IMUNOLOGIA CAPTULO DEZOITO IMUNOLOGIA DE TUMORES

Dr Abdul Ghaffar and Dr Mitzi Nagarkatti Traduo PhD Myres Hopkins

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TRANSFORMAO MALIGNA OBJETIVOS Conhecer a evidncia da reatividade imune a tumor Conhecer as mudanas nas A proliferao de clulas normais cuidadosamente regulada. Entretanto, tais clulas quando expostas a carcinognicos qumicos, irradiao e certos virus podem sofrer mutaes que levam sua transformao em clulas que so capazes de crescimento descontrolado, produzindo tumor ou neoplasma.

caractersticas celulares Um tumor pode ser: devidas a malignidade Conhecer os componentes do Benigno, se no capaz de crescimento infinito e o hospedeiro sobrevive. hospedeiro que afetam a progresso de tumores Maligno, se o tumor continua a crescer infinitamente e espalha (metastatiza), eventualmente matando Conhecer os componentes o hospedeiro. Este crescimento incontrolvel devido ativao dos oncogenes (genes indutores de celulares de tumores que os cancer) e/ou inativao de genes supressores de tumor (que normalmente inibem crescimento tumoral protegem contra o sistema frequentemente pela induo de morte celular). imune Compreender a finalidade da imunoterapia de tumores e conhecer as abordagens. EVIDNCIA DA REATIVIDADE IMUNE A TUMORES Existem muitas evidncias de que tumores podem disparar uma resposta imune. Tais evidncias incluem:

Tumores que tm infiltrao mononuclear severa tm um melhor prognstico do que aqueles que no tm. Certos tumores regridem espontaneamente (ex. melanomas, neuroblastomas), sugerindo uma resposta imunolgica. Algumas metstases tumorais regridem aps a remoo do tumor primrio, que reduz a carga tumoral e por essa razo induz o sistema imune a matar o tumor residual. Embora quimioterapia leve rejeio de um grande nmero de clulas tumorais, as poucas clulas tumorais que escapam da ao das drogas podem crescer muito mais e matar o hospedeiro. Entretanto, o sistema imune capaz de montar um ataque contra algumas clulas tumorais que no so afetadas pelo agente quimioterpico.

H um aumento de incidncia de malignidades em pacientes imunodeficientes tais como pacientes de SIDA que so susceptveis a sarcoma de Kaposi e pacientes transplantados que so susceptveis ao linfoma induzido pelo virus Epstein Barr (EBV). Anticorpos tumor especficos e linfcitos T (detectados nos testes de citotoxicidade e resposta proliferativa) tm sido observados em pacientes com tumores. A populao infantil e de idosos tem uma incidncia aumentada de tumores. Esses membros da populao frequentemente tm um sistema imune que est comprometido. Hospedeiros podem ser imunizados especificamente contra vrios tipos de tumores demonstrando que antgenos tumorais podem disparar uma resposta imune.

ANTGENOS ASSOCIADOS A TUMOR Para que o sistema imune reaja contra um tumor, este deve ter antgenos que so reconhecidos como estranhos. Vrias alteraes na expresso de genes ocorrem em clulas durante a tumorignese. Tumorignese leva expresso de novos antgenos (neoantgenos) ou alterao nos antgenos existentes que so encontrados nas clulas normais. Esses antgenos incluem receptores de membrana, reguladores do ciclo celular e apoptose, ou molculas envolvidas nas vias de transduo de sinal. H 2 tipos principais de antgenos tumorais:

Antgenos de transplante tumor-especficos (TSTA) que so prprios de clulas tumorais e no so expressados em clulas normais. Eles so responsveis pela rejeio do tumor. Antgenos de transplante associados a tumor (TATA) que so expressos pelas clulas tumorais e

