LA PATOGÉNESIS DE LA ARTRITIS REUMATOIDE

La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune común que se asocia con una discapacidad progresiva, complicaciones sistémicas, muerte prematura, y los costes socioeconómicos. 1 La causa de la artritis reumatoide es desconocida, y el pronóstico es reservado. Sin embargo, los avances en la comprensión de la patogénesis de la enfermedad han promovido el desarrollo de nuevas terapias, con resultados mejorados. La estrategia de tratamiento actual, que refleja estos avances, es iniciar una terapia agresiva poco después del diagnóstico y de intensificar la terapia, guiados por una evaluación de la actividad de la enfermedad, en la búsqueda de la remisión clínica. Sin embargo, se mantienen varias necesidades insatisfechas. Tratamientos modificadores de la enfermedad convencionales y biológicos actuales a veces fallan o producen respuestas parciales.Biomarcadores predictivos fiables de pronóstico, respuesta terapéutica y la toxicidad son escasas.Remisión sostenida rara vez se logra y se requiere tratamiento farmacológico actual. La tasa de mortalidad es mayor entre los pacientes con artritis reumatoide que entre las personas sanas, y las complicaciones sistémicas cardiovasculares y otras siguen siendo un gran desafío. Remisión molecular y la capacidad de restablecer la tolerancia inmunológica siendo difícil de alcanzar. La elucidación de los mecanismos patogénicos que inician y perpetúan la artritis reumatoide ofrece la promesa de progreso en cada uno de estos dominios. La artritis reumatoide es predominantemente clasificado sobre la base del fenotipo clínico. 2 Creemos que es importante hacer la transición a una nueva taxonomía molecular que define los subgrupos discretos enfermedad con pronóstico diferente y la importancia terapéutica. 3 La artritis reumatoide se caracteriza por la inflamación y la hiperplasia sinovial ("inflamación"), la producción de autoanticuerpos (factor reumatoide y el anticuerpo anti-proteína citrullinated [ACPA]), destrucción del cartílago y del hueso ("deformidad"), y las características sistémicas, incluyendo cardiovascular, pulmonar, trastornos psicológicos y esquelético. Estas características clínicas hacen preguntas mecanicistas importantes: ¿Qué interacciones genético-ambientales deben ocurrir para facilitar la autoinmunidad a priori, y por qué esta localización articular engendró? ¿Por qué perpetuar la inflamación sinovial? ¿Qué impulsa destrucción local que conduce a la disfunción de las articulaciones? ¿Por qué la artritis reumatoide causa enfermedad sistémica? Estamos aquí resumimos avances informando estas cuestiones clave patogénicos.

con tasas de concordancia del 15 al 30% entre gemelos monocigóticos y un 5% entre los gemelos dicigóticos. la presentación de antígenos. Los estudios de gemelos implican factores genéticos en la artritis reumatoide. y el azar. 7.8 Muchos otros alelos de riesgo identificados en la artritis reumatoide ACPA positivos agregan constantemente funcionalmente con la regulación inmune . alelos que contienen un motivo de aminoácidos común (QKRAA) en la región HLA-DRB1. 5 La asociación de larga data con el humano antígeno de leucocitos (HLA)-DRB1 locus ha sido confirmada en los pacientes que son positivos para el factor reumatoide o ACPA. Otras explicaciones posibles para el enlace entre la artritis reumatoide y el epítopo compartido incluyen mimetismo molecular del epítopo compartido por las proteínas microbianas.FACTORES GENÉTICOS Y AMBIENTALES La artritis reumatoide implica una compleja interacción entre el genotipo. 4 análisis genómica que quede claro que los factores reguladores inmunes subyacen a la enfermedad. o la alteración en la afinidad de péptido tiene un papel en la promoción de respuestas inmunes adaptativas autorreactivos. 6 Estos hallazgos sugieren que algunos de predisposición selección repertorio de células T. confieren susceptibilidad particular. el aumento de la senescencia de células T inducida por moléculas de HLA que contienen epítopos compartidos. y una potencial función de señalización proinflamatoria que no está relacionado con el papel del epítopo compartido en el reconocimiento de antígenos. denominan el epítopo compartido. desencadenantes ambientales.

