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ACTUALIZACIN

Leucemias agudas
A. Torres Gmez, J.M. Garca Castellano, J. Serrano Lpez y J. Snchez Garca
Servicio de Hematologa. Hospital Reina Sofa. Crdoba.

PUNTOS CLAVE Concepto. Las leucemias agudas (LA) son proliferaciones clonales malignas de clulas hematopoyticas inmaduras de tipo blstico, que se originan en la mdula sea afectando a sta, a la sangre perifrica y a otros rganos. Diagnstico. Se diagnostica leucemia con la presencia de 20% de blastos en la mdula sea. A partir de las pruebas citoqumicas e inmunofenotpicas se asigna la lnea leucmica: mieloblstica (LAM) (de marcado predominio en adultos), linfoblstica (LAL) (de marcado predominio en la infancia) y mucho menos frecuentes indiferenciadas o bifenotpicas. Los estudios genticos y moleculares aportan valiosa informacin pronstica e identifican subtipos leucmicos diferenciados. Pronstico. El pronstico de las LA depende de una combinacin de variables clnico-biolgicas como son la edad, los leucocitos al diagnstico, hallazgos citogenticos-moleculares y respuesta al tratamiento con determinacin de enfermedad mnima residual. Tratamiento. Todas las LA precisan tratamiento con quimioterapia que comienza con la llamada fase de induccin que persigue alcanzar la remisin completa (menos del 5% de blastos en mdula sea). Las LAL de la infancia se tratan con protocolos de quimioterapia secuencial que se mantiene durante 24 meses con ndices de curacin superiores al 75%. Para los pacientes que recaen o que presentan factores adversos al diagnstico estn indicadas modalidades de trasplante alognico. Las LAM reciben ciclos de quimioterapia intensiva y segn el riesgo citogentico-molecular sern candidatos a modalidades de trasplante autlogo o alognico.

Introduccin y epidemiologa
Las leucemias agudas (LA) son proliferaciones clonales malignas de clulas hematopoyticas inmaduras de tipo blstico, que se originan en la mdula sea afectando a sta, a la sangre perifrica y a otros rganos. La incidencia de LA en la poblacin es de 1 a 3 casos por cada 100.000 habitantes y ao, con un ligero predominio masculino. El 75% de los casos de leucemia aguda linfoblstica (LAL) se producen en nios menores de 6 aos de edad y en el 80-85% de los casos se trata de precursores de fenotipo B. La afectacin extramedular es frecuente, con predileccin por el sistema nervioso central (SNC), bazo, hgado, ganglios y gnadas. La LAL en el adulto constituye, aproximadamente, el 15-20% de las LA. La leucemia aguda mieloide (LAM) tiene una incidencia que aumenta exponencialmente con la edad, de menos de 1 caso por 100.000 habitantes y ao para personas menores de 30 aos, a 14 por 100.000 a los 75 aos. La incidencia de leucemias mieloblsticas secundarias relacionadas con la terapia parece ir en aumento y representan entre el 10 y el 20% de los casos de LAM del adulto.

Etiologa y mecanismos de leucemognesis


La etiologa de las LA se desconoce. Existen factores genticos predisponentes, como lo demuestra la mayor probabilidad de desarrollar una LA los hermanos univitelinos de pacientes afectados. Diversas enfermedades congnitas, como la anemia de Fanconi, el sndrome de Bloom, la ataxia telangiectsica (trastornos de la reparacin del ADN) y el sndrome de Down se asocian con un riesgo leucmico incrementado. La delecin o inactivacin de genes supresores de tumores han sido identificados como causa frecuente de tumores slidos o hemopatas malignas. Esto ha dado lugar a la identificacin de genes supresores de tumores, y menos frecuentemente deleciones o prdida de heterocigosidad en asociacin con sndromes de predominio autosmico dominante. Ejemplos bien conocidos son el RB1, el cual est mutado
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en casos de retinoblastomas familiares, el TP53 que codifica la protena p53, el cual est mutado en el raro sndrome de Li-Fraumeni y en alrededor de 50% de cnceres espordicos. En este sndrome la incidencia de LAM est incrementada, as como los glioblastomas, el cncer de mama y los sarcomas. En familias con sndrome de predisposicin al cncer, tales como TP53 (sndrome de Li-Fraumeni), WT1 o WAGR (tumor de Wilms), NF1 (neurofibromato-

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sis) RUNX1-AML1 (familial platelet disorder/AML) y CBP (sndrome de Rubinstein-Taybi) est incrementada tambin la incidencia de LAM. Aunque la mutacin de lnea germinal de estos genes es rara en cnceres hematolgicos, las mutaciones somticas son frecuentes (14% para el TP53). Entre los factores externos la radiacin ocupa un lugar importante; se ha observado un exceso de leucemias en personas expuestas tras explosiones atmicas, as como tras tratamiento radioterpico de la espondilitis anquilopoytica. El benceno es el leucemgeno qumico ms conocido, con una alta incidencia en trabajadores de industrias que lo manejan. No se ha demostrado de forma fehaciente una etiologa vrica.

Mecanismos moleculares de transformacin celular

Fig. 1. Mecanismos de leucemognesis. En la hematopoyesis normal, las clulas progenitoras (stem cell) sufren procesos madurativos con compromiso de lnea (mieloide o linfoide). Cuando se produce una acumulacin de clulas blsticas dar lugar a una leucemia mieloide o linfoide, segn el nivel madurativo en el que se produzca el evento oncognico.

Los mecanismos de transformacin de clulas progenitoras hematopoyticas en clulas leucmicas de lnea linfoide, mieloide, indiferenciada o bifenotpica (fig. 1) dependen del punto evolutivo hemopoytico en el que se produzca el evento leucemognico. As, si es a nivel de la clula pluripotente tendremos una leucemia indiferenciada. Si se produce en la clula linfo-mieloide tendremos una leucemia bifenotpica, y mieloide o linfoide si ocurre en las clulas progenitoras de lnea. Estos mecanismos leucemognicos se llevan a cabo mediante procesos generalmente combinados, cuyo anlisis lo haremos separado para su mejor comprensin, pero que actan habitualmente de forma concatenada e interrelacionada1 (fig. 2). Los mecanismos son los siguientes:

Mutaciones clase I : Ventaja para la proliferacin y supervivencia celular Activacin de algunas protenas tirosincinasas ABL FGFR JAK2 FLT3 C-kit NPM1

Mutaciones clase II : Daa la diferenciacin celular y la apoptosis


Mutaciones en factores de transcripcin CBF RAR MLL HOX CBF/p300 AML1 PU.1

Leucemia mieloide aguda

Bloqueo de la diferenciacin
La LAM se considera un ejemplo de bloqueo de la diferenciacin celular, en la cual la proliferacin contina porque las clulas carecen de seales inhibitorias normales de la diferenciacin. Un paradigma de este concepto patognico lo constituye la leucemia aguda promieloctica (LAP) que con la translocacin t(15;17) funde el gen PML del cromosoma 15, con el gen RARA del cromosoma 17 (retinoic acid receptor alpha). Tambin se ha sealado el papel crucial que tiene la enzima histona deacetilasa (HDAC) y un complejo de correpresores (receptores nucleares de correpresores tales como N-Cor, SMRT y correpresores como mSin3) en la silenciacin transcripcional de seales en leucemias mieloides.

