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ACTUALIZACIN

Concepto y epidemiologa del alcoholismo. Mecanismos de lesin y muerte celular heptica inducidos por el alcohol
M. Marcos Martn y F.J. Laso Guzmn
Servicio de Medicina Interna II. Unidad de Alcoholismo. Hospital Clnico Universitario de Salamanca. Salamanca. Grupo de Trabajo Alcohol y Alcoholismo de la Sociedad Espaola de Medicina Interna.

PUNTOS CLAVE Concepto de alcoholismo. El trmino alcoholismo slo describe de forma general una situacin de consumo excesivo de bebidas alcohlicas Por ello, ante un paciente concreto, es necesario cuantificar la cantidad de alcohol consumida y buscar determinados signos o sntomas de trastornos relacionados con el alcohol (TRA) As podrn diagnosticarse tanto una situacin de consumo de riesgo de alcohol (> 40 g/da en varones y > 24 g/da en mujeres) como diversos TRA, entre los que se incluye la dependencia alcohlica. Epidemiologa del alcoholismo. El alcohol es la segunda sustancia de abuso ms consumida en Espaa por detrs del tabaco Un 76,7% de la poblacin ha consumido alcohol el ltimo ao, el 14,9% consumen alcohol a diario y el 5,5% son consumidores de riesgo El alcohol fue el responsable de 8.391 muertes en Espaa en 2004, con 22,6 aos de vida potencialmente perdidos de media (el 2,3% de la mortalidad total). Mecanismos etiopatognicos de dao inducido por alcohol. El etanol provoca lesin y muerte celular a travs de dos mecanismos interconectados Por un lado, el efecto txico que se deriva de su propio metabolismo, y por otro las alteraciones que provoca su consumo en el sistema inmune. Efecto txico directo del alcohol. El metabolismo del alcohol provoca dao celular alterando el potencial redox celular, al generar radicales libres de oxgeno, y mediante metabolitos txicos, como el acetaldehdo. Hepatopata alcohlica y sistema inmune. La activacin del sistema inmune inespecfico (a travs de la clula de Kupffer) provoca muerte celular e inflamacin heptica Asimismo, la activacin de los linfocitos T citotxicos o las alteraciones en la secrecin de citocinas de patrn Th1 o Th2 parecen influir en el desarrollo de esta enfermedad.

Concepto de alcoholismo
El trmino alcoholismo se utiliza habitualmente para describir de forma general una situacin de consumo excesivo de bebidas que contienen alcohol etlico o etanol (bebidas alcohlicas). Sin embargo, el consumo de estas bebidas puede conducir a una amplia variedad de escenarios clnicos dependiendo de la cantidad de alcohol ingerida y de cul sea el trastorno que produce su consumo. Los trminos genricos de alcoholismo o paciente alcohlico resultan imprecisos para describir una situacin concreta de consumo de alcohol1.

Cantidad de alcohol consumida


Ante la presencia de consumo de alcohol, lo primero es establecer la cuanta del mismo en gramos de alcohol puro al da. Para simplificar este clculo, en la prctica clnica lo habitual es preguntar por el nmero y tipo de bebidas consumidas, realizando posteriormente la transformacin a gramos mediante la unidad de bebida estndar (UBE). Una UBE equivale en Espaa a una copa de vino o cava (100 ml), una cerveza (250 ml) o media copa de destilados (25 ml), conteniendo cualquiera de estas consumiciones alrededor de 10 gramos de alcohol puro2. De esta forma es posible cuantificar de forma aproximada la cantidad de alcohol ingerida durante un

perodo de tiempo, multiplicando por 10 el nmero de UBE consumidas. Sin embargo, dadas las posibles variaciones en la graduacin de una misma bebida alcohlica, es necesario, en ocasiones, utilizar la frmula habitual:
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(Volumen (ml) graduacin 0,8 g/ml)/100 gramos de alcohol Donde volumen y graduacin alcohlica son, respectivamente, el volumen ingerido en mililitros y la graduacin alcohlica (en grados de alcohol) de la bebida que estemos considerando. De esta forma, la ingesta de medio litro de cerveza de 5 de graduacin, equivale a 20 gramos de alcohol puro (500 x 5 x 0,8 /100 = 20). Hay que tener en cuenta, adems, que algunas bebidas consideradas como sin alcohol, contienen etanol por debajo del lmite de 1,2 grados establecido legalmente para ser consideradas como bebidas alcohlicas.

