CAPITULO 1 Epidemiologa y etiologa de los trastornos por uso de alcohol.

1.1 PREVALENCIA DEL CONSUMO DE ALCOHOL Y DE LOS PATRONES DE USO

Espaa es considerado un pas vitivincola donde el comercio del vino representa un elemento importante del producto interior bruto y muchas de las tradiciones culturales giran en torno al vino. sto ha contribuido a que histricamente se haya convivido con la problemtica del alcoholismo y tambin ha condicionado la forma en que se han afrontado dichos problemas. Patrn de consumo de alcohol Segn los datos de World Drinks Trends del ao 1996, Espaa figura como el 5 pas consumidor de alcohol, con 10,2 litros per capita en 1995. Gil, Robledo y Rubio (1998) estiman que durante la dcada de los noventa el consumo en nuestro pas se ha estabilizado entre los 9-10 litros de etanol por habitante al ao. Con los datos epidemiolgicos de las encuestas nacionales de salud de los aos 93, 95, 97, 99 y 2001 puede afirmarse que ms del 60% de la poblacin mayor de 16 aos, consume alcohol habitualmente, estimndose la prevalencia para los bebedores de riesgo del 4% (Gil, Robledo y Rubio, 1998). Portella y cols. (1998) sitan la proporcin de abstemios en el 39 % (un total de mas de 12 millones), la proporcin de bebedores ligeros en el 41%, el 14% seran bebedores moderados, la de altos (525 cc/semana) en 2% y la de excesivos (700 cc/semana) del 2%. El perfil del bebedor excesivo, es el de un varn, mayor de 26 aos (frecuentemente entre 46-65 aos de edad), de poblacin pequea, y de grupo socioeconmico medio bajo. El perfil del bebedor ligero, es el de una mujer, de ciudad grande, de clase media-alta. El perfil del bebedor habitual, seria el de un hombre joven. Los datos de la ltima Encuesta domiciliaria sobre consumo de drogas realizada en 2003 (DGPNSD, 2004) sealan que el 89,9% de los espaoles entre 15 y 65 aos han tomado alguna bebida alcohlica a lo largo de su vida. El 23% de la poblacin son bebedores habituales y 9,9% tiene un consumo por encima de los lmites de riesgo (Tabla 1). El grupo de los varones es el que ms das bebe (13,6 das/mes), con predominio de los grupos de edad comprendidos entre los 40-50 aos (Tabla 2). Los jvenes concentran sus consumos en los fines de semana y los adultos a lo largo de la misma. Con relacin a las embriagueces, el 1,1% de la poblacin compuesta por bebedore y no bebedores se embriaga a diario (291.000 personas). El perfil sociodemogrfico de los que se embriagaban es el de un varn de edad comprendida entre 19-28 aos, bebedor diario o de 1-2 veces por semana. Bebidas consumidas Las preferencias actuales de la poblacin espaola sealan que la cerveza (36,3%), el

vino (29,8%) y los combinados (20,7%), son las bebidas ms consumidas durante los fines de semana, mientras que el vino (20,6%) y la cerveza (20,0%) se mantienen preferentemente de lunes a jueves. La tabla 3 recoge el tipo de bebida consumida por grupos de edad y sexo. Como puede verse, los jvenes suelen beber cerveza y combinados, mientras que los adultos vino y cerveza. Todos los tipos de alcoholes son utilizados por los hombres ms que por las mujeres a excepcin de los licores de frutas, durante los fines de semana. En sntesis, en el momento actual sigue aumentando el consumo de cerveza y disminuyendo el de vino, permaneciendo estables o en reduccin muy suave, el consumo de destilados.

TABLAS Y FIGURAS

Tabla 1. Tipologa de los bebedores en das laborables segn consumo medio de alcohol, edad y sexo
Frecuencia (miles) % Varn Mujer 15-18 19-28 29-38 39-48 49-65

Abstinente Ligero Moderado Alto Excesivo Gran riesgo Total

Alto+Exesivo+ Gran Riesgo

6.741 4.568 2.345 438 388 670 15.152

44,5 30,2 15,5 2,9 2,6 4,4 100,0 9,9

35,4 31,1 21,0 3,3 3,5 5,7 12,5

58,5 28,7 6,9 2,3 1,1 2,5 5,9

81,8 10,8 5,2 0,05 0,07 1,1 2,3

62,9 19,5 9,5 2,6 2,0 3,5 8,1

42,2 30,8 17,6 3,1 2,8 3,6 9,5

30,0 38,8 17,8 3,4 3,8 6,2 13,4

25,3 41,0 21,7 3,4 2,7 5,9 12,0

Fuente: Encuesta domiciliaria sobre consumo de drogas, 1997 (DGPNSD, 1999). La clasificacin de bebedores se ha hecho segn criterios de la Direccin Genral de Salud Pblica, segn la cual una UBE equivale a 12,5 ml de etanol, y considera como Abstinente cuando el sujeto toma 0 UBE/da; Ligero 1-2 UBE/da; Moderado 3-6 UBE/da; Altos 7-8 UBE/da; Excesivos 9-12 UBE/da; Gran riesgo > 13 UBE/da.

Tabla 2. Evolucin de las edades medias de inicio al consumo de alcohol entre los nacidos en el periodo 1934/84 Periodo de nacimiento 1934-1950 1951-1960 1961-1970 1971-1980 1981-1984 Total Grupo de edad 49-65 39-48 29-38 19-28 15-18 Edad media en que prob alguna bebida 18,4 17,5 16,5 15,8 14,6 16,86

Fuente: Encuesta domiciliaria sobre consumo de drogas, 2003 (DGPNSD, 2004)

Tabla 3. Tipos de bebidas alcohlicas consumidas en das laborables y de fin de semana, segn edad y sexo Grupos Grupo de edad Jvenes (15-28 aos)
Laborable Fin de semana
Vino Cerveza Aperitivos Combinados Licor de frutas Licores de alta graduacin

6,7 15,7 27,7 37,7 28,2 35,9 13,1 23,7

16,2 41,2 21,8 33,6 30,2 46,7 9,8 25,8

1,0 5,7 1,7 6,4 2,0 6,6 0,9 5,7

3,3 36,8 2,7 12,3 4,7 27,5 1,1 13,9

1,3 9,8 1,0 3,5 1,5 5,4 0,7 5,9

1,1 5,8 2,6 6,4 3,7 10,0 0,4 2,5

Adultos (29-65 aos)

Laborable Fin de semana

Sexo Varones
Laborable Fin de semana

Mujeres
Laborable Fin de semana

Fuente: Encuesta domiciliaria sobre consumo de drogas, 2003 (DGPNSD, 2004).

