SECCIN III

METABOLISMO DE PROTENAS Y AMINOCIDOS

Biosntesis de los aminocidos no esenciales desde el punto de vista nutricional

Victor W. Rodwell, PhD
IMPORTANCIA BIOMDICA
Las inferencias mdicas del material que se presenta en este captulo se relacionan con los estados de deficiencia de aminocidos que pueden producirse si faltan aminocidos esenciales en la dieta, o si estn presentes en cantidades inadecuadas. Los estados de deficiencia de aminocidos, aun cuando son comparativamente raros en el mundo occidental, son endmicos en ciertas regiones de frica occidental donde las dietas se fundamentan mucho en cereales que son fuentes inadecuadas de triptfano y lisina. Estos trastornos nutricionales incluyen kwashiorkor, que sobreviene cuando se desteta a un nio y se le suministra una dieta farincea con poca protena, y el marasmo, en el cual tanto la ingestin calrica como aminocidos especficos son deficientes. Los individuos con sndrome de intestino corto que carecen de la capacidad para absorber suficientes cantidades de caloras y nutrientes sufren anormalidades nutricionales y metablicas importantes. Tanto el trastorno nutricional escorbuto, una deficiencia de vitamina C en la dieta, como trastornos genticos especficos, se relacionan con alteracin de la capacidad del tejido conjuntivo para formar hidroxiprolina e hidroxilisina. La inestabilidad conformacional resultante del colgeno origina sangrado de encas, hinchazn de articulaciones, cicatrizacin inadecuada de heridas y la muerte. El sndrome de Menkes, que se caracteriza por pelo rizado y retraso del crecimiento, depende de una deficiencia de cobre en la dieta, que es un cofactor esencial para la lisil oxidasa, una enzima que funciona en la formacin de los enlaces covalentes que fortalecen las fibras de colgeno. Los trastornos genticos de la biosntesis del colgeno comprenden varias formas de osteognesis imperfecta, caracterizada por huesos frgiles, y sndrome de Ehlers-Danlos, un grupo de trastornos del tejido conjuntivo que suscitan hipermovilidad articular y anormalidades cutneas debidas a defectos de los genes que codifican para enzimas que incluyen la lisil hidroxilasa (cap. 47). 234

27
a P t u l

AMINOCIDOS ESENCIALES Y NO ESENCIALES EN EL ASPECTO NUTRICIONAL

Aplicados a los aminocidos, los trminos esencial y no esencial son desorientadores, porque los 20 aminocidos comunes son esenciales para asegurar la salud. De estos 20 aminocidos, ocho deben estar presentes en la dieta del ser humano y, as, es mejor llamarlos esenciales desde el punto de vista nutricional; los otros 12 son no esenciales en el aspecto nutricional porque no requieren estar presentes en la dieta (cuadro 27-1). La distincin entre estas dos clases de aminocidos se estableci durante el decenio de 1930-1939 al alimentar a individuos humanos con aminocidos purificados en lugar de protena. Investigaciones bioqumicas subsiguientes revelaron las reacciones y los intermediarios comprendidos en la biosntesis de los 20 aminocidos.

Vas metablicas largas forman los aminocidos esenciales desde el punto de vista nutricional
La existencia de requerimientos nutricionales sugiere que la dependencia de un aporte externo de un nutriente dado puede tener mayor valor para la supervivencia que la capacidad para biosintetizarlo. Por qu? Si un nutriente especfico est presente en el alimento, un organismo que puede sintetizarlo transferir a su progenie informacin gentica de valor negativo acerca de supervivencia. El valor respecto a supervivencia es negativo en lugar de nulo porque se necesitan ATP y nutrientes para sintetizar DNA innecesario, incluso si genes codificados especficos ya no se expresan. El nmero de enzimas que las clulas procariticas requieren para sintetizar los aminocidos esenciales en el aspecto nutricional es grande en comparacin con el

