la sntesis de la enzima transcriptasa reversa, pueden hacer copias de ADN a partir de su ARN e insertarse en el genoma de las clulas hospederas como lo hace el virus del sarcoma de Rous. A estos virus se les conoce como retrovirus y constituyen una familia a la cual pertenece el virus del sida y otros que no causan enfermedades y que parecen formar parte integrante de algunas clulas y participar en la regulacin de sus procesos de diferenciacin. Los retrovirus que producen cncer lo hacen de dos maneras: 1) Unos son portadores de oncogenes que alteran la maquinaria celular provocando una proliferacin incontrolada de las clulas hospederas. Se conocen cerca de 20 oncogenes virales asociados con formas particulares de cncer y cada una tiene un protooncogn correspondiente en las clulas a las que infectan. 2) Otros retrovirus no portan oncongenes, pero al integrarse al cromosona de la clula receptora alteran la estructura o funcin de los genes aledaos al lugar de su insercin. Los genes afectados son considerados como protooncogenes potenciales cuya expresin puede alterarse, lo que trae consigo la transformacin de las clulas. Los retrovirus se han vinculado con la leucemia de clulas T en humanos adultos caracterstica del sur de Japn y de las islas del Caribe. Aunque tambin existen evidencias de que virus cuyo

material gentico es ADN pueden asociarse con otros padecimientos malignos en el humano, como sucede con el virus de la hepatitis B o con los papilomavirus relacionados con el cncer de pene en el hombre y el de cuello uterino en la mujer, as como el llamado virus de Epstein-Barr, vinculado con los linfomas de Burkitt y con el cncer nasofarngeo. Los virus que insertan su material gentico en el ADN de nuestras clulas pueden ocasionar problemas de desregulacin en la lectura de la informacin hereditaria y modificar el comportamiento celular. QU TANTO HA PROGRESADO EL CONOCIMIENTO DE LOS ONCOGENES? Obviamente el descubrimiento de la existencia de los oncogenes produjo gran entusiasmo y una bsqueda activa de su presencia en las clulas cancerosas, que an no termina y ha dado lugar a una multitud de datos no del todo fciles de descifrar. Se piensa que pronto se requerir elaborar diagramas con casillas y redes de comunicacin, como los que se emplean para describir circuitos electrnicos, sistemas telefnicos o de computacin, para lograr establecer los vnculos entre oncogenes, sus productos proteicos, las cadenas bioqumicas que regulan la divisin y proliferacin celular, los cambios en el comportamiento celular y los cnceres resultantes. A pesar de que todava no se cuenta con esta informacin, ya ahora destacan ciertos elementos que se repiten y permiten inferir algunos de los papeles que desempean oncogenes y sus consecuencias. Por ejemplo, es notable el hecho de que numerosos oncogenes ya han sido vinculados con algn elemento relacionado con el control de la proliferacin celular (Tabla 3). Los productos de tres de los oncogenes enlistados en la tabla (fos, myc y myb) se localizan en el ncleo de las clulas y parecen participar en la activacin de genes que provocan la divisin celular. En tanto que los productos de los oncogenes restantes se encuentran en la membrana o cerca de ella. Tal es el caso de erb, que es una versin alterada del receptor del factor de crecimiento epidrmico a la que le falta el dominio externo, por lo que se encuentra permanentemente activo. Por su parte, sis controla la sntesis de la cadena B del factor de crecimiento plaquetario, y los restantes estn relacionados con enzimas fosforilantes (protenas cinasas) (Figura 8). TABLA 3. Ejemplos de oncogenes vinculados con el control de la divisin celular Oncgen Actividad bioqumica erb-B fms neu ros sis src abl Tirosina cinasa Tirosina cinasa Tirosina cinasa Tirosina cinasa Factor de (subunidad B) Tirosina cinasa Tirosina cinasa Probable funcin

Receptor en la superficie celular Receptor en la superficie celular Receptor en la superficie celular (an no identificado) Receptor en la superficie celular (an no identificado) crecimiento FCP Seal Transduccin de seales? Transduccin de seales?

ras fos myc myb

Protena G? ? ? ?

Transduccin de seales? Efector de la divisin celular? Efector de la divisin celular? Efector de la divisin celular?

Figura 8. Participacin de los factores del crecimiento y productos oncognicos en la proliferacin celular. En esta figura se puede observar cmo el factor de crecimiento transformante de tipo beta (FCT) al unirse a su receptor, activa la expresin del oncogn c-sis, el cual determina la sntesis del factor de crecimiento plaquetario (FCP). Este factor, a su vez, se une a su receptor e induce la activacin de la fosfolipasa C, probablemente a travs de una protena G (p-21 codificada por el oncogn ras?). La fosfolipasa rompe al fosfatidil inositol difosfato (FID) liberando al inositol trifosfato (IF3) y al diacilglicerol (DAG), lo cual conduce a la activacin de la protena cinasa C, a la formacin de cido araquidnico y prostaglandinas. La prostaglandina E se une a un receptor e induce la sntesis del adenosn monofosfato cclico y la activacin del oncogn myc, todo lo cual provoca la sntesis de protenas, del ADN y la divisin celular, junto con la reorganizacin de las protenas del citoesqueleto (actina y vinculina), bajo la influencia del incremento del calcio citoplsmico y de la elevacin del pH intracelular. Por su parte, el oncogn erb-B determina la sntesis del dominio interno del receptor del factor de crecimiento epidrmico, el cual es regulado por la accin fosforilante de la protena C inducida por FCP. Se ha descubierto tambin que no basta con que se active un oncogn en una clula para que sta adquiera las caractersticas de una clula cancerosa, sino que se requiere por lo menos la participacin de dos oncogenes. As, por ejemplo, ni el oncogn Ela ni el Elb del adenovirus

pueden inducir tumorigenicidad por separado, pero actuando juntos provocan la transformacin maligna de las clulas; lo mismo ocurre con los oncogenes celulares ras y myc que por s solos no son suficientes para inducir tumores, lo que s ocurre cuando se activan ambos. Cada da se aprende algo nuevo sobre los oncogenes, pero todo parece girar en torno de unos cuantos principios. As, por ejemplo, la localizacin de sus productos proteicos en el citoplasma o el ncleo parece desempear un papel clave en su funcin, tambin sorprende saber que, con unos cuantos genes y dependiendo del orden en que se activen o de la combinacin de oncogenes activos, se pueden dar modalidades distintas del cncer. QU SE SABE SOBRE LA ACTIVACIN DE LOS ONCOGENES? Se ha mencionado ya que la integracin de los virus en el ADN de las clulas hospederas puede modificar la estructura o funcin de los protooncogenes, activndolos y convirtindolos en oncogenes. En las clulas que no han sido infectadas por virus y en las que ocurre la activacin anormal de los protooncogenes, se ha visto que sta puede producirse como resultado de tres mecanismos (Tabla 4): Una mutacin puntual, que cambia la secuencia de bases en el gen y que se refleja en un cambio en la secuencia de aminocidos de la protena oncognica. Una movilizacin (translocacin) del onocogn a otro cromosoma, al que se ubica en vecindad con un gen continuamente activo que lo estimula a manifestarse, La multiplicacin en el nmero de copias del oncogn (amplificacin).

TABLA 4. Mecanismos de activacin de oncogenes de clulas humanas

Mecanismo de Oncogn activacin

Tipo de tumor

Porcentaje de tumores que lo contienen

Mutacin H-ras puntual

Carcinomas y melanomas

1-10 1-15 1 1-25 100

Mutacin K-ras puntual Carcinomas, leucemias linfoides agudas, rabdomiosarcomas, Amplificacin Mutacin N-ras puntual c-myc Translocacin Cncer de vejiga y pulmn Varias leucemias, carcinomas, melanomas y sarcomas Linfoma de Burkitt

Carcinoma de pulmn de clulas pequeas, cncer de colon y mama, leucemia Amplificacin 1-35 promieloctica

Se ha visto que la activacin de los oncogenes ras y neu, mediante mutaciones puntuales, puede ocurrir en tumores inducidos en animales mediante el empleo de sustancias cancergenas o por rayos X (Tabla 5). As, por ejemplo, se ha encontrado el oncogn H-ras-1 en carcinomas de clulas escamosas inducidos en la piel de ratones por la aplicacin de dimetilbenz (a) antraceno (DMBA),seguida de la administracin de steres de forbol, y en cnceres mamarlos producidos durante el desarrollo sexual por N-nitroso-N-metilurea (NMU). Tambin se ha visto que el oncogn ras puede activarse en adenomas y carcinomas "espontneos" en el ratn (cepa B6C3FI empleada en bioensayos de carcinognesis). TABLA 5. Oncogenes en tumores inducidos por carcingenos qumicos

Porcentaje de Especie animal Tumor Carcingeno tumores con el Oncogn oncogn activado

Rata NMU DMBA DMN ENU NMU NMS

Carcinoma mamario Carcinoma mamario Carcinoma renal Neuroblastoma Schwanomas Carcinomas nasales

H-ras 186 H-ras 123 K-ras 240 neu 100 neu 70 ? 100

Ratn DMBA Varios Rayos X NMU 3-MCA

Carcinomas de piel Hepatomas Linfomas Linfomas Fibrosarcoma

H-ras 190 H-ras 1 100 K-ras 257 N-ras 185 K-ras 250

NMU = Nitroso metil urea, DMBA = Demitilbenz (a) antraceno, DMN = Dimetil nitrosamina, ENU = Etil nitroso urea, MMS = Metil metano sulfonato. 3-MCA = 3-Metil colantreno

Lo anterior muestra que se puede inducir la activacin de oncogenes tanto por la exposicin a agentes fsicos, qumicos y virales, como probablemente por la intervencin de factores endgenos que hacen a algunos individuos ms propensos a desarrollar "espontneamente" cncer. Un gen normal puede convertirse en un gen del cncer al ser alterado por agentes ambientales o generados dentro de nuestro organismo cuando fallan los mecanismos de proteccin de los que disponemos. Algunas personas tienen mecanismos de proteccin ineficientes que las hacen ms propensas a padecer

cncer. QU RELACIN TIENEN LOS ONCOGENES CON LAS ETAPAS DEL CNCER? Los estudios experimentales de induccin de cncer en la piel de ratones por la aplicacin de compuestos qumicos, ha sido una rica fuente de informacin en lo que se refiere al conocimiento y caracterizacin de las etapas por las que atraviesa el proceso de carcinognesis. En la dcada de 1940, diversos trabajos mostraron que ciertas sustancias, administradas en una dosis alta, eran capaces de provocar tumores malignos por s solas, por lo que se les denomin carcingenos completos. Por el contrario, se observ que una dosis baja de dichas sustancias slo produca cncer si se acompaaba de la aplicacin repetida de otra sustancia capaz de promover la divisin celular (agente promotor). En un principio tal hallazgo hizo pensar que el cncer pasaba por una primera etapa de "iniciacin'' (inducida por un agente iniciador), seguida por una segunda etapa de "promocin". Ms tard se descubri que si se aplicaba alguna dosis de un agente iniciador y se espaciaba hasta un ao la aplicacin del promotor, tambin se producan tumores malignos. Esto llev a pensar que la clula "guardaba la memoria" del cambio provocado por el iniciador; dicho cambio, entonces, era irreversible y debera corresponder a una mutacin, es decir, a una modificacin en el material gentico de la clula. Se descubri adems que la aplicacin de un promotor en ausencia del iniciador o durante un tiempo insuficiente, no era capaz de provocar tumores (Figura 9).

