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NEUROANATOMIA. BASES BIOQUIMICAS Y FISIOLOGIA DEL DOLOR.

DEFINICIONES

La International Association for the Study of Pain (IASP) define el dolor como: "Una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con una lesin hstica real o potencial, o que se describe como ocasionada por dicha lesin". Esta definicin supuso en su momento un cambio con respecto a las anteriores, al introducir dos nuevos conceptos: el dolor no es una experiencia puramente nociceptiva, sino que est integrada por componentes emocionales y subjetivos; en segundo lugar puede producirse sin causa somtica que la justifique.

DOLOR AGUDO Y DOLOR CRONICO La diferenciacin entre dolor agudo y crnico se realiza ms que en funcin del factor tiempo, en base a los distintos mecanismos fisiopatolgicos que los originan. El Dolor Agudo es la consecuencia inmediata de la activacin del sistema nociceptivo, generalmente por un dao tisular somtico o visceral, desapareciendo habitualmente con la lesin que lo origin. El Dolor Crnico es aquel que persiste en ausencia de la lesin perifrica inicial.

DOLOR NOCICEPTIVO Y DOLOR NEUROPATICO El Dolor Nociceptivo, tambin llamado dolor normal, aparece en todos los individuos y se produce por un dao somtico o visceral. El Dolor Somtico afecta a piel, msculo, ligamentos, articulaciones o huesos. Se caracteriza por ser un dolor bien localizado y circunscrito a la zona daada. No suele ir acompaado de reacciones vegetativas. El Dolor Visceral afecta a rganos internos; aunque no todas las vsceras son sensibles al dolor. Se caracteriza por ser un dolor mal localizado que se extiende ms all del rgano lesionado. Con frecuencia se localiza en una superficie del organismo distante de la vscera que lo origina (ej: dolor en la extremidad superior izquierda en la angina de pecho), es lo que se denomina dolor referido. Suele acompaarse de reacciones vegetativas (nuseas, vmitos, diaforesis).

El Dolor Neuroptico, llamado anormal o patolgico, aparece en una minora de individuos y es el resultado de una lesin o enfermedad del Sistema Nervioso Perifrico o Central. El sistema nociceptivo se comporta de forma anormal, existiendo una falta total de relacin causal entre lesin tisular y dolor. Una de sus caractersticas ms tpicas, patognomnica, es la aparicin de alodinia: aparicin de dolor frente a estmulos que habitualmente no son dolorosos (ej: el roce de las sabanas produce dolor sobre una zona con neuralgia post-herptica).

.- NEUROANATOMIA

SISTEMA PERIFERICO:

NOCICEPTORES La mayor parte de los rganos y sistemas del cuerpo estn inervados por un grupo especial de receptores sensoriales a los que se conoce como nociceptores (abreviacin del trmino nocirreceptor). La caracterstica esencial de un nociceptor es su capacidad para diferenciar entre estmulos inocuos y estmulos nocivos. Esto es debido al hecho de que los nociceptores son capaces de codificar la intensidad de un estmulo dentro del rango de intensidades nocivas, mientras que no responden o responden irregularmente a estmulos de intensidad baja, si bien, el valor absoluto de las intensidades nocivas no es constante entre todos los tejidos, dependiendo de las caractersticas de los nociceptores del rgano inervado. Debido a su capacidad de responder a estmulos dolorosos, los nociceptores han sido llamados tambin "receptores del dolor", lo cual no es muy correcto ya que no todas las sensaciones dolorosas son debidas a la activacin de este grupo de receptores, ni toda estimulacin de los nociceptores conlleva siempre la produccin de una sensacin dolorosa, por estos motivos es ms correcto utilizar el trmino "nociceptores".

Tipos de nociceptores En funcin de su localizacin y de sus distintas caractersticas, se distinguen tres grupos de nociceptores: + Cutneos + Musculares y articulares + Viscerales

