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Alternativas teraputicas en pacientes caninos con tumores enceflicos | Portal Veterinaria Argos

PV ARGOS 31/2013
ARTCULOS (ARCHIVO)

Alternativas teraputicas en pacientes caninos con tumores enceflicos

ltima actualizacin 03/11/2008@00:00:00 GMT+1
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El encfalo, el lquido cefalorraqudeo y la sangre permanecen en perfecto equilibrio dentro del crneo, manteniendo una presin relativamente constante en condiciones normales. componentes puede quebrar dicho equilibrio y provocar lesiones graves para el tejido nervioso. Dentro de las causas que pueden promover un aumento de la presin endocraneana

parte de los tratamientos contra tumores enceflicos en perros estn surgiendo a partir de extrapolaciones de medicina humana. En este trabajo se aporta informacin estadstica inte

diagnstico, y asimismo intenta principalmente dar a conocer algunas de las alternativas teraputicas dirigidas a favorecer y prolongar la calidad de vida de los pacientes caninos con de estas terapias se halla actualmente en etapa de investigacin, e incluyen quimioterapia, radioterapia y otros novedosos avances cientficos.

Actividad privada, Clnica Veterinari

INTRODUCCION

El encfalo se halla contenido en la estructura sea del crneo y est rodeado por las tres meninges. La duramadre est fusionada al periostio interno de los huesos del crneo, disminuyendo al mnimo

posee varios pliegues dentro del encfalo, siendo los ms relevantes la hoz del cerebro, la tienda membranosa del cerebelo (osificada en su porcin media), y una especie de diafragma que rodea el tall

cerebelo divide a la cavidad craneana en dos compartimentos: supratentorial, ocupado por los hemisferios cerebrales, ncleos basales y diencfalo; e infratentorial, ocupado por mesencfalo, metencfa

La membrana media es la aracnoides. Separada de la dura por una capa capilar, se contina internamente con el espacio subaracnoideo hasta la piamadre, la membrana ms profunda de las tres men tejido nervioso en todos sus niveles.

Dentro del espacio subaracnoideo circula el lquido cefalorraqudeo (LCR) que le da sostn y proteccin al sistema nervioso central. Gran porcentaje de este lquido se forma en el revestimiento ependim sistemas vasculares invaginados en los ventrculos. Una menor parte del LCR es producido desde los vasos contenidos en la piamadre. En ambos casos el LCR proviene de la ultrafiltracin del plasma hematoenceflica (BHE), conformada por clulas del endotelio vascular y otros componentes.

En condiciones normales, el LCR se dirige en sentido caudal desde los ventrculos laterales y tercero hacia el cuarto ventrculo, donde escapa al interior del espacio subaracnoideo por unas aberturas la

compartimento. De esta forma, el lquido circula en todo el sistema nervioso central para finalmente ser absorbido por los capilares sanguneos desde las vellosidades aracnoideas ubicadas en el seno v

El encfalo, el LCR y la sangre se mantienen en perfecto equilibrio dentro del crneo, mantenindose una presin relativamente constante en condiciones normales. Una alteracin en cualquiera de esto

equilibrio, pudiendo aumentar o disminuir la presin endocraneana, con consecuencias graves para el tejido nervioso. Dentro de las causas que pueden provocar un aumento de la presin endocraneana hemorragia, inflamacin, y las masas ocupantes de espacio como tumores y abscesos [30].

ETIOLOGIA Y SIGNOS CLINICOS

En los pacientes caninos existe una gran variedad de tumores primarios, pero varios estudios [20,24,32,40], indican que los ms frecuentes incluyen los meningiomas, gliomas (oligodendrogliomas y as

coroideos, entre otros, mientras que algunos tumores todava carecen de clasificacin. Por otra parte, algunas neoplasias tambin pueden invadir el encfalo de manera secundaria a travs de metstas hemangiosarcomas conformaran la mayor parte de estos tumores [23].

Generalmente, los pacientes tienen ms de 5 aos cuando se descubre la patologa, aunque algunos tumores especficos afectan principalmente a animales ms jvenes. Hay razas que parecen relaci por ejemplo las razas dolicocfalas (Golden retriever, Ovejero alemn, Labrador, Collie) con los meningiomas, y las braquicfalas (Boxer, Bulldog, Boston terrier, Pug) con los gliomas [4].

