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Universidad de Viña del Mar Escuela de ciencias de la salud Carrera de Kinesiología

MECANISMOS Y SUSTANCIAS INVOLUCRADAS EN LA CAPTACIÓN DE GLUCOSA DURANTE EL EJERCICIO EN PACIENTES CON DIABETES MELLITUS TIPO II. TESIS DE TÍTULO PARA OPTAR AL GRADO DE LICENCIADO EN KINESIOLOGÍA

Autores: MONSERRAT PATRICIA GONZÁLEZ LILLO HERNÁN MICAEL JIMÉNEZ CRUZ MACARENA DE MONSERRAT RIVERA RAMÍREZ Profesor Guía: Klgo.; Mg© Astrid Von Oetinger Giacoman

Viña del Mar-Chile 2012

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Universidad de Viña del Mar Escuela de ciencias de la salud Carrera de Kinesiología

MECANISMOS Y SUSTANCIAS INVOLUCRADAS EN LA CAPTACIÓN DE GLUCOSA DURANTE EL EJERCICIO EN PACIENTES CON DIABETES MELLITUS TIPO II. TESIS DE TÍTULO PARA OPTAR AL GRADO DE LICENCIADO EN KINESIOLOGÍA

Autores: MONSERRAT PATRICIA GONZÁLEZ LILLO HERNÁN MICAEL JIMÉNEZ CRUZ MACARENA DE MONSERRAT RIVERA RAMÍREZ Profesor Guía: Klgo.; Mg© Astrid Von Oetinger Giacoman

Viña del Mar-Chile 2012

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los amo infinitamente.DEDICATORIA Dedico esta tesis a mis padres Arturo y Patricia. los más grandes. Muchas gracias por todo el apoyo que me han dado. Le dedico esta Tesis a mi novia. a mi pololo Jorge por acompañarme en todo momento. Hernán Micaël Jiménez Cruz 4 . cuyo amor. entenderme y ayudarme en mis últimos 3 años de carrera. por hacerme sentir la persona más afortunada del mundo. fuerza y soporte logro levantarme y obtener la voluntad necesaria para ser un mejor estudiante y una mejor persona pero aun más importante que todo. Macarena Rivera Ramírez. que son el pilar fundamental en mi vida. que sin ellos no hubiese llegado hasta donde estoy. a mi pololo Rodrigo por entenderme y creer en mí y a mi abuelita Benita por forjar la persona que ahora soy. y gracias a ellos he podido cumplir todos mis sueños. Sin ustedes no hubiese podido. los amo muchísimo. a mi hermano Arturo por acompañarme en momentos más importantes de mi último año de carrera. Monserrat González Lillo Le dedico esta tesis a mis padres María Soledad y Fernando. a mi hermano Lucas que a pesar de que no está con nosotros sé que cada día me cuida desde donde esté.

muchas gracias por esforzarse cada día por darme lo mejor. apoyarme. por confiar en mis conocimientos y por ser tan paciente. Gracias a todos por entenderme y soportarme en este año tan difícil. por su gran confianza vertida en mí. porque sin ellos. son lo máximo. por los malos ratos que quizás les hice pasar y que a pesar de todo me comprendieron y perdonaron. sin su esfuerzo. Y gracias a mi pololo por quererme. También me gustaría agradecer a mi pololo que los últimos años de 5 . Gracias a mi abuelita por quererme tanto. Mi amor por ustedes no tiene fin y mis agradecimientos tampoco. Gracias a mi hermano por estar ahí cuando lo necesite. no sería lo que soy ahora. Monserrat González Lillo Quiero agradecer a mis padres por haber confiado en mí y haberme apoyado siempre en los buenos y malos momentos. y gracias por dejarme como ustedes dicen “el único regalo que durará toda mi vida” que es la educación. sin ustedes no podría haber llegado donde estoy. por ir a dejarme a los internados las veces que me atrase y por apoyarme en momentos de debilidad o dificultad.AGRADECIMIENTOS Agradezco eternamente a mis padres. lo mejor que Dios pudo haber elegido para mí. sin su perseverancia. apoyarme y forjar la personalidad que hoy tengo. por su apoyo incondicional. Gracias por todo. A mi hermanito Lucas que me cuida cada día desde el cielo y que aunque no esté físicamente conmigo siempre lo siento cerca.

Universidad fue un gran apoyo. por convertirse en una segunda familia para mi. el compañerismo y la compresión son puntos importante en el correcto desarrollo y conclusión del mismo. los amo. pero no menos importante. Macarena Rivera Ramírez Dentro de una tesis de pregrado. Agradecer a mis hermanos por ser feos y darme la alegría del día a día. quiero agradecer a la familia de mi pareja. Hernán Micaël Jiménez Cruz 6 . gracias por ser mi amor. por darme su aceptación y todo el cariño que me han brindado. Agradezco a cada uno de ustedes por apoyarme siempre. Quiero agradecerle a mi hermana cuyo amor y comprensión me ayudo en las situaciones más difíciles que tuve que enfrentar este año. un punto importante es el trabajo el grupo. por toda su compresión y paciencia y buena voluntad frente a los problemas que me impuso la vida. por su confianza y por el amor que me entregan cada día. es por esta razón que quiero principio agradecer a mis compañeras de grupo. y mi amigo. Monserrat Gonzalez y Macarena Rivera. Le quiero agradecer también a mi padre por enseñarme el valor de la resiliencia en mis primeros años de estudiante. compañero. Y por último.

......4 Formas de captación de glucosa………………………………...59 4.2 Diabetes Mellitus………………………………………………………......................INTRODUCCION…………………………………………………………………13 II....04 Bradiquinina………………………………………………………..........1 AICAR……………………..1 Clasificación de GLUT………………………………………......Mecanismos y sustancias involucradas en la captación de glucosa en pacientes diabéticos de tipo II 4.................................02 AMPK…………………………………………………………………...53 IV.......4..………………………………………..........05 Calcineurina………………………………………………………......03 AS160…………………………………………..... 2..MARCO TEORICO 3......19 3...12 I.......1 Historia de la Diabetes Mellitus………………………………………........1 Justificación………...2 Preguntas de investigación…………………………………………….............54 4.......... .....69 7 .ÍNDICE DE CONTENIDOS RESUMEN……………………………………………………………………………11 ABASTRACT................2 Nuevas mecanismos y sustancias involucrados en la captación de glucosa en DM II........4..........……………………………………………………16 2.06 Calcio-Calmodulina.………………………………………….....33 3..........63 4.............CAPITULO 1: PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA........56 4.....17 III..3 Fisiopatología de la Diabetes Mellitus………………………………......43 3............... .40 3...65 4..……...21 3..

........14 ON…………………………………………………………...............117 6.....4 Factores de riesgo del ejercicio físico en pacientes con Diabetes Mellitus II………………..2 Beneficios del ejercicio en pacientes con Diabet es Mellitus II…......09 Hexoquinasa II…………………………………………………….....19 SNAP-23……………………………………….......102 4..93 4.95 4...1 Tipo y diseño de investigación……………………………...........21 Vanadio………………………………....88 4.08 GLUT-4………………………………………………………….07 Estrógeno………………………………………………………....TRATAMIENTO FARMACOLOGICO……………………………….18 Sintaxina-4……………………………………………………....98 4..119 6.……....11 MAPK………………………………………………...…118 6...114 6...……...………………….....16 Proteína kinasa C…………………….….....….72 4......120 VII.........……………………......83 4..12 MEF-2………………………………………………………............. .......111 VI...20 VAMP-2……………………………….76 4.....TRATAMIENTO NO FARMACOLOGICO…………………….........108 V.....106 4..………...1 Influencia del ejercicio en pacientes con Diabetes Mellitus II… .3 Control de glicemia en el ejercicio físico……………………… .....17 Péptido C y Proinsulina………………………………………................13 MUNC-18c……………………………………………………................Capítulo III Marco Metodológico 7..…………………....5 Riesgos cardíacos del ejercicio de entrenamiento.4..……..............10 IGF-1…………………………………………….86 4..104 4...................113 6.123 8 .…………………….......15 PGC-1α……………………………………....................….........…...…………90 4......82 4.……....……….80 4.......

………139 XI.. ……………………………………......…………..........…..……….Bibliografía……………………………………..129 X......127 VII....4 Selección de criterios..………......124 7......125 7................5 Operacionalización de las variables...........123 7.....RESULTADOS……………………………………......Conclusión…………………………………….....Anexos y apéndices....................……..…...........…...140 XII...........8 Alcances y limitaciones.3 Operacionalización de las variables………...... …………….....7.………….......2 Materiales………………………………......…..…..159 9 .............……………………......6 Protocolo de evaluación y de recolección de datos...……...……………………....126 7...……………………................Discusión…………………………………….......……........…………………….…….126 7.....……......128 IX.....

...................................................................................52 FIGURA 4 .................................................................................................................................................................97 FIGURA 6 ......................................................39 FIGURA 3 ...........................................................................................................................ÍNDICE DE TABLAS Y FIGURAS GRÁFICO 1 ...................................................35 FIGURA 2 ..113 GRÁFICO 2 ........................................................................................15 FIGURA 1 ..............................................129 10 .............................................................................................................................79 FIGURA 5 .....................................................................................................

estudios de tipo experimental y reviews publicados entre los años 2002 y 2012 relacionados con los mecanismos y las sustancias involucradas en la captación de glucosa durante el ejercicio en pacientes con diabetes mellitus tipo II. además de evaluar su validez interna con la escala de Manterola. Se analizaron diversas investigaciones en base criterios de inclusión y exclusión. la Organización Mundial de la Salud estima que habrán 300 millones de personas con diabetes en 2025 [1]. entregará una pauta que permitirá dar a conocer otras vìas de señalización que cumplen un papel importante en la captación y transporte de glucosa desde el músculo-esquelético. Los objetivos de este trabajo fueron. Describir los mecanismos y las sustancias involucradas en la captación de glucosa durante el ejercicio en pacientes con diabetes mellitus tipo II tipo 2. Determinar las posibles sustancias y mecanismos involucrados en la captación de glucosa durante el ejercicio en pacientes con diabetes mellitus tipo II.RESUMEN La diabetes tipo dos es una de las patologías crónicas no transmisibles de mayor aumento en los últimos años. 11 . e identificar las sustancias que cuenten con mayor sustento científico Se buscaron ensayos clínicos.

and assessed its internal validity with Manterola scale. the World Health Organization estimated that there will be 300 million persons with diabetes in 2025 [1].ABSTRACT The diabetes type two is one of the chronic not transmissible pathologies of major increase in the last years. The objectives of this study were: Determinate Substances and possible mechanisms involved in glucose uptake during exercise in patients with type II diabetes mellitus and identify substances that have more scientific support. given a pattern that allows knowing other signaling pathways that play a significant role in glucose uptake and transport from skeletal muscle. To describe the mechanisms and the substances involved in glucose uptake during exercise in patients with diabetes mellitus type 2. 12 . experimental studies and reviews published between 2002 and 2012 related to the mechanisms and the substances involved in glucose uptake during exercise in patients with type II diabetes mellitus. We analyzed several studies based in an inclusion and exclusion criteria. We searched for clinical trials.

este desarrollo de resistencia a la insulina y alteración del metabolismo de la glucosa suelen ser procesos graduales. siendo esta la respuesta compensatoria de las células beta pancreáticas a la disminución de la sensibilidad por la insulina de las células diana. La DM II se asocia a un aumento de la insulina plasmática (hiper-insulinemia). sobre todo en el músculo esquelético. Algunos estudios indican que el número de receptores de insulina es menor en las personas obesas que en las delgadas. Se cree que existe una relación estrecha entre la alteración de la señalización insulínica y los efectos tóxicos de la acumulación de lípidos en tejidos tales como el músculo esquelético y el hígado que se debería a la excesiva ganancia de peso.. La resistencia a la insulina forma parte de una serie consecutiva de trastornos que se conoce como “síndrome metabólico” que se caracteriza por: 13 . sin embargo aún no se conoce el mecanismo que vincula a ambos trastornos. parece que la mayor parte de la resistencia a la insulina se debe a anomalías de las vías de señalización que relacionan la activación del receptor con múltiples efectos celulares [2].INTRODUCCIÓN La Diabetes Mellitus tipo II (DMII) es mucho más frecuente que la de tipo I.I. representando aproximadamente al 90% de los casos con Diabetes Mellitus [2]. que comienzan con una ganancia de peso que conduce a la obesidad. el hígado y el tejido adiposo. A pesar de ello. siendo este fenómeno conocido como resistencia a la insulina [2].

14 .0% aproximadamente de acuerdo a la ENS 2009-2010. hipertensión. Cuando la diabetes tipo II progresa. en donde puede apreciarse (tabla 1) la prevalencia para latino América por país [4]. y la disminución del colesterol unido a proteínas de alta densidad y. anomalías de los lípidos. la consecuencia es una hiperglicemia moderada tras la ingestión de hidratos de carbono. La diabetes mellitus tipo II es una enfermedad con una alta prevalencia en los mayores de 15 años que viven en Chile.Obesidad (acumulación de grasa abdominal). por último. Otra referencia es la dada por la federación internacional de la diabetes. Resistencia a la insulina. esto lleva a un daño de las celular pancreáticas [2]. ni siquiera las concentraciones elevadas de insulina bastan para mantener una regulación normal de la glucemia. por lo cual se hace relevante conocer el comportamiento de esta patología con el fin de tener un mayor sustento científico para poder implementar las políticas públicas necesarias [3]. 9. hiperglicemia en ayunas. En las primeras fases de la enfermedad. Cuando la resistencia a la insulina es prolongada. las células β del páncreas son incapaces de producir insulina suficiente para evitar la hiperglucemia. con aumento de triglicéridos en la sangre.

0% Argentina Bolivia Brazil Chile Colombia Costa Rica Cuba Republica Dominicana Ecuador El Salvador Guayana Francesa Guatemala Honduras Nicaragua Panama Paraguay Peru Puerto Rico Uruguay Venezuela Gráfico 1: Prevalencia estimada.0% 12. 15 .0% 6.0% 10.0% 8. en porcentaje de DM en Latino América en pacientes de 2079 años [4].0% 0.14.0% 4.0% 2.

Asia.1 JUSTIFICACIÓN Y APORTES A LA KINESIOLOGÍA QUE OTORGARÁ LA INVESTIGACIÓN La diabetes es una de las enfermedades metabólicas que ha incrementado en los últimos años en la alta tasa de sedentarismo. se estima que el costo anual de HD por nefropatía diabética asciende a 30 mil millones [1].PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 2. Se estima a nivel mundial que 173.636 pacientes en hemodiálisis. considerando que el costo per cápita en hemodiálisis (HD) es de $530.000 para el año 2030. esto toma vital importancia en el tratamiento de pacientes diabéticos tipo II. 16 .000. África y Latinoamérica.II. hubo 13. El diagnóstico de esta enfermedad ha aumentado en pacientes más jóvenes y en Chile según las últimas encuestas del año 2008.000.000 de pacientes padecían diabetes al año 2002. en gran parte los profesionales de la salud y entrenadores se ha dado una falencia con respecto a los fundamentos fisiológicos de la captación celular de glucosa excluyendo los mecanismos relacionados con la insulina. dos tercios de estos corresponde a países en vías de desarrollo. Dentro de la formación de pre-grado no solo de los kinesiólogos. y se estima que aumentara a 366.000.. siendo un tratamiento más efectivo y que mejora significativamente la calidad de vida. sino. a cambios alimentarios y niveles de actividad física entre otros en la población chilena.

además de disminuir las enfermedades asociadas con el sedentarismo y la diabetes.

Frente a estas inquietudes, hemos decidido presentar esta tesis, con el objetivo de describir los mecanismos de las distintas sustancias y

mecanismos involucrados en la captación de glucosa durante el ejercicio en pacientes con diabetes mellitus de tipo II y fundamentar científicamente, utilizando información actualizada, la utilización del ejercicio como una técnica terapéutica efectiva por los profesionales de la salud para tratar a pacientes con diabetes mellitus de tipo II.

2.2 PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN

Es muy poca la información general que manejan los profesionales de la salud sobre los distintos mecanismos y sustancias involucradas en la captación de glucosa durante el ejercicio en pacientes con diabetes mellitus tipo II, lo que más se ha hablado por años es sobre los beneficios que tiene en estos pacientes el entrenamiento físico, pero no se maneja información sobre las distintas vías alternativas que se activan durante el ejercicio en pacientes con diabetes mellitus tipo II.

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Nos planteamos: ¿Existirá evidencia científica actualizada con respecto a los mecanismos y sustancias involucradas en la captación de glucosa durante el ejercicio en pacientes con Diabetes Mellitus tipo II?

OBJETIVO GENERAL

- Recolectar la información para dar a conocer la importancia de los efectos que tienen las distintas sustancias y mecanismos implicados en la captación de glucosa durante el ejercicio en pacientes con DM II.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

-

Determinar las posibles sustancias y mecanismos involucrados en la captación de glucosa durante el ejercicio en pacientes con diabetes mellitus tipo II.

-

Revisar bases de datos online y literatura (tesis, libros, e información dadas en congreso, u otros) que describan distintos mecanismos y sustancias involucradas en la captación de glucosa durante el ejercicio en pacientes diabéticos tipo II.

-

Identificar las sustancias y mecanismos que cuenten con mayor sustento científico y que se encuentren involucradas en la captación
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de glucosa durante el ejercicio en pacientes con diabetes mellitus tipo II.

-

Evaluar la calidad metodológica de los artículos encontrados en la búsqueda sistematizada.

-

Mostrar la información que existe en relación a la investigación sobre los mecanismos y sustancias involucradas en la captación de glucosa durante el ejercicio en pacientes con diabetes mellitus tipo II.

HIPOTESIS : No amerita

III.- MARCO TEÓRICO 3.1 HISTORIA DE LA DIABETES MELLITUS

La descripción más antigua de diabetes fue documentada en unos escritos Hindúes alrededor del año 1500 A.C. Ellos la describieron como “una

enfermedad misteriosa que causa sed, una enorme producción de orina, y

atrofia en el cuerpo con moscas y hormigas que son atraídas por la orina de las

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causando caídas en los niveles de azúcar en la 20 . El termino Diabetes probablemente fue acuñado por Apolonio de Memphis haciendo referencia a la alta cantidad de micción generada con respecto a los líquidos consumidos. Las primeras investigaciones que relacionaron la diabetes con el metabolismo del glucógeno y las células de los islotes del páncreas fueron descubiertas por Paul Langerhans. la palabra “Mellitus” fue agregada por hacer lo dulce de la orina. En 1916 Sharpey-Shager de Edimburgo sugirió la falta de una sola sustancia faltante en el páncreas proponiendo el nombre de insulina. preferiblemente sobre un caballo. Luego. Sus niveles de azúcar bajaron considerablemente pero desarrollo un absceso en el sitio de la inyección enfermándolo gravemente. Los físicos griegos prescribían ejercicio. en 1922 Banting y Best inyectaron la extracción en bruto del páncreas.L Scott y Nikolae Paulesco tuvieron éxito al extraer insulina del páncreas de perros experimentales. “lodo marrón espeso”.personas. en un niño de 14 años. Más tarde. Luego de administro un extracto refinado luego de 6 semanas. Investigadores como E. para “generar una fricción moderada” y aliviar la micción excesiva [5].

2 DIABETES MELLITUS Como definición de diabetes se acepta la publicada por la OMS como “el termino diabetes mellitus expresa un trastorno metabólico de etiología múltiple. disfunción e insuficiencia en diversos órganos [6]. 3. acción de la hormona o de ambos. grasas y proteínas . deleción o el intercambio de aminoácidos) para producir insulina con mejor farmacocinética. la tecnología de recombinación de ADN fue usada para producir Insulina humana sintética en E. En 1978. Los efectos de la diabetes mellitus se manifiestan como daño crónico. Alrededor de 1980 comenzó la producción en masa de rADN y alrededor de los 90 la estructura de la insulina fue modificada alterando una secuencia aminoacídica (adición. 21 . a consecuencia de defectos en la secreción de insulina.sangre bajo en sangre de 520 mg/dl a 120 mg/dl a las 24 horas. caracterizado por la hiperglicemia crónica debido a alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbono. lo que se convirtió en la insulina moderna [5]. coli.

2007) [8]. La diabetes es el resultado de los niveles anormales de glucosa en la sangre. Diabetes Mellitus tipo I 2. Es un trastorno que afecta la capacidad del cuerpo de producir o utilizar la insulina. riñones. Diabetes Gestacional 5. Otros tipos específicos de Diabetes 4. Se incluyen 4 categorías de pacientes y un 5º grupo de individuos que tienen glicemias anormales con alto riesgo de desarrollar diabetes (también tienen mayor riesgo cardiovascular): [7] 1. corazón y vasos sanguíneos [7]. disfunción e insuficiencia de diferentes órganos especialmente de los ojos. La insulina es una hormona producida en el páncreas que ayuda a transportar la glucosa (azúcar en sangre) de la sangre a las células para que puedan romper y utilizarlo como combustible [8]. En 1997 la Asociación Americana de Diabetes (ADA). Diabetes Mellitus tipo II 3. Esto puede causar graves consecuencias a corto y largo plazo que van desde daño cerebral a amputaciones y enfermedades del corazón (ADA. nervios. Intolerancia a la glucosa y glicemia de ayunas alterada 22 . propuso una clasificación que está vigente.La hiperglicemia crónica se asocia en el largo plazo daño.