1.2 PATRN DE COMPLICACIONES SANITARIAS DEL CONSUMO DE ALCOHOL

En general, diversos estudios confirman que tambin en Espaa, existe una mayor prevalencia de problemas cuanto mayor es el consumo. As por ejemplo, Gili y cols. (1989) sealaron un riesgo diez veces mayor de presentar problemas personales, familiares y sociales, entre los bebedores de ms de 200 gr. alcohol/semana. Diferentes estudios han puesto de manifiesto que por encima de esas cantidades se incrementa cinco veces el riesgo para muerte violenta, en seis para cirrosis y para esteatosis heptica, y en dos para la hipertensin arterial. La estimacin de la prevalencia de bebedores dependientes de alcohol es difcil, y generalmente basada en la determinacin de variables relacionadas con la cantidad y con la frecuencia de bebida y menos veces con criterios diagnsticos clnicos de dependencia. En epidemiologa suele utilizarse como criterio de "dependencia probable", un consumo continuado de ms de 80 g/etanol al da durante ms de 10 aos para el hombre y ms de 40 g/da para la mujer. El estudio de Portella y cols. (1998), estima que en nuestro pas el porcentaje de dependientes es del 2% de la poblacin de ms de 16 aos, es decir unas 627.400 personas. En el mismo estudio se clasifica el 4% de la poblacin de ms de 16 aos como bebedores problemas, lo que supondra aproximadamente 1.255.000 personas. En el nivel de Atencin Primaria de Salud, se encuentra una elevada proporcin de bebedores de riesgo, que varia del 12 al 25 % en hombres. Del Rio (1998) encontr un 5,6 % de hombres y 0,5% de mujeres probables alcohlicos en una muestra de ms de 1.500 pacientes. Con relacin a Atencin especializada, Rods (1999) encontraba en el servicio de Urgencias del Hospital Clnico de Barcelona, que el 50 % de las personas mayores de 18 aos beban alcohol a diario, otro 15 % beban en fin de semana, y nicamente un 20% eran abstemios. En servicios de hospitales generales, diferentes estudios ponen de manifiesto que en los Servicios de Medicina Interna, Ciruga y Traumatologa, la proporcin de pacientes ingresados en los que se detectan trastornos por uso de alcohol suele ser superior al 30% (Santo-Domingo y cols. 1985, Cirera y cols., 1985). Con relacin a la siniestralidad hay datos que relacionan el consumo de alcohol con el 50% de los accidentes de trfico mortales y con el 15-35% de lo accidentes de trficos con heridos graves. Tambin se considera el responsable del 30% de los accidentes laborales. Del coste que supone para el pas las bajas por accidente laboral, el 17% corresponde a la fraccin atribuible al alcohol. Por ltimo, se supone est presente en el 40% de los actos criminales. La mortalidad relacionada con el alcohol ha disminuido de 1980 a 1990, pasando de 33,6 personas por 100.000 habitantes (58 hombres y 14 mujeres por 100.000), a

31/100.000 (54 hombres y 12 mujeres por 100.000). Utilizando como referencia la estadstica "Defunciones segn causa de muerte" , durante 1994 se produjeron 12.348 defunciones por consumo de alcohol, lo que representa el 3,8% de todas las muertes. La tabla 4 recoge los datos de 1995, de forma que los fallecimientos por alcohol representan un 3,5% del total, siendo las patologas hepticas las ms frecuentes. Actualmente Espaa figura como el 8 pas segn mortalidad por cirrosis, con 21 muertes por cirrosis por 100.000 habitantes al ao. Prada y cols. (1996) calcularon que los aos potenciales de vida perdidos atribuibles al alcohol, durante 1990 eran 194.868 (154.714 para varones y 40.154 para mujeres). La media de aos de vida potenciales perdidos por cada muerte atribuible al alcohol, hasta los 65 aos, fue de 7.5 aos. Segn Portella y cols (1998), esta cifra alcanza los 224.370 aos. Los citados autores evalan los costes econmicos atribuibles al alcohol en Espaa, basndose en datos del Ministerio de Sanidad de 1995, en un total de 637.717 millones de pesetas en un ao. De ellos, los costes directos ascenderan a 228.429 (36 %) y los indirectos a 409.288 (64 %).

Tabla 4. Mortalidad atribuible al alcohol en Espaa (Ao, 1995)

Causa de muerte Cirrosis y otras enfermedades crnicas del hgado Accidentes de trfico de vehculos de motor Pancreatitis aguda Psicosis alcohlica Dependencia alcohlica Abuso de alcohol Intoxicacin accidental por alcohol no clasificada en otra parte Suicidios y lesiones autoinflingidas Cardiomiopata alcohlica Gastritis alcohlica Polineuropata alcohlica Pancreatitis crnica Tumor maligno de labio, cavidad oral, laringe Tumor maligno de esfago Tumor maligno de laringe Homicidio Total Cifras absolutas 6.897 5.752 1.068 57 230 6 11 3.157 31 0 5 38 2.181 1.791 1.893 353 23.470 Fraccin atribuible (%) 70 40 42 100 100 100 100 25 100 100 100 60 50 75 50 46 N de muertes atribuibles 4.8248 2.301 449 57 230 6 11 789 31 0 5 23 1.090 1.343 946 162 12.271

Fuente: Defunciones segn la causa de la muerte 1995. INE 1998

1.3 ETIOLOGIA DE LOS TRASTORNOS POR USO DE ALCOHOL. MODELOS DE ALCOHOLISMO

La conducta de beber alcohol est influido por factores biolgicos, psicolgicos y sociales. De ah que tambin sean estos tres tipos de factores los implicados en la etiologa de los trastornos por uso de alcohol (abuso y dependencia). Para entender su relacin con estos trastornos (abuso y dependencia) se expondrn inicialmente las bases biolgicas de la dependencia alcohlica, posteriormente se resumirn los resultados ms relevantes que desde la gentica, la psicologa y la sociologa parecen estar implicados en estos trastornos. Posteriormente se enumeran los modelos que sobre alcoholismo han surgido para poder entender algunas propuestas hechas desde la prevencin o desde la praxis. 3.1. MECANISMOS IMPLICADOS EN LA DEPENDENCIA DEL ALCOHOL Circuitos anatmicos de la recompensa La localizacin de los circuitos de recompensa se ha realizado tras la administracin intracraneal de drogas en animales de experimentacin. Los resultados obtenidos indican que las zonas implicadas son: haz prosenceflico medial, rea tegmental ventral, hipotlamo lateral y reas de la corteza prefrontal. El haz prosenceflico medial est formado por fibras que conectan el tubrculo olfatorio, la banda diagonal de Broca, el septo y el ncleo acumbens con el hipotlamo y el rea tegmental ventral (ATV). El rea tegmental ventral recibe aferencias entorrinales, corticales prefrontales y otras procedentes de regiones lmbicas implicadas en funciones motivacionales-emocionales como la amgdala y el hipotlamo lateral. Tambin recibe proyecciones del locus coeruleus y de los ncleos del rafe. El hipotlamo lateral y la corteza prefrontal estn conectados mediante aferencias y eferencias con el rea tegmental ventral y el ncleo acumbens. El ncleo acumbens es una especie de transformador entre regiones cerebrales. Convierte seales recibidas del sistema lmbico en acciones motivacionales a travs de sus conexiones con el sistema motor extrapiramidal. La actuacin sobre el sistema de recompensa de algunas estructuras lmbicas como la amgdala, la corteza prefrontal y el hipocampo, se realiza a travs de este ncleo. Adems, las conexiones del rea hipotalmica lateral permiten al ncleo acumbens influir sobre las secreciones neuroendocrinas. Este ncleo tambin est conectado con los ncleos simpticos y parasimpticos del tronco y mdula y con los ncleos plido ventral y globo plido subcomisural, es decir que integra funciones motor-viscerales y motor-somticas. Se considera que el sistema de recompensa se activa por un mecanismo de reforzamiento comn a todas las drogas. Para ello, las seales procedentes del crtex, hipotlamo lateral y otros ncleos convergen en las neuronas dopaminrgicas del ATV. De entre ellas, las que se proyectan al ncleo acumbens forman el ncleo central del sistema de recompensa. Estas neuronas estn contenidas en el haz prosenceflico medial que conecta ambas regiones.

