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Leucemias agudas
A. Torres Gmez, J.M. Garca Castellano, J. Serrano Lpez y J. Snchez Garca
Servicio de Hematologa. Hospital Reina Sofa. Crdoba.
PUNTOS CLAVE Concepto. Las leucemias agudas (LA) son proliferaciones clonales malignas de clulas hematopoyticas inmaduras de tipo blstico, que se originan en la mdula sea afectando a sta, a la sangre perifrica y a otros rganos. Diagnstico. Se diagnostica leucemia con la presencia de 20% de blastos en la mdula sea. A partir de las pruebas citoqumicas e inmunofenotpicas se asigna la lnea leucmica: mieloblstica (LAM) (de marcado predominio en adultos), linfoblstica (LAL) (de marcado predominio en la infancia) y mucho menos frecuentes indiferenciadas o bifenotpicas. Los estudios genticos y moleculares aportan valiosa informacin pronstica e identifican subtipos leucmicos diferenciados. Pronstico. El pronstico de las LA depende de una combinacin de variables clnico-biolgicas como son la edad, los leucocitos al diagnstico, hallazgos citogenticos-moleculares y respuesta al tratamiento con determinacin de enfermedad mnima residual. Tratamiento. Todas las LA precisan tratamiento con quimioterapia que comienza con la llamada fase de induccin que persigue alcanzar la remisin completa (menos del 5% de blastos en mdula sea). Las LAL de la infancia se tratan con protocolos de quimioterapia secuencial que se mantiene durante 24 meses con ndices de curacin superiores al 75%. Para los pacientes que recaen o que presentan factores adversos al diagnstico estn indicadas modalidades de trasplante alognico. Las LAM reciben ciclos de quimioterapia intensiva y segn el riesgo citogentico-molecular sern candidatos a modalidades de trasplante autlogo o alognico.
Introduccin y epidemiologa
Las leucemias agudas (LA) son proliferaciones clonales malignas de clulas hematopoyticas inmaduras de tipo blstico, que se originan en la mdula sea afectando a sta, a la sangre perifrica y a otros rganos. La incidencia de LA en la poblacin es de 1 a 3 casos por cada 100.000 habitantes y ao, con un ligero predominio masculino. El 75% de los casos de leucemia aguda linfoblstica (LAL) se producen en nios menores de 6 aos de edad y en el 80-85% de los casos se trata de precursores de fenotipo B. La afectacin extramedular es frecuente, con predileccin por el sistema nervioso central (SNC), bazo, hgado, ganglios y gnadas. La LAL en el adulto constituye, aproximadamente, el 15-20% de las LA. La leucemia aguda mieloide (LAM) tiene una incidencia que aumenta exponencialmente con la edad, de menos de 1 caso por 100.000 habitantes y ao para personas menores de 30 aos, a 14 por 100.000 a los 75 aos. La incidencia de leucemias mieloblsticas secundarias relacionadas con la terapia parece ir en aumento y representan entre el 10 y el 20% de los casos de LAM del adulto.
en casos de retinoblastomas familiares, el TP53 que codifica la protena p53, el cual est mutado en el raro sndrome de Li-Fraumeni y en alrededor de 50% de cnceres espordicos. En este sndrome la incidencia de LAM est incrementada, as como los glioblastomas, el cncer de mama y los sarcomas. En familias con sndrome de predisposicin al cncer, tales como TP53 (sndrome de Li-Fraumeni), WT1 o WAGR (tumor de Wilms), NF1 (neurofibromato-
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sis) RUNX1-AML1 (familial platelet disorder/AML) y CBP (sndrome de Rubinstein-Taybi) est incrementada tambin la incidencia de LAM. Aunque la mutacin de lnea germinal de estos genes es rara en cnceres hematolgicos, las mutaciones somticas son frecuentes (14% para el TP53). Entre los factores externos la radiacin ocupa un lugar importante; se ha observado un exceso de leucemias en personas expuestas tras explosiones atmicas, as como tras tratamiento radioterpico de la espondilitis anquilopoytica. El benceno es el leucemgeno qumico ms conocido, con una alta incidencia en trabajadores de industrias que lo manejan. No se ha demostrado de forma fehaciente una etiologa vrica.
Fig. 1. Mecanismos de leucemognesis. En la hematopoyesis normal, las clulas progenitoras (stem cell) sufren procesos madurativos con compromiso de lnea (mieloide o linfoide). Cuando se produce una acumulacin de clulas blsticas dar lugar a una leucemia mieloide o linfoide, segn el nivel madurativo en el que se produzca el evento oncognico.