Estos datos estadsticos pueden ayudar al clnico a sospechar acerca del origen tumoral, pero no debe olvidarse que cualquier neoplasia es capaz de desenvolverse en animales de cualquier raza y eda

Sea primario o secundario, a medida que el tumor va creciendo ocurren cambios anatomofisiolgicos que complican el cuadro clnico, tanto desde el punto de vista diagnstico como teraputico. Una d

se mencion, el incremento de la presin endocraneana, asociada frecuentemente al aumento del volumen parenquimatoso, edema peritumoral, inflamacin, hemorragia y, en algunos casos, a una hidr de las vas de drenaje del lquido cefalorraqudeo. El edema peritumoral aparentemente surge por disrupcin de la barrera hematoenceflica, lo que optimizara el paso de ciertas molculas [4,9,30].

Los signos clnicos dependern de la localizacin del tumor y el grado de crecimiento del mismo. La mayora de las neoplasias afectan al telencfalo provocando convulsiones como signo primordial. Po

en la fosa posterior predominar la signologa cerebelosa (ataxia, estacin de base amplia, hipermetra) y/o vestibular (inclinacin ceflica, marcha en crculos, vmitos por cinetosis); la compresin pro llevan a la muerte del individuo por falla cardiorrespiratoria [4,18]. En un trabajo reciente llevado a cabo en 97 caninos con neoplasias enceflicas, Bagley y col [4] establecieron que 74 de ellos (76%) los presentaron en la regin supratentorial, mientras que los 23 res infratentorial. En el siguiente cuadro se exponen los resultados de cinco estudios realizados en base a las caractersticas histopatolgicas de los tumores enceflicos, independientemente de su localizacin.

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APROXIMACION DIAGNOSTICA

Imagenologa

Varios autores [20,36,38] intentaron caracterizar por medio de resonancia magntica nuclear (RMN) tomografa axial computarizada (TAC) los diferentes tumores, distinguindolos a su vez, de otras p recabar algunos datos tiles para tal fin. La RMN supera a la TAC en resolucin y a la hora de obtener imgenes de la regin infratentorial. En ambos procedimientos, la sustancia ms empleada como (gadopentetato de dimeglumina).

Los meningiomas suelen observarse como masas ubicadas en reas perifricas del encfalo, con una base ancha, y reaccionan positivamente en forma homognea luego de aplicar el material de contr

Los astrocitomas y oligodendrogliomas adquieren similares caractersticas entre s, mostrando una ubicacin intraaxial, mrgenes pobremente definidos, edema peritumoral y adhesin variable del gado Por su parte, los tumores del plexo coroideo parecen distinguirse bien como masas hiperdensas bien definidas, que captan uniformemente el contraste.

Al igual que los anteriores, los tumores pituitarios se sospechan por su ubicacin, y el edema peritumoral mnimo, los mrgenes bien delimitados, y la tincin uniforme con el material de contraste hace

Otras neoplasias menos frecuentes, como ependimomas, TPNEs, y reticulosis neoplsicas no parecen tener caractersticas de especial distincin. Cabe aclarar que si bien en algunos estudios ha hab la histopatologa, siempre es esta ltima la que define el diagnstico.

Toma de muestras Se han reportado algunos trabajos de inters en cuanto a la clasificacin histolgica de los tumores enceflicos. Se deber tener en cuenta que tanto los anlisis citopatolgicos como histopatolgicos especialmente calificado, ya que existen innumerables variables en el tejido nervioso que podran confundir a un patlogo novato.

