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FISIOLOGA

GENERAL
Jess Merino Prez y Mara Jos Noriega Borge

BIOENERGTICA Y METABOLISMO
INTRODUCCIN Los seres vivos son sistemas qumicos autnomos que se autopropagan. Estn construidos por un conjunto limitado de molculas basadas en el carbono. Los organismos, en conjunto, y las unidades celulares que lo componen en particular, estn sujetos a las leyes de la fsica y de la qumica, de la misma forma que la materia inorgnica, y las reglas que rigen cualquier fenmeno natural se pueden aplicar de igual manera a una clula que a una mquina de vapor. Sin embargo, los seres vivos parecen tener unos rasgos distintivos que los sitan en una categora de estudio especial. El carcter diferencial de un ser vivo es la delimitacin que posee respecto de su entorno y la capacidad de intercambiar con l materia y energa; estos rasgos distintivos le permiten la autoregeneracin y la reproduccin. Dentro de las leyes fsico-qumicas, los intercambios de materia y energa tienen como objeto mantener un nivel mnimo de desorden (o mximo de orden); as pues, la capacidad de estos sistemas qumicos de sostener un orden, orden biolgico, se contrapone a la tendencia natural al desorden de la materia inorgnica. Las biomolculas estudiadas hasta aqu, se distinguen por su alto grado de organizacin; en algunas de ellas, como las protenas o los cidos nucleicos, esta afirmacin resulta claramente observable al estudiar su conformacin, y, si se contina el anlisis, a otros niveles ms complejos, las estructuras celulares que se elaboran con las mismas, como por ejemplo las membranas, tambin resultan construcciones altamente organizadas. Estas caractersticas diferenciales de los seres vivos han de ser mantenidas a lo largo del tiempo, ya que su prdida, esto es la desorganizacin o la desaparicin de estructuras, lleva aparejada la muerte. Para lograrlo, se desarrolla en los organismos una continua renovacin qumica que recibe el nombre de metabolismo.

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Jess Merino Prez y Mara Jos Noriega Borge METABOLISMO El conjunto de todas las transformaciones qumicas que se producen en una clula u organismo recibe el nombre de metabolismo. Es una actividad muy coordinada cuyos objetivos de forma sinttica seran: 1) Obtencin de energa del medio ambiente. 2) Obtencin de molculas caractersticas de la propia clula. Para ello se dispone de cientos o miles de reacciones qumicas distintas, catalizadas por enzimas, (en Escherichia coli, una bacteria de tan slo 2m, se realizan un millar de reacciones distintas); pero se ha de puntualizar, que aunque el nmero de reacciones sea muy grande las clases o tipos de reacciones son pocas, y adems, estn organizadas en rutas o vas metablicas. En una ruta metablica se encadenan una serie de transformaciones que suponen, consideradas individualmente, pequeos cambios qumicos. En esta secuencia o cadena de pasos, un precursor se convierte en un producto, a travs de una serie de molculas intermediarias que se denominan metabolitos. Aunque el estudio de cada ruta en el texto y a ttulo didctico, se realiza de manera aislada y estanca, hay que tener en cuenta sin embargo, que en la clula estn estrechamente interconectadas realizndose los procesos de una forma estrictamente coordinada.

Metabolism (Zephyris).

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Jess Merino Prez y Mara Jos Noriega Borge El trmino metabolismo intermediario se utiliza para la actividad combinada de todas las rutas que interconvierten compuestos de bajo peso molecular. En el estudio del metabolismo se diferencian dos vertientes: a) El catabolismo, o procesos de degradacin oxidativa de molculas nutrientes complejas (glcidos, lpidos, protenas), formndose productos de desecho (CO2, NH3) y obtenindose energa (en forma de ATP y poder reductor). b) El anabolismo, o procesos de biosntesis reductora de molculas complejas (polisacridos, protenas) a partir de precursores sencillos y con gasto de energa (en forma de hidrlisis de ATP o como consumo de poder reductor). Aunque se divida el metabolismo en los dos bloques anteriores con el objetivo de simplificar su anlisis, se ha de matizar que ambos procesos transcurren conjuntamente en el espacio y en el tiempo, compartiendo en muchos casos intermediarios, y manteniendo un equilibrio dinmico entre las distintas reacciones o rutas, con el fin de garantizar las condiciones necesarias para el mantenimiento de las estructuras y funciones del ser vivo. Las rutas catablicas son rutas convergentes, (muchas macromolculas nutrientes son convertidas en los mismos productos finales), mientras que las sintticas son divergentes (unos pocos precursores dan muchos productos distintos).