NOCICEPTORES CUTANEOS Hasta el momento han sido los ms estudiados, por su accesibilidad. Presentan tres propiedades fundamentales: 1. Un alto umbral a la estimulacin cutnea, es decir se activan frente a estmulos intensos 2. Capacidad para codificar la intensidad de los estmulos en el rango nocivo 3. Falta de actividad espontnea en ausencia de un estmulo nocivo previo Existen dos tipos fundamentales de nociceptores cutneos en funcin de la velocidad de conduccin de sus fibras aferentes: + Nociceptores A- : Son las terminaciones sensoriales de fibras mielnicas de pequeo dimetro, con velocidades de conduccin entre 5 y 30 metros/seg., responden casi exclusivamente a estmulos nocivos de tipo mecnico. Se localizan en las capas superficiales de la dermis, con ramificaciones que se extienden hasta la epidermis. Responden a estmulos mecnicos con umbrales mucho ms altos que los de los mecanorreceptores de bajo umbral, cuya activacin est relacionada con el sentido del tacto. Los nociceptores A- responden especialmente bien a pinchazos y pellizcos aplicados a la piel, o a penetraciones de objetos punzantes. + Nociceptores C: Son las terminaciones nerviosas de fibras aferentes amielnicas con velocidades de conduccin inferiores a 1,5 metros/seg. Son simples terminaciones libres en la piel y responden a estmulos nocivos mecnicos, trmicos o qumicos. Tambin se activan por sustancias liberadas por el dao tisular, como: bradicinina, histamina, acetilcolina e iones de potasio. Por su capacidad de respuesta a una gran variedad de estmulos nocivos, se les ha denominado "nociceptores polimodales".

NOCICEPTORES MUSCULARES Y ARTICULARES A nivel muscular los nociceptores son terminaciones de fibras A- (llamadas fibras del grupo III en nervios musculares) y de fibras C (llamadas fibras del grupo IV en nervios musculares). Las fibras del grupo III responden a iones potasio, bradicinina, serotonina y a contracciones sostenidas del msculo. Las fibras del grupo IV responden a estmulos como presin, calor e isquemia muscular. Las articulaciones estn inervadas por nociceptores que responden a movimientos articulares nocivos y son las terminaciones de fibras aferentes amielnicas. Se estimulan en presencia de factores liberados por el dao tisular y pueden ser sensibilizados por una inflamacin local de la articulacin.

NOCICEPTORES VISCERALES Son los nociceptores menos conocidos, por la dificultad en su estudio. Se ha documentado su existencia en el corazn, pulmones, tracto respiratorio, testculos, sistema biliar, urter y tero. Otras vsceras, especialmente las del tracto gastrointestinal estn inervadas por receptores sensoriales no especficos. Los nociceptores viscerales responden a estmulos capaces de causar dolor visceral, pero solamente a intensidades de estimulacin por encima del rango nocivo, mientras que los receptores sensoriales no especficos responden tanto a estmulos nocivos como a intensidades de estmulo inocuas. La mayor parte de los nociceptores viscerales son terminaciones libres de fibras aferentes amielnicas, y se piensa que participan en las sensaciones generadas por la isquemia cardiaca, irritacin del rbol traqueobronquial, congestin y embolismo pulmonar, lesiones testiculares, clicos renales y biliares y en el dolor del parto.

VIAS CENTRALES DEL DOLOR AFERENCIAS NOCICEPTIVAS AL SNC (neurona de primer orden)

Las fibras aferentes primarias que inervan los nociceptores perifricos tienen sus cuerpos celulares en los ganglios raqudeos, alcanzando sus ramas centrpetas la mdula espinal a travs de las races dorsales y terminando en la sustancia gris del asta posterior. Por tanto la primera neurona de las vas del dolor, tiene su extremo distal en la periferia, el cuerpo en el ganglio raqudeo y el extremo proximal en el asta posterior de la mdula espinal. Con tcnicas de marcaje intracelular se han podido identificar las terminaciones proximales de las fibras sensoriales aferentes, obteniendo los patrones anatmicos de distribucin en asta posterior de la mdula, observndose que esta distribucin depende en gran medida de las propiedades funcionales de los receptores sensoriales a los que inervan. La localizacin anatmica en la mdula espinal de los distintos tipos de neuronas y de las terminaciones de las fibras aferentes se suele hacer con referencia al esquema laminar de Rexed, por el cual la sustancia gris est dividida en diez lminas o capas de las cuales las seis primeras (lminas I a VI) corresponden al asta posterior. Las fibras aferentes mielnicas de grueso calibre (A ) conectadas con mecanorreceptores cutneos de bajo umbral terminan en las lminas III, IV, V y en la porcin dorsal de la lmina VI. Las fibras A terminan fundamentalmente en las lminas I y V, mientras que las fibras de tipo C terminan casi exclusivamente en la lmina II, aunque unas pocas poseen terminaciones en la zona ventral de la lmina I y en la zona dorsal de la lmina III. Las fibras de los nociceptores musculares y articulares terminan en las lminas I, V y VI, mientras que las fibras de los nociceptores viscerales

lo hacen las lminas I, V y X. Por tanto, la lmina II (sustancia gelatinosa de Rolando) recibe nicamente terminaciones de nociceptores cutneos con fibras amielnicas.