En cuanto al anlisis citolgico, en un estudio experimental llevado a cabo en 10 perros con tumores enceflicos prediagnosticados a travs de TAC RMN, Platt y col [24] establecieron un 50% de co

histopatolgicos finales; pese a este bajo porcentaje obtenido, la citologa confirm que todas las masas eran neoplsicas. En este mismo trabajo, la biopsia con tru-cut coincidi con la histopatologa p

Se ha investigado la posibilidad de biopsiar las masas mediante TAC guiada, adaptando a la anatoma canina un dispositivo usado en medicina humana. En este contexto, Koblik y col [19] experimenta

de tener xito con 36 de los pacientes, el resto sufri consecuencias ligadas a la implementacin de la tcnica, tales como epistaxis, signos cerebelosos, convulsiones refractarias coma. Posteriorme muestras adicionales mediante reseccin quirrgica necropsia, hallndose una alta correlacin histopatolgica con las muestras obtenidas con la tcnica guiada. Vernau y col [40] tambin implementaron en 80 caninos el estudio citolgico en condiciones intraquirrgicas y por medio de TAC guiada, con buenos resultados.

Este gran avance se convierte en la actualidad en el nico sistema diseado para la toma de biopsias enceflicas en caninos, pero todava se debe seguir trabajando para mejorar la tcnica e intentar d

TRATAMIENTO Hipertensin endocraneana

Si bien en medicina humana se utilizan mtodos precisos para medir la presin endocraneana, en medicina veterinaria esos mtodos todava no son tan accesibles, por lo cual dicha medicin en anima

que muchas veces no justifican su puesta en prctica. Por otra parte, la herniacin de tejido enceflico a travs del foramen magno como consecuencia de la extraccin de LCR con el fin de diagnostica grave error iatrognico. En consecuencia, su diagnstico se intuye por la historia clnica del animal y al advertir una respuesta positiva al tratamiento correspondiente.

En caso de tratar un paciente crtico, se debe lograr en principio su estabilizacin con medidas orientadas a aportar oxgeno suficiente, mantener una tensin arterial dentro de lmites normales y adecu

En casos agudos pueden administrarse soluciones hipertnicas como el manitol al 20%, a razn de 1 a 2g/kg. Esta es la forma ms efectiva y rpida de disminuir el volumen de agua tisular. El goteo e minutos, repitindose cada 6 horas el primer da. Debe tenerse la precaucin de tratar animales bien hidratados y sin sospecha de hemorragia intracraneana.

Los corticosteroides ms usados en la prctica diaria son la dexametasona y el succinato sdico de metilprednisolona. Varios autores consideran ms efectiva a la segunda, administrada por ejemplo a

disminuyndola luego. Adems de ser una droga onerosa, existe evidencia experimental en medicina humana que sugiere no tener utilidad en el tratamiento del traumatismo craneoenceflico al menos, mejor opcin para la mayora de los profesionales; la dosis recomendada es de 1-4mg/kg cada 8 horas [30].

Algunos autores realizan la craniotoma y extraccin de la masa ocupante. En este contexto, ya ha sido utilizado en caninos un sistema de monitorizacin intraquirrgica de la presin endocraneana, c Asimismo, para casos de hidrocefalia que no responde a la medicacin, la derivacin ventriculoperitoneal constituye una alternativa. Lamentablemente, estas dos ltimas opciones dependen de muchas variables, incluyendo el estado del paciente, la tecnologa disponible, la habilidad del cirujano actuante, el costo del procedimiento,

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por lo que estas tcnicas raramente son llevadas a cabo en la actualidad.

CIRUGIA Y RADIOTERAPIA

En la dcada del 90 Brearley y col [5] analizaron la sobrevida de 83 caninos que fueron sometidos a un rgimen radioterpico, alcanzando aproximadamente unos 306 das, en un rango que vari de 0.7

debieron ser eutanasiados aparentemente por los efectos adversos de la radioterapia. Utilizando otro rgimen radioteraputico, Spugnini y col [33] consiguieron una similar tasa de sobrevida (250 das) e das.

La radioterapia usada como adyuvante posterior a la ciruga tambin ha sido evaluada. As lo demuestra un estudio realizado por Axlund y col [2]; de un total de 31 animales con meningiomas intracrane

cuenta slo aquellos que sobrevivieron ms de una semana. El promedio de vida lleg a 210 das en aquellos que nicamente recibieron ciruga (rango de 15 a 660 das), y a 495 das aplicando radiotera 90 a 1740 das).