El estudio de las rutas catablicas se distribuye en tres etapas: - Etapa I o hidrlisis de las macromolculas a sus subunidades o monmeros de construccin, en esta etapa no hay generacin de energa til. - Etapa II o conversin de los distintos monmeros en un nmero an ms reducido de molculas comunes, en esta etapa existe una pequea generacin de energa. - Etapa III u oxidacin total, formada por dos rutas metablicas que son el ciclo del cido ctrico y la fosforilacin oxidativa, en las que se produce un alto desprendimiento de energa.

Fundamentals of Biochemistry, 2/e. (2006 John Wiley & Sons).

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Jess Merino Prez y Mara Jos Noriega Borge
OBTENCIN DE MATERIA Y ENERGA

Los seres vivos se dividen en 2 grandes grupos atendiendo a la forma de obtencin de energa: 1) Organismos auttrofos (como las bacterias fotosintticas y las plantas superiores): Son aqullos que utilizan como fuente de energa, la energa solar, y como fuente de carbono, el CO2 atmosfrico para formar sus molculas. 2) Organismos hetertrofos (como el ser humano): Son aqullos que utilizan como fuente de materia y energa las molculas orgnicas sintetizadas por los organismos auttrofos. Las biomolculas que se ingieren con los alimentos constituyen el suministro tanto de materia como de energa; la materia, a travs de sus elementos qumicos constituyentes, y la energa en los enlaces qumicos, cuya degradacin permitir al organismo hetertrofo la generacin de energa metablica utilizable para las funciones biolgicas. En la biosfera la materia experimenta un ciclo continuo pasando de los seres auttrofos a los hetertrofos, y de nuevo a los primeros, mediante una serie de transformaciones cclicas; en cambio la energa slo se moviliza en una nica direccin, el origen de la misma es el sol y termina degradndose en forma de energa calorfica o trmica. La transformacin de la energa qumica de los nutrientes, para conseguir energa metablica, constituye captulo de estudio de la bioenergtica.

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Jess Merino Prez y Mara Jos Noriega Borge BIOENERGTICA Con este trmino se designan los intercambios de energa que se desarrollan en el metabolismo, los cuales obedecen las mismas leyes fsicas que cualquier otro proceso natural, y dentro de estas leyes, los principios de la termodinmica son la base para comprender estas transducciones o cambio de energa. El primer principio o ley de la termodinmica establece que en cualquier cambio fsico o qumico la cantidad total de energa en el universo permanece constante, aunque pueda cambiar la forma de la misma. La segunda ley establece que en todos los procesos naturales la entropa o desorden del universo aumenta. Tal y como se ha observado al inicio de este captulo, una caracterstica de los seres vivos es el alto grado de organizacin que presentan, por lo que se deduce que los procesos vitales consisten en una lucha constante contra la segunda ley de la termodinmica, dejando el aumento de desorden para el resto del entorno o universo y buscando para la materia viva el mximo orden.

Tipos de energa De todas las posibles formas de energa, interesa analizar las siguientes: - La energa trmica o calor: Debida a la agitacin molecular o energa cintica de las molculas, es medida a travs de la temperatura o de cambios en el estado fsico de la materia. La unidad de calor es la calora, o cantidad de calor necesario para elevar la temperatura de 1 gramo de agua, 1C. - La energa mecnica o trabajo: Debida a la aplicacin de una fuerza que consigue el desplazamiento de un cuerpo o su deformacin. La unida de trabajo es el Julio (J), o trabajo realizado al aplicar a un cuerpo la fuerza de 1 Newton desplazndolo 1 m. - La energa libre de Gibbs (G): Consiste en un tipo de energa qumica contenida en los compuestos que participan en una reaccin qumica. Expresa la cantidad de energa capaz de generar trabajo durante una reaccin a presin y temperatura constantes. La unidad de medida es la calora o joule, o bien Kcal/mol o Kjoule/mol (1calora = 4,184 joules). En los seres vivos se utiliza la diferencia entre la energa libre de los alimentos y los productos de su degradacin para poder desarrollar trabajo.