23 . cerebral: aterosclerosis. es posible que se desarrolle una cetoacidosis o un estado hiperosmolar no cetósico.Síntomas: Los síntomas característicos son: sed. visión borrosa y pérdida de peso. Estas afecciones enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte en personas con diabetes. con letargo o coma. Todos estos factores contribuyen a las complicaciones a largo plazo de la diabetes. En sus formas más severas. Factores que contribuyen a la DM La diabetes implica niveles crónicos de glucosa anormalmente elevada (hiperglucemia). altos niveles crónicos de insulina (hiperinsulinemia) y los niveles poco saludables de colesterol y otras grasas en la sangre (hiperlipidemia). también tienen la presión arterial elevada (hipertensión).9]. el que sin tratamiento adecuado termina en la muerte [8]. que incluyen: La enfermedad del vascular corazón (angiopatía y derrame diabética). Enfermedad renal (nefropatía diabética): La diabetes es la principal causa de enfermedad renal terminal que requiere tratamiento con diálisis o un trasplante de riñón [8. poliuria. especialmente aquellos con diabetes tipo II. Muchos pacientes.

ya que en las fibras nerviosas sometidas a hiperglicemia no existe un aumento sino una disminución del diacilglicerol. la activación de la Aldosa Reductasa en el nervio produce una depleción de Mioinositol. glaucoma y cataratas. 24 . Daño en los nervios (neuropatía diabética): Esta complicación de la hiperglicemia está relacionada con la activación de la Aldosa Reductasa y con la glicosilación de proteínas. Dificultad para pensar: Muchos estudios han relacionado la diabetes a un mayor riesgo de pérdida de memoria. Recientemente. Esto produce una menor actividad de la ATPasa Na+/K+y edema axonal [9]. Muy precozmente en la evolución de la Diabetes. La activación de b2 -Proteín Kinasa C poco o nada tiene que ver con esta complicación. La diabetes es la principal causa de discapacidad visual y ceguera [8]. algunos investigadores han sugerido que la enfermedad de Alzheimer podría ser "diabetes tipo 3". que implica resistencia a la insulina en el cerebro [8]. lo que lleva a una disminución del diacilglicerol.Enfermedades de los ojos: Estos incluyen la retinopatía diabética. demencia. enfermedad de Alzheimer y otros déficits cognitivos.

Además de la hiperglucemia crónica. tales como úlceras. Complicaciones del embarazo : La diabetes aumenta el riesgo de preeclampsia. pero no todos los estudios que exploran las conexiones entre la diabetes y la enfermedad mental han encontrado mayores tasas de depresión. candidiasis. Las personas con diabetes también son propensos a las infecciones como la enfermedad periodontal. los pacientes diabéticos 25 . hígado y otros órganos [8]. diabetes hacer la primera causa no traumática del pie y amputaciones de las piernas. Dificultades emocionales: Muchos. Los trastornos musculo-esqueléticos: Condiciones que van desde la gota a la osteoporosis con el síndrome de las piernas inquietas. el síndrome de dolor miofascial son más comunes en los pacientes diabéticos que en los no diabéticos [8]. la ansiedad y otras psicológicas en los pacientes diabéticos. aborto involuntario. y defectos de nacimiento [8]. páncreas. infecciones de las vías urinarias y las infecciones por hongos [8] Cáncer: La diabetes aumenta el riesgo de tumores malignos en el colon.Las infecciones y las heridas: las condiciones de los pies y trastornos de la piel.

deshidratación. Estado hiperglucémico hiperosmolar no cetónico: Se hiperglicemia. Los casos graves pueden causar convulsiones.pueden experimentar episodios agudos de la hiperglucemia y la hipoglucemia (glucosa baja). 26 . daño cerebral y coma diabético potencialmente fatal [8]. desequilibrio electrolítico y acidosis metabólica. caracterizado por hiperglicemia. Afecta de preferencia a los diabéticos insulino dependientes. pero no es infrecuente en los no dependientes en condiciones de estrés metabólico [10]. Emergencias agudas de glucosa son: Choque insulínico: Esta etapa avanzada de la hipoglucemia es generalmente debido a la cantidad excesiva de insulina o medicamentos para ciertos agentes antidiabéticos [8]. Tiene una elevada letalidad [10]. severa deshidratación. hiperosmolaridad caracteriza asociada por a compromiso de conciencia y ausencia de acidosis metabólica significativa. Afecta de preferencia a pacientes sin Diabetes Mellitus previa o con diabetes tipo II. Cetoacidosis diabética: Síndrome causado por déficit de insulina y/o desenfreno de las hormonas catabólicas.

La diabetes tipo II se debe a la destrucción autoinmunitaria selectiva. Se estima que los macrófagos están entre las primeras células inflamatorias en hacerse presente en los islotes. antiGADs (decarboxilasa del ac.Diabetes tipo 1: Caracterizada por una destrucción de las células beta pancreáticas. Diabetes idiopática: Con igual comportamiento metabólico. Los linfocitos T supresores de CD8 constituyen la mayor parte de estas células y se estima que son la principal causa responsable de la destrucción de la célula B. tendencia a la cetoacidosis y necesidad de tratamiento con insulina para vivir (insulinodependientes). un proceso que se estima mediado por 27 . La destrucción autoinmunitaria de la célula B. Normalmente se desarrolla más rápidamente que otras formas de diabetes. [11] 2. Diabetes autoinmune: con marcadores positivos en un 85-95% de los casos. anticuerpos antiislotes (ICAs). los islotes se infiltran con células mononucleares activadas secretoras de la citocina. pero sin asociación con marcadores de autoinmunidad ni de HLA [11]. Más tarde. glutámico) y anti tirosina fosfatasas IA2 e IA2 ß. de las células B de los islotes pancreáticos. deficiencia absoluta de insulina. Esta forma también se asocia a genes HLA. mediada por el linfocito T. Se distinguen dos sub-grupos: 1. Una enfermedad autoinmune en la cual el sistema inmune destruye por error las células beta de toma de insulina del páncreas.

tiene lugar gradualmente en el trascurso de años hasta que se pierde suficiente masa de célula B para producir los síntomas de la deficiencia de la insulina. según se evidencia con la comparación de las tasas de concordancia en los gemelos monocigotos. La diabetes tipo I solía llamarse diabetes juvenil y diabetes insulino-dependiente mellitus (DMID). estos términos no son exactos porque los niños pueden desarrollar otras formas de diabetes.citocinas. los 28 . Al menos. Sin embargo. los anticuerpos se asocian con el desarrollo de la diabetes tipo I y se han utilizado en estudios de investigación para pronosticar el inicio de la diabetes [11]. En el momento del diagnóstico algunos islotes muestran infiltración activa. en tanto que otros islotes están atróficos y constan solo de células A secretoras de glucagón y de células D secretoras de somatostatina [11]. El riesgo de desarrollar diabetes tipo I también es claramente mayor en los parientes de primer grado de las personas con diabetes tipo I (2 a 6%). Para sobrevivir. Al parecer la susceptibilidad genética tiene una participación algo más importante en el desarrollo de la diabetes tipo I que en la diabetes tipo II. Por lo general se diagnostica en niños y adolescentes. 50% de la susceptibilidad genética para la diabetes tipo I se ha relacionado con los genes del complejo principal de la histocompatibilidad que codifican los antígenos leucocitarios humanos de clase II [11]. Aunque se considera que la destrucción de la célula B corresponde a un proceso mediado por célula y no a un proceso humoral. ya veces en los adultos jóvenes. los pacientes deben administrar medicamentos insulina regularmente.

Esta condición se conoce como diabetes doble [8] Diabetes Mellitus tipo II Caracterizada por insulino-resistencia y deficiencia (no absoluta) de insulina. La diabéticos tipo II. la mayoría obesos y/o con distribución de grasa predominantemente abdominal. se llama diabetes autoinmune latente del adulto (LADA). Es un grupo heterogéneo de pacientes. por lo general después de los 30 años. se presenta como consecuencia de una sobrecarga metabólica. con fuerte predisposición genética no bien definida (multigénica). sin tendencia a la acidosis. incremento en la tasa de apoptosis y perdida de la expresión de gránulos secretorios de insulina. stress oxidativo . pero ella no es indispensable para preservar la vida (insulino-requirientes) [7]. a diferencia de lo casos de diabetes tipo II –MODY en los cuales si 29 . A veces. y otro de la diabetes pueden requerir terapia con insulina [11]. de inicio en la adultez.adultos a veces se desarrollan formas de tipo I. responden a dieta e hipoglicemiantes orales. sin embargo alteraciones genéticas especifica en GSIS no han sido aun dilucidadas. los pacientes con diabetes autoinmune desarrollar resistencia a la insulina debido a un aumento de peso o genéticos factores. Una variación de tipo I que se desarrolla más tarde en la vida. Con niveles de insulina plasmática normal o elevada. aunque muchos con el tiempo requieren de insulina para su control.

Otros componentes de este cuadro y relacionados con la insulinaresistencia y/o hiperinsulinemia son hipertensión arterial.se han observado mutaciones en factores de trascripción como son HNF4 –alfa . en la gran mayoría se desconoce el defecto. Una vez que se quiebra el equilibrio entre resistencia insulínica y secreción. Por ello. obesidad tóraco-abdominal (visceral). Si bien se ha reconocido errores genéticos puntuales que explican la etiopatogenia de algunos casos. siendo lo probable que existan alteraciones genéticas múltiples (poligénicas) [7]. Su naturaleza genética ha sido sugerida por la altísima concordancia de esta forma clínica en gemelos idénticos y por su trasmisión familiar. dislipidemias. La obesidad y el 30 . Metabólico. en la glucokinasa y en PDX1(homeobox-1 pancreática y duodenal) [12]. e hiperinsulinismo a un incremento de la síntesis y secreción compensatorio. gota. estos sujetos tienen aumentado su riesgo cardiovascular. se inicia la expresión bioquímica (intolerancia a la glucosa) y posteriormente la diabetes clínica. El primer evento en la secuencia que conduce a esta Diabetes es una resistencia insulínica que lleva insulínica. defectos de la fibrinólisis y ateroesclerosis. aumento de factores protrombóticos. Los individuos con intolerancia a la glucosa y los diabéticos de corta evolución son hiperinsulinémicos y esta enfermedad es un componente frecuente en el llamado Síndrome de Resistencia a la Insulina o Síndrome [8]. capaz de mantener la más homeostasia metabólica por años.

Se han postulado varias hipótesis: agotamiento de la capacidad de secreción de insulina en función del tiempo. induce resistencia insulínica. interleuquinas 1 y 6) y disminución de adiponectina. En muchos casos. la 31 . La obesidad predominantemente visceral. La Diabetes tipo II es una enfermedad progresiva en que a medida que transcurren los años su control metabólico de va empeorando producto de la resistencia a la insulina y a mayor deterioro de su secreción [8]. a través de una mayor secreción de ácidos grasos libres y de adipocitoquinas (factor de necrosis tumoral alfa. debe asociarse a la insulinaresistencia un defecto en las células beta. coexistencia de un defecto genético que interfiere con la síntesis y secreción de insulina.sedentarismo son factores que acentúan la insulina-resistencia. que involucra a varios factores predisponentes y factores de riesgo. Si coexiste con una resistencia genética. Para que se inicie la enfermedad que tiene un carácter irreversible en la mayoría de los casos. Los factores de riesgo y causas de la diabetes Esta enfermedad generalmente se considera multifactorial. produce una mayor exigencia al páncreas y explica la mayor precocidad en la aparición de DM tipo II que se observa incluso en niños. interferencia de la secreción de insulina por efecto de fármacos e incluso por el incremento relativo de los niveles de glucosa y ácidos grasos en la sangre (glucolipotoxicidad) [7].

genética, los hábitos y el medio ambiente, pueden contribuir a la diabetes de una persona. Para complicar las cosas, no puede haber factores contrarios de riesgo para las diversas formas de la enfermedad. Por ejemplo, la diabetes autoinmune (tipo II y la diabetes autoinmune latente del adulto, LADA) es más común en personas de raza blanca, pero la diabetes metabólica (tipo II y diabetes gestacional) es más común en personas de otras razas y etnias. Tipo II generalmente se diagnostica en los niños, pero la edad avanzada es un factor de riesgo para el tipo II y diabetes gestacional [8]. Resistencia a la insulina, prediabetes y síndrome metabólico son factores de riesgo importantes de la diabetes tipo II. Otros factores de riesgo de diabetes y causas incluyen:

La genética y los antecedentes familiares: Ciertos genes son conocidos por causar diabetes de la madurez de los jóvenes (MODY) y el síndrome de Wolfram. Los genes también contribuyen a otras formas de diabetes, incluyendo los tipos I y II [8].

Historial médico familiar es también influyente en diversos grados: Por ejemplo, una persona cuyos padres tiene diabetes tipo I tiene una probabilidad del 10 al 25% de desarrollar la enfermedad, de acuerdo con la Asociación Americana de Diabetes, y alguien cuyos padres tiene diabetes tipo II tiene un 50% de probabilidades de desarrollar esta enfermedad [8].
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Peso y cuerpo: El sobrepeso y la obesidad son factores importantes en la diabetes tipo II y diabetes gestacional. El exceso de grasa, especialmente alrededor del abdomen (obesidad central), promueve la resistencia a la insulina y el síndrome metabólico [7].

3.3 Fisiopatología de la Diabetes Mellitus II

Como se ha descrito anteriormente, la diabetes mellitus tipo II, es un grupo heterogéneo de desórdenes metabólicos incluyendo una hiperglicemia y una acción deteriorada de la insulina o de la secreción de la misma. Lo que fisiológicamente ocurre, es que las células Beta del páncreas sintetizan insulina constantemente, sin tener en cuenta los niveles de glucosa. La insulina es almacenada en las vacuolas y liberada una vez activa por una elevación de los niveles de glucosa en sangre [13]. La insulina es la hormona principal que regula la captación de glucosa de la sangre en la mayoría de las células, incluyendo células músculo-esqueléticas y adipocitos. Es también la mayor señal de conversión de glucosa a glucógeno para el almacenamiento interno en el hígado y las células músculoesqueléticas. Una caída del nivel de glucosa en sangre resulta en un descenso
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en la liberación de insulina desde las células Beta y un aumento en la liberación de glucagón desde las células Alfa, la cual estimula la conversión de glucógeno a glucosa. Durante el ayuno nocturno, la glucosa es producida en gran parte por glucogenólisis y gluconeogénesis [13]. Hay tres defectos claves en el comienzo de la hiperglicemia en DM II: 1.- Aumento de la producción de glucosa hepática. 2.- Disminución de la secreción de insulina. 3.- Daño en la acción de la insulina [13]. El paciente con DM II comienza primero con una resistencia a la insulina la cual se refiere a una supresión o un retraso de la respuesta a la insulina. La insulino resistencia es generalmente “post-receptor”, la cual se refiere a un problema con la respuesta de las células a la insulina, más bien, que un problema con la producción de insulina [13]. En este estadío de evolución de la diabetes que es el primero, el paciente presenta glicemias normales pero con hiperinsulinemia. Cuando ya se ha pasado a la etapa de la DM II propiamente tal, en este estadío, ocurren dos fenómenos: una hiperglicemia con hipoinsulinemia [14].

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5bifosfonato (PIP2) para fosfatidilinositoles-3.Figura 1: Vías de señalización de la insulina en la regulación de la translocación de GLUT-4 en el músculo-esquelético de mamíferos.5-trifosfato (PIP3). Un aumento de 35 . la cual inhibe la activación de su proteína Rab GTPasa (GAP) hacia la actividad particular de la isoforma Rab. la insulina activa la dimerización del receptor de tipo tirosin kinasa de la insulina (IR) por unión con la subunidad-alfa de IR.4. El aumento de PIP3 recluta fosfatidilinositol-dependiente de proteína kinasa-1 (PDK1) y AKT a la membrana plasmática donde AKT es activado por PDK-1 mediada por fosforilación. siendo reclutado a la membrana plasmática y convertido en fosfatidilinositoles-4. Una vez IR activado se fosforila a sí mismo y al sustrato receptor de insulina -1 (IRS1). Fosforilado IRS1 se une a fosfatidilinositol 3 kinasa (IP3K). Como se muestra en la figura. AKT activado fosforila a AS160/TBC1D1. La inhibición de GAP aumenta la conversión de un Rab menos activo llamado GDP-loaded a uno más activo GTP-loaded.

En los estados de insulino resistencia tanto en la obesidad como en la diabetes de tipo 2. Cuatro estados de translocación del GLUT-4 se han propuesto: Transferencia vectorial: las vesículas de GLUT-4 son transportadas a la periferia de la células posiblemente a lo largo de los microtúbulos. Por ejemplo los genes candidatos cuyo producto genético defectuoso pudiera explicar la resistencia a la acción de la insulina podrían incluir a la insulina propiamente tal. Tethering: las vesículas de GLUT-4 son retenidas cerca de la periferia de la célula a través de un remodelamiento de la actina del citoesqueleto. La glucosa es captada desde el flujo sanguíneo a través de una familia de facilitadores de transporte (los transportadores de glucosa. la expresión de GLUT4 esta disminuida en el tejido adiposo.GTP-loaded activo permite un almacenamiento de vesículas de GLUT-4 para luego acoplarse y fusionarse a la membrana plasmática. Fusión: incorporación irreversible de las vesículas de GLUT-4 a la membrana plasmática se mejora a través de la acción de MUNC-18 sobre las proteínas SNARE [13]. GLUTs). al receptor de la insulina o algunos vías post-receptor responsables de los efectos post-receptor de la insulina. 36 . Acoplamiento: las vesículas de GLUT-4 se unen la membrana plasmática a través de la interacción de VAMP-2 con complejos diana SNARE. mientras que los genes que regulan la liberación de insulina son candidatos para defectos de celular tipo B [15]. Se ha investigado bastante en la identificación de los genes causantes de la diabetes tipo 2. pero se preserva en el tejido muscular [15].

ej. tejido adiposo. como los sustratos para el receptor para insulina (p. que se caracteriza por diabetes leve en individuos delgados son mucho más jóvenes que el promedio de pacientes adultos tipo II [15].ej. factores nucleares hepáticos) son la causa de diabetes en individuos con “diabetes de inicio en la madures de los jóvenes” (MODY). Se encontró que los defectos de en seis genes distintos importantes para la función de las células B (p. cerebro) de elementos importantes de la vida de señalización de la insulina. Por ejemplo. Los intentos para identificar los genes candidatos post-receptor posibles en los humanos dependen de los resultados de estudios en animales (generalmente en ratones transgénicos). un trastorno autosómico dominante causante únicamente de 5% de casos de diabetes tipo II. músculos.. IRS-1) o en los productos finales de genes regulados por insulina.Estos resultados ayudaron a descubrir los genes y las vías implicadas en la patogénesis de la diabetes tipo II que pudieran ser nuevos blancos para las intervenciones médicas en donde se han identificado tan solo una base genética para la enfermedad en subgrupos muy pequeños de pacientes. se considera que la resistencia a la insulina se debe a defectos post-receptor en la señalización distal a las cinasas del receptor para insulina. que demuestran los efectos importantes de la depleción en sitios específicos (p. la disminución en la expresión de GLUT-4 en el tejido 37 . IRS y GLUT-4 [2].. el receptor de ésta.. incluidos el receptor para la insulina. Por tanto. De manera similar a la resistencia a la acción de la insulina podría abarcar el de la insulina.ej. o los productos génicos responsables de los efectos post-receptor de la insulina. hígado. como el transportador de glucosa en el tejido adiposo y musculo-esquelético (GLUT-4). glucocinasa.

La evidencia que surge sugiere que un tejido adiposo.adiposo. o la adiponectina. se ha asociado con diabetes tipo II en mexicoamericanos y algunas otras poblaciones [16]. La importancia de la obesidad en la diabetes tipo II queda en evidencia por el hecho de que la pérdida de peso en los diabéticos tipo II obesos puede aminorar. el trastorno metabólico de la enfermedad. que también ocurre en los humanos con diabetes. Las hormonas producidas por el tejido adiposo (adipocinas). una proteína que se sintetiza en mayores cantidades en el tejido adiposo de ratones obesos y ocasiona resistencia a la insulina en el tejido adiposo y el músculo. al ser utilizado como combustible y Hormona endocrina. causa alteración de la actividad de la insulina sobre el músculo y el hígado. mientras que las mutaciones en las proteínas IRS pueden causar tanto resistencia a la insulina como defectos en la secreción de la insulina en las células Beta. Exámenes en múltiples genes específicos candidatos para mutaciones genéticas tienen aun que identificas diferentes causantes importante de diabetes tipo II. 38 . es un órgano importante en la patogénesis de la resistencia a la insulina en diabetes tipo II.j. una proteasa de cisteína cuya función en la liberación de insulina o acción apenas se está explorando. indios PIMA que tienen 50% de incidencia de diabetes tipo II) para intentar la identificación de la localización cromosómica de los defectos genéticos que subyacen en la diabetes tipo II. el gen para calpaina 10. como la resistina. o incluso evitar. los estudios de análisis de vinculación amplia de genoma también están llevándose a cabo en linajes o poblaciones especificas (e. Usando este abordaje.

Figura 2: Patogénesis de la DM II. cuya producción es deficiente en los ratones obesos. una disfunción en las células Beta pancreáticas. una acumulación excesiva de lípidos. daño en la sensibilidad y la respuesta a la hiperglicemia en el sistema nervioso central. la producción de factor de necrosis tumoral (TNF) por el tejido adiposo también puede ocasionar la resistencia a la insulina al estimular e inactivar la fosforilación de las proteínas de unión del receptor de la insulina. Además. y un daño en la oxidación de ácidos grasos debido a la obesidad. podrían ser el vínculo faltante entre la obesidad y la diabetes en humanos. como IRB-1 (substrato del receptor de la insulina-1). el cual es llave en la transmisión de la señal para la insulina y para el factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (IGF-I) [16]. una disrupción de la función secretora en los adipocitos. 39 . sedentarismo y predisposición genética. Las teorías actuales en DM II incluyen un defecto en la captación de glucosa mediada por la insulina en el músculo-esquelético.proteína con posible actividad sensibilizante a la insulina.

y de estos hay dos tipos: I. Este sistema se denomina SGLT ( Sodium/Glucose Transporters). que hay mecanismos y sustancias captadoras de glucosa desde el músculo esquelético. la galactosa y la fructosa. los transportadores de glucosa también cumplen una función clave.3. La glucosa y la galactosa entran en las células epiteliales intestinales en contra de sus gradientes de concentración por un mecanismo de cotransporte dependiente de sodio (Na+). se absorben en el duodeno y en la parte superior del yeyuno en el intestino delgado. [17] En el epitelio intestinal y epitelio de los túbulos contorneados proximal y distal existen sistemas de co-transporte de glucosa acoplados a Na+ que permiten la absorción rápida de esta molécula desde el íleo hacia el sistema portal y además de la reabsorción de la glucosa filtrada en el glomérulo nuevamente al torrente circulatorio.4 Formas de captación de glucosa desde el músculo esquelético Es conocido ya. del cual se conocen 6 isoformas (SGTL1-6) que aprovechan el transporte del Na+ a favor de su gradiente de 40 . ya que la contracción muscular es un estímulo importante para el ingreso de la glucosa a la célula muscular. Los vinculados al sodio (intestinales y renales) o co- transportadores de Na+/Glucosa: En el ser humano los monosacáridos de la dieta como la glucosa.