Figura 9. Induccin de tumores por la aplicacin de iniciadores y promotores El estudio de los tumores permiti la identificacin de mltiples cambios en el nmero y estructura de los cromosomas de las clulas tumorales, a medida que se volvan invasivos. Esto, junto con otros hallazgos, llev a concluir la existencia de una tercera etapa en el desarrollo del cncer: la "progresin tumoral", as como a considerar que se requera un segundo acontecimiento gentico (probablemente mediado por una alteracin cromosmica) para que las clulas adquirieran verdaderamente caractersticas cancerosas (Figura 10).

Figura 10. Iniciacin, promocin y progresin del cncer. Como se mencion anteriormente, se han aislado oncogenes portadores de mutaciones puntuales (H-ras1) en tumores provocados por la aplicacin sucesiva de iniciadores (DMBA) y promotores (steres de forbol), lo cual coincide con la hiptesis de que el inicio del cncer est mediado por un cambio gentico. Tambin apoya esta idea el hallazgo del oncogn H-ras activado en papilomas, considerados como la fase premaligna de los cnceres de piel. Numerosas observaciones corroboran la intervencin de mutaciones puntuales en los oncogenes de la familia ras, como paso inicial en diversas formas de carcinognesis, aunque no en todas, lo que indica que tambin otros cambios pueden iniciar el proceso; de ellos se hablar ms adelante. Algo interesante ha sido encontrar que las mutaciones en el protooncogn ras se dan repetidamente en dos codones (secuencia de tres nucletidos) especficos, que ocupan las posiciones 12 (Guanina-Guanina-Adenina) y 61 (Citosina-Adenina-Adenina). Esas mutaciones tienen como resultado que en la protena p2l, codificada por ras, se altere el sitio clave que le permite unirse al GTP, con lo que ste permanece ms tiempo unido a ella; como consecuencia final de lo anterior, tambin se altera la regulacin de la divisin celular. Sumado a eso, se ha visto que en los carcinomas de piel, que corresponden a la fase de progresin tumoral o transformacin maligna de los papilomas, el oncogn ras mutado puede amplificarse. Esto coincide con la propuesta de la produccin de un segundo acontecimiento gentico, que desencadena la malignizacin. Tambin se ha observado una estrecha asociacin entre la amplificacin del oncogn myc y los estados avanzados del cncer; por ello se considera pues, que dicha amplificacin contribuye a la progresin, como sucede en el cncer del cuello del tero. Los oncogenes ras y myc parecen complementarse uno a otro, y si, como ya se haba mencionado, cada uno por separado no induce por s mismo la transformacin maligna completa de las clulas, ello s ocurre si ambos son activados. Si se analiza la figura 8 se puede ver cmo ras y myc toman parte secuencialmente en una de las cascadas bioqumicas que desencadenan la divisin celular. Se ha visto que, curiosamente,

agentes promotores como los steres de forbol y en particular el TPA (12-0-tetradecanoilforbol 13-acetato) parecen estimular la proliferacin celular de manera muy similar a como lo hacen los factores de crecimiento y poseen receptores en la membrana celular de fibroblastos y clulas epidrmicas del ratn. El TPA, al igual que el factor de crecimiento plaquetario, estimula la activacin de una protena cinasa C, otro elemento clave en la regulacin de la divisin celular que aparece ubicado en la cadena de sucesos que se describen en la figura 8. Diversas pruebas indican que las fases por las que atraviesa el proceso de carcinognesis se asocian con cambios peculiares en distintos grupos de oncogenes; se est investigando el significado de esos cambios. QU FACTORES DENTRO DEL ORGANISMO PUEDEN FAVORECER LA ACTIVACIN ONCOGENES? DE

La investigacin de los procesos bioqumicos normales de las clulas ha permitido descubrir que incluyen la produccin de molculas muy reactivas (radicales libres) que pueden ocasionar daos celulares y provocar lesiones en el ADN. Por ejemplo, el oxgeno y el hierro, dos elementos esenciales de la vida, estn implicados en la formacin de radicales sumamente txicos. El oxgeno es fcilmente reducido para dar lugar a la formacin del anin superxido ( ) y enseguida a perxido de hidrgeno ( ), ambos radicales altamente txicos son producidos por los leucocitos neutrfilos como un mecanismo natural para combatir las infecciones microbianas. El hierro inorgnico es capaz de catalizar la conversin del anin superxido y del perxido de hidrgeno en radicales mucho ms txicos como los radicales hidroxilos (OH). Estos se han asociado con la peroxidacin de los lpidos de las membranas y la induccin de rompimientos cromosmicos y alteracin de las bases del ADN. Al conocerse que agentes inflamatorios pueden actuar como promotores en el proceso de carcinognesis, se ha pensado que esto puede ser el resultado de la liberacin de radicales libres, como ocurre en los procesos inflamatorios en los que intervienen los leucocitos neutrfilos antes citados. A esto se suman las observaciones de rompimientos cromosmicos y alteraciones oxidativas del ADN en presencia de agentes promotores. Afortunadamente, los seres vivos han desrrollado mecanismos para protegerse de los efectos indeseables de los radicales libres; entre ellos se encuentran las enzimas superxido desmutasa y catalasa, que catalizan la conversin del anin superxido a perxido y la de ste en agua y oxgeno. Adems, existen otros componentes celulares o sustancias ingeridas con los alimentos que atrapan a los radicales libres, como el glutatin, los flavonoides, retinoides y la vitamina C; por lo que la nutricin se vuelve un elemento esencial contra las lesiones autooxidantes pues aporta dichos elementos protectores. Coinciden en destacar la importancia de la alimentacin las observaciones que demuestran que se puede inhibir la liberacin de radicales libres, la expresin de oncogenes y la promocin con el empleo de la vitamina C, los retinoides, el aceite de cebolla y los inhibidores de proteasas. Se sospecha que algunos individuos tienen deficiencias en los mecanismos de defensa en contra de los radicales libres, ya sea por problemas hereditarios que afectan sus sistemas enzimticos o por problemas nutricionales, y que esto pueda ocasionarles una mayor susceptibilidad a sufrir cncer tanto por la agresin de radicales endgenos como por la producida por agentes ambientales oxidantes.

Dentro de nuestro organismo se llevan a cabo procesos en los que se generan molculas sumamente reactivas que, de no ser estabilizadas, pueden ocasionar daos genticos o estmulos proliferativos, los cuales provocan el desarrollo de cncer en individuos desprovistos de defensas en contra de ellas. EXISTEN PROTENAS QUE SUPRIMEN EL COMPORTAMIENTO ANORMAL DE LAS CLULAS CANCEROSAS? Las clulas cancerosas se distinguen, adems de su proliferacin autnoma y continua, por alteraciones relacionadas con la diferenciacin celular. Ya se describi cmo en las etapas iniciales del proceso de carcinognesis las clulas muestran cambios que las hacen diferentes de las clulas del tejido al que pertenecen y conducen a lo que se conoce como metaplasias, displasias, proliferaciones focales y papilomas. Esto ha llevado a pensar que la proliferacin de estas clulas premalignas resulta tambin de un impedimento para seguir sus procesos normales de diferenciacin. Al investigar los mecanismos de diferenciacin celular, se ha descubierto que estn basados en sistemas complejos de seales y cascadas bioqumicas, similares a las descritas con respecto de la regulacin de la proliferacin celular; se ha confirmado pues que intervienen primeros mensajeros (como los factores de crecimiento) y segundos mensajeros, o sea que las mismas protenas reguladores deben intervenir en los dos procesos. Ahora se estudia a qu obedecen los diferentes resultados y en qu condiciones una seal lleva a la clula a dividirse y en cules otras induce su diferenciacin. El factor de crecimiento transformante tipo beta (FCT- es un caso particularmente ilustrativo de la doble funcin de las protenas reguladoras a las que se hace referencia (Figura 8), FCT- funciona como un estimulador del crecimiento slo en ciertas clulas fibroblsticas, a las que parece inducir a sintetizar, secretar y responder en forma autocrina a un factor de crecimiento (factor de crecimiento plaquetario codificado por el protooncogn c-sis, que a su vez es activado por el estmulo de FCT-, que las lleva a dividirse. Existen pruebas de que este factor interviene en los procesos de cicatrizacin, en los que es necesaria la proliferacin de fibroblastos para cerrar heridas. Sin embargo, su funcin ms usual, pero menos conocida desde el punto de vista mecnico, es la inhibicin de la divisin celular. En este caso tambin parece provocar la produccin y respuesta autocrina a una protena inhibitoria, la cual bloquea ms eficientemente a clulas normales que a cancerosas; esto parece indicar que las clulas cancerosas han sufrido cambios que las hacen menos susceptibles a los inhibidores del crecimiento que produce el organismo como parte de los mecanismos de homeostasis. Las clulas precursoras de los componentes de la sangre (hematopoiticas) constituyen un modelo para el estudio de los mecanismos que llevan a las clulas a decidir entre proliferar y diferenciarse, pues se ha visto que los protooncogenes que inducen en ellas la divisin tambin dan lugar a un bloqueo aparente en la diferenciacin terminal. El conocimiento de los mecanismos por los cuales las clulas cancerosas bloquean su capacidad de diferenciarse, as como de las protenas que actan en cada tipo particular como seales para inducir la diferenciacin, se espera lleve a descubrir el modo de inducir a las clulas tumorales a proseguir su diferenciacin normal. En este aspecto el modelo de las clulas hematopoiticas ha aportado resultados esperanzadores, por lo menos en los ensayos hechos en cultivos celulares.

Las clulas no parecen necesitar de recursos y mecanismos distintos para realizar funciones diferentes como proliferar o diferenciarse, sino que su comportamiento depende de la combinacin, secuencia e intensidad de la intervencin de unas cuantas molculas clave, lo cual hace pensar que se puede reorientar el comportamiento de las clulas cancerosas utilizando mensajes adecuados. EXISTEN GENES ESPECFICOS QUE SUPRIMEN EL COMPORTAMIENTO CANCEROSO DE LAS CLULAS? En experimentos de fusin de clulas normales con otras de tumores animales o transformadas por virus oncognicos, se ha logrado suprimir la tumorigenicidad de estas ltimas. Esto ha hecho suponer la existencia, en las clulas normales, de genes que pueden suprimir la manifestacin de las caractersticas cancerosas provocadas por los oncogenes. Algo similar a lo anterior se ha descubierto en el estudio de las clulas del cncer del cuello del tero, que, como se seal antes, est asociado con la infeccin por virus oncognicos. En este caso particular, la supresin del comportamiento tumoral por la fusin con clulas normales hablara en favor de que en las clulas humanas existen mecanismos de defensa ancestrales que las protegen de los efectos adversos de los virus que producen cncer. Es posible que la mutacin o inactivacin de los genes supresores sea lo que tiene como consecuencia el que los oncogenes virales queden libres de manifestarse. La observacin de la existencia de un mayor riesgo de desarrollar el cncer de tero en las mujeres fumadoras hace creer que los agentes mutagnicos presentes en el tabaco pudieran ser los responsables de la inactivacin de los genes supresores. Todo parece indicar que en el material hereditario de nuestras clulas est contenida la informacin que, de acuerdo con las circunstancias, puede favorecer o impedir el desarrollo del cncer. PUEDE EL CNCER HEREDARSE DE PADRES A HIJOS? El descubrimiento de familias en las que numerosos miembros padecieron cncer a lo largo de varias generaciones ha llamado la atencin desde hace mucho tiempo. Entre 1866 y 1869, el mdico francs P. Broca describi a una familia en la que murieron de cncer la madre, sus cuatro hijas y ocho de los hijos de stas. El mdico ingls W. Williams refiere una experiencia similar en 1898, en la que una mujer afectada por cncer uterino sufri la prdida de dos hermanas, de su madre, una ta y su abuela por lnea materna, todas ellas por el mismo tipo de cncer. Estudios semejantes en pases como Estados Unidos han notificado la muerte por cncer de 13 individuos de una misma familia a lo largo de cinco generaciones, en diez de los cuales el cncer atac el intestino grueso. Estas observaciones sugirieron un modo de transmisin hereditario en esas familias. Se calcula que los cnceres de esta ndole constituyen alrededor del 1% del total de casos de esta enfermedad.