NEURONAS NOCICEPTIVAS DE LA MEDULA ESPINAL (neurona de segundo orden) La mayor parte de las neuronas nociceptivas de la mdula espinal se encuentran situadas en la zona de terminacin de las fibras aferentes conectadas con nociceptores: lminas I, II, IV, VI y especialmente en la lmina V. Tradicionalmente se han considerado dos grupos de neuronas nociceptivas teniendo en cuenta las caractersticas de sus aferencias cutneas: 1. De clase II: neuronas activadas por fibras aferentes de bajo umbral as como por aferencias nociceptivas; por este motivo tambin se les denomina multirreceptoras o de amplio rango dinmico. 2. De clase III: neuronas activadas exclusivamente por aferencias nociceptivas; tambin denominadas nocirreceptoras. Las neuronas activadas exclusivamente por receptores sensoriales de bajo umbral se denominan mecanorreceptoras o de clase I.

NEURONAS DE CLASE II La mayora de estas neuronas se encuentran en las capas profundas del asta posterior (IV, V y VI), y algunas en las superficiales (I, II). Reciben aferencias excitatorias de numerosos tipos de receptores sensoriales cutneos, musculares y viscerales. Son incapaces de distinguir entre estmulos inocuos de estmulos nocivos. Adems carecen de la capacidad de localizacin precisa de los estmulos perifricos, ya que poseen campos receptores muy amplios (reciben informacin de un elevado nmero de nociceptores).

NEURONAS DE CLASE III Se encuentran principalmente en la lmina I, y en menor nmero en la V. Responden exclusivamente a la activacin de aferencias nociceptivas, por lo que tienen un papel importante en la sealizacin del carcter nocivo de un estmulo. Poseen campos receptores pequeos por lo que participan en los procesos de localizacin fina de los estmulos perifricos nocivos.

VIAS ASCENDENTES (neurona de segundo orden) Una gran proporcin de las neuronas nociceptivas medulares envan sus axones a centros supraespinales, bulbares y talmicos. La mayor parte de la informacin nociceptiva se transmite por vas cruzadas ascendentes, tradicionalmente se consideran los fascculos espino-talmico, espino-reticular y espino-mesenceflico; aunque la mayor parte de vas espinales ascendentes contienen axones de neuronas nociceptivas.

MECANISMOS TALAMO-CORTICALES (neurona de tercer orden) Aunque tradicionalmente se haba considerado que la integracin final de los componentes discriminativos, sensoriales y afectivos del dolor se haca a nivel subcortical, sobre todo en el tlamo y ncleos dienceflicos subtalmicos, se ha podido demostrar que tambin existen centros corticales que participan en esta integracin final, llegando la informacin modulada desde el tlamo hasta el cortex cerebral a travs de las neuronas de tercer orden. La sensacin de dolor comprende dos componentes distintos: el discriminativo-sensorial y el componente afectivo. Los elementos discriminativo sensoriales estn mediados principalmente por el complejo ventro-basal del tlamo y por la corteza somatosensorial, estas reas poseen neuronas nociceptivas con caractersticas similares a las de la mdula espinal, con propiedades que permiten clasificarlas dentro de las clases II y III (multirreceptoras y nocirreceptoras). El componente afectivo de las sensaciones dolorosas est mediado por ncleos talmicos mediales y por zonas de la corteza que incluyen las regiones prefrontales y especialmente la corteza supraorbital. .- MODULACION ENDOGENA DEL DOLOR Durante su transmisin el impulso doloroso puede ser modulado por numerosos mecanismos, ya sea a nivel perifrico, medular o cerebral. NEUROTRANSMISORES Y SISTEMAS NEUROMODULADORES Existe un gran nmero de mediadores qumicos y sustancias transmisoras implicados en el dolor, tanto a nivel perifrico (en el lugar de la lesin) como en el sistema nervioso central (SNC). La sensacin final del dolor depender por tanto de la interaccin entre estos transmisores. La clave para entender estas interacciones es el conocimiento de los receptores para estas sustancias transmisoras, ya que la activacin de los receptores es necesaria para la accin de los transmisores y mediadores qumicos. Algunos receptores son excitatorios y otros inhibitorios, unos producen grandes cambios en la actividad neural mientras que otros producen cambios leves o moderados. Como consecuencia de la existencia de dos tipos principales de receptores, la liberacin de transmisores y la estimulacin de receptores excitatorios produce una activacin neuronal, aumentando la liberacin de transmisor o aumentando la excitabilidad neuronal. Por el contrario, la estimulacin de receptores inhibitorios disminuye la actividad neuronal, reduciendo la liberacin de transmisor y haciendo las neuronas menos excitables. Los receptores excitatorios son claves en la generacin de dolor y en su transmisin, mientras que la