El sistema dopaminrgico mesocorticolmbico parece jugar un papel modulador de la actividad del estriado ventral, un regin implicada en la conversin de emociones en acciones motivadas que pueden implicar actos motores. Esto podra explicar la relacin existente entre el deseo y el movimiento compulsivo del adicto. Vas de neurotransmisin Dopamina (DA) Las vas dopaminrgicas principales son: sistema nigro-estriado, sistema mesolmbico, mesocortical y tubero-infundibular. El sistema mesolmbico se origina en el rea tegmental ventral, asciende por la zona hipotalmica lateral e inerva estructuras lmbicas como el tubrculo olfatorio, ncleo central de la amgdala, ncleo septal lateral y ncleo intersticial de la estra terminal. Otra parte de las fibras originadas del ATV terminan en el ncleo acumbens, que representa sobre el plano anatmico y funcional el intermediario entre el sistema lmbico y estriado. El receptor dopaminrgico est conectado a la adenilciclasa. Se han descrito cuatro tipos de receptores dopaminrgicos (D-1,D-2,D-3,D4). El GABA, la serotonina, la glicina ejercen un papel inhibidor sobre las neuronas dopaminrgicas. La acetilcolina disminuyen la liberacin de dopamina en el estriado. El cido glutmico aumenta la liberacin de DA en el estriado y las encefalinas producen un aumento del recambio dopaminrgico en estriado y sustancia negra. La mayora de las drogas que producen euforia liberan dopamina (DA) en el ncleo acumbens y en la corteza prefrontal. La liberacin de DA puede ser directa (inhibicin de la recaptacin) o indirecta (inhibiendo las neuronas GABA que inhiben la va DA). Ciertos estudios han demostrado que el bloqueo de receptores D-1 y D-2 atena las acciones de refuerzo de las drogas, lo que apoya la funcin DA en el inicio de la adiccin. Un tema muy controvertido es el de que un polimorfismo gentico del receptor D-2 est relacionado con el consumo de drogas. Cuando las drogas liberan DA se produce un efecto de adaptacin homeosttica, de forma que cuando se suspende, la liberacin de DA disminuye por debajo de lo normal. Esto explica la sensacin de decaimiento tras la supresin de estimulantes y algunos aspectos de la abstinencia de nicotina, opiceos y alcohol. Opioides endgenos El cerebro produce opioides endgenos que estn implicados en el apetito, respuesta al dolor y al estrs. Los receptores opioides estn ampliamente distribuidos en mdula espinal, hipotlamo y otras zonas del SNC. Tambin existen receptores opioides en cuerpos celulares y terminaciones de neuronas dopaminrgicas. Los opiceos como la morfina o la codena actan sobre los receptores opioides disparando el sistema. Otras drogas como el alcohol y los estimulantes pueden liberar opioides endgenos, lo que podra explicar el efectos de la naltrexona (antagonista opiceo) en el tratamiento de estas dependencias. Existen varios tipos de receptores opioides pero los ms relevantes son el mu, kappa y delta. Los receptores mu y delta median las acciones euforizantes de los opiceos (en el caso del consumo de alcohol el delta es el ms importante). La estimulacin de los receptores kappa produce aversin. Noradrenalina (NA)

Las clulas que contienen NA estn localizadas bilateralmente en el bulbo y puente. El locus coeruleus, situado en el puente, representa la mayora de clulas noradrenrgicas. De hecho, la mayora de las terminaciones NA del SNC proceden de este ncleo. Los receptores para la NA pueden ser tipo alfa (1 y 2) o beta (1 y 2). Los receptores beta son postsinpticos y los alfa son pre y postsinpticos. Los receptores beta van unidos a la adenilciclasa. Tanto los receptores alfa como beta pueden existir bajo dos conformaciones: baja y alta afinidad por el agonista. Algunos datos clnicos sugieren que la reduccin prolongada de la actividad noradrenrgica puede predisponer a que el alcoholismo recidive, de forma que se podran emplear frmacos que revertiesen ese proceso. Serotonina (5-HT) La serotonina (5-HT) es secretada por los ncleos del rafe situados en el troncoencfalo. Se han descrito numerosos receptores para la 5-HT. Algunos van unidos a canales inicos y otros van asociados a la adenilciclasa. La 5-HT ejerce acciones relacionadas con el apetito, impulsividad y deseo de consumir droga. Los alcohlicos que empiezan con los problemas precozmente y tienen conductas delictivas presentan un recambio cerebral lento de 5-HT, tal vez debido a un polimorfismo en sus genes para la enzima triptfano-hidroxilasa. Este subgrupo tambin muestra una sensibilidad alterada para el receptor de la 5-HT. La utilizacin de inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) reduce el consumo en grandes bebedores sociales, aunque por un periodo de tiempo limitado. Otros receptores y transmisores El Gaba es un aminocido inhibidor y el glutamato (activa el receptor NMDA) es excitador. Las benzodiacepinas se unen al complejo GABA. El alcohol y los barbitricos aumentan la funcin GABA y bloquean el receptor NMDA. Tras la ingestin continuada de alcohol o barbitricos se produce un aumento compensatorio de los receptores NMDA. Durante la abstinencia se produce una activacin de los NMDA que podra explicar los efectos neurotxicos de los grandes bebedores. La colecistocinina y sus receptores A y B estn relacionados con la ansiedad. As, la supresin, tras el uso continuado de drogas como las benzodiacepinas, el alcohol y la cocana, produce una activacin del receptor B con la consiguiente ansiedad. Canales del calcio La regulacin de la homeostasis intracelular del calcio es crtica para todas las clulas. El paso de este in a travs de las membranas celulares se realiza en los canales del calcio. El alcohol y otras drogas alteran sustancialmente los canales del calcio tipo L. La administracin de alcohol reduce la entrada de calcio a travs de dichos canales, ello produce un incremento adaptativo en su nmero, de manera que en el sndrome de abstinencia el flujo de iones es excesivo y pueden producirse daos celulares. Los antagonistas del calcio tipo nitrendipeno bloquean algunos aspectos del sndrome de abstinencia del alcohol y cuando se administra con etanol impide el incremento del nmero de canales L. Mecanismo de actuacin de las drogas de abuso A lo largo de las ltimas dcadas el estudio de los mecanismos implicados en la dependencia a las drogas se ha ido desplazando desde los neurotransmisores y receptores hasta los procesos de expresin gnica.