Es preciso hacer notar que en los pases en los que el cncer ocupa uno de los primeros lugares como causa de enfermedad y muerte no es raro ver aparecer en una misma familia ms de un caso de este padecimiento. Esto es lo que ocurre en Estados Unidos, en donde 20% de las muertes se deben al cncer y uno de cada cinco individuos fallece por esta enfermedad. A pesar de ello, varias caractersticas permiten distinguir los casos de transmisin hereditaria, entre las cuales se encuentran las siguientes: Edad temprana de aparicin. Varios familiares afectados por el mismo tipo de cncer. Un nmero mayor de casos que en la mayora de las familias. Forma de transmisin hereditaria de tipo mendeliano. Aparicin de mltiples tumores en el mismo individuo. Asociacin entre casos de cncer, padecimientos hereditarios, malformaciones al nacimiento y abortos en la misma familia. A la fecha, se han identificado alrededor de 50 tipos de cncer hereditario como los que aparecen listados a continuacin y se sospecha que existen muchos ms:

Ejemplos de cncer hereditarios

Carcinoma basales

neviode

de

clulas Tumor de Wilms

Poliposis y carcinoma de colon Retinoblastoma Adenomatosis endocrina mltiple Tricoepitelioma Feocromocitoma y cncer medular Quemodectomas de tiroides Tilosis con cncer esofgico Neurofibromatosis

Se ha observado en el caso del cncer de mama que puede existir una propensin en ciertas familias a que ms de un miembro de sexo femenino de la familia desarrolle la enfermedad. Por ello, y como una medida para detectar oportunamente el inicio de un tumor, se recomienda que

mujeres cuyas madres, tas, abuelas maternas o hermanas hayan tenido cncer de mama vigilen continuamente sus senos para detectar ndulos precursores. La existencia en el rbol genealgico de una familia de mltiples casos de cncer, sobre todo de un mismo tipo, debe alertar sobre la existencia de una propensin hereditaria, para establecer vigilancia mdica de los individuos sanos. QU RELACIN TIENEN LOS CNCERES HEREDITARIOS CON LOS ONCOGENES? Las observaciones realizadas por el doctor A. G. Knudson colaboradores en los pacientes afectados por retinoblastoma han permitido vislumbrar cmo se originan los cnceres hereditarios y su posible relacin con los oncogenes. El retinoblastoma es un tumor de los ojos que se origina en las clulas de la retina y los individuos que lo padecen pueden pertenecer a dos grupos (hereditario y no hereditario). En uno de dichos grupos, el cncer hace su aparicin antes del primer ao de vida, frecuentemente es bilateral, o sea que afecta a ambos ojos, y los individuos que lo padecen tienen, por lo general, un progenitor tambin afectado por la misma forma de cncer (el tumor puede ser extirpado y los individuos sobreviven y pueden reproducirse, aunque transmiten la propensin a desarrollar el tumor a sus descendientes). El otro grupo de individuos presenta el tumor ms tarde, pero antes de los cinco aos de edad (despus de esa edad los retinoblastos dejan de dividirse y son menos susceptibles a transformarse en clulas cancerosas), adems de que es comn que slo tengan un tumor en un ojo y no tienen parientes afectados. Lo anterior hizo suponer al doctor Knudson que los casos de retinoblastoma hereditario deberan ser causados por la transmisin de un gen recesivo, que no se manifiesta sino hasta que su homlogo normal (todos los genes de las clulas, salvo algunos de los cromosomas sexuales, se presentan en pares) sufre una mutacin que lo inactiva o se pierde. En los individuos que no presentan la forma hereditaria del tumor, Knudson supuso que se requeran dos mutaciones sucesivas para inactivar a los dos genes y provocar el tumor, por ello era ms probable que tuvieran tumores slo en un ojo. Estos descubrimientos coinciden con algunos de los planteamientos sobre el proceso de carcinognesis hechos anteriormente, pues en la evolucin del retinoblastoma tambin se da por etapas; las clulas sufren primero un acontecimiento gentico que las prepara (iniciacin) para responder despus, tras una segunda mutacin, con un comportamiento proliferativo anormal. En este caso se interpret que el papel que desempean los genes participantes se pareca al de un posible antioncogn que mientras se encuentra en su versin normal suprime la expresin de los oncogenes, pero al inactivarse lo deja libre para manifestarse. Algo similar se ha encontrado en otro tumor de tipo hereditario, el tumor de Wilms cuyo gen participante se localiza en el cromosoma 11, y en el cncer de mama de origen familiar. No se sabe an qu relacin existe entre estos antioncogenes y los genes supresores del comportamiento canceroso de las clulas, a los que se hizo alusin anteriormente. Actualmente se ha propuesto y se investiga la posibilidad de que oncogenes, genes supresores y antioncogenes sean en realidad una misma familia de genes y que su diferente comportamiento obedezca a la modulacin de su manifestacin.

Poco a poco la informacin de distintos tipos de estudios parece encajar como en un rompecabezas sealando a los genes responsables del desarrollo de procesos cancerosos y relacionndolos con los mecanismos que regulan la proliferacin y diferenciacin celular. EXISTEN PADECIMIENTOS HEREDITARIOS QUE AUMENTEN EL RIESGO DE PADECER UN CNCER? La existencia de una asociacin entre diversos padecimientos hereditarios y el desarrollo de tumores o leucemias constituye un hecho de particular inters, sobre todo en aquellos casos en los que se constata, adems, una fragilidad cromosmica que lleva a rearreglos genticos diversos y en los que se presentan mutaciones frecuentes, antes de que hagan su aparicin padecimientos malignos. Ejemplo de ellos son el sndrome de Bloom, la anemia de Fanconi, y la Ataxia telangiectasia. Otro padecimiento hereditario igualmente interesante es el conocido como Xeroderma pigmentosum, en el cual los individuos afectados son propensos a desarrollar cncer de piel en virtud de su extrema susceptibilidad a la luz ultravioleta del sol y a una deficiencia en su capacidad de reparar el dao que provoca dicha radiacin en el material gentico de las clulas de la piel. Las clulas de estos individuos al ser sometidas a distintos agentes fsicos, qumicos o virales, muestran una mayor frecuencia de alteraciones en su material gentico que las clulas normales. Tanto los cnceres de tipo hereditario como este tipo peculiar de asociaciones entre enfermedades hereditarias, vulnerabilidad a agentes ambientales, lesiones genticas y padecimientos malignos, constituyen modelos a investigar para desentraar la relacin que existe entre la herencia, el ambiente y el cncer. Todo agente externo o interno que provoque lesiones genticas en las clulas del organismo conlleva el riesgo de producir un cncer, particularmente si coincide con estmulos a la proliferacin de las clulas alteradas. EXISTEN CARACTERSTICAS HEREDITARIAS QUE INCREMENTEN LA SUSCEPTIBILIDAD A LOS CARCINGENOS AMBIENTALES? Un gran nmero de sustancias potencialmente txicas que ingresan a nuestro organismo son transformadas por enzimas presentes en distintos rganos entre los que sobresale el hgado; lo mismo sucede con aqullas capaces de inducir cncer. En algunos casos las sustancias no son txicas sino hasta despus de ser metabolizadas, por lo que se dice que las enzimas las activan; en otros casos son inactivadas por procesos enzimticos de destoxificacin. Los seres humanos difieren en su capacidad de llevar a cabo tales procesos, ya que pueden contar con enzimas que presentan distinta actividad (isoenzimas) como resultado de los cambios genticos que han ido ocurriendo a lo largo de la evolucin. Ciertos individuos deficientes en ciertas enzimas biotransformadoras pueden ser menos susceptibles a carcingenos qumicos que requieren activacin metablica. Por el contrario, otros pueden ser ms vulnerables por no contar con mecanismos eficientes de destoxificacin de carcingenos. Entre los mecanismos moduladores de nuestra respuesta a la agresin de sustancias cancergenas se

encuentran las enzimas capaces de metabolizarlas.

I I I .

C N C E R

A M B I E N T E

QU SABEMOS SOBRE EL ORIGEN AMBIENTAL DEL CNCER? A LO largo de ms de doscientos aos se han ido acumulando mltiples y variadas observaciones que han hecho creer que la mayora de los cnceres en el ser humano tienen un origen ambiental. Algunas de ellas sern descritas brevemente pues ilustran bien los caminos que llevaron al descubrimiento de la relacin entre el cncer y el ambiente. Sabemos que el cncer puede ser ocasionado por agentes fsicos, qumicos y biolgicos; algunos de ellos han acompaado al ser humano desde que apareci en el planeta, como la luz ultravioleta del sol o las radiaciones ionizantes naturales. Otros han sido generados por nuestras propias actividades domsticas, tal y como sucede con los hidrocarburos policclicos liberados al calentarnos o cocinar con fuego de lea o carbn. Entre tanto, algunos vegetales que son nuestra fuente de sustento nos exponen a plaguicidas naturales cancergenos (por ejemplo estragol y safrol) o bien a otros compuestos inductores de cncer (como las aflatoxinas) que producen mohos que los contaminan. Sumado a lo anterior, los seres humanos nos exponemos hoy en da a un sinnmero de productos industriales sintticos que se han venido a aadir a los de origen natural y que consumimos en forma de aditivos de alimentos, cosmticos, medicamentos, productos de limpieza, plaguicidas y fertilizantes y que adems contaminan el ambiente. Lo anterior nos hace ver que en nuestra vida cotidiana podemos enfrentarnos a factores potencialmente cancergenos dentro o fuera de los lugares donde desarrollamos nuestras actividades, en la ciudad o en el campo, por motivos laborales, mdicos, accidentales o como resultado de nuestros hbitos. Desde el inicio de la vida en nuestro planeta los seres vivos se han expuesto a agentes ambientales fsicos, qumicos y biolgicos potencialmente cancergenos a los que se suman hoy en da algunos productos industriales sintticos capaces de generar cncer. CMO SE HAN DESCUBIERTO LOS AGENTES CANCERGENOS AMBIENTALES? Tal como se mencion en la introduccin, la agudeza de un mdico permiti que mediante una observacin clnica se llegara a la conclusin, por primera vez, de que una forma rara de tumor poda deberse a la exposicin a un contaminante qumico presente en el lugar de trabajo. Esa observacin ser referida a continuacin, pues est llena de enseanzas. Otras observaciones clnicas similares han aportado nuevas pruebas, sobre todo en relacin con otros contaminantes del ambiente laboral y con medicamentos de uso prolongado. Con el desarrollo del mtodo epidemiolgico, el conocimiento de los factores ambientales de riesgo en el cncer ha tenido un fuerte impulso. La mayora de las investigaciones epidemiolgicas se ha enfocado al estudio de poblaciones expuestas a un mismo agente para