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Jess Merino Prez y Mara Jos Noriega Borge Variacin de energa libre en las reacciones metablicas La determinacin en cualquier reaccin de G se realiza mediante la diferencia entre la energa libre de los sustratos y la de los productos de la reaccin. Por convenio las variaciones de G se miden en unas condiciones constantes o estndar, que son 25C, 1 atmsfera de presin, pH = 0, y concentracin 1 molal de reactantes y productos, indicndose estas condiciones en su smbolo como un superndice (G). Si adems se tiene en cuenta el pH de los medios biolgicos prximo a la neutralidad y la determinacin se realiza a pH = 7, se aade el superndice () (G), variacin de energa libre de Gibbs medida en condiciones estndar bioqumicas). En una reaccin como la siguiente: Glucosa + 6O2 6 CO2 + 6 H2O G = (6 GCO2 + 6 GH2O) - (GGlucosa + 6 GO2) G = [ 6(-94,5) + 6(-56,7)] - [-219,2 + 6 (0)] = -698,0 Kcal/mol En otra variedad de reaccin como la que sigue: Malato Fumarato + H2O G = ( GFumarato + GH2O) - (GMalato ) G = [ (-144,7) + (-56,7)] - [-202,0] = -1,1 Kcal/mol Se puede observar las grandes diferencias de G que existen entre ambas reacciones. Cuanto mayor sea la variacin de energa libre, ms espontneamente tendr tendencia a desarrollarse la reaccin. Cuando la variacin de energa libre es negativa, los productos contienen menos energa que los sustratos, y la reaccin ser espontnea porque todas las reacciones qumicas tienden a ir en la direccin que permite una disminucin de la energa libre del sistema. Las reacciones que se desarrollan con una G< 0 se denominan exoergnicas (liberadoras de energa, ergon en griego significa trabajo), mientras que las que tienen una G> 0 son endoergnicas (consumidoras de energa). Las primeras se realizan de forma espontnea y las segundas son imposibles termodinmicamente, aunque su existencia es factible mediante un sistema de acoplamiento a las primeras. Una propiedad de las G es que son aditivas, de tal forma que los valores de varias reacciones secuenciales pueden sumarse. Si tenemos dos reacciones secuenciales A B y B C, cada una de ellas tendr su correspondiente G, y la reaccin global A C, tendr la suya. Este principio de la bioenergtica explica como se puede impulsar una reaccin termodinmicamente desfavorable, combinndola mediante un intermediario con una favorable, As 1) Glucosa + Pi Glucosa-6-fosfato + H2O 2) ATP + H2O ADP + Pi Suma: Glucosa + ATP Glucosa-6-fosfato + ADP G= + 3,3 Kcal/mol G= -7,3 Kcal/mol G= -4,0 Kcal/mol

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Jess Merino Prez y Mara Jos Noriega Borge La reaccin global es posible, porque es exoergnica. Esta estrategia es utilizada por las clulas para poder salvar el obstculo de reacciones necesarias para ella, pero imposibles desde el punto de vista termodinmico. Cuando G= 0 el sistema est en equilibrio, y la reaccin transcurre a la misma velocidad en los dos sentidos. En el equilibrio se define la relacin de concentraciones entre productos y sustratos como la constante de equilibrio, un parmetro caracterstico de cada reaccin, al igual que G, existiendo una relacin matemtica entre ambas. G = RT ln Keq Cada reaccin tiene una variacin de energa libre estndar (G) caracterstica, que puede ser positiva, negativa o cero segn sea la constante de equilibrio de la reaccin. Esta constante indica en qu direccin y hasta qu punto transcurrir la reaccin para alcanzar el equilibrio, cuando la concentracin inicial de cada componente es 1 M, el pH = 7 y la temperatura es de 25C. Pero la variacin real de energa libre para una reaccin qumica concreta depender de las concentraciones y la temperatura en esa situacin, que no tienen por qu ser las condiciones estndar. As, para una reaccin en nuestro organismo, el cambio de temperatura estndar de 25 a 37C (temperatura en el organismo humano) puede ser poco relevante, pero la relacin de concentraciones puede influir de forma importante.