En este caso. Estos 41 . sus valores de Km. manteniéndose el gradiente a favor de la entrada de este ión. Como se menciona anteriormente el ion Na+ proporciona la fuerza motriz para el movimiento de la glucosa al interior celular. como los sistemas facilitadores del transporte de glucosa o GLUT. o su respuesta a los bloqueadores específicos citocalasina B y forskolina. fructosa y/o galactosa). la glucosa entra a las células por otros mecanismos. Los que transportan glucosa a través del mecanismo de difusión por gradiente o la familia de Gluts: Corresponden a las proteínas encargadas del transporte de los monosacáridos al interior de todas las células del organismo. Se han identificado 14 de ellas (GLUT 1-GLUT 14) divididas en tres subfamilias de acuerdo a las similitudes en su secuencia y a sus características funcionales. El gradiente químico de Na+ que impulsa el transporte de la glucosa se mantiene por acción de la bomba de Na+ y potasio (K+). como su especificidad al sustrato (glucosa.concentración para generar una corriente electroquímica que produce los cambios conformacionales necesarios para la traslocación de la glucosa a través de la membrana plasmática [18]. II. El Na+ que ingresó al interior celular junto con la glucosa o la galactosa es bombeado hacia fuera nuevamente. llamada también ATPasa de Na+/K+ por utilizar trifosfato de adenosina (ATP) como fuente de energía. La glucosa y la galactosa se mueven posteriormente hacia los vasos sanguíneos intestinales siguiendo su gradiente de concentración [17].

cerca del carboxilo terminal es crítico para la internalización de los transportadores en el reciclado de los mismos. asimismo.transportadores se expresan en todos los tejidos del organismo. se ha descrito que la arginina y la glicina de los segmentos 4 y 10. son también sitios de unión a la glucosa. el arreglo dileucina (señal crítica para el transporte de glucosa) intracelular. 42 . el análisis de hidropatía predice una estructura con 12 cruces transmembranales conectados entre sí por asas hidrofílicas. constituyendo el principal mecanismo de entrada de la glucosa todas las células. por ejemplo. Por otro lado. Tienen sus grupos amino y carboxilo terminales del lado citosólico de la membrana. la secuencia QLS de la hélice 7 es importante para el reconocimiento de la glucosa en el GLUT 1. la primera asa es externa y en algunos GLUT presenta un sitio de glicosilación. Los GLUT transportan la glucosa a favor de su gradiente de concentración. así como el triptófano de la hélice 10 y las secuencias glicina/arginina o arginina/lisina localizadas en las asas que unen a las hélices 2 y 3 y las que unen a las hélices 8 y 9. en el GLUT 3 y en el GLUT 4. de ahí el nombre de difusión facilitada. Estos transportadores son glicoproteínas cuya masa molecular fluctúa entre 45 y 55 kDa. Se ha sugerido que cinco de los cruces forman un poro acuoso por donde es transportada la glucosa [17]. Presentan sensibilidad a la citocalasina B. La selectividad a la glucosa está determinada por una serie de secuencias de aminoácidos altamente conservadas.

Tiene una Km de 1 a 2 mM y además transporta galactosa [17]. Este GLUT también se conoce transportador de glucosa de eritrocito/cerebro cuya cinética de transporte se ha investigado desde hace más de 40 años principalmente en eritrocitos humanos cuando Widdas y colaboradores en 1952 propusieron la existencia de un mecanismo de transporte de glucosa saturable en la placenta humana [18]. en las células endoteliales del cerebro y en las células neuronales. hecho que fue posible gracias a que representa el 5% del total en peso de la membrana plasmática eritrocitaria [17.18].  GLUT-1: Se codifica por un gen localizado en el cromosoma 22 y está formado por 664 aminoácidos.3. era moderna del estudio de este transportador comenzó en 1977 cuando Kasahara y Hinkle lograron purificarlo en 1977 a partir de las membranas de eritrocitos.4.1 Clasificación de los GLUT a) GLUT clase I: Estos sistemas de transporte comprenden a las bien caracterizadas isoformas GLUT 1 a GLUT 4 y al recientemente identificado GLUT 14. Se expresa en muchos tejidos. En el músculo esquelético su mayor expresión se presenta durante la gestación y disminuye después del nacimiento. entre otras. 43 . como en los eritrocitos. Sin embargo.

manteniendo así los niveles de glucosa plasmática dentro de límites normales [18]. la secreción de insulina es muy baja. Gracias a su elevado Km este GLUT transporta glucosa proporcionalmente a su concentración por lo que se le atribuye la propiedad de glucosensor en las células que lo poseen. en el hígado. De forma inversa. Tiene una Km de 17 mM. durante el período post-pandrial tardío (período comprendido de 6 a 8 horas después de las comidas) el glucógeno sufre degradación generando moléculas de glucosa que salen de la célula hepática a la sangre. así. GLUT-2: Está constituido por 522 aminoácidos y se codifica por un gen localizado en el cromosoma 3. por ejemplo. en el riñón y en la membrana basolateral del intestino delgado. Se expresa principalmente en las células pancreáticas. 44 . Otra acción interesante del GLUT-2 es que interviene en el metabolismo hepático de la glucosa ya que después de las comidas. Transporta también galactosa y fructosa [18]. en especial en hígado y célula beta pancreática. el hígado es capaz de incorporar la glucosa proveniente de los alimentos gracias al GLUT-2 para ser convertida rápidamente en glucógeno. con una baja concentración de glucosa en plasma este GLUT no es capaz de transportar glucosa al interior de la célula beta y por ende.

El GLUT 4 está formado por 509 aminoácidos y se codifica por un gen localizado en el cromosoma 17. GLUT-3: Este transportador alta afinidad por la glucosa y se expresa en tejidos que tienen un alto requerimiento de este azúcar. En los seres humanos se presenta en mayor expresión en el sistema nervioso central. en la placenta. el tejido adiposo o el corazón. Presenta alta afinidad por la glucosa y se expresa en aquellos tejidos sensibles a la insulina. incrementando de 10 a 20 veces el transporte de la glucosa. Actualmente se sabe que la insulina estimula la incorporación del GLUT 4 a la membrana plasmática a partir de vesículas intracelulares. permitiendo el transporte vectorial de la glucosa desde la sangre hasta las neuronas [17]. en el hígado. como el músculo esquelético. Tiene una Km para la glucosa 45 . Tiene una Km para la glucosa de 2 mM. aunque también transporta galactosa. El bloqueo de GLUT 3 conlleva a la muerte por apoptosis del embrión comprobando la importancia de este transportador en el desarrollo embrionario [18]  GLUT-4: Es uno de los transportadores más estudiados. en el riñón y en el corazón. En el cerebro su función está acoplada al GLUT-1. Está formado por 596 aminoácidos y se codifica por un gen localizado en el cromosoma 12. Estudios recientes han comprobado su expresión en las células de trofoectodermo de embriones de ratón.

Uno de los eventos más importantes en la bioquímica moderna ha sido la dilucidación de los mecanismos involucrados en la respuesta de las vesículas que contienen Glut-4 a la señal insulínica y que finalmente conducen a la fusión de éstas con la membrana plasmática. ya que un grupo de estas vesículas responden a la señal de la insulina y otro grupo responde fundamentalmente al estímulo que representa la actividad física. En condiciones basales. Igualmente. La traslocación del Glut-4 a la membrana también requiere de la activación de la enzima fosfatidilinisitol3-cinasa (PI-3K) por intermedio del IRS-1 fosforilado. la vasta mayoría de las moléculas de Glut-4 se encuentran localizadas dentro de vesículas en el citosol que forman dos tipos de compartimientos bien definidos.de 5 mM [17]. Este comportamiento representa un mecanismo muy fino de regulación del metabolismo de la glucosa que solo permite la entrada de glucosa al tejido muscular cuando es lo suficientemente elevada como para estimular la secreción de insulina y que en última instancia favorecerá la entrada del excedente de glucosa al interior muscular. una 46 . que forma un complejo con dicha enzima que produce un incremento de su actividad unas 20 veces. Este intrincado sistema requiere el concurso de una serie de proteínas de las vesículas y de la membrana que se denominan en conjunto “proteínas SNARE”.

Existe evidencia reciente de que una tercera vía de traslocación de Glut-4 a la membrana que involucra la síntesis de óxido nítrico (NO) durante la contracción muscular y activación ulterior de la enzima guanilato ciclasa. El GLUT 14 consiste de 11 exones y hasta hace poco se consideraba un pseudo-gen.1M).  GLUT-14: El gen humano que codifica a este sistema de transporte está localizado en el cromosoma 12p 13.5 % idéntica al GLUT 3 y una forma larga (GLUT-L) que tiene un exón más y codifica para una proteína de 520 aminoácidos y que difiere con el GLUT 14-S sólo en el amino 47 . Actualmente se sabe que la expresión de GLUT 14 tiene dos formas editadas alternativas: una corta (GLUT 14-S) que tiene 10 exones y codifica para una proteína de 497 aminoácidos. ya que no se había encontrado un producto proteico derivado. que es 94. ya que en experimentos utilizando Nitroprusiato de Na+(donador de NO) se observó un incremento en el transporte de glucosa en células de músculo esquelético aislado [18].segunda vía de activación de la traslocación (por ejercicio) se lleva a cabo gracias a la activación de la enzima AMPK por el incremento de la relación AMP/ATP y por alosterismo positivo por el AMP.3 (17. con el que tiene una alta identidad. aproximadamente 10 Mb antes del inicio del gen de GLUT 3.

en la alfa hélice Nº 7. con mayor predominancia que el GLUT 3 [17]. por lo tanto.  GLUT-7: Transportador clonado desde el intestino humano. no transporta glucosa [18].  GLUT-5: La expresión de este transportador es altamente regulada durante el desarrollo. GLUT 9 y GLUT 11. Su expresión en el músculo esquelético humano se relaciona a su capacidad de utilizar la fructosa para la glucólisis y la síntesis de glucógeno de forma independiente de la incorporación por medio del Glut-1 y el Glut-4. se expresan específicamente en el testículo.terminal. testículos y riñón. el GLUT 5 y a los transportadores GLUT 7. Corresponde a un transportador de alta afinidad a la glucosa y a la fructosa. b) GLUT clase II: Dentro de esta clase encontramos al transportador selectivo de la fructosa. Es trasportador exclusivo de la fructosa en el intestino delgado. originalmente fue descrito como un transportador del 48 . el dominio QLS. Está formado por 501 aminoácidos y está codificado por un gen localizado en el cromosoma 1 [17]. Este transportador no posee uno de los dominios de reconocimiento de la glucosa.

 GLUT-9: El gen que codifica para este transportador está localizado en el cromosoma 4p 15. de alrededor de un 42%. Está formado por 524 aminoácidos y tiene un 53% de identidad con el GLUT 5. en el colon. en el hígado.  GLUT-11: Transportador que tiene una muy alta similitud con el GLUT 5.06 mM. Constituido por 496 aminoácidos y se codifica por un gen localizado en el cromosoma 22. en el músculo esquelético y en el páncreas.retículo endoplásmico. en el músculo esquelético y en el riñón. Este transportador se expresa en riñón. en los pulmones y en los leucocitos [17]. Presenta una afinidad para la glucosa de 0.3-p 16 y consiste de 12 exones que codifican una proteína de 540 aminoácidos. A diferencia del Glut 4 la actividad del transporte de glucosa del Glut 11 es inhibida en gran medida por la fructosa. GLUT 11-A se expresa principalmente en el corazón. Se han detectado tres isoformas de este transportador (GLUT 11-A. GLUT 11-B y GLUT 11-C) que difieren entre sí por su secuencia de aminoácidos del amino terminal. intestino delgado. en el corazón. lo que lleva a pensar que este es 49 . GLUT 11-C se expresa en el tejido adiposo. placenta. Tienen baja afinidad por la glucosa y por la citocalasina B [17]. GLUT 11-B se expresa en el riñón. El RNA mensajero del GLUT 7 ha sido detectado en el intestino delgado. en el tejido adiposo y en la placenta.3 mM y para la fructosa de 0. en los testículos y en la próstata [17].

c) GLUT clase III: Esta familia de GLUT comprende a GLUT 6.un transportador para fructosa con baja afinidad para la glucosa [17]. Este GLUT es muy similar al GLUT 8 con un 44. Tiene baja afinidad por la glucosa. se cree que no está involucrado en el consumo basal de la glucosa y su expresión.  GLUT-8: Es una proteína de 42 kDa. Presenta alta afinidad por la glucosa y es inhibido específicamente por la D-fructosa y la D-galactosa [17].8% de homología [18]. al GLUT12 y al transportador de mio-inositol acoplado a protones (HMIT). Como se encuentra localizado intracelularmente. Se expresa en el cerebro. 50 . al GLUT 8. al GLUT 10. en el bazo y en los leucocitos [17]. Este transportador presenta un 29. formada por 477 aminoácidos y cuyo gen se localiza en el cromosoma 9 de humano.4% de similitud con el GLUT 1. migración y reciclado depende de diversos estímulos hormonales y nerviosos (insulina entre ellos). aunque otros factores estresantes como la hipoxia y la hipoglucemia pueden inducir su función.  GLUT-6: Corresponde a una proteína formada por 507 aminoácidos. aunque no se ha determinado si transporta a la fructosa.

1. El gen se localiza en el cromosoma 20q12-13. Tiene un 35 % de similitud con el GLUT 3 y con el GLUT 8.  GLUT-10: Es expresado de manera importante en pacientes con diabetes mellitus tipo II.]  HMIT: También conocido como GLUT 13.Se expresa de manera predominante en testículos. intestino delgado. se le conoce como el transportador a mioinositol acoplado a H+. corazón. que las alteraciones en el gen del GLUT 10 están involucrados en la susceptibilidad a la DM II [17]. blastocisto y cerebro (cerebelo e hipocampo) y en mucha menor cantidad en el bazo. Está formado por 629 51 . Es una proteína formada por 621 aminoácidos con una masa molecular de aproximadamente 67 kDa [17]. próstata. Se expresa predominantemente en el hígado y en el páncreas. tejido adiposo e intestino delgado [18. Debido a su localización tisular y su función se considera. Este transportador está formado por 541 aminoácidos.  GLUT-12: Este transportador fue originalmente clonado de una línea celular de cáncer de mama y su expresión se ha detectado en la glándula mamaria de ratas. Se expresa en el músculo esquelético. cerebro y músculo esquelético [18].

aminoácidos. 52 . [17] Se expresa fuertemente en células de la glía y en algunas neuronas con la capacidad de transportar mioinositol y glucosa cuando se encuentra a una alta concentración [18]. Los números dentro de los corchetes del árbol indican el porcentaje de identidad. Figura 3: Clasificación de la familia de los sistemas facilitadores del transporte de glucosa (GLUT) del humano en función de la similitud de su secuencia. Tiene un 36% de similitud con el GLUT 8.

AICAR (5aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside). Hexoquinasa II. Vanadio. 53 . Munc 18c. Estrógeno. Proteína kinasa C. Calcio-calmodulina dependiente de las proteínas kinasas. Proinsulina del péptido C y Oxido Nítrico. Glut4. Mef – 2. AKT sustrato de 160 KDA (AS160). Syntaxin 4. Snap23. Lo que se intenta dar a conocer en esta revisión. Bradicinina.4. P38(MAPK). Él decía que llevando un control estricto de la glucosa en la sangre a través de una dieta. ejercicios y pruebas constantes podría extender la vida y prevenir las complicaciones de esta enfermedad.2 Nuevas sustancias involucradas en la captación de glucosa Desde hace muchos años que se sabe que el ejercicio es una herramienta fundamental para tratar a los pacientes con diabetes mellitus tipo II y que el doctor patólogo Elliot Joslin ya había descubierto. PGC – 1 alfa.3. Calcineurina . Por lo tanto se sabe que el ejercicio ayuda a controlar los niveles de glicemia en la sangre como vía alternativa al tratamiento farmacológico tradicional. VAMP2. son las distintas sustancias y mecanismos involucrados en la captación de glucosa durante el ejercicio en pacientes con diabetes mellitus tipo II y estas sustancias y mecanismos a describir son las siguientes: AMP-k. IGF – 1.

54 .. una infusión de AICAR inhibe la síntesis hepática de ácidos grasos y estimula la oxidación de ácidos grasos (FA). lo cual podría aparentemente promover la gluconeogénesis. generando una inhibición la captación de glucosa) y sus aditivos a la de un estimulo máximo de insulina [20]. reduciendo la producción hepática de glucosa [21]. el efecto estimulador del transporte de la glucosa por el AICAR no es inhibido por la wortmanina (un inhibidor del P13K.IV. El AICAR es un compuesto permeable el cual es fosforilado para formar ZMP un mimético del AMP en la cascada de señalización del AMPK. La fosforil kinasa activada por AMP (AMPK) es un importante sensor de energía dentro del musculo-esquelético.1 AICAR (5-Amino-4-imidazola carboxamida ribosa).Mecanismos y sustancias involucradas en la captación de glucosa en DM II. Dentro de los efectos metabólicos del AICAR se incluyen un incremento en la captación de glucosa y la repartición de los ácidos grasos (FA) hacia la oxidación y alija de la esterificación al triacilglicerol [19]. por la contracción muscular. 4. El AMPK es activado por el incremento en la relación AMP/ATP y creatina (Cr)/fosfocreatina(PCr). Así como el ejercicio. y farmacológicamente por la 5-amino-4 amidazola carboxamida ribosa (AICAR). Además.

demostraron que la infusión de AICAR genera la translocación de GLUT4 a la membrana plasmática del musculo esquelético. el 70% del musculo está compuesto de fibras tipo Iib. Esta evidencia sugiere que la activación del AMPK incrementa selectivamente la translocación del GLUT4 a la membrana plasmática. excluyendo la membrana de los túbulos-T [23]. un aumento 55 . sin embargo. Esto además sugiere que la translocación de GLUT4 estimulado por la contracción muscular a los túbulos-T atraviesa un mecanismo independiente del AMPK [23]. Iglesias et al. demostraron que el AICAR incrementa la actividad del AMPK preferentemente en la fibra muscular blanca y esto fue asociado con una supresión sustancial de los niveles de glucosa y FA en el plasma. El AICAR es el primer estimulo conocido en incrementar la captación de glucosa sin un reclutamiento detectable de GLUT4 en los túbulos-T. demostraron tanto en el grupo de roedores con ejercicio como los que recibían dosis de AICAR. que una inyección diaria subcutánea puede prevenir. Lemieyx et al. Pold et al. En las ratas.Miguel A. el mayor componente del área de superficie celular en el musculo. el AMPK mediado por respuestas metabólicas en el musculo esqueleto blanco luego de la administración de AICAR podría tener una importante influencia en la homeostasis de la glucosa y los lípidos en todo el cuerpo [22]. Por tanto. el principal componente del musculo blanco. además. demostraron en su estudio con ratas ZDF. en su estudio con ratas Wistar machos. o al menos posponer. no se ha dado la translocación a los túbulos-T. el desarrollo de hiperglicemia en los modelos de roedores diabéticos.

una 56 . La AMPK pertenece a la familia de la energía de detección de enzimas que se activan por estrés celular que resulta en la depleción de ATP [26]. actúa como un integrador de señales reguladoras en constante seguimiento del estado de energía sistémica y celular [27].en la acción de la insulina periférica. grasa y la insulina. y los cambios exhibidos por ambos grupos con tratamiento fueron casi idénticos [24]. 4. la adenosina 50-monofosfato (AMP)-activa la proteína quinasa (AMPK) el cual es un actor clave en la regulación del metabolismo de la energía. colocándolo en el centro de la escena en los estudios de la diabetes y enfermedades metabólicas expresado en los principales órganos[26]. debido en parte a la resistencia a las acciones de la insulina en los tejidos periféricos. Tras la activación. por lo tanto es una enzima que funciona como un sensor energético que se activa en condiciones de agotamiento de fosfato de alta energía.2 AMP-K. La diabetes tipo 2 se caracteriza por un metabolismo anormal de la glucosa. El beneficio del ejercicio en pacientes diabéticos es bien conocido y la investigación reciente indica que la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) juega un papel importante en este [25]. El AMPK es una proteína quinasa de serina/treonina filogenéticamente conservada [27].

la diabetes tipo 2 y el síndrome metabólico [25]. disminuye la adipogénesis y la lipogénesis y la lipólisis aumenta.de las funciones de AMPK es restaurar el ATP celular mediante la inhibición de los procesos de consumo de ATP.Pasa lo que se reduce la gluconeogénesis. Los dos medicamentos más utilizados para él tratamiento de la diabetes son la metformina. rosiglitazona. Estos datos sugieren que la AMPK puede ser una sustancia clave en el desarrollo de nuevos tratamientos para la obesidad. La activación hepática del AMPK disminuye PEPCK y G6. así como acelerar los procesos de generación de ATP [25]. aumenta b oxidación de ácidos grasos y triglicéridos y disminuye la síntesis de colesterol y se invierte el hígado graso [29]. En el tejido adiposo. AMPK se está implicado en la estimulación del transporte de glucosa y la oxidación de ácidos grasos producida por estos estímulos. El aumento en el conocimiento sobre las funciones del AMPK como regulador de la coordinación de anabólicos (síntesis y almacenamiento de la glucosa y ácidos grasos) y procesos catabólicos (oxidación de la glucosa y ácidos grasos) representa una atractivo blanco terapéutico para la intervención en muchas de las condiciones de desequilibrio energético [27]. y adipocinas como la adipocinectina y leptina y muestran sus efectos metabólicos parcialmente a través de la AMPK. disminuye la liberación de TNFa e IL-6 de los adipocitos y aumenta su degradación y aumento de la secreción de adiponectina. la activación del AMPK disminuye la expresión de PPARg. 57 .

y el mecanismo de este efecto no se entiende también totalmente [28]. En conclusión la activación del AMPK contribuye a muchos efectos beneficiosos para la salud del ejercicio físico sobre la glucosa y el metabolismo de los lípidos de forma aguda aumentando la eliminación de glucosa muscular y la oxidación de ácidos grasos y. El hallazgo de que la activación de AMPK provoca un nuevo mecanismo de señalización que conduce a un mayor transporte de glucosa en el músculo esquelético tiene importantes implicaciones clínicas y terapéuticas. al menos parcialmente. crónica. El efecto estimulante sobre la oxidación de los ácidos grasos son los resultados de la fosforilación y la inhibición de la acetil-CoA carboxilasa (ACC) de la AMPK [30]. La eficacia de la AMPK para activar el transporte de glucosa es comparable a la observada con la insulina en el músculo. AMPK también mejora la sensibilidad a la insulina a transporte de glucosa. AMPK estimula el transporte de glucosa al músculo esquelético está expuesto a los estímulos que reducen la carga de energía intracelular. mediante la mejora de número de mitocondrias y su función [30]. Ahora hay también indicios de que el sistema AMPK está 58 . los aumentos en la oxidación de ácidos grasos del músculo esquelético y el transporte de glucosa que se producen durante el ejercicio agudo. pero las señales proximales mediadoras insulina y AMPK-regulado el transporte de glucosa son distintos.La activación de la AMPK se piensa para mediar.