Las drogas ejercen sus efectos a travs de la actuacin sobre diferentes sistemas de transmisin. De forma genrica podemos decir que los efectos agudos de una droga producen una alteracin en la disponibilidad de uno o varios neurotransmisores. La utilizacin continuada de la droga producir cambios en el nmero de receptores sobre los que interactan los neurotransmisores. Si una droga determinada produce un aumento en la disponibilidad de un neurotransmisor se altera la homeostasis de dicha va. En un intento por recuperar una situacin de equilibrio se producir una disminucin en el nmero de receptores. Esto har que hagan falta dosis mayores para producir el mismo efecto (tolerancia). Cuando la droga deje de administrarse nos encontraremos con una va hipofuncionante. Por contra, si la droga produce inhibicin de un sistema, este efecto se contrarrestar con un aumento del nmero de receptores, de forma que cuando falte la droga estaremos frente a un sistema con un gran nmero de receptores responsables de la hiperactivacin de dicha va. La mayora de la drogas de abuso presentan diferentes tipos de tolerancia, la ms comn es la conductual. El alcohol y los barbitricos, mediante la induccin enzimtica en el tejido heptico desarrollan tolerancia farmacocintica. La tolerancia farmacodinmica se lleva a cabo mediante diferentes mecanismos: disminucin del nmero de receptores (down regulation), alteraciones en el acoplamiento a los receptores y por acciones sobre otros sistemas neuronales. Desde una perspectiva psicofarmacolgica (figura 1) la conducta de bsqueda de sustancia est controlada por cuatro factores fundamentales: los efectos reforzantes, los discriminativos, los aversivos y los estmulos condicionados de las drogas. Los reforzantes suelen estar asociados a euforia o sedacin. Los discriminativos son efectos producidos por las drogas que indican al individuo que se trata de la sustancia esperada. Los efectos aversivos disminuyen la probabilidad de que la droga vuelva a autoadministrarse. Los estmulos condicionados a los efectos de las drogas son muy importantes en los procesos de recada. Los efectos reforzantes van a depender de diferentes variables. En primer lugar del tipo de efectos que sobre la conducta ejerza la droga. Los efectos asociados comnmente al consumo de drogas estn relacionados con la produccin de euforia, sedacin, mejora del funcionamiento y alivio de la sintomatologa de abstinencia. Los mecanismos neuronales involucran a las alteraciones que sobre las monoaminas o sobre lo neuropptidos ejercen las drogas. En este sentido, las drogas de abuso ejercen su accin sobre la va dopaminrgica mesolmbica. Entre las variables moduladoras estaran factores ambientales como el patrn de uso social de una droga, la presin de grupo para el consumo, la historia previa de uso de drogas, la historia de aprendizaje del sujeto y los factores genticos que pueden alterar su respuesta a una determinada droga. Neurobiologa del alcohol Aunque este tema es abordado ms ampliamente en la Unidad 2, aqu se recogen los hechos ms relevantes para entender el desarrollo de la dependencia. Adoptando una visin simplificadora, puede decirse que hay dos tipos de fenmenos que contribuyen al desarrollo de la dependencia: a) Los relacionados directamente con la actuacin sobre el sistema de recompensa. Es decir, aquellas acciones del alcohol que promueven el consumo por su capacidad para actuar como refuerzo positivo; b) los que implican a otros sistemas de forma que el consumo de alcohol se comporta como un refuerzo negativo. De alguna manera se proponen los fenmenos relacionados con las conductas en las cuales el bebedor desea beber alcohol para sentirse bien (refuerzo positivo) y aquellas en las que el sujeto desea consumir para evitar el malestar asociado a la sintomatologa de abstinencia (refuerzo negativo). La tabla 5 recoge los fenmenos ms importantes implicados en la dependencia alcohlica.

Alcohol, sistema opioide y circuito de recompensa Se ha hipotetizado que el etanol directamente o algunos de los productos de su metabolismo (tetrahidroisoquinolinas) pueden actuar sobre el sistema opioide, produciendo cierta sensacin de euforia. El etanol acta a travs de los receptores mu, delta y kappa, sobre los sistema beta-endorfnicos, encefalnicos y de las dinorfinas, respectivamente. Las dos primeras acciones producen un aumento en la liberacin de DA en el circuito de la recompensa. Los efectos clnicos producidos por estas acciones son: gratificacin (por su accin sobre el subtipo 1 del receptor mu), deseo de consumir alcohol (por sus acciones sobre subtipos delta-1 y mu-1). El uso continuado hace que estos receptores estn implicados en el desarrollo de la dependencia. Por lo tanto el consumo agudo, a travs del sistema opioide, producira un aumento de DA en ncleo acumbens. El uso continuado ocasionara una menor disponibilidad de DA, es decir, un estado de hipodopaminrgia, que se traducira en el deseo de beber para que la transmisin dopaminrgica volviera a la situacin inicial. La figura 2 recoge este mecanismo de accin. Por otra parte, la serotonina y el GABA, que tambin son alteradas por el alcohol, pueden estar implicados como reforzadores, sin que medie el sistema opioide. Es sabido que determinadas personas utilizan el alcohol con ansioltico. En determinadas personas, el humor triste puede favorecen que el sujeto recurra al alcohol para conseguir efectos euforizantes. Neuroadaptacin a los efectos crnicos del alcohol y dependencia El consumo continuado de alcohol ocasiona una serie de fenmenos de adaptacin a la droga de forma que cuando pasa un cierto nmero de horas y el sujeto no ha consumido se ponen en marcha una serie de manifestaciones (sintomatologa de abstinencia) que hacen que el sujeto vuelva a consumir para evitarla. A continuacin se resumen los fenmenos ms caractersticos. El consumo agudo de etanol provoca: Aumento en la fluidez de la membrana plasmtica y por tanto el movimiento de los fosfolpidos en la bicapa lipdica. Este efecto podra alterar la excitabilidad neuronal y contribuir a las acciones inhibidoras del etanol. La inhibicin de los canales del calcio sensible a variaciones de voltaje. Estos participan en la transmisin del impulso nerviosos y en la liberacin de neurotransmisores. La accin excitatoria del glutamato disminuye al actuar el etanol sobre el receptor NMDA y kainato. El receptor NMDA cuando se une al glutmico se abre un canal para el Ca++, pero en condiciones normales el canal permanece bloqueado por el Mg++. El etanol aumenta la actividad gabargica, serotoninrgica y de la acetilcolina, al actuar sobre receptores GABA-A, 5-HT-3 y nicotnicos, respectivamente.

En definitiva se potencian los efectos sedativos, ya sea por inhibir los factores de irritabilidad neuronal o por potenciar a neurotransmisores inhibidores como el Gaba. Cuando un individuo se ha acostumbrado al consumo de etanol los principales efectos discriminativos (por los que el individuo sabe qu est bebiendo) se asocian a sus acciones sedativas y anestsicas. La repetida administracin de etanol conduce a un aumento de la tolerancia para los efectos mencionados. En este proceso discriminativo aparecen implicados los tres receptores 5-HT-3, NMDA y GABA-A. Cuando el sujeto deja de tomar alcohol se produce una estado de excitabilidad neuronal en el que estn implicados el elevado nmero de receptores NMDA y de canales del calcio, as como la disminucin de receptores Gabargicos. La elevacin de los niveles de noradrenalina puede disminuir los niveles tisulares de Mg++ y al dejar de inhibir los receptores NMDA se potenciar la actividad de los mismos. La actividad del receptor NMDA en reas como el hipocampo puede provocar convulsiones, as como excesiva liberacin de DA en hipocampo y otras regiones cerebrales que pueden explicar las alucinaciones del delirium tremens. Tambin la actividad enzimtica de la adenilatociclasa se reduce. La sintomatologa que subyace en cada uno de los mecanismos desadaptados hace que el sujeto tenga un importante deseo de ingerir alcohol, para intentar disipar los sntomas (Figura 2). En resumen, una vez instaurado el consumo crnico la conducta de beber puede est determinada por la sintomatologa de abstinencia en la que subyacen diferentes procesos (refuerzo negativo); y por la bsqueda de determinados efectos del alcohol (refuerzo positivo), independiente de que exista o no sndrome de abstinencia. De alguna manera, tanto el consumo promovido por la primera situacin (refuerzo negativo, NMDA, GABA, canales del calcio) como por la segunda (refuerzo positivo, opioides) acaban confluyendo en el circuito mesocorticolmbico, reforzndose ms la conducta de ingesta.