Los mecanismos de transformacin de clulas progenitoras hematopoyticas en clulas leucmicas de lnea linfoide, mieloide, indiferenciada o bifenotpica (fig. 1) dependen del punto evolutivo hemopoytico en el que se produzca el evento leucemognico. As, si es a nivel de la clula pluripotente tendremos una leucemia indiferenciada. Si se produce en la clula linfo-mieloide tendremos una leucemia bifenotpica, y mieloide o linfoide si ocurre en las clulas progenitoras de lnea. Estos mecanismos leucemognicos se llevan a cabo mediante procesos generalmente combinados, cuyo anlisis lo haremos separado para su mejor comprensin, pero que actan habitualmente de forma concatenada e interrelacionada1 (fig. 2). Los mecanismos son los siguientes:
Mutaciones clase I : Ventaja para la proliferacin y supervivencia celular Activacin de algunas protenas tirosincinasas ABL FGFR JAK2 FLT3 C-kit NPM1
Bloqueo de la diferenciacin
La LAM se considera un ejemplo de bloqueo de la diferenciacin celular, en la cual la proliferacin contina porque las clulas carecen de seales inhibitorias normales de la diferenciacin. Un paradigma de este concepto patognico lo constituye la leucemia aguda promieloctica (LAP) que con la translocacin t(15;17) funde el gen PML del cromosoma 15, con el gen RARA del cromosoma 17 (retinoic acid receptor alpha). Tambin se ha sealado el papel crucial que tiene la enzima histona deacetilasa (HDAC) y un complejo de correpresores (receptores nucleares de correpresores tales como N-Cor, SMRT y correpresores como mSin3) en la silenciacin transcripcional de seales en leucemias mieloides.
Fig. 2. Alteraciones genticas en la leucemia aguda mieloblstica (LAM). Modelo de leucemognesis en la LAM. Por un lado se necesita que ocurra una mutacin en genes implicados en la proliferacin y supervivencia celular, como son el FLT3, C-Kit, etc., y por otro lado deben alterarse genes implicados en la diferenciacin celular y apoptosis celular, como CBF, RAR, HOX, etc. Esta afectacin multifactorial desembocara en una leucemia mieloide aguda.
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lnea y facilitan el desarrollo y maduracin de la lnea donde se expresan. Estas dos subunidades son frecuentemente diana de mutaciones en leucemias mieloides y linfoides. En general los mecanismos de leucemognesis en los genes de fusin que afectan a CBFA2 convierten un activador transcripcional en un represor a travs del reclutamiento del complejo HDAC o interactuando con correpresores.
Gen MLL en leucemias cinasa Este gen se encuentra en la banda D835Y 11q23 y es el acrnimo de mixed lineage leukemia o myeloid-lymphoid leucemias. Las traslocaciones de Receptor tirosina Mutaciones en el cinasa de clase III receptor FLT3 este gen afectan a ms de 25 localizaciones cromosmicas, las ms usuales son t(6;11), t(9;11), t(10;11) Fig. 3. Estructura del receptor FLT3. El dominio de unin al ligando se encuentra en el extremo N-terminal excon un fenotipo M4/M5 LAM y tracelular y est formado por 5 dominios de unin a inmunoglobulinas. Presenta un dominio simple a-hlice transmembrana, y un dominio C-terminal con actividad tirosincinasa. Aqu en el dominio yuxtamembrana es t(11;19). La t(4;11) ocurre en un donde se encuentra la mutacin de duplicacin en tndem que produce una activacin constitutiva del re75% de nios menos de 1 ao con ceptor. Otra mutacin altamente conservada ocurre cerca de la asparragina 835 en el dominio cinasa, proLAL pre-B. Con esta excepcin las duciendo una activacin constitutiva del receptor. traslocaciones MLL son raras en pacientes con desrdenes linfoproliferativos. Las traslocaciones de MLL generalmente separan los dominios transcripcionales La va de seales proliferativas se lleva a cabo principalsupresores (5) de los activadores (3), quedando en el gen de mente a travs de la MAP cinasas, aunque otras pueden acfusin el dominio represor 5`, mientras la parte recproca de tuar en paralelo o interactuar con otras vas, tales como AKT la protena es delecionada, no expresada o imposibilitada su y JAK/STAT. Hay