LA PATOGÉNESIS DE LA ARTRITIS REUMATOIDE

La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune común que se asocia con una discapacidad progresiva, complicaciones sistémicas, muerte prematura, y los costes socioeconómicos. 1 La causa de la artritis reumatoide es desconocida, y el pronóstico es reservado. Sin embargo, los avances en la comprensión de la patogénesis de la enfermedad han promovido el desarrollo de nuevas terapias, con resultados mejorados. La estrategia de tratamiento actual, que refleja estos avances, es iniciar una terapia agresiva poco después del diagnóstico y de intensificar la terapia, guiados por una evaluación de la actividad de la enfermedad, en la búsqueda de la remisión clínica. Sin embargo, se mantienen varias necesidades insatisfechas. Tratamientos modificadores de la enfermedad convencionales y biológicos actuales a veces fallan o producen respuestas parciales.Biomarcadores predictivos fiables de pronóstico, respuesta terapéutica y la toxicidad son escasas.Remisión sostenida rara vez se logra y se requiere tratamiento farmacológico actual. La tasa de mortalidad es mayor entre los pacientes con artritis reumatoide que entre las personas sanas, y las complicaciones sistémicas cardiovasculares y otras siguen siendo un gran desafío. Remisión molecular y la capacidad de restablecer la tolerancia inmunológica siendo difícil de alcanzar. La elucidación de los mecanismos patogénicos que inician y perpetúan la artritis reumatoide ofrece la promesa de progreso en cada uno de estos dominios. La artritis reumatoide es predominantemente clasificado sobre la base del fenotipo clínico. 2 Creemos que es importante hacer la transición a una nueva taxonomía molecular que define los subgrupos discretos enfermedad con pronóstico diferente y la importancia terapéutica. 3 La artritis reumatoide se caracteriza por la inflamación y la hiperplasia sinovial ("inflamación"), la producción de autoanticuerpos (factor reumatoide y el anticuerpo anti-proteína citrullinated [ACPA]), destrucción del cartílago y del hueso ("deformidad"), y las características sistémicas, incluyendo cardiovascular, pulmonar, trastornos psicológicos y esquelético. Estas características clínicas hacen preguntas mecanicistas importantes: ¿Qué interacciones genético-ambientales deben ocurrir para facilitar la autoinmunidad a priori, y por qué esta localización articular engendró? ¿Por qué perpetuar la inflamación sinovial? ¿Qué impulsa destrucción local que conduce a la disfunción de las articulaciones? ¿Por qué la artritis reumatoide causa enfermedad sistémica? Estamos aquí resumimos avances informando estas cuestiones clave patogénicos.

confieren susceptibilidad particular. denominan el epítopo compartido.8 Muchos otros alelos de riesgo identificados en la artritis reumatoide ACPA positivos agregan constantemente funcionalmente con la regulación inmune . y el azar. alelos que contienen un motivo de aminoácidos común (QKRAA) en la región HLA-DRB1. la presentación de antígenos. o la alteración en la afinidad de péptido tiene un papel en la promoción de respuestas inmunes adaptativas autorreactivos. y una potencial función de señalización proinflamatoria que no está relacionado con el papel del epítopo compartido en el reconocimiento de antígenos. el aumento de la senescencia de células T inducida por moléculas de HLA que contienen epítopos compartidos. con tasas de concordancia del 15 al 30% entre gemelos monocigóticos y un 5% entre los gemelos dicigóticos. 5 La asociación de larga data con el humano antígeno de leucocitos (HLA)-DRB1 locus ha sido confirmada en los pacientes que son positivos para el factor reumatoide o ACPA. Los estudios de gemelos implican factores genéticos en la artritis reumatoide.FACTORES GENÉTICOS Y AMBIENTALES La artritis reumatoide implica una compleja interacción entre el genotipo. 6 Estos hallazgos sugieren que algunos de predisposición selección repertorio de células T. Otras explicaciones posibles para el enlace entre la artritis reumatoide y el epítopo compartido incluyen mimetismo molecular del epítopo compartido por las proteínas microbianas. 7. desencadenantes ambientales. 4 análisis genómica que quede claro que los factores reguladores inmunes subyacen a la enfermedad.