QUIMIOTERAPIA EN MEDICINA HUMANA

Aunque la radioterapia y el manejo quirrgico son las armas principales para muchos de los tumores cerebrales, en seres humanos tambin est ampliamente difundido el uso de drogas. Debido a las c

hematoenceflica, no todas las molculas logran atravesarla, por lo que se transforma en un inconveniente a la hora de instaurar la terapia. Sin embargo, se ha comprobado que la integridad de la barrer crecimiento de masas tumorales.

Adems, se estn diseando procedimientos que aumenten en mayor medida el pasaje de molculas. Algunos de estos avances estn ligados al uso de sustancias (etopsido, melfaln, protamina) qu

aumentando as la permeabilidad vascular. Otros implican la infusin de sustancias vasoactivas como histamina, leucotrienos o bradiquinina, la utilizacin de urea o manitol para provocar la apertura te

las clulas endoteliales. Con el advenimiento de la terapia gnica y la terapia con anticuerpos monoclonales, esas estrategias se vuelven elementales para favorecer la penetracin de molculas y partc sistemas siguen siendo tema de investigacin tanto en humanos como en caninos y otros animales [9].

Se han descrito varios protocolos de acuerdo al origen celular del tumor; esto ltimo rara vez llega a conocerse en veterinaria, pero vale la pena tener en cuenta algunos de los estudios realizados en me aplicadas en este mbito figuran:

La hidroxiurea ha sido utilizada eficazmente para evitar el crecimiento de meningiomas benignos. En 1997, Schrell y col [31] publicaron un artculo relacionado a su uso por vez primera en pacientes con

recurrentes con resultados sorprendentes que incluan un 60-74% de reduccin tumoral. La dosis aproximada va oral usada a largo plazo rondaba los 20 mg/kg/da. Hasta ahora este xito no ha podido

tambin fueron satisfactorios. Por ejemplo, en 11 de 15 pacientes con meningioma recurrente posterior a la ciruga, Rosenthal y col [28] detuvieron la progresin de los tumores. Por otro lado, Mason y

benignos en 12 de 16 casos. Es cierto que la desaparicin de la neoplasia no fue obtenida en ningn caso, y que se reportaron efectos no deseados en varios pacientes, pero esto no desmerece la utili de los meningiomas.

El glioblastoma constituye la neoplasia enceflica primaria ms frecuente en adultos humanos, llevando a la rpida muerte de los pacientes. Su teraputica farmacolgica hasta el momento no ha aport radioterapia se realiza en todos los casos. ltimamente est ganando terreno el uso de la temozolomida en asociacin a la radioterapia, con respuestas favorables [35].

En casos de oligodendrogliomas de bajo grado se ha utilizado el protocolo PVC, compuesto por procarbazina, vincristina y lomustina, con resultados relativamente satisfactorios en relacin a la calidad

tumores pese a las medidas teraputicas tomadas es comn en seres humanos, por lo que se estn investigando en el presente drogas capaces de inducir la estabilizacin de los mismos. La temozol cisplatino+etopsido, el paclitaxel, el irinotecan, y el carboplatino son alternativas cuya utilidad objetiva est evalundose con aqul propsito [7,25,39].

En pediatra, la radioterapia ejerce un alto nivel de toxicidad, por lo tanto se precisa de tratamientos menos nocivos. Se ha utilizado la quimioterapia, abarcando protocolos diversos para combatir glioma (carboplatino+etopsido; lomustina; ciclofosfamida+vincristina; procarbazina+vincristina). Las neoplasias logran estabilizarse, y en algunos casos se reducen en forma parcial y total [6]. Para lidiar cont

en nios, Rutkowski y col [29] han implementado luego de la ciruga un protocolo consistente en vincristina, ciclofosfamida, carboplatino, etopsido y metotrexato suministrados en forma endovenosa, y intraventricularmente, con respuestas alentadoras.

QUIMIOTERAPIA EN MEDICINA VETERINARIA Existe una distancia considerable entre los avances llevados a cabo en medicina veterinaria en comparacin con la humana. Esta verdad est sujeta a innumerables factores. No han sido publicados m

tratamientos de tumores enceflicos en perros han surgido generalmente a partir de extrapolaciones de medicina humana. Al no disponer de informacin que permita conocer con seguridad cules drog en modelos caninos, la utilizacin o no de un medicamento antineoplsico se hallara ligada a un dilema.