cas (psicosis alcohlica, sndrome de dependencia alcohlica y abuso de alcohol), o el sndrome alcohlico-fetal. Adems, el alcohol est relacionado con violencia familiar y suicidios, y es un factor de riesgo en todo tipo de accidentes, tanto domsticos como de ocio y laborales. Como ya hemos comentado, pueden aparecer TRA en niveles de consumo tericamente de bajo riesgo. Dependencia alcohlica De entre los pacientes con consumo perjudicial, tanto la OMS en la clasificacin CIE-105, como la Asociacin Americana de Psiquiatra en el manual DSM-IV6 recogen el concepto de dependencia del alcohol. Comprende un conjunto de manifestaciones fisiolgicas, de conducta y cognitivas que se desarrollan tras el consumo repetido de alcohol y que tpicamente incluyen un fuerte deseo de consumir, dificultad en controlar el uso, persistencia en el consumo, reduccin de otras actividades sociales, aumento de la tolerancia y aparicin de sntomas de abstinencia. La necesidad de definir la presencia de dependencia alcohlica en un paciente viene dada porque influye en la cantidad de alcohol consumido y marca la necesidad de derivacin del paciente a un centro especializado para intentar la desintoxicacin. En la clasificacin DSM-IV de enfermedades mentales tambin se menciona el trmino abuso de alcohol, como un patrn desadaptado de consumo continuado de esta sustancia a pesar de los problemas persistentes o recurrentes (sociales, ocupaciones, psicolgicos o fsicos) causados o exacerbados por su consumo. La OMS no recomienda el empleo de este trmino, aunque contina utilizndose con asiduidad1,6.

Patrones de consumo: consumo de riesgo, perjudicial y dependencia del alcohol


Consumo de riesgo La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) define el consumo de riesgo (hazardous drinking) como la pauta de consumo de alcohol que aumenta el riesgo de consecuencias nocivas para el bebedor y para terceros. Se considera dentro de esta categora la presencia de un consumo de alcohol superior a 40 g/da o 280 g/semana en el varn y de 20-24 g/da o 170 g/semana en la mujer, as como la presencia de, al menos, un episodio mensual de consumo concentrado (binge drinking o consumo en atracones), definido como un consumo de alcohol superior a 60 g en el varn y 40 g en la mujer, concentrado en el tiempo (4-6 horas) y asociado con un cierto grado de intoxicacin etlica1. Como es imposible fijar con precisin el dintel de consumo de riesgo, dada la ausencia de un nivel seguro de ingesta de alcohol y la existencia de ciertas situaciones (embarazo, conduccin o manejo de maquinaria peligrosa, antecedentes de enfermedad mental o de alcoholismo) en las que cualquier consumo se considera de riesgo alto3, las definiciones ambiguas de consumo de alcohol responsable o moderado, deberan sustituirse por el trmino consumo de riesgo bajo1. Consumo perjudicial Esta categora la recoge la OMS en la clasificacin CIE-10 de enfermedades (harmful drinking) con la definicin de patrn de consumo de alcohol que causa dao a la salud, tanto fsico como mental (excluyendo los daos sociales). Para englobar el conjunto de daos causados por el etanol tambin se utiliza la expresin trastornos relacionados con el alcohol (TRA). Este trmino es muy amplio, y comprende cualquier enfermedad o problema social atribuible al consumo de bebidas alcohlicas4. Entre las ms de 60 entidades incluidas en el concepto de TRA podemos citar desde enfermedades neurolgicas (polineuropata, degeneracin cerebelosa, enfermedad de Wernicke), digestivas (gastritis, pancreatitis, enfermedad por reflujo gastroesofgico) o cardiovasculares (arritmias cardacas, miocardiopata, hipertensin arterial, enfermedad vascular cerebral), hasta psiquitri630
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Epidemiologa del alcoholismo


La Humanidad ha consumido alcohol desde hace ms de 9.000 aos, y la OMS estima que cerca de dos mil millones de personas consumen bebidas alcohlicas en el mundo3. El alcohol provoca, aproximadamente, 1,8 millones de muertes (el 3,2% de la mortalidad total) y 58,3 millones de aos de vida perdidos ajustados por discapacidad (el 4% del total), siendo responsable del 20-30% de los casos de cncer de esfago y de hgado, cirrosis heptica, epilepsia, homicidios y accidentes de trfico7.