clulas normais. Embora tumores induzidos por agentes qumicos, UV ou por virus expressem neoantgenos, a maioria desses tumores frequentemente imunogenicamente fraca ou no imunognica. Na maioria dos casos, TSTAs no podem ser identificados facilmente. Alguns desses antgenos so secretados enquanto que outros so molculas associadas a membrana. Antgenos de transplante associados a tumor (TATA) A maioria dos antgenos de tumor est tambm presente em clulas normais e so referidos como antgenos de transplante associados a tumor. Eles podem ser expressos em nveis elevados em clulas tumorais quando comparados com clulas normais. Alternativamente, eles so expressos somente durante o desenvolvimento de clulas e se perdem na vida adulta mas re-expressam em tumores. Antgenos de desenvolvimento associados a tumor ou antgenos onco-fetais Estes incluem a alfa fetoprotena (AFP) e antgeno carcino-embrinico (CEA) encontrado secretado no soro. AFP encontrado em pacientes com carcinoma hepatocelular enquanto que CEA encontrado no cncer de colo. Estes so importantes no diagnstico. AFP produzido somente como uma protena secretada enquanto que CEA encontrada tanto nas membranas celulares como em fluidos secretados. Uma vez que antgenos secretados contribuem muito pouco na imunidade contra tumores, o papel desses neo-antgenos na vigilncia imunolgica questionvel. A variao normal das concentraes de AFP em humanos 0-20 ng/ml. Esse nvel se eleva consideravelmente em pacientes com hepatomas e carcinoma testicular no seminal. Um aumento de 5 vezes ou mais desta protena usado para monitorar canceres tipo hepatoma e testicular. O nvel de AFP tambm pode estar aumentado em algumas condies no malignas, tais como cirrose, na hepatite e outras formas de leses hepticas. Os nveis de CEA em pessoas normais variam at 2.5 ng/ml, mas eles aumentam significantemente em certas malignidades, particularmente canceres colo-retais. Eles tambm devem aumentar em algumas condies no malignas (tais como cirrose crnica, enfisema pulmonar e tabagismo severo). Os nveis que esto 4 a 5 vezes alm do normal tambm tm sido usados

para predizer recorrncia de tumores colo-retais.

ANTGENOS DE TRANSPLANTE ASSOCIADOS A TUMOR EM TUMORES VIRAIS Virus que causam tumor incluem: Virus de DNA

Virus papova (papiloma, polioma): Virus do papiloma causa cncer cervical. Virus da hepatite: Virus da hepatite B provoca cancer hepatocelular. Adenovirus tambm pode ser tumorignico

Virus de RNA Figura 1

Retrovirus: Virus humanos T-linfotrficos (HTLV-I e HTLV-II) causam leucemias de clulas T.

Vrios virus causam diferentes tipos de tumores em animais (por exemplo: virus SV-40, adenovirus, virus do sarcoma de Rous, virus eritroleucmico de Friend, virus de Moloney Rauscher e de Gross). Virus esto envolvidos ou so supostamente envolvidos em algumas malignidades humanas (HTLV-1 na leucemia, virus da hepatite B no carcinoma heptico, virus do papiloma no cancer cervical). Tumores induzidos por virus expressam antgenos de superfcie celular (distintos dos antgenos do virion) que so compartilhados por todos os tumores induzidos pelo mesmo virus. Esses antgenos so caractersticos do virus que induz tumor, independentemente do tecido de origem do tumor em espcies animais na qual o tumor existe (Figura 1). Mais informao sobre virus de tumor pode ser encontrada na seo de virus oncognicos.

ANTGENOS DE TRANSPLANTE ASSOCIADOS A TUMOR EM TUMORES QUIMICAMENTE INDUZIDOS Tumores quimicamente induzidos so diferentes de tumores induzidos por virus pois eles so extremamente heterogneos em suas caractersticas antignicas. Assim, cada dois tumores induzidos pelo mesmo agente qumico, mesmo no mesmo animal, raramente tm antgenos tumorais especficos comuns (Figura 2). Esses antgenos prprios em tumores quimicamente induzidos so referidos como antgenos de transplante tumor-especficos (ATTE).

Figura 2

TUMORES SINGENEICOS, ALOGENEICOS E XENOGENEICOS Um tumor que cresce em uma linhagem animal ir tambm crescer em outro animal pertencente mesma linhagem obtida por cruzamentos repetidos na mesma gerao. Esses animais expressam as mesmas molculas de MHC e so referidos como singeneicos. Entretanto, a maioria das populaes animais so alogeneicas e tm vrios hapltipos MHC. Assim, um tumor transferido de um animal para outro pertencente a uma linhagem rejeitado por causa do MHC alo mais do que por causa do ATTE. Um tumor transferido de um animal pertencente a uma espcie para outro animal pertencente a uma espcie diferente rapidamente rejeitado porque os animais so xenogeneicos.