son menos bien establecido e implican diferentes alelos de HLA (por ejemplo.). HLA-DRB1 * 03 ). como se describe entre HLA-DRB1 y PTPN22. PTPN22 y CTLA4 ).( Tabla 1 TABLA 1genes candidatos con los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) vinculados a la artritis reumatoide y su función potencial en la patogénesis. y la diferenciación funcional (por ejemplo. TRAF1C5 y c-REL ) y estimulación de células T. 13Factores de riesgo genéticos para la enfermedad ACPA-negativas parecen ser no menos importante que los de las enfermedades ACPA-positivo. las interacciones entre genes que aumentan el riesgo de enfermedad . ejemplificar la complejidad de la red de riesgo conferido por cualquier gen dado. lo que implica el factor nuclear kappa B ( NF-kappa B de señalización)-dependiente (por ejemplo. 9-12 Por otra parte. factores de regulación de interferón . Sin embargo. la activación.

que resultan en la alteración cuantitativa o cualitativa en citrullination de las proteínas de la mucosa. 3 Esta dicotomía fundamental en riesgo genético sobre la base de ACPA expresión proporciona la primera evidencia clara de que una taxonomía molecular para "el síndrome de artritis reumatoide" es factible. La pérdida de la tolerancia a tales neoepítopos provoca una respuesta ACPA (que se puede detectar con un diagnóstico de péptido citrulinado anti-cíclico [CCP] ensayo) ( Figura 1 FIGURA 1 . de tipo C de la familia dominio de lectina 4 miembro A). interferón factor de respuesta 5). a través de la peptidil arginina deiminasa. 15 La unificación de estas observaciones es el hallazgo de que los factores estresantes ambientales de los tejidos pulmonares de barrera y de otro tipo pueden promover las modificaciones posteriores a la traducción. la exposición a la sílice) aumentan el riesgo de artritis reumatoide entre las personas con susceptibilidad HLADR4alelos.(por ejemplo. Fumadores y otras formas de estrés bronquial (por ejemplo. Los pacientes con enfermedad ACPA positivos tienen un peor pronóstico que aquellos con enfermedad ACPA negativos. el tabaquismo y HLA-DRB1 alelos sinérgicamente aumentar el riesgo de tener ACPA. Los resultados de los estudios de las interacciones gen-ambiente complementan estas observaciones. y las proteínas de unión a lectina (por ejemplo. lo que sugiere que estos subgrupos moleculares son clínicamente útiles. tipo IV (PADI4). 14 Por otra parte.

incluyendo α-enolasa. que está fuertemente asociada con HLA-DRB1 * 04. fibronectina. colágeno. proteínas de choque térmico) de largo se han relacionado con la artritis reumatoide. y vimentina.). 18 interacciones similares se reportan para vimentina citrulinados y epítopos de fibrinógeno. y Escherichia coli ) y sus productos (por ejemplo. especies de Proteus. Se estima que del 43 al 63% de los pacientes con artritis reumatoide ACPA positivos son seropositivos para citrullinated α-enolasa. PTPN22. alguna forma de mimetismo molecular Se postula. 20. y aunque los mecanismos de unificación siendo difícil de alcanzar.21 La formación de complejos inmunes durante la infección puede desencadenar la inducción de . y el tabaquismo. citomegalovirus. queratina. fibrinógeno.17Varios auto citrulinados -proteínas se reconocen en los ensayos de anti-CCP.Múltiple La progresión a la Desarrollo de la artritis reumatoide. Caracterización de los subgrupos de pacientes seropositivos para provocar verdaderos autoantígenos enfermedad sigue su curso.19 Los agentes infecciosos (por ejemplo. 16. virus de Epstein-Barr.