acelerando y dirigiendo este proceso. Hace algún tiempo ya es conocida la importancia de las proteínas Rab (Ras gene from rat brain o gen Ras del cerebro de rata) en el metabolismo de la glucosa y su captación. También. activan otras proteínas efectoras que acercan las vesículas a su membrana blanco e intervienen en la fusión. Se cree que estas proteínas facilitan y regulan la cinética del anclaje y apareamiento de v-SNARE y t-SNARE.3 AS160. Participan tanto de la vía endocítica como de la exocítica. Se sabe que los complejos multiprotéicos que incluyen a las Rab. 59 .involucrado en los efectos beneficiosos de la restricción calórica en el alargamiento vida útil [29]. permiten la interacción inicial entre dos vesículas con la posterior fusión de las membranas de cada una [31]. Dentro de las famosas proteínas activadoras de Rab encontramos al sustrato Akt de 160 Kda (AS160). 4. Las Rab son proteínas que regulan la fusión y el transporte intracelular de membranas y vesículas en las células eucarióticas. las SNARE y a otras proteínas de anclaje. lo que hace esta proteína es activar a las GTPasa Rab ya que ésta molécula (GTPasa Rab) ha sido recientemente identificada como última en la vía de regulación implicada en la señalización de insulina para la captación de glucosa en el músculo esquelético del ratón [32].

el objetivo primario fue evaluar la evolución temporal de los efectos de contracción sobre el transporte de glucosa y la fosforilación de Akt. dio lugar a una redistribución parcial de los compartimentos intracelulares de Glut-4 a la membrana plasmática con un aumento concomitante en la captación de glucosa basal y un aumento de hasta 3 veces en la exocitosis de Glut-4 basal [34].Tomoyuki Yuasa et al. En su estudio. CaMKII y AS160. AMPK. Sin embargo Lorena Eguez et al. En este estudio de Katsuhiko Funai y Gregory Cartee. Pero a su vez descubrieron que al haber una caída de la AS160. reportaron que la activación de la GalfaqPCRs promovía la fosforilación de AS160 por la AMPK y a su vez se estimulaba la translocación de Glut-4 y la captación de glucosa en varias líneas celulares [33]. En otro estudio se concluyó que fisiológicamente la hiperinsulinemia aumenta la fosforilación de AS160 en el músculo esquelético humano y que los efectos de la acción de la insulina sobre AS160 puede poner en peligro el tráfico de Glut-4 en la diabetes de tipo II [36]. También en un estudio de Farah S. Nuestro objetivo 60 . La fosforilación insulino-dependiente del AS160 se requiere para la translocación de Glut-4. o 2-AMPK se interceptan en AS160 para regular el tráfico de Glut-4. et al. se ha demostrado que la activación de Akt. analizan el shRNA de ratones y demuestran que la proteína activadora AS160 Rab GTPasa es un regulador negativo de la exocitosis basal de Glut-4. por lo tanto el potencial de AS160 va en aumento como terapia para aumentar la captación de glucosa muscular [35]. C/N PKC.

10. Fosfo-Akt sustrato (PAS) de anticuerpos se utilizó para medir la fosforilación de AS160 PAS mediante la cuantificación de la banda ~ 160-kDa en inmunotransferencias PAS (PAS-160). 60 min. 40. 61 de vesículas . en su estudio hipotetiza que el AS160 se localizan en las vesículas contenedoras de Glut-4 que a través de su interacción con IRAP (Insulin-regulated aminopeptidase) donde inhibe la actividad de los substratos Rab en zonas vecinas.primario fue evaluar la evolución temporal de los efectos de contracción sobre el transporte de glucosa y la fosforilación de Akt. efectivamente la inmovilización intracelularmente [39]. Grantley et al. De este estudio se concluyó que el AS160 (PAS-160) y el TBC1D1 (PAS-150) responden a la contracción transitoriamente a pesar de la estimulación sostenida. Dreyer et al. una banda separada en 150 kDa (PAS-150) que respondieron de manera similar a la contracción era también identificado. Músculos epitrocleares de rata fueron aislados para estudiarse en estado de contracción y sin contracción durante 5. también se observó que la activación continua de AMPK fue insuficiente para sostener el aumento en PAS-160 o PAS-150 y que la elevación sostenida de PAS-160 o PAS-150 fue innecesaria para mantener la contracción estimulada por el transporte de glucosa durante un máximo de 60 minutos [37]. Hans C. concluyeron que la fosforilación de AS160/TBC1D4 del musculo esquelético y la captación de glucosa a través de la pierna aumenta durante el periodo de recuperación post ejercicio siguiendo con ejercicios de carga intensa [38]. AMPK. 20. CaMKII y AS160.

En su trabajo quisieron identificar una variante de noble de AS160 (variante 2 de AS160. Esto fue acompañado con la disminución de la fosforilación de AKT y AS160_v2. Concluyen que la variante 2 del AS160 parece ser un regulador noble de transporte de glucosa que positivamente influencia la captación de glucosa [41]. Indica que una sesión de ejercicio individual puede aumentar la insulina-independiente del transporte de glucosa inmediatamente después del ejercicio y de insulina dependiente del transporte de glucosa (GT) por varias horas después del ejercicio. Señala que estudios basados en inmunofluorescencia indican una relación directa del AS160 con una baja del Glut-4 basal. Además una sobreexposición de AS160_v2 (variante 2 del AS160) ligeramente mejoró la captación de glucosa en un modelo de insulino resistencia pero no fue capaz de prevenir completamente la inducción de la resistencia a la insulina. pero no bajo condiciones de estimulación de insulina. El sustrato Akt de 160 kDa (AS160) y TBC1D1 son proteínas Rab GTPasa de activación que han sido propuestas para contribuir a estos efectos del ejercicio.. En otro estudio de Daniela Baus et al. Otro estudio de Katsuhiko Funai et al. Para comprobar.Hiroyuki sano enfatiza que la insulina estimula la fosforilación del AS160 y que la AS160 se requiere para la translocación de GLUT4 y que esta fosforilación da señales de translocación a través de la inactivación de la función de BPA Rab [40]. AS160_v2) que carece del exón 11 y 12. si estos eventos de señalización o fosforilación de TBC1D1 eran importantes para la mejora de insulina estimulada por GT después del ejercicio fueron estudiadas 62 .

63 .4 Bradiquinina. junto con la adenosina. ser un importante regulador del flujo sanguíneo durante el ejercicio generando proteasas y proteínas precursoras para la bradiquinina en su acción y presencia sobre el musculo liso vascular. Además se han encontrado receptores específicos para la bradiquinina tanto en el musculo cardiaco como en el esquelético. 4.TBC1D1 o la actividad de AKT. La bradiquinina es un péptido conocido por su papel en la vasodilatación y puede.ratas Wistar macho (línea albina de ratas parda creada genéticamente por el Instituto Wistar para su empleo en laboratorio) utilizando cuatro protocolos experimentales (2-h de ejercicios de natación. la cual es importante para el aumento de la estimulación de insulina GT post-ejercicio en el músculo esquelético de la rata. También apoyan la idea de que el aumento de la fosforilación de TBC1D1 puede jugar un papel en el aumento independiente de la insulina en GT post-ejercicio [42]. asociándola de esta manera a un efecto hiperémico para ambos tipos celulares durante el ejercicio moderado e intenso [42]. Finalmente concluyen que aumento la fosforilación de AS160 pero no aumentó PAS. diferentes con respecto a los plazos de toma de muestras del músculo y si el alimento se proporcionó postejercicio) que se sabe que varían en su influencia de independencia de insulina y dependencia de la insulina GT post-ejercicio.

Beard demostró que la adición de bradiquinina directamente en adipositos aislados aumenta la captación de 2DG insulino estimulado. Gibas M et al. demostraron que. La bradiquinina ha sido implicada como un factor vasoactivo asociado al aumento de la sensibilidad de la insulina. sin embargo. demostrando que aumenta parcialmente la translocación de GLUT4. tanto B1 como B2. en un estudio con Ratas obesas Zucker. K. Además se ha estudiado el hecho de que la bradiquinina mejora la acción de la insulina. Así mismo Tetsuya et al [15] usando termocapril en ratones con KK-Ay provoca un incremento de la bradiquinina en las células musculares. La bradiquinina actúa por unión al receptor G-Proteina-acoplada. la posibilidad de un efecto directo sobre los tejidos diana para la insulina no han sido excluidos pero estos mecanismos no han sido dilucidados [15]. pero que en conjunto con la insulina aumenta significativamente. gran parte de sus acciones ha sido atribuidas a la acción sobre el tejido vascular y el torrente sanguíneo. K Beard et al. demostraron que la bradiquinina aumenta mínimamente la translocación de GLUT4. en el tejido vascular a través de la activación de ON. sintasas (eNOS) por una vía Ca2 independiente. genera además un aumento en la concentración de 64 . y en acorde a previos estudios.Estudios previos han demostrado que la bradiquinina estimula directamente la translocación de GLUT4 e incrementaba la captación de 2-desoxi-d-glucosa (2DG) a través de una vía independiente de la insulina tanto en adipositos 3T3-L1 y Miotubos L6 [42]. además de rol sensibilizador para insulina. señalando predominantemente a través de receptores B2 para mediar en la mayoría de sus acciones.

La enzima Calcineurina (PPP3C) o Serina-treonina proteína fosfatasa 2B cataliza la reacción de defosforilación de una fosfoproteína. usando ejercicios en ratas in vivo descarta la acción del la bradiquinina en la disminución de la glucosa sanguínea post ejercicio a través de receptores B2 fundamentalmente por la rápida degradación de la bradiquinina por quinasas.calcio vía receptores B2 pancreáticas aumenta la secreción de insulina en ratas normo térmicas [44]. no excluyendo el hecho de que pudiese participar en otros procesos relacionados con la glucosa. Son muy importantes en el control de eventos intracelulares en células eucariotas. Schweitzer G. La calcineurina defosforila el factor nuclear del 65 . Es responsable de la activación de la transcripción de la interleucina-2 (IL-2). Este grupo de enzimas eliminan el grupo fosfato unido a un aminoácido serina otreonina de un amplio rango de fosfoproteínas incluyendo algunas enzimas que han sido fosforiladas bajo la acción de una kinasa. incluyendo la captación de glucosa durante el ejercicio [45]. proteína a su vez responsable de la estimulación del crecimiento y diferenciación de los linfocitos T. basándose que en estudios previos se utilizo bradiquinina exógena.5 Calcineurina. 4. La calcineurina es una enzima dependiente del calcio y una proteína fosfatasa estimulada por la calmodulina.

En el estudio de Yun Chau Long et al. Finalmente concluyen que la AMPK y la calcineurina activan reguladores transcripcionales tales como peroxisoma proliferador activado del receptor gamma coactivador 1alfa y el factor potenciador de miocitos así como 66 . la HSPB1 y SSH1. Se ha demostrado que la calcineurina promueve la hipertrofia muscular a través de la vía de señalización IGF-1. AMP-proteína kinasa activada (AMPK) y la calcineurina (un regulador de calcio serina/treonina proteína fosfatasa) regulan programas genéticos metabólicos del músculo esquelético en respuesta a cambios en los estado energéticos y niveles de input neuronal.linfocito T activado. respectivamente. La IL-2 activa a los linfocitos T e induce la producción de otras citoquinas. Cuando un antígeno interacciona con un receptor de un linfocito T. La calcineurina induce diferentes factores de transcripción que son importantes en la transcripción de los genes IL-2. Señala que la expresión de genes esenciales para la glucosa en el musculo esquelético y el metabolismo de los lípidos está estrechamente coordinado en apoyar un cambio en la utilización del sustrato. hay un incremento del nivel citoplasmático de calcio que entonces activa la calcineurina uniéndose a la subunidad reguladora y activando la unión de la calmodulina. De esta forma gobierna la acción de los linfocitos citotóxicos y las células NK. Se cree que la cantidad de IL-2 producida por las células T es signo de la amplitud de la respuesta inmunitaria [46]. el componente citoplasmático NFATc (factor de transcripción que entonces puede ir al núcleo y activar los genes involucrados en la síntesis de IL-2).

La activación de AMPK o ya sea la vía de la calcineurina también pueden mejorar la capacidad de almacenamiento de glucógeno y sensibilidad a la insulina en el músculo esquelético [47]. Finalmente. En este estudio utilizaron ratones transgénicos que expresan calcineurina activa en el músculo esquelético.aumentar la capacidad oxidativa del músculo esquelético y la expresión de genes mitocondriales. mejorando así la captación de glucosa estimulada por insulina y provocando protección contra la resistencia a la insulina inducida por la dieta. reportaron que el músculo esqueléticos se reprograma por la activación de calcineurina que conduce a mejorar la captación de 2 deoxyglucosa estimulada por insulina en el musculo extensor digital largo (EDL) comparado con ratones de tipo silvestre. las mejoras en el transporte de glucosa en el músculo esquelético en respuesta a calcineurina inducida por la remodelación del músculo se limitan a la acción de la insulina [48]. En otro estudio de Jeffrey Ryder et al. La calmodulina activa la serina/treonina proteína fosfatasa (calcineurina) activa las fibras musculo esqueléticas rápidas a lentas a través de la inducción del programa de expresión génica de las miofibrillas lentas de la fibra musculo esquelética (remodelación). concomitante con el aumento de la expresión de proteína del 67 .. indica que la reprogramación del perfil de expresión del gen músculo esquelético puede tener aplicaciones terapéuticas para la enfermedad metabólica.

Ya que por esta reprogramación génica que provoca la calcineurina debido a que altera la expresión de este gen. recalcan en su estudio que señala si no se utiliza glucosa como fuente de carbono en los resultados de la activación transcripcional de numerosos genes su expresión se verá reprimida. transportador de glucosa 4. mejorando así el transporte de glucosa estimulada por insulina [49]. en parte. y esto requiere tanto de la Snf1 (regulador en la fermentación de la levadura) y de las vías de calcineurina. provoca que las fibras musculares rápidas se transformen en fibras musculares de contracción lenta. en el cual examino entre otros la vía de la calcineurina en los efectos cardiacos de la IGF-1 (insulin growth factor) contra la toxicidad de la glucosa. Ruiz et al. Finalmente concluyen que sorprendentemente. Akt. El gen HXT2 codifica una levadura de alta afinidad transportadora de glucosa que sólo se expresa en condiciones de limitación glucosa.receptor de insulina. En un estudio de Shi-Yan Li et al. y se concluyó que el IGF-1 puede ofrecer protección cardiaca en contra la glucosa. y peroxisoma proliferador activado del receptor gamma coactivador 1. a través de una IP3 kinasa / Akt / mTOR / p70S6K-dependiente e independiente de la vía de la calcineurina [50]. el calcio extracelular permite el crecimiento de un mutante Snf1 de baja glucose en una 68 . Demostraron que HXT2 es rápida y potentemente inducida por la alcalinización del medio ambiente.

ubicua y que muestra una actividad. también ejerce sus propias acciones sobre las células dianas.6 Calcio/calmodulina dependiente de proteínas kinasas (CaMKII). La calmodulina une calcio de forma cooperativa. regulada por calcio.forma de calcineurin/Crz1-dependiente. el calcio y el AMPc. como su propio nombre indica. Diferentes estudios han proporcionado pruebas de que aumentos en Ca+2 citosólico 69 . que regulan la expresión génica. 4. activa una serie de kinasas que en última instancia fosforilan factores de transcripción. La enzima fosfodiesterasa de AMPc anteriormente descrita. lo que significa que pequeñas variaciones en la concentración del ión se traducen en una gran actividad de la proteína. y esto lo hace principalmente a través de la unión y regulación de la calmodulina (CaM). se halla bajo regulación por parte de este complejo. La calmodulina es una pequeña proteína citosólica. Se encuentra constituida por una sola cadena polipeptídica y fija Ca+2 con una alta afinidad (4 iones de calcio por molécula). El calcio no sólo actúa sobre la Proteína Kinasa C (PKC). El complejo Ca +2 -calmodulina. al igual que ocurre en otras rutas. lo que indica que la activación de la calcineurina es suficiente para anular una deficiencia importante en la repression de la vía de la glucosa [51]. lo que vendría a significar un nexo de unión entre la actuación de dos segundos mensajeros.

Jensen et al. Se sabe que la cafeína provoca la liberación de Ca+2 desde el retículo sarcoplásmico. et al.trabaja como mediador en el efecto de las contracciones musculares en el transporte de glucosa [52. Donde demostraron en ratones que la contracción muscular aumentó la captación de glucosa 3. Por lo tanto. hay evidencia de que tanto Ca+2 y la AMPK están implicados en la estimulación del transporte de glucosa por las contracciones musculares [20]. Según En el estudio de Witczak C. Finalmente concluyeron que la CaMKKalfa en la regulación de la absorción de glucosa en el músculo esquelético es independiente de la AMPK y la activación de Akt [53]. plantea que a niveles muy bajos de Ca+2 citosólico produce la contracción resultando en un aumento de tres veces el transporte de glucosa. La incubación de los músculos epitrocleares de la rata con una concentración de cafeína. tanto en los ratones salvajes como en ratones AMPKalfa 2i.proteína 70 . T. aseguran que el Ca2+ / Calmodulina (CaM) inhibidor competitivo KN-93 se ha utilizado anteriormente para evaluar 5’ -AMP. pero STO-609 disminuyó significativamente la absorción de glucosa (~ 24%) sólo en los ratones AMPKalfa 2i.20].5 veces en los músculos.

Los resultados del estudio demuestran que la CaMKII no regula la captación de glucosa estimulada por insulina en el músculo esquelético. 71 . se produce en parte a través de Ca2+ independiente de la activación de ERK1 / 2. Sin embargo. También proponen que la CaMKKs actúa en el músculo esquelético del ratón regulando la fosforilación de la AMPK y la captación de glucosa en el inicio de la contracción tetánica leve y que un interruptor dependiente de la intensidad y / o del tiempo se produce en importancia relativa de AMPKKs durante la contracción [54].quinasa activada (AMPK) independiente del Ca2+ señalizando la captación de glucosa estimulada por la contracción en el músculo durante la intensa electroestimulación ex vivo. CaMKII juega un papel fundamental en la regulación de la absorción de glucosa inducida por contracción en el musculo esquelético [55]. Witczak and cols habla sobre estudios anteriores que usando inhibidores químicos sugirieron que la Ca+2 sensible serina/treonina kinasa Ca+2 / calmodulina-dependiente de proteína kinasa II es una llave reguladora de la insulina y de la captación de glucosa estimulada por la contracción del músculo esquelético. así como Ca2+ dependiente de la activación de CaMKII y AMPK [56]. Estos resultados demuestran que la regulación de la contracción inducida por la absorción de ácidos grasos y la oxidación. En otro estudio de C.

mama y el mismo ovario. los estrógenos atraviesan la membrana celular para llegar al núcleo. regulando la síntesis de proteínas. indican que la CaMKII es la más importante y multifuncional CaMK en el músculo esquelético y su activación se produce rápidamente y se mantiene durante el ejercicio continuo.Finalmente en este estudio donde Rose A. en el que se encargan de activar o desactivar determinados genes. En su función endocrina. otra clase de hormona sexual femenina que induce fenómenos de maduración. 4. producidos por los ovarios y. Tienen cierto efecto preventivo de la enfermedad cerebro vascular y. et al. Los estrógenos inducen fenómenos de proliferación celular sobre los órganos. principalmente endometrio. Los 72 . siendo mayor la activación durante el ejercicio intenso [57]. sobre el endometrio. en menores cantidades.7 Estrógeno. Los estrógenos son hormonas sexuales esteroideas (derivadas del ciclopentanoperhidrofenantreno) de tipo femenino principalmente. actúan coordinadamente con los gestágenos (grupo de hormonas en la que se incluye la progesterona). por las glándulas adrenales.

con el cerebro. Finalmente se concluyó que el análogo sintético de la hormona ovárica contenida en los anticonceptivos orales tiene mayores efectos metabólicos sobre el metabolismo de la glucosa durante el ejercicio que las hormonas endógenas del ovario [59]. especialmente con algunos relacionados con la actividad sexual. En otro trabajo de Rodrigo Barros et al. Finalmente los resultados del estudio indicaron que ER alfa es un regulador positivo de la expresión de Glut-4. mientras que ER Beta tiene un rol supresor. Los estrógenos actúan con diversos grupos celulares del organismo. Donde se estudió la expresión de dos receptores de estrógeno ER alfa y ER Beta.estrógenos presentan su mayor concentración en los primeros 7 días de la menstruación [58]. y su influencia en la regulación del transportador de glucosa GLUT-4 y está asociado a una proteína estructural llamada caveolin-1 localizada en los gastrocnemios del ratón. En un estudio de Sang-Hoon Suh se examinaron los efectos de los anticonceptivos orales en flujo de glucosa y los demás tipos de sustratos de oxidación del cuerpo (lípidos y carbohidratos) durante el descanso (90 min) y a dos intensidades de ejercicio [60-min en bicicleta ergométrica a 45 y 65% de consumo de O2 peak (VO2 máximo)]. Estos 73 . con función endocrina y también neurotransmisora [58]. Y tanto ER Alfa como ER Beta son necesarios para la expresión de caveolin-1.

hemos generado ratones transgénicos que expresan EST a través del promotor aP2.resultados indican que la colocalización de caveolin-1 y Glut-4 no son en absoluto un requerimiento para el metabolismo de la glucosa del músculo. Según Kohr et al. En un estudio de Darleen Sandoval et al. En otro trabajo realizado por Jen-Ying-Deng et al. Los resultados demostraron que los receptores de estrógeno son una llave reguladora en la estimulación de resveratrol insulino dependiente e independiente de la captación de glucosa. Concluye que el estrógeno tiene un papel fundamental en el presente dismorfismo sexual en respuesta contraregulatoria a la hipoglicemia en las personas sanas [61]. En contraste. la cual se podría explicar por los efectos protectores de revestrol en el síndrome de insulino resistencia inducido por la dieta [62]. la 74 . El objetivo de su estudio fue determinar si la inhibición de los estrógenos en el tejido adiposo de ratón hembra afecta a la masa adiposa y al metabolismo. pero la reducción del Glut-4 puede contribuir a la resistencia de insulina observado en ER Alfa del ratón [60]. La captación de glucosa fue mitigado en el tejido adiposo parametrial durante un clamp hiperinsulinémico y euglucémico en ratones transgénicos EST (estrógeno sulfotransferasa).