analgesia puede ser producida tanto por activacin de sistemas inhibitorios como por el bloqueo de los sistemas excitatorios. Actualmente la transmisin del dolor ya no se contempla como un simple proceso de transmisin nerviosa, sino como el resultado de un balance entre numerosos sistemas de transmisores, tanto excitatorios como inhibitorios, tanto a nivel perifrico como central, convergiendo especialmente en la mdula espinal. Una consecuencia de este complejo proceso es la distinta respuesta que muestra cada individuo frente a un mismo estmulo nociceptivo. Entre la activacin de la membrana celular de la fibra sensorial y la integracin cerebral de la informacin dolorosa, existe un procesamiento en el que participan numerosos mediadores qumicos y procesos fisiolgicos, que a continuacin se exponen.

BIOQUIMICA DE LA ACTIVACION DE LOS NOCICEPTORES El dao tisular libera sustancias qumicas con capacidad algognica en el entorno inmediato de las terminaciones perifricas de los nociceptores. Estas sustancias son: iones (H+ y K+), neurotransmisores (serotonina y noradrenalina), mediadores (bradicinina, prostaglandinas, citocinas) y pptidos (sustancia P y CGRP). Algunas de estas sustancias excitan directamente la membrana del nociceptor C ("polimodal"), mientras que otras modulan su sensibilidad nociceptiva. La activacin e inactivacin de los nociceptores es consecuencia de los flujos inicos a travs de sus membranas e implican cambios en la conductancia al sodio, potasio y calcio, cambios derivados de la apertura de canales asociados a receptores de membrana o al efecto sobre los mismos de la activacin de cascadas de segundos mensajeros. Respecto a la activacin de un nociceptor hay que distinguir dos situaciones: la estimulacin simple de un nociceptor no sensibilizado previamente, y la estimulacin de dicho nociceptor inmerso en una "sopa inflamatoria" caracterstica de procesos lesivos ms duraderos. En el primer caso la aplicacin de un estmulo (mecnico, trmico o qumico) a un subtipo determinado de nociceptor, induce la despolarizacin de la membrana del nociceptor y la generacin de un potencial de accin hacia el asta dorsal y posteriormente centros enceflicos. Si el estmulo es de una intensidad suficiente para causar dolor, pero no claramente lesivo, se producir la percepcin dolorosa, recuperando el nociceptor en breve tiempo su sensibilidad basal. En el segundo caso, de mayor trascendencia clnica, aparecen fenmenos de sensibilizacin, hiperalgesia perifrica, que modifican el estado basal del nociceptor, modificando la respuesta habitual frente a un estmulo nociceptivo. A continuacin se exponen los mediadores ms conocidos implicados en la activacin y sensibilizacin de nociceptores.

Hidrogeniones Los hidrogeniones que aparecen en los exudados inflamatorios, originan sobre ciertas neuronas sensoriales una despolarizacin rpida y mantenida, como consecuencia del aumento de la conductancia a Na+ y Ca++.

Adenosina trifosfato (ATP) El ATP se encuentra en concentraciones escasas en todas las clulas, pudiendo a estas concentraciones excitar determinadas subpoblaciones neuronales, a travs del aumento de la permeabilidad catinica.