Fig. 2. Alteraciones genticas en la leucemia aguda mieloblstica (LAM). Modelo de leucemognesis en la LAM. Por un lado se necesita que ocurra una mutacin en genes implicados en la proliferacin y supervivencia celular, como son el FLT3, C-Kit, etc., y por otro lado deben alterarse genes implicados en la diferenciacin celular y apoptosis celular, como CBF, RAR, HOX, etc. Esta afectacin multifactorial desembocara en una leucemia mieloide aguda.

Represin transcripcional en la diferenciacin mieloide y linfoide


Core-binding factor en leucemias El core-binding factor (CBF) es un complejo de trascripcin que tiene dos subunidades: CBFA2 y CBFB que cooperan decisivamente con los factores de transcripcin restringidos de
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lnea y facilitan el desarrollo y maduracin de la lnea donde se expresan. Estas dos subunidades son frecuentemente diana de mutaciones en leucemias mieloides y linfoides. En general los mecanismos de leucemognesis en los genes de fusin que afectan a CBFA2 convierten un activador transcripcional en un represor a travs del reclutamiento del complejo HDAC o interactuando con correpresores.

Dominio yuxtamembrana Duplicacin interna en tndem Dominios tirosina

Gen MLL en leucemias cinasa Este gen se encuentra en la banda D835Y 11q23 y es el acrnimo de mixed lineage leukemia o myeloid-lymphoid leucemias. Las traslocaciones de Receptor tirosina Mutaciones en el cinasa de clase III receptor FLT3 este gen afectan a ms de 25 localizaciones cromosmicas, las ms usuales son t(6;11), t(9;11), t(10;11) Fig. 3. Estructura del receptor FLT3. El dominio de unin al ligando se encuentra en el extremo N-terminal excon un fenotipo M4/M5 LAM y tracelular y est formado por 5 dominios de unin a inmunoglobulinas. Presenta un dominio simple a-hlice transmembrana, y un dominio C-terminal con actividad tirosincinasa. Aqu en el dominio yuxtamembrana es t(11;19). La t(4;11) ocurre en un donde se encuentra la mutacin de duplicacin en tndem que produce una activacin constitutiva del re75% de nios menos de 1 ao con ceptor. Otra mutacin altamente conservada ocurre cerca de la asparragina 835 en el dominio cinasa, proLAL pre-B. Con esta excepcin las duciendo una activacin constitutiva del receptor. traslocaciones MLL son raras en pacientes con desrdenes linfoproliferativos. Las traslocaciones de MLL generalmente separan los dominios transcripcionales La va de seales proliferativas se lleva a cabo principalsupresores (5) de los activadores (3), quedando en el gen de mente a travs de la MAP cinasas, aunque otras pueden acfusin el dominio represor 5`, mientras la parte recproca de tuar en paralelo o interactuar con otras vas, tales como AKT la protena es delecionada, no expresada o imposibilitada su y JAK/STAT. Hay numerosos ejemplos de mutaciones de lectura de formacin. Los mecanismos generales de leucelos receptores tirosincinasa, que producen estimulacin aumognesis por traslocaciones MLL no se han podido an tocrina en pacientes con LAM, mutaciones en los puntos de describir, aunque se piensa que el gen de fusin produce una activacin de los dominios de cinasa de FSM, tambin en el represin transcripcional en genes diana crticos. Tambin stem cell factor c-Kit y FLT3 como mutaciones de receptores han sido descritas mutaciones somticas de MLL en ausencia ms frecuentes en la LAM. Hay otros mecanismos enzimtide traslocaciones, con resultado de duplicaciones en tndem cos de ubiquitinizacin y clivaje proteoltico. Por ejemplo las parciales. Esta anomala ha sido descrita en trisomas 11 y en seales NOTCH se activan por clivaje proteico y su regulaun 11% de los pacientes con LAM con citogentica normal. cin a la baja es esencial para el desarrollo de los linfocitos T. En situaciones de genes de fusin de los receptores de linfocitos T como en la t(7;9), se produce una regulacin al alza Estimulacin del crecimiento autocrino como se ve en casos de LAL-T3. y activacin de la cadena de cinasas Otro mecanismo de estimulacin autocrina seria la producida en FTL3 por mutacin de su receptor (fig. 3) BCR/ABL con produccin de seales aberrantes a travs de En las clulas mieloides y linfoides normales la decisin de la va MAPK y expresin aberrante del receptor del fibroblast continuar la proliferacin o iniciar la diferenciacin o la apoptosis depende de un grupo de seales. Las seales de growth factor (FGFR3). proliferacin son: antgenos (lnea linfoide) o KIT ligand y SCF (lnea mieloide). La presencia continua de una seal proliferativa, en una clula con maquinaria de seales intacRegulacin del ciclo celular ta, deriva en una transformacin celular en proliferacin continua. Esta presencia continua de seales proliferativas Los delicados mecanismos que regulan el ciclo celular estn puede ser consecuencia de un factor de crecimiento aberrandistorsionados en la LA y fundamentalmente linfoide, e inte segregado por la clula al cual responde sta. Tambin a cluyen la prdida progresiva de los inhibidores de las cinasas mutaciones en los receptores, dando lugar a seales de transdependientes de ciclo y sobreexpresin de las ciclinas duccin en ausencia de ligandos, o por mutaciones que si(p21wak1, p27 y p15). Esta prdida progresiva de los inhibidomulan este efecto por activacin aberrante de elementos de res se produce por metilacin de sus promotores como un seales descendentes2. evento epigentico4.
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Vas antiapoptticas
La habilidad de las clulas leucmicas para evadir la apoptosis es esencial en el desarrollo de la mayora de los cnceres hematolgicos. Los mecanismos antiapoptticos son generalmente: expresin ectpica de BCL-2, disregulacin de BCL-10 y prdida de protenas proapoptticas BAD/BAX (referencia en LAM), hiperexpresin de las protenas IAP (protenas inhibidoras de la apoptosis) como la survivina.