Sin embargo. TRAF1C5 y c-REL ) y estimulación de células T. 9-12 Por otra parte. ejemplificar la complejidad de la red de riesgo conferido por cualquier gen dado. 13Factores de riesgo genéticos para la enfermedad ACPA-negativas parecen ser no menos importante que los de las enfermedades ACPA-positivo. como se describe entre HLA-DRB1 y PTPN22.( Tabla 1 TABLA 1genes candidatos con los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) vinculados a la artritis reumatoide y su función potencial en la patogénesis. las interacciones entre genes que aumentan el riesgo de enfermedad .). y la diferenciación funcional (por ejemplo. HLA-DRB1 * 03 ). lo que implica el factor nuclear kappa B ( NF-kappa B de señalización)-dependiente (por ejemplo. factores de regulación de interferón . PTPN22 y CTLA4 ). son menos bien establecido e implican diferentes alelos de HLA (por ejemplo. la activación.

tipo IV (PADI4). de tipo C de la familia dominio de lectina 4 miembro A). 14 Por otra parte. Los resultados de los estudios de las interacciones gen-ambiente complementan estas observaciones. La pérdida de la tolerancia a tales neoepítopos provoca una respuesta ACPA (que se puede detectar con un diagnóstico de péptido citrulinado anti-cíclico [CCP] ensayo) ( Figura 1 FIGURA 1 . 15 La unificación de estas observaciones es el hallazgo de que los factores estresantes ambientales de los tejidos pulmonares de barrera y de otro tipo pueden promover las modificaciones posteriores a la traducción. lo que sugiere que estos subgrupos moleculares son clínicamente útiles. Los pacientes con enfermedad ACPA positivos tienen un peor pronóstico que aquellos con enfermedad ACPA negativos. el tabaquismo y HLA-DRB1 alelos sinérgicamente aumentar el riesgo de tener ACPA. 3 Esta dicotomía fundamental en riesgo genético sobre la base de ACPA expresión proporciona la primera evidencia clara de que una taxonomía molecular para "el síndrome de artritis reumatoide" es factible. interferón factor de respuesta 5). Fumadores y otras formas de estrés bronquial (por ejemplo. que resultan en la alteración cuantitativa o cualitativa en citrullination de las proteínas de la mucosa. y las proteínas de unión a lectina (por ejemplo.(por ejemplo. a través de la peptidil arginina deiminasa. la exposición a la sílice) aumentan el riesgo de artritis reumatoide entre las personas con susceptibilidad HLADR4alelos.

que está fuertemente asociada con HLA-DRB1 * 04. virus de Epstein-Barr. y el tabaquismo. y vimentina. queratina. especies de Proteus. citomegalovirus.17Varios auto citrulinados -proteínas se reconocen en los ensayos de anti-CCP. incluyendo α-enolasa. proteínas de choque térmico) de largo se han relacionado con la artritis reumatoide. fibrinógeno.). y aunque los mecanismos de unificación siendo difícil de alcanzar.Múltiple La progresión a la Desarrollo de la artritis reumatoide. colágeno.19 Los agentes infecciosos (por ejemplo. 16. Caracterización de los subgrupos de pacientes seropositivos para provocar verdaderos autoantígenos enfermedad sigue su curso. alguna forma de mimetismo molecular Se postula. 20. fibronectina. Se estima que del 43 al 63% de los pacientes con artritis reumatoide ACPA positivos son seropositivos para citrullinated α-enolasa. y Escherichia coli ) y sus productos (por ejemplo.21 La formación de complejos inmunes durante la infección puede desencadenar la inducción de . 18 interacciones similares se reportan para vimentina citrulinados y epítopos de fibrinógeno. PTPN22.