Serotonina La serotonina o 5-hidroxitriptamina (5-HT) fue identificada inicialmente en el tracto gastrointestinal y posteriormente en el SNC, donde se observ que tiene un papel importante como neurotransmisor. La mayora de cuerpos celulares serotoninrgicos se encuentran en los ncleos del rafe y bulbopontinos, desde donde proyectan sus axones hacia diversas estructuras corticales y dienceflicas, as como hacia la mdula espinal. La va serotoninrgica descendente ms importante nace en el bulbo rostral ventro medial (BRVM) y termina en las lminas I, II, V, VI y VII de las astas dorsales. La serotonina acta tambin como una hormona local en el sistema vascular perifrico, y se almacena de forma conjunta con pptidos hormonales (sustancia P, polipptido intestinal vasoactivo). Actualmente se han identificado tres subtipos principales de receptores serotoninrgicos: 5-HT1, 5-HT2 y 5-HT3, con una distribucin anatmica diferente. Los receptores 5-HT1 se subdividen a su vez en A, B, C y D. Los receptores 5-HT 1 se encuentran principalmente en el SNC, neuronas entricas y vasos sanguneos. Los receptores 5-HT2 se encuentran en el SNC, msculo liso, plaquetas y los receptores 5HT3 estn principalmente en el sistema nervioso perifrico, sobre todo en las neuronas aferentes nociceptivas. Todos estos subtipos tienen un papel importante en la transmisin del dolor. La serotonina interviene en los mecanismos del dolor por diversas vas. A nivel perifrico, la lesin tisular produce liberacin de 5-HT, facilitando la activacin de nociceptores perifricos. En el SNC las neuronas serotoninrgicas estn implicadas en la transmisin nociceptiva y en la inhibicin del dolor inducida por agonistas opiceos. Tambin tiene un efecto inhibitorio en la transmisin del dolor a nivel de la mdula espinal y en el cerebro; la mayor parte de este efecto inhibitorio est en relacin a la activacin de receptores 5-HT1, y ms concretamente los 5-HT1B, ya que los 5-HT1A, parece que facilitan la respuesta nociceptiva. Los receptores 5-HT 2 tienen una localizacin supraespinal e influencian sistemas inhibitorios descendentes.

Noradrenalina Su accin es nula sobre nociceptores intactos, en cambio, su papel es importante cuando entra en contacto con nociceptores lesionados, que expresan en sus membranas receptores -adrenrgicos, cuya activacin conduce a la excitacin de los nervios lesionados o a la sensibilizacin de nociceptores a travs de la sntesis de prostaglandina I2.

Histamina Es liberada por diversos estmulos desde los mastocitos, originando vasodilatacin y extravasacin de plasma. Su papel en la activacin directa del nociceptor es muy cuestionable.

Bradicinina Es un pptido producido por la accin de proteasas tisulares y plasmticas (calicreinas). Su activacin del nociceptor parece seguir la siguiente secuencia: accin sobre receptores B2 y activacin de fosfolipasas C y A2. La activacin de la fosfolipasa C moviliza Ca++ del retculo endoplsmico y abra canales para cationes, despolarizando la membrana del nociceptor. La activacin de la fosfolipasa A2, conduce a la sntesis de eicosanoides con capacidad sensibilizante del nociceptor.

Prostaglandinas Son sustancias derivadas del metabolismo del cido araquidnico como productos de la actividad enzimtica de la ciclooxigenasa. En general no activan directamente los nociceptores, pero juegan un papel importante en la sensibilizacin de los mismos a otros mediadores qumicos como la bradicinina.

Leucotrienos e hidroxiacidos Los leucotrienos son derivados del metabolismo del cido araquidnico a travs de la va de la lipooxigenasa, contribuyen de forma indirecta a la sensibilizacin de nociceptores, al estimular la liberacin por otras clulas de sustancias neuroactivas (por ejemplo contribuyen a la sntesis de eicosanoides al alterar la expresin gentica de macrfagos y basfilos).

Citocinas Son citocinas las interleucinas, el factor de necrosis tumoral o los interferones, siendo liberadas por clulas fagocticas. Estimulan a los nociceptores de forma indirecta al activar la sntesis y liberacin de prostaglandinas.

Factor de crecimiento nervioso (NGF) Es sintetizado y liberado por los tejidos inervados por el nociceptor. Su produccin se eleva en tejidos inflamados, estimulando la liberacin de diversos pptidos: sustancia P, CGRP, los cuales a su vez a travs de la activacin de mastocitos y la liberacin de interleukina-1 pueden estimular la sntesis de NGF. Adems el incremento de los niveles de NGF puede conducir a la sensibilizacin central e hiperalgesia trmica y mecnica, a travs del aumento de la expresin de diversos neuropptidos (SP y CGRP) en las clulas de los ganglios de la raz dorsal y de la transmisin mediada por receptores NMDA en las astas posteriores de la mdula espinal.