IMUNIDADE CONTRA TUMORES Embora exista uma ampla evidncia de uma reatividade imune anti-tumoral em humanos, evidncia de imunidade contra malignidades provm mais comumente de estudos experimentais com animais. Neles, ratos foram imunizados pela administrao de clulas tumorais irradiadas ou aps remoo de um tumor primrio sensibilizado com o mesmo tumor vivo. Esses animais foram considerados resistentes sensibilizao com o mesmo tumor vivo. Enquanto anticorpos se desenvolvem contra alguns canceres, imunidade mediada por clulas tem papel importante na rejeio de tumores. Assim, imunidade pode ser transferida, na maioria dos casos, de um animal no qual um tumor regridiu, a recipientes no sensibilizados singeneicos pela administrao de linfcitos T. As clulas T

auxiliares (Th) reconhecem os antgenos tumorais que se destacam de tumores e foram internalizadas, processadas e apresentadas em associao com MHC classe II em clulas apresentadoras de antgenos. Essas clulas Th, quando ativadas, iro produzir citocinas. Assim, clulas Th auxiliam as clulas B na produo de anticorpos. Citocinas tais como IFN-gama tambm ativam macrfagos para se tornarem tumoricidas. Alm disso, as clulas Th tambm provm auxlio a clulas T citotxicas tumor-especficas (CTLs) pela induo de sua proliferao e diferenciao. As CTLs reconhecem antgenos de tumores no contexto do MHC classe I e mediam a lise da clula tumoral. Em tumores que exibem diminuio de antgenos MHC, clulas assassinas naturais (NK) so importantes na mediao da rejeio tumoral.

ESCAPE DA VIGILNCIA IMUNOLGICA De acrdo com a Teoria da Vigilncia Imunolgica, clulas cancergenas que aparecem no corpo so eliminadas pelo sistema imune. Entretanto, devido reatividade imune prejudicada, clulas cancergenas podem escapar da destruio. Tumores evadem o reconhecimento imune por meio de vrios mecanismos. Tumores podem no expressar neo-antgenos que so imunognicos ou eles falham na expresso de molculas co-estimulatrias necessrias para a ativao das clulas T. Alm disso, certos tumores so conhecidos como ausentes ou pobremente expressarem antgenos de MHC. Uma outra razo para a falha da vigilncia imune pode ser o fato de que no incio do desenvolvimento de um tumor, a quantidade de um antgeno pode ser muito pequena para estimular o sistema imune (tolerncia a baixa dose) ou, devido rpida proliferao de clulas malignas (tolerncia a alta dose), o sistema imune rapidamente sobrecarregado. Alm disso, alguns tumores evadem o sistema imune ao secretarem molculas imunossupressoras e outros induzem clulas T regulatrias, particularmente as clulas CD4+CD25+ FoxP3+ . Tambm, alguns tumores podem destacar seus antgenos que por sua vez interagem e bloqueiam anticorpos e clulas T impedindo-as de reagirem com as clulas tumorais.

USO DE NEOANTGENOS TUMORAIS NO MANEJO DE PACIENTES

A presena de neoantgenos em clulas tumorais tem sido explorada com fins diagnsticos e teraputicos. Imunodiagnstico Anticorpos monoclonais marcados com radioistopos tm sido usados na deteco in vivo de focos tumorais relativamente pequenos. Anticorpos tm sido tambm usados in vitro para identificar a origem da clula de tumores indiferenciados, particularmente de origem linfoctica. Tambm, colorao imunohistolgica usada para confirmar supostos focos metastticos, especialmente na medula ssea.

Imunoterapia Imunoterapia tem sido usada com um meio moderno de tratamento do cancer. Meios ativos e passivos de estimular os sistemas imunes no especfico e especfico tm sido empregados, em alguns casos com sucesso significativo.

Imunoterapia Ativa Nesta, o hospedeiro participa ativamente na montagem de uma resposta imune
o

Ativao especfica conseguida pelo uso de vacinas:

i) Vacina da hepatite B ii) Vacina do papiloma virus (HPV) humano

o

Ativao no especfica conseguida pela imunizao com: i) Bacillus Calmette-Guerin (BCG)

ii) Corynebacterium parvum Estas ativam macrfagos para se tornarem tumoricidas.

Imunoterapia Passiva Esta envolve a transferncia de anticorpos preformados, clulas imunes e outros fatores para os hospedeitos. o Especfica: i) Anticorpos contra antgenos do tumor (ex. Her2/Neu para o tratamento de cncer de mama) ii) Anticorpos contra IL-2R para leucemia de clulas T de adultos induzida pelo virus linfotrpico (HTLV-1)

iii) Anticorpos contra CD20 expressado em linfoma no Hodgkins de clula B. Esses anticorpos se ligam a antgenos tumorais na superfcie da clula e ativam complemento (C) para mediar a lise da clula tumoral. Alm disso, clulas contendo receptor Fc tais como clulas NK, macrfagos e granulcitos se ligam aos complexos antgeno-anticorpo na superfcie do tumor e mediam a morte da clula tumoral atravs de citotoxicidade celular dependente de anticorpos. iv) Anticorpos conjugados a toxinas, radioistopos e drogas anticancer tambm tm sido usados. Estes penetram nas clulas e inibem a sntese protica, ex.: anti-CD20 conjugado toxina de Pseudomonas ou a toxina ricina. Existem alguns problemas com uso de anticorpos

Anticorpos no so eficientes porque os antgenos tumorais esto associados a antgenos de MHC classe I. Tumores eliminam antgenos ou complexos antgeno-anticorpo. Assim, as clulas imunes no podem mediar a destruio do tumor. Alguns anticorpos no so citotxicos. Anticorpos podem se ligar no especificamente a clulas imunes expressando receptores Fc incluindo clulas NK, clulas B, macrfagos e granulcitos sem se ligar a clulas tumorais.