CAPTuLO 27

Biosntesis de los aminocidos no esenciales desde el punto de vista nutricional

235

Cuadro 27-1 requerimientos de aminocidos de seres humanos

Esencial desde el punto de vista nutricional Arginina1 Fenilalanina Histidina Isoleucina Leucina Lisina Metionina Treonina Triptfano Valina No esencial en el aspecto nutricional Alanina Glicina Asparagina Aspartato Cistena Glutamato Glutamina Hidroxiprolina2 Hidroxilisina2 Prolina Serina Tirosina
Semiesencial desde el punto de vista nutricional. Es sintetizada a ndices inadecuados durante el crecimiento de los nios. 2 No se requiere para la sntesis de protena, pero se forma durante el procesamiento postraduccional de colgeno.
1

tejidos humanos de los 12 aminocidos no esenciales desde el punto de vista nutricional, y trastornos nutricionales y metablicos seleccionados relacionados con su metabolismo.

La glutamato deshidrogenasa, la glutamina sintetasa y las aminotransferasas tienen funciones cruciales en la biosntesis de aminocidos
La accin combinada de las enzimas glutamato deshidrogenasa, glutamina sintetasa y las aminotransferasas, convierte el ion amonio en el nitrgeno -amino de los aminocidos. Esto se ilustra a continuacin por las vas cortas que convierten intermediarios anfiblicos en los aminocidos no esenciales en el aspecto nutricional.

glutamato
La glutamato deshidrogenasa cataliza la amidacin reductiva de -cetoglutarato (fig. 27-1); esta reaccin constituye el primer paso en la biosntesis de la familia glutamato de aminocidos.

glutamina
La amidacin de glutamato hacia glutamina catalizada por la glutamina sintetasa (fig. 27-2) comprende la formacin intermedia de -glutamil fosfato. Despus de la unin ordenada de glutamato y ATP, el glutamato ataca el -fsforo del ATP, lo que forma -glutamil fosfato y ADP. A continuacin se une el NH4+ y, al igual que el NH3+, ataca al -glutamil fosfato para formar un intermediario tetradrico. La liberacin de Pi y de un protn desde el grupo -amino del intermediario tetradrico posteriormente facilita la liberacin del producto, glutamina.

Cuadro 27-2 Enzimas requeridas para la sntesis de aminocidos a partir de intermediarios anfiblicos
Nmero de enzimas requeridas para sintetizar Esencial en el aspecto nutricional Arg1 His Tre Met Lis Ile Val Leu Fen Trp 7 6 6 5 (4 compartidas) 8 8 (6 compartidas) 1 (7 compartidas) 3 (7 compartidas) 10 5 (8 compartidas) 59 No esencial desde el punto de vista nutricional Ala Asp Asn2 Glu Gln1 Hil
3 4

1 1 1 1 1 1 1 3 3 1 2 1 17

alanina y aspartato
La transaminacin de piruvato forma alanina (fig. 27-3). De modo similar, la transaminacin del oxaloacetato forma aspartato.

O O O -Cetoglutarato NH4+

O O

NH3+ O
L-Glutamato

Hip Pro Ser Gli5

H2O NAD(P)+

Cis6 Tir7

NAD(P)H+H+

Figura 27-1

Reaccin de la glutamato deshidrogenasa.

NH3+ NH3+

A partir de Glu. 2A partir de Asp. 3A partir de Lis. 4A partir de Pro. 5A partir de Ser. 6 A partir de Ser ms S2. 7A partir de Fe.
1

O O

H2N O

O
L-Glutamato

O
L-Glutamina

nmero de enzimas requeridas para sintetizar los aminocidos no esenciales desde el punto de vista nutricional (cuadro 27-2). Esto sugiere una ventaja en cuanto a supervivencia al retener la capacidad para fabricar aminocidos fciles mientras que se pierde la capacidad para hacer aminocidos difciles. En este captulo se abordan las reacciones y los intermediarios involucrados en la biosntesis por

NH4+ Mg-ATP Mg-ADP + Pi

Figura 27-2

Reaccin de la glutamina sintetasa.