normocrmica de intensidad variable la presentan el 80% de los pacientes, al igual que la trombocitopenia. La ditesis hemorrgica comprende desde una prpura petequial hasta una coagulacin intravascular diseminada (CID). Esto ltimo es frecuente en la variedad promieloctica, pero tambin puede suceder en las variedades mielomonoctica y monoctica. Fiebre La fiebre es frecuente, como consecuencia de infecciones secundarias a neutropenia. Leucocitosis En el 85% de los casos existe leucocitosis con observacin de blastos en sangre perifrica. Hiperleucocitosis superiores a 100 109 l se producen en las variedades monocticas y pueden ocasionar infiltracin del SNC y del pulmn. Lesiones cutaneomucosas La infiltracin leucmica cutnea de la dermis origina papulondulos indoloros y no pruriginosos. La hipertrofia gingival es caracterstica de la infiltracin monoctica. Adenopatas En el 10-25% de los casos existe linfadenopatas y visceromegalias. La hiperuricemia es frecuente, as como la elevacin de LDH.

Mutaciones cooperativas: multiestadios en la patognesis de la leucemia aguda mieloide (fig. 2)


Se conoce bien que para el desarrollo de una LAM se requiere ms de una mutacin. Esto se ha puesto de manifiesto en la progresin hacia el brote blstico de la leucemia mieloide crnica, circunstancia en la que es necesario que se produzca una adquisicin de un nuevo reordenamiento de oncogenes como t(3;21) AML1/EVI1, t(8;21) AML1/ETO, t(7;11) NUP98/HOXA9. Algo parecido ocurre en la transformacin de leucemia mielomonoctica crnica (LMMC) a LAM en un paciente con reordenamiento TEL/PDGFBR que se asoci con adquisicin de t(8;21) AML1/ETO. Sin embargo, en modelos de leucemias murinas la expresin de protenas de fusin de este ltimo o de CBFbeta/MYH11 no es suficiente para causar LAM, y es preciso utilizar mutgenos qumicos para generar segundas mutaciones que den lugar a un fenotipo de LAM. Tambin los ratones transgnicos con expresin de la protena de fusin PML/RARA desarrollan LAM tras un perodo de latencia de 3-6 meses, con penetrancia incompleta, indicando que es necesaria una segunda mutacin para el desarrollo de leucemia. Un 50% de las LAM se expresan colectivamente, aunque raramente de forma conjunta mutaciones activantes de FLT3, RAS y KIT, y ms raramente de BCR/ABL o TEL/PDGFBR, que actan como activantes de la va de seales de traduccin. La cooperacin de lesiones genticas que afectan a las vas de proliferacin, diferenciacin y supervivencia de progenitores linfoides conducen tambin a la leucemognesis en las LAL, teniendo en cuenta que estas clulas tienen reordenamientos clonales especficos, tales como gen de las inmunoglobulinas o receptores T.

Leucemia aguda linfoblstica


Las LAL en el adulto (edad superior a 15 aos) representan el 15-25% del total de las leucemias agudas. Junto con la clnica habitual, la mitad de los pacientes tienen linfadenopatas y esplenomegalia. En el 85% de las LAL de estirpe T se detecta masa mediastnica. El 5-10% de los pacientes muestran signos de afectacin neuromenngea (cefaleas, papiledema, parlisis de nervios craneales). El 2-3% tiene afectacin del SNC sin clnica, que se pone de manifiesto mediante examen del lquido cefalorraqudeo (LCR). Son factores de riesgo para la infiltracin del SNC: el fenotipo T, la morfologa L3 e hiperleucocitosis.

Leucemia aguda en la infancia


Las LA en el nio se manifiestan de forma subaguda en el curso de varios das o semanas, y los signos y sntomas ms frecuentes son: cansancio, malestar, anorexia, fiebre, infecciones, hemorragias cutneas (petequias, equimosis), dolores en las extremidades y abdominalgias. En la exploracin fsica se detecta: palidez, hepatomegalia, esplenomegalia, adenopatas y prpura. El subtipo M5 de la LAM presenta una alta incidencia en menores de 2 aos.

Clnica de las leucemias agudas


Leucemias agudas mieloblsticas
Los sntomas clnicos de las LAM son debidos a la disminucin de la hematopoyesis normal por la proliferacin leucmica y a la infiltracin de diversos rganos y tejidos. Citopenias perifricas La infiltracin medular, que suele ser masiva en las leucemias agudas, provoca citopenias. Una anemia normoctica

Diagnstico de las leucemias agudas


El diagnstico correcto requiere el examen simultneo de la sangre perifrica y de la mdula sea, y en sta se debe obMedicine. 2008;10(21):1390-401

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servar una blastosis medular que supere el 20% de la totalidad celular, segn las recomendaciones de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS)1. Las muestras de mdula sea se obtienen por puncin-aspiracin de la cavidad medular (habitualmente de mango esternal o de cresta ilaca). La biopsia sea no aporta en la leucemia mayor rentabilidad diagnstica que la puncin aspirativa, salvo en aquellos casos en los que exista fracaso en la obtencin del grumo medular, debido a mdulas seas hipercelulares o con fibrosis. Junto con la infiltracin blstica se constata una disminucin o desaparicin de las clulas hematopoyticas normales, con ausencia de los elementos de estadio madurativo intermedio (hiatus leucmico). El estudio morfolgico ptico, citoqumico, ultraestructural, inmunolgico y gentico es fundamental para etiquetar el tipo de leucemia aguda (tabla 1) (figs. 4 y 5). Segn la lnea hematopoytica implicada se distinguen dos grandes grupos de leucemias agudas: las linfoblsticas, que afectan a los precursores linfoides, y las mieloblsticas, en las que la proliferacin neoplsica acontece en los precursores mieloides (megacarioctico, granulomonoctico y eritroide). Con la aplicacin del inmunofenotipo y de las tcnicas citogenticas y moleculares se han identificado leucemias que expresan marcadores de lnea linfoide y mieloide, denominndose mixtas. Entre ellas, se distinguen aquellas en las que los blastos expresan a la vez ambos tipos de marcadores (bifenotpicas) y las que tienen dos poblaciones de blastos (bilineales). Existe menos de un 1% de leucemias en las que no se puede determinar la serie hematopoytica proliferante y que afectan a clulas muy inmaduras, que se denominan leucemias indiferenciadas.