Consumo de alcohol en Espaa


El alcohol es la sustancia de abuso ms extendida entre la poblacin espaola, si consideramos el consumo experimental y espordico, ocupando el segundo lugar, por detrs del tabaco, en cuanto al uso diario. El consumo de alcohol en Espaa fue de 10 litros de alcohol puro por habitante y ao en 2003, lo que nos sita por encima de la media europea (8,8 l). Se produjo una cada del 36% en el consumo per cpita entre 1980 y 2003, descenso similar al observado en otros pases de nuestro entorno, y se ha modificado tambin el tipo de bebida ms consumida, que ha pasado a ser la cerveza, por delante del

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vino8,9. Segn los datos de la Encuesta Nacional de Salud de 2006, el 70,6% de la poblacin mayor de 16 aos refiere haber consumido alcohol alguna vez en el ltimo ao10. La Encuesta Domiciliaria sobre Abuso de Drogas de 2005 arroja cifras ms altas, estimando la prevalencia del consumo de alcohol los 12 meses previos a la encuesta en el 76,7% y del consumo diario en el ltimo mes en el 14,9%, con una edad media de inicio en el consumo de 16,7 aos. Con respecto a los bebedores de riesgo, utilizando el punto de corte definido anteriormente (40 g/da para los varones y 24 para las mujeres), en el ao 2005 el 5,5% de la poblacin espaola se hallaba en esta categora (6,5% de los varones y 4,1% de las mujeres) y el porcentaje de poblacin que refiere haberse emborrachado alguna vez en el ltimo ao asciende al 19,7%. Los varones presentan mayor consumo de alcohol que las mujeres en cualquier grupo de edad considerado8. El patrn habitual de consumo se determina por la edad. As, el consumo diario es habitual en los grupos de mayor edad, mientras que el consumo de fin de semana y las borracheras predominan entre los jvenes8. Es particularmente alarmante que un 58% de los jvenes entre 14 y 18 aos se hayan embriagado alguna vez en su vida y que un 13,1% de los chicos y un 11,5% de las chicas en este grupo de edad se pueden clasificar como bebedores de riesgo11.

les de vida perdidos14.

Mecanismos de lesin y muerte celular hepticas inducidas por el alcohol


El etanol acta como un txico, provocando dao y disfuncin celular en numerosos tejidos de la economa por medio de distintos mecanismos. Con respecto al dao heptico inducido por alcohol, su patogenia no se conoce completamente en la actualidad, y trata de explicarse mediante dos teoras: a travs del efecto txico directo que se deriva del metabolismo del etanol en el hgado (teora metablica), y por las alteraciones que provoca esta sustancia en el sistema inmune (teora inmunolgica). Aunque las consideraremos por separado, ambas teoras se encuentran interrelacionadas, y pueden explicar tanto la lesin y muerte de los hepatocitos (apoptosis y necrosis) como la inflamacin y la fibrosis hepticas17,18.

Efecto txico directo del etanol


Metabolismo heptico del etanol El alcohol ingerido se absorbe en el estmago y en el intestino delgado. Una vez que accede a la circulacin, la mayor parte se metaboliza en el hgado y slo un 10% se elimina directamente por el rin, la piel o el pulmn. El metabolismo heptico se produce, sobre todo, a travs de dos vas. La principal oxida el etanol a acetaldehdo en el citosol, mediante la enzima alcohol-deshidrogenasa (ADH), utilizando como cofactor el nicotinamida adenindinucletido (NAD). De forma inducible, el alcohol tambin puede metabolizarse en el sistema oxidativo microsomal del retculo endoplsmico (MEOS, [microsomal ethanol oxidating system]) a travs de citocromos como el CYP2E1. El producto final de ambas rutas metablicas es el acetaldehdo, que se oxida posteriormente a acetato en las mitocondrias mediante la enzima aldehdo-deshidrogenasa (ALDH), utilizando NAD como cofactor. El acetato resultante de esta reaccin es oxidado a dixido de carbono y agua en los tejidos perifricos. El metabolismo del etanol conlleva numerosos efectos negativos, que revisamos brevemente a continuacin (fig. 1)19. Alteracin del metabolismo celular. La oxidacin del alcohol hasta acetato modifica el potencial redox celular, al disminuir el NAD y aumentar su cofactor reducido NADH. Este trastorno se ha considerado tradicionalmente el responsable, entre otros efectos, de la alteracin del metabolismo lipdico que induce el alcohol, consistente, en esencia, en una disminucin de la oxidacin de los cidos grasos y la consiguiente acumulacin de triglicridos en el hgado. Recientemente se ha constatado que en la patogenia del hgado graso alcohlico y de la inflamacin asociada al mismo interviene tambin el efecto directo del etanol sobre molculas tales como el receptor activado por proliferadores peroxismicos (PPAR-)20.
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Repercusiones sociosanitarias del consumo de alcohol