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SECCIN III Metabolismo de protenas y aminocidos

O Piruvato

O O

NH3+

O Alanina

glicina
Las glicina aminotransferasas pueden catalizar la sntesis de glicina a partir de glioxilato y glutamato o alanina. Al contrario de casi todas las reacciones de aminotransferasa, stas favorecen con fuerza la sntesis de glicina. En mamferos, otras vas importantes para la formacin de glicina son a partir de colina (fig. 27-6) y de serina (fig. 27-7).

Glu o Asp

-Cetoglutarato u oxaloacetato

Figura 27-3 Formacin de alanina por transaminacin de piruvato. El donador de amino puede ser glutamato o aspartato. De esta manera, el otro producto es -cetoglutarato u oxaloacetato.
O

Prolina
En la biosntesis de prolina a partir de glutamato se emplean reacciones similares a las del catabolismo de la prolina, pero en las cuales el glutamato -fosfato es un intermediario (fig. 27-8).

NH 3

O O O
L-Aspartato

O H 2N

NH 3

O O
L-Asparagina

Cistena
Si bien no es esencial desde el punto de vista nutricional, la cistena se forma a partir de metionina, que s lo es. Luego de conversin de metionina en homocistena (fig. 29-19), la homocistena y la serina forman cistationina, cuya hidrlisis forma cistena y homoserina (fig. 27-9).

Gln

Glu

Mg-ATP

Mg-AMP + PPi

Figura 27-4 La reaccin de la asparagina sintetasa. Note las similitudes y las diferencias con la reaccin de la glutamina sintetasa (fig. 27-2).
H3C

CH3 N+ CH3

2H H3C Betana aldehdo

CH3 N+ CH3

asparagina
La conversin de aspartato en asparagina, catalizada por la asparagina sintetasa (fig. 27-4), semeja la reaccin de la glutamina sintetasa (fig. 27-2), pero la glutamina, ms que el ion amonio, proporciona el nitrgeno. Sin embargo, las asparagina sintetasas bacterianas tambin pueden usar ion amonio. La reaccin involucra la formacin intermedia de aspartil fosfato. La hidrlisis acoplada de PPi hacia Pi por la pirofosfatasa asegura que la reaccin se vea favorecida con fuerza.

Colina

OH

O H2O

NAD+ H3C H Dimetilglicina + N CH3 O O [CH2O] [CH3] H3C CH3 N+

CH3 O

Betana

Serina
La oxidacin del grupo -hidroxilo del intermediario glucoltico 3-fosfoglicerato por la 3-fosfoglicerato deshidrogenasa, lo convierte en 3-fosfohidroxipiruvato. La transaminacin y la desfosforilacin subsiguiente a continuacin forman serina (fig. 27-5).

H H

+ N

CH3 O O

[CH2O]

NH3+ O Glicina O

OH
P

O O

O NADH
P

Sarcosina O O

D-3-Fosfoglicerato

Fosfohidroxipiruvato -AA -KA

Figura 27-6 Formacin de glicina a partir de colina. Las enzimas que catalizan las reacciones mostradas son la colina deshidrogenasa, betana deshidrogenasa, betana-homocistena N-metiltransferasa, sarcosina desmetilasa y sarcosina oxidasa, respectivamente.
H4 folato NH3+ O HO O Serina

Metileno H4 folato NH3+ O O Glicina

NH3+ HO O

Pi

H2O
P

NH3+ O

L-Serina

Fosfo- L-serina

Figura 27-5
-cetocidos.)

Biosntesis de serina. (-AA, -aminocidos; -KA,

Figura 27-7 La reaccin de serina hidroximetiltransferasa. La reaccin es libremente reversible (H4 folato, tetrahidrofolato).