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Jess Merino Prez y Mara Jos Noriega Borge ATP Y TRANSFERENCIA DE ENERGA LIBRE Las clulas hetertrofas obtienen energa libre en forma qumica (energa biolgica) mediante el catabolismo de nutrientes, y la consumen en mltiples procesos celulares, tales como la sntesis de macromolculas, el transporte de solutos a travs de membranas o el movimiento generado por contraccin muscular. Para lograr esta conjuncin entre obtencin de energa y consumo, es necesaria la existencia de un mecanismo intermediario que a manera de correa de transmisin, permita el trasvase y utilizacin de dicha energa. Este mecanismo consiste en la formacin y destruccin de un tipo de enlaces denominados enlaces de alta energa. El enlace ms habitualmente utilizado como depsito de energa libre es el que une los fosfatos Q y R del ribonucletido trifosfatado ATP. Es un enlace de tipo anhdrido (fosfoanhidro), que se representa con el signo ~, y cuya rotura por hidrlisis libera en condiciones estndar 7,3 Kcal/mol. Esta rotura hidroltica elimina un grupo fosfato de los tres cargados negativamente, con lo que disminuye la tensin o repulsin electrosttica entre los tomos de O en la molcula, y los productos de la hidrlisis son ms estables que el reactivo o ATP. A pesar de que su hidrlisis es muy exoergnica, el ATP es un compuesto estable y slo experimenta hidrlisis bajo la accin enzimtica (por su alta energa de activacin). ATP + H2O ADP + Pi G= -7,3 Kcal/mol

ATP + H2O AMP + PPi G= -8 Kcal/mol La hidrlisis del PPi (pirofosfato), en esta segunda reaccin, desplaza el equilibrio fuertemente hacia la derecha, proporcionando esta reaccin una variacin de energa libre G= -8 Kcal/mol. La reaccin en sentido inverso, es una reaccin endoergnica que no transcurre de forma espontnea, pero su desarrollo es posible, tal como se ha descrito previamente, acoplndola a otra que sea exoergnica: Un sistema para conseguirlo consiste en la transferencia de un grupo fosfato desde otro compuesto al ADP, (fosforilacin a nivel de sustrato) como la siguiente: Fosfoenolpiruvato + H2O Piruvato + Pi ADP + Pi ATP + H2O G= -14,8 Kcal/mol

G= +7,3 Kcal/mol

Fosfoenolpiruvato + ADP Piruvato + ATP G= -7,5 Kcal/mol

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Jess Merino Prez y Mara Jos Noriega Borge Un segundo sistema utiliza la energa procedente de reacciones de xidoreduccin para formar los enlaces de alta energa del ATP (fosforilacin oxidativa). En las clulas, el ATP se forma y consume continuamente, no constituye ningn sistema de almacenamiento o depsito. Una molcula de ATP es consumida al minuto de haberse formado, por lo cual el recambio es extraordinariamente rpido; en un ser humano, a lo largo de un da, prcticamente se consume una cantidad de ATP igual a su peso. Por ltimo, existen otras molculas que tambin funcionan como el ATP pero en reacciones no tan generalizadas, sino ms especficas; as, los ribonucletidos GTP, CTP y UTP realizan el mismo papel que el ATP para las transferencias energticas en diferentes rutas metablicas. En determinadas clulas, caso de la fibra muscular, se dispone de una molcula la fosfocreatina (o creatina-fosfato), que funciona como un almacn de energa metablica. Los valores de energa libre descritos para estas molculas no muestran, sin embargo, que su capacidad mayor o menor de transferir energa no se realiza mediante la rotura hidroltica de sus enlaces, sino mediante la transferencia de grupo fosfato, que proporciona al compuesto receptor un estado de activacin, o nivel de energa, ms elevado. Por ello, la capacidad de transferencia de energa, en la mayor parte de estos compuestos, se describe como el potencial de transferencia del grupo fosfato. El ltimo compuesto es la molcula de acetil-CoA, una molcula en la que la transferencia de energa no se realiza mediante transferencia de grupos fosfato, ya que no forma parte de la misma. Esta molcula pertenece al grupo de los tiosteres, por la posesin de un enlace tioster (travs de un grupo sulfhidrilo -SH del coenzima A) cuya hidrlisis proporciona una gran G.