Tabla 5. Importancia de los diferentes fenmenos en el desarrollo de la dependencia del alcohol Sistema de transmisin Fenmenos de tolerancia y Fenmenos de recompensa ms relacionados con la sintomatologa de dependencia psicolgica abstinencia ms relacionados con la dependencia fsica +++ + ++ ++ + +++

Canales del calcio Sistema dopaminrgico Sistema Gabargico Sistema serotoninrgico Sistema opioide endgeno

Figura 1.

1.4 FACTORES ETIOLGICOS DE LOS TRASTORNOS POR USO DE ALCOHOL

Factores biolgicos Los factores biolgicos implicados en la etiologa de estos trastornos suelen ser de dos tipos, de un lado los mecanismos fisiolgicos que ocurren tras la ingesta y de otro la accin del alcohol sobre los circuitos de la recompensa. En ambos casos, este tipo de procesos estn regulados por las acciones de los genes, de ah que los estudios biolgicos que han abordado su papel etiolgico en el alcoholismo se hayan centrado en investigar qu genes pueden discriminar la poblacin de riesgo. Gentica del alcoholismo Se ha dicho que el alcoholismo se transmite en familias aunque todava no se ha acertado a distinguir que factores son hereditarios, cuales aprendidos y cuales de la interaccin

Estudios familiares Aunque han sido muchos los estudios familiares que han intentado demostrar las implicaciones de la familia, pocos se han llevado a cabo de forma correcta. En 1979 Cotton revis 39 estudios familiares, que recogan las familias de 6251 alcohlicos y de 4083 no alcohlicos, y conclua que un alcohlico tena seis veces ms riesgo que un no alcohlico de tener alcoholismo parental. Tambin seal que el 47-82% de los alcohlicos no tenan antecedentes familiares. Guze y cols. (1986) calcularon que la proporcin de alcohlicos en descendientes de probandos alcohlicos era del 15.3% frente al 8.7% en descendientes de no alcohlicos. Dawson y cols. (1992) estudiaron 23.152 bebedores, y calcularon que el riesgo de la dependencia al alcohol era del 167% en sujetos con familiares de primer y segundo grado afectados, del 86% en aquellos que tenan un familiar de primer grado afectado y del 45% entre quienes tenan un familiar de segundo o de tercer grado afectado. Estos estudios indican que existe un riesgo familiar para el alcoholismo, aunque no sirven para determinar hasta qu punto estn implicados los factores genticos o los de aprendizaje. Los datos sealan que no se trata de una transmisin mendeliana, ya que afecta ms a hombres que a mujeres; y que los de primer y segundo grado tienen un riesgo similar. Por lo tanto, el papel del ambiente resulta relevante en la vulnerabilidad de estos individuos. Estudio gemelares Estos trabajos se ha realizado en parejas de gemelos seleccionados por la presencia en alguno de ellos de trastornos por uso de alcohol o en parejas de gemelos sin seleccionar.

En el primer tipo de estudios se ha puesto de manifiesto que la concordancia en el diagnstico para gemelos monocigticos era del 21-76%, y del 12-61% en dicigticos (Kaij, 1960; Hrubec y Omenn, 1981; Gurling y cols. 1981; Pickens y cols. 1991; Kendler y cols. 1992). Cuando no se seleccionaron los gemelos, las muestras fueron mayores, y los resultados apuntan en la misma direccin. Partanen y cols. (1966) obtuvieron datos del 66% de 902 parejas de gemelos varones finlandeses. Sus resultados indicaron que la frecuencia del uso y la cantidad consumida por ocasin mostr una elevada heredabilidad, mientras que la falta de control y las complicaciones sociales estaban relacionadas con el ambiente. Kaprio y cols. (1984) compararon 125 pares de gemelos separados a la edad de 11 aos con 182 gemelos seleccionados segn sexo y edad que haban sido criados juntos. Las correlaciones para la cantidad de alcohol consumida al mes fue ms alta para los criados juntos. Al analizar la importancia que tena el ambiente o la herencia en este factor, comprobaron que era mayor la del ambiente (vivir juntos) que la de la herencia. En conclusin, aspectos como la cantidad de alcohol consumida estn bajo la influencia gentica y ambiental. Estudios de adopcin Este tipo de trabajos permite estudiar a los sujetos criados bajo influencias ambientales distintas. As, la similitud en la conducta de beber entre el hijo adoptado y el padre biolgico permite atribuir dicho efecto a la influencia gentica. Por el contrario la similitud entre la conducta del hijo adoptado y el padre adoptivo apunta a la influencia ambiental. Las dificultades de estos estudios residen en que no se pueden tener en cuenta las experiencias prenatales, como el hecho de que la madre haya estado tomando alcohol o psicotropos, o las influencias de los lugares donde han residido antes de ser adoptados, como son sus propios hogares y las instituciones dedicadas al menor. El estudio de Roe y Burks realizado en 1945 no encontr diferencias entre que los adoptados tuvieran o no padres biolgicos bebedores, pero la muestra fue muy pequea (49 nios). Goodwin y cols (1973) compararon 67 nios varones que tenan padres biolgicos con problemas por el alcohol y que haban sido separados de sus padres a las seis semanas de vida, frente a dos grupos controles que comprendan hijos de padres que no haban tenido ingresos hospitalarios por trastornos psiquitricos e hijos de padres que aunque si haban tenido ingresos, estos no estaban relacionados con el alcoholismo. Encontraron que el 18% del grupo probando y el 5% de los controles eran alcohlicos. Otros estudios han demostrado el incremento del riesgo en relacin con el alcoholismo del padre biolgico. El grupo de Cloninger ha realizado distintos estudios intentando establecer una tipologa del alcoholismo basado en la influencia de factores ambientales y genticos. As ha considerado que el alcoholismo tipo 1 o limitado al ambiente se caracteriza por empezar ms tardamente y por tener ms complicaciones mdicas. Por el contrario el tipo 2 comienza precozmente con los problemas (< 25 aos) y tienen ms complicaciones sociales (Cloninger, 1981). Las crticas que se le han realizado es que en el tipo 2 estaban incluidos los sujetos con trastornos de la personalidad, de ah que sea difcil saber si las caractersticas de ese tipo de alcoholismo sean debidos a la herencia de la dependencia, o a la del trastorno de la personalidad, o por la de ambos.