sensibilidad hepática a la insulina se ha mejorado pero la sensibilidad a la insulina del músculo no se alteró en ratones transgénicos EST [63]. 75 . En otro estudio de Galyna Bryzgalova donde el objetivo fue elucidar el mecanismo molecular subyacente al efecto antidiabetógeno y de bajo peso de 17B estradiol (E2) en ratones. la ausencia de E2 no tiene efecto en la proteína Glut-4 [65]. Finalmente se concluyó que el tratamiento con E2 ejerce efectos antidiabetógenos y antiobesidad en ratones sometido a dieta alta en grasas y sugiere que esto está relacionado al descenso en la expresión de genes lipogénicos en tejido blanco adiposo e hígado y la supresión de expresión hepática de G-6-pasa. En el siguiente estudio de Campbell y Febbraio examinan los roles de los esteroides sexuales de la mujer 17B estradiol (E2) y progesterona (Prog). en la captación de glucosa y la expresión de la proteína Glut-4. cambios en la captación de glucosa estimulada por la contracción puede no ser explicado por el transporte de contenido proteico alterado. Sin embargo. Según los resultados obtenidos en el estudio se concluye que la deficiencia de estrógeno en animales tiene una disminución de la capacidad para la captación de glucosa estimulada por la contracción y el aumento de glucógeno usado durante el ejercicio aeróbico. El Descenso de niveles en plasma de resistina probablemente también juega un papel importante en este contexto [64].

afinidad por el sustrato. 76 . Hexosas como la glucosa. en la cual puede ser debido a la regulación positiva de genes lipogénicos a través de la supresión de la expresión de Lepr (receptor de leptina) [66]. Dichas biomoléculas perteneces a un grupo de transportadores constituidas por 2 familias de proteínas: La familia de los Glut´s (del inglés Glucose Transporters) y la familia de los co-transportadores de sodio y glucosa [67].8 Glut-4.Otro estudio de Bryzgalova et al. Donde concluyen y afirman que los estrógenos actuando vía ER alfa. puede notarse de forma inmediata que todas poseen características comunes que en términos bioquímicos se denominan “firma molecular de los transportadores de glucosa” y que no es más que un conjunto de secuencias primarias aminoacídicas extremadamente conservadas que determinan estructuras secundarias y terciarias que son responsables de las características funcionales de la proteína: Especificidad por uno o más carbohidratos. Cualquier Transportador de difusión facilitada para Hexosas (GLUTS) se encuentra dentro del contexto de una gran familia de proteínas. Estas moléculas son incapaz de difundir directamente a través de las membranas celulares por lo que requieren de proteínas transportadoras especializadas para entrar al interior celular. 4. galactosa y fructosa cumplen funciones importantes en las células eucariotas. regulan la homeostasis de la glucosa principalmente por modulación hepática de la sensibilidad insulínica.

ubicación celular. la vasta mayoría de las moléculas de Glut-4 se encuentran localizadas dentro de las vesículas en el citosol que forman dos tipos de comportamientos bien definidos. El Glut-4 es un transportador de alta afinidad para la glucosa (KM = 5 mM) que se expresa fundamentalmente en el tejido muscular estriado. tejido muscular cardiaco y adipocitos. sus valores de Km. o su respuesta a los bloqueadores específicos: Citocalasina B y forskolina. Igualmente una segunda vía de activación de la translocación (por ejercicio) se lleva a cabo gracias a la activación de la enzima AMPK por el incremento de la relación AMP/AMPK u por alosterismo positivo 77 .distribución tisular. La translocación del Glut-4 a la membrana requiere de la activación de la enzima fofatidilinositol-3-kinasa (PI-3K) por intermedio del IRS-1 fosforilado. como su especificidad al sustrato (glucosa. En condiciones basales. Este trasportador no se expresa en tejidos embrionarios (ni per ni post-implantación) y es único en el sentido de la regulación de su localización en el citosol o en la membrana por la insulina. ya que un grupo de vesículas responde a la señal de la insulina y otro grupo responde fundamentalmente al estimulo de la actividad física. Este comportamiento representa un mecanismo muy fino de regulación metabólica de la glucosa que solo permite la entrada de glucosa al tejido muscular. que forma un complejo con dicha enzima que produce un incremento de su actividad unas 20 veces. regulación de su actividad hormonar [67]. Se han identificado 14 de ellas (GLUT -1 a GLUT-14) divididas en tres subfamilias de acuerdo a las similitudes en su secuencia y a sus características funcionales. fructosa y/o galactosa).

principalmente en la translocación y exocitosis de los GLUT-4 que llevan a su inserción en la membrana. La AMPK aumenta la 78 . En la contracción muscular. incrementando su número en la membrana celular [17]. Por otra parte. Este proceso de endocitosis y exocitosis de los glut-4 permiten que sean reciclados continuamente. la activación de esta vía disminuye la endocitosis de las vesículas que contienen moléculas de glut-4. entre las cuales se encuentras el GLU-1 y el GLUT-4. aumenta la captación de glucosa por el transporte activado por la AMPK y la proteína kinasa 1 dependiente de Ca2+/calmodulina (CAMK1). El receptor se autofosforila y a su vez fosforila a otras proteínas. hay un cambio conformacional que estimula la actividad del receptor (de tipo tirosinkinasa). además. Las contracciones musculares aumentan las concentraciones de CA2+/calmodulina y Ca2+. ya sea eléctrica o por ejercicio. La IRS-1 Activa dos vías intracelulares: La cascada de las kinasas activadas por mitógenos (MAPK) que intervienen en la regulación de la expresión genética de diversas proteínas. donde la más importante es llamada sustrato del receptor de la insulina (IRS-1). permitiendo con ello regular el número de transportadores presentes en la membrana plasmática para la captación de glucosa [67]. el aumento de la relación AMP/ATP (debido también a la concentración muscular) activa tanto la kinasa de AMPK (AMPKK) como la AMPK. La otra vía activada por IRS-1 es la de la fosfatidil-inositol 3 Kinasa (PI3K) la cual está involucrada en diversos efectos metabólicos. esto activa la CaMK1K y activando consecutivamente a la AMPK. Cuando la insulina se une a su receptor.por el AMP [67].

transcripción de GLUT 4 y por mecanismos aun en estudio generan su translocación. y por mecanismos aun estudiados transloca el GLU4 a la membrana celular [68]. Las contracciones musculares aumentan las concentraciones citoplasmáticas de AMP. Existe evidencia reciente de que una tercera vía de translocación de GLU-4 a la membrana involucra la síntesis de Oxido nítrico (NO) durante la contracción muscular y la activación ulterior de la enzima guanilato cliclasa. El AMP activa el AMPK y la AMPKK. para la captación de glucosa. El AMPK aumenta la transcripción de GLUT-4 y de hexocinasas. dando como resultado el aumento del transporte y fosforilación de la glucosa (figura 2) [68]. Ca2+/calmodulina. 79 . ya que en experimentos utilizando Nitroprusiato de Na+ (donador de NO) se observó un incremento en el transporte de glucosa en las células de músculo esquelético aislado [67]. El Ca2+/calmodulina activa la CaMK1. Figura 4: esquema de las vías de señalización del 5´AMP y Ca2+/calmodulina producidos por la contracción muscular.

Rg. es la enzima cuya función es la de catalizar la fosforilación de la glucosa [67]. la captación de glucosa del músculo se ve afectada por la reducción 80 . Los ratones de tipo silvestre y los sobreexpresado con hexoquinasa2 fueron alimentados con una dieta estándar alta en grasas y estudiados a los 4 meses de edad.9 Hexoquinasa-II. Captación de glucosa en el músculo (MGU) es distributivamente controlada por tres etapas en serie: la entrega de la glucose a la membrana muscular. La hexoquinasa II. En conclusión. pero únicamente la captación de glucosa muscular estimulada por el ejercicio fue corregida por la sobreexpresión de hexoquinasa II [68]. y la fosforilación intracelular a la glucosa 6-fosfato por la hexoquinasa (HK).4. la alimentación alta en grasas perjudica tanto la captación de glucosa del musculo por la estimulación de insulina como por el ejercicio. El objetivo fue determinar los lugares específicos de la incapacidad de la absorción de glucosa en el músculo en ratones conscientes C57BL/6J resistentes a la insulina alimentados con una dieta alta en grasas. Una especie de ratón transgénico (knockout) con un HKII parcial fue comparado con el grupo control de ratones silvestres ambos tipos de ratones pertenecen a la misma camada durante un periodo de sedentarismo o ejercicio moderado. En conclusión. que pertenece al grupo de las glucoquinasa. es un índice del metabolismo de la glucosa que se midió usando 2-deoxy-[3H]glucosa. transportar a través de la membrana muscular. En el estudio de Fueger et al.

3-59. Finalmente concluyeron que las respuestas agudas para los diversos ataques de actividad contráctil son modificados por el orden del ejercicio. 81 . Ocho hombres fueron elegidos con edades entre 16. un estado fisiológico caracterizado por flujo de glucosa alta. En otro estudio de Vernom et al. Se realizó una biopsia del vasto lateral del cuádriceps en reposo. 70% de VO2 peak) o viceversa.. Fueron asignados al azar para completar las pruebas consistentemente de cualquiera de los dos ejercicios de resistencia (8x5 extensiones de pierna.de la actividad de HK durante el ejercicio. y después de 3 horas de recuperación pasiva para determinar una señalización temprana y respuestas de mRNA. masa corporal entre 68.7 ml·kg-1·min-1. 80% 1 repetición máxima) seguido por un ataque de ejercicio de resistencia (30 minutos de bicicleta. Como el nivel de mRNA en la hexoquinasa II fue mayor después de la bicicleta con resistencia que después del ejercicio de resistencia en bicicleta. Mientras aumentos modestos en el mRNA del peroxisoma proliferador receptor activo gamma coactivador 1 alfa no reveló un efecto en el orden [69]. examinaron las respuestas moleculares agudas en el músculo esquelético para ejercer estímulos divergentes mediante la combinación de ataques consecutivos de resistencia y ejercicio de resistencia.7 y VO2 peak de 48. luego de 15 minutos después de cada ataque de ejercicio.6-29.7-77.2. Este deterioro es críticamente dependiente en la tasa de glucosa en el tejido metabólico y se correlaciona con capacidad tejido oxidativo [67].

Los efectos del IGF-1 sobre la sensibilidad a la insulina están. la cual tiene un efecto antagónico a la insulina.4. Estudios epidemiológicos han demostrado que las personas con bajos niveles séricos de IGF-I tienen un riesgo dos veces mayor de desarrollar intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2 [72]. relacionados con su habilidad para suprimir a la hormona de crecimiento. sin embargo. EL IGF además contribuye en las células β pancreáticas con su crecimiento y desarrollo regulando la replicación. promover la angiogénesis y estimular la producción de matriz extracelular [70]. 82 . renovación y apoptosis de las células β [75]. lo que sugiere una mejora independiente del efecto del IGF sobre la sensibilidad a la insulina [71].10 IGF-1. Dentro de las acciones biológicas atribuidas al IGF-1 se incluyen propiedades quimio-tácticas. la cual tiene un efecto pleiotrópico en células de crecimiento y en el metabolismo. el IGF-I además mejora la sensibilidad a la insulina cuando es dada junto a un antagonista de la hormona del crecimiento (pegvisomant por ejemplo). en parte. habilidad para liberar citoquinas. Se ha demostrado que la administración de IGF-1 aumenta la captación de glucosa e inhibe la producción hepática de glucosa (HGP) en sujetos normales [71]. El factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1) es una hormona péptida estructuralmente relacionada con la insulina.

aumentando a mayor carga [76]. La protein-kinasa activada por mitógenos p38 (p38) también conocida como protein kinasa activada por estrés – 2. y apoptosis [74]. es tanto anabólico como mitogénico para células musculoesqueléticas pudiendo también funcionar tanto paracrinamente como autocrinamente para promover la hipertrofia y la regeneración muscular. diferenciación. ambos son miembros de la subclase de receptores de tipo tirosina kinasa y usan a menudo cascada de señalizaciones idénticas. expresan una larga concentración de receptores de IGF-1 que ha demostrado activar la translocación de receptores de tipo GLU-4 y mejorar la captación de glucosa en el músculo [73]. es parte de una familia de serina/teorina 83 . y su producción es modificada en función de las cargas musculares. El IGF-IR pertenece a la superfamilia de receptores de tipo tirosina kinasa (RTK) y medias diferentes vías de señalización cruciales que tienen la función de regular una serie de respuestas biológicas incluyendo el anclaje dependiente/independiente de células de crecimiento. proliferación. Los músculos.11 MAPK.El receptor de IGF-I (IGF-IR) está estrechamente relacionado con el receptor de la insulina. 4. en particular. El IGF 1 además cumple un rol importante en la respuesta muscular frente al ejercicio.

5-aminoimidazola-4-carboxamida ribonucleósida. Mei Yu et al. ácidos lipídicos. sugieren 84 . Se ha encontrado que la insulina y la contracción muscular estimulan el estado fosforilado y la actividad kinasa del p38 MAPK. Mei Yu et al. sin embargo. citokinas pro-inflamatorias e isquemia también aumenta la captación de glucosa [77]. el efecto estimulatorio de la insulina sobre la p38 kinasa aún no son del todo claras. el ejercicio y la contracción incrementan la fosforilación del p38 MAPK teniendo una respuesta igual de intensa tanto en sujetos entrenados como no-entrenados [79]. Li H et al. asimismo. la contracción muscular. encontraron que el ejercicio agudo aumenta la señalización de la p38 MAPK. Es destacable que la estimulación por citokinas proinflamatorias genera un incremento de la fosforilación de p38 tanto como ILGF1. Somwar S.Sin embargo. et al demostraron que la inhibición farmacológica de MAPK p38 y la expresión de un dominante negativo mutante para p38 reduce la estimulación insulino-dependiente de la captación de glucosa sin alterar la translocación de GLUT4 [77]. sin embargo esta sustancia podría estar ayudar a explicar el aumento de la sensibilidad por la insulina en la captación de glucosa en periodos post-ejercicio [78]. teniendo un mayor efecto observado luego de 5 minutos luego de un ciclo de trabajo al 10 % y al 1% contracciones en ciclos de trabajo [80] .prolin-dirigidas kinasas. demuestran que la contracción muscular genera un incremento en la fosforilación del p38.

Xiuli Lu et al. Donghong Fang et al. sin embargo un profundo incremento la activación del p38 a nivel cortical en los riñones no es eliminada por el tratamiento tardío con insulina y resulta en una hipertrofia glomerular y la expansión de la matriz extracelular [81]. perjudica el funcionamiento de pancreáticas [82]. bajo condiciones diabéticas. sugieren que el tratamiento con insulina previene el aumento cortical de la p38 en ratas diabéticas tipo II y se atenuaron las anormalidades patológicas de la neuropatía diabética. sugieren que el exceso de generación de ROS por cargas de colesterol inducen una activación persistente de la señalización del MAPK p38.que en atletas altamente entrenados podrían someterse a una adaptación parcial a la señalización del p38 MAPK en el musculo esquelético [79]. las células β 85 . Estos hallazgos. promueven evidencia directa que a nivel celular la hipercolesterolemia. Esta citotoxicidad por colesterol se ha mostrado más en macrófagos y en células endoteliales vasculares. La p38 parece contribuir con la patogénesis de la neuropatía diabética marcándose un aumento en su actividad a nivel de la corteza renal en situaciones de hiperglicemia. en conjunto estas sustancias generan apoptosis de las células MIN6 mediadas por una vía de estrés oxidativo.

y se requiere un sitio de unión para el miocito factor potenciador 2 (MEF-2) en el GLUT-4 para lograr esta respuesta [83]. Un nuevo factor de transcripción. este sitio no es suficiente para soportar toda la expresión de GLUT4. El ser humano promotor de GLUT4 está regulado a través de la función de cooperación de dos elementos reguladores distintos . los mecanismos moleculares que sustentan esta respuesta siguen siendo en gran parte inexplorado. llamado GLUT4 factor potenciador (FMAM). La sobreexpresión de GLUT4 en el músculo esquelético aumenta en todo el cuerpo la acción de la insulina. y se han identificado dos regiones conservadas en el promotor del gen GLUT4 que se requieren para el normal expresión de GLUT4 en el musculo esquelético. Sin embargo. El potenciador de GLUT-4 se basa en la interacción concertada entre los factores de transcripción MyoD y MEF-2 y el receptor de la tiroides-1 para producir la expresión completa. Sin embargo. se encontró que se unen a esta región. y pareciera que un MEF2A / D heterodímero se une esta secuencia. El ejercicio aumenta la expresión de GLUT4. sobre todo en el músculo esquelético humano [84].12 MEF-2. Una sola sesión de ejercicio es suficiente para aumentar tanto la transcripción GLUT4 y la abundancia de ARNm. denominado Dominio 1. entre -464 y -473 pb. también se requiere. y otra región entre -712 y -742 pb. La primera región contiene un sitio de unión para el miocito factor potenciador 2 (MEF2) factor de transcripción. Parece que MEF2 y el FMAM interactúan físicamente con el fin de inducir la expresión de GLUT4.4. 86 .

Está regulada por diversos factores. Los MEF2 tienen isoformas activas en el músculo esquelético son A. Es un factor de transcripción con muchas funciones. en el MEF2 es necesario aumentar la expresión del ARNm de GLUT4. incluyendo el desarrollo embriológico en el cerebro. 87 . por la unión selectiva al músculo del factor de transcripción MEF2C [86]. En los sistemas celulares. y la p38 quinasa activada por mitógenos de proteína [83]. PGC-1 media el aumento de la expresión de GLUT4. lo que indica que MEF2 se puede activar para trasladar al núcleo [83]. El MEF2 contiene una secuencia conocida de localización nuclear que abarca los aminoácidos 472-507 de la secuencia primaria. en gran parte. tales como Ca2 + en el músculo y desfosforilación por calcineurina. en la supervivencia neuronal y la formación de sinapsis. el desarrollo y el metabolismo. esto en el músculo esquelético completamente desarrollado. la regulación MEF-2 es un equilibrio entre la represión transcripcional de las histonas desacetilasas (HDAC) y la activación transcripcional por el factor nuclear de células T activadas (NFAT). y en la selección de linfocitos y la activación [85]. peroxisoma proliferador activado del receptor-Coactivador 1 (PGC-1 ). C y D. corazón y músculo esquelético.MEF2 (miocitos factor potenciador 2) son una pequeña familia de factores de transcripción que juegan un papel clave en la diferenciación del músculo estriado. es posible que estos mecanismos también sean responsables de regular la expresión de una variedad de genes metabólicos durante el ejercicio [83].

como la obesidad y la diabetes tipo 2.13 MUNC-18c. Munc18a se expresa principalmente en las neuronas y células neuroendocrinas. [89].Existen tres homólogos de Munc18 (para mamíferos unc18) a. se encuentran con frecuencia en la membrana plasmática mediante la interacción directa con sus sintaxinas afines.Dado que MEF2 es un factor de transcripción requerido para los genes de respuesta de muchos ejercicios. Además. Estos mecanismos también podrían proporcionar dianas para el tratamiento y gestión de estados de enfermedad metabólica. que se caracterizan por la disfunción mitocondrial y la resistencia a la insulina en el músculo esquelético [87]. y las proteínas se han identificado en las membranas plasmáticas de mamíferos. mientras que Munc18b y Munc18c se expresa de forma ubicua [88]. Munc18a y Munc18b tienen acciones preferentemente de unión para las isoformas de sintaxina. 4. c. es posible que estos mecanismos sean responsables de regular la expresión de una variedad de genes metabólicos durante el ejercicio. sin embargo. mientras que la Munc18c sólo se une con la 88 . La ruptura de la unión de MUNc18c a sintaxina 4 perjudica la translocación de vesículas de Glut-4 estimulado por insulina en adipocitos 3T3L1. Munc18 son proteínas solubles de 66 a 68-kDa con ningún dominio transmembrana aparente. b.

mientras que el resto del dominio COOH-terminal lleva a cabo la función efectora. media su interacción con la membrana plasmática y sintaxina. Es importante destacar que. mal entendido que aparece esencial para la fusión. El proceso de la secreción de insulina utiliza múltiples pares de isoforma sintaxina de Munc18. la acción de la insulina en los tejidos periféricos parece utilizar sólo el Munc18c-syntaxin4. isoformas recientes han asociado la obesidad y la diabetes tipo 2 en los seres humanos con los cambios en los niveles de proteína y polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) de Munc18 y las isoformas de sintaxina relevantes para estos procesos de exocitosis. aunque los mecanismos moleculares subyacentes a los fenotipos observados siguen siendo incompletos [89]. que se unen selectivamente a sus isoformas de sintaxina con alta afinidad. consistente con los hallazgos en nuestros propios estudios que muestran que un péptido inhibidor dirigido a esta región o una mutación de punto único dentro de la que 89 . El núcleo del complejo SNARE está regulado por la Sec1/Munc18 (SM) de la familia de proteínas.sintaxina 4 con alta afinidad. Las proteínas pertenecientes a la familia Sec1 / Munc18 (SM proteínas) son proteínas citosólicas que se asocian con membranas diana a través de interacciones de unión de alta afinidad con sus sintaxinas afines [88]. Estudios estructurales han llegado a la conclusión general de que las proteínas Munc18 comparten una estructura general similar a un pequeño dominio NH2terminal plegadas. Dulubova y otros han especulado que un bucle determinado entre los dominios 2 y 3 de proteínas Munc18puede ser crítico para esta función efectora.