Opioides Actualmente se ha demostrado la existencia de genes que codifican la aparicin de receptores opioides en localizaciones perifricas: ganglio de la raz dorsal, celulas endocrinas y en el sistema inmune. En el sistema nervioso perifrico los receptores opioides se encuentran en las fibras sensoriales y simpticas de la piel y articulaciones, en el plexo submucoso del intestino, la vejiga urinaria y en el deferente. Hay sistemas como el tracto digestivo que tienen receptores opioides en condiciones normales, pero en otras estructuras como la piel y articulaciones slo se expresan los receptores opioides despus de una lesin tisular y en presencia de inflamacin. No se conoce con certeza si los receptores opioides en la periferia se expresan "de novo" o aumenta su expresin desde un estado basal (sensibilizacin). Los efectos antinociceptivos de los opioides en la periferia aparecen en la fase inicial de la inflamacin. En esta fase la inflamacin produce una prdida de continuidad en el perineuro, facilitando el acceso de agonistas a los receptores opioides, adems la acidosis local potencia la interaccin del receptor opioide con la proteina G de membrana aumentando la eficacia de los opioides para inhibir la adenil-ciclasa. La consecuencia de todo ello es una disminucin en la excitabilidad de la neurona primaria aferente. En fases tardas de la inflamacin, se ha demostrado un transporte axonal de receptores opioides hacia las terminales sensoriales. Los tres tipos de receptores opioides ( , , ) parecen ser activos en el tejido inflamado, pero el tipo de estmulo nociceptivo parece poder regular el tipo de receptor opioide implicado en la respuesta analgsica.

Sustancia P La sustancia P (SP) es un decapptido perteneciente a la familia de las taquicininas. Su liberacin por las terminales perifricas de los nociceptores activados por estmulos nociceptivos, produce vasodilatacin, aumento de la permeabilidad, activacin de la actividad fagoctica de neutrfilos y macrfagos, aumento de la produccin y liberacin de mediadores inflamatorios y liberacin de histamina por los mastocitos. Estos efectos contribuyen a la respuesta inflamatoria y a la sensibilizacin de nociceptores (aunque la sustancia P no produce una activacin directa de los mismos).

En resumen, resulta evidente que la activacin de los nociceptores, sobre todo en presencia de inflamacin o lesin importante, es el resultado de complejas interacciones entre neuronas y otras clulas con la participacin de una gran variedad de mediadores qumicos. Adems la hiperalgesia perifrica originada, es el desencadenante de la hipersensibilidad central en la mdula espinal, por lo que el bloqueo o la reduccin en la activacin de los nociceptores en la periferia, es de gran importancia para prevenir alteraciones centrales.

NEUROQUIMICA DE LAS AFERENCIAS PRIMARIAS Las neuronas sensoriales primarias transfieren informacin desde la periferia hacia el SNC, lo cual se lleva a cabo mediante la liberacin de neurotransmisores a nivel medular, los cuales producen potenciales postsinpticos excitatorios en las neuronas del asta dorsal medular. Estos neurotransmisores son de tres tipos: aminocidos, adenosina trifosfato (ATP) y pptidos. Aminocidos Existen diversas sustancias que se comportan como neurotransmisores excitadores: glutamato, aspartato, cido cisteico, cido homocisteico y N-acetilaspartilglutamato. El ms implicado en la transmisin de informacin por las aferencias primarias es el Lglutamato, presente en el 45-70 % de las neuronas de los ganglios de la raz dorsal. El glutamato acta como agonista de todos los subtipos de receptores para aminocidos excitatorios definidos (NMDA y no-NMDA: AMPA y kainato) e implicados en la transmisin de la informacin dolorosa. Actualmente se cree que el glutamato es el neurotransmisor responsable de los potenciales postsinpticos excitadores rpidos (despolarizacin de decenas de milisegundos) generados en neuronas espinales tras la estimulacin de determinadas aferencias primarias. ATP Tambin parece actuar como un neurotransmisor sinptico rpido, pero est presente en una menor proporcin en las aferencias primarias.