Por ltimo, los trabajos de Cadoret sealan la presencia de dos factores genticos en esta poblacin. El primero est relacionado con la heredabilidad del trastorno de abuso o dependencia de drogas y el segundo con la heredabiliad del trastornos antisocial de la personalidad (Cadoret y cols., 1995) Estudios de riesgo Otra forma de estudiar la contribucin gentica al alcoholismo es investigar a los hijos de los alcohlicos con la intencin de discriminar qu caractersticas los diferenciaban de los hijos de sujetos no alcohlicos. Hasta ahora los factores de riesgo considerados han sido los siguientes: a) Alteraciones en la funcin cognitiva. Diferentes autores han intentado discriminar que procesos cognitivos podan estar alterados en los hijos de alcohlicos. Los trabajos no son concluyentes. Se han sealado dificultades en los test de vocabulario, en el aprendizaje visoespacial, en la atencin y manejo de informacin novedosa. Aunque estos grupos presentan un peor rendimiento en determinadas pruebas, lo cierto es que los grupos controles elegidos en estos estudios no han sido los ms adecuados, ya que existan diferencias de nivel econmico, cultural y de prevalencia de trastornos psiquitricos. Todos estos factores pueden ser los responsables de su peor rendimiento en estas pruebas. b) Los hijos de alcohlicos perciben menos los efectos de la intoxicacin etlica una vez que han bebido. Esta valoracin subjetiva no parece estar relacionada con niveles ms bajos de alcoholemia ni con sus expectativas sobre los efectos.

c) En individuos alcohlicos desintoxicados se puede apreciar un exceso de actividad elctrica de alta frecuencia en el EEG. Este mismo patrn ha sido observado en hijos varones de alcohlicos, poniendo de relieve una posible diferencia neurofisiolgica de caractersticas hereditarias. La onda P300 que aparece a los 300 ms del potencial evocado es de menor amplitud en alcohlicos y en hijos de alcohlicos. Este hallazgo se interpreta como una disminucin en los mecanismo cerebrales inhibitorios, y otros autores consideran que est relacionado con la presencia del alelo A-1 para el receptor dopaminrgico D-2. d) Los hijos de alcohlicos tienen menores niveles de cortisol y de prolactina en respuesta al etanol, que los controles, pese a los mismos tiempos en alcanzar la alcoholemia, poniendo de manifiesto una posible disfuncin hereditaria del sistema dopaminrgico. Tambin tienen una respuesta distinta en la liberacin de opioides endgenos tras la administracin de etanol. Esta hipofuncin opioidrgica podra influir en que el alcohol fuese ms reforzante para ellos.

Papel de los genes en la dependencia del alcohol Las bases genticas del alcoholismo no estn definitivamente perfiladas, de hecho se disponen de resultados muy parciales.

La mayor parte del metabolismo del alcohol se lleva a cabo en el hgado y son necesarias la alcoholdeshidrogenasa (ADH) y la acetaldehidodeshidrogenasa (ALDH). Los genes responsables de la codificacin de estas dos enzimas presentan un cierto polimorfismo gentico en funcin de los grupos tnicos. El gen que codifica la alcoholdeshidrogenasa est en el cromosoma 4 y los relacionados con la aldehidodeshidrogenasa en los cromosomas 9 y 12. Se han descrito tres clases de polimorfismos para la ADH. La alcohol deshidrogenasa existe en dos formas una activa y otra inactiva. Una baja actividad enzimtica de sta hace que los sujetos que la posean noten una sensacin de nusea y enrojecimiento fcil cuando beber. Este polimorfismo es muy frecuente en la poblacin oriental, ejerciendo un efecto protector sobre el alcoholismo. El inters por la dopamina es que est involucrada en los mecanismos de recompensa de las adicciones. Se sabe que los receptores D2 de estructuras lmbicas como el rea tegmental ventral y el ncleo acumbens desempean un importante papel en las conductas adictivas. Es posible que exista una asociacin entre diferentes polimorfismos para el receptor de dopamina D2 y el alcoholismo. En esta lnea de investigacin algunos autores han encontrado una asociacin entre el alelo A1 del gen que codifica el receptor D2 y el alcoholismo. Este gen est localizado en el cromosoma 11. Los canales del calcio relacionados con el voltaje estn aumentados en la dependencia del alcohol. Es posible que la respuesta en los aumentos de densidad de estos canales tras la ingesta etlica este determinadas genticamente. El sistema opioide juega un papel relevante en los mecanismos de recompensa. Se ha visto que los hijos de alcohlicos tienen ms riesgo de tener una disfuncin del sistema opioide endgeno, especialmente en las proencefalinas, que les hara ms propensos a desarrollar la dependencia. El gen implicado est en el cromosoma 8. Todos estos resultados pueden agruparse en tres diferentes mecanismos de actuacin que aumentan la vulnerabilidad del sujeto: Alteraciones en los genes responsables de las vas de metabolizacin del alcohol. Se han estudiado principalmente la va aldehidodeshidrogenasa, alcoholdeshidrogenasa. Alteraciones en los genes responsables del funcionalismo de los neurotransmisores en el sistema nervioso central. Se ha hipotetizado la disfuncin de proencefalina y del receptor D2. Alteraciones en los genes responsables de caractersticas de personalidad relacionadas con el abuso de alcohol. Se ha asociado al trastorno de la personalidad antisocial.

Factores psicolgicos Es sabido que no todo el que consume una droga tiene el mismo riesgo de desarrollar dependencia de la misma. Se han considerado diferentes teoras, para explicar la vulnerabilidad y el mantenimiento de la conducta adictiva. La personalidad