La familia de la enzima óxido nítrico sintetasa se compone de tres miembros: tipo I. El aumento del número de Syn4-Munc18c "sitios de fusión" en la membrana plasmática del músculo esquelético aumenta la cantidad de GLUT4 disponible para aumentar la velocidad global de insulina mediada por la captación de glucosa in vivo [90]. óxido nítrico sintasa neuronal. y funciones patofisiológicas [91]. El óxido nítrico. distribución anatómica. 90 . la dependencia de iones para la actividad. aunque se encuentran estructuralmente relacionadas. 4. óxido nítrico sintasa endotelial. Estas isoformas.se altera la interacción sintaxina. Munc18c es un importante regulador positivo in vivo en múltiples tipos de células críticos para la secreción de insulina y la acción de la insulina [88]. Estos resultados. tipo II. y tipo III. en combinación con los estudios funcionales de la fusión de vesículas SNARE. se produce en vivo a través de la conversión de L-arginina en L-citrulina por la óxido nítrico sintasa (NOS). es una molécula con diversas funciones fisiológicas.Munc18cen los adipocitos 3T3L1. difieren entre sí en su origen genético. óxido nítrico sintasa inducible. sugieren que Munc18c juega un papel crítico en la transición entre la sintaxina-4 en estados abierto y cerrado [88].14 Oxido Nítrico.

El músculo esquelético normalmente expresa la óxido nítrico sintasa neuronal y endotelial. Desacoplamiento de la óxido nítrico sintasa endotelial que resulta en el anión superóxido (O2-) en lugar de la formación de óxido nítrico (NO) causa disfunción endotelial diabética.El óxido nítrico se genera continuamente por el músculo esquelético. Un aumento en la producción de óxido nítrico a través de la regulación de la óxido nítrico sintasa es visto como beneficioso durante el ejercicio debido a sus efectos sobre la prestación de la sangre. 91 . la contractilidad y contracción de acoplamiento excitación [91]. Se ha demostrado que se encuentra alterado tanto la vasodilatación mediada por el óxido nítrico y la vasodilatación independiente de óxido nítrico o por prostaciclina (PGI2) [94]. La óxido nítrico sintasa regula la movilización y la función de las células progenitoras endoteliales (CPE). la captación de glucosa. una producción que se incrementa por las contracciones. En la diabetes tipo 2 la función endotelial se encuentra alterada. Un mediador potencial de la AMPK es la señalización de la vía del óxido nítrico. Postulamos un papel de la óxido nítrico sintasa para desacoplar número reducido y la función de las células progenitoras endoteliales en la diabetes [92]. reguladores clave de la reparación vascular. [91]. Óxido nítrico sintasa inducible también se expresa en el músculo esquelético pero en condiciones inflamatorias [91].

es elevada en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Es posible que la reducción de la actividad del óxido nítrico contribuye al aumento de la morbilidad cardiovascular en pacientes con diabetes. el desacoplamiento de la óxido nítrico sintasa endotelial en los vasos sanguíneos de los pacientes diabéticos conduce a la excesiva producción de anión superóxido y disminuye la disponibilidad del óxido nítrico [92]. Los niveles elevados de ADMA son predictivos de la enfermedad de la arteria carótida. Además. Estudios con iontoforesis local de acetilcolina y nitroprusiato han demostrado vasodilatación disminuida para ambos (dependientes del endotelio e independientes del endotelio) estímulos en algunos grupos de pacientes con DM2 [95]. 92 . La evidencia farmacológica también sugiere inhábil no dependiente de la capacidad de respuesta vasodilatadora en la piel humana. Actividad vascular del óxido nítrico se reduce en la diabetes.Mecánicamente. Un inhibidor endógeno del óxido nítrico sintasa es la dimetilarginina asimétrica (ADMA). Algunos hallazgos apoyan la idea de que la vasodilatación dependiente de óxido nítrico disminuye en pacientes con DM2. 2 estudios recientes indican que el plasma ADMA es un predictor independiente de eventos cardiovasculares y la mortalidad total [93]. lo que lleva a problemas de vasodilatación dependiente del endotelio y la agregación plaquetaria elevada.

los bajos niveles de PGC-1α en ARNm y variación de la secuencia de nucleótidos en el PGC-1α se asocian con un menor nivel de VO 2 máx. Consistentemente. Está fuertemente inducida por la exposición al frío. Así.15 PGC. La inhibición de la óxido nítrico sintetasa con Nω-nitro-L-arginina y Nω-metil-L-arginina reduce la absorción de la glucosa estimulada por AICAR [96]. El ejercicio estimula el PGC-1α y aumenta la expresión de genes VO2 máx. la variación de la secuencia del PGC-1α puede interactuar con la actividad física para modificar el riesgo de la diabetes a través de cambios en el metabolismo energético oxidativo [100].[100]. que une este estímulo 93 . PGC 1 alfa es miembro de una familia de coactivadores de transcripción que juegan un papel central en la regulación del metabolismo energético celular.1alfa. y riesgo incrementado de diabetes.Existen estudios que indican que la AMPK mediada por la activación de la vía del óxido nítrico desempeña un papel en la mediación de los efectos de AICAR para estimular el transporte de glucosa GLUT y translocación en el músculo cardíaco [96]. 4. En otro estudio se ha demostrado que los donantes de óxido nítrico también aumentaron la captación de glucosa y la translocación de GLUT4.

la fosforilación oxidativa y la liberación de insulina por las células beta. cardiomiopatía. Estudios recientes han aclarado la función de los coactivadores de PGC-1 en tejidos diferentes y han puesto de relieve las consecuencias de la desregulación de PGC-1 alfa en enfermedades como la diabetes. NRF-2) para regular la glucosa y el metabolismo de los ácidos grasos.ambiental para la termogénesis adaptativa [97]. o la neurodegeneración [99]. NRF-1. y participa en la regulación de los hidratos de carbono y el metabolismo lipídico [97]. Erra. se ha demostrado que este coactivador de receptores nucleares y factores de transcripción controlan la gluconeogénesis hepática. por lo tanto.1 alfa estimula la biogénesis mitocondrial y promueve la remodelación del tejido muscular a una composición del tipo de fibra que es metabólicamente más oxidativo y menos glucolítica en la naturaleza. Recientemente. la biogénesis mitocondrial y la transformación de las fibras musculares tipo II a fibras tipo I [98]. un elemento importante de la patogénesis de diabetes tipo 1 y tipo 2 [101] Peroxisoma proliferador activado del receptor coactivador-1 alfa (PGC-1 alfa) es un coactivador transcripcional implicado en la transcripción de los programas de la gluconeogénesis hepática. el PGC-1 puede jugar un papel patogénico en cada componente de esta triada. alteración de la regulación positiva compensatoria de la secreción de insulina. la obesidad. y la gluconeogénesis hepática mejorada son las características de la diabetes tipo 2. El PGC. La resistencia a la insulina. PGC-1 94 . este es un potente coactivador trascripcional que interacciona con una variedad de factores de transcripción (por ejemplo: MEF2.

Además. especialmente la d θ y ε han sido asociadas con la resistencia a la insulina y a la diabetes tipo II en varios animales y pacientes diabéticos. La desregulación o cambios en los nivel de expresión de la isoforma de la PKC. las investigaciones se han concentrado en el posible rol de una isoforma atípica de la PKC en la cadena de señalización de la insulina involucrada en la estimulación de la captación de glucosa. Esto estimula la translocación de las vesículas de GLUT4. Recientemente. La insulina a demostrado activar la PKC atípica a través de fosfatidil inositol (PI) 3-kinasa en una via dependiente.16 Proteína Kinasa C La isoforma clásica de la PKC ha sido implicada en la degradación del receptor de insulina y la inhibición de la actividad de la kinasa del receptor de insulina a través de la fosforilación de serina/treonina en la subunidad-beta del receptor de insulina o el substrato 1 del receptor de insulina. requerida para activar la translocación y el transporte de glucosa [103]. 4.interactúa con el factor nuclear de hepatocitos (HNF)-4. el receptor de glucocorticoides y el FOXO1 para ejecutar programas transcripcionales de insulina regulada por gluconeogénesis. PGC-1 aumenta la captación de glucosa en las células musculares por la inducción de la expresión a través de GLUT-4 [102]. 95 .

La subunidad catalítica p110 del PI 3-kinase es activada por ellos. hay fuerte evidencia que la aPKCs sirve de interruptor molecular terminal que participa en la respuesta del transportador de glucosa no solo 96 . Ambas PI3kinase/PDK-1-dependiente de proteína kinasa han sido postuladas por ser importantes para el transporte de glucosa insulino-estimulada son aPKC-ζ y -λ/ι y la proteína kinasa B (PKB o Akt).4. particularmente en células que contienen el transportador de glucosa GLUT4. un numero de substratos intracelulares del receptor de insulina (IRSs) son fosforilados en su residuo de tirosina (Y).Consecuentemente a la unión de la insulina a su receptor en la superficie celular y su activación de la actividad kinasa de la sub unidad beta del receptor de insulina. Una de esas cascadas (PI3K) es ahora aceptada generalmente por ser requerida por el transporte de glucosa insulino-estimulado. celular musculo esquelética y adipocitos.5(PO4)3 (PIP3) y otros D3-PO4 fosfoinosilados en la membrana celular. por ejemplo. activan la cascada de señalización. la cual fosforila de manera importante los residuos de treonina en la activación de ciertos lasos de proteína kinasa. envueltos en la activación del fosfatidilinositól (PI) 3-kinasa.1). por medio de pYXXM (subunidad catalítica p85) sobre miembros de la familia IRS (y otras proteínas similares). cuando están activados un numero de proteinkinasas. como ya se ha aludido. esta interacción con los dominios src homologo (SH)2 de la subunidad reguladora p85 de la PI 3-kinase (fig. ya sea directamente o a través de la activación mejorada o la acción del 3-fosfoinositol dependiente de la proteína kinasa-1 (PDK-1). en turno. De esas dos proteínas kinasas. y estas conducen a incrementar los niveles de PI-3. y grupos ácidos específicos de la tirosina fosforiladas.

señal extracelular-quinasa regulada. glucosa.durante la acción de la insulina si no también durante la acción de un número de otros agonistas importantes. CBL. translocación a la membrana plasmática y los efectos de la diabetes tipo 2 en estas vías de señalización. TNF-alfa. la fosfolipasa D. [104]. src homología 2 dominios. Figura 5: Vías de señalización en los adipocitos y / o músculos esqueléticos mediado por la insulina. PA. FFA. la proteína quinasa C. PI. de la PAC. proteína quinasa B. PDK-1. fosfatidilinositol. PKB. Se ha descrito que la activación de la aPKCs pueden ser afectadas no solo por medio del incremento de PI 3-kinasa/PDK-1- dependiente en PIP3. PI 3-quinasa. PLD . sorbitol y ejercicio. la PKC.proteína quinasa (AMPK) activador de 5amino-imidazol-4-carboxamida-1-D-ribósido (AICAR) y carbohidratos (CH2O) para activar GLUT4 (G4). 3-phosphoinositide dependiente de la proteína quinasa-1. PYK2. incluyendo tiazolidinedionas (TZD). tiazolidinedionas (TZD). rica en prolina tirosina kinasa-2. factor de necrosis tumoral. IRS-1/2. ácidos grasos libres. PI3K.proteína activada . tal como se utiliza por los carbohidratos. SH2. ácido fosfatídico [104]. ERK. 97 . el 5-AMP. como es usado por la insulina y ciertos otros factores de crecimiento en las celular musculo-esqueléticas y de adipocitos pero también por ciertos otros ácidos lipídicos. PPAR. receptor de insulina sustrato-1/2. ejercicio. receptor de peroxisoma proliferatoractivated. carbohidratos y ejercicio.

es una entidad independiente con características bioquímicas y fisiológicas que difieren de los de la insulina [113]. pero en general está desprovista de los aminoácidos aromáticos. Es muy variable en su estructura.. Weigert y sus colaboradores (41) han sugerido que la fosforilación de este sitio por aPKC sirve como una señal de atenuación para la insulina y que la mutación de este residuo que se produce una alanina resulta en sólo en una señalización sostenida de IRS-1 pero mantiene la captación insulino-estimulado en un rango elevado [106]. 4. Está formado típicamente de 31 aminoácidos de longitud y contiene 4 o 5 residuos ácidos y. en respuesta a la insulina. demostraron que.Streton et al.17 Proinsulina y Péptido C. El péptido C se forma a partir de proinsulina co secretada con insulina. sino que contiene una estructura ordenada 98 . los estudios de equilibrio de desnaturalización más recientes han indicado que no es una espiral aleatoria. 1990). Aunque muchos estudios no han conseguido detectar estructuras ordenadas en el C-péptido (Weiss et al. en sólo unas pocas especies. aPKCs (PKC atípicas) son capaces de asociarse con IRS-1 Serina fosforilado tanto en vivo como en in vitro sin afectar los niveles de expresión total de IRS-1 [105]. un solo residuo básico.

permitiendo que se doble sobre sí misma para formar una estructura en forma de U o de horquilla cuando se une a las cadenas de insulina en la proinsulina nativa [108]. el ácido 31-amino del péptido C es secretada en la circulación portal en concentraciones equimolares con insulina [107]. Después de la escisión de la proinsulina en las células-β del páncreas. Sin embargo. 99 . se creía que el C-péptido podía ejercer efectos fisiológicos similares a los de la insulina. Sin embargo. se ha encontrado que es útil como un indicador de la función de las células β. el péptido C se ha utilizado como un marcador sustituto para el seguimiento del curso de diabetes tipo 1 y 2 y la determinación de los efectos de intervenciones diseñadas para preservar y mejorar residual β-función de la célula [107]. La proinsulina se une débilmente al receptor de insulina. el tránsito es a través del aparato de Golgi y la entrada es en granulos secretores inmaduros. y desde la década de 1970. y el péptido C fue considerado posteriormente como un producto de desecho de la síntesis de insulina. Después de su descubrimiento en 1967. la hormona bioactiva es liberada por el procesamiento proteolítico.detectable tanto cuando libre o unido a insulina en la proinsulina. el péptido C se escinde por convertasas de prohormonas específicas. La región central del péptido-C por lo general contiene un segmento rico en glicina que se esperaría para conferir gran flexibilidad. La escisión se produce en sitios conservados dibásicos (BC y uniones CA) [112]. ninguna influencia sobre la glucosa o el metabolismo de lípidos se pudo demostrar. Es bien sabido que el péptido C tiene una función importante en la síntesis de insulina.

La proinsulina consiste en una cadena A, un péptido de conexión (péptido C), y una cadena B. Los enlaces de péptido C de la insulina A y B en las cadenas de proinsulina, proporcionan un medio para promover su plegamiento y

ensamblaje eficiente en el retículo endoplasmático durante la biosíntesis de la insulina. Luego, facilita el transporte intracelular, la clasificación, y el procesamiento proteolítico de la proinsulina en insulina biológicamente activa en los gránulos secretores de maduración de las células β. Estas múltiples funciones imponen restricciones significativas en la estructura del péptido C que se conservan en la evolución. Después de la escisión de proinsulina, el péptido C intacto se almacena con insulina en la fase soluble de los gránulos secretores y se libera posteriormente en cantidades equimolares con insulina,

proporcionando un indicador útil independiente de la secreción de insulina [108]. Está claro que la proinsulina del péptido C no es biológicamente inerte, sino que tiene, además, acciones biológicas, cuya ausencia podría contribuir en el desarrollo de las neuropatías diabéticas. La utilización de glucosa en todo el cuerpo bajo condiciones sujetas a euglicémicos, son mejoradas por el péptido C. Además, se ha demostrado que tiene una relación sobre los vasos, esto incluye la estimulación del Óxido nítrico (NO), la reducción del intercambio leucocito-endotelio, y la protección contra el daño por re perfusión isquémica del corazón. Además, su respuesta ha sido examinada en animales [110]. El péptido ha demostrado generar un efecto beneficioso en la regeneración de fibras nerviosas en el deterioro de pacientes diabéticos por la normalización de las respuestas de genes y expresión de factores neurotróficos [111].

100

De los efectos multifacéticos del péptido-C descritos anteriormente, debería estar claro que el péptido ya no puede ser considerado un irrelevante subproducto de la biosíntesis de insulina. Su unión específica a las membranas celulares, su particular modelo de señalización intracelular con efectos en los extremos que implican la activación y una mayor expresión de eNOS y la Na +, K +-ATPasa, y la activación de varios factores de transcripción importantes todos atestiguan el péptido-C es un péptido bioactivo endógeno. Los numerosos estudios en modelos animales de diabetes y los primeros ensayos clínicos en pacientes con diabetes tipo 1 demuestran que la sustitución de péptido C da lugar a efectos beneficiosos sobre las anomalías diabetes inducida funcional y estructural de los nervios periféricos, los riñones y el cerebro [107]. Existe alguna evidencia de que el péptido C y la insulina pueden interactuar sinérgicamente en la vía de señalización de la insulina. La evidencia clínica sugiere que la sustitución de C-péptido, junto con la terapia de insulina regular, puede ser beneficiosa en pacientes con diabetes tipo 1 y sirven para retardar o prevenir el desarrollo de complicaciones a largo plazo [113].

101

4.18 Sintaxina – 4.

La sintaxina-4 es una molécula que pertenece a la familia de las sinaptobrevinas (VAMPs). Estas proteínas en la membrana vesicular

intervienen en el proceso de exocitosis de gránulos de insulina, ya que reconocen una proteína membrana vesicular y la anclan. Posteriormente, se fusionan a las membranas y se libera el contenido de la vesícula al espacio extracelular [114].

En un estudio de Beth Spurlin et al. Se analizó los islotes de sintaxina-4 en ratones heterocigotos que fueron aislados y comparados con los islotes de ratones de tipo silvestre que no ha sufrido modificación genética. Tomados en conjunto, los datos del análisis, apoyan la noción de que Sintaxina 4 en función de complejos SNARE son esenciales para la fusión bifásica de gránulo de insulina en las células beta pancreáticas [115]. En otro estudio de Fukuda et al. Se encontró que DOC2b (una proteína de unión para la sintaxina-4) es una proteína SNARE positiva para la regulación de vesículas de fusión de GLUT-4 y media el transporte de glucosa estimulada por insulina en adipocitos [116]. Los estudios han sugerido un papel importante para homólogos sinaptobrevina y sintaxina en este caso, especialmente los receptores solubles en v – soluble

102

N-etil maleimida de la proteína de unión celubrevina (SNARE) y asociada a vesículas de membrana de proteína-2 (VAMP-2) y la sintaxina-4 t-SNARE. y la unión en ensayos in vitro. En otro estudio de Beth Spurlin et al. pero la expresión de estas proteínas no ha sido estudiado en los tejidos insulinresistentes. En conclusión los datos sugieren que el incremento en número de “sitios de fusión” de sintaxina 4 – MUNC18c en la membrana plasmática del musculo esquelético. Se quiso investigar el impacto de la creciente abundancia de proteína sintaxina-4 en la homeostasis de la glucosa in vivo. donde proporcionaron datos para indicar que 103 . Finalmente los datos de este estudio sostienen que los niveles de proteína SNARE pueden verse alterados en los estados de insulinoresistencia y que los niveles de estas proteínas están modulados por agentes que aumentan la sensibilidad a la insulina. Se utilizó in vivo la resonancia con fluorescencia de energía en un tipo de adipocitos. co-inmunoprecipitación. Además los datos de este estudio demuestran por primera vez la expresión alterada de proteínas conocidas en la regulación de la traslocación GLUT-4 en un modelo de diabetes [117]. aumenta la cantidad de Glut-4 disponible para incrementar la velocidad global de captación de glucosa mediada por insulina in vivo [118]. En el estudio de Matthew D’Andrea-Merrins et al. para eso ingeniaron Tetraciclina represora en ratones transgénicos que sobreexpresaban sintaxina-4 por 5 veces en el musculo-esquelético y páncreas y el triple en el tejido adiposo.