Por otra parte. la artritis reumatoide parece estar asociada con la enfermedad promover periodontal: Porphyromonas de proteínas de gingivalisexpresa PADI4. que ha servido durante mucho tiempo como un marcador de diagnóstico de la artritis reumatoide y que está implicado en su patogénesis . y linfangiogénesis insuficiente. Los temas críticos siguen sin resolverse. son rasgos característicos de la sinovitis temprana y establecida. Acumulación de leucocitos refleja principalmente la migración en lugar de la proliferación local. y específica (y potencialmente tratable) firmas bacterianos clínicos que están asociados con la artritis reumatoide autoanticuerpos positivos están surgiendo. Los autoanticuerpos. que es capaz de citrullination mamíferos. 26. son a menudo (pero no siempre) detectado en pacientes antes de que el desarrollo de la artritis (fase prearticular de la artritis reumatoide). la neoangiogénesis. La migración celular se habilita por la activación endotelial en la microvasculatura sinovial. 24 El sistema nervioso central está implicado normalmente en la regulación inmune y la homeostasis. LOS PROCESOS INMUNOLÓGICOS SINOVIAL Y LA INFLAMACIÓN La sinovitis se produce cuando los leucocitos se infiltran en el compartimento sinovial. En consecuencia. y miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas) y quimiocinas. en algunas series. 25 ¿Por qué la pérdida de la tolerancia sistémica está vinculada a un inicio localizado de la inflamación en la articulación todavía no está claro (fase de transición de la artritis reumatoide). Es posible que las características biológicas de la autoantígeno específica (es decir. biomecánica y mecanismos microtraumatismos relacionados ( Figura 1 ).factor reumatoide. selectinas. Otros posibles factores incluyen microvascular local neurológica. La traducción de estas observaciones a un tratamiento eficaz de la artritis reumatoide es un reto. tales como el factor reumatoide y ACPA. los niveles de autoanticuerpos se han incrementado y ha habido evidencia de la difusión de epítopo como el aparición de la enfermedad enfoques. la regulación del metabolismo celular en el caso de αenolasa y la glucosa-6-fosfatasa) pueden contribuir. que muestran un vínculo entre el eje hipotalámico-pituitario-adrenal y la producción de citoquinas.27 Estos cambios . 23 El mayor riesgo de la artritis reumatoide entre las mujeres que entre los hombres se ha reconocido desde hace tiempo. que es inducida por las condiciones locales de hipoxia y citoquinas. una alta afinidad-autoanticuerpos contra la porción Fc de la inmunoglobulina. y las interacciones neuroinmunológicos regular desarrollo de la enfermedad en modelos de roedores de artritis. lo que limita egreso celular. 22 Por último. Estos efectos pueden operar a nivel local (varios neurotransmisores se expresan en la sinovitis en la artritis reumatoide) o central (citoquinas son rápidamente hasta reguladas en el hipotálamo durante la inflamación periférica). La aparición de la artritis reumatoide también se asocia con eventos adversos de la vida. lo que aumenta la expresión de moléculas de adhesión (incluyendo integrinas. Explicaciones moleculares para estos fenómenos están surgiendo a partir de modelos animales de inflamación. el microbioma gastrointestinal se reconoce ahora para influir en el desarrollo de la autoinmunidad en modelos articulares.

combinados con una reorganización profunda de arquitectura sinovial y activación de los fibroblastos locales. Sin embargo.microambientales. permitirá la acumulación de tejido inflamatorio sinovial en la artritis reumatoide ( Figura 2 FIGURA 2 (Procesos inmune adaptativa e innata dentro de la articulación en la artritis reumatoide. el papel funcional de las células T sigue siendo insuficientemente entendida. Caminos inmune adaptativa La genética de la artritis reumatoide y la presencia de autoanticuerpos sitúan claramente a la inmunidad adaptativa en el centro de la patogénesis temprana. a pesar de que las células T son abundantes en el medio sinovial. Ataque directo a las células T mediante la ciclosporina o .).

el uso de abatacept (una proteína de fusión que contiene el antígeno T citotóxico asociado a los linfocitos 4 y el fragmento Fc de la IgG1) para interrumpir la presentación de antígeno mediante el bloqueo de la coestimulación de células T (a través de la interacción de CD28 con CD80 o CD86) es eficaz en la artritis reumatoide. Oligoclonalidad sinovial de células T. reacciones de centro germinal. así como las células T efectoras y sugiere la necesidad de dirigirse a los subconjuntos de células T.y el anexo complementario . ayuda de células B de células T mediada local de antígeno-específica en curso. moléculas HLA de clase II y moléculas coestimuladoras que son necesarios para la activación de células T y la presentación de antígenos. La membrana sinovial en la artritis reumatoide contiene abundantes células mieloides y células dendríticas que expresan citocinas (interleucina-12. 28 Este hallazgo puede reflejar "de amplio espectro" supresión de regulación. .la terapéutica de células T de ozono ha mostrado poca o ninguna eficacia. y 23).32 Aunque la artritis reumatoide se considera convencionalmente que es una enfermedad que está mediada por las células T auxiliares 1 tipo.34 ( tabla 2 TABLA 2moléculas clave y mediadores de señales implicada en la patogénesis de la artritis reumatoide. 17F. un subconjunto que produce interleuquina-17A.29 .org) . 31. 21. y 22 y factor de necrosis tumoral α (TNF-α) 33. la atención se ha centrado cada vez más en el papel de 17 células de tipo T helper (Th17). y de células B hipermutación sugieren. 15. disponible con el texto completo de este artículo en NEJM. 30 Por otra parte. 18. Se han identificado las células T autorreactivas contra citrullinated proteínas propias.