El alcohol fue el responsable de 8.391 muertes en Espaa en 2004, con 22,6 aos de vida potencialmente perdidos de media, aunque la cifra real es difcil de calcular, dado que depende del porcentaje de fallecimientos que se atribuyen al alcohol para cada causa de muerte. Este nmero de fallecimientos representa el 2,3% de la mortalidad total y una tasa de mortalidad de 19,4 fallecimientos por cada 100.000 habitantes. Las enfermedades digestivas causaron el mayor nmero de muertes, un total de 3.282, correspondiendo 2.962 de ellas a las diversas formas de expresin de la enfermedad heptica alcohlica (EHA)12. El consumo excesivo de alcohol provoca tambin un incremento en el uso de los servicios sanitarios. Se ha estimado que presentan un TRA el 10-20% de los adultos que acuden a las consultas de Atencin Primaria13. Asimismo, el alcoholismo causa unos 165.000 ingresos al ao en Espaa (equivalente al conjunto de ingresos de cinco grandes hospitales)14, y el consumo elevado de alcohol se asocia con mayores tasas de mortalidad y de ingreso en Unidades de Cuidados Intensivos15. El alcohol no slo aumenta la mortalidad y la morbilidad, sino que un consumo excesivo del mismo reduce la calidad de vida percibida16. Respecto al impacto econmico, se ha estimado que el coste anual del consumo de alcohol en Espaa podra ascender a 3.800 millones de euros por ao, aunque resulta difcil obtener estimaciones precisas, y en esta cifra no se han incluido ni las indemnizaciones por accidentes ni las prdidas productivas por los aos potencia-

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Toxicidad directa de los metabolitos

Etanol

Acetaldehdo

Acetato

O2 NAD

NADH RLO

Alteracin del metabolismo celular

Induccin de estrs oxidativo

Fig. 1. Efectos lesivos del metabolismo del alcohol. La oxidacin del etanol hasta acetato altera el metabolismo energtico celular (al modificar el balance NAD/NADH y consumir oxgeno), induce estrs oxidativo al aumentar los radicales libres de oxgeno (RLO), y genera metabolitos txicos como el acetaldehdo.

lica es la alteracin en la permeabilidad gastrointestinal que induce el etanol. La principal consecuencia de esta disfuncin es el aumento en la cantidad de endotoxina bacteriana (lipopolisacrido de pared celular de las bacterias gramnegativas) que accede desde la luz del intestino a la circulacin portal. La endotoxinemia as generada es capaz de activar a las clulas del sistema monocito-macrfago (incluyendo las clulas de Kupffer hepticas y los monocitos de sangre perifrica) a travs de su interaccin con el receptor de membrana CD14 y el receptor 4 de tipo peaje (TLR4 [toll-like receptor 4]). Una vez activadas, dichas clulas son capaces de producir citocinas proinflamatorias. Se desconoce el mecanismo exacto por el que el etanol modifica la permeabilidad gastrointestinal. Los estudios realizados apuntan a que la alteracin se encuentra en las tight junction del epitelio gastrointestinal, y que es tanto el etanol de forma directa como el acetaldehdo (procedente del metabolismo del etanol por las bacterias del tubo digestivo) los responsables de este trastorno26. De forma novedosa, se ha sugerido tambin que el alcohol inhibe la secrecin de adiponectina en el tejido celular subcutneo, con lo que se favorecera el desarrollo de esteatosis heptica27.