Jung y col [17] tuvieron xito con el uso de la lomustina, administrada va oral a una dosis de 60 mg/m2 cada 6 semanas. El paciente de 14 aos vivi 13 meses con la combinacin de lomustina y pred

empeoramiento neurolgico. El diagnstico postmortem revel que se trataba de un meningioma. Luego de esta experiencia, los mismos autores [18] volvieron a implementar idntico protocolo en otro c

satisfactoriamente al tratamiento. Cada 6 semanas el animal volva a demostrar signologa nerviosa, pero disminua rpidamente con la administracin de lomustina; al igual que el paciente anterior, des

sacrificado por la progresin de la enfermedad y fue diagnosticado un tipo diferente de meningioma. Por su parte, Devauchelle [10] sugiere la utilizacin de la lomustina a una dosis de 40 mg/m2 cada 3

Con respecto a la hidroxiurea, y basados en la experiencia en humanos, Greco y col [14] hicieron uso de la misma en casos de meningiomas recidivantes, a dosis de 50 mg/kg, 3 veces por semana en

quirrgica. Todava no han sido publicados estudios estadsticos que certifiquen su efectividad en pacientes caninos, aunque Dewey [11] menciona su aplicacin rutinaria en pacientes con meningiomas de vida de 8 meses utilizndola junto con corticoides.

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El paclitaxel es una droga con potentes propiedades anti-glioma, pero con baja penetracin en el sistema nervioso central. Un trabajo reciente [25] describe una tcnica de administracin local de micro

en cerebros caninos normales a diferentes dosis. Esto surge a partir de la implementacin del mismo sistema en ratas con gliosarcomas; en dicho trabajo experimental se pudo concluir que esos roedo

comparacin a las ratas control. Las dosis no txicas de paclitaxel en los caninos variaron de 2 a 20 mg/kg. Esta metodologa se encuentra en etapas iniciales de investigacin, y conforma el paso prev

Algunos agentes que deberan investigarse podran comprender el arabinsido de citosina y la procarbazina. Si bien no hay an publicaciones que avalen su uso para el tratamiento de tumores intracran contra la meningoencefalitis granulomatosa canina, ya que logran penetrar la BHE [8,42].

OTRAS TERAPIAS EN DESARROLLO

Los progresos en el mbito de la terapia gnica son cada vez ms promisorios. La deteccin de diversos genes expresados en los tumores endocraneanos caninos alienta el desarrollo de novedosas t genes a travs de vectores virales en el tejido nervioso.

La elevada proporcin de receptores de progesterona en meningiomas humanos hizo pensar en la dependencia hormonal en el crecimiento de estos tumores. Un 80% de los meningiomas en mujeres y

tiene receptores de este tipo, mientras que un menor porcentaje evidencia receptores estrognicos. Los meningiomas son mucho ms comunes en mujeres que en hombres, creceran ms rpidamente correlacionados en forma positiva con tumores de mama. Se ha indagado la eficacia del acetato de megestrol [15] y de la mifepristona [16]. De estos dos medicamentos, slo el segundo ha dado buen reducciones en el tamao tumoral y mejoramiento de los sntomas.

Adamo y col [1] han analizado la presencia de receptores hormonales en meningiomas caninos y felinos, reportando de igual forma, un alto porcentaje de receptores de progesterona en estas neoplasia drogas antiprogestgenas en su tratamiento.