determinar si la frecuencia de cncer en ellas es diferente a la de poblaciones no expuestas o expuestas en menor grado a ste (estudio tranversal). En otros estudios se ha partido de la observacin de individuos afectados por un tipo de cncer en particular y se ha buscado demostrar la exposicin a un factor ambiental especfico (estudio de casos y controles). Ms rara vez, se ha hecho el seguimiento de una poblacin expuesta a un agente cancergeno potencial para determinar la aparicin de casos de cncer (estudio prospectivo). Los tres estudios mencionados son de carcter epidemiolgico. Aunque los estudios epidemiolgicos constituyen la contribucin ms efectiva para establecer el riesgo de cncer en poblaciones expuestas a cancerigenos ambientales, tienen limitaciones que dificultan su empleo como mecanismos para descubrir nuevos carcingenos entre la multitud de agentes a los que podemos vernos expuestos. Entre las dificultades que enfrentan para establecer una relacin causa-efecto entre la exposicin a un agente ambiental y el desarrollo de un cncer pueden citarse: a) el tiempo prolongado de latencia que separa la exposicin a un carcingeno y la manifestacin clnica del cncer; b) la participacin de mltiples factores en el desarrollo de la enfermedad, y c) la imposibilidad de determinar con precisin la magnitud de una exposicin ocurrida aos antes de que se descubriera el padecimiento. Dichos estudios son, adems, costosos y tardados. Ante la necesidad de establecer medidas de control para proteger la salud de la poblacin de los efectos adversos de factores ambientales, se ha recurrido a modelos experimentales para obtener ms rpido informacin de su capacidad para provocar cncer. Para ello se emplean animales de laboratorio, por lo general roedores, a los que se expone en forma controlada y durante toda su vida, a diferentes concentraciones de un agente del que se sospecha que puede producir cncer. Sin embargo, tambin estos modelos experimentales tienen sus limitaciones y la informacin que proveen debe ser interpretada con cautela; entre los argumentos ms importantes para ello estn: a) las diferencias de susceptibilidad a los carcingenos en los distintos seres vivos, y b) que no se sabe con certeza si los agentes cancergenos descubiertos al exponer a los animales a altas concentraciones de ellos sern igualmente efectivos a las dosis bajas a las que generalmente se exponen los seres humanos. La identificacin de agentes cancergenos ha sido posible a travs de observaciones clnicas, estudios epidemiolgicos y bioensayos animales a los cuales se han sumado estudios en cultivos celulares y en diversos sistemas de prueba. TODOS LOS CARCINGENOS AMBIENTALES SON IGUALMENTE RIESGOSOS? Partiendo del anlisis de los resultados de estudios epidemiolgicos realizados en Estados Unidos antes de 1980 para identificar los factores que participan en el desarrollo de cncer, se lleg a la conclusin de que ms del 80% de las muertes por cncer en ese pas podan ser atribuidas a factores ambientales (Tabla 6).
TABLA 6. Proporcin de muertes por cncer atribuidas a factores ambientales en Estados Unidos

Porcentaje de todas las muertes por Factor involucrado cncer Tabaco 30

Alcohol Alimentacin Aditivos de alimentos Comportamiento sexual y reproductivo Ocupacin Contaminacin Productos industriales Medicamentos y terapias Factores geofsicos Infecciones Desconocido

3 35 1 7 4 2 1 1 3 10? ?

Si se observan detenidamente los factores listados en la tabla 6, salta a la vista que algunos contribuyen ms que otros a la mortalidad por cncer en la poblacin general de los Estados Unidos, entre los que destacan el tabaco y el tipo de alimentacin. Esto indica que una forma de definir el riesgo de un agente cancergeno es conociendo la proporcin de casos de cncer atribuibles a la exposicin al cancergeno. Como se ver ms adelante, importantes factores para determinar el riesgo de los cancergenos ambientales son la magnitud de la exposicin y la duracin de la misma; el consumo de tabaco es el mejor ejemplo de ello, ya que la cantidad de cigarros que se fumen y la edad en la que se inicia el hbito son dos elementos decisivos para el desarrollo del cncer en los fumadores. Los estudios experimentales realizados en animales de laboratorio muestran tambin que los agentes capaces de generar cncer pueden variar hasta 10 millones de veces en su potencia, lo que significa que las concentraciones a las que producen cncer pueden ser extraordinariamente diferentes. Esto resalta todava ms la idea de que no basta con exponerse a un cancergeno para desarrollar cncer, sino que tienen que darse las condiciones de exposicin suficientes para que se est en riesgo de padecer la enfermedad. Ahora se sabe tambin que existe toda una variedad de factores moduladores que pueden incrementar o reducir el riesgo de exposicin a agentes cancergenos, de los cuales se hablar ms adelante. No basta con exponerse a un agente cancergeno para desarrollar cncer, pues sta es una enfermedad en la que intervienen mltiples factores. RIESGOS DE CNCER EN EL AMBIENTE OCUPACIONAL La historia de los deshollinadores Ciertos lugares de trabajo o actividades laborales pueden presentar peligros para la salud de los trabajadores, entre los que destaca el padecimiento del cncer por exposicin a agentes fsicos o qumicos que contaminan el ambiente ocupacional. Esto fue descubierto por un mdico ingls, Percival Pott, al observar y notificar en 1775 que algunos limpiadores de chimeneas que asistan a su consultorio presentaban cncer en las bolsas escrotales (las que contienen los testculos), una forma rara de cncer en Inglaterra. Pott atribuy el desarrollo de los tumores al acumulamiento de holln en los plieges de la piel del escroto, por la falta de aseo de los limpiadores de chimeneas, lo cual llev a considerar que el bao y el cambio de ropa frecuentes podran evitar la enfermedad. Eso dej planteados dos principios bsicos: a) la induccin de

cncer por exposicin a un agente cancergeno (el holln) y b) su posible prevencin al reducir la exposicin. Tanto Pott como su nieto, Henry Earle, hicieron otras observaciones, de las cuales derivaron conceptos centrales acerca del cncer. Constataron por ejemplo que la profesin de deshollinador se iniciaba en Inglaterra desde la infancia, lo que les hizo suponer la existencia de un perodo de latencia entre el inicio de la exposicin y la deteccin clnica del tumor. Asimismo, se dieron cuenta de que no todos los limpiadores de chimeneas desarrollaban cncer, lo cual sugera entonces que no todos los individuos son igualmente susceptibles a los agentes cancergenos. Confirmacin de las observaciones de Percival Pott A finales del siglo XIX, en plena revolucin industrial, Volkman, Bell y Butlin informaron de otros casos de cncer escrotal en trabajadores expuestos a alquitranes, parafinas y aceites de ballena, hecho que corrobor la capacidad de inducir cncer de los compuestos qumicos relacionados con el holln (mezcla de alquitranes e hidrocarburos policclicos). Por su parte, dos investigadores japoneses, Yamigawa e Inchikawa, publicaron un trabajo en 1915 en el que refirieron haber inducido cncer en la piel de la oreja de conejos al aplicarles alquitrn. Resultados semejantes se obtuvieron al pintar la piel de otros animales con holln, alquitrn de carbn, aceite de antraceno y derivados de la creosota. Pero no fue sino hasta 1930, ms de ciento cincuenta aos despus del descubrimento de P. Pott, que se identific en el alquitrn la presencia de benzo (a) pireno, un potente inductor de cncer, que tambin emiten los vehculos de combustin y el humo del tabaco o de lea y carbn. A partir de las observaciones en torno al cncer del escroto en deshollinadores se descubri que: El cncer puede tener un origen ambiental Existe un periodo de latencia entre el inicio de la exposicin a un agente cancergeno y la deteccin del cncer. Unos individuos presentan mayor susceptibilidad y riesgo de desarrollar cncer que otros. La prevencin o reduccin de la exposicin a los agentes cancergenos puede evitar o disminuir el riesgo de cncer. Individuos expuestos a un mismo tipo de cancergeno presentan una misma forma de cncer. El holln contiene benzo (a) pireno, un poderoso cancergeno. COMPUESTOS QUMICOS Y PROCESOS INDUSTRIALES RELACIONADOS CON EL CNCER Diferentes agencias nacionales e internacionales han establecido un registro de todos los estudios epidemiolgicos o experimentales que han sido publicados con relacin a los agentes cancergenos. Dichos estudios son evaluados crticamente por comits de expertos para identificar su validez y confiabilidad y, con base en los datos proporcionados, se han establecido

clasificaciones que los agrupan en tres categoras de acuerdo con la naturaleza de las pruebas aportadas: 1 ) Suficientes, es decir, que exista una asociacin causal entre exposicin al agente y el cncer en el humano. 2) Limitadas, o sea que indiquen un posible efecto carcinognico en seres humanos, aunque los datos no sean suficientes para demostrar una relacin causal. > 3) Moderadas, o sea que los datos son cualitativa o cuantitativamente insuficientes para concluir sobre la carcinogenicidad del agente para el ser humano.