TABLA 1

Metodologa de estudio de las clulas blsticas


1. Morfologa ptica convencional 2. Citoqumica ptica Mieloperoxidasa, negro Sudn, cloroacetato esterasa, esterasas inespecficas (inhibicin por FNa), PAS y tincin de Perls 3. Microscopa electrnica de transmisin 4. Citoqumica e inmunocitoqumica ultraestructural Mieloperoxidasa, peroxidasa plaquetaria 5. Bioqumica Lisozima srica y urinaria 6. Inmunologa Deteccin de antgenos citoplasmticos y de membrana Anlisis de ciclo celular 7. Citogentica Cariotipo (alteraciones cromosmicas numricas y estructurales) Citogentica interfsica (hibridacin in situ) 8. Biologa molecular Reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) Ensayo de transcripcin reversa unido a PCR (RT-PCR)
PAS: cido perydico de Schiff.

M3 Infiltracin medular de promielocitos patolgicos (ms del 20% de la celularidad medular excluyendo eritroblastos) con presencia de astillas e hipergranularidad y con clasmatosis. Existencia de variante microgranular, con ncleo de aspecto monocitoide con hachazos y ausencia de granulacin o slo polvillo granular a nivel ptico. Marcada positividad de peroxidadas y cloro naftol esterasas. M4 Blastosis medular superior al 20%. Presencia de entre 2080% de clulas de linaje mieloide no monoctico. Presencia de clulas monocticas (esterasas positivas por citoqumica) ms del 20% con existencia de clulas de linaje monoctico superior a 5.000/mm3 en sangre perifrica. Presencia de lisozimuria superior a 3 veces al valor normal. Existencia de variante con eosinofilia. M5 Infiltracin por elementos de serie monoctica (confirmacin citoqumica) superior al 80% de celularidad de mdula sea no eritroide. Subtipos: M5a, con ms del 80% de monoblastos de la celularidad y M5b, con menos del 80% de monoblastos, estando el resto de la celularidad monocitoide compuesta por elementos monocticos ms maduros (promonocitos y monocitos). Esterasas positivas con inhibicin por el Fl Na. M6 Serie eritroblstica igual o superior al 50% de toda la celularidad de mdula sea con intensa diseritropoyesis, PAS positiva y sideroblastos en anillo. Mieloblastos tipo I y II superiores al 20% de todas las clulas no eritroides. M7 Blastosis medular superior al 20% de la celularidad medular no eritroide, de aspecto indiferenciado, con positividad para peroxidasa plaquetar a microscopa electrnica y presencia

Diagnstico de leucemia aguda mieloblstica


Existen 7 variedades morfolgicas-citoqumicas de LAM con los siguientes criterios citolgicos: M0 Blastosis medular superior al 20% de la celularidad medular, mieloperoxidasa negativa mediante citoqumica convencional y negativa para antgenos linfoides B o T. M1 Blastos escasamente granulados, con presencia ocasional de bastones de Auer, de ncleo habitualmente redondo y con dos o ms nucleolos. Corresponden al 90% o ms de la celularidad de mdula sea al diagnstico, excluyendo los eritroblastos, con ms del 3% de blastos mieloperoxidasa (MPO) positivos. Peroxidasas y/o cloro naftol esterasas positivas superiores al 3%. M2 Blastos del 20 al 90% de la celularidad de mdula sea al diagnstico (excluyendo eritroblastos), con abundante presencia de bastones de Auer. Maduracin mieloide con formas que abarcan desde promielocito a polimorfonuclear maduro correspondientes a ms de un 10% y con menos de un 20% de componente monoctico/monoblstico. Peroxidasas, cloro naftol y esterasas inespecficas positivas con resistencia al F Na.
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LEUCEMIAS AGUDAS

5. Leucemia aguda mieloblstica TdT+. 6. Leucemia aguda mieloblstica con expresin antignica linfoide. Con los criterios morfolgicos, inmunofenotpicos y citogenticos-moleculares, la LAM se debe encuadrar en la clasificacin de la OMS de neoplasias mieloides5 (tabla 2).

Diagnstico de leucemia aguda linfoblstica


Se reconocen tres variedades morfolgicas de LAL con los siguientes criterios citolgicos: L1 Blastos de hbito linfoide de talla pequea con relacin ncleo/citoplasma alta y ausencia de nucleolos. Pas+/- y negatividad de citoqumica mieloide. L2 Blastos linfoides de mayor talla con relacin ncleo/citoplasma no alta, presencia de nucleolos y signos pleomrficos. L3 Blastos tipo Burkitt con ncleo redondeado de cromatina densa y citoplasma hiperbasfilo con prominente vacuolizacin. Los datos del estudio de marFig. 4. Tcnicas diagnsticas bsicas en leucemias agudas. La morfologa, la citoqumica (PAS para leucecadores de superficie o citoplsmia aguda linfoblstica [LAL] y mieloperoxidasa para la leucemia aguda mieloblstica [LAM]) y el inmunofenotipo (CD19 y CD10 para LAL y CD13 Y CD34 para LAM). micos permiten encuadrar la LAL en alguno de los subtipos reconocidos por el EGIL (tabla 3) y con los hallazgos citogenticos en la clasificacin de la OMS6 en su superficie de antgenos plaquetarios (CD41, CD61, CD42, factor VIII, factor plaquetario 4, etc.). (tabla 4). Adems la LAM precisa para su correcto diagnstico la deteminacin mediante citometra de flujo multiparamtrica de Factores pronsticos y tratamiento la expresin inmunolgica de determinados antgenos (clusters de la leucemia aguda mieloblstica de diferenciacin o CD) de membrana o citoplasmticos. 1. Linaje mielomonoctico: anti-MPO+, CD13+, CD33+, CDw65+ y/o CD117+ (al menos 2 marcadores positivos). Los factores pronsticos de las LAM se resumen en la tabla 5, emplendose tambin para planificar la estrategia teraputi2. Linaje eritroide (M6): a) inmaduro: inclasificable por ca de la LAM. marcadores y b) maduro: glucoforina A+. 3. Linaje megacarioctico (M7): CD41+ y/o CD61+ (de superficie o intracitoplasmtico). Habitualmente son CD34+, CD33+ o CD13+. Tratamiento de induccin a la remisin 4. Mieloide inmaduro (M0): idntico fenotipo que el resto de las mielomonocticas, pero con citoqumica negativa En la actualidad las estrategias empleadas en el tratamiento para MPO y antgenos linfoides especficos negativos. de la LAM permiten lograr una elevada tasa de remisiones
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Fig. 5. Tcnicas de deteccin de alteraciones genticas. Fila superior: deteccin de translocacin 8;21, reordenamiento 11q y translocacin 15;17 mediante hibridacin in situ fluorescente en clulas en interfase. Fila inferior: deteccin de las mismas alteraciones mediante citogentica convencional que precisa clulas en fase mittica.