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Jess Merino Prez y Mara Jos Noriega Borge ENERGA EN FORMA DE PODER REDUCTOR Los seres hetertrofos obtienen su energa libre de la oxidacin de las molculas nutrientes, en este proceso puede obtenerse formacin de ATP de manera directa, o bien a travs de unos intermediarios, los coenzimas reducidos NADH y FADH2 , que a travs de una ruta metablica especfica, la fosforilacin oxidativa permitirn la formacin de ATP. En las rutas biosintticas, los compuestos finales estn ms reducidos que los originales y para poder llevar a cabo esta modificacin se necesita, adems de ATP, poder reductor, que no es ms que otra forma de energa. El intermediario utilizado es estructuralmente idntico al NAD+ con un grupo fosfato, se denomina NADPH, y acta igualmente de transportador de electrones, para las biosntesis reductoras.

REGULACIN DE LOS PROCESOS METABLICOS Los miles de reacciones qumicas distintas realizadas de manera simultnea en las clulas, requieren un alto grado de control o regulacin, para que todo el metabolismo funcione de forma ajustada a las necesidades cambiantes del ser vivo. La clula es asombrosamente estable, cualquier alteracin lleva implcita una reaccin tendente a recuperar su estado inicial de equilibrio. Las rutas anablicas y catablicas son normalmente distintas y aunque pueden compartir muchas reacciones reversibles, siempre hay algn paso en la ruta que es diferente para cada una de ellas. La clula tiene de tal manera ajustado su funcionamiento, que en trminos generales la estimulacin de una de las dos rutas va acompaada de la inhibicin de la contraria. La regulacin se realiza mediante el control de la actividad enzimtica, la cantidad de enzima presente y la cantidad de sustrato. El control de la actividad cataltica de las enzimas puede regularse a travs de todos los factores que influyen en la cintica de una enzima y, aadidamente, resulta relevante la presencia de enzimas reguladores o alostricos en puntos clave de las rutas metablicas. La actividad de una de estas enzimas puede modificarse mediante:

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Jess Merino Prez y Mara Jos Noriega Borge 1) Retroalimentacin o feed-back, sistema que permite ajustar el flujo de metabolitos y la velocidad del proceso a travs de una determinada va, aumentando o disminuyendo la actividad enzimtica en un punto crucial de la ruta. 2) El estado energtico, muchas enzimas estn reguladas por el estado energtico de la clula, que puede estimarse a travs de un parmetro denominado carga energtica, que puede oscilar entre 0 y 1.Las rutas biosintticas son estimuladas si la carga energtica es alta y las vas generadoras de ATP o (vas catablicas) son inhibidas por una carga alta. 3) Modificacin covalente reversible. Los dos sistemas descritos previamente, permiten que la velocidad de las rutas metablicas se controle de forma automtica y segundo a segundo, pero si el cambio necesario ha de ser mantenido en un plazo temporal ms largo (minutos u horas) han de ponerse en marcha otros mecanismos de control. La modificacin covalente reversible de las enzimas, se realiza mediante adicin de un grupo fosfato a un residuo de serina, treonina o tirosina de la enzima, realizado por otro sistema enzimtico formado por protena quinasas (adicionan el grupo fosfato) y protena fosfatasas (eliminan el grupo fosfato). La regulacin mediante el control de la cantidad de enzima presente requiere la regulacin de la sntesis y degradacin de las mismas. El control de la cantidad de sustrato presente se realiza de forma general limitando los mecanismos de transporte al interior celular, o bien restringiendo su acceso a las rutas por su localizacin y distribucin en compartimentos celulares especficos. La separacin en diferentes compartimentos celulares de las rutas biosintticas y degradativas constituye otro sistema ms de control del metabolismo, de manera que los orgnulos se especialicen en tareas bioqumicas. El nivel de compartimentacin puede desarrollarse a varias escalas: a) Molecular. b) Celular. c) Supracelular.

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