Por otra parte, existe en caninos y en seres humanos una enzima denominada telomerasa. En las clulas somticas normales, la corta longitud de los telmeros se ha propuesto como un factor inhibid

tejidos. La funcin de la telomerasa, al contrario, consiste en mantener elongados los telmeros; su actividad est restringida a clulas tumorales, clulas embrionales y clulas madre, lo cual la hace s

publicacin de 2007, Long y col [21] han empleado una droga llamada telomestatina en clulas neoplsicas caninas telomerasa-positivas, manifestndose una disminucin en la actividad de la telomera inhibicin del crecimiento y apoptosis celular. Anteriormente ya haba sido probada contra clulas de leucemia y de mieloma, con idnticos resultados. En otro contexto, el hallazgo de una sobreexpresin de receptores de interleuquina 4 (IL-4) en las clulas de glioma maligno humano y canino, ha fomentado la experimentacin con una protena recom

con la exotoxina de Pseudomonas aeruginosa. En la primera fase de estos ensayos, al interactuar la protena recombinante con su receptor, se logr la destruccin in vitro de todas las clulas tumorale administracin local de la protena a travs de catteres en pacientes humanos, Weber y col [41] no pudieron evidenciar una clara mejora en cuanto a los signos clnicos, aunque al evaluarse con RM,

necrosis tumoral. Los efectos indeseados fueron leves y ninguna muerte fue adjudicada a este tratamiento. En otro estudio, Rainov y col [27] sugirieron que sera necesaria ms de una infusin de toxin tumor.

CONCLUSIONES

En base a lo expuesto en este informe, se deduce que existe en el presente un nmero elevado de trabajos de investigacin destinados a combatir las neoplasias endocraneanas. Al complicado tratam

las caractersticas propias del encfalo, con su barrera hematoenceflica, y la particularidad del mismo de poseer centros vitales; esto ltimo deriva en la necesidad de instaurar la terapia en el corto pla

En la prctica diaria de la medicina de animales pequeos disponemos de muy pocas armas para lidiar contra esta patologa, pero algunos de los datos expuestos pueden utilizarse a modo de gua par presentacin no encontr estudios estadsticos publicados en relacin a la eficacia clnica de la lomustina, hidroxiurea u otras drogas antineoplsicas.

La mayor parte de los tratamientos de tumores enceflicos en perros estn surgiendo a partir de extrapolaciones de medicina humana. Al carecer de suficiente informacin que permita conocer con seg hematoenceflica en modelos caninos con tumores intracraneales, la utilizacin o no de una droga antineoplsica se hallara ligada a controversia.

En casi todos los pases la ciruga sigue siendo la prctica general en personas, pero en medicina veterinaria la disponibilidad de tecnologa, la habilidad del cirujano, el costo, y la decisin de los dueo limitan la implementacin de este procedimiento. La radioterapia ha sido usada desde hace dcadas en medicina humana, con diversos regmenes teraputicos, y los avances en esta rea no demuestran un progreso notorio, hallndose al parecer en con los clsicos protocolos quimioterpicos. Es por ello que se estn diseando y probando en humanos nuevos mtodos que aumenten la efectividad de los tratamientos.

En algunos casos, la eficacia in vitro de ciertos compuestos no puede alcanzarse in vivo debido a la escasa penetracin a travs de la barrera hematoenceflica; por este motivo tambin se estn invest permeabilidad, al menos en forma transitoria. En otros casos, se realizan implantes de liberacin lenta, ya sea de drogas, hormonas, o vectores virales.

Por ltimo, la identificacin de determinados genes o sustancias sobreexpresados en los tumores enceflicos se considera en la actualidad una de las tareas ms importantes para dilucidar alternativas

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Alternativas teraputicas en pacientes caninos con tumores enceflicos

El encfalo, el lquido cefalorraqudeo y la sangre permanecen en perfecto equilibrio dentro del crneo, manteniendo una presin relativamente constante en condiciones normales. U

cualquiera de estos componentes puede quebrar dicho equilibrio y provocar lesiones graves para el tejido nervioso. Dentro de las causas que pueden promover un aumento de la pre

hallan las neoplasias. La mayor parte de los tratamientos contra tumores enceflicos en perros estn surgiendo a partir de extrapolaciones de medicina humana. En este trabajo se

estadstica interesante relacionada a la etiologa y diagnstico, y asimismo intenta principalmente dar a conocer algunas de las alternativas teraputicas dirigidas a favorecer y prolo

vida de los pacientes caninos con neoplasias enceflicas. La mayora de estas terapias se halla actualmente en etapa de investigacin, e incluyen quimioterapia, radioterapia y otro cientficos.

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