.

y la linfotoxina-β). estimulador de linfocitos B ( BLyS). y los niveles de autoanticuerpos se variablemente alterados después del tratamiento. 36 Este desequilibrio entre las células T reguladoras Th17 y también puede reflejar local de TNF-α. factor estimulante de colonias de granulocitos y granulocitos y macrófagos. 21. que bloquea la actividad de las células T reguladoras. clínicamente eficaces agentes biológicos reducen consistentemente la infiltración de macrófagos en la membrana sinovial. y CC y CXC quimiocinas (por ejemplo. y el tráfico a la membrana sinovial. se está apuntando actualmente en ensayos clínicos. interleucina-6.que son apoyados por la expresión de factores que incluyen un ligando inductor de proliferación (abril). 18. 43 Los macrófagos actúan a través de la liberación de citoquinas (por ejemplo. la fagocitosis.de hecho. y 23 proporcionan un medio que soporta la diferenciación Th17 y suprime la diferenciación de las células T reguladoras. estas observaciones clínicas sugieren que el papel de las células B y su progenie en la patogénesis de la artritis reumatoide va más allá de la producción de autoanticuerpos para incluir la presentación autoantígeno y la producción de citoquinas (por ejemplo. 38 La inmunidad adaptativa humoral es parte integral de la artritis reumatoide. productos intermedios de nitrógeno. su flujo de salida de la médula ósea. mastocitos. 12. la producción de prostanoides y enzimas que degradan la matriz. Las células sinoviales B están localizados principalmente en T-B-célula agregados . Un papel patogénico de las células B CD20 + se confirma por la eficacia de rituximab en la artritis reumatoide.Derivada de macrófagos y células dendríticas derivadas de factor de crecimiento transformante β y la interleucina-1β. La interleucina-17A. y 23). se encuentran en la membrana sinovial. 37 Una vía patogénica adicional comprende antígeno-específica. TNF-α. mientras que los neutrófilos residen principalmente en el líquido sinovial. . desplazando por lo tanto la homeostasis de células T hacia la inflamación. 6. algunos tejidos tienen folículos linfoides ectópicas 39 . ligando de quimioquinas CXC y CC 14 ligando quimiocina 21). 41 Dado que las células plasmáticas no son el objetivo de los anticuerpos antiCD20. 15. que actúa en sinergia con el TNF-α para promover la activación de los fibroblastos y condrocitos. los macrófagos son efectores centrales de sinovitis. CD200 y CD200 ligando. y células asesinas naturales. incluyendo los macrófagos. y la presentación de antígeno. TNF-α y la interleucina-1. La activación del sistema inmune innato Una variedad de células efectoras innatas. factor estimulante de colonias (GM-CSF) mejorar la maduración de estas células. 6. El factor estimulante de colonias de macrófagos. mediada por contacto de células T de activación de los macrófagos y fibroblastos. 42 En particular. operando a través de las interacciones entre CD40 y ligando de CD40. 40plasmablasts y células plasmáticas son más ampliamente distribuidos en la membrana sinovial y también en yuxta-articular de la médula ósea. y la molécula de adhesión intracelular 1 y el antígeno de leucocitos asociado a la función 1. intermediarios de oxígeno reactivo . 35 Reguladora (cuadro de P3 forkhead [Foxp3 +]) las células T que son detectados en los tejidos de los pacientes con artritis reumatoide parecen tiene capacidad funcional limitada.