104 . sin embargo los procesos bioquímicos completos aún está por dilucidarse [89]. El sistema SNARE parece tener un papel importante en la fusión de gotas de lípidos [123].25 son las proteínas SNARE.MUNC18c también se asocia con una afinidad casi igual a una mutación de la sintaxina 4 en un estado constitutivamente abierto (sin plegar) (L173A/E174A. donde se estudia los mecanismos que subyacen a la liberación de insulina y la captación de glucosa. Trabajos recientes han demostrado que la SNAP-25 y SNAP-23 están parcialmente localizados en los dominios de balsas de esfingolípidos.19 SNAP-23. LE). y se confirma que estas proteínas son claramente conexiones comunes en el mecanismo de exocitosis de los gránulos de insulina y de la traslocación de vesículas de Glut4. en especial el rol de las proteínas MUNC18c y sintaxina-4. Finalmente se concluyo que la conformación de “apertura” en la sintaxina 4 en lugar de la disociación de MUNC18c es el evento crítico requerido para el acoplamiento de vesículas del Glut-4 [119]. ricos en colesterol en la membrana plasmática y la integridad de estos dominios es importante para la exocitosis [120]. 4. que son esenciales para la exocitosis regulada en diversos tipos de células. En un revisión sistemática de Jenna Jewell et al. SNAP -23 y su homólogo SNAP.

dando lugar a resistencia a la insulina celular que puede ser superado mediante el aumento de los niveles de SNAP-23. Syntaxin-5 es baja en pacientes DT2. En diversos estudios se ha demostrado que la SNAP-23 está implicada en la translocación dependiente de la insulina del transportador de glucosa GLUT4 a la membrana plasmática. lo que conduce a una disminución de la fosforilación dependiente de la insulina de Akt (también conocida como proteína quinasa B). y SNAP 25 [120]. existen estudios que han demostrado una relación lineal entre la cantidad de SNAP-23 en la membrana plasmática de los músculos esqueléticos en biopsias de humanos y la sensibilidad a la insulina sistémica. 105 . forman un complejo SNARE que es similar pero no idéntico a su contraparte neuronal. constituido por VAMP-2. sintaxina 1. el contenido endógeno de SNAP23 parece ser un limitante insulino-dependiente de GLUT-4 y su exposición en la superficie celular. y SNAP 23. Los ácidos grasos inducen una vía errónea al SNAP23 de la membrana plasmática al interior de la célula. que se encuentra en el músculo y células grasas. esto se presenta en vivo en las biopsias de músculo esquelético de pacientes con DT2 (diabetes de tipo 2).Por otra parte.VAMP-2. tanto la SNAP-23 y sintaxina 5-están muy implicados en el desarrollo de resistencia a la insulina [121]. SNAP23. Así. es probable que sea un catalizador de fusión junto con syntaxin-4 y vesícula de proteína asociada a la membrana -2 (VAMP). Además. sintaxina 4.

que coincide con el desarrollo de resistencia a la insulina celular. La proteína VAMP-2. y esta sensibilidad está completamente restaurada por la transfección con SNAP23. 106 . 4. junto con las sinaptobrevinas. este tratamiento no afecta a la cantidad total de SNAP23 [122]. SNAP23 podría ser un vínculo entre la sensibilidad a la insulina y la entrada de ácidos grasos a la célula [123]. Estos estudios también muestran que el tratamiento con ácido oleico disminuye la sensibilidad a la insulina de las células musculares del corazón. En concreto. puso de manifiesto que la acumulación de gotitas de lípidos en los cardiomiocitos después del tratamiento con ácidos grasos resulta en una redistribución de SNAP23 al interior de la célula. Sin embargo. SNAP-23 y sintaxin 4 parece concentrarse en los sitios de contacto de la malla de actina con la membrana plasmática [122].20 VAMP-2.En las células musculares no transfectadas. Notablemente. el GLUT-4 se inserta en la membrana en los sitios volantes de membrana soportados por estructuras de actina corticales. sintaxinas y SNAP-25 son los principales componentes de una proteína compleja envuelta en el acoplamiento y/o fusión de vesículas sinápticas en la membrana pre sináptica. En algunos estudios se ha demostrado previamente que SNAP23 puede jugar un papel en el desarrollo de resistencia a la insulina. Por lo tanto.

abrogó los efectos de T3 en la insulina inducida por la translocación de GLUT-4 y la captación de glucosa. La insulina mejora la exocitosis de GLUT-4 con disminución de la endocitosis. Finalmente concluyeron que T3 puede promover la captación de glucosa a través de la mejora de la insulina inducida por la fosforilación de AKT y la subsecuente translocación de VAMP-2 y GLUT-4 en adipocitos 3T3-L1. VAMP-2 es un miembro de las proteínas asociadas a vesícula de membrana/familia de la sinaptobrevina [124]. En un estudio de Lin Y. y Sun Z. señalan que la insulina y la hipertonicidad aumentan el contenido de GLUT-4 en la superficie de las células musculares. VAMP-2 es esencial para T3 ya que gracias a VAMP-2 podrá aumentar la insulina inducida por la translocación de GLUT-4 y subsecuente captación de glucosa en adipocitos [126]. En un estudio de Varinder et al.. lo que sugiere que VAMP-2 es un mediados importante de estos procesos. La respuesta de la insulina pero no la de la hipertonicidad se ve reducida por la 107 .Esta proteína es codificada en los humanos por el gen VAMP-2. La caída de VAMP-2 usando siRNA. VAMP-2 junto con la Sintaxina-4 y NSF son 3 elementos envueltos en el complejo SNARE cuya función es la de acoplar y fusionar las vesículas de GLUT-4 sensibles a la insulina con la membrana plasmática [13]. Donde el propósito fue probar la hipótesis de que T3 (hormona tiroidea) promueve la captación de glucosa a través de la mejora de la insulina inducida por la fosforilación de AKT y la translocación de VAMP2 en adipocitos 3T3-L1.

El vanadio es un elemento natural en la tierra. la cual se unirá vesícula asociada a la proteína de membrana VAMP-2 y VAMP-3. pero solamente en parte reducido por TI-VAMO siARN. Ellos proponen finalmente que la insulina y la hipertonicidad reclutan GLUT-4myc. teniendo una concentración intracelular de 20 nM. respectivamente [125].neurotoxina “Tétano”.21 Vanadio. 108 . El efecto de la insulina fue abolido por DNNSF. que a menudo es encontrado en forma de cristales de un color blanco y gris metálico [127]. 4. se estima además que la cantidad de vanadio en el cuerpo humano (en forma natural) es aproximadamente 100200μg [128]. teniendo una abundancia de 0. pero distintas fuentes se han definido por VAMP-2 y TI-VAMP. el mioblasto L6 que esta establemente expresando myc-tagged GLUT-4 fue transientemente transfectado con factor N-etilmaleimida sensible (DN-NSF) o con ARN de interferencia al tétano por el VAMP-2 (TI-VAMP siRNA) resistente a la neurotoxina. Ambas estrategias redujeron marcadamente el nivel basal de GLUT-4myc y hubo ganancia de GLUT-4myc en la superficie en respuesta a la hipertonicidad. el 23° en la tabla periódica.02% en la naturaleza. Para examinar si el mecanismo SNARE es requerido para la fusión del tétano insensible a la vesículas de GLUT-4 a la membrana plasmática. y es rescatado al introducir el VAMP-2 resistente al tétano.

Esto se basa principalmente en el efecto similar a la insulina de los componentes del vanadio. esto es similar a como el vanadio mejora la sensibilidad a la insulina. La diabetes tipo II está asociada con una resistencia insulínica progresiva de los tejidos periféricos. 109 . logrando imitar el proceso metabólico de la insulina sobre estos tejidos. El tratamiento tanto con componentes del vanadio en su forma orgánica e inorgánica disminuye significativamente los niveles de insulina en plasma y mejora la sensibilidad por la insulina en modelos animales con resistencia a la insulina [131]. sin embargo. Cabe agregar que en ratas zucker obesas y diabéticas el tratamiento crónico con vanadio reduce el alto nivel de glucosa en plasma. Las acciones insulino-miméticas del vanadato han sido estudiadas en varios tejidos en sujetos sanos y diabéticos) en células que responden la insulina. En la última década los componentes del vanadio ganaron la atención como un candidato para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo II. y de la presencia de vanadio en ciertas haloperoxidasa y nitrogenasas [129].El interés por la química del vanadio en su forma biológica y farmacológica a incrementado en los últimos 20 años. El efecto gluco- regulatorio de la insulina es mediado principalmente por la mejora de la utilización/captación de glucosa periférica y la supresión del excreción de glucosa hepática. y a pesar de los niveles plasmáticos de insulina. La administración de vanadato a ratas diabéticas ha mostrado imitar a la insulina en la translocación de GLUT-4 del citosol a la membrana tanto in vitro como in vivo. los compuestos del vanadio han demostrado ser tóxicos en las dosis en que alcanza un efecto mimético al de la insulina [130].

un mecanismo propuesto por la acción del vanadio podría ser que el vanadio imita el efecto de la insulina en el hipotálamo y ese cambio observado en el peso corporal y el apetito luego del tratamiento con BMOV podría estar relacionado a niveles alterados de NPY en el hipotálamo [131].Ya que el incremento de la captación glucosa en músculos no está asociado a alteraciones en el RNAm de GLUT-4 o a la expresión de proteínas por el tejido. En adición de los efectos en el tejido periférico. redujeron el peso corporal y el apetito en ratas obesas Zucker. En adición a su efecto sobre la captación de glucosa. El vanadio también mejoro el efecto de la insulina en ratas Zucker obesas diabéticas y preservo efectivamente la función d las celular-β del páncreas. En adición a su acción sobre el metabolismo de la glucosa. el vanadio restaura la actividad de la enzima clave en el metabolismo de la glucosa (glucosa sintetasa a y fosforilasa a) y las enzimas hipogénicas (enzima málica y la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa) en animales con insulino resistencia. conduciendo a un incremento en la secreción de leptina desde los adipocitos. 2 potentes agentes reductores de la concentración de glucosa asociados a vanadio. los componentes del vanadio pueden modular el metabolismo de los lípidos tanto in vivo como in 110 . el efecto estimulador del Vanadio sobre la glucosa o el transportador de esta podrían ser mediado por una translocación más eficiente del GLUT4 o un incremento en su actividad intrínseca. la insulina regula el apetito y el consumo de comida a través de la inhibición del neuro-péptido Y hipotalámico (NPY). Previos estudios con bis-maltolatooxovanadio(BMOV) y bis-etilmaltolato-oxovanado IV (BEOV).

vitro. El tratamiento con NaOV (una de las formas del vanadio como sal) en ratas zucker disminuye significativamente los triglicéridos en plasma. El

vanadato también ha mostrado reducir el colesterol total y libre en sujetos normales, lo cual puede ser debido a la inhibición de los pasos involucrados en la biosíntesis del colesterol. En hepatocitos aislados y adipocitos el NaOV

modula el metabolismo de los lípidos a través de la estimulación la actividad lipogénica y reduciendo la lipolítica [132].

V.- TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

La meta es lograr niveles de glicemia lo más cercano al rango normal, resguardando la seguridad del paciente. Como la diabetes tipo II se caracteriza por insulino-resistencia y una declinación progresiva de la función de la célula beta, lo esperable es que los niveles de glucosa en sangre se deterioren a través del tiempo, lo que amerita un abordaje terapéutico dinámico. Lo importante es tener en consideración que los pacientes con DM II son un grupo heterogéneo, por lo tanto los planes y metas terapéuticas deben ser personalizados. Por otro lado el médico también debe considerar los siguientes factores [1].

Nivel de la hiperglicemia
111

     

Riesgo de hipoglicemia Efectos colaterales del medicamento Enfermedades concomitantes Capacidad para adherir al plan terapéutico Preferencias del paciente Costos

ESQUEMA TERAPÉUTICO UTILIZADO EN CHILE

Son bastantes los medicamentos utilizados para la DM II hoy en día. La industria farmacológica ha avanzado bastante en este punto, demostrado que para esta patología hay otros fármacos más además de la ya conocida metformina y de la terapia con insulina propiamente tal. Son nueve clases de medicamentos los que están disponibles actualmente para el tratamiento de la diabetes como son la insulina, sulfonilureas, biguanidas, inhibidores de la alfa glucosidasa, tiazolodinedionas, glinidas, análogos del péptido-simil al glucagón e inhibidores DPP-IV (dipeptidil peptidasa IV) [1,6].

112

Figura 6: Tratamiento de la diabetes tipo 2 según mecanismos de acción [1].

VI.- TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO

Existen algunas medidas no farmacológicas como la pérdida de peso, reducción de la ingesta de sal y de alcohol, abandono del tabaco y ejercicio físico, que si bien no han sido específicamente estudiadas en pacientes diabéticos, han demostrado ser eficaces en reducir la PA en la población general y deben formar parte de la estrategia terapéutica [151].

6.1 INFLUENCIA DEL EJERCICIO EN PACIENTES CON DM2

113

Existen una serie de objetivos a obtener con el ejercicio físico para que este sea efectivo en términos de prevención y terapia de diabetes tipo II. de osteopenia y sarcopenia en el ser humano contemporáneo. Las alteraciones que otorga la vida sedentaria al ser humano actual. poseen una baja tolerancia al esfuerzo o una disminuida capacidad de trabajo. por las condiciones de vida. La pérdida ponderal conduce a una disminución en la resistencia a la insulina y puede ser más beneficiosa en la progresió n de la diabetes mellitus tipo II cuando la secreción de insulina aún es adecuada [134]. de insulino resistencia. de dislipidemia. cuyas limitaciones son periféricas y no centrales. de hipertensión arterial de exceso de adiposidad. sin embargo en gran parte de los pacientes con factores de riesgo y los portadores del síndrome metabólico. Esto ha quedado en evidencia mediante la determinación de la diferencia arterio-venosa y del cuociente respiratorio durante el ejercicio [150].El ejercicio y la dieta son los pilares fundamentales en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo II. 114 . de manera que puede ser utilizado para fomentar la salud y la calidad de vida de los pacientes afectados de dicha enfermedad [134]. siendo su combinación más efectiva que su uso aislado para mantener una pérdida de peso adecuada y una mejoría del control metabólico. son tanto centrales como periféricas. El ejercicio es un componente importante en el manejo de la diabetes.

El ejercicio físico es una intervención potente para mejorar la acción de la insulina en la homeostasis de la glucosa en individuos tanto sana y resistente a la insulina. El ejercicio por sí solo. sin embargo. intolerancia a la glucosa. y la diabetes tipo II [6]. así como en pacientes con diabetes tipo II. debido a que el músculo esquelético es el depósito más grande para la eliminación de la glucosa. incluyendo la mejora de los efectos hemodinámicos de la insulina [133]. es capaz de aumentar la captación de la glucosa. La debilidad muscular. la sarcopenia y/o la inactividad exacerba los problemas de la captación de glucosa periférica debido a la deficiencia de insulina o falta de sensibilidad [6]. la atrofia muscular con la edad. la resistencia a la insulina. disminución de la masa muscular. los mecanismos subyacentes no están claros. y pueden preceder. Este efecto beneficioso del ejercicio físico se debe en parte a la acción mejorada de la insulina sobre la captación de glucosa en el músculo esquelético. Adaptaciones del músculo esquelético al entrenamiento son múltiples. en ausencia de cambio en el peso corporal. disminución del número de fibras musculares y del tamaño están relacionados entre sí. 115 .

hay estudios recientes de los beneficios metabólicos de la actividad física. esto puede aumentar a 40% durante ejercicio de alta intensidad. La relevancia del ejercicio físico como terapia no farmacológica no está solamente enfocada al tratamiento del paciente diabético sino también a la disminución de su incidencia en sujetos con riesgo de padecer la enfermedad [135. En sujetos sanos. la captación de glucosa del torrente sanguíneo satisface entre un 15-30% los requerimientos del tejido muscular activo durante ejercicio de moderada intensidad. 136]. [137. Sin embargo. La mantención de la glicemia en reposo como en ejercicio se establece bajo rangos muy estrechos. pero no hay ninguna revisión sistemática de los efectos del ejercicio resistido sobre determinadas adaptaciones del músculo en las personas con diabetes tipo II [6]. de hecho.Se ha demostrado que el ejercicio puede mejorar la sensibilidad a la insulina y la glicemia de control. El ejercicio físico es un potente estímulo para la captación de glucosa muscular pudiendo aumentar hasta 20 veces el nivel de reposo. en estado post-prandial. Es importante recalcar que la tasa de 116 . la gluconeogénesis o bien movilización de otros sustratos energéticos que sirven como alternativa. el nivel normal de glicemia puede ser mantenido a través de la glucogenólisis hepática. los mecanismos subyacentes a tales beneficios no se entienden completamente.138].

6. Este efecto reductor de la glucemia 117 . la pérdida de peso corporal. y efectos en otros factores de riesgo (como el aumento del colesterol. así como con la glucemia pre-ejercicio. la hipertensión). Esta reducción en los niveles de glucemia se atribuye a la disminución en la producción hepática de glucosa con un incremento paralelo de su consumo por parte del músculo esquelético. y los efectos vasculares directos. el efecto neto de estos en los resultados clínicos en DM II es aún un tema a definir: Uno de los efectos agudos del ejercicio en la diabetes mellitus tipo II es la disminución de la glucemia. La disminución de la producción hepática de glucosa se debe a un mecanismo de feed-back negativo asociado a niveles mantenidos de insulina durante el ejercicio y a niveles elevados de glucemia antes del ejercicio.2 BENEFICIOS DEL EJERCICIO EN DM2 El ejercicio tiene efectos metabólicos favorables en lo que es el control de la glicemia. actuando de forma sinérgica con la insulina en los tejidos sensibles a ésta. Sin embargo. a pesar de un número de estudios sugiriendo efectos favorables en el control metabólico y los factores de riesgo ECV. La mayoría de los pacientes con diabetes mellitus tipo II obesos muestra una disminución de los niveles de glucemia tras el ejercicio físico correlacionada con su duración e intensidad.captación de glucosa aumenta exponencialmente con ejercicios de intensidad mayor al 50% del VO2 máx [138].

mantenido tras un ejercicio de mediana intensidad. además. 6.97 puntos porcentuales en la HbA1c con ejercicios de 135 a 270 min. por semana durante 6 meses [139]. pero clínicamente significativo y solo comparable al resultado de una intensa intervención farmacéutica [139]. Durante ejercicios de corta duración y de alta intensidad. 118 .38 a -0. glicemia o sensibilidad a la insulina). las glucemias sanguíneas frecuentemente se incrementan en obesos con diabetes mellitus tipo II que tienen hiperinsulinemia y permanecen así hasta 1 hora después del ejercicio debido al incremento de hormonas contra reguladoras [6]. El ejercicio físico mejora y mantiene la adaptabilidad cardiorrespiratoria. Investigaciones previas han reportado que el ejercicio físico produce una mejora en la sensibilidad y resistencia a la insulina. El beneficio del ejercicio es modesto sobre los niveles de HbA1c. 6]. resistencia y composición corporal [6]. fuerza muscular.es. lo cual produciría una gran reducción en la medicamentación del paciente DM II [140.3 CONTROL DE GLICEMIA EN EL EJERCICIO FÍSICO El ejercicio físico mejora el control metabólico (HbA1c. Se logran mejoras que van desde -0.

7 mmHg y Presión arterial diastólica en 5. La hipertrofia muscular y la circulación sanguínea también son mecanismos que contribuyen a dicho control glicémico [6]. efectos sobre los transportadores de glucosa (Glut 4) la contracción muscular puede ayudar a la circulación de los transportadores de glucosa (GLUT4) a la membrana plasmática con independencia de la insulina.4 mmHg. Mediante esto se produce una reducción de la Presión arterial sistólica en 5.6 mg/dL y pequeños aumentos en las lipoproteínas de alta densidad en un promedio de 5.4 FACTORES DE RIESGO DEL EJERCICIO FÍSICO EN PACIENTES DIABETICOS TIPO II. El ejercicio físico es una herramienta muy beneficiosa específicamente en lo que significa la disminución de la HTA. aunque sin embargo esto último puede ser independiente de la pérdida de grasa [141]. junto con modestas reducciones en los valores de triglicéridos en un promedio de 26. incluso si este se combina con una dieta balanceada en pacientes obesos con DM II [II (A)]. como la mejora en la sensibilidad a la insulina.Se habla de que existe una buena relación entre la pérdida de Grasa Corporal y mejora del control glicémico [136]. 119 . dislipidemia o colesterol elevado. 6.0 mg/dl [6]. obesidad y mejora en el perfil lipídico.6 + 3.5 + 4.

La detección de las enfermedades coronarias. pero sin historia de CAD.143]. La raza claramente tiene un efecto sobre la prevalencia de las alteraciones subclínicas en enfermedades arterio-coronarias. 120 . sospecha de CAD. los hispanos 58% y los africanos 54%. de los cuales ellos se deben evaluar adecuadamente antes de seguir con cualquier tipo de programa de ejercicios. de riesgo elevado no se ha divulgado ninguna muerte durante dicho ejercicio. En pacientes con DM II. un electrocardiograma anormal. se recomienda si hay dolor de pecho o disnea de esfuerzo. 143]. se logra a través de pacientes con síntomas cardiovasculares. siendo mayor en blancos por un 78%. orientales 68%.6. La preocupación principalmente está relacionada siempre con el peligro de una enfermedad coronaria. con ECG anormal o si se prevé ejercicio vigoroso [142. y el beneficio que este experimenta excede sustancialmente su riesgo [142. incluso en pacientes con paro cardiaco. en pacientes con DM II asintomáticos se sugiere como prueba útil para estratificar el riesgo [142.5 RIESGOS CARDIACOS DEL EJERCICIO DE ENTRENAMIENTO EN DM II El riesgo de un acontecimiento cardiaco importante durante un ejercicio físico es bastante bajo.143]. el test de esfuerzo se recomienda en pacientes sintomáticos o con diagnósticos de enfermedad arterio-coronarias (CAD) si hay cambios en el estado clínico menor a 2 años.

Hasta la fecha se ha descrito que. sin tener 2 días consecutivos de reposo. con grandes avances en estos últimos 10 años.149]. juega un rol importante en el transporte de glucosa mediado por la contracción muscular [147]. la enzima censora de energía AMP-Activated Protein Kinasa. 121 . Es así como existe evidencia de pules de Glut-4 distintos. Sin embargo se sabe con bastante certeza que los mecanismos por los que actuaría el ejercicio y la insulina serian diferentes. incrementan el transporte de glucosa a la célula muscular. respecto al tipo de ejercicio este debe ser principalmente aeróbico. pero si nos ajustamos a la realidad el ejercicio tendría que tener una frecuencia mínima de 4 veces por semana. lo cual se explica por la asimetría observada de sensibilidad. unos sensibles a insulina y otros sensibles al ejercicio.145]. 1935 el ejercicio debiera ser diario. En cuanto a la frecuencia como estipula Elliot Joslin. En relación a la duración este deberá contemplar de 20 a 45 minutos. 144. [147. en su tratado. Los mecanismos moleculares por los cuales la insulina y el ejercicio aumentan esta captación de glucosa han sido parcialmente dilucidados. La especificidad de extremidades debe ser enfocada a las extremidades inferiores.Tanto la contracción muscular esquelética como la insulina. de hecho existen varios estudios que han demostrado un efecto aditivo del ejercicio y la insulina en la captación de la glucosa muscular esquelético [6. la intensidad debe ser entre 40 y 75% de su máximo consumo de oxigeno.

Para lograr los beneficios del ejercicio físico en los pacientes diabéticos hay que tener en cuenta que la evaluación de su capacidad aeróbica es fundamental.147. Bradicinina y Akt [146. entendiendo que este tipo de pacientes tiene un menor consumo máximo de oxigeno comparado con sujetos sanos. los con mayor apoyo bibliográfico encontramos a: el Calcio. 122 . Óxido Nítrico. como parte de la evaluación inicial del paciente diabético. desafortunadamente el ejercicio es comúnmente subutilizado como terapia no farmacológica a pesar de los cambios beneficiosos tanto en la tolerancia a la glucosa como la sensibilidad a la insulina.149. cambios que normalmente se revierten dentro de 48 horas respecto a la última sesión de ejercicio [144. la evaluación médica previa está enfocado a descartar las complicaciones crónicas propias del paciente diabético que contraindique la práctica de ejercicio físico y el ajuste medicamentoso. Entonces el ejercicio físico con adecuada intensidad en su entrenamiento tanto de resistencia como sobrecarga corresponde al arma terapéutica para el paciente diabético tipo II.145. 147.6].146. Teniendo en cuenta las bases moleculares de la captación de glucosa y la contracción muscular hay que tener presente que el componente más importante de la capacidad física que ha sido relacionado con la prevención en diabetes corresponde a la potencia aeróbica.Sin embargo este no sería el único mediador sino también una serie de mediadores posibles dentro de los cuales.148].

cl.com.com.146.CAPITULO III: MARCO METODOLÓGICO 7. www.Es así como. www. VII. 123 .2 Diseño de Investigación: Cualitativo 7.com.. El programa básico de ejercicio terapéutico para el paciente diabético consta de ciertos requisitos respecto a: frecuencia. www.147. 6]. www. - Artículos relacionados con los mecanismos involucrados en la captación de glucosa durante el ejercicio en pacientes diabéticos tipo II. www.fisterra.jap.1 Tipo de Investigación: Revisión Sistemática 7.net. tipo y especificidad de extremidades a ejercitar.physiobase. mejorar la sensibilidad insulínica y control que el peso corporal en este tipo de pacientes [144.com.pubmed. la actividad física regular debiera de ser un imperativo para mantener el control glicérico. www. intensidad.org.clinicalevidence.145.cochranelibrary. www.3 Materiales: Bases de Datos: www.medline.scielo. duración.149.