Pptidos El nmero de neurotransmisores peptdicos es muy amplio y crece da a da. En general se consideran neurotransmisores sinpticos lentos (despolarizacin que persiste durante segundos o minutos) siendo su papel en la transmisin de la informacin sensorial muy complejo: Sustancia P Fue el primer neuropptido descubierto y es el ms estudiado. Como ya se ha expuesto pertenece a la familia de las taquicininas, las cuales activan receptores especficos: NK1, NK2, NK3, siendo las acciones de la SP mediadas por la activacin de receptores NK1. Las aferencias primarias que contienen SP se distribuyen ampliamente en zonas dorsales y ventrales de la mdula espinal. Se postula que acta como un neurotransmisor excitador lento o neuromodulador de la informacin nociceptiva, potencia tambin los efectos excitadores del glutamato. Sin embargo algunas subpoblaciones de neuronas nociceptivas espinales resultan inhibidas por la SP (quizs a travs de la liberacin de pptidos opioides), por lo que en ocasiones puede poseer una accin analgsica. CGRP El pptido relacionado con el gen de la calcitonina es, posiblemente, el mejor ejemplo de pptido neuromodulador. Las terminaciones que lo contienen se concentran en las lminas I, II y V del asta dorsal y es liberado por estmulos nociceptivos trmicos, mecnicos y elctricos. Aunque per se tiene efectos limitados, potencia el efecto de la SP. Adems parece tener una accin reguladora sobre la liberacin de glutamato por aferencias primarias. Somatostatina y galanina Al igual que la SP estos neurotransmisores tienen efectos excitatorios pero tambin inhibitorios sobre la transmisin nociceptiva.

TRANSMISION Y MODULACION DE LA INFORMACION NOCICEPTIVA EN EL SNC La informacin nociceptiva que llega a la mdula espinal sufre un primer procesamiento por sistemas de control segmentarios (circuitos intrnsecamente espinales) y descendentes (enceflico-espinales). A este nivel pueden producirse respuestas reflejas a estmulos nocivos sin intervencin previa de la conciencia. Una vez procesada a nivel espinal la informacin nocignica accede a centros superiores, donde pone en marcha respuestas vegetativas, motoras y emocionales, y se hace consciente, en este camino esta informacin sufre modulaciones en diferentes "estaciones de relevo" que se corresponden con diversas reas del SNC. Esta neuromodulacin se lleva a cabo a travs de la integracin de los distintas sistemas neuroqumicos.

A continuacin se describen los sistemas neuroqumicos implicados en la transmisin y modulacin de la informacin nociceptiva en el contexto de las diversas reas del SNC. Asta dorsal de la mdula espinal Las respuestas de las neuronas del asta dorsal (ya sean especficamente nociceptivas o de amplio rango dinmico) no solo dependen de la naturaleza de la informacin nociceptiva aferente sino, adems, de la interaccin de sistemas neuronales intrnsecos, descendentes o perifricos, que actan facilitando o inhibiendo la transmisin del impulso aferente.

Facilitacin de las respuestas de neuronas espinales a estmulos de alto umbral La estimulacin repetida de fibras C, no de las A- , conduce a un aumento en el tamao de los campos receptivos y un aumento en la respuesta de las neuronas nociceptivas espinales, este fenmeno se le ha denominado "wind-up" y est mediado por la liberacin de glutamato y SP por aferencias primarias tipo C, y es en parte debido a la activacin de receptores NMDA y NK1. Cuando se activan estos receptores se produce un aumento en la entrada de Ca++, lo cual entre otros efectos aumenta la sntesis de prostaglandinas y de segundos mensajeros como oxido ntrico, protein kinasa C (PKC) y alfa calcio-calmodulina kinasa II ( CaMKII). Estas sustancias juegan un papel importante en el mantenimiento de las situaciones de hiperalgesia y alodinia asociadas a lesin tisular o nerviosa.

Supresin de las respuestas de las neuronas espinales a estmulos de alto umbral Diversos sistemas neuroqumicos (opioides, adrenrgicos, dopaminrgicos, serotoninrgicos, adenosina, gabrgicos, colinrgicos, glutamatrgicos, neurotensinrgicos, neuropptido Y) estn implicados en la reduccin de la excitacin espinal evocada por la estimulacin de aferentes primarios de alto umbral. La supresin de la actividad espinal generada por estmulos nociceptivos puede deberse a una accin pre o postsinptica. Parte de los receptores espinales para estos sistemas (como receptores opioides y y adrenrgicos 2) tienen una localizacin presinptica (sobre las propias terminaciones aferentes primarias) y su activacin conduce a la reduccin en la liberacin de pptidos. Adems, casi todos los neurotransmisores citados inducen efectos postsinpticos (sobre neuronas de proyeccin espino-enceflicas o sobre circuitos intrnsecos a la mdula espinal). Esta inhibicin postsinptica se ha descrito tras activacin de receptores opioides , y , GABAB, adenosina o serotoninrgicos. Dado que, salvo la naloxona y la yohimbina (antagonistas de receptores opioides y 2) que muestran efectos modestos, la mayora de los antagonistas para receptores de sistemas neuroqumicos espinales no modifican la respuesta nociceptiva aguda en

animales normales, se estima que estos sistemas pueden ser ms importantes en la regulacin de las respuestas espinales frente a impulsos aferentes continuados.