53. Las citoquinas y vías de señalización intracelular La producción de citocinas que surge a partir de numerosas poblaciones de células sinoviales es central a la patogénesis de la artritis reumatoide. Los macrófagos se activan por los receptores de tipo toll (TLR) (por ejemplo. la protección de los fibroblastos sinoviales. lo que puede provocar la activación de mastocitos a través de ε receptor de Fc. podría conducir al desarrollo de tratamientos que modulan las vías de TLR-dependientes. las especies de microARN (por ejemplo. 44 activación de los macrófagos también es impulsado por las citoquinas. TLR 2/6. que implica la expresión de la interleucina-4. las partículas de lipoproteínas y los agonistas de los receptores X hepáticos (por ejemplo. microARN-155) tiene sido implicado en la regulación de la expresión de citoquinas sinovial. también juegan un papel. γ receptor de Fc. 52 que posteriormente se desarrolla en la enfermedad crónica. y ε receptor de Fc. 49. y putativo. 13. complejos inmunes. la interleucina. . oxidados las lipoproteínas de baja densidad [LDL]. quimioquinas. y el suero amiloide A-rica lipoproteína de alta densidad [HDL]). TNF-α juega un papel fundamental a través de la activación de citoquinas y quimioquinas expresión. 46.47 Los neutrófilos contribuyen a la síntesis de prostaglandinas por sinovitis. 45 Por otra parte. y la proteasa rica-microambiente a través del receptor activado por proteasa 2. que proporcionan evidencia de que la activación de la vía inmune innata contribuye a sinovitis. expresión de moléculas de adhesión de células endoteliales. 3.50Una fracción de ACPA pertenece a la clase de IgE. y productos intermedios de oxígeno reactivo. NLR-dependientes. las interacciones afines con las células T. la promoción de la angiogénesis. la supresión de las células T reguladoras. 51 Estos resultados. 4. El papel central de estas dos citoquinas ha sido confirmada por el éxito terapéutico bloqueo de la membrana y soluble de TNF-α y el receptor de la interleucina-6 en pacientes con artritis reumatoide ( Tabla 3 TABLA 3Aprobado Terapias inmunológicas dirigidas en la artritis reumatoide. pero media efectos sistémicos que promueven respuestas de fase aguda. la supresión de tumorigenicidad 2 (ST2).54 Del mismo modo. 48 Los mastocitos que producen altos niveles de aminas vasoactivas. anemia. oxiesteroles. virales. y 15. citoquinas. y proteasas. a través de la ligadura de los TLR. Patrones de citoquinas pueden cambiar con el tiempo. proteasas. y la inducción de dolor. y inflamasoma-dependiente.6 unidades de activación local de leucocitos y la producción de autoanticuerpos. y 8) y el dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NOD)-como receptores (LNR) que reconocen una variedad de molecular asociado a patógenos y patrones-patrones moleculares asociados daños que potencialmente incluyen ligandos endógenos bacterianas.Este patrón de expresión de citoquinas proinflamatorias y óxido nítrico sintasa inducible sugiere un fenotipo de macrófagos M1 predominante. artritis reumatoide temprana tiene un perfil de citoquinas aparentemente distinta. disfunción cognitiva y la desregulación de lípidos metabolismo.).

interleuquina-1α. que puede reflejar la redundancia funcional en el TLR canónica y vías de señalización interleucina-1-receptor. células endoteliales. condrocitos y osteoclastos. la interleucina-17 y 17 receptores.La interleucina-1 citocinas de la familia (por ejemplo. Aunque esta paradoja no se entiende completamente. 55. 55.56 Sin embargo. La elucidación de las complejas moléculas de señalización intracelular (en particular quinasas) que regulan las funciones de citoquinas mediadas por el receptor puede facilitar el desarrollo de inhibidores de molécula pequeña específicos. 18. y 33) se expresan abundantemente en la artritis reumatoide.56 La gama de terapias disponibles en base a las características biológicas de las citoquinas sinovial se probablemente ampliar ( Tabla 2 ). Ellos promueven la activación de los leucocitos. 1β. BLyS. Otros esfuerzos a citoquinas objetivo (por ejemplo. abril y GM-CSF) con el uso de métodos biológicos están en curso. los beneficios clínicos después de la interleucina-1 inhibición han sido modestos. Aunque muchas de las vías de señalización intracelular son activos en la membrana sinovial. pistas para los que tienen .