- Literatura adquirida mediante la revisión de la bibliografía de los distintos materiales.- Artículos relacionados con las sustancias involucradas en la captación de glucosa durante el ejercicio en pacientes con diabetes mellitus tipo II. - Información entregada mediante congresos y/o simposios que describan sustancias y mecanismos involucrados en la captación de glucosa durante el ejercicio en pacientes con diabetes mellitus tipo II. - Libros y documentos de tesis que describan mecanismos y/o sustancias involucradas en la captación de glucosa durante el ejercicio en pacientes con diabetes mellitus tipo II. en los cuales se describe mediante experimentación o descripción. sustancias y mecanismos implicados en la captación de glucosa durante el ejercicio en pacientes con diabetes mellitus tipo II. que cumplieron con los criterios de inclusión y exclusión que se describen a continuación. 124 . - Población y muestra: Se analizaron 115 artículos entre el año 2002 y 2012.

Portugués. - Estudios de tipo experimental. Inglés. 125 . Literatura que involucre animales de laboratorio y humanos con Diabetes Mellitus de tipo II.4 Selección de criterios: CRITERIOS DE INCLUSIÓN: - Literatura publicadas durante el año 2002 y 2012 que se relacione con los distintos mecanismos y sustancias involucradas en la captación de glucosa durante el ejercicio en pacientes diabéticos de tipo II. Inglés y Portugués. cuasi experimentales y reviews.7. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN: - Literatura publicada antes del 2002 que se relacione con los distintos mecanismos y sustancias involucradas en la captación de glucosa durante el ejercicio en pacientes diabéticos de tipo II Artículos que no estén en los siguientes idiomas: Español. - Las publicaciones deben ser exclusivamente de tipo ISI Artículos publicados en los siguientes idiomas: Español.

126 .6 Protocolos de evaluación y de recolección de datos: Se usó la escala de Manterola (Anexo Tabla 1).- Estudios en personas sin diabetes o con diabetes tipo I.5 Operacionalización de las variables: Se realizó una búsqueda en fuentes virtuales de información científica. - 7. Literatura que involucre animales que no sean de laboratorio. Esta tabla tiene un buen comportamiento al analizar la confiabilidad inter-observador. diabetes mellitus II. 7. excercise. En la evaluación de la tabla tiene una concordancia entre observadores dando un puntaje de 0. Artículos que no pertenezcan al Institute of scientific information (ISI). Lo cual le da una importancia objetiva a la evaluación. glucose uptake. Se realizó una búsqueda manual de todos los títulos para su potencial inclusión y búsquedas adicionales para las citas pertinentes. captación de glucosa. utilizando los términos de: Ejercicio.96 en el CCI en la aplicación de la escala de Landis y Koch.

Lo que se pretende con esta tesis es dar la base científica para impulsar la elaboración de nuevos estudios para el mejor manejo del paciente diabético tanto para el kinesiólogos como para los demás profesionales de la salud.7.2 Limitaciones (sesgos) La principal limitante de esta investigación fue la falta de bibliografía sobre el tema y que gran parte de esta bibliografía no cumplía con los requerimientos planteados en los criterios de inclusión.8 Alcances y Limitaciones: 7.1 Alcances Las conclusiones que se puedan extraer de esta revisión serán de importancia para dar a conocer la importancia del ejercicio físico en los pacientes diabéticos tipo II al activar las distintas vías alternas de captación de glucosa. 127 . 7.8. Distintos autores no lograron facilitarnos sus estudios y publicaciones.8. Otra importante limitación fue la privatización del sitio de búsqueda EMBASE y la falta de acceso a las nuevas claves impuestas en el año 2009. 7.7 Tratamiento estadístico: No amerita.

Solo los estudios cuasiexperimentales. los resultados va en contra de la hipótesis de estudio o de lo habitualmente establecido. de los cuales 93 fueron estudios experimentales y 3 de tipo cuasiexperimental y 20 revisiones sistemáticas.Otro sesgo importante que afecta esta revisión sistemática es el conocido como sesgo de publicación. no presentaron grupos de control. presentando grupo control. en total 3. 92 de estos estudios fueron aleatorizados. 128 . que son estudios que nunca llegaron a publicarse ya que no encuentran diferencias significativas.RESULTADOS Se revisaron 115 artículos que cumplieron con los criterios de inclusión. Dentro de los experimentales todos presentaron objetivos claros.. VIII.

Cantidad de articulos (en unidad) 4 7 7 4 6 6 6 3 4 5 3 6 6 6 13 8 5 6 7 3 3 AICAR AMP-K AS160 Bradiquinina Calcineurina CaMKII Estrogeno GLUT-4 Hexoquinasa-2 IGF-1 MAPK MEF-2 MUNC-18 ON PGC-1-ALFA PKC PC y Proinsulina Sintaxina-4 SNAP-23 VAMP-2 VANADIO Gráfico 2: Cantidad de artículos (en unidades) para cada sustancia descrita. Todos los artículos fueron evaluados mediante la escala de Manterola. grasa y la insulina.DISCUSIÓN La diabetes tipo II se caracteriza por un metabolismo anormal de la glucosa. En el total de valores en puntaje promediaron un valor de 23 puntos con una D.E. En todos los estudios que se 129 . debido en parte a la resistencia a las acciones de la insulina en los tejidos periféricos.. El beneficio del ejercicio en pacientes diabéticos es bien conocido y la investigación reciente indica que la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) juega un papel importante en este. de 6 puntos. IX.

En el caso del MEF-2 de los 5 estudios analizados para conocer la acción de este. que se caracterizan por la disfunción mitocondrial y la resistencia a la insulina en el músculo esquelético.analizaron sobre la acción del AMPK en la captación de glucosa desde el músculo-esquelético se concluyó que el AMPK es un actor clave en la regulación del metabolismo de la energía. y en la selección de 130 . además de que podrían proporcionar dianas para el tratamiento y gestión de estados de enfermedad del metabolismo como la obesidad y la diabetes tipo 2. el otro estudio nos muestra que el MEF-2 juega un papel clave en la diferenciación del músculo estriado. 4 de ellos indican que el MEF-2 es un factor de transcripción requerido para los genes de respuesta al ejercicio y refieren que es posible que estos mecanismos sean responsables de regular el metabolismo durante el ejercicio. AMP kinasa también interviene en la oxidación de ácidos grasos estimulada por contracción. mediante la mejora de número de mitocondrias y su función. los 6 concluyeron que la activación del AMPK contribuye a muchos efectos beneficiosos para la salud del ejercicio físico sobre la glucosa y el metabolismo de los lípidos de forma aguda aumentando la eliminación de glucosa muscular y la oxidación de ácidos grasos y. el desarrollo y el metabolismo. crónica. En 6 estudios analizados. en la supervivencia neuronal y la formación de sinapsis. Ahora otros estudios indican que hay indicios de que el sistema AMPK está involucrado en los efectos beneficiosos de la restricción calórica en Alargamiento vida útil. Actúa como un integrador de señales reguladoras en constante seguimiento del estado de energía sistémica y celular. colocándolo en el centro de la escena en los estudios de la diabetes y enfermedades metabólicas expresado en los principales órganos metabólicamente.

Otro estudio refiere que PGC 1 alfa es miembro de una familia de coactivadores de transcripción que juegan un papel central en la regulación del metabolismo energético celular. Estudios con iontoforesis local de acetilcolina y nitroprusiato han demostrado vasodilatación disminuida para ambos dependientes del endotelio y el endotelio independiente-NO estímulos en algunos grupos de pacientes con DM II.linfocitos y la activación. la contractilidad y contracción de acoplamiento excitación. Algunos hallazgos apoyan la idea de que la vasodilatación dependiente de óxido nítrico disminuye en pacientes con DM II. Uno de los estudios analizados refiere que existen estudios que indican que la AMPK mediada por la activación de la vía del óxido nítrico desempeña un papel en la mediación de los efectos de AICAR para estimular el transporte de glucosa GLUT y translocación en el músculo cardíaco. la captación de glucosa. Estudios recientes han aclarado la función de los coactivadores de PGC-1 en tejidos diferentes y han puesto de relieve las consecuencias de la desregulación de PGC-1 en enfermedades como la 131 . Con respecto al Óxido Nítrico es una molécula con diversas funciones fisiológicas. 1 de los estudios analizados refiere que un aumento en la producción de óxido nítrico a través de la regulación de la sintetasa de óxido nítrico es visto como beneficioso durante el ejercicio debido a sus efectos sobre la prestación de la sangre. Con respecto al PGC-1 ALFA uno de los 6 estudios analizados nos muestra que el ejercicio estimula el PGC-1α y aumenta la expresión de genes VO 2 máx. se produce en vivo a través de la conversión de Larginina en L-citrulina por la óxido nítrico sintasa (NOS).

lo que conduce a una disminución de la fosforilación dependiente de la insulina de Akt (también conocida como proteína quinasa B). existen estudios que han demostrado una relación lineal entre la cantidad de SNAP-23 en la membrana plasmática de los músculos esqueléticos humanos biopsias y la sensibilidad a la insulina sistémica. cardiomiopatía. 132 . esto se presenta en vivo en las biopsias de músculo esquelético de pacientes con DT2 (diabetes de tipo 2). tanto la SNAP-23 y syntaxin 5-están muy implicados en el desarrollo de resistencia a la insulina. PGC-1 aumenta la captación de glucosa en las células musculares por la inducción de la expresión a través de GLUT-4. PGC-1 interactúa con el factor nuclear de hepatocitos (HNF)-4. dando lugar a resistencia a la insulina celular que puede ser superado mediante el aumento de los niveles de SNAP-23. En diversos estudios se ha demostrado que la SNAP-23 está implicada en la translocación dependiente de la insulina del transportador de glucosa GLUT4 a la membrana plasmática. alteración de la regulación positiva compensatoria de la secreción de insulina.Por otra parte. Uno de los estudios analizados nos muestra que los ácidos grasos inducen una vía errónea al SNAP-23 de la membrana plasmática al interior de la célula. Se demostró que el PGC-1 puede jugar un papel protagónico en la resistencia a la insulina.diabetes. Así. el receptor de glucocorticoides y el FOXO1 para ejecutar programas transcripcionales de insulina regulada por gluconeogénesis. Además. o la neurodegeneración. y la gluconeogénesis hepática mejorada. la obesidad. Syntaxin-5 es baja en pacientes DM II.

2 estudios de los 3 analizados nos muestran que Munc18c es un importante regulador positivo in vivo en múltiples tipos de células. Todos llegan a la conclusión que el péptido ya no puede ser considerado un irrelevante subproducto de la biosíntesis de insulina. Otro de los estudios analizados refiere que se ha encontrado que es útil como un indicador de la función de las células β. puede ser beneficiosa en pacientes con diabetes tipo I y sirven para retardar o prevenir el desarrollo de complicaciones a largo plazo. La evidencia clínica sugiere que la sustitución de C-péptido. Existe alguna evidencia de que el péptido C y la insulina pueden interactuar sinérgicamente en la vía de señalización de la insulina.Un estudio de 7 analizados sobre la Proinsulina y Péptido C nos informa que el péptido C se forma a partir de proinsulina co-secretada con insulina. El 133 . junto con la terapia de insulina regular. Los numerosos estudios en modelos animales de diabetes y los primeros ensayos clínicos en pacientes con diabetes tipo I demuestran que la sustitución de péptido C da lugar a efectos beneficiosos sobre las anomalías diabetes inducida funcional y estructural de los nervios periféricos. críticos para la secreción de insulina y la acción de la insulina. los riñones y el cerebro. el péptido C se ha utilizado como un marcador sustituto para el seguimiento del curso de diabetes tipo I y II y la determinación de los efectos de intervenciones diseñadas para preservar y mejorar residual β -función de la célula. es una entidad independiente con características bioquímicas y fisiológicas que difieren de los de la insulina. Con respecto a Munc-18. y desde la década de 1970.

logrando generar la translocación de GLUT-4 a la membrana celular.aumento del número de Syn4-Munc18c "sitios de fusión" en la membrana plasmática del músculo esquelético aumenta la cantidad de GLUT4 disponible para aumentar la velocidad global de insulina mediada por la captación de glucosa in vivo. componente importante en el área de superficie celular. Sin embargo este efecto puede ser muy limitado post134 . Otras de la sustancias estudiadas es la Bradiquinina que es un elemento que ha demostrado aumentar la captación de glucosa en las fibras musculares principalmente a través de 2 mecanismos. excluyendo a los Túbulos T. eso sumado a su efecto vasodilatador los que probablemente son los verdaderos causantes de la disminución de los niveles de glucosa sanguíneas tras su aplicación. el primer es la generación de la translocación de GLUT-4 siendo un efecto de bajo impacto. sin embargo. Respecto al AICAR se ha demostrado que tienen preferencia en su acción sobre fibras musculares IIb pudiendo de esta manera tener un efecto importante sobre la regulación de glucosa y lípidos. pudiendo funcionar como fármaco para la prevención de la hiperglicemia sumándose al efecto de la actividad física. esta activación es selectiva. y un segundo efecto dado por el aumento de la producción y de la sensibilidad del receptor de la insulina. El AICAR es una de las sustancias que claramente activa la cascada de señalización del AMP-K fuera del ejercicio.

sin embargo la vía de acción de esta cascada aun no se ha dilucidado completamente. Con respecto al PKC existen investigaciones sobre esta sustanci que son básicamente sobre su isoforma atípica. básicamente por su alta degradación por quinasas. el primero es aumentar la sensibilidad del receptor de la insulina. activando en las células musculoesqueléticas y en adipocitos la translocación de GLUT-4 a través de la vía de fosfatidilinositól 3 kinasa (PI3K). su translocación a la membrana celular se debe a la activación de la vía MAPK y PK1 Ca2+ dependiente. sus vías de actividad aun no están completamente descrita. Con respecto al GLUT-4 es claramente la proteína de mayor importancia en los mecanismos de captación de glucosa. IGF-1 es una sustancia tiene principalmente 2 efectos. A pesar de que el conocimiento de este receptor no es nuevo. Se ha sugerido una acción directa sobre la translocación del GLUT-4 en parte por su larga concentración de receptores en la fibra muscular. generando un amplio espectro terapéutico.ejercicio. 135 . sin embargo. y el segundo es su habilidad para disminuir la actividad de la hormona de crecimiento (el cual tiene un efecto antagónico sobre el receptor de la insulina). Sus vías de señalización aun no están realmente descritas. se ha demostrado el amplio espectro de señales que generan su translocación. ya que su isoforma clásica es un inhibidor de la actividad del receptor de la insulina. lo que permite una gran versatilidad en el tratamiento de la diabetes.

Otra de las sustancias estudiadas es el vanadio es un elemento natural presente en bajas concentraciones en el cuerpo humano. larga concentración de receptores generando translocación de GLUT-4. es un elemento con un umbral de toxicidad muy bajo. En el caso de la Calcio-Calmodulina dependiente de proteínas kinasas (CaMKII). además. Sin embargo. los 6 estudios escogidos mostraron algún tipo de evidencia de que tanto el calcio como el AMPK están implicados en el transporte de glucosa estimulada por la contracción muscular y que la CaMKKs actúa en el músculo esquelético del ratón regulando la fosforilación de la AMPK y la captación de glucosa en el inicio de la contracción tetánica leve. convirtiéndolo en un elemento difícil de utilizar. mejorando la actividad enzimática clave en el metabolismo de la glucosa y se postula. También se muestra en los trabajos que CaMKII es la CaMK más importante y multifuncional CaMK en el músculo 136 . El interés por esta sustancia comenzó con el descubrimiento de su acción insulino mimética. convirtiéndolo en un candidato importante en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo II. su capacidad para mejorar la acción y sensibilidad por la insulina. También en otros estudios se apoya la idea de que puede generar un aumento del nivel de insulina dependiente del transporte de glucosa post-ejercicio. En 7 de los 12 estudios escogidos para estudiar la acción del AS160 en la captación de glucosa desde el músculo-esquelético se observó que es una sustancia importante en la señalización de la insulina y que ha demostrado ser muy eficaz en estimular la translocación de GLUT-4 ya que regula el tráfico de este mismo ya que durante el ejercicio se aumenta la fosforilación del AS160 y por consiguiente captación de glucosa desde el músculo.

En el caso de la hexoquinasa II. también que mejora la sensibilidad hepática a la insulina y que tiene un efecto antiabetógeno. mejorando la capacidad de almacenamiento de glucógeno y la sensibilidad a la insulina muscular. Con respecto a la Calcineurina. De los 8 estudios son 7 los que demostraron tener efecto beneficioso en la homeostasis de la glucosa. siendo mayor la activación durante el ejercicio intenso. En la Sintaxina-4 de los 6 estudios analizados los 6 demuestran tener efectos a favor de la captación de la glucosa. También se demuestra que la activación de la Calcineurina es suficiente para anular una deficiencia importante en la represión de la vía de la glucosa. que pertenece al grupo de las glucoquinasa. El estrógeno otra hormona importante en la regulación del metabolismo de la glucosa.esquelético y su activación se produce rápidamente y se mantiene durante el ejercicio continuo. En otro estudio se evidencia que un descenso en esta hormona provoca una disminución en la capacidad para captar glucosa estimulada por la contracción muscular. de los 5 estudios analizados 3 resultaron tener efectos positivos sobre la captación de glucosa. Otro estudio revela que mientras más sitios de unión para Sintaxina-4 hayan. Los estudios demostraron que el estrógeno tiene efectos positivos en la disminución de la glucosa post-ejercicio. donde señalan que junto a las demás proteínas SNARE son una conexión importante para el mecanismo de exocitosis de los gránulos de insulina y de la translocación de vesículas de GLUT-4. Se demostró que la Calcineurina aumenta la capacidad oxidativa del músculo-esquelético y la expresión de genes mitocondriales. es la enzima cuya función es la de 137 . aumenta la cantidad de Glut-4 disponible para incrementar la velocidad global de captación de glucosa mediada por insulina in vivo.

ya que gracias a VAMP-2 podrá aumentar la insulina inducida por la translocación de GLUT-4 y subsecuente captación de glucosa en adipocitos. lo cual nos da una alta confianza con respecto al veracidad de lo que quieren demostrar. En un estudio se señala que VAMP-2 junto con la Sintaxina-4 y NSF son 3 elementos envueltos en el complejo SNARE cuya función es la de acoplar y fusionar las vesículas de GLUT-4 sensibles a la insulina con la membrana plasmática. los 4 resultaron tener un efecto positivo sobre la captación de glucosa. La alta diferencia en los puntajes de los artículos se explica por la gran diferencia de puntaje asignada al diseño de estudio. En otro estudio se señala que el VAMP-2 es fundamental para T3 (hormona tiroidea). todos cumplen con los criterios metodológicos que se aplica en la tabla evaluativa. etapa importante para lograr la captación de glucosa. Uno de los estudios analizados concluyó que la alimentación alta en grasas perjudica tanto la captación de glucosa del musculo por la estimulación de insulina como por el ejercicio. En el caso del VAMP 2 de los 4 estudios analizados. pero únicamente la captación de glucosa muscular estimulada por el ejercicio fue corregida por la sobreexpresión de hexoquinasa II. 138 .catalizar la fosforilación de la glucosa. sin embargo.

que las vías de señalización de la insulina se ven alteradas. lleva a una remodelación estructural de las células y a una hipertrofia compensatoria. y que en este trabajo se ha puesto al descubierto en base a estudios publicados en los últimos años. en la fisiopatología de esta enfermedad específicamente. Si bien. el ejercicio incrementa la captación de glucosa. donde se pone de manifiesto la actuación de estas vías hasta hace unos años desconocidas y que cumplen un papel importante en la captación y transporte de glucosa desde el músculo-esquelético. y se deja en claro en esta revisión que hay otras vías alternativas que pueden suplir esta función. captando la glucosa del músculo con dieta y por sobre todo ejercicio. la perfusión capilar. la sensibilidad a la insulina. pero si hay teorías al respecto que se acercan bastante a la causa y al cómo se produce esta enfermedad. En este estudio se deja en claro que el ejercicio físico es un importante estimulo para la regulación de múltiples procesos metabólicos y transcripcionales en el músculo esquelético. la velocidad de síntesis de glucógeno. El ejercicio físico ha sido identificado como un 139 . Por ejemplo. es conocido ya que en la DM II.CONCLUSIÓN Se sabe que la Diabetes Mellitus tipo II es un grupo complejo y heterogéneo de desordenes metabólicos caracterizados por hiperglicemia y deterioro en la acción de la insulina y/o secreción de la misma.X. La etiología y la fisiopatología de la DM II aún no han sido dilucidadas por completo..

CaMKII.activador fisiológico del transporte de glucosa independientemente de insulina. Serie de guías clínicas Minsal 2010: Guía clínica diabetes mellitus tipo 2. GLUT-4.gob. Sintaxina-4 y AICAR.BIBLIOGRAFÍA 1. AMPK. ON. Finalmente concluimos que los mecanismos y sustancias con mayor sustento científico que corroboré el efecto positivo sobre el mecanismos de captación de la glucosa en la DM II son AS160.cl/portal/url/item/72213ed52c3e23d1e04001011f011398 . Ministerio de Salud. http://www.minsal.pdf (5/03/2012). Vanadio. a pesar de esto muchos estudios llegaron a conclusiones similares lo que da una cierta validez subjetiva del conocimiento planteado. incrementando la expresión de genes y activando el transporte de glucosa por una vía independiente apoyada básicamente en la translocación de GLUT4 lo que tiene un implicancia terapéutica muy importante en el control de la homeostasis de la glucosa en pacientes diabéticos insulino resistentes. esto puede ser debido a que gran parte de este conocimiento es reciente de tal manera que estos estudios intentan dar a conocer e instaurar nuevas bases para futuros estudios. sin embargo. 140 .. XI. Los estudios analizados en esta tesis tuvieron bajos valores según la evaluación con la Escala de Pedro.

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