TABLA 2

TABLA 3

Clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud para las leucemias mieloides agudas


Leucemias mieloides agudas I. Leucemias mieloides agudas con alteraciones genticas recurrentes LAM con t(8;21)(q22;q22), AML(CBF)/ETO Leucemia promieloctica: LAM con t(15;17) (q22;q21) (PML/RAR) y variantes LAM con eosinfilos anormales en mdula sea con inv(16)(p13q22) o t(16;16) (p13;q22), (CBF/MHY11) LAM con traslocaciones 11q23 (MLL) II. Leucemia mieloide aguda con displasia multilineal Con sndrome mielodisplsico previo Sin sndrome mielodisplsico previo III. Leucemias mieloides agudas relacionadas con tratamientos previos (pueden ser tambin linfoides) Relacionadas con alquilantes Relacionadas con inhibidores de la topoisomerasa (epipodofilotocina y adriamicina, principalmente) Relacionadas con otros tratamientos IV. Leucemias mieloides agudas no incluidas en otras categoras LAM mnimamente diferenciada (FAB = LAM Mo) LAM sin maduracin (FAB = LAM M1) LAM con maduracin (FAB = LAM M2) LA mielomonoctica (FAB = LAM M4) LA monoctica (FAB = LAM M5) Eritroleucemia FAB = LAM M6) LA megacarioctica (FAB = LAM M7) LA basoflica (FAB = LAM M2 con basofilia) Panmielosis aguda con mielofibrosis Sarcoma granuloctico
FAB: franco-americano-britnica; LA: leucemia aguda; LAM: leucemia aguda mieloide. Las alteraciones citogenticas: 3q-, -5, 5q-, -7, 7q-, +8, +9 11q-, 12p-, -18, -19, 20q-, +21, t(1;7), t(2;11) y los cariotipos complejos pueden ocurrir tanto en el grupo II (LAM con displasia multilineal) como en el grupo III (LAM relacionada con tratamiento previo) y son indicadoras de mal pronstico.

Clasificacin EGIL de las leucemias agudas linfoblsticas


De linaje B 1. LLA pro-B (B-I): CD22+ y/ CD79a+ y/ CD19+, TdT+, CD10-, Igcit-, Igmem-, cd38+ 2. LLA comn (B-II): CD22+ y/ CD79a+ y/ CD19+, TdT+, CD10+, Igcit-, Igmem-, CD38+ 3. LLA pre B (B-III): CD22+ y/ CD79a+ y/ CD19+, TdT+, CD10+/-, Igcit(u)+, Igmem-, cd38+/4. LLA B madura (B-IV): CD22+ y/ CD79a+ y/ CD19+, CD20+, TdT-, CD10-, Igcit-, cadenas ligeras+ de superficie o intracitoplasmticas, CD38De linaje T 1. LLA pro-T (T-I): CD3+, CD7+ 2. LLA pre-T (T-II): CD3+, CD2+ y/ CD5+ y/ CD8+, CD71+ 3. LLA T cortical (timocito cortical): CD3+ (puede ser negativo en membrana), CD1a+ (indiferente la presencia de otros marcadores, CD714. LLA T madura (timocito medular): CD3+ en membrana, CD1a-, CD2+, CD5+, CD4/8+
LLA: leucemia linfoblstica aguda.

completas. Sin embargo, muchos pacientes recaen debido a la persistencia de una mnima cantidad de clulas leucmicas que no han sido eliminadas con la quimioterapia y son indetectables por morfologa convencional, llamada enfermedad mnima residual (EMR). La variedad M3 promieloctica consigue altas tasas de curacin con el uso del cido all-transretinoico (ATRA) y antraciclnicos7. En las ltimas 4 dcadas se ha establecido un rgimen de tratamiento de induccin ampliamente aceptado. Esta induccin estndar incluye un agente ciclo especfico, citarabina 100 mg/m2, administrada en infusin continua durante 7 das, combinada con un antibitico antracclico no ciclo-celular especfico (daunorubicina/idarubicina) durante 3 das

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LEUCEMIAS AGUDAS
TABLA 4

Clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud de las leucemias agudas linfoides


LLA de precursores B t(9;22) (q34;q11), BCR/ABL t(v;11q23), MLL t(1;19) (q23;p13), E2A/PBX1 t(12;21) (p12;q22), ETV/CBFa LLA de precursores T LLA de Burkitt
LLA: leucemia linfoblstica aguda.

pleo de factores de crecimiento (citocinas), bien como soporte hematolgico o como primado para reclutar clulas leucmicas en ciclo celular, lo cual las volvera ms sensibles a la quimioterapia citotxica. Sin embargo, para la mayora de los pacientes ninguna de estas estrategias ha aportado beneficios respecto al rgimen estndar.