Induccin de estrs oxidativo21-23. El alcohol provoca en los hepatocitos un aumento de radicales libres de oxgeno (RLO), como los radicales hidroxietilo. Son generados, entre otras causas, por induccin enzimtica de la CYP2E1, alteracin de la cadena electrnica mitocondrial, deplecin de antioxidantes como el glutatin reducido o alteracin en el metabolismo del hierro heptico. El incremento de RLO conduce a un ambiente oxidativo no slo en el hepatocito, sino tambin en las clulas de Kupffer y las clulas estrelladas hepticas, eje central de todas las hiptesis que explican la EHA. El estrs oxidativo es capaz de daar macromolculas y estructuras celulares a travs de la peroxidacin lipdica y de la oxidacin de ADN y protenas. Recientemente se ha destacado el papel del estrs oxidativo del retculo endoplsmico en la gnesis del dao heptico inducido por alcohol: el etanol, a travs de la acumulacin de homocistena en dicha estructura, altera el plegamiento de las protenas. Toxicidad de metabolitos20,24,25. El acetaldehdo generado en el metabolismo del etanol es muy txico, debido a que puede unirse de forma covalente a otras macromolculas formando complejos conocidos como aductos. La unin con el acetaldehdo altera la funcin de numerosas protenas, como el propio citocromo CYP2E1, las enzimas reparadoras del material gentico o las glutation-S-transferasas (GST), favoreciendo as la aparicin de estrs oxidativo. La formacin de estos complejos promueve tambin fibrosis al intervenir en la formacin del colgeno y, asimismo, activa el sistema inmune, al modificar las protenas expresadas en la membrana celular. Otros metabolitos del etanol (como el malonil-aldehdo) pueden tambin generar aductos. Repercusin heptica del efecto del etanol en otros tejidos Otro aspecto clave en la patogenia de la hepatopata alcoh632
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Hepatopata alcohlica y sistema inmune


El consumo de alcohol provoca numerosas alteraciones en el sistema inmunolgico, tanto en la respuesta inespecfica o innata como en la respuesta especfica humoral y celular. Aunque es clsica la idea de que el alcohol provoca un estado de inmunodeficiencia, recientemente se ha observado tambin que el alcoholismo se asocia con una activacin del propio sistema inmune, que contribuye al desarrollo de la EHA17,28,29, aspecto del cual nos ocuparemos a continuacin. Activacin del sistema inmune inespecfico Un elemento clave en el desarrollo de la hepatopata alcohlica es la activacin de la clula de Kupffer, que secreta as citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-), interleucina 1 (IL-1) o IL-6 y quimiocinas como la IL-830. La secrecin de TNF- se ha relacionado claramente con el desarrollo de hepatopata alcohlica en distintos modelos experimentales, al producir lesin y muerte celular (apoptosis y necrosis), as como inflamacin (fig. 2). Esta activacin tambin se observa en clulas presentadoras de antgenos de alcohlicos crnicos, como las clulas dendrticas y los monocitos31,32. El principal responsable de la sntesis de estas citocinas es el factor de transcripcin denominado NF-B (factor nuclear kappa-B), liberado del citoplasma en respuesta a la interaccin de la endotoxina intestinal con sus receptores en la membrana de la clula de Kupffer, y como consecuencia del exceso de RLO y de acetaldehdo procedentes del metabolismo del etanol en el hepatocito. El efecto inhibidor del alcohol sobre la secrecin de IL-10 y sobre los PPAR favorece tambin la activacin de la clula de Kupffer26,33,34. La inflamacin heptica vinculada a la secrecin de es-

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Etanol Intestino

Endotoxina

Etanol Hepatocito

NF-B

ARNm

TNF-

RLO y acetaldehdo

Clula de Kupffer Apoptosis Necrosis B Fagocitosis de restos de hepatocitos Secrecin de TNF-, IL-1, IL-6, quimiocinas e eicosanoides