TABLA 7. Clasificacin de grado probado de carcinogenicidad para humanos de productos qumicos o procesos industriales

En la tabla 7 se presenta una lista elaborada por la Agencia Internacional del Cncer, dependiente de la Organizacin Mundial de la Salud, que contiene los compuestos qumicos o procesos industriales que han sido asociados con el cncer. El grupo 1 corresponde a las pruebas suficientes de carcinogenicidad para el humano, el 2 a la categora de carcingenos probables para el humano y la fuerza de las pruebas se dividi en alta (letra A) o baja (letra B); en esta categora estn incluidos los agentes identificados en estudios experimentales llevados a cabo en animales. En tanto, el grupo 3 rene sustancias o procesos que no pueden ser clasificados en cuanto a su carcinogenicidad para humanos. LECCIONES DE LOS ESTUDIOS DE CNCER OCUPACIONAL El que produjeran tumores poco frecuentes en el resto de la poblacin facilit en parte el descubrimiento de los agentes identificados como cancergenos en el ambiente laboral. Tal es el caso, por ejemplo, de los tumores escrotales en los deshollinadores, del mesotelioma pleural en los trabajadores expuestos al asbesto, o del agiosarcoma heptico en los que se expusieron a cloruro de vinilo. Los estudios de cancergenos en el ambiente laboral han puesto en claro tambin el peligro de la exposicin continua durante varios aos a los agentes cancergenos y de la elevada concetracin que alcanzan stos en el ambiente de trabajo. Muchas de las sustancias cancergenas producen el padecimiento en el sitio por el que ingresan al organismo como en el caso del nquel que provoca tumores en los senos nasales, o el del arsnico, el asbesto o el cromo, que inducen cncer de pulmn al ser inhalados. Otras sustancias, a pesar de que penetran por el aparato respiratorio, causan cncer en otros tejidos, como sucede con el benceno, que genera leucemias; el cadmio, que puede llegar a los rganos genitales y producir cncer de prstata, o la 2-naftilamina, que induce cncer en la vejiga. Se ha observado que el consumo de tabaco por los trabajadores incrementa el riesgo de desarrollar cncer por exposicin a otros agentes presentes en las reas de trabajo. Se ha visto, en particular, que los trabajadores expuestos al asbesto que tambin fuman, enfrentan un riesgo de cncer que es 92 veces mayor que el de individuos que no fuman ni se exponen al asbesto. Cabe sealar que el asbesto es uno de los factores de riesgo de cncer ocupacional ms importantes, si se considera que 2% de las muertes por cncer en Estados Unidos por ejemplo, se atribuye a este agente. El conocimiento de los factores de riesgo de cncer en el ambiente ocupacional ha hecho que se propongan recomendaciones para evitar esta enfermedad como resultado de las actividades laborales. Entre esas recomendaciones estn los ordenamientos jurdicos y normas tcnicas que prohiben o fijan los lmites mximos permisibles sobre carcingenos en los lugares de trabajo, las modificaciones de los procesos de produccin y la introduccin de equipos anticontaminantes, as como la vigilancia de los trabajadores para evitar exposiciones indeseables y detectar el desarrollo temprano de lesiones que adviertan el peligro de cncer. La introduccin de medidas de control de la exposicin a cancergenos en el ambiente ocupacional ha contribuido a reducir el riesgo de cncer en los trabajadores. CONTRIBUCIN DE LA CONTAMINACIN DEL AIRE AL DESARROLLO DE CNCER Diversas razones sustentan la preocupacin acerca de los riesgos de cncer que pudieran estar asociados a la contaminacin del aire, entre las cuales destaca el saber que una persona inhala diariamente alrededor de 20 000 litros de aire y el hecho de que podemos seleccionar lo que

bebemos o comemos, nuestras actividades laborales, pero no es fcil elegir el aire que respiramos. Gran parte de esta preocupacin est centrada en la contaminacin del aire en las zonas altamente pobladas, industrializadas y con gran trfico vehicular. Sin embargo, los estudios epidemiolgicos que comparan la incidencia de cncer pulmonar (nmero de casos nuevos) en poblaciones de reas urbanas altamente contaminadas y en poblaciones rurales no han permitido distinguir con claridad el papel de la contaminacin en ese tipo de cncer. En gran medida esto se debe a la influencia tan grande que tiene el consumo de tabaco en esta forma de cncer y al hecho de que, por lo general, los individuos fuman ms cigarros en las ciudades que en las reas rurales. As, aunque hubiera dos veces ms frecuencia en la incidencia de cncer pulmonar en las ciudades que en el campo, la relacin causa-efecto no se vera clara pues hay casi cuarenta veces ms frecuencia de cncer en los fumadores. Ms an, se ha informado que se requiere inhalar el aire contaminado de la ciudad de Los ngeles (Estados Unidos) durante un ao para exponerse a la cantidad de material quemado que inhala el fumador que consume dos paquetes de cigarros al da. En la tabla 6 slo se atribuye el 2% de las muertes por cncer en Estados Unidos a la contaminacin ambiental, por lo que se le considera un riesgo menor del que corre un fumador, que, como ya se ha visto, es sumamente alto. Lo anterior no excluye que la contaminacin del aire no sea un riesgo de cncer, sobre todo si se identifica la presencia de carcingenos conocidos en el ambiente y si se tiene en cuenta que estamos expuestos a ella a todo lo largo de nuestra vida. Se sabe, sin embargo, que la mayora de los individuos pasan la mayor parte de su vida intramuros, por lo que puede ser ms importante para ellos la exposicin a los contaminantes que se hallan dentro de las habitaciones. Nuevamente, en este caso, salta a la vista la importancia del tabaco como uno de los principales contaminantes de muchos ambientes intramuros y que pueden hacer de ellos lugares ms peligrosos que las calles con gran trfico vehicular. Existen otros contaminantes que pueden encontrarse dentro de las habitaciones como el formaldehdo y el benceno, que se desprenden de muebles y paredes recubiertos con materiales que los contienen, o los solventes liberados por la ropa lavada en tintoreras. En Estados Unidos se ha identificado como un contaminante de importancia al radn, un gas radiactivo que queda atrapado dentro de las construcciones, cuyos suelos o ladrillos lo contienen. A la exposicin a este gas se le atribuye cerca del 10% de las muertes por cncer en ese pas. Pasamos gran parte de nuestras vidas dentro de habitaciones en las que la contaminacin del aire puede ser mayor a la del exterior y el humo del tabaco es uno de los principales contaminantes. EL PELIGRO DE LAS RADIACIONES Entre los primeros agentes reconocidos como cancergenos para el humano estn las radiaciones ultravioletas y las ionizantes. Desde las pocas ms remotas los seres humanos se han expuesto a la luz ultravioleta del sol y han sufrido como consecuencia carcinomas escamosos y melanomas en la piel, as como cncer en los labios. En la actualidad, los melanomas parecen ir en aumento en los individuos de raza blanca, posiblemente como consecuencia de los cambios en la moda, que han promovido la exposicin de la piel a la luz solar. No se descarta, sin embargo que la luz ultravioleta pueda producir cambios en sitios distantes a los irradiados, tal vez por estimulacin hormonal o por abatimiento de las defensas inmunitarias, con la

consecuente formacin de tumores en lugares no expuestos al sol. Se teme, inclusive, que el deterioro de la capa de ozono en los polos, tenga como consecuencia un incremento en este tipo de cnceres asociados con la radiacin del sol. Se calcula que la luz ultravioleta es la responsable del 90% de los cnceres en los labios, del 50% de los melanomas y del 80% de los dems cnceres de la piel; adems se piensa que la luz solar podra ser la causa del 1 al 2% de todas las muertes por cncer. Las radiaciones ionizantes emitidas por sustancias radioactivas, se han asociado al desarrollo del cncer desde los trabajos pioneros realizados con estos materiales tras descubrirse sus aplicaciones en diversos campos y en particular en el rea mdica. As, los radilogos junto con los trabajadores de las minas que extraen materiales radioactivos, fueron los primeros en sufrir sus efectos. De estas observaciones deriv una serie de medidas para proteger de los efectos adversos de la radiacin a los seres humanos expuestos a ella por razones mdicas o laborales. Por mucho tiempo se crey que cualquier tipo de radiacin ionizante produca cncer con la condicin de que la exposicin fuera suficientemente intensa para ocasionar dao evidente al tejido irradiado. Actualmente esto se ha puesto en duda y ya se realizan grandes esfuerzos para determinar los riesgos de cncer por la exposicin a dosis bajas de irradiacin. Segn los clculos realizados, la proporcin de muertes por cncer que pueden ser atribuidas cada ao a este tipo de radiaciones (adems de las provenientes de fuentes naturales) equivale al 1.4%. La exposicin prolongada a la luz solar intensa puede provocar cncer en la piel, por lo que debe evitarse. CARCINGENOS LIGADOS AL ESTILO DE VIDA Fumar no siempre es un placer Ningn otro producto de consumo o contaminante ambiental ha sido tan ampliamente estudiado para determinar sus efectos en la salud como el tabaco. Existe tal nmero de investigaciones independientes realizadas en diferentes pases y son tan semejantes los resultados obtenidos en ellas que cualquiera puede servir para ilustrar los daos que ocasiona el tabaco en los fumadores. Se ha sealado que entre 20 y 30% de los casos de cncer en Estados Unidos pueden deberse al consumo de tabaco y en 1978, 102 000 de las 390 000 defunciones por cncer fueron atribuidas al tabaquismo. Se ha descubierto tambin que en los fumadores de edad media el cncer de pulmn se presenta 10 veces ms frecuentemente que en los no fumadores. El hbito de fumar se ha asociado no slo con el cncer pulmonar, sino con el de labios, lengua, boca, laringe, faringe, esfago y vejiga. Ms an, el tabaquismo se relaciona con enfermedades del corazn entre las que se encuentran afecciones de las coronarias, infartos y aneurismas de la aorta. Asimismo, causa o agrava padecimientos respiratorios como la bronquitis y el enfisema que resulta del desarrollo de fibrosis pulmonar. Los riesgos de sufrir las enfermedades mencionadas varan de acuerdo con la forma en que se consume el tabaco (pipa, puro o cigarro), con la cantidad de humo que se inhale, el nmero de cigarros que se fumen diariamente, la edad en que se haya empezado a fumar y el tipo de tabaco, por no citar ms que algunos factores. En estudios con entrevistas peridicas durante varios aos a fumadores y no fumadores, se ha encontrado que la mortalidad por cncer de pulmn es mayor en los individuos que fuman pipa y puro que en los no fumadores, y aun mucho ms elevada en los que consumen cigarros. Se ha

visto tambin, que los fumadores de pipa y puro por lo general inhalan menos humo que los que fuman cigarros, y que quienes empezaron a fumar desde temprana edad tienden a inhalar ms profundamente el humo a edades avanzadas. Por otro lado, la frecuencia con la que se presentan tumores malignos en los labios, lengua, boca y esfago en los fumadores de pipa y puro, suele ser igual o mayor a la observada en quienes acostumbran fumar cigarros. Si se toma en cuenta la edad en que se inici el hbito de fumar en individuos que entre los 55 y 64 aos de edad han fumado el mismo nmero de cigarros, se constata que mueren ms (de todo tipo de muertes) quienes empezaron a fumar ms jvenes. Por ejemplo hay ms mortalidad entre quienes comenzaron a consumir cigarros alrededor de los 15 aos de edad, que entre los que lo hicieron despus de los 25. El nmero de muertes se incrementa adems en la medida en que aumenta el nmero de cigarros que fuman al da, en todos los grupos de edad. Otro hecho importante es que los individuos que conviven con fumadores e inhalan el humo que contamina el aire de las habitaciones (fumadores pasivos), tambin tienen un riesgo elevado de contraer cncer. Es indispensable que nios y jvenes eviten fumar en vista del alto riesgo de cncer asociado al inicio del hbito desde temprana edad. LA LUCHA CONTRA LOS RIESGOS DEL TABACO Investigaciones realizadas desde antes de 1960 indican que el material condensado del humo de tabaco, el llamado alquitrn, tiene la capacidad de inducir tumores malignos en animales de experimentacin y sealan que la nicotina contenida en el tabaco provoca alteraciones en el corazn y sistema circulatorio. Ello llev a promover la reduccin de los alquitranes y nicotina en los cigarros, al igual que la introduccin de filtros como medidas para disminuir los efectos del tabaco en la salud. Estudios realizados en fumadores, tras la introduccin de estas modificaciones en los cigarros, mostraron al cabo de varios aos la disminucin del riesgo de cncer pulmonar; sin embargo, el menor contenido de alquitrn y nicotina no fue suficiente para hacer del tabaco un producto seguro e inocuo (el tabaco contiene ms de 3 000 sustancias, que incluyen iniciadores y promotores del cncer). Al hacerse pblicos los hallazgos anteriores y conocerse los riesgos del tabaco, se constat que muchos fumadores dejaron de fumar en forma definitiva y en ello se constat tambin la reduccin de la frecuencia de cncer. Sin embargo, las ventas de tabaco no han disminuido tanto como era de esperarse, adems de que ha aumentado el nmero de mujeres fumadoras, y de que, en consecuencia, se ha incrementado la incidencia de cncer pulmonar en ellas. En la actualidad se estn llevando a cabo gran nmero de investigaciones orientadas a identificar los agentes cancergenos presentes en el tabaco y a estudiar sus mecanismos de accin, a la vez que se tratan de detectar sustancias quimioprotectoras que antagonicen los efectos adversos de los componentes del tabaco. Entre estas ltimas se encuentra el betacaroteno extrado de zanahorias y vegetales de color naranja o amarillo, que protegen contra los efectos de las sustancias oxidantes. Debe quedar claro que no se requiere esperar los resultados de esas investigaciones para tomar medidas que eviten la ocurrencia de ms casos de cncer por exposicin al tabaco, y que dichas medidas descansan en la voluntad de los fumadores de renunciar al hbito tabquico y en la educacin de los nios para que no lo adquieran.