Es posible que las características biológicas de la autoantígeno específica (es decir. lo que aumenta la expresión de moléculas de adhesión (incluyendo integrinas. LOS PROCESOS INMUNOLÓGICOS SINOVIAL Y LA INFLAMACIÓN La sinovitis se produce cuando los leucocitos se infiltran en el compartimento sinovial. Los autoanticuerpos. 24 El sistema nervioso central está implicado normalmente en la regulación inmune y la homeostasis. Por otra parte. que ha servido durante mucho tiempo como un marcador de diagnóstico de la artritis reumatoide y que está implicado en su patogénesis . Los temas críticos siguen sin resolverse. 23 El mayor riesgo de la artritis reumatoide entre las mujeres que entre los hombres se ha reconocido desde hace tiempo. En consecuencia. Estos efectos pueden operar a nivel local (varios neurotransmisores se expresan en la sinovitis en la artritis reumatoide) o central (citoquinas son rápidamente hasta reguladas en el hipotálamo durante la inflamación periférica). la neoangiogénesis. el microbioma gastrointestinal se reconoce ahora para influir en el desarrollo de la autoinmunidad en modelos articulares. 26. la artritis reumatoide parece estar asociada con la enfermedad promover periodontal: Porphyromonas de proteínas de gingivalisexpresa PADI4. Acumulación de leucocitos refleja principalmente la migración en lugar de la proliferación local. son a menudo (pero no siempre) detectado en pacientes antes de que el desarrollo de la artritis (fase prearticular de la artritis reumatoide). que es capaz de citrullination mamíferos. La migración celular se habilita por la activación endotelial en la microvasculatura sinovial. biomecánica y mecanismos microtraumatismos relacionados ( Figura 1 ). la regulación del metabolismo celular en el caso de αenolasa y la glucosa-6-fosfatasa) pueden contribuir. lo que limita egreso celular. La traducción de estas observaciones a un tratamiento eficaz de la artritis reumatoide es un reto. y específica (y potencialmente tratable) firmas bacterianos clínicos que están asociados con la artritis reumatoide autoanticuerpos positivos están surgiendo. 22 Por último. selectinas. y linfangiogénesis insuficiente. tales como el factor reumatoide y ACPA. 25 ¿Por qué la pérdida de la tolerancia sistémica está vinculada a un inicio localizado de la inflamación en la articulación todavía no está claro (fase de transición de la artritis reumatoide). y las interacciones neuroinmunológicos regular desarrollo de la enfermedad en modelos de roedores de artritis. en algunas series. Otros posibles factores incluyen microvascular local neurológica. que muestran un vínculo entre el eje hipotalámico-pituitario-adrenal y la producción de citoquinas. una alta afinidad-autoanticuerpos contra la porción Fc de la inmunoglobulina. Explicaciones moleculares para estos fenómenos están surgiendo a partir de modelos animales de inflamación.factor reumatoide.27 Estos cambios . son rasgos característicos de la sinovitis temprana y establecida. y miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas) y quimiocinas. La aparición de la artritis reumatoide también se asocia con eventos adversos de la vida. que es inducida por las condiciones locales de hipoxia y citoquinas. los niveles de autoanticuerpos se han incrementado y ha habido evidencia de la difusión de epítopo como el aparición de la enfermedad enfoques.

Ataque directo a las células T mediante la ciclosporina o . Caminos inmune adaptativa La genética de la artritis reumatoide y la presencia de autoanticuerpos sitúan claramente a la inmunidad adaptativa en el centro de la patogénesis temprana. el papel funcional de las células T sigue siendo insuficientemente entendida. permitirá la acumulación de tejido inflamatorio sinovial en la artritis reumatoide ( Figura 2 FIGURA 2 (Procesos inmune adaptativa e innata dentro de la articulación en la artritis reumatoide.microambientales. combinados con una reorganización profunda de arquitectura sinovial y activación de los fibroblastos locales.). a pesar de que las células T son abundantes en el medio sinovial. Sin embargo.

reacciones de centro germinal. y de células B hipermutación sugieren.org) . así como las células T efectoras y sugiere la necesidad de dirigirse a los subconjuntos de células T. 30 Por otra parte. 21. .y el anexo complementario . disponible con el texto completo de este artículo en NEJM. 17F. 28 Este hallazgo puede reflejar "de amplio espectro" supresión de regulación. Oligoclonalidad sinovial de células T.la terapéutica de células T de ozono ha mostrado poca o ninguna eficacia.29 . ayuda de células B de células T mediada local de antígeno-específica en curso.32 Aunque la artritis reumatoide se considera convencionalmente que es una enfermedad que está mediada por las células T auxiliares 1 tipo. la atención se ha centrado cada vez más en el papel de 17 células de tipo T helper (Th17). el uso de abatacept (una proteína de fusión que contiene el antígeno T citotóxico asociado a los linfocitos 4 y el fragmento Fc de la IgG1) para interrumpir la presentación de antígeno mediante el bloqueo de la coestimulación de células T (a través de la interacción de CD28 con CD80 o CD86) es eficaz en la artritis reumatoide.34 ( tabla 2 TABLA 2moléculas clave y mediadores de señales implicada en la patogénesis de la artritis reumatoide. moléculas HLA de clase II y moléculas coestimuladoras que son necesarios para la activación de células T y la presentación de antígenos. y 22 y factor de necrosis tumoral α (TNF-α) 33. Se han identificado las células T autorreactivas contra citrullinated proteínas propias. 31. La membrana sinovial en la artritis reumatoide contiene abundantes células mieloides y células dendríticas que expresan citocinas (interleucina-12. y 23). 15. 18. un subconjunto que produce interleuquina-17A.