Hepatocito RLO y acetaldehdo NF-B IL-8

NF-B

Clula de Kupffer

Inflamacin

seales antiapoptticas que aumenten la proliferacin y la supervivencia celulares. El propio etanol es el factor que inclina la balanza hacia el efecto lesivo en la hepatopata alcohlica. Algunos de los responsables de esta vulnerabilidad hepatocitaria a los efectos del TNF- en la EHA son la deplecin de antioxidantes o la liberacin de factores proapoptticos tras el dao mitocondrial que provoca el metabolismo del alcohol, ilustrando as una vez ms la ntima conexin entre las dos teoras patognicas mencionadas37. En el contexto de la respuesta inmune inespecfica, tambin conviene sealar la intervencin de los neutrfilos, reclutados por quimiocinas como la IL-8. Estas clulas estn presentes en el infiltrado leucocitario que acompaa a la hepatitis alcohlica y se correlacionan con la lesin heptica. En el hgado se encuentran tambin numerosas clulas natural killer (NK), activadas por IL-12 e interfern (IFN-). Aunque las clulas NK son reactivas ante el lipopolisacrido bacteriano y el alcohol induce alteraciones en las mismas, se desconoce su influencia sobre la EHA38,39.

Fig. 2. Mecanismos de muerte celular e inflamacin heptica. A. La endotoxina y el metabolismo del etanol activan el factor nuclear kappa B (NF-B) de las clulas de Kupffer, induciendo la sntesis de citocinas proinflamatorias. El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) secretado provoca lesin y muerte celular (necrosis y apoptosis) al actuar sobre el hepatocito sensibilizado por los radicales libres de oxgeno (RLO) y el acetaldehdo. B. Las citocinas proinflamatorias, la fagocitosis de los restos hepatocitarios, los RLO acetaldehdo contribuyen a la inflamacin heptica activando el NF-B. IL: interleucina. Modificada de Laso FJ et al17.

tas citocinas se amplifica con la fagocitosis de los restos hepatocitarios necrticos por las clulas de Kupffer, fenmeno que activa de nuevo al NF-B con la consiguiente sntesis de nuevos mediadores de la inflamacin (fig. 2). En contra de lo que se ha pensado tradicionalmente, la fagocitosis de restos apoptticos podra tambin inducir inflamacin a travs de la produccin de TNF-. El mismo hepatocito colabora con esta respuesta inflamatoria al liberar quimiocinas como la IL-8. La presencia de otros factores hepatotxicos puede promover, asimismo, una mayor inflamacin; la sobrecarga frrica, por ejemplo, activa el NFB de las clulas de Kupffer, colaborando de esta forma en el desarrollo de EHA35,36. Pese al papel clave del TNF- en la EHA, hay que destacar que esta citocina no es txica per se sobre los hepatocitos, ya que puede provocar tanto inflamacin y muerte como

Activacin del sistema inmune especfico Diversos estudios muestran que el etanol activa, sobre todo, los linfocitos T CD8+, lo que podra conducir a la formacin de clones autorreactivos de linfocitos T citotxicos que actuaran contra las propias clulas hepticas, con la consiguiente necrosis y apoptosis. Esta activacin estara favorecida por los siguientes factores: expresin de determinadas molculas HLA-I en las clulas hepticas, provocada por el etanol, accin inmungena de la endotoxina y de los neoantgenos constituidos por aductos, y secrecin aumentada de citocinas proinflamatorias como la IL-1217,40,41. Asimismo, tambin activan a los linfocitos T CD8+ ciertas citocinas de patrn T-helper (Th)-1, como IL-2 e IFN-, secretadas por los linfocitos T CD4+42,43. Por otra parte, diversos datos experimentales sugieren que un cambio en esta respuesta Th1 hacia un patrn de secrecin de citocinas Th2 (por ejemplo, IL-4 e IL-13) favorece el desarrollo de fibrosis heptica, tal y como se ha comprobado en otros modelos de cirrosis heptica, como en la asociada a la esquistosomiasis. En la hepatopata alcohlica, sin embargo, los datos sobre la
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Clula de Kupffer

Plaquetas Clula endotelial

aumente la secrecin de MMP2 (que degrada el colgeno de tipo IV)47,48.

Bibliografa
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Clula estrellada

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CONCEPTO Y EPIDEMIOLOGA DEL ALCOHOLISMO. MECANISMOS DE LESIN Y MUERTE CELULAR HEPTICA INDUCIDOS POR EL ALCOHOL
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