Lo anterior slo ser posible si la poblacin general y los nios y jvenes en particular se percatan del peligro que representa para su salud el fumar y deciden no hacerlo. Mientras tanto, debe preservarse la salud de los que no fuman evitando el consumo de tabaco en lugares pblicos y en el hogar. El consumo de tabaco es uno de los mayores riesgos de cncer identificados a la fecha y su control est al alcance de los fumadores, quienes al dejar de fumar protegen su salud y la de los que conviven con ellos. RIESGOS DE CNCER POR EL CONSUMO EXCESIVO DE ALCOHOL Es difcil disociar los efectos del alcohol de los del tabaco ya que, por lo general, los que abusan de las bebidas alcohlicas tambin suelen ser fumadores y los abstemios comnmente no fuman. No es tarea sencilla tampoco precisar la cantidad real de alcohol que ingieren los individuos en la poblacin que no son francamente alcohlicos, como para poder establecer una relacin entre el consumo y la frecuencia de cncer. A pesar de ello, se ha podido poner en evidencia que el consumo excesivo de alcohol por fumadores, parece multiplicar el riesgo de sufrir cncer de la boca, laringe, esfago y tracto respiratorio. Hace ms de sesenta aos que existe la sospecha de que el alcohol puede causar cncer, despus de que fueron hechas algunas observaciones entre trabajadores de empresas que producen bebidas alcohlicas a las cuales se aficionaron los obreros consumindolas en exceso; en ellos se encontr una elevada incidencia de tumores malignos en boca, faringe, laringe y esfago. De algunas bebidas en particular se sospecha que sean factores de riesgo de cncer en sitios especficos como el esfago. Por ejemplo en Normanda, Francia, los individuos habituados al consumo de brandy de manzana obtenido por destilacin tienen un riesgo aumentado de ese tipo de cncer sobre todo si se suma a ello el consumo de tabaco. Tambin en China la ingestin de una bebida alcohlica muy fuerte llamada pai-kan se ha asociado con el cncer de esfago, en tanto que en frica el padecimiento se ha relacionado con otra bebida alcohlica a base de maz. Por su parte se considera que el consumo de vino rojo, en cantidades equivalentes a 800 caloras diarias, aumenta el riesgo de cncer del estmago. Con respecto a la cerveza existen evidencias contradictorias; as, en distintos grupos raciales en Hawai se hall una asociacin entre el consumo de cerveza y el desarrollo de cncer en ocho sitios; boca, lengua, faringe, laringe, esfago, estmago, pncreas, pulmn y rin; mientras que en Estados Unidos se estableci una relacin significativa entre la ingesta de cerveza y el cncer de colon y recto. Lo mismo se ha visto en Noruega y en cerca de veinte pases; sin embargo, diversos estudios realizados en Estados Unidos, Noruega y Finlandia no lograron establecer dicha relacin. Se ha dicho que el alcohol, al igual que otros agentes que producen cirrosis en el hgado como las aflatoxinas y el virus de la hepatitis B, favorecen el desarrollo de cncer en ese rgano. Por su parte, el papel del alcohol en el cncer bucal ha sido apoyado por la observacin de tumores en individuos acostumbrados a enjuagarse la boca con soluciones astringentes a base de alcohol. El estado nutricional de los bebedores tambin parece influir en la aparicin de cncer en cabeza y cuelllo. Comnmente se observa en ellos un desbalance nutricional asociado con la aparicin de cncer en la cavidad bucal y en el tracto respiratorio.

En este caso, al igual que en el del tabaco, no es indispensable responder a todas las interrogantes sobre el origen del efecto cancergeno del alcohol y sus mecanismos de accin, para tomar medidas que protejan a la poblacin. Dichas medidas requieren nuevamente de la voluntad de los individuos encargados de evitar o disminuir su consumo excesivo del alcohol. El alcohol y el tabaco son dos riesgos de cncer evitables que no requieren medidas de control costosas. COMER NO ES UN RIESGO, EL SECRETO ES LA SELECCIN DE ALIMENTOS En la actualidad un 35% de las muertes por cncer se atribuyen a los hbitos alimenticios; de ah la importancia que adquiere el conocer qu componentes de los alimentos son los que influyen en el surgimiento del cncer, con el fin de que los individuos en riesgo identifiquen las alternativas y as reduzcan el peligro de padecer la enfermedad, aunque esto no es tarea sencilla. La asociacin entre el cncer y la alimentacin se ha planteado fundamentalmente en el caso de los tumores del tracto gastrointestinal (esfago, estmago, colon, recto, pncreas e hgado), as como de los que aparecen en sitios sensibles a la accin de hormonas sexuales (por ejemplo mama, prstata, endometrio y ovario). Los estudios realizados en pases como Japn, cuya poblacin ha tenido por siglos hbitos alimenticios tradicionales que la distinguen de otras poblaciones del mundo, muestran que a partir de 1949 ha habido un cambio en la dieta debido al incremento en el consumo de productos lcteos, huevos, aceite y fruta, sin que se haya modificado el consumo tradicional de arroz y pescado. A la vez, las investigaciones sealan que el cncer del estmago, la forma de cncer ms frecuente en ese pas, ha ido disminuyendo ao con ao. Aunque no se puede excluir que el decremento en ese tipo de cncer obedezca a otros factores, se sospecha que est relacionado con los cambios en la alimentacin. Apoyan esta idea las observaciones realizadas en individuos japoneses que han emigrado a Hawai y California, en los que el riesgo de cncer de estmago ha disminuido, mientras que se ha incrementado el de contraer cncer de colon o de pulmn, como sucede en Estados Unidos. La bsqueda de los factores en la dieta tradicional de los japoneses que participan en el cncer gstrico constituye un tema central de investigacin que ya ha dado frutos muy valiosos. Dichos estudios indican que la forma tradicional de asar las carnes y pescados al carbn favorece que estos alimentos se contaminen con sustancias cancergenas presentes en el humo como el benzo (a) pireno. Tambin se ha visto que el cocinado a alta temperatura provoca que los aminocidos que componen las protenas de los alimentos se conviertan en agentes capaces de provocar cncer. Algo interesante que surgi de esos estudios fue el descubrimiento de sustancias que antagonizan a los agentes cancergenos y ejercen un papel protector en diversos vegetales de consumo frecuente en Japn como coles, rbanos, brcoli y otros. Aun cuando unos y otros descubrimientos slo representan observaciones experimentales, el doctor Sugimura, reconocido cancerlogo japons, recomienda evitar el consumo cotidiano de productos asados al carbn, variar los alimentos da con da, e introducir en cada comida vegetales y frutas. Es importante mencionar tambin que el cncer gstrico en Japn constituye un mayor riesgo entre hombres y mujeres fumadores, lo que resalta nuevamente el peligro del tabaco. Las comunidades religiosas que tienen hbitos que difieren del resto de la poblacin de sus pases han llamado la atencin de quienes estn interesados en determinar cmo influyen las

variaciones en la alimentacin en el desarrollo del cncer. En Estados Unidos se ha descrito, por ejemplo, que el riesgo de morir de cncer colo-rectal, de mama y cnceres asociados con el consumo de tabaco es menor en individuos que conforman el grupo religioso adventistas del Sptimo Da. Este grupo se caracteriza por abstenerse de beber alcohol y fumar, y gran parte de l practica una dieta ovo-lacto-vegetariana. Los mormones, por su parte, constituyen otro grupo religioso de Estados Unidos cuyo estilo de vida difiere notoriamente del de la poblacin general. Desde hace ms de 80 aos los mormones han eliminado el consumo de alcohol, tabaco, caf y t, adems de que recomiendan una dieta balanceada a base de granos, frutas y vegetales, as como un consumo moderado de carne. Estudios realizados en esta poblacin indican una menor incidencia entre ellos de los cnceres asociados con el consumo de tabaco, y de tumores de mama, tero y ovarios en las mujeres, de estmago en los hombres y de colon en ambos sexos, en comparacin con los no mormones. En la India la comunidad religiosa de los parsi difiere de la hind en Bombay en que presenta una frecuencia mucho mayor de cncer de colon, recto y mama. En el norte de la India, los punjabis prcticamente no padecen de cncer de colon y su dieta es rica en vegetales fibrosos y productos lcteos fermentados que contienen cidos grasos de cadena corta. Algo que es tambin importante mencionar con relacin al cncer y a la alimentacin es que los factores socioeconmicos influyen en el tipo de dieta que consumen los individuos y por ende en las formas de cncer que los afectan. Es as que el cncer de colon y de recto en hombres ha sido asociado con ingresos y nivel de educacin altos, y lo mismo ocurre con respecto al cncer de mama en la mujer y el de rin en ambos sexos. Contrariamente a lo que comnmente se piensa, no es la contaminacin ambiental el mayor riesgo de cncer, sino el desbalance en los alimentos aunado a hbitos sociales como el tabaco y el alcohol. TODOS LOS EXCESOS SON MALOS La sobrenutricin ha sido considerada como un factor de riesgo de cncer desde hace ms de cien aos, pero no ha sido sino hasta la realizacin de estudios epidemiolgicos recientes que esta idea ha obtenido aceptacin. Destaca en particular un estudio efectuado en 750 000 personas durante trece aos en Estados Unidos, el cual mostr que la sobrenutricin influye en el cncer en varios sitios, menos en el pulmn. Se ha informado que la obesidad juega un papel importante sobre todo en el desarrollo de cncer del endometrio y vescula biliar en la mujer, y posiblemente influya, en menor grado, en otros tipos de cncer en ambos sexos. Existe tambin una relacin entre el cncer del endometrio y una exposicin excesiva a estrgenos y resulta interesante saber que, en las mujeres despus de la menopausia, stos se producen a partir de hormonas adrenales en el tejido adiposo, el cual se ve aumentado con la sobrenutricin. De todos los elementos de la alimentacin asociados epidemiolgicamente con el cncer, las grasas son las que ms han sido estudiadas y de las que ms pruebas se tienen de una asociacin directa con esa enfermedad. Sin embargo, no se les puede atribuir un papel causal a ellas solas, puesto que por lo general una dieta rica en grasas tambin suele contener otros nutrientes entre los que destacan las protenas. Adems de relacionarse con el cncer de endometrio y colon, tambin se asocian las grasas con los de mama y prstata.