Estrategias post-remisin

El 90% de los pacientes en RC recaeran en el plazo de 4-6 meses si el tratamiento no continuara tras la induccin. Todos los tipos de quimioterapia post-remisin (consolidacin, TABLA 5 Factores pronsticos en la leucemia aguda mieloblstica intensificacin, incluso el mantenimiento) prolongan la duracin de la remisin, pero durante los ltimos aos se ha deDesfavorables mostrado que las mejores tasas de supervivencia libre de enEdad > 60 aos ECOG desfavorable fermedad (SLE) prolongada y posible curacin se obtienen LAM secundaria Hiperleucocitosis > 20.000 con una terapia post-remisin corta con 2-3 ciclos de mxiSubtipo FAB M0, M5, M6, M7 Gen MDR(+) ma intensidad que contengan uno o dos ciclos de ARA-C en Presencia de coagulacin intravascular diseminada Fenotipo CD14+, DRaltas dosis, y en los casos de pronstico adverso e intermedio, Citogentica: alteracin de cromosomas 5, 7, Inv(3), Ausencia de bastones de t(6;9) t(11;19) Auer un trasplante de progenitores hematopoyticos (TPH) (aloAfectacin extramedular al diagnstico Mdula sea con fibrosis gnico o autlogo) como terapia final. Con dicha estrategia Ms de un ciclo para obtener la remisin Citorreduccin lenta de quimioterapia de consolidacin intensiva actualmente sacompleta bemos que podemos conseguir ms del doble de supervivenLAM: leucemia aguda mieloblstica. cia, pero a costa del doble de mortalidad, habindose obtenido beneficio, por tanto, slo en los adultos jvenes, pero no (ARA-C). Con este rgimen la tasa de remisin completa en los mayores. Sin embargo, el objetivo en los ltimos aos (RC) oscila entre el 40 y el 80% y de supervivencia global comprende fundamentalmente la adaptacin del tratamiento (SG) entre el 5-30%, segn los grupos de edad y riesgo a los distintos grupos de riesgo citogentico/molecular y de citogentico. respuesta al tratamiento (tabla 6). As, hoy da nadie duda de Se han intentado diversas estrategias para mejorar dique el TPH alognico es el nico procedimiento potencialchas tasas de RC, que incluyen altas dosis de antracclicos y mente curativo en la LAM primariamente refractaria, al de citarabina, adicin de un tercer agente citotxico como el igual que en los casos de recidiva, as como en los de riesgo etopsido, fludarabina o topotecan; terapia secuencial o emdesfavorable. Por el contrario, carece de indicacin en pacientes en primera RC con LAM de bajo riesgo, mientras que persisTABLA 6 te la polmica en pacientes de riesResultados comparativos y toxicidad asociada al procedimiento tras trasplante autlogo y alognico de go intermedio. Adems, cuando el progenitores hematopoyticos en la leucemia aguda mieloblstica (LAM) paciente en quien est indicado un Alo-intensidad Auto-TPH Alo-TPH/Fam Alo-TPH/DNE TPH alognico no dispone de doreducida nante familiar HLA-idntico est a Consolidacin (1. RC) indicada la bsqueda de un donanRiesgo bajo te voluntario no emparentado, es t(15;17) No indicacin No indicacin No indicacin No indicacin decir LAM de mal pronstico en t(8;21)inv16 SLE 60-80% SLE 65% No indicacin No indicacin primera RC en casos jvenes (meMRT 4-8% MRT 18% nos de 55 aos) que recidiven ms Intermedio SLE 42-55% SLE 48-62% de un ao despus de un trataMRT 4-6% MRT 16-20% miento correcto intensivo con quiAlto SLE 18-25% SLE 34-45% SLE 30-40% (5 aos) SLE 50% mioterapia o autlogo8, y en quieMRT 4-8% MRT 18-20% MRT 30% (2 aos) nes se espera una segunda RC Rescate duradera. a 2. RC SLE 30% SLE 40% Peditrica 40% SLE 40-50% En cualquier tipo de donante SLE 60-80%, en t(15;17) Adultos SLE 30% (2 aos) (familiar o no emparentado), puede MRT 30% reducirse la intensidad de la dosis Recada No indicacin SLE 20-30% Peditrica 20% SLE 10-30% del acondicionamiento (el llamado Adultos SLE 10% (2 aos) mini-alotrasplante o no mieloablati(5 aos) vo), con la intencin de aprovechar Fracaso induccin No indicacin SLE 30-40% (3 aos) SLE 20-30% SLE 15-30% (1 ao) 20% LAM secundaria el efecto injerto contra leucemia (ICL), reduciendo la toxicidad del MRT: mortalidad relacionada con el trasplante; RC: remisin completa; SLE: supervivencia libre de enfermedad.
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

Trasplante alognico en LAM (1980-2008) Mediana de edad: 27 aos (4 55) Serie Global 1,0 SG: 41,6 13,8% 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0,00 100,00 200,00 300,00 Meses post-trasplante 400,00 n = 139 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0,00 100,00 200,00 300,00 Meses post-trasplante 400,00 SG: 49,4 16,2% 1 RC 1,0 Supervivencia global: 49,62% 0,8 n = 103 0,6 0,4 0,2 0,0 0,00 100,00 200,00 300,00 Meses post-trasplante 400,00 n = 97 1 RC HLA-GI

1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0,00 100,00 200,00 300,00 400,00 Meses post-trasplante SLE: 40,7 13,8 %

1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0,00 100,00 200,00 300,00 Meses post-trasplante 400,00 SLE: 47.9 16.3%

1,0 0,8 SG: 62,75% 0,6 SG: 44,06% 0,4 Menores de 18 aos 0,2 0,0 0,00 100,00 200,00 300,00 Meses post-trasplante 400,00 Mayores de 18 aos

n = 139

n = 103

Fig. 6. Resultados del trasplante alognico en pacientes afectos de leucemia aguda mieloblstica (LAM) en el Hospital Reina Sofa. Curvas de Kaplan-Meier para supervivencia global (SG) y supervivencia libre de enfermedad (SLE) para la serie global, pacientes trasplantados en primera remisin completa (RC) y los pacientes en primera RC con donante HLA genticamente idntico (GI).

procedimiento en pacientes de edad avanzada o mala situacin clnica. Nuestra larga experiencia en TPH alognico en la serie global (139 casos) que incluye 104 casos en primera RC, 13 en dos o ms RC y 12 en remisin parcial, la SLE es de un 41%, con una mediana de seguimiento de 14 aos. En 104 pacientes en primera RC (97 familiar HLA-idnticos y 7 HLA-idnticos no emparentados), la SLE se acerca al 50%. El anlisis por edades muestra una mayor SLE en pacientes de menos de 18 aos respecto a edades superiores (p < 0,03). Por otra parte, analizando 43 LAM en primera RC sometidos a autotrasplante de progenitores hematopoyticos de sangre perifrica (auto-TPHSP), realizados desde 1999 hasta la actualidad, observamos resultados similares a los obtenidos en TPH-alo (SG del 48% y SLE del 47,5%), aunque la mediana de seguimiento es considerablemente menor (alrededor de 4 aos) y con unos estrictos criterios de seleccin actualizados y basados en datos pronsticos (biolgicos, citogentica-molecular y de respuesta a tratamiento), por lo que se incluyen fundamentalmente pacientes de riesgo bajo/intermedio, y en casos puntuales alto riesgo en los que no se encontr un do1398
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nante no emparentado. Sin embargo, los casos de TPHalognico en una importante proporcin corresponden a riesgo alto e intermedio. Esta aparente similitud de resultados no nos parece real y se produce como consecuencia de una indicacin no matizada por el pronstico, lo cual ha sido causa frecuente en el pasado de confusiones e indicaciones incorrectas del auto-TPHSP, que debe quedar como terapia en LAM de riesgo bajo o intermedio sin donante HLA-genticamente idntico o no emparentado (figs. 6 y 7).