numerosos ejemplos de mutaciones de lectura de formacin. Los mecanismos generales de leucelos receptores tirosincinasa, que producen estimulacin aumognesis por traslocaciones MLL no se han podido an tocrina en pacientes con LAM, mutaciones en los puntos de describir, aunque se piensa que el gen de fusin produce una activacin de los dominios de cinasa de FSM, tambin en el represin transcripcional en genes diana crticos. Tambin stem cell factor c-Kit y FLT3 como mutaciones de receptores han sido descritas mutaciones somticas de MLL en ausencia ms frecuentes en la LAM. Hay otros mecanismos enzimtide traslocaciones, con resultado de duplicaciones en tndem cos de ubiquitinizacin y clivaje proteoltico. Por ejemplo las parciales. Esta anomala ha sido descrita en trisomas 11 y en seales NOTCH se activan por clivaje proteico y su regulaun 11% de los pacientes con LAM con citogentica normal. cin a la baja es esencial para el desarrollo de los linfocitos T. En situaciones de genes de fusin de los receptores de linfocitos T como en la t(7;9), se produce una regulacin al alza Estimulacin del crecimiento autocrino como se ve en casos de LAL-T3. y activacin de la cadena de cinasas Otro mecanismo de estimulacin autocrina seria la producida en FTL3 por mutacin de su receptor (fig. 3) BCR/ABL con produccin de seales aberrantes a travs de En las clulas mieloides y linfoides normales la decisin de la va MAPK y expresin aberrante del receptor del fibroblast continuar la proliferacin o iniciar la diferenciacin o la apoptosis depende de un grupo de seales. Las seales de growth factor (FGFR3). proliferacin son: antgenos (lnea linfoide) o KIT ligand y SCF (lnea mieloide). La presencia continua de una seal proliferativa, en una clula con maquinaria de seales intacRegulacin del ciclo celular ta, deriva en una transformacin celular en proliferacin continua. Esta presencia continua de seales proliferativas Los delicados mecanismos que regulan el ciclo celular estn puede ser consecuencia de un factor de crecimiento aberrandistorsionados en la LA y fundamentalmente linfoide, e inte segregado por la clula al cual responde sta. Tambin a cluyen la prdida progresiva de los inhibidores de las cinasas mutaciones en los receptores, dando lugar a seales de transdependientes de ciclo y sobreexpresin de las ciclinas duccin en ausencia de ligandos, o por mutaciones que si(p21wak1, p27 y p15). Esta prdida progresiva de los inhibidomulan este efecto por activacin aberrante de elementos de res se produce por metilacin de sus promotores como un seales descendentes2. evento epigentico4.
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Vas antiapoptticas
La habilidad de las clulas leucmicas para evadir la apoptosis es esencial en el desarrollo de la mayora de los cnceres hematolgicos. Los mecanismos antiapoptticos son generalmente: expresin ectpica de BCL-2, disregulacin de BCL-10 y prdida de protenas proapoptticas BAD/BAX (referencia en LAM), hiperexpresin de las protenas IAP (protenas inhibidoras de la apoptosis) como la survivina.
normocrmica de intensidad variable la presentan el 80% de los pacientes, al igual que la trombocitopenia. La ditesis hemorrgica comprende desde una prpura petequial hasta una coagulacin intravascular diseminada (CID). Esto ltimo es frecuente en la variedad promieloctica, pero tambin puede suceder en las variedades mielomonoctica y monoctica. Fiebre La fiebre es frecuente, como consecuencia de infecciones secundarias a neutropenia. Leucocitosis En el 85% de los casos existe leucocitosis con observacin de blastos en sangre perifrica. Hiperleucocitosis superiores a 100 109 l se producen en las variedades monocticas y pueden ocasionar infiltracin del SNC y del pulmn. Lesiones cutaneomucosas La infiltracin leucmica cutnea de la dermis origina papulondulos indoloros y no pruriginosos. La hipertrofia gingival es caracterstica de la infiltracin monoctica. Adenopatas En el 10-25% de los casos existe linfadenopatas y visceromegalias. La hiperuricemia es frecuente, as como la elevacin de LDH.