Con relacin al consumo excesivo de caf, diversos trabajos han sealado relaciones entre ese hbito y el cncer de vejiga y pncreas; pero mientras que para el cncer de vejiga no existen pruebas contundentes sobre una asociacin entre la cantidad de caf ingerido y el riesgo de padecer ese tipo de tumores, para el cncer de pncreas si se tienen. Se han hecho otras observaciones que indican, adems, que la ingesta de caf en exceso puede estar relacionada con otros tipos de tumores malignos de vejiga, esfago, boca, rin y prstata aunque en este caso la informacin no es tan consistente como la anterior. Una alimentacin equilibrada y variada, junto con la eliminacin de excesos en la ingesta de ciertos productos, puede contribuir a disminuir el riesgo de cncer. OTRAS FUENTES DE RIESGO EN LOS ALIMENTOS Otra fuente adicional de riesgo asociada con la alimentacin es la posible formacin de nitrosaminas cancergenas a partir de la interaccin de los nitritos con las aminas que se hallan presentes en los alimentos. Los nitritos y nitratos estn ampliamente distribuidos en los alimentos en concentraciones variables; los vegetales y productos de salchichonera tratados con nitritos son los que ms aportan estas sustancias, aunque tambin pueden ingerirse en el agua y jugo de frutas. Se calcula que en Estados Unidos un individuo consume alrededor de 75 rng de nitratos diariamente (que pueden ser convertidos en nitritos por bacterias presentes en la boca) y 0.8 mg de nitritos. Debe tenerse en cuenta, sin embargo, que junto con los nitritos y aminas pueden consumirse alimentos con sustancias que impiden la formacin de nitrosaminas, como la vitamina C, o bien que la favorecen como los fenoles. En regiones del mundo en las que existe una elevada frecuencia de cnceres gastrointestinales se ha sealado tambin una elevada ingesta de nitritos y nitratos en el agua y alimentos, Se han publicado estudios epidemiolgicos que sugieren una posible asociacin entre el consumo de esas sustancias y una alta incidencia de cncer gstrico y de esfago en Colombia, Chile, Japn, Irn y Estados Unidos. Pero todos ellos adolecen de la misma deficiencia: la falta de datos sobre la exposicin real a los nitritos; por este motivo dichos estudios no han confirmado su hiptesis y slo sealan una posibilidad. La contaminacin de alimentos con hongos que producen toxinas (micotoxinas) capaces de inducir cncer constituye un riesgo en algunos pases clidos y hmedos de frica, Asia y de otras regiones del mundo, incluyendo Mxico. Desde 1965 se llam la atencin sobre la existencia de una elevada frecuencia de cncer primario de hgado en pases de frica en los que se detect el consumo de alimentos contaminados con un moho, Aspergillus flavus, productor de la micotoxina conocida como aflatoxina, que es uno de los cancergenos ms potentes identificados hasta la fecha. La misma asociacin se observ en pases de Asia como Tailandia, Repblica Popular China y Taiwn. Algo importante de sealar es que el cncer primario de hgado, frecuente en esas regiones y raro en otros pases, presenta tambin una estrecha relacin con la hepatitis B, de origen viral. Se supone que la activacin de la divisin celular provocada en el hgado por la infeccin viral facilita el desarrollo de cncer en clulas que han sufrido cambios en su material hereditario por la exposicin a las aflatoxinas. Las aflatoxinas parecen ser causa del cncer de esfago observado en algunas provincias de China, en las que se consumen vegetales encurtidos y otros alimentos mohosos, que adems contienen nitrosaminas. La contaminacin de alimentos con toxinas naturales

capaces de inducir cncer puede evitarse con un adecuado almacenamiento y preservacin de los mismos. A la vez, debe reducirse al mximo el consumo de alimentos ricos en nitritos. AGENTES PROTECTORES Un tema de particular inters son los estudios epidemiolgicos que sugieren que ciertos componentes de los alimentos pueden jugar un papel protector con relacin al cncer; deduccin que ha surgido de pruebas que sealan que los individuos con deficiencias de esos elementos en su alimentacin parecen tener ms riesgos de padecer cncer. Entre los agentes con ese posible papel protector se pueden citar algunas fibras vegetales, vitaminas y minerales. Intriga especialmente el significado fisiolgico que puedan tener las fibras de algunos alimentos, que estn formadas por carbohidratos y sustancias similares a ellos no digeribles como la celulosa, lignina, pentosas, gomas y pectinas. Dichas fibras contribuyen a dar volumen a los alimentos vegetales, entre los cuales estn las legumbres, las frutas y los cereales. El cambio en los patrones de alimentacin de los pases desarrollados de Occidente ha trado consigo una disminucin en el consumo de alimentos fibrosos y un aumento en el consumo de alimentos procesados. A la ingesta de alimentos que contienen fibra se le ha prestado particular atencin, pues se ha observado que padecimientos intestinales comunes en pases desarrollados son raros en las reas rurales de frica y la India, en donde se consumen alimentos no procesados y las heces tienden a ser ms blandas, abultadas y frecuentes. Esto ltimo se ha atribuido a la riqueza en fibras de los alimentos. Concretamente se ha descubierto que las pentosas polimricas presentes en las fibras son las principales responsables de las caractersticas antes mencionadas de las heces, pues favorecen el crecimiento de ciertas bacterias intestinales. A este respecto se pueden citar los estudios realizados en Inglaterra sobre que el consumo de fibras con un alto contenido en pentosas se asocia con un bajo riesgo de cncer de colon (pero no de recto), mientras entre los individuos que ingieren pocas fibras de este tipo se observa que tienen un riesgo mayor. Tales fibras son abundantes en cereales no refinados y, en menor grado, en ciertos vegetales. Tambin en reas de Finlandia, donde se consumen grandes cantidades de pan de centeno no refinado, la incidencia de cncer colo-rectal es baja. Se piensa que las fibras disminuyen en parte el riesgo de cncer en esa porcin del intestino pues agilizan la salida de las heces y reducen la concentracin de carcingenos en ellas aumentando su volumen o bien alterando el nmero y proporcin de bacterias en el intestino. Algunas de esas bacterias posiblemente producen o destruyen metabolitos cancergenos. Otros estudios epidemiolgicos sealan otros componentes de los alimentos que pueden desempear un papel protector y reducir el riesgo de cncer, como el beta-caroteno, abundante en zanahorias y vegetales amarillos, que es un precursor de la vitamina A que acta como antioxidante. La presencia de beta-caroteno y de vitamina A en la sangre parece tener un efecto protector consistente aunque no absoluto contra ciertos cnceres. Algunos estudios epidemiolgicos sealan una mayor incidencia de cnceres de tipo epitelial en pulmn, vejiga y laringe en individuos deficientes en vitamina A. Son escasos los estudios epidemiolgicos sobre otras vitaminas, pero se ha informado del papel de la vitamina C en la inhibicin de la formacin de algunos carcingenos corno las nitrosaminas; los individuos que ingieren alimentos ricos en vitamina C parecen tener un riesgo bajo de cnceres esofgico y estomacal.

El selenio es un mineral tambin relacionado con cncer pues en pacientes cancerosos los niveles de este mineral parecen ser ms bajos que entre individuos sanos. Se sabe adems que el selenio forma parte de una enzima que interfiere con los radicales libres y perxidos, los cuales ya se dijo pueden provocar lesiones que favorecen el desarrollo de cncer. Sin embargo, el selenio a dosis altas puede ser sumamente txico. De acuerdo con el Comit Sobre Dieta, Nutricin y Cncer del Consejo Nacional de Investigaciones de Estados Unidos; existen pruebas epidemiolgicas suficientes como para afirmar que el consumo de ciertos vegetales, en especial los ricos en carotenos como las zanahorias, la col, el brcoli, la coliflor y la col de Bruselas permite una reduccin en la incidencia de cnceres en algunos sitios en el mundo. ALGUNOS MEDICAMENTOS PUEDEN PRODUCIR CNCER Aun cuando las muertes por cncer atribuidas al consumo de medicamentos no ascienden a ms del 1% del total de muertes por esa enfermedad, s son un peligro que debe tomarse en consideracin, sobre todo cuando se utilizan en tratamientos prolongados. Entre los medicamentos de alto riesgo estn precisamente los que se emplean en el tratamiento del cncer para interferir con el metabolismo celular, por lo que interacta particularmente con el material gentico. Una de las primeras observaciones al respecto se realiz en pacientes con linfoma de Hodgkin a los que se administr clornafazina en dosis elevadas y que en un lapso no muy largo desarrollaron cncer de vejiga; esto llev a descubrir que el medicamento se transforma dentro del organismo en beta-naftilamina, sustancia ya previamente identificada como inductora de cncer de vejiga entre los trabajadores de las industrias productoras de anilinas. Otros frmacos utilizados como terapia contra padecimientos malignos tambin se asocian con la aparicin de nuevos cnceres; stos incluyen: el melfaln, usado en casos de mieloma mltiple; la ciclofosfamida, empleada tanto para el tratamiento de cnceres como de padecimientos autoinmunes, y el busulfn, administrado a pacientes con trombocitemia o leucemia mieloide crnica. Todos estos medicamentos estn relacionados con el desarrollo de diversas formas de leucemia, sin embargo el riesgo inherente a su modo de accin debe ser evaluado teniendo presente que estn destinados a combatir rpida y eficazmente una enfermedad que constituye una amenaza de muerte inmediata para los pacientes, que al ser tratados con esos medicamentos ganan algunos aos de vida. De ah que, salvo la clornafazina, que fue retirada del mercado, los dems frmacos sigan en uso, aunque bajo vigilancia mdica. Otros medicamentos que han sido identificados como cancergenos aparecen enlistados en la tabla 8. TABLA 8. Clasificacin del grado probado de carcinogenicidad para humanos de algunos medicamentos Grado probado Agente teraputico En humanos En animales Grupo *

1. Cloramburcil 2. Cloranfenicol 3. Ciclofosfamida 4. Dietilestilbestrol 5 . Fenacetina 6. Fenobarbitona 7. Melfaln 8. Reserpina 9. Fenitoina 10. Oximetalona

Limitada Inadecuada Limitada Suficiente Limitada Limitada Suficiente Inadecuada Limitada Limitada

Suficiente Sin datos Suficiente Suficiente Limitada Limitada Suficiente Inadecuada Limitada Sin datos

2A 3 2A 1 2B 3B 1 3 3 3B

* Al grupo I pertenecen los medicamentos de los que hay pruebas suficientes de carcinogenicidad para el ser humano; al 2 los carcingenos probables para el humano, grupo que a su vez fue dividido en A (alta) y B (baja), palabras que califican dicha probabilidad; en el grupo 3 se incluyen los medicamentos no clasificados por su carcinogenicidad para seres humanos.