CAPTuLO 27

Biosntesis de los aminocidos no esenciales desde el punto de vista nutricional

237

NH3+
O-

ADP O

Glutamato -fosfato NADPH Pi

NADP+ O

NH3+ L-Glutamato -semialdehdo H2O O O

NH+ 1 Pirrolina5carboxilato NADPH

NADP+ O

Biosntesis de prolina a partir de glutamato. Los catalticos para estas reacciones son la glutamato 5-cinasa, la glutamato semialdehdo deshidrogenasa, cierre de anillo no catalizado y pirrolina 5-carboxilato reductasa.

Figura 27-8

Tirosina
La fenilalanina hidroxilasa convierte a la fenilalanina en tirosina (fig. 27-10). Si la dieta contiene cantidades adecuadas del aminocido esencial desde el punto de vista nutricional fenilalanina, la tirosina es no esencial en ese sentido. Empero, dado que la reaccin de la fenilalanina hidroxilasa es irreversible, la tirosina de la dieta no puede remplazar a la fenilalanina. La catlisis por medio de esta oxigenasa de funcin mixta incorpora un tomo de O2 en la posicin para de la fenilalanina y reduce el otro tomo a agua. El poder reductivo, proporcionado como tetrahidrobiopterina (fig. 27-10), finalmente deriva del NADPH.

-O P 3

NH3+ L-Glutamato ATP

NH3+

NH2+
L-Prolina

H3N+ O

HO +

L-Serina

S H2O H3N+ O Cistationina NH3+ O NH3+ S O O

L-Homocistena

O-

H2O

O
O-

H3N+ O

O HS OH L-Cistena +

L-Homoserina

Figura 27-9 Conversin de homocistena y serina en homoserina y cistena. El azufre de la cistena se deriva de la metionina, y el esqueleto de carbono, de la serina.
NADP+ NADPH + H+

O-

Tetrahidrobiopterina O2 CH2 CH COO NH3

+

Dihidrobiopterina H 2O CH2 CH COO NH3+

L-Tirosina

HO

L-Fenilalanina

O-

O N H2 N N H

H H N N H

OH

OH

Tetrahidrobiopterina

Figura 27-10 La reaccin de la fenilalanina hidroxilasa. Hay dos actividades enzimticas distintas involucradas. La actividad II cataliza la reduccin de la dihidrobiopterina por el NADPH, y la actividad I la reduccin de O2 hacia H2O y de fenilalanina a tirosina. Esta reaccin se relaciona con varios defectos del metabolismo de la fenilalanina que se comentan en el captulo 29.

Hidroxiprolina e hidroxilisina
Se encuentran sobre todo en el colgeno; puesto que no hay tRNA para uno u otro aminocido hidroxilado, ni la hidroxiprolina ni la hidroxilisina de la dieta se incorporan durante la sntesis de protena. La peptidil hidroxiprolina e hidroxilisina surgen a partir de pro-

238

SECCIN III Metabolismo de protenas y aminocidos

-Cetoglutarato
18O 2

[18O] Succinato

Fe2+ Ascorbato
18OH

Pro

Pro

Figura 27-11 La reaccin de la prolil hidroxilasa. El sustrato es un pptido rico en prolina. En el transcurso de la reaccin, el oxgeno molecular se incorpora tanto hacia succinato como hacia prolina. La lisil hidroxilasa cataliza una reaccin anloga.
H H Se CH2 C COO

NH3+ O Se + ATP AMP + Pi + H Se P O O

fato, que se forma a partir de ATP y selenato (fig. 27-12), sirve como el donador de selenio. Al contrario de la hidroxiprolina o la hidroxilisina, la selenocistena surge de modo cotraduccional en el transcurso de su incorporacin hacia pptidos. El anticodn UGA del tRNA poco comn designado tRNASec por lo normal es sealado como STOP (codn de terminacin o sin sentido). La capacidad del aparato sinttico de protena para identificar un codn UGA especfico para selenocistena involucra el elemento de insercin de selenocistena, una estructura en tallo-asa en la regin no traducida del mRNA. La selenocistena-tRNASec se carga primero con serina por la ligasa que carga al tRNASer. El remplazo subsiguiente del oxgeno serina por selenio comprende selenofosfato formado por la selenofosfato sintasa (fig. 27-12). Reacciones catalizadas por enzimas sucesivas convierten a la cisteil-tRNASec en aminoacril-tRNASec y luego en selenocisteil- tRNASec. En presencia de un factor de alargamiento especfico que reconoce a la selenocisteil-tRNASec, la selenocistena a continuacin se puede incorporar en protenas.