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servar una blastosis medular que supere el 20% de la totalidad celular, segn las recomendaciones de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS)1. Las muestras de mdula sea se obtienen por puncin-aspiracin de la cavidad medular (habitualmente de mango esternal o de cresta ilaca). La biopsia sea no aporta en la leucemia mayor rentabilidad diagnstica que la puncin aspirativa, salvo en aquellos casos en los que exista fracaso en la obtencin del grumo medular, debido a mdulas seas hipercelulares o con fibrosis. Junto con la infiltracin blstica se constata una disminucin o desaparicin de las clulas hematopoyticas normales, con ausencia de los elementos de estadio madurativo intermedio (hiatus leucmico). El estudio morfolgico ptico, citoqumico, ultraestructural, inmunolgico y gentico es fundamental para etiquetar el tipo de leucemia aguda (tabla 1) (figs. 4 y 5). Segn la lnea hematopoytica implicada se distinguen dos grandes grupos de leucemias agudas: las linfoblsticas, que afectan a los precursores linfoides, y las mieloblsticas, en las que la proliferacin neoplsica acontece en los precursores mieloides (megacarioctico, granulomonoctico y eritroide). Con la aplicacin del inmunofenotipo y de las tcnicas citogenticas y moleculares se han identificado leucemias que expresan marcadores de lnea linfoide y mieloide, denominndose mixtas. Entre ellas, se distinguen aquellas en las que los blastos expresan a la vez ambos tipos de marcadores (bifenotpicas) y las que tienen dos poblaciones de blastos (bilineales). Existe menos de un 1% de leucemias en las que no se puede determinar la serie hematopoytica proliferante y que afectan a clulas muy inmaduras, que se denominan leucemias indiferenciadas.
TABLA 1
M3 Infiltracin medular de promielocitos patolgicos (ms del 20% de la celularidad medular excluyendo eritroblastos) con presencia de astillas e hipergranularidad y con clasmatosis. Existencia de variante microgranular, con ncleo de aspecto monocitoide con hachazos y ausencia de granulacin o slo polvillo granular a nivel ptico. Marcada positividad de peroxidadas y cloro naftol esterasas. M4 Blastosis medular superior al 20%. Presencia de entre 2080% de clulas de linaje mieloide no monoctico. Presencia de clulas monocticas (esterasas positivas por citoqumica) ms del 20% con existencia de clulas de linaje monoctico superior a 5.000/mm3 en sangre perifrica. Presencia de lisozimuria superior a 3 veces al valor normal. Existencia de variante con eosinofilia. M5 Infiltracin por elementos de serie monoctica (confirmacin citoqumica) superior al 80% de celularidad de mdula sea no eritroide. Subtipos: M5a, con ms del 80% de monoblastos de la celularidad y M5b, con menos del 80% de monoblastos, estando el resto de la celularidad monocitoide compuesta por elementos monocticos ms maduros (promonocitos y monocitos). Esterasas positivas con inhibicin por el Fl Na. M6 Serie eritroblstica igual o superior al 50% de toda la celularidad de mdula sea con intensa diseritropoyesis, PAS positiva y sideroblastos en anillo. Mieloblastos tipo I y II superiores al 20% de todas las clulas no eritroides. M7 Blastosis medular superior al 20% de la celularidad medular no eritroide, de aspecto indiferenciado, con positividad para peroxidasa plaquetar a microscopa electrnica y presencia
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5. Leucemia aguda mieloblstica TdT+. 6. Leucemia aguda mieloblstica con expresin antignica linfoide. Con los criterios morfolgicos, inmunofenotpicos y citogenticos-moleculares, la LAM se debe encuadrar en la clasificacin de la OMS de neoplasias mieloides5 (tabla 2).
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Fig. 5. Tcnicas de deteccin de alteraciones genticas. Fila superior: deteccin de translocacin 8;21, reordenamiento 11q y translocacin 15;17 mediante hibridacin in situ fluorescente en clulas en interfase. Fila inferior: deteccin de las mismas alteraciones mediante citogentica convencional que precisa clulas en fase mittica.
TABLA 2
TABLA 3
completas. Sin embargo, muchos pacientes recaen debido a la persistencia de una mnima cantidad de clulas leucmicas que no han sido eliminadas con la quimioterapia y son indetectables por morfologa convencional, llamada enfermedad mnima residual (EMR). La variedad M3 promieloctica consigue altas tasas de curacin con el uso del cido all-transretinoico (ATRA) y antraciclnicos7. En las ltimas 4 dcadas se ha establecido un rgimen de tratamiento de induccin ampliamente aceptado. Esta induccin estndar incluye un agente ciclo especfico, citarabina 100 mg/m2, administrada en infusin continua durante 7 das, combinada con un antibitico antracclico no ciclo-celular especfico (daunorubicina/idarubicina) durante 3 das
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TABLA 4
pleo de factores de crecimiento (citocinas), bien como soporte hematolgico o como primado para reclutar clulas leucmicas en ciclo celular, lo cual las volvera ms sensibles a la quimioterapia citotxica. Sin embargo, para la mayora de los pacientes ninguna de estas estrategias ha aportado beneficios respecto al rgimen estndar.
