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Farmacolog Farmacologa General 3 Curso U.A.

Farmacocintica: paso a travs de membranas y absorcin de frmacos.


Antonio J. Carcas Sansun
Departamento de Farmacologa y Teraputica. Servicio de Farmacologa Clnica. Hospital Universitario La Paz. Facultad de Medicina. Universidad Autnoma de Madrid.

El camino de los frmacos en el organismo

La farmacocintica determina el camino de los frmacos por los diferentes rganos y tejidos del organismo.

Farmacocintica: definicin
En trminos simplistas es lo que el organismo hace sobre el frmaco, (Dosis-Concentracin). En contraposicin con farmacodinamia, lo que el frmaco hace en el organismo (ConcentracinEfecto). Es el estudio especializado en las relaciones matemticas entre un rgimen de dosificacin y las concentraciones plasmticas alcanzadas.

La Farmacocintica , un proceso integral y dinmico.

Marco de la farmacocintica como una disciplina.


Farmacocintica descriptiva: Se estudian aqu los procesos que determinan los movimientos del frmaco en el organismo. Sus aspectos fisiopatolgicos y aquellos aspectos de relevancia clnica. Farmacocintica cuantitativa: Se estudian y cuantifican las variables que gobiernan cada uno de los procesos, lo que nos permite definir caractersticas individuales de los medicamentos que resultan en caractersticas de uso clnico, es decir, las pautas de utilizacin teraputica (dosis, va de administracin, intervalo de dosificacin...)

El Curso temporal de los niveles plasmticos de un frmaco

Porqu la farmacocintica de un medicamento es importante


La accin de cualquier frmaco requiere que haya una concentracin adecuada de ste en el medio que baa el rgano diana. Para la mayora de los frmacos el efecto se relaciona con el tiempo entre el aumento y la disminucin en la concentracin en el tejido diana.

Los procesos farmacocinticos


Liberacin. Absorcin. Distribucin. Metabolismo. Eliminacin.

Procesos farmacocinticos. Definiciones.


Absorcin: Movimiento de un frmaco desde el sitio de administracin hasta la circulacin sangunea. Distribucin: Proceso por el que un frmaco difunde o es transportado desde el espacio intravascular hasta los tejidos y clulas corporales. Metabolismo: Conversin qumica o transformacin, de frmacos o sustancias endgenas, en compuestos ms fciles de eliminar. Eliminacin: Excrecin de un compuesto, metabolito o frmaco no cambiado, del cuerpo mediante un proceso renal, biliar o pulmonar.

Paso de frmacos a travs de membranas


Difusin pasiva/smosis. Difusin facilitada. Conveccin. Transporte activo. Transporte facilitado. Endocitosis/Pinocitosis

Difusin pasiva no-inica


Determinada por el gradiente de concentracin. Sigue la Ley de difusin de Ficks.

Difusin pasiva no-inica


Ley de difusin de Ficks

Factores determinantes
Diferencia de concentraciones. Tamao (peso molecular) Area de absorcin (A) Liposolubilidad (velocidad) :
coeficiente de particin lpido/agua (K). Grado de ionizacin (<ionizacin -------> liposolubilidad)
Q = -D * A * K (Ch -Cl)/ x (Ch-

Constante de difusin del frmaco en lpido (D).

Permeabilidad y coeficiente de particin

Ionizacin
La mayora de los medicamentos son de peso molecular pequeo y de carcter cido o bsico dbil. Los farmacos cuando se disuelven suelen estar en forma ionizada. Tanto mas cuanto se disuelvan en pH opuesto Las barreras celulares (la membrana= bicapas lipidicas hidrofobicas) son permeables a las formas no ionizadas.
Asi que ionizada = polar = soluble en agua no-ionizada = menos polar = ms liposoluble

La fraccin no ionizada depende del su pKa, y del pH del medio de disolucin

Acido dbil
H+ HA ApH extracelular

Base debil
H+ B BH+

HA H+

A-

B
pH intracelular

BH+ H+

La fraccin no ionizada depende del su pKa, y del pH del medio de disolucin El pH a cada lado de la membrana determina el equilibrio a cada lado

Paso de frmacos a travs de membranas.