Las investigaciones ms clsicas intentaron demostrar una serie de caractersticas de personalidad que distinguieran al adicto del que no lo era. En este sentido se lleg a hablar de "personalidad prealcohlica". Esta concepcin de que el adicto deba tener una alteracin de la personalidad estaba enraizada en la teora psicoanaltica. No obstante, estudios de cohortes no han podido demostrar la presencia de esas caractersticas diferenciadoras. Los resultados ms consistentes en lo que se refiere a considerar la personalidad como factor etiolgico, son los que relacionan la dependencia del alcohol con el trastorno de personalidad antisocial. Sin embargo, los dependientes que adems presentan dicho trastorno de personalidad suelen comenzar tempranamente sus problemas con el alcohol, por lo que en muchos casos es difcil saber si la dependencia es causa o consecuencia del alcohol. Diferentes estudios han intentado identificar los rasgos de personalidad que pudieran incrementar el riesgo para el desarrollo del alcoholismo. Dichos estudios han encontrado que factores como la baja tolerancia a la tensin, la impulsividad, hiperactividad, ansiedad, depresin y baja autoestima pueden modular el abuso de alcohol. Teora del aprendizaje Las teoras del aprendizaje han ayudado a comprender los procesos de adquisicin y mantenimiento del consumo de alcohol. Desde esa ptica se considera que la conducta de consumo de alcohol se rige por las mismas leyes que las otras conductas. El condicionamiento clsico o pauloviano se ha relacionado ms con el proceso de recadas y el condicionamiento operante con el inicio y mantenimiento del abuso. Segn este segundo modelo, la probabilidad de que una conducta ocurra est determinada por sus consecuencias. A los estmulos que aumentan dicha probabilidad se les llama reforzadores. Las drogas de abuso, y concretamente el alcohol, se comportaran como reforzadores del sistema de recompensa cerebral (reas tegmental ventral, Ncleo acumbens y crtex prefrontal). As, el individuo comenzara su consumo por curiosidad, presin social, bsqueda de placer o por aliviar determinados estados afectivos como la ansiedad o la tristeza. Una vez consumido el alcohol se ponen en marcha una serie de mecanismos adaptativos, desarrollndose as la tolerancia. El consumo progresivo hace que aparezcan una serie de sntomas y signos, cuando los efectos del alcohol desaparecen. Esta sintomatologa de abstinencia aumenta la probabilidad de un nuevo consumo con la finalidad de aliviarla y as sucesivamente. La tolerancia puede estar mediada por: a) sensibilizacin receptorial a la accin de los neurotransmisores implicados en las acciones de las drogas; b) puesta en marcha de mecanismos de degradacin de la drogas; c) puesta en marcha de unos mecanismos que contrarresten los efectos de la droga (tolerancia conductual). La tolerancia conductual consiste en que los individuos que consumen alcohol adaptan sus expectativas de lo que debe ser el funcionamiento normal, al que tienen bajo los efectos de las mismas. As, cuando no estn bajo los efectos de la bebida, encuentran que su grado de funcionamiento no es el adecuado. Otra hiptesis para explicar la tolerancia proviene del condicionamiento clsico. Se considera que el organismo puede poner en marcha una serie de mecanismos fisiolgicos que tienden a antagonizar el efecto del alcohol, para intentar mantener la homeostasis, lo que induce al sujeto a incrementar su consumo. El condicionamiento operante explica la conducta de consumo de alcohol como el resultado de obtener una recompensa o estado afectivo positivo (refuerzo positivo), o bien por la evitacin de un estado afectivo o fsico negativo, como ocurre en el sndrome de abstinencia (refuerzo negativo). Ahora bien, no slo "sentirse bien" puede actuar como reforzador, sino el "percibir que los otros te aceptan" tambin es otro reforzador, independientemente de la respuesta fisiolgica secundaria a la sustancia. La conducta de utilizar sustancias para enfrentarse a situaciones agradables o desagradables, se aprende fcilmente, especialmente

cuando dicha conducta es aceptada por la cultura o subcultura en la que el individuo se desenvuelve. Si el consumo se ha asociado a determinadas seales ambientales o internas, la presencia de alguna de ellas puede elicitar el deseo de consumo y propiciar una recada, independientemente del tiempo que el sujeto hubiera permanecido abstinente. La teora del aprendizaje social de Bandura tambin es til para explicar el proceso de inicio y mantenimiento del consumo. Segn esta teora el consumo de alcohol es adquirido y mantenido mediante el modelado, el refuerzo social y la anticipacin que los sujetos hacen de los efectos del alcohol. La conducta imitativa se desarrolla por lo aprendido en la familia y con los grupos sociales con los que se interacciona. La conducta de los sujetos que ejercen el liderazgo en dichos grupos son de capital importancia para explicar la curiosidad por el consumo de drogas. Las expectativas que las personas tienen sobre los efectos de las drogas, aunque no las hayan consumido antes, pueden hacer que se mantengan pautas de consumo, aunque sean problemticos (McCrady y cols., 1998). En resumen, las teoras psicolgicas intentan explicar la vulnerabilidad al consumo por la presencia de rasgos de personalidad o por una historia de aprendizaje que favorezca la rapidez y/o la intensidad del aprendizaje de la conducta de consumo de alcohol. Factores sociales Estos factores pueden ser divididos en dos: los que incrementan la disponibilidad del agente (alcohol) y los que aumentan la vulnerabilidad del individuo. Influencia de la disponibilidad La mayor parte de estudios realizados en diferentes pases han sealado que el nmero de dependientes de un pas y de otros problemas relacionados con el alcohol est directamente asociado al consumo per capita de alcohol de esa poblacin. La disponibilidad, por tanto, es un factor determinante del consumo. Los elementos de la disponibilidad pueden ser de tipo econmico, social o fsica. La disponibilidad econmica est en relacin con el precio el alcohol. Se ha podido comprobar que cuando el precio de ste se eleva, el nivel de consumo desciende, y al contrario. Esta relacin ha propiciado determinadas polticas de prevencin consistentes en elevar el precio del las bebidas. La disponibilidad social suele referirse a la publicidad sobre el consumo. En este sentido han existido experiencias que han permitido comprobar el tipo de asociacin. En Canad se llev a cabo un estudio sobre la influencia de la publicidad en el consumo de alcohol en dos provincias. Una de ellas haba retirado la prohibicin de publicidad sobre el alcohol y en la otra se haba mantenido. Durante los seis aos siguientes a la retirada de la prohibicin se estudiaron los consumos de la poblacin y no se encontraron diferencias entre ambas provincias. Se lleg a pensar que la prohibicin de publicidad poda haber abaratado los precios de venta, puesto que los costes de produccin eran menores, de forma que no habra tenido influencia sobre el consumo. En esta rea de investigacin los resultados no son claros y algunos autores piensan que el aumento de la publicidad no tiene una gran repercusin sobre el consumo de una sociedad. Para algunos, el efecto de la publicidad no es tanto el de incrementar el consumo, sino mantenerlo frente a otros factores como la educacin (Saunders, Wodak y Smith, 1991). Adems, la publicidad sobre el alcohol representa un importante atractivo para los adolescentes y