Estrategias post-remisin
El 90% de los pacientes en RC recaeran en el plazo de 4-6 meses si el tratamiento no continuara tras la induccin. Todos los tipos de quimioterapia post-remisin (consolidacin, TABLA 5 Factores pronsticos en la leucemia aguda mieloblstica intensificacin, incluso el mantenimiento) prolongan la duracin de la remisin, pero durante los ltimos aos se ha deDesfavorables mostrado que las mejores tasas de supervivencia libre de enEdad > 60 aos ECOG desfavorable fermedad (SLE) prolongada y posible curacin se obtienen LAM secundaria Hiperleucocitosis > 20.000 con una terapia post-remisin corta con 2-3 ciclos de mxiSubtipo FAB M0, M5, M6, M7 Gen MDR(+) ma intensidad que contengan uno o dos ciclos de ARA-C en Presencia de coagulacin intravascular diseminada Fenotipo CD14+, DRaltas dosis, y en los casos de pronstico adverso e intermedio, Citogentica: alteracin de cromosomas 5, 7, Inv(3), Ausencia de bastones de t(6;9) t(11;19) Auer un trasplante de progenitores hematopoyticos (TPH) (aloAfectacin extramedular al diagnstico Mdula sea con fibrosis gnico o autlogo) como terapia final. Con dicha estrategia Ms de un ciclo para obtener la remisin Citorreduccin lenta de quimioterapia de consolidacin intensiva actualmente sacompleta bemos que podemos conseguir ms del doble de supervivenLAM: leucemia aguda mieloblstica. cia, pero a costa del doble de mortalidad, habindose obtenido beneficio, por tanto, slo en los adultos jvenes, pero no (ARA-C). Con este rgimen la tasa de remisin completa en los mayores. Sin embargo, el objetivo en los ltimos aos (RC) oscila entre el 40 y el 80% y de supervivencia global comprende fundamentalmente la adaptacin del tratamiento (SG) entre el 5-30%, segn los grupos de edad y riesgo a los distintos grupos de riesgo citogentico/molecular y de citogentico. respuesta al tratamiento (tabla 6). As, hoy da nadie duda de Se han intentado diversas estrategias para mejorar dique el TPH alognico es el nico procedimiento potencialchas tasas de RC, que incluyen altas dosis de antracclicos y mente curativo en la LAM primariamente refractaria, al de citarabina, adicin de un tercer agente citotxico como el igual que en los casos de recidiva, as como en los de riesgo etopsido, fludarabina o topotecan; terapia secuencial o emdesfavorable. Por el contrario, carece de indicacin en pacientes en primera RC con LAM de bajo riesgo, mientras que persisTABLA 6 te la polmica en pacientes de riesResultados comparativos y toxicidad asociada al procedimiento tras trasplante autlogo y alognico de go intermedio. Adems, cuando el progenitores hematopoyticos en la leucemia aguda mieloblstica (LAM) paciente en quien est indicado un Alo-intensidad Auto-TPH Alo-TPH/Fam Alo-TPH/DNE TPH alognico no dispone de doreducida nante familiar HLA-idntico est a Consolidacin (1. RC) indicada la bsqueda de un donanRiesgo bajo te voluntario no emparentado, es t(15;17) No indicacin No indicacin No indicacin No indicacin decir LAM de mal pronstico en t(8;21)inv16 SLE 60-80% SLE 65% No indicacin No indicacin primera RC en casos jvenes (meMRT 4-8% MRT 18% nos de 55 aos) que recidiven ms Intermedio SLE 42-55% SLE 48-62% de un ao despus de un trataMRT 4-6% MRT 16-20% miento correcto intensivo con quiAlto SLE 18-25% SLE 34-45% SLE 30-40% (5 aos) SLE 50% mioterapia o autlogo8, y en quieMRT 4-8% MRT 18-20% MRT 30% (2 aos) nes se espera una segunda RC Rescate duradera. a 2. RC SLE 30% SLE 40% Peditrica 40% SLE 40-50% En cualquier tipo de donante SLE 60-80%, en t(15;17) Adultos SLE 30% (2 aos) (familiar o no emparentado), puede MRT 30% reducirse la intensidad de la dosis Recada No indicacin SLE 20-30% Peditrica 20% SLE 10-30% del acondicionamiento (el llamado Adultos SLE 10% (2 aos) mini-alotrasplante o no mieloablati(5 aos) vo), con la intencin de aprovechar Fracaso induccin No indicacin SLE 30-40% (3 aos) SLE 20-30% SLE 15-30% (1 ao) 20% LAM secundaria el efecto injerto contra leucemia (ICL), reduciendo la toxicidad del MRT: mortalidad relacionada con el trasplante; RC: remisin completa; SLE: supervivencia libre de enfermedad.