Difusin pasiva no-inica


Ecuaci Ecuacin de Henderson y Hasselbalch
Frmaco No ionizado Pka = pH + log --------------------------------------Frmaco ionizado Frmaco ionizado Pka = pH + log -------------------------------------Frmaco no ionizado AH A - + H+ AH ACIDOS Pka = pH + log -------------ABH+ BASES Pka = pH + log ---------------B BH + B + H+

Concepto de atrapamiento inico.

el pKa de una sustancia es el pH al cual se encuentra semi-ionizado.

pKa = -log10 Ka ph = pKa +log [HA]/[A]

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Conveccin
Diametro del poro 7 . Transporte con el solvente. Diferencia de presin hidrosttica. Grosor de la membrana. N de poros. Viscosidad. Carga elctrica.

Difusin facilitada
Sin gasto de energa y siguiendo el gradiente de concentracin

Caractersticas:
Transportador. Ms rpida. Especifica. Inhibicin competitiva. Saturacin del transportador.

Ejemplos:
Vit. B11. OATP: fexofenadina, luoroquinolonas, AINEs, estatinas. OCTP: dopamina, antiarrtmicos, antihistamnicos.

Endocitosis
Inclusin en vesculas. Transporte de:
Grasas. Glicerina. Vitaminas A, D, E y K. Ferritina. Insulina.

Transporte activo
Transportador. Con gasto de energia. Contra-gradiente de concentracin. Contra potencial electroqumico. Saturacin. Especificidad. Inhibicin competitiva. Co-transporte ATP-Binding Cassette Transporters (ABC) P-glycoprotein (P-gp or MDR1) Multidrug Resistance Associated Proteins (Mrps) Breast cancer resistant protein (BCRP)

Glicoproteina-P (ABCB1)
Multidrug Resistance Protein (MDR1) or P-glycoprotein (P-gp)
Lugares en los que se expresa la glicoproteinaP (Gp-P): Membrana luminal de la mucosa intestinal. Membrana canilicular de los hepatocitos. Membrana luminal del epitelio tubular proximal del rin. Membrana luminal del endotelio capilar cerebral (barrera hemato-enceflica).

Sustratos e inhibidores de la Gp p
Substrates
Anti cancer Drugs Actinolycin Dactinomycin Daunorubicin Docataxel Doxorubicin Ectoposide Mitoxantrone Mitomycin C Paclitaxel Teniposide Topotecan Vincristine Vinblastine VP-16 Aniconvulsants Carbamazepine Phenytoin Clozapine HIV Protease Inhibitors Indinavir Saquininavir Nelfinavir Others Atorvastatin Celiprolol Colchicine Cortisol Cyclosporine Dexamethasone Diltiazem Domperidone Digoxin Erythromycin Fexofenadine FK506 Gramicidin Haloperidol Ivermectin Loperamide Morphine Nifedipine Odansetron Progesterone Rifa mpin Quinolone antibiotics Terfenadine

Inhibitors (Reversers)
Antiarrythmics Amiodarone Propafenone Quinidine Verapamil Others Cremophor EL Cyclosporine FK506 Flupenthixol Genistein Kertoconazole Mefloquine Progesteron e Quinine Quercetin Rifampin Rapamycin Reserpine Tamoxife n Trifluoperazine Pgp Modulators PSC -833 GF120918 LY335979

Absorcin. Definicin.

Movimiento de un frmaco desde el sitio de administracin hasta la circulacin sangunea.

Vas de administracin de frmacos.


Oral Sublingual Rectal Tpica Inhalacin Inyeccin
subcutnea intramuscular intravenosa intratecal, intraarticular...

Absorcin de frmacos por va gastrointestinal


Factores determinantes
Factores galnicos: preparaciones, micronizacin, tamao partcula.... Ionizacin, rea Motilidad gastrointestinal Presencia de comida Factores qumicos Interacciones medicamentosas Flujo esplcnico Fenmeno de primer paso Flora bacteriana

Factores galnicos en la absorcin de frmacos.