El caso del dietilestilbestrol es un ejemplo de un medicamento no anti-canceroso para impedir abortos espontneos y capaz de inducir cncer por lo que su uso fue prohibido. Constituyen un caso particular los frmacos empleados como inmunosupresores para evitar el rechazo durante los transplantes renales, tales como antimetabolitos, esteroides y sueros antilinfocitarios, los cuales han sido relacionados con la aparicin de linfomas, cnceres de piel y de vas hepatobiliares, sarcomas de los tejidos blandos y, tal vez, con carcinomas de pulmn. Se ha informado que enfermos que recibieron inmunosupresores presentan de 2.5 a 350 veces ms tumores que la poblacin en general. En virtud de la difusin en el empleo de las radiaciones ionizantes, los estrgenos y los anticonceptivos, stos requieren de un tratamiento especial. Las radiaciones han tenido un gran empleo sobre todo para el diagnstico, aunque tambin como terapia en padecimientos como el cncer. Dado su peligro potencial, se ha recomendado reducir al mnimo indispensable su utilizacin y evitarlas en el caso de mujeres embarazadas, para eliminar la exposicin de los nios en gestacin. Aun cuando se discute el riesgo de cncer por causa de administracin de estrgenos a mujeres postmenopusicas, existen pruebas slidas de una relacin entre su consumo y el cncer del endometrio; es menos clara su asociacin con el cncer de mama. Un hallazgo de particular inters fue la observacin de carcinomas vaginales en mujeres jvenes expuestas durante su gestacin a una hormona sinttica, el dietilestilbestrol, empleada para evitar el aborto espontneo en sus madres. El estudio de casos revel que las hijas de mujeres tratadas con ese medicamento durante el embarazo tienen un riesgo de 0.4% de desarrollar cncer entre los 14 y 22 aos de edad. Esta observacin alert sobre el peligro de administrar medicamentos a mujeres embarazadas. En virtud del amplio consumo de contraceptivos por millones de mujeres en todo el mundo, se ha establecido un seguimiento de casos en algunos pases, para determinar si existe riesgo de que desarrollen cncer. Por ahora, segn un Comit de la Organizacin Mundial de la Salud, no existen pruebas concluyentes de que estos medicamentos incrementen la incidencia de cnceres de mama o de cuello uterino, pues si bien ciertos componentes de las pldoras anticonceptivas

han resultado ser cancergenos para animales de laboratorio (con grandes dosis), no se cree que en las dosis bajas empleadas habitualmente por las mujeres constituyan un peligro. La exposicin prolongada a algunos medicamentos es responsable del aumento en el riesgo de cncer. LA SEXUALIDAD Y EL CNCER EN LA MUJER Una de las relaciones ms claras entre la vida sexual y el cncer es la observada en el cncer del cuello del tero o cncer crvico-uterino en la mujer. Este tipo de padecimiento es raro en pases desarrollados (o est circunscrito a sus poblaciones marginadas) y frecuente en pases en desarrollo, en forma tal que en lugares como Estados Unidos slo representa el 1.5% de todas las muertes por cncer y se observa una tendencia a disminuir, mientras que en otros pases como Mxico constituye la forma ms comn de cncer en la mujer. Numerosos estudios epidemiolgicos realizados al respecto durante los ltimos cien aos han llevado a descubrir que el riesgo de sufrir cncer crvico-uterino es mayor para las mujeres que inician su vida sexual en la adolescencia, en lugares en los que el matrimonio se da a muy temprana edad. A la vez, los estudios han hecho pensar que por su actividad biolgica desde la adolescencia las clulas cervicales tienen una probabilidad ms grande de sufrir una transformacin maligna cuando son estimuladas por agentes exgenos. A travs de los estudios epidemiolgicos mencionados se ha encontrado adems que el riesgo de cncer crvico-uterino se eleva si las mujeres cambian frecuentemente de compaeros sexuales, o por la falta de higiene genital asociada a la incultura y a la pobreza que afectan a numerosas mujeres en el mundo. Al sospecharse que la causa de este tipo de cncer podra ser un agente infeccioso transmitido por el varn durante el acto sexual, en las investigaciones se descubri la existencia de los virus involucrados en este cncer: los papilomas, tipos 16 y 18. Con base en estos hallazgos el cncer del cuello del tero puede ser evitado. Vale la pena sealar que las mujeres que no tienen vida sexual, como las monjas, prcticamente no sufren de este tipo de cncer y por el contrario, padecen ms frecuentemente de cnceres de mama, ovarios y endometrio, tumores que ocurren con menor frecuencia en las mujeres que han tenido varios hijos. En el cncer de mama, sobre todo, el nacimiento de hijos en edad temprana, as como el inicio tardo de la menstruacin (asociado comnmente a malnutricin) y una menopausia precoz disminuyen el riesgo de este tipo de cncer. Ya se mencion que estos tumores tienen tambin antecedentes hereditarios y una relacin con la alimentacin (particularmente con una alta ingesta de grasas) la cual, a su vez, tiene que ver con la regulacin hormonal de los tejidos en los que se da el cncer. Todo lo anterior resalta la interrelacin de diversos factores (socioculturales, infecciosos, nutricionales, hormonales, genticos, etc.) en el desarrollo del cncer. No son aconsejables el inicio de relaciones sexuales a temprana edad, la promiscuidad sexual y la falta de aseo de los genitales, por el alto riesgo de cncer que conllevan. LOS AGENTES INFECCIOSOS Y EL CNCER

Aunque se ha llegado a pensar que el cncer puede ser ocasionado por una infeccin, no existen pruebas de que este padecimiento pueda contagiarse, como s sucede con otras enfermedades transmitidas por contagio. De lo que s existe evidencia es de que algunos tumores en el ser humano, o en los animales, pueden ser causados por virus. Entre las diversas formas en que los virus pueden inducir cncer en el ser humano se encuentra la de su introduccin al material gentico de la clula infectada, con la consecuente modificacin de su comportamiento. Esto es lo que ocurre con virus como el Epstein Barr, que en numerosos pases causan la fiebre glandular o mononucleosis infecciosa, mientras que en otros pases provocan cncer en condiciones particulares: en frica, por ejemplo, se introducen en el material gentico de las clulas reticuloendoteliales y dan lugar al linfoma de Burkitt; y en China se insertan en el material gentico de las clulas epiteliales de la nasofaringe y producen un carcinoma. De algunos otros virus se sospecha que sean causantes del cncer del pene en el hombre, de la leucemia linftica aguda en nios y del reticulosarcoma en individuos a los que se les ha provocado una disminucin de las clulas productoras de anticuerpos (inmunosupresin). La infeccin con bacterias tambin puede favorecer el desarrollo de cncer, entre otras cosas por su capacidad de transformar en carcingenos a algunas sustancias que ingresan en nuestro organismo. Asimismo se considera que algunas parasitosis como la esquistosomiasis, comn en frica, o la clonorquiasis, frecuente en China, tienen un papel en la generacin del cncer de vejiga y en el colangiocarcinoma, respectivamente. Pero queda todava mucho por investigar sobre qu otros agentes infecciosos pueden producir cncer y acerca de cmo lo hacen. La investigacin de la relacin entre infecciones virales y bacterianas, parasitosis y cncer, es an incipiente y un campo de gran inters para pases en desarrollo. ES EL CNCER UNA ENFERMEDAD CONTROLABLE? El concepto de control del cncer implica un conjunto de medidas diversas, basadas en el conocimiento cientfico, para reducir el nmero de casos y defunciones por esta enfermedad. Se han identificado tres niveles bsicos en el proceso de prevencin: La prevencin primaria, cuyo objetivo es evitar que se produzca la enfermedad. La prevencin secundaria, orientada a detectar tempranamente la enfermedad, con el fin de impedir que se manifieste clnicamente o retardar su progreso. La prevencin terciaria, que tiene como meta minimizar los efectos adversos del cncer, una vez que se ha manifestado clnicamente, limitando el grado de incapacidad y evitando las complicaciones que llevan a un deterioro prematuro. La prevencin primaria implica conocer los factores de riesgo, para evitar que la poblacin se exponga a ellos, o para reducir la exposicin a niveles no peligrosos. Las otras dos formas de prevencin se apoyan tanto en el conocimiento de los mecanismos de generacin de cncer (carcinognesis), como en la identificacin de las distintas etapas por las que atraviesa la enfermedad y los factores que las condicionan, aspectos que se estn investigando activamente.

En la informacin expuesta a lo largo de este documento, se constata la existencia de elementos que ya han instrumentado con xito medidas de prevencin primaria. Ejemplo de ello son las actividades para mejorar los ambientes laborales y para descartar hbitos personales que conllevan riesgos de cncer (como el consumo del tabaco), lo cual ha permitido el diseo de estrategias que abarcan desde la investigacin de los factores de riesgo, la introduccin de ordenamientos jurdicos y de tecnologas para su control, y la educacin de la poblacin. En los casos en los que no ha podido evitarse el inicio de la carcinognesis, se ha tenido xito en la curacin de los pacientes, con mtodos de diagnstico temprano, tratamiento oportuno y educacin (como en el caso del cncer crvico-uterino o de mama), que equivalen a una prevencin secundaria. Por su parte, la prevencin terciaria en pacientes ya con manifestaciones clnicas de cncer tiene como medios para atacar el padecimiento al diagnstico oportuno (cuando el tumor est an ubicado en un solo sitio) y su tratamiento adecuado. La historia del control del cncer pone de manifiesto los diferentes obstculos que no han permitido un desarrollo ptimo de las medidas preventivas. Por ejemplo, los mdicos no han logrado reconocer que el cncer constituye en la actualidad una epidemia y no le dan la importancia de amenaza pblica que se concede a las epidemias de enfermedades infecciosas tan comunes en nuestro pas. Por lo mismo, se sigue considerando al cncer como una enfermedad rara que no tiene una connotacin social que amerite acciones colectivas. Lo mismo ocurre con la poblacin general que no percibe an la magnitud del problema o que teme afrontarlo y descuida su salud, ignorando las seales que anuncian el desarrollo del cncer y no consulta al mdico oportunamente. Influyen tambin en el desarrollo de esas actitudes el periodo prolongado que transcurre para que el cncer se manifieste, tras la exposicin a un agente de riesgo, lo que dificulta su identificacin o genera resistencias de tipo social o econmico para su control, como sucede en el caso del tabaco. A todo esto se suma lo tardado, laborioso y costoso que resultan las investigaciones experimentales para conocer las causas y los mecanismos de carcinognesis, lo que ha conducido a un mayor acento en los esfuerzos teraputicos que en los preventivos. A pesar de lo anterior, se percibe un cambio hacia la bsqueda de alternativas para frenar la creciente amenaza de esta enfermedad. Hacia all se orientan las investigaciones actuales sobre los mecanismos moleculares que participan en el cncer. Hoy en da tienden a desaparecer las fronteras existentes entre las disciplinas que abordan el estudio y tratamiento del cncer, en vista de lo cual epidemilogos, clnicos, bilogos celulares y moleculares intercambian experiencias, enfoques y conocimientos, para contribuir en forma acelerada a combatir un padecimiento que es antiguo en su origen pero moderno en su impacto en la sociedad actual.