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Trasplante alognico en LAM (1980-2008) Mediana de edad: 27 aos (4 55) Serie Global 1,0 SG: 41,6 13,8% 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0,00 100,00 200,00 300,00 Meses post-trasplante 400,00 n = 139 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0,00 100,00 200,00 300,00 Meses post-trasplante 400,00 SG: 49,4 16,2% 1 RC 1,0 Supervivencia global: 49,62% 0,8 n = 103 0,6 0,4 0,2 0,0 0,00 100,00 200,00 300,00 Meses post-trasplante 400,00 n = 97 1 RC HLA-GI
1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0,00 100,00 200,00 300,00 400,00 Meses post-trasplante SLE: 40,7 13,8 %
1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0,00 100,00 200,00 300,00 Meses post-trasplante 400,00 SLE: 47.9 16.3%
1,0 0,8 SG: 62,75% 0,6 SG: 44,06% 0,4 Menores de 18 aos 0,2 0,0 0,00 100,00 200,00 300,00 Meses post-trasplante 400,00 Mayores de 18 aos
n = 139
n = 103
Fig. 6. Resultados del trasplante alognico en pacientes afectos de leucemia aguda mieloblstica (LAM) en el Hospital Reina Sofa. Curvas de Kaplan-Meier para supervivencia global (SG) y supervivencia libre de enfermedad (SLE) para la serie global, pacientes trasplantados en primera remisin completa (RC) y los pacientes en primera RC con donante HLA genticamente idntico (GI).
procedimiento en pacientes de edad avanzada o mala situacin clnica. Nuestra larga experiencia en TPH alognico en la serie global (139 casos) que incluye 104 casos en primera RC, 13 en dos o ms RC y 12 en remisin parcial, la SLE es de un 41%, con una mediana de seguimiento de 14 aos. En 104 pacientes en primera RC (97 familiar HLA-idnticos y 7 HLA-idnticos no emparentados), la SLE se acerca al 50%. El anlisis por edades muestra una mayor SLE en pacientes de menos de 18 aos respecto a edades superiores (p < 0,03). Por otra parte, analizando 43 LAM en primera RC sometidos a autotrasplante de progenitores hematopoyticos de sangre perifrica (auto-TPHSP), realizados desde 1999 hasta la actualidad, observamos resultados similares a los obtenidos en TPH-alo (SG del 48% y SLE del 47,5%), aunque la mediana de seguimiento es considerablemente menor (alrededor de 4 aos) y con unos estrictos criterios de seleccin actualizados y basados en datos pronsticos (biolgicos, citogentica-molecular y de respuesta a tratamiento), por lo que se incluyen fundamentalmente pacientes de riesgo bajo/intermedio, y en casos puntuales alto riesgo en los que no se encontr un do1398
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nante no emparentado. Sin embargo, los casos de TPHalognico en una importante proporcin corresponden a riesgo alto e intermedio. Esta aparente similitud de resultados no nos parece real y se produce como consecuencia de una indicacin no matizada por el pronstico, lo cual ha sido causa frecuente en el pasado de confusiones e indicaciones incorrectas del auto-TPHSP, que debe quedar como terapia en LAM de riesgo bajo o intermedio sin donante HLA-genticamente idntico o no emparentado (figs. 6 y 7).