Absorcin desde el estmago en 1 hora (%dosis)


50

580

40

52
30

20

10 Siendo iguales el pm y pka las diferencias en la absorcin se deben a la liposolubilidad

0
barbital (pKa 7.8) secobarbital (pKa 7.9) tiopental (pKa 7.6)

El efecto de la comida sobre la absorcin de frmacos


Generalmente disminuye la velocidad de absorcin o la cantidad total absorbida (biodisponibilidad). Algunos medicamentos necesitan el pH de la fase de digestin para absorberse bien,
griseofulvina, saquinavir, ....

El efecto de la comida sobre la absorcin de frmacos


Disminuye
AAS Amoxicilina Ciprofloxacino* Eritromicina Isoniazida* Ketoconazol Levodopa Rifampicina Teofilina Tetraciclina*

Retrasa
Amoxicilina AAS Cimetidina Digoxina Eritromicina Furosemida Paracetamol Potasio Teofilina Valproato

No cambia
Clorpropamida Diazepam Digoxina Glibenclamida Metronidazol Prednisona Sulfamidas Bendroflumetiazida Tiouracilo Tolbutamida

Aumenta
Carbamazepina Clorotiazida Dicumarol Fenitona Griseofulvina Hidralazina Litio Nitrofurantoina Propoxifeno Propranolol

Los transportadores intestinales


Lumen pH=4-7

CNT pH=7.2

PepT1

OATP

P-gp

BCRP

MRP2

ENT1 Blood

MRP3

OCT1?

Efecto de primer paso.


gp-P y CYP3A4 en la absorcin
Muchos frmacos son sustrato de gp-P y CYP3A.
Ejemplos: Calcioantagonistas: verapamilo, diltiazem, nicardipino Hormonas: hidrocortisona, dexametasona Immunosupresores: ciclosporina, tacrolimus, sirolimus Inhibidores de la proteasa HIV: indinavir, nelfinavir, ritonavir, sequinavir Otros: eritromicina, terfenadina

CYP3A metabolismo FG transporte P-gp puede O FG

Efecto de primer paso.


gp-P en la absorcin
La inhibicin de la gp-P aumenta la disposicin del frmaco. digoxin-clarithromycin interaction (Rengelshausen et al., Br. J. Clin. Pharmacol. 56:32-38, 2003)

Efecto de primer paso.


gp-P en la absorcin
La induccin de la gp-P intestinal producida por la rifampicina disminuye la absorcin oral del frmaco.
(Greiner et al., J. Clin. Inv. 104: 147-53, 1999).

Administracin de frmacos por inyeccion


Factores determinantes
Flujo regional
velocidad de administracin (iv)

Factores galnicos (im) Factores qumicos Factores individuales: estados patolgicos

Otras vas de administracin de frmacos


Tpica:
Cutnea Transcutnea Colirio Aerosol nasal Vaginal

Inhalatoria:
Gases (anestsicos) Aerosol

Absorcin de frmacos. Farmacocintica cuantitativa


Parmetros farmacocinticos
Ka- Constante de absorcin Cmax y Tmax Biodisponibilidad
absoluta relativa

Clculo de la constante de Absorcin

V=D/Cmax K=(lnC z-lnCy)/(tz-ty) Ka =(lnRz-lnRy)/(tz-ty)

C=

KaFDpo -kt -kat (e -e ) V(Ka-K)

Biodisponibilidad
AUC oral Biodisponibilidad =

Biodisponibilidad:
concentracion plasmatica

AUC injeccin i.v.

Es la cantidad relativa que alcanza sin cambios la circulacin sistmica, y est por tanto disponible para hacer efecto. Es un concepto que va mucho ms all de la absorcin (efecto de primer paso).

Cmax
AUC I.v.

Cmax y Tmax constituyen una ndice de la velocidad de absorcin.

AUC oral

Tmax

La absorcin afecta la eficacia y la toxicidad.


Toxico Eficaz Ineficaz

Effect on differences in absorption rate on Cmax

Muchas gracias Preguntas?