la inhibición de la tirosina quinasa de bazo por fostamatinib. proteína de choque térmico 70). y promueven un microambiente que sostiene permisiva de células T y de células B de la supervivencia y la organización inmune adaptativa. a pesar de una fuerte justificación preclínica. 65 Synoviolin regula negativamente la expresión de p53 y de sus funciones biológicas. En la artritis reumatoide. metaloproteinasas de la matriz (MMPs). que fomentan la supervivencia de FLSs 64 . que está mediada por diversas vías. Por otra parte. Los resultados clínicos positivos en estudios de fase 2 de la quinasa Janus (JAK) 1 y 3 inhibidor de JAK tofacitinib implican vías que median la función de varias citoquinas. y la modulación de la función del retículo endoplasmático por Synoviolin. una ubiquitina ligasa E3 que regula el equilibrio de la proliferación celular y la apoptosis. RESPUESTAS DE LOS TEJIDOS MESENQUIMALES La membrana sinovial normal contiene mesenquimales derivados. que es eficaz en algunos subgrupos de pacientes. pérdida de inhibición de contacto. y la expresión de altos niveles de citocinas y quimiocinas de enfermedad relevantes. lo que probablemente indica que la red de señalización molecular en la artritis reumatoide tiene redundancia funcional. La metilación y la acetilación de genes reguladores del ciclo celular y la expresión de microRNAs pueden ser factores críticos. interferones.importancia jerárquica han sido proporcionados por los ensayos clínicos.58 ( Tabla 2 ). ofrecen interesantes posibilidades para las estrategias terapéuticas. 59. sinoviocitos fibroblasto (FLSs) y macrófagos residentes. tirosina de Bruton quinasa. Además. 66 Hiperplasia sinovial también podría reflejar una mayor afluencia de células mesenquimales. y factores de crecimiento en la patogénesis de la artritis reumatoide 57. 62 Los mecanismos moleculares que sustentan la hiperplasia sinovial se conocen por completo. y FLSs asumir un fenotipo caracterizado por semiautónomo independencia de anclaje. incluyendo las mutaciones del supresor de tumores p53 gen 63 .60 Otros objetivos intracelulares. contribuyan directamente a la destrucción del cartílago local y la cronicidad de la inflamación sinovial. Por el contrario. moléculas de adhesión. Una posibilidad más probable que se altera la resistencia a la apoptosis. la focalización de p38 de la proteína quinasa activada por mitógenos ha sido decepcionante en la práctica clínica. y inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIMPs). El aumento de la capacidad proliferativa de FLSs no es explicativa. la activación inducida por citoquinas de la ruta de NF-kB en FLSs favorece la supervivencia después de la ligadura de receptor de TNF-α. incluyendo fosfatidilinositol 3-quinasa. FLSs se muestran a migrar y de ese modo promover la afectación articular. 61 FLSS por tanto. el revestimiento de la membrana se expande. 67 Un avance importante ha sido la elucidación de las vías moleculares que sostienen la estructura de la membrana integral en la artritis reumatoide. y otros componentes de la vía NF-kB. es acorde con su papel en la función de las células B y los receptores de Fc.Cadherina-11 y β-catenina median las . expresión de las proteínas de estrés (por ejemplo. En un modelo de ratón de la artritis con inmunodeficiencia combinada severa.