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AUTO-TPHSP (n=43) SG A 1,0 ,9 ,8 ,7 ,6 ,5 ,4 ,3 ,2 ,1 ,0 Cum Survival B 1,0 ,9 ,8 ,7 ,6 ,5 ,4 ,3 ,2 ,1 Cum Survival ,0 0 SLE C 1,0 ,8 SLE: 47,49% 8,87 Cum Survival ,6 ,4 Citogn desfavorable: 25% 21 ,2 Log rank: p: 0,3809 20 40 60 80 100 120 Meses post-remisin completa SLE E Edad < 50: 71,9% 9,27 Cum Survival N:24 Edad > 50: 24,29% 11,6 N:19 Log rank: p: 0,013 0 20 40 60 80 100 120 1,0 ,8 ,6 ,4 ,2 0,0 0 N:5 >1 Ciclo RC: 20 40 Log rank: p<0,001 60 80 100 120 0,0 0 20 40 1 ciclo RC: 53,8% 9,59 Cum Survival 0,0 0 20 40 60 80 100 120 Meses post-remisin completa SLE 1,0 FLT3-/NPM1+: 80% 17 ,8 Cum Survival ,6 ,4 ,2 0,0 ,8 ,6 ,4 ,2 Log rank: p: 0,1356 60 80 100 120 FLT3-/NPM1-: 50,5% 14 FLT3+: 0% Citogn favorable: 75% 21 SLE
D 1,0
Fig. 7. Resultados de trasplante autolgo con progenitores de sangre perifrica en pacientes afectos de leucemia aguda mieloide (LAM) en el Hospital Reina Sofia. Curvas de Kaplan-Meier para supervivencia global (SG) y supervivencia libre de enfermedad (SLE) para la serie global (A y B) segn alteraciones citogenticas (C), edad (D), nmero de ciclos necesarios para alcanzar la remisin completa (E) y alteraciones moleculares en FLT3-NPM (F).
TABLA 7
TABLA 8
cromosmicas o moleculares desfavorables y la respuesta al tratamiento. La identificacin de factores de riesgo clnicos y biolgicos y la respuesta inicial a la quimioterapia han permitido distinguir grupos de tratamiento (bajo, intermedio y alto en la LAL infantil y estndar y alto riesgo en adultos).
EMR: enfermedad mnima residual; MO: mdula sea; SNC: sistema nervioso central; SP: sangre perifrica.
Tratamiento quimioterpico
Aunque el tratamiento de la LAL debe ser dirigido y especfico para los distintos grupos de riesgo, los protocolos
quimioterpicos empleados como tratamiento de primera lnea en todos ellos se componen de 5 fases, con una duracin aproximada de 2 aos, empleando mltiples frmacos que no presenten resistencia cruzada:
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Profilaxis en el sistema nervioso central De obligado cumplimiento, su obLAL adulto LAL infantil jetivo es prevenir la recada neuroAlo-TPH familiar idntico En RC1: LAL Ph+ (BCR-ABL) RC1 alto riesgo menngea. Se inicia en la induccin LAL alto riesgo RC1 muy alto riesgo con terapia intratecal, sucedindoEn RC2: LAL estndar RC2: recada precoz se durante todo el tratamiento, seRecada incipiente (EMR+) RC2: recada tarda guido de altas dosis de metotrexate Recada/refractaria (protocolos) RC3 en la consolidacin y radioterapia Alo-TPH DNE En RC1: LAL Ph+ (BCR-ABL) RC1 alto riesgo (ensayos) LAL alto riesgo (dentro de ensayos clnicos) RC1 muy alto riesgo holocraneal (1.800 cGy) en el manEn RC2: LAL estndar RC2: recada medular tarda tenimiento. Recada incipiente (EMR+) RC3 El 80% de los nios con LAL Alo-TPH no mieloablativo LAL alto riesgo no candidatos a TPH LAL muy alto riesgo no candidatos a TPH pueden curarse si se usan trataconvencional (dentro de ensayos clnicos) convencional (dentro de ensayos clnicos) mientos adaptados para cada grupo Auto-TPH No indicacin probada/ensayos RC2 (ensayos clnicos) de riesgo y situacin, siendo la diferencia entre la SLE de los grupos de riesgo bajo e intermedio no sigTABLA 10 nificativa, mientras que la SLE en los grupos de alto-muy Resultados del trasplante alognico en la leucemia aguda linfoblstica alto riesgo y en los lactantes es ms baja (40-50%). Sin em(LAL) bargo, en adultos con LAL de riesgo estndar la SLE a los 5 Superviviencia Recada Mortalidad aos oscila entre el 50-60%, mientras que en el grupo de alto Alo-TPH familiar idntico RC1: SLE 40-60% 10-40% 10-20% riesgo es inferior al 30-35%.