Factores pronsticos y tratamiento de la leucemia aguda linfoblstica


El establecimiento de los factores pronsticos en las LAL del adulto y del nio constituye hoy en da una herramienta fundamental en la catalogacin y correcta estratificacin de los pacientes, lo cual permite un tratamiento ms individualizado y por tanto ajustado al riesgo. Dichos factores se detallan en las tablas 7 y 8, siendo los ms reconocidos, adems de la edad en s misma, la presencia de alteraciones

LEUCEMIAS AGUDAS

AUTO-TPHSP (n=43) SG A 1,0 ,9 ,8 ,7 ,6 ,5 ,4 ,3 ,2 ,1 ,0 Cum Survival B 1,0 ,9 ,8 ,7 ,6 ,5 ,4 ,3 ,2 ,1 Cum Survival ,0 0 SLE C 1,0 ,8 SLE: 47,49% 8,87 Cum Survival ,6 ,4 Citogn desfavorable: 25% 21 ,2 Log rank: p: 0,3809 20 40 60 80 100 120 Meses post-remisin completa SLE E Edad < 50: 71,9% 9,27 Cum Survival N:24 Edad > 50: 24,29% 11,6 N:19 Log rank: p: 0,013 0 20 40 60 80 100 120 1,0 ,8 ,6 ,4 ,2 0,0 0 N:5 >1 Ciclo RC: 20 40 Log rank: p<0,001 60 80 100 120 0,0 0 20 40 1 ciclo RC: 53,8% 9,59 Cum Survival 0,0 0 20 40 60 80 100 120 Meses post-remisin completa SLE 1,0 FLT3-/NPM1+: 80% 17 ,8 Cum Survival ,6 ,4 ,2 0,0 ,8 ,6 ,4 ,2 Log rank: p: 0,1356 60 80 100 120 FLT3-/NPM1-: 50,5% 14 FLT3+: 0% Citogn favorable: 75% 21 SLE

SG: 48,09% 9,8%

Citogen intermedio: 44,8% 10

20 40 60 80 100 120 Meses post-remisin completa SLE

D 1,0

Meses post-remisin completa

Meses post-remisin completa

Meses post-remisin completa

Fig. 7. Resultados de trasplante autolgo con progenitores de sangre perifrica en pacientes afectos de leucemia aguda mieloide (LAM) en el Hospital Reina Sofia. Curvas de Kaplan-Meier para supervivencia global (SG) y supervivencia libre de enfermedad (SLE) para la serie global (A y B) segn alteraciones citogenticas (C), edad (D), nmero de ciclos necesarios para alcanzar la remisin completa (E) y alteraciones moleculares en FLT3-NPM (F).

TABLA 7

TABLA 8

Factores pronsticos desfavorables en la leucemia aguda linfoblstica (LAL) del adulto


Edad > 30 aos Leucocitosis > 25-35 109/l Respuesta lenta al tratamiento: blastos en mdula sea > 10% en da +14 o no respuesta tras 4-5 semanas de tratamiento Valores de enfermedad mnima residual (EMR) tras RC o tras consolidacin (> 103-104) Alteraciones citogenticas : t(9;22) o BCR-ABL; 11q23 o MLL

Factores pronsticos en la leucemia aguda linfoblstica (LAL) peditrica


Factores Edad Leucocitos (x109/l) Sndrome linfomatoso Infiltracin SNC Inmunofenotipo Citogentica Favorables 1-9 aos < 20 Ausente Ausente B-comn (CD10+) Hiperdiploida > 50 o ndice ADN > 1,16 Femenino >1 x109/l blastos en SP < 5% blastos MO EMR < 1% MO > 20% blastos MO > 5% blastos o EMR > 1% MO < 1 ao > 50 Presente Presente B madura, T, pro B (CD10-) Hipodiploida t(9;22); t(4;11) Desfavorables

cromosmicas o moleculares desfavorables y la respuesta al tratamiento. La identificacin de factores de riesgo clnicos y biolgicos y la respuesta inicial a la quimioterapia han permitido distinguir grupos de tratamiento (bajo, intermedio y alto en la LAL infantil y estndar y alto riesgo en adultos).

Sexo Respuesta SP da +8 Respuesta MO da +14 Respuesta MO da +35

EMR: enfermedad mnima residual; MO: mdula sea; SNC: sistema nervioso central; SP: sangre perifrica.

Tratamiento quimioterpico
Aunque el tratamiento de la LAL debe ser dirigido y especfico para los distintos grupos de riesgo, los protocolos

quimioterpicos empleados como tratamiento de primera lnea en todos ellos se componen de 5 fases, con una duracin aproximada de 2 aos, empleando mltiples frmacos que no presenten resistencia cruzada:
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