el bloqueo de RANKL actúa sólo sobre el hueso. Los factores mecánicos predisponen a determinados sitios a la erosión. la promoción de FLS adhesión y la invasión. La pérdida de los efectos protectores de la membrana sinovial normalmente (por ejemplo. y 16) promueve el desmontaje de la red de colágeno de tipo II. el cartílago se priva progresivamente de los condrocitos. En particular. no logran revertir esta cascada destructiva. que se llena por tejido inflamatorio. aumento de la inflamación. ADAMTS 5) degradan aggrecan y disminuyen así aún más la integridad del cartílago. interleucina-6. en el que los agregados de células T y de células . particularmente la promoción de los osteoclastos la diferenciación y la invasión de la superficie perióstica adyacente al cartílago articular. 8. como TIMPs.interacciones FLS-homotípicas que son esenciales para la formación de la membrana y la posterior inflamación. tales como el segundo y tercer metacarpianos son propensos a cambios erosivos. la inhibición clínica de TNF-α. un proceso que altera el contenido de glicosaminoglicanos. 72 sinoviales citoquinas. lo que provoca la inflamación de la médula ósea (osteítis como se observa en las imágenes de resonancia magnética). Inhibidores enzimáticos endógenos. Estos procesos conducen en última instancia a la destrucción del cartílago de la superficie y la apariencia radiográfica de estrechamiento del espacio articular. destrucción de estos tejidos conduce a la resorción piscinas profundas. incluyendo el cartílago mineralizado y el hueso subcondral. con ningún efecto sobre la inflamación o la degradación del cartílago. FLS síntesis de MMP (particularmente la MMP-1. factores y receptor activador de NF-kB ligando (RANKL) estimulante de colonias de macrófagos. Por lo tanto. 73 TNFα y la interleucina-1. el propio cartílago articular tiene potencial regenerativo limitada. 6. y la retención de agua y conduce directamente a la disfunción biomecánica. y potencialmente 17 amplifican la diferenciación y activación de osteoclastos. reducción de la expresión de lubricina) 69 alterar las características de unión a proteínas de la superficie del cartílago. 74 Por otra parte. 70 Otras enzimas de matriz (por ejemplo. La erosión ósea La erosión del hueso se produce rápidamente (que afecta al 80% de los pacientes a 1 año después del diagnóstico 71 ) y se asocia con prolongada. 14. y RANKL retrasa la erosión en la artritis reumatoide. 76 Incumplimiento de hueso cortical sinovial permite el acceso a la médula ósea. MMP-14 parece ser la MMP predominante expresada por FLSs para degradar la matriz del cartílago de colágeno. los sitios de "mecánicamente vulnerables". 3. 75 Los osteoclastos tienen la maquinaria enzimática ácida necesaria para destruir tejidos mineralizados. 13.Además. Los condrocitos fisiológicamente regulan formación de la matriz y la escisión: bajo la influencia de citoquinas sinoviales (en particular la interleucina-1 y 17A) y productos intermedios de nitrógeno reactivos. que se someten a la apoptosis. 68 DAÑO ESTRUCTURAL Cartílago daños Una membrana sinovial hiperplásica es el principal contribuyente al daño del cartílago en la artritis reumatoide.

77 No está claro si estas lesiones se producen en conjunción con erosiones sinovial inducidos o si osteítis necesariamente precede a la erosión o de forma independiente. aproximadamente el 1.5). Mediadores inducida por citoquinas. a diferencia de los huesos en otras artropatías inflamatorias. involucra la membrana sinovial. 80. accidentes cerebrovasculares y la insuficiencia cardiaca ( Figura 3 FIGURA 3 mecanismos que contribuyen a las complicaciones a largo plazo observado clínicamente en pacientes con artritis reumatoide.). 82-84 . su relación con FLSs y otras células del estroma. que tienen el potencial de diferenciarse en adipocitos. y la comprensión de estos factores informar fundamentalmente estrategias terapéuticas reparadoras. y el efecto de la inflamación local en sus actividades siguen siendo desconocidos. 79células madre mesenquimales. 78 Es concebible que la artritis reumatoide comienza en la médula ósea y. tales como Dickkopf-1 y proteínas frizzled relacionada con 1. puede ser detectado en la sinovial. Hueso periarticular Desgastado muestra poca evidencia de reparación en la artritis reumatoide. incluyendo infarto de miocardio.B sustituyen gradualmente grasa de la médula. las características biológicas de las células sinoviales madre mesenquimales. LAS CONSECUENCIAS SISTÉMICAS DE LA ARTRITIS REUMATOIDE La artritis reumatoide se asocia con mayores tasas de enfermedad cardiovascular (tasa estandarizada de mortalidad. posteriormente.81 Sin embargo. condrocitos y osteoblastos . inhiben potentemente la diferenciación de los precursores mesenquimales en condroblastos y osteoblastos (CD271 +).