No especfica: i) Transferncia adotiva de linfcitos:

Clulas assassinas ativadas por linfocina (LAK) que so clulas T e NK ativadas por IL-2. Linfcitos infiltradores de tumores (TIL)

ii) Clulas dentrticas pulsadas com antgenos tumorais podem induzir respostas de clulas T tumorespecficas. Como antgenos tumorais no so usualmente conhecidos, so usados lisados de tumor. iii) Citocinas

IL-2: Ativa clulas T/NK expressando receptores de IL-2. usado no tratamento de

carcinoma celular renal e melanoma

IFN-alfa: Induz a expresso de MHC em tumores e usado no tratamento de leucemias pilosas de clulas B. IFN-gama: Aumenta a expresso de MHC de classe II; usado no tratamento de cnceres ovarianos. TNF-alfa: Mata clulas tumorais.

iv) Clulas tumorais transfectadas com gene da citocina podem ser tambm usadas e que pode ativar imunidade antitumoral mediada por clulas T ou LAK.

Tabela 1. Imunoterapia de tumores no-specfica ativa especfica BCG, Propionibacterium acnes, levamisol, genes de citocina, etc. clulas tumorais mortas ou seus extratos, antgenos recombinantes, idiotipo, genes de molculas co-estimulatrias, etc. clulas LAK, citocinas

passiva no-especfica

especfica

anticorpos sozinhos ou acoplados a drogas, toxinas pr-drogas ou radioistopos; anticorpos bi-especficos, clulas T clulas LAK e anticorpos bi-especficos

combinada

* BCG: Bacillus Calmette Geurin uma linhagem de Mycobacterium tuberculosis bovina.

Uma variedade de agentes imunopotenciadores (modificadores de resposta biolgica) so usados para aumentar a imunidade antitumoral. Elas incluem produtos bacterianos, agentes qumicos sintticos e citocinas (Tabela 2). A maioria desses agentes exercem seus efeitos pela ativao de macrfagos e clulas assassinas naturais (NK), liberando citocinas ou aumentanto as funes de clulas T. Tabela 2. Imunoterapia no-especfica ativa: modificadores de resposta biolgica (BRMs) Tipo de BRM Exemplos BCG, P. acnes, muramil dipeptdio, dimicolato trealose pirano, poli I:C, pirimidinas interferon-alfa, -beta, -gama, IL-2, TNF Efeito principal ativa macrfagos e clulas NK (via citocinas) induz produo de interferon ativa macrfagos e clulas NK

Produto bacteriano

molculas sintticas citocinas

Vrias citocinas tm sido usadas para potenciar a funo imune do hospedeiro desde a descoberta de que essas citocinas tm efeitos potentes e seletivos em certos componentes do sistema imune (Tabela 3). Tabela 3. Terapia de tumores por citocina Citocina Tipo de tumor e resultado Mecanismos antitumorais Expresso aumentada de MHC classe I, possivel efeito antitumoral citosttico antgenos MHC aumentados; macrfago, ativao de clulas Tc e NK proliferao de clulas T e ativao, ativao de clulas NK ativao de macrfagos e linfcitos

IFN-alfa, beta

remisso de leucemia celular pilosa, efeito fraco em alguns carcinomas

IFN-gama

remisso de carcinoma peritoneal de ovrio: sistemicamente ineficiente

IL-2

remisso de carcinoma renal e melanoma

TNF-alfa

pode reduzir ascite maligna

Figura 3

Anticorpos monoclonais antitumorais tm sido usados em diferentes formas no tratamento de cancer, tanto por causa do seu efeito direto ou como veculos de drogas anti-cancer, toxinas e componentes no especficos do sistema imune do hospedeiro ao local do tumor (Figura 3). Alm disso, tais anticorpos especficos so tambm usados no diagnstico de leses metastticas, que no so detectveis por meios radiolgicos contencionais.

http://pathmicro.med chapter18.htm

.sc.edu/portuguese/immuno-port-