Profilaxis en el sistema nervioso central De obligado cumplimiento, su obLAL adulto LAL infantil jetivo es prevenir la recada neuroAlo-TPH familiar idntico En RC1: LAL Ph+ (BCR-ABL) RC1 alto riesgo menngea. Se inicia en la induccin LAL alto riesgo RC1 muy alto riesgo con terapia intratecal, sucedindoEn RC2: LAL estndar RC2: recada precoz se durante todo el tratamiento, seRecada incipiente (EMR+) RC2: recada tarda guido de altas dosis de metotrexate Recada/refractaria (protocolos) RC3 en la consolidacin y radioterapia Alo-TPH DNE En RC1: LAL Ph+ (BCR-ABL) RC1 alto riesgo (ensayos) LAL alto riesgo (dentro de ensayos clnicos) RC1 muy alto riesgo holocraneal (1.800 cGy) en el manEn RC2: LAL estndar RC2: recada medular tarda tenimiento. Recada incipiente (EMR+) RC3 El 80% de los nios con LAL Alo-TPH no mieloablativo LAL alto riesgo no candidatos a TPH LAL muy alto riesgo no candidatos a TPH pueden curarse si se usan trataconvencional (dentro de ensayos clnicos) convencional (dentro de ensayos clnicos) mientos adaptados para cada grupo Auto-TPH No indicacin probada/ensayos RC2 (ensayos clnicos) de riesgo y situacin, siendo la diferencia entre la SLE de los grupos de riesgo bajo e intermedio no sigTABLA 10 nificativa, mientras que la SLE en los grupos de alto-muy Resultados del trasplante alognico en la leucemia aguda linfoblstica alto riesgo y en los lactantes es ms baja (40-50%). Sin em(LAL) bargo, en adultos con LAL de riesgo estndar la SLE a los 5 Superviviencia Recada Mortalidad aos oscila entre el 50-60%, mientras que en el grupo de alto Alo-TPH familiar idntico RC1: SLE 40-60% 10-40% 10-20% riesgo es inferior al 30-35%.
Indicaciones de trasplante en la leucemia aguda linfoblstica (LAL)
(LAL Ph+ 30%) RC2: SLE 30-40% Alo-TPH DNE RC1: SLE 25-50% (LAL Ph+ 30%) RC2: SLE 17-20% Alo-TPH no mieloablativo Auto-TPH Sin datos RC1: SLE 40-50% RC2: SLE 20-30%
SLE: supervivencia libre de enfermedad.

TABLA 9

20-50% 50-60% 60-70%

15-25% 54% 75% 5-10%

Trasplante de progenitores hematopoyticos


Empleado como estrategia de tratamiento de intensificacin destinada a eliminar la leucemia residual. Las indicaciones actuales se recogen en la tabla 9, e incluyen fundamentalmente pacientes adultos de alto riesgo y nios de muy alto riesgo en primera RC, as como pacientes en segunda o sucesivas RC. Adems, los resultados obtenidos con las distintas modalidades de trasplante tambin difieren segn el grupo de riesgo, el estatus de la enfermedad9 y la edad del paciente, como se resume en la tabla 10.

Induccin a la remisin Tiene como finalidad obtener una rpida RC. Se suele administrar durante 4-5 semanas: combinacin de vincristina, esteroides y un antracclico L-asparraginasa (L-ASA). Para las LAL-T parece til incluir ciclofosfamida o Ara-C, consiguiendo tasas de RC del 70-85% en adultos e inferiores al 95% en nios. Consolidacin/intensificacin En nmero variable de 3 a 6 bloques, segn el riesgo de recidiva y planificacin del TPH, con el objetivo de citorreducir al mximo la enfermedad residual en pacientes en RC. Incluyen bloques de poliquimioterapia en combinacin con metotrexate en altas dosis (ms rescate con cido folnico) y Ara-C. Reinduccin-consolidacin Con frmacos similares a la induccin, aunque discutible en el adulto. Mantenimiento Se ha demostrado imprescindible para eliminar EMR posttratamiento de consolidacin en los pacientes no candidatos a TPH. Emplea una combinacin de mercaptopurina y metotrexate hasta los dos aos de la RC.
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Nuevas estrategias de tratamiento


El mejor conocimiento de la fisiopatologa de las LA ha llevado al desarrollo de las llamadas terapias dirigidas bien contra mutaciones gnicas, vas de transmisin de seales o bien antgenos de superficie celular. El xito de imatinib en el tratamiento de la leucemia mieloide crnica y LAL-Ph+ y otras enfermedades basadas en la activacin constitutiva de una tirosincinasa que es inhibida por el frmaco, as como los excelentes resultados obtenidos con ATRA en la LAM-M3, ha disparado la bsqueda de agentes similares. En la tabla 11 se recogen algunas de las nuevas terapias de acuerdo con su mecanismo de accin, algunas de las cuales estn siendo aplicadas en diversos ensayos clnicos, bien solas o combinadas entre ellas, bien con quimioterapia estndar, ya que el obstculo ms importante para esta estrategia es sin duda la diversidad de vas mediante las cuales pueden ser activadas las seales intracelulares, lo cual lleva a pensar si el tratamiento debera ser personalizado para cada paciente, basado en un perfil nico de mutaciones o lo suficientemente potente para interferir con las rutas de seales independientemente del tipo de dao especfico. Como ya

LEUCEMIAS AGUDAS
TABLA 11

Nuevas terapias para la leucemia aguda


Agente LAM A. Inhibir proliferacin inhibidores seales transmisin: Inhibidores farnesil-transferasa Inhibidores tirosn-cinasas (FLT3, C-KIT) Tipifarnib (zarnestra) PKC-412 CEP-701 MLN-518 SU5416 B. Promotores diferenciacin ADN hipometilantes Inhibidores histona-deacetilasa 5-azacitidina Butirato cido valproico SAHA Depsipptido Inhibidores proteosomas C. Inductores apoptosis D. Agentes antiangiogsesis Bortezomid Genasense Bevacizumab Zosuquidar F. Inmunoterapia Antgenos conocidos Anti-CD33 Anti-receptor GM-CSF Antgenos desconocidos: Estimulacin sistema inmune Presentacin agentes tumorales Fusin clulas dendrticas Transfeccin gnica factores de crecimiento hematopoytico LAL A. Encapsulados en liposomas Vincristina liposmica Daunrrubicina liposmica Ara-C liposmica depot Asparraginasa pegilada B. Anticuerpos monoclonales Rituximab Epratuzumab Alentuzumab C. Inmunotoxinas B43-genistena B43 PAP Anti-CD7-PAP D. Antimetabolitos Clofarabina Nelarabina Forodesina Trimetrexato Aminopterina E. Inhibidores tirosn-cinasas Imatinib Nilotinib (AMN107) Dasatinib (BMS 354825) PKC412 F. Inhibidores de gamma-secretasa MK0752 LY450139 G. Inhibidores proteasoma
Inhibidores m-TOR

Diana

Laminina A y B, Rho B, CENP-E y CENP-F FLT3-DTI C-KIT

hemos dicho, la evolucin de los agentes teraputicos va paralela a las nuevas alteraciones genticas y de protenas que se van descubriendo, al igual que el desarrollo de terapias inmunolgicas basadas en la potenciacin de la inmunidad del husped o elegantes estrategias que hacen los blastos leucmicos visibles al sistema inmune10.

Bibliografa

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BCL-2 VEGF P-gp

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