.

TNF-α. mientras que los neutrófilos residen principalmente en el líquido sinovial. TNF-α y la interleucina-1. y 23). 40plasmablasts y células plasmáticas son más ampliamente distribuidos en la membrana sinovial y también en yuxta-articular de la médula ósea. CD200 y CD200 ligando. y 23 proporcionan un medio que soporta la diferenciación Th17 y suprime la diferenciación de las células T reguladoras. que actúa en sinergia con el TNF-α para promover la activación de los fibroblastos y condrocitos. los macrófagos son efectores centrales de sinovitis. operando a través de las interacciones entre CD40 y ligando de CD40. 6. la producción de prostanoides y enzimas que degradan la matriz. intermediarios de oxígeno reactivo . productos intermedios de nitrógeno. estas observaciones clínicas sugieren que el papel de las células B y su progenie en la patogénesis de la artritis reumatoide va más allá de la producción de autoanticuerpos para incluir la presentación autoantígeno y la producción de citoquinas (por ejemplo. algunos tejidos tienen folículos linfoides ectópicas 39 . desplazando por lo tanto la homeostasis de células T hacia la inflamación. 15. La activación del sistema inmune innato Una variedad de células efectoras innatas. y CC y CXC quimiocinas (por ejemplo. interleucina-6. 21. 36 Este desequilibrio entre las células T reguladoras Th17 y también puede reflejar local de TNF-α. y la molécula de adhesión intracelular 1 y el antígeno de leucocitos asociado a la función 1. Las células sinoviales B están localizados principalmente en T-B-célula agregados . 43 Los macrófagos actúan a través de la liberación de citoquinas (por ejemplo. 18. ligando de quimioquinas CXC y CC 14 ligando quimiocina 21). Un papel patogénico de las células B CD20 + se confirma por la eficacia de rituximab en la artritis reumatoide.de hecho. La interleucina-17A. mediada por contacto de células T de activación de los macrófagos y fibroblastos. 42 En particular. y el tráfico a la membrana sinovial. 41 Dado que las células plasmáticas no son el objetivo de los anticuerpos antiCD20. 35 Reguladora (cuadro de P3 forkhead [Foxp3 +]) las células T que son detectados en los tejidos de los pacientes con artritis reumatoide parecen tiene capacidad funcional limitada. factor estimulante de colonias de granulocitos y granulocitos y macrófagos. El factor estimulante de colonias de macrófagos. y la presentación de antígeno. . que bloquea la actividad de las células T reguladoras. 6. su flujo de salida de la médula ósea. 38 La inmunidad adaptativa humoral es parte integral de la artritis reumatoide. 12. mastocitos. la fagocitosis. clínicamente eficaces agentes biológicos reducen consistentemente la infiltración de macrófagos en la membrana sinovial. incluyendo los macrófagos. se está apuntando actualmente en ensayos clínicos. factor estimulante de colonias (GM-CSF) mejorar la maduración de estas células. se encuentran en la membrana sinovial. estimulador de linfocitos B ( BLyS). y la linfotoxina-β).que son apoyados por la expresión de factores que incluyen un ligando inductor de proliferación (abril).Derivada de macrófagos y células dendríticas derivadas de factor de crecimiento transformante β y la interleucina-1β. y células asesinas naturales. 37 Una vía patogénica adicional comprende antígeno-específica. y los niveles de autoanticuerpos se variablemente alterados después del tratamiento.

