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Clasificaciones de muerte celular: Recomendaciones del comit de nomenclatura sobre muerte celular

El comit de nomenclatura sobre muerte celular propone unificar el criterio para definir muerte celular y los diferentes tipos de muertes celulares, para dejar de utilizar palabras y conceptos errneos que retrasan el progreso en el rea de investigacin sobre muerte celular. Abandonar el uso de trminos como porcentaje apoptotico y reemplazarlo por descripciones mas precisas. Actualmente se podra aceptar a Apoptosis como un tipo de muerte celular que puede ocurrir con o sin la activacin de las caspasas y que la autofagia representa un tipo de muerte celular con (pero no necesariamente) vacuolizacin autofagica. La nocin de muerte esta bastante influenciada por creencias culturales y religiosas, que puede haber influenciado el punto de vista cientfico sobre esta. Sin embargo es conocido que algunas clulas cuando estn Muertas siguen realizando importantes funciones (como Eritrocitos y Queratinocitos) y esto resalta la necesidad de definir claramente a que se refiere con Muerte Celular. El comit sugiere que es importante discriminar sobre Clula agonizante como un proceso y clula muerta como un punto irreversible. Porcentaje Apoptotico Autores frecuentemente usan expresiones como porcentaje apoptotico sin mencionar el metodo exacto para definir esta muerte celular, estas expresiones son confusas, imprecisas y deben dejar de usarse. Muerte celular y diferenciacin celular deben ser reemplazadas por trminos mas descriptivos como porcin de clulas en apoptosis, porcin de clulas necroticas, porcin de clulas muertas, y el termino porcin de clulas sobrevivientes debe ser reemplazada por porcin de clulas con cromatina condensada, porcin de clulas con caspasas 3 activas, etc... Por ende se debe definir con exactitud el proceso relacionado al porcentaje apoptotico. Autofagia Celular Es un termino incompleto por ende el comit recomienda utilizar trminos mas detallados como redistribucin vesicular de LC3 o la presencia de microvesiculas de doble membrana o lo que se este observando. Cuando Se considera Muerte Celular? *Paso de no retorno Las clulas en proceso de muerte pueden estar en un proceso reversible hasta el primer paso de no retorno es traspasado, se ha propuesto que este paso puede ser la activacin masiva de caspasas, perdida del potencial de transmembrana mitocondrial, completa permeabilizacion del potencial externo de membrana mitocondrial o la exposicin a residuos de fosfatidilserina que emiten seales de fagia a las clulas vecinas normales. Sin embargo hay casos en los cuales las caspasas son activadas y no signifiquen muerte celular, por ejemplo en etapas de diferenciacin. Aun mas en la prdida del potencial

transmembrana mitocondrial puede ser disipada por protonoforos sin que esto lleve a una inmediata muerte celular, finalmente la exposicin a fosfatidilserina puede ser reversible por la accin de Neutrofilos. El concepto de un punto de restriccin para la muerte celular actualmente es conocido como apoptosis. Definiciones basadas en los mecanismos de muerte celular Es evidente que la muerte puede ocurrir a travs de diferentes mecanismos. El comit recomienda un limite sobre nuevos nombres excepto en mecanismos moleculares especficos, o al menos en caractersticas morfolgicas que ya hayan sido definidas. Apoptosis Describe un particular aspecto morfolgico sobre muerte celular, Apoptosis es un tipo de muerte celular que es acompaado de diferentes procesos, como retraccin de los seudpodos, reduccin del volumen celular (piknosis), condensacin de la cromatina, fragmentacin del ncleo celular (cariocinesis), pequea o no modificacin estructural de organelos citoplasmticos, rompimiento de la membrana plasmtica y el mantenimiento intacto de la membrana plasmtica despus de todos estos procesos. Los bioquimicos analizan como las capas de ADN no deberan ser usadas para definir apoptosis, porque este tipo de muerte celular puede ocurrir sin fragmentacion del ADN oligonucleosomal. Frecuentemente, la supresin activa de la fragmentacin de ADN o la activacin de las caspasas demuestran que estos cambios no son requeridos para la ejecucin de la muerte celular programada, aun as la activacin de las caspasas podra ser requerida para la adquisicin de la morfologa apoptotica. El mecimiento de la fragmentacin del ADN o de la activacin de las caspasas, por ende, debe ayudar a diagnosticar la apoptosis. Otro acierto a considerar aqu es el uso de trminos como apoptosis asociada con la activacin de las caspasas. Por lo tanto, debe ser razonable usar la activacin de las caspasas no solo para diagnosticar si no tambin para definir mejor el tipo de muerte celular, como usar Apoptosis asociada a la activacin de las caspasas. Avalando lo anterior, a nivel bioquimico la muerte celular por apoptosis a menudo es acelerada o mas aun dependiente de la activacin de las caspasas. Autofagia La muerte celular por autofagia es tambin morfolgicamente definida, especialmente por microscopios electrnicos de transmisin, como un tipo de muerte celular que ocurre sin condensacin de la cromatina, acompaada por una vacuolizacion autofagica masiva del citoplasma. Estas vacuolas, por definicin son con doble membrana y contienen organelos citoplasmticos en degeneracin. Por lo tanto, las vacuolas autofagicas son diferenciados por microscopio electrnico de otros tipos de vesculas como lo son endosomas, lisosomas o burbujas apoptoticas. Aunque el trmino de muerte celular por autofagia deja la creencia de que la muerte celular ocurre por autofagia, el trmino simplemente describen muerte celular con autofagia. Algunos reportes sugieren que las clulas que presentan rasgos de muerte celular con autofagia pueden aun recuperarse de estmulos que inducen la muerte celular.