Indicaciones de trasplante en la leucemia aguda linfoblstica (LAL)
(LAL Ph+ 30%) RC2: SLE 30-40% Alo-TPH DNE RC1: SLE 25-50% (LAL Ph+ 30%) RC2: SLE 17-20% Alo-TPH no mieloablativo Auto-TPH Sin datos RC1: SLE 40-50% RC2: SLE 20-30%
SLE: supervivencia libre de enfermedad.
TABLA 9
Induccin a la remisin Tiene como finalidad obtener una rpida RC. Se suele administrar durante 4-5 semanas: combinacin de vincristina, esteroides y un antracclico L-asparraginasa (L-ASA). Para las LAL-T parece til incluir ciclofosfamida o Ara-C, consiguiendo tasas de RC del 70-85% en adultos e inferiores al 95% en nios. Consolidacin/intensificacin En nmero variable de 3 a 6 bloques, segn el riesgo de recidiva y planificacin del TPH, con el objetivo de citorreducir al mximo la enfermedad residual en pacientes en RC. Incluyen bloques de poliquimioterapia en combinacin con metotrexate en altas dosis (ms rescate con cido folnico) y Ara-C. Reinduccin-consolidacin Con frmacos similares a la induccin, aunque discutible en el adulto. Mantenimiento Se ha demostrado imprescindible para eliminar EMR posttratamiento de consolidacin en los pacientes no candidatos a TPH. Emplea una combinacin de mercaptopurina y metotrexate hasta los dos aos de la RC.
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LEUCEMIAS AGUDAS
TABLA 11
Diana
hemos dicho, la evolucin de los agentes teraputicos va paralela a las nuevas alteraciones genticas y de protenas que se van descubriendo, al igual que el desarrollo de terapias inmunolgicas basadas en la potenciacin de la inmunidad del husped o elegantes estrategias que hacen los blastos leucmicos visibles al sistema inmune10.
Bibliografa
HDAC
Importante Muy importante Metaanlisis Artculo de revisin Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica Epidemiologa 1. Pabst T, Mueller BU. Transcriptional dysregulation during myeloid transformation in AML. Oncogene. 2007;26:6829-37. 2. Kornblau SM, Womble M, Qiu YH, Jackson CE, Chen W, Konopleva M, et al. Simultaneous activation of multiple signal transduction path3. 4. ways confers poor prognosis in acute myelogenous leukemia. Blood. 2006;108:2358-65. Pui CH, Robinson LL, Look TH. Acute lymphoblastic leukaemia. Lancet. 2008;371:1030-43. Roman-Gmez J, Castillejo JA, Jimnez A, Gonzlez MG, Moreno F, Rodrguez MC, et al. 5' CpG island hypermethylation is associated with transcriptional silencing of the p21(CIP1/WAF1/SDI1) gene and confers poor prognosis in acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2002;99:2291-6. Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood. 2002;100: 2292-302. Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, Flandrin G, Muller-Hermelink HK, Vardiman J, et al. World Health Organization Classification of Neoplastic Diseases of the Hematopoietic and Lymphoid tissues: Report of the clinical advisory Commitee Meeting-Airlie House, Virginia, November 1997. J Clin Oncol. 1999;17:3855. Martn C, Torres A, Len A, Rubio V, lvarez MA, Herrera C, et al. Autologous peripheral blood stem cell transplantation (PBSCT) mobilized with G-CSF in AML in first complete remission. Role of intensification therapy in outcome. Bone Marrow Transplant. 1998;21(4):375-82. Torres A, lvarez MA, Snchez J, Flores R, Martnez F, Gmez P, et al. Allogeneic bone marrow transplantation vs chemotherapy for the treatment of childhood acute lymphoblastic leukaemia in second complete remission (revisited 10 years on). Bone Marrow Transplant. 1999;23(12): 1257-60. Ads L, Sanz MA, Chevret S. Treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia (APL): a comparison of French-Belgian-Swiss and PETHEMA results. Blood. 2008;111:1078-84. Stone RM. Novel therapeutic agents in acute myeloid leukemia. Exp Hematol. 2007;35S1:163-6.
Gentuzumab
CD33 5. 6.
7. Menor toxicidad Mayor vida media Anti-CD20 Anti-CD22 Anti-CD52 Anti-CD19 Anti-CD7 Anlogos nuclesidos ARA-G Inhibe PNP Inhibe DHF reductor Inhibidores ABL, ckit, PDGFR ABL, FLT3, JAK-2 y aurosa cinasa Interfer NOTCH1 8.
9. 10.
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