complejos inmunes. artritis reumatoide temprana tiene un perfil de citoquinas aparentemente distinta. Patrones de citoquinas pueden cambiar con el tiempo. 46. la supresión de tumorigenicidad 2 (ST2). y 15. las especies de microARN (por ejemplo.47 Los neutrófilos contribuyen a la síntesis de prostaglandinas por sinovitis. 51 Estos resultados. TNF-α juega un papel fundamental a través de la activación de citoquinas y quimioquinas expresión. y el suero amiloide A-rica lipoproteína de alta densidad [HDL]). proteasas.54 Del mismo modo. y la proteasa rica-microambiente a través del receptor activado por proteasa 2. quimioquinas. citoquinas. expresión de moléculas de adhesión de células endoteliales.6 unidades de activación local de leucocitos y la producción de autoanticuerpos. y proteasas.). pero media efectos sistémicos que promueven respuestas de fase aguda. NLR-dependientes. lo que puede provocar la activación de mastocitos a través de ε receptor de Fc. 3. y 8) y el dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NOD)-como receptores (LNR) que reconocen una variedad de molecular asociado a patógenos y patrones-patrones moleculares asociados daños que potencialmente incluyen ligandos endógenos bacterianas. oxidados las lipoproteínas de baja densidad [LDL]. y la inducción de dolor. 52 que posteriormente se desarrolla en la enfermedad crónica. que implica la expresión de la interleucina-4. Las citoquinas y vías de señalización intracelular La producción de citocinas que surge a partir de numerosas poblaciones de células sinoviales es central a la patogénesis de la artritis reumatoide. la promoción de la angiogénesis. 44 activación de los macrófagos también es impulsado por las citoquinas. 48 Los mastocitos que producen altos niveles de aminas vasoactivas. podría conducir al desarrollo de tratamientos que modulan las vías de TLR-dependientes. 13. la protección de los fibroblastos sinoviales. a través de la ligadura de los TLR. virales. y inflamasoma-dependiente. Los macrófagos se activan por los receptores de tipo toll (TLR) (por ejemplo. las partículas de lipoproteínas y los agonistas de los receptores X hepáticos (por ejemplo. 49.50Una fracción de ACPA pertenece a la clase de IgE. 53. microARN-155) tiene sido implicado en la regulación de la expresión de citoquinas sinovial. la supresión de las células T reguladoras. y ε receptor de Fc. que proporcionan evidencia de que la activación de la vía inmune innata contribuye a sinovitis. . anemia. disfunción cognitiva y la desregulación de lípidos metabolismo. El papel central de estas dos citoquinas ha sido confirmada por el éxito terapéutico bloqueo de la membrana y soluble de TNF-α y el receptor de la interleucina-6 en pacientes con artritis reumatoide ( Tabla 3 TABLA 3Aprobado Terapias inmunológicas dirigidas en la artritis reumatoide. y productos intermedios de oxígeno reactivo. también juegan un papel. TLR 2/6. 4. 45 Por otra parte. las interacciones afines con las células T. oxiesteroles. y putativo. γ receptor de Fc. la interleucina.Este patrón de expresión de citoquinas proinflamatorias y óxido nítrico sintasa inducible sugiere un fenotipo de macrófagos M1 predominante.

Ellos promueven la activación de los leucocitos. los beneficios clínicos después de la interleucina-1 inhibición han sido modestos. condrocitos y osteoclastos. BLyS. abril y GM-CSF) con el uso de métodos biológicos están en curso. La elucidación de las complejas moléculas de señalización intracelular (en particular quinasas) que regulan las funciones de citoquinas mediadas por el receptor puede facilitar el desarrollo de inhibidores de molécula pequeña específicos. 55. la interleucina-17 y 17 receptores. Otros esfuerzos a citoquinas objetivo (por ejemplo. células endoteliales.La interleucina-1 citocinas de la familia (por ejemplo. y 33) se expresan abundantemente en la artritis reumatoide. que puede reflejar la redundancia funcional en el TLR canónica y vías de señalización interleucina-1-receptor. 55. interleuquina-1α. Aunque muchas de las vías de señalización intracelular son activos en la membrana sinovial. Aunque esta paradoja no se entiende completamente.56 La gama de terapias disponibles en base a las características biológicas de las citoquinas sinovial se probablemente ampliar ( Tabla 2 ). 18. 1β. pistas para los que tienen .56 Sin embargo.