ligados a la inflamación de garantizar la defensa del huésped eficiente metabólicamente. Circulantes vías inflamatorias que están implicados incluyen citoquinas (interleuquina-6 y TNF-α). Por otra parte. 87 El aumento de los niveles de reactantes de fase aguda son un factor de riesgo cardiovascular independiente en la población general. hacen que las placas ateromatosas inestables . reflejando tal vez la inflamación subclínica en la fase prearticular. se incrementa el riesgo vascular temprano en el curso de la artritis reumatoide.Este aumento de las tasas no se explican por factores de riesgo tradicionales. reactivos de fase aguda. 89. En consecuencia. y recíprocamente. y las partículas de lípidos alterados (por ejemplo.85. 88 Las citoquinas también hacer que los tejidos musculares y adiposos resistentes a la insulina.90 Características bioquímicas lípidos son íntimamente. el suero amiloide A-rica HDL) que aumentan la activación endotelial y. lo que resulta en un síndrome de "metabólica inflamatoria". complejos inmunes. potencialmente.86 el uso de glucocorticoides o fármacos antiinflamatorios no esteroides o características genéticas compartidas. la artritis reumatoide activa se asocia con la reducción de los niveles séricos de .

HDL.. 96-98eficaz antiinflamatorio tratamiento retarda la pérdida ósea y suprime la alta tasa de hueso sistémica la resorción. tal como se mide con el uso de biomarcadores de recambio óseo. que pueden entonces ser paradójicamente elevada por la terapia efectiva. 91 Sin embargo. y el ajuste de riesgo para el uso de estatinas en pacientes con artritis reumatoide está abogó.colesterol total. la vigilancia inmune alterado debido a la alteración de la actividad de las células T reguladoras. 92-94 Los medicamentos de estatinas también reducen sustitutos de riesgo vascular y factores inflamatorios en pacientes con artritis reumatoide. el hígado (respuesta de fase aguda elevada y anemia de enfermedad crónica). 95 La inflamación en la artritis reumatoide también afecta al cerebro (la fatiga y la reducción de la función cognitiva). debemos esforzarnos por desarrollar terapias curativas y preventivas que va a transformar la noción de la artritis reumatoide es una enfermedad crónica. Sin embargo. Manifestaciones graves de la enfermedad. LDL y colesterol. En última instancia. músculos (sarcopenia) y los huesos (osteoporosis). con sólo una modesta elevación de la respuesta de fase aguda o inflamación subclínica. tal vez debido a los largo conocen efectos extraarticulares de la artritis reumatoide en la remodelación del tejido fibrótico pulmonar intersticial. la inflamación incontrolada han convertido en raros. Tenemos que encontrar formas de promover la resolución inmunológica u homeostasis y la reparación de las articulaciones dañadas. los agentes terapéuticos eficaces disminuyen el riesgo cardiovascular y modificar favorablemente la fisiología vascular. Debemos dilucidar los mecanismos de accionamiento de los diversos trastornos sistémicos que contribuyen sustancialmente a la reducción de la calidad y la duración de la vida. actividad de la enfermedad sostenida confiere el mayor riesgo 100 Selección clonal de las células B. y la alteración de la función de las células asesinas naturales se postulan mecanismos. El riesgo de linfoma se incrementa en los pacientes con artritis reumatoide 99 y está fuertemente asociado con la actividad de la enfermedad inflamatoria. tales como la vasculitis. pulmones (enfermedad inflamatoria y fibrótica). que se sumarán a nuestro arsenal terapéutico. La osteoporosis afecta el esqueleto axial y apendicular. escleritis. y la amiloidosis. Tenemos que entender los factores que conducen a la pérdida de la tolerancia y que causa la localización de la inflamación en la articulación. la formación de nódulos. Las tasas más altas de cáncer de pulmón entre los pacientes con artritis reumatoide que entre otras personas pueden explicarse en parte por la asociación entre el tabaquismo y la artritis reumatoide. y probablemente se produce antes de la aparición de la enfermedad articular. esto debería hacer que la remisión puede lograr en un número creciente de pacientes. la inflamación aumenta el riesgo de cáncer de pulmón independientemente del hábito de fumar. Existe una rica cartera de agentes biológicos y de pequeñas moléculas y de posibles biomarcadores clínicos. que están asociados con persistente. las glándulas exocrinas (síndrome de secundaria de Sjögren). Sin embargo. aún queda mucho por resolver. Con el tiempo. CONCLUSIONES Los avances patogénicos descritos en este documento ha sido paralelo a la introducción de nuevas terapias eficaces y notable mejora en los resultados clínicos. .

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