Necrosis u Oncosis La necrosis es usualmente considerada como un tipo de muerte celular sin seales de apoptosis o de autofagia, lo cual es una definicin negativa. La apariencia morfolgica de necrosis es a menudo de oncosis. La expresin de oncosis definen una muerte celular con inflamacin citoplasmtica, ruptura de la membrana plasmtica, dilatacin de organelos citoplasmticos (mitocondrias, retculos endoplasmaticos, y aparato de golgi), as como una condensacin moderada de condensacin. El comit recomienda limitar el uso de la expresin oncosis, que se confunde con necrosis, y con una apoptosis parcial convirtindose en necrosis. Aunque el nombre oncosis corresponde bien a la apariencia morfolgica de este tipo de muerte celular, necrosis debera mantenerse por razones histricas. El comit recomienda no usar el termino apoptonecrosis, el cual podra generar confusiones. Catstrofe Mitotica La catstrofe mitotica es una muerte celular ocurre durante o poco despus de una no regulada o mitosis fallida y puede estar acompaada por alteraciones morfolgicas como lo es el micronucleo (que usualmente son cromosomas o fragmentos de cromosomas que no se han distribuido bien entre las clulas hijas) o multinucleacion (la presencia de dos o mas ncleos con tamaos similares resultados de una separacin deficiente durante la citocinesis). Aun as no existe un consenso en la utilizacin de este termino y el comit recomienda usarlo como Muerte celular por multinucleacion o Muerte celular ocurrida durante la metafase que es mas preciso o mas descriptivo. El comit recomienda incluir eventos moleculares asociados para describir la muerte celular ocurrida durante cualquier paso del ciclo celular. Anoikis La apoptosis inducida por una perdida de la adherencia de la clula con los sustratos o con las clulas vecinas es llamada anoikis. Excitotoxicidad Esta es una forma de muerte celular que ocurre en neuronas cuando aminocidos excitatorios como el glutamato, que lleva a la apertura de canales de calcio lo que provoca un incremento en el calcio citosolico lo que produce la muerte celular. Degeneracin Walleriana Adicionalmente, formas menos caracterizadas de muerte celular ocurren en el sistema nervioso, como lo es la degeneracin walleriana, donde parte de una neurona o el axon se degenera sin afectar el resto de la neurona (soma). Como en el caso de la excitotoxicidad una mejor caracterizacin molecular podra ayudar a definir mejor esta forma de muerte celular o a distinguirla de otros procesos. Cornificacin

Es una muy especfica forma de muerte celular programada que ocurre en la epidermis, diferente a la apoptosis. La Cornificacin lleva a la formacin de una envoltura cornificada (corneocito), un queratinocito muerto que contiene una amalgama de protenas especificas (loricrina, SPR, involucrina) y lpidos (cidos grasos, ceramidas) necesarias para la funcin de la envoltura cornificada (resistencia mecnica, elasticidad, repelencia al agua, estabilidad estructural). La Cornificacin tambin es llamada queratinizacion o formacin de la envoltura cornificada. Muerte Celular Programada Frecuentemente, apoptosis es referida como un sinnimo de muerte celular programada. La muerte celular programada es una expresin que indica que la muerte celular esta genticamente programada. La MCP es generalmente opuesta a la muerte celular accidental, que es la necrosis inducida por estmulos patolgicos. Aun as hay muchas circunstancias en las cuales es difcil considerarlas programadas o accidentales, cuando agentes citotxicos son aadidos a poblaciones celulares. Por ende algunas expresiones como Muerte celular por acontecimiento o muerte celular por induccin etopoxica, muerte celular inducida por shock osmotico. Apoptosis sin la intervencin de caspasas Otra clasificacin de tipos de muerte celular es la basada en el impacto de inhibidores o manipulaciones genticas. Aunque la muerte celular es frecuentemente considerada caspasa-dependiente cuando esta son inhibidas por inhibidores de caspasas de amplio espectro. Una segunda dificultad seria el hecho de que la inhibicin de las caspasas frecuentemente inhibe seales apoptoticas (como la condensacin de la cromatina y la condensacin del ADN) que retardan la muerte celular. En algunas instancias la inhibicin de las caspasas simplemente induce un cambio desde la morfolgica apoptotica a una mezcla morfolgica o incluso a necrosis o autofagia, lo cual se puede manifestarse con algn retraso. Por ende la idea de que la apoptosis se desarrolla con una activacin de las caspasas debera ser abandonada, la activacin de las caspasas puede ser el mayor predictor de muerte y puede indicar apoptosis. Conclusin Puede ser cierto que en el rigor, las clasificaciones de los tipos de muertes celulares son ms importante en el departamento forense de la polica que para la comunidad de investigacin sobre la muerte clula, es esencial que los cientficos utilicen terminologa generalmente aceptada y correctamente diseada. El comit ha comenzado formulando claras recomendaciones como que los trminos apoptosis, autofagia y necrosis/oncosis son puramente morfolgicos y que conceptos como muerte celular programada es igual a la apoptosis y la apoptosis indica activacin de las caspasas o que la muerte celular accidental es signo de necrosis la cual es un proceso celular que no utiliza caspasas, el comit indica que estos trminos y conceptos deben dejar de usarse. Adems el comit indica recomendaciones para combatir el uso de trminos pobremente definidos como lo es porcentaje apoptotico, necrosis, muerte o sobrevivencia celular sugiriendo que estos

deberan ser sustituidos por descripciones precisas de los parmetros que estn siendo medidos. En el futuro, se tendr una clara definicin entre las rutinas de los distintos tipos de muertes celulares.

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