importancia jerárquica han sido proporcionados por los ensayos clínicos. pérdida de inhibición de contacto.60 Otros objetivos intracelulares. tirosina de Bruton quinasa. que es eficaz en algunos subgrupos de pacientes. y factores de crecimiento en la patogénesis de la artritis reumatoide 57. 66 Hiperplasia sinovial también podría reflejar una mayor afluencia de células mesenquimales. El aumento de la capacidad proliferativa de FLSs no es explicativa.Cadherina-11 y β-catenina median las . Además. metaloproteinasas de la matriz (MMPs). 65 Synoviolin regula negativamente la expresión de p53 y de sus funciones biológicas. incluyendo las mutaciones del supresor de tumores p53 gen 63 . y la expresión de altos niveles de citocinas y quimiocinas de enfermedad relevantes. 62 Los mecanismos moleculares que sustentan la hiperplasia sinovial se conocen por completo. a pesar de una fuerte justificación preclínica. proteína de choque térmico 70). La metilación y la acetilación de genes reguladores del ciclo celular y la expresión de microRNAs pueden ser factores críticos. 61 FLSS por tanto. Por el contrario. la activación inducida por citoquinas de la ruta de NF-kB en FLSs favorece la supervivencia después de la ligadura de receptor de TNF-α. moléculas de adhesión. 59. y promueven un microambiente que sostiene permisiva de células T y de células B de la supervivencia y la organización inmune adaptativa. 67 Un avance importante ha sido la elucidación de las vías moleculares que sostienen la estructura de la membrana integral en la artritis reumatoide. y inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIMPs). el revestimiento de la membrana se expande. RESPUESTAS DE LOS TEJIDOS MESENQUIMALES La membrana sinovial normal contiene mesenquimales derivados. incluyendo fosfatidilinositol 3-quinasa. y otros componentes de la vía NF-kB. la inhibición de la tirosina quinasa de bazo por fostamatinib. expresión de las proteínas de estrés (por ejemplo. ofrecen interesantes posibilidades para las estrategias terapéuticas.58 ( Tabla 2 ). En la artritis reumatoide. interferones. y FLSs asumir un fenotipo caracterizado por semiautónomo independencia de anclaje. es acorde con su papel en la función de las células B y los receptores de Fc. y la modulación de la función del retículo endoplasmático por Synoviolin. Los resultados clínicos positivos en estudios de fase 2 de la quinasa Janus (JAK) 1 y 3 inhibidor de JAK tofacitinib implican vías que median la función de varias citoquinas. que está mediada por diversas vías. FLSs se muestran a migrar y de ese modo promover la afectación articular. En un modelo de ratón de la artritis con inmunodeficiencia combinada severa. contribuyan directamente a la destrucción del cartílago local y la cronicidad de la inflamación sinovial. que fomentan la supervivencia de FLSs 64 . Una posibilidad más probable que se altera la resistencia a la apoptosis. Por otra parte. lo que probablemente indica que la red de señalización molecular en la artritis reumatoide tiene redundancia funcional. sinoviocitos fibroblasto (FLSs) y macrófagos residentes. una ubiquitina ligasa E3 que regula el equilibrio de la proliferación celular y la apoptosis. la focalización de p38 de la proteína quinasa activada por mitógenos ha sido decepcionante en la práctica clínica.