Figura 27-12 Selenocistena (arriba) y la reaccin catalizada por la selenofosfato sintetasa (abajo).
lina y lisina, pero slo despus de que estos aminocidos se han incorporado a pptidos. La hidroxilacin de residuos peptidil prolilo y lisilo, catalizada por la prolil hidroxilasa y la lisil hidroxilasa de la piel, el msculo estriado y heridas en granulacin necesita, adems del sustrato, O2 molecular, ascorbato, Fe2+ y -cetoglutarato (fig. 27-11). Por cada mol de prolina o lisina hidroxilado, un mol de -cetoglutarato se descarboxila hacia succinato. Las hidroxilasas son oxigenasas de funcin mixta. Un tomo de O2 se incorpora hacia prolina o lisina, y el otro hacia succinato (fig. 27-11). Una deficiencia de la vitamina C necesaria para estas hidroxilasas produce escorbuto.

rESuMEN

Valina, leucina e isoleucina

Aunque stos son aminocidos esenciales desde el punto de vista nutricional, las aminotransferasas hsticas interconvierten de manera reversible los tres aminocidos y sus -cetocidos correspondientes. De este modo, estos -cetocidos pueden remplazar sus aminocidos en la dieta.

Todos los vertebrados pueden formar ciertos aminocidos a partir de intermediarios anfiblicos o de otros aminocidos en la dieta. Los intermediarios y los aminocidos a los cuales dan lugar son -cetoglutarato (Glu, Gln, Pro, Hip), oxaloacetato (Asp, Asn) y 3-fosfoglicerato (Ser, Gli). La cistena, tirosina e hidroxilisina se forman a partir de aminocidos esenciales en el aspecto nutricional. La serina proporciona el esqueleto de carbono, y la homocistena el azufre para la biosntesis de cistena. La fenilalanina hidroxilasa convierte a la fenilalanina en tirosina en una reaccin irreversible. Ni la hidroxiprolina ni la hidroxilisina de la dieta se incorporan hacia protenas porque ningn codn o tRNA dicta su insercin hacia pptidos. La peptidil hidroxiprolina e hidroxilisina se forman mediante hidroxilacin de peptidil prolina o lisina en reacciones catalizadas por oxidasas de funcin mixta que necesitan vitamina C como cofactor. La enfermedad nutricional escorbuto refleja hidroxilacin alterada debido a deficiencia de vitamina C. La selenocistena, un residuo del sitio activo esencial en varias enzimas de mamfero, surge por insercin cotraduccional desde un tRNA previamente modificado.

Selenocistena, el vigsimo primer aminocido

Aun cuando rara vez se encuentra en protenas, la selenocistena (fig. 27-12) est presente en el sitio activo de varias enzimas del ser humano que catalizan reacciones de redox. Los ejemplos son tiorredoxina reductasa, glutatin peroxidasa, y la desyodasa que convierte la tiroxina en triyodotironina. Cuando est presente, la selenocistena participa en el mecanismo cataltico de estas enzimas. Un aspecto importante es que el remplazo de selenocistena por cistena puede disminuir de manera significativa la actividad cataltica. Los deterioros de las selenoprotenas de ser humano se han implicado en la tumorignesis y la aterosclerosis, y se relacionan con cardiomiopata por deficiencia de selenio (enfermedad de Keshan). La biosntesis de selenocistena requiere cistena, selenato (SeO42), ATP, un tRNA especfico y varias enzimas. La serina proporciona el esqueleto de carbono de la selenocistena. El selenofos-

rEFErENCiaS
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