Procesamiento de estmulos de bajo umbral El bloqueo de receptores GABA y glicinrgicos a nivel espinal transforma un estmulo de bajo umbral (que normalmente no induce dolor) en otro nocgeno. Parece, por tanto, probable que el hecho de que estos estmulos sean normalmente inocuos depende de la existencia de una activacin tnica de interneuronas glicinrgicas y/o gabrgicas en las astas dorsales. As la alteracin de la funcin inhibidora de estos circuitos puede jugar un papel preponderante en la aparicin de alodinia o hiperestesia tras lesiones de nervios perifricos.

Transmisin nociceptiva espino-enceflica La seal nociceptiva aferente, una vez procesada a nivel espinal, viaja hacia el encfalo a travs de los diferentes tractos espino-enceflicos. Las neuronas espinales que se proyectan hacia los centros enceflicos contienen como neurotransmisores fundamentalmente pptidos (SP, somatostatina, pptido intestinal vasoactivo, ) y aminocidos excitadores (glutamato).

Modulacin supraespinal Son diversos los sistemas endgenos que desde centros supraespinales modulan la informacin aferente. Desde un punto de vista anatmico las estructuras mejor estudiadas son la sustancia gris periacueductal (SGPA), el bulbo rostral ventromedial (BRVM), el tegmento pontino dorsolateral y las lminas superficiales del asta dorsal. Las sustancias implicadas en esta regulacin supraespinal son las siguientes: Pptidos opioides La SGPA contiene receptores opioides, sobre todo , y adems contiene las tres familias de pptidos opioides (encefalinas, dinorfinas y beta-endorfinas); por este motivo la estimulacin elctrica o la inyeccin de opioides en la SGPA produce una intensa analgesia. Tambin el BRVM es muy sensible a la inyeccin de opioides, conteniendo encefalina muchas de sus neuronas. Serotonina La va serotoninrgica descendente ms importante en relacin al control de la nocicepcin, nace en el BRVM y termina en las lminas I, II, V, VI y VII del asta dorsal. Aunque en general las influencias serotoninrgicas son inhibidoras, dependiendo del tipo de estmulo nociceptivo y del rea considerada, pueden observarse respuestas excitadoras.

Noradrenalina Los cuerpos celulares de las neuronas noradrenrgicas se encuentran en los ncleos pontobulbares, locus coeruleus y nucleo subcoeruleus y terminan en las lminas I, II, IV, VI y X. Sus acciones a nivel espinal son mediadas preferentemente por receptores 2, mientras que a nivel supraespinal lo son por 1 y 2. Acido aminobutrico (GABA) Este neurotransmisor tiene una accin inhibidora mediada por una hiperpolarizacin de membrana al activar receptores postsinpticos GABAA y GABAB, y al disminuir la liberacin de neurotransmisores al activar receptores presinpticos GABAB, jugando un papel crucial en la prevencin de la actividad excitadora del glutamato. La hiptesis actual ms plausible sobre la modulacin supraespinal de la informacin nociceptiva, es que esta se produzca a nivel de cualquiera de las estaciones espinales o supraespinales de relevo de la misma (por medio de inhibiciones pre o postsinpticas). El sistema de control descendente ms estudiado es el que pone en conexin la SGPA y la formacin reticular mesenceflica con el BRVM y el tegmento pontino dorsolateral y, a estos ltimos con lminas espinales que contienen neuronas de proyeccin espinoenceflica. La activacin de la SGPA por aminocidos excitatorios, pptidos opioides u otros pptidos induce la activacin de un flujo inhibidor descendente bulboespinal. Los mediadores inmediatos de este control descendente son fundamentalmente la serotonina y noradrenalina liberadas por las terminaciones espinales. Por ltimo hay que sealar que existen mtodos que inducen analgesia (ciertas formas de acupuntura, maniobras de contrairritacin, hipnosis, analgesia por placebo, etc) que probablemente tienen poca relacin con los sistemas moduladores mencionados. Adems, la intervencin de estructuras superiores implicadas en procesos cognitivos, discriminativos y afectivos y de memoria pone en marcha toda una serie de procesos neuroqumicos, casi totalmente desconocidos, que afectan de forma sustancial la percepcin del dolor y la respuesta al mismo. Por tanto, un mejor conocimiento en el futuro de estos sistemas endgenos de modulacin del dolor contribuir a aumentar la efectividad de los tratamientos para controlar el dolor.