como TIMPs. 76 Incumplimiento de hueso cortical sinovial permite el acceso a la médula ósea. particularmente la promoción de los osteoclastos la diferenciación y la invasión de la superficie perióstica adyacente al cartílago articular. que se someten a la apoptosis. 13. en el que los agregados de células T y de células . Por lo tanto. 14. 68 DAÑO ESTRUCTURAL Cartílago daños Una membrana sinovial hiperplásica es el principal contribuyente al daño del cartílago en la artritis reumatoide. y la retención de agua y conduce directamente a la disfunción biomecánica. 73 TNFα y la interleucina-1. 74 Por otra parte. Estos procesos conducen en última instancia a la destrucción del cartílago de la superficie y la apariencia radiográfica de estrechamiento del espacio articular.Además. que se llena por tejido inflamatorio.interacciones FLS-homotípicas que son esenciales para la formación de la membrana y la posterior inflamación. no logran revertir esta cascada destructiva. aumento de la inflamación. 72 sinoviales citoquinas. factores y receptor activador de NF-kB ligando (RANKL) estimulante de colonias de macrófagos. la inhibición clínica de TNF-α. un proceso que altera el contenido de glicosaminoglicanos. La erosión ósea La erosión del hueso se produce rápidamente (que afecta al 80% de los pacientes a 1 año después del diagnóstico 71 ) y se asocia con prolongada. la promoción de FLS adhesión y la invasión. 8. Inhibidores enzimáticos endógenos. los sitios de "mecánicamente vulnerables". La pérdida de los efectos protectores de la membrana sinovial normalmente (por ejemplo. 70 Otras enzimas de matriz (por ejemplo. 3. y RANKL retrasa la erosión en la artritis reumatoide. y 16) promueve el desmontaje de la red de colágeno de tipo II. Los condrocitos fisiológicamente regulan formación de la matriz y la escisión: bajo la influencia de citoquinas sinoviales (en particular la interleucina-1 y 17A) y productos intermedios de nitrógeno reactivos. tales como el segundo y tercer metacarpianos son propensos a cambios erosivos. ADAMTS 5) degradan aggrecan y disminuyen así aún más la integridad del cartílago. lo que provoca la inflamación de la médula ósea (osteítis como se observa en las imágenes de resonancia magnética). 6. reducción de la expresión de lubricina) 69 alterar las características de unión a proteínas de la superficie del cartílago. incluyendo el cartílago mineralizado y el hueso subcondral. destrucción de estos tejidos conduce a la resorción piscinas profundas. 75 Los osteoclastos tienen la maquinaria enzimática ácida necesaria para destruir tejidos mineralizados. FLS síntesis de MMP (particularmente la MMP-1. y potencialmente 17 amplifican la diferenciación y activación de osteoclastos. MMP-14 parece ser la MMP predominante expresada por FLSs para degradar la matriz del cartílago de colágeno. interleucina-6. el cartílago se priva progresivamente de los condrocitos. el propio cartílago articular tiene potencial regenerativo limitada. el bloqueo de RANKL actúa sólo sobre el hueso. En particular. Los factores mecánicos predisponen a determinados sitios a la erosión. con ningún efecto sobre la inflamación o la degradación del cartílago.

Mediadores inducida por citoquinas. 79células madre mesenquimales. Hueso periarticular Desgastado muestra poca evidencia de reparación en la artritis reumatoide. 82-84 .B sustituyen gradualmente grasa de la médula. 80. puede ser detectado en la sinovial. 77 No está claro si estas lesiones se producen en conjunción con erosiones sinovial inducidos o si osteítis necesariamente precede a la erosión o de forma independiente. aproximadamente el 1. a diferencia de los huesos en otras artropatías inflamatorias. LAS CONSECUENCIAS SISTÉMICAS DE LA ARTRITIS REUMATOIDE La artritis reumatoide se asocia con mayores tasas de enfermedad cardiovascular (tasa estandarizada de mortalidad.81 Sin embargo. que tienen el potencial de diferenciarse en adipocitos. incluyendo infarto de miocardio.5).). las características biológicas de las células sinoviales madre mesenquimales. y la comprensión de estos factores informar fundamentalmente estrategias terapéuticas reparadoras. su relación con FLSs y otras células del estroma. y el efecto de la inflamación local en sus actividades siguen siendo desconocidos. accidentes cerebrovasculares y la insuficiencia cardiaca ( Figura 3 FIGURA 3 mecanismos que contribuyen a las complicaciones a largo plazo observado clínicamente en pacientes con artritis reumatoide. involucra la membrana sinovial. tales como Dickkopf-1 y proteínas frizzled relacionada con 1. posteriormente. 78 Es concebible que la artritis reumatoide comienza en la médula ósea y. inhiben potentemente la diferenciación de los precursores mesenquimales en condroblastos y osteoblastos (CD271 +). condrocitos y osteoblastos .

Circulantes vías inflamatorias que están implicados incluyen citoquinas (interleuquina-6 y TNF-α).Este aumento de las tasas no se explican por factores de riesgo tradicionales. complejos inmunes. y recíprocamente.85. reflejando tal vez la inflamación subclínica en la fase prearticular. 88 Las citoquinas también hacer que los tejidos musculares y adiposos resistentes a la insulina.86 el uso de glucocorticoides o fármacos antiinflamatorios no esteroides o características genéticas compartidas. la artritis reumatoide activa se asocia con la reducción de los niveles séricos de .90 Características bioquímicas lípidos son íntimamente. 87 El aumento de los niveles de reactantes de fase aguda son un factor de riesgo cardiovascular independiente en la población general. ligados a la inflamación de garantizar la defensa del huésped eficiente metabólicamente. Por otra parte. el suero amiloide A-rica HDL) que aumentan la activación endotelial y. y las partículas de lípidos alterados (por ejemplo. En consecuencia. potencialmente. 89. se incrementa el riesgo vascular temprano en el curso de la artritis reumatoide. reactivos de fase aguda. hacen que las placas ateromatosas inestables . lo que resulta en un síndrome de "metabólica inflamatoria".

El riesgo de linfoma se incrementa en los pacientes con artritis reumatoide 99 y está fuertemente asociado con la actividad de la enfermedad inflamatoria. y la amiloidosis. y probablemente se produce antes de la aparición de la enfermedad articular. con sólo una modesta elevación de la respuesta de fase aguda o inflamación subclínica. CONCLUSIONES Los avances patogénicos descritos en este documento ha sido paralelo a la introducción de nuevas terapias eficaces y notable mejora en los resultados clínicos. pulmones (enfermedad inflamatoria y fibrótica). que están asociados con persistente. la vigilancia inmune alterado debido a la alteración de la actividad de las células T reguladoras. Sin embargo. la formación de nódulos. la inflamación aumenta el riesgo de cáncer de pulmón independientemente del hábito de fumar. 95 La inflamación en la artritis reumatoide también afecta al cerebro (la fatiga y la reducción de la función cognitiva). actividad de la enfermedad sostenida confiere el mayor riesgo 100 Selección clonal de las células B. 96-98eficaz antiinflamatorio tratamiento retarda la pérdida ósea y suprime la alta tasa de hueso sistémica la resorción. aún queda mucho por resolver. Debemos dilucidar los mecanismos de accionamiento de los diversos trastornos sistémicos que contribuyen sustancialmente a la reducción de la calidad y la duración de la vida. . En última instancia.colesterol total. HDL. tal vez debido a los largo conocen efectos extraarticulares de la artritis reumatoide en la remodelación del tejido fibrótico pulmonar intersticial. LDL y colesterol. el hígado (respuesta de fase aguda elevada y anemia de enfermedad crónica). Las tasas más altas de cáncer de pulmón entre los pacientes con artritis reumatoide que entre otras personas pueden explicarse en parte por la asociación entre el tabaquismo y la artritis reumatoide. músculos (sarcopenia) y los huesos (osteoporosis). 92-94 Los medicamentos de estatinas también reducen sustitutos de riesgo vascular y factores inflamatorios en pacientes con artritis reumatoide. Tenemos que encontrar formas de promover la resolución inmunológica u homeostasis y la reparación de las articulaciones dañadas. que pueden entonces ser paradójicamente elevada por la terapia efectiva. Con el tiempo. La osteoporosis afecta el esqueleto axial y apendicular. debemos esforzarnos por desarrollar terapias curativas y preventivas que va a transformar la noción de la artritis reumatoide es una enfermedad crónica. la inflamación incontrolada han convertido en raros. las glándulas exocrinas (síndrome de secundaria de Sjögren). tales como la vasculitis. y la alteración de la función de las células asesinas naturales se postulan mecanismos. y el ajuste de riesgo para el uso de estatinas en pacientes con artritis reumatoide está abogó. Sin embargo. tal como se mide con el uso de biomarcadores de recambio óseo. esto debería hacer que la remisión puede lograr en un número creciente de pacientes. 91 Sin embargo. los agentes terapéuticos eficaces disminuyen el riesgo cardiovascular y modificar favorablemente la fisiología vascular. que se sumarán a nuestro arsenal terapéutico. Existe una rica cartera de agentes biológicos y de pequeñas moléculas y de posibles biomarcadores clínicos. Manifestaciones graves de la enfermedad. Tenemos que entender los factores que conducen a la pérdida de la tolerancia y que causa la localización de la inflamación en la articulación.. escleritis.

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