los jvenes que tienden a identificarse con los protagonista y valores que representa la publicidad: como que son ms varoniles o ms irresistibles para el otro sexo. La disponibilidad fsica se refiere al nmero de bares, cafeteras, y otros locales de venta, a la edad mnima permitida para comprar alcohol, das a la semana y horas en los que se dispensa alcohol. En este sentido, las diferentes legislaciones de los pases europeos permiten conocer que cuanto mayor nmero de locales y mayor es la permisividad para que se adquiera, mayor es el nmero de problemas por el alcohol (Gruenewald, Ponicki y Holder 1993). Factores que influyen en la vulnerabilidad Este tipo de factores pueden dividirse en macro y microambientales, dentro del primero se recogen los socioeconmicos y los culturales. El factor socioeconmico ms estudiado es la clase social, de forma que se acepta la relacin indirecta entre la gravedad de los consumos y el status. Adems las patologas derivadas de dicho consumo se muestran de forma prevalente en las clases sociales menos aventajadas. Socioculturalmente todava existen diferencias entre los patrones de consumo de alcohol en funcin de variables tnicas, religiosas y geogrficas. Esto sugiere que los hbitos de consumo estn influenciados por las normas y los valores del grupo social. En 1947 Bales hipotetiz que las diferencias de consumo observadas en los grupos sociales podan explicarse por tres factores: nivel de estrs, las normas que regulan el consumo de alcohol y la existencia de medidas sustitutivas para manejar dicho estrs. Desde esta perspectiva las sociedades permisivas son las que tienen mayores consumos de alcohol y ms prevalencia de cirrosis. Por el contrario, en ellas existen relativamente pocos problemas legales. Los grupos sociales que desaprueban el uso de alcohol tienen un patrn inverso de problemas, entre otras cosas, porque las normas y las leyes detectan las infracciones. Como ejemplo de sociedades permisivas estn los pases mediterrneos, mientras que los pases islmicos representan las prohibicionistas. Un ejemplo intermedio es el del pueblo judo. stos tienen muy ritualizado el consumo de alcohol, se puede decir que toleran muy bien este tipo de hbitos, pero no as la desviacin de la norma como es el caso de las embriagueces, de forma que esta combinacin de valores podra ser la responsable de la baja incidencia de problemas relacionados con el alcohol en esta cultura. Otro ejemplo que pone de relieve la importancia de los factores culturales sobre el patrn de consumo y de sus consecuencias, es la diferencia entre el hbito de bebida de los pases anglosajones y el de pases como el nuestro. En ellos el consumo se hace fuera de casa y asociado al ocio. Se bebe mucho alcohol en poco tiempo, dando lugar a importantes problemas sociales. El consumo predominante en nuestro pas hace unas dcadas estaba asociado a las comidas, esto haca que hubiera un importante consumo per capita y que el patrn de consecuencias ms prevalente era el de las complicaciones mdicas. La importancia de las relaciones familiares para explicar el consumo y los trastornos por el alcohol han sido abordadas desde diferentes paradigmas. Algunos factores familiares son especficos para explicar el consumo de alcohol y otros inciden sobre la aparicin de conductas inapropiadas y de estrs psicolgico en la adolescencia. Los primeros recogen los procesos de aprendizaje social como la imitacin y el modelado. Segn esta teora, el nio aprende las conductas que observa en sus mayores y las incorpora en sus hbitos de relacin (beber) y como estrategias de afrontamiento. Los estudios sobre las relaciones familiares en el consumo de alcohol, han evidenciado que aquellas familias que son muy punitivas y que ejercen un excesivo control sobre las conductas de los adolescentes, incrementan el riesgo de abuso de alcohol.

Tambin aumenta el riesgo cuando existe un elevado nivel de conflictividad entre padres e hijos. Los problemas por el empleo se han evidenciado como otro factor social que influye en la aparicin del alcoholismo. En el caso de las mujeres, el consumo excesivo de alcohol comienza antes de incorporarse al mundo laboral, y en algunos casos, el empleo sirve como factor de proteccin frente al consumo, particularmente si las circunstancias familiares son adversas. Habitualmente el abuso del alcohol en la mujer es mayor entre las que trabajan que entre las desempleadas. Se ha intentado explicar este fenmeno como una forma de afrontar los problemas y conflictos laborales resultantes de su incorporacin al trabajo. En el caso de los hombres, suelen ser los parados lo que presentan mayores niveles de consumo. Con relacin a las caractersticas laborales que propician el abuso de alcohol se han sealado: la mayor disponibilidad, la presin social para beber, la separacin del ambiente familiar, la falta de supervisin y la connivencia de los compaeros. Se piensa que estas circunstancias pueden aumentar el riesgo en aquellos que presenten algn tipo de vulnerabilidad al uso. Las relaciones del estrs con el consumo de alcohol se han estudiado desde el punto de vista social e interpersonal. Estudios realizados por Linsky Colby y Straus (1987) demostraron que una correlacin positiva entre nivel de estrs, consumo de alcohol y muertes por cirrosis. Individualmente las situaciones estresantes suelen ser un frecuente desencadenante de periodos de abuso de alcohol, como separaciones conyugales o prdida del trabajo. Se podra explicar esta asociacin por la capacidad del alcohol para disminuir la ansiedad, aunque no siempre es ese el efecto. Falta por determinar qu acontecimientos son los que pueden anteceder a estos periodos y por qu algunas personas son ms vulnerables a ellos que otras. Suele decirse que el grupo de referencia, es decir con los amigos, son los determinantes del inicio en el uso de drogas. Los adolescentes que salen con amigos que consumen drogas, tienen ms riesgo de utilizarlas, que si salieran con otros no consumidores. Se asume que el adolescente es una persona muy moldeable en muchos sentidos y que la presin del grupo ser un factor clave en la orientacin de su consumo de alcohol. Tambin es posible que algunos adolescentes, en funcin de determinadas variables psicolgicas elijan los grupos de amigos de caractersticas similares. As por ejemplo, se ha estudiado que los jvenes que tienen entre sus rasgos de personalidad un elevado nivel de bsqueda de sensaciones seleccionan como amigos a aquellos con niveles parecidos en dicho rasgo. De ah la importancia de identificar estos factores entre los jvenes de cara a plantear intervenciones preventivas.

1.5 MODELOS CONCEPTUALES DEL ALCOHOLISMO

Han sido diferentes los modelos propuestos a lo largo de la historia, pero resulta interesante comprobar lo presentes que estn algunos de ellos en las diferentes intervenciones, tratamientos o campaas de prevencin. La tabla 6 recoge los elementos esenciales y las prcticas que se derivan de su conceptualizacin. Modelo moral. Hasta que Huss introdujo el trmino de alcoholismo poniendo de manifiesto los aspectos mdicos de problema, el modelo moral tuvo una amplia vigencia. Se consideraba que el alcohlico decida libremente beber en exceso, enfatizndose la decisin personal como factor causal primario. Modelo de temperanza. El alcohol es visto como una sustancia peligrosa capaz de daar al sujeto, la causa del alcoholismo est en el propio alcohol. Las ideas de Huss sobre que el alcoholismo era debido al consumo de alcohol aliment los movimientos de temperanza. La propuesta de estos movimientos es la de prohibir el consumo de alcohol. Modelos espirituales. Estos modelos surgen de la lucha intelectual originada en los movimientos de temperanza cuando por un lado preconizan la prohibicin del alcohol, pero de otro votan por la implantacin del libre comercio. Este tipo de modelo fue el soporte de asociaciones como Alcohlicos Annimos. La recuperacin de la enfermedad es entendida desde una perspectiva espiritual. El alcohlico es una persona con poca voluntad para poder recuperarse por s mismo. "La esperanza para estos desesperados es ponerse en manos de Dios para poder recuperarse". Modelo de enfermedad disposicional. El alcoholismo es entendido como una condicin enraizada en aspectos constitucionales que diferencia al alcohlico de los dems. El alcoholismo ser pues una condicin nica y progresiva, cualitativamente diferente de la normalidad. El elemento cardinal es la prdida de la capacidad para controlar o para mantenerse abstinente. Los sujetos no pueden beber normalmente nunca, y el tratamiento consiste en dejar de beber, momento en el cual la enfermedad deja de progresar. Con relacin a los modelos anteriores, ste es ms benevolente con el alcohlico ya que lo exime de responsabilidad y justifica el tratamiento en lugar del castigo. Este modelo tuvo especial calado en las asociaciones de exalcohlicos y algunas partes han sido asumidas por los mdicos, y casi en su totalidad por la industria del alcohol, ya que al poner el acento en el individuo podra llegarse a pensar que "el alcoholismo no est provocado por el alcohol". ste es uno de los modelos que ms ha participado en otros posteriores, como el caracterial. Las intervenciones propuestas por este modelo son las de detectar a lo individuos segn sus caractersticas disposicionales para evitar que beban y una vez surgido el problema aconsejar la abstinencia. Modelo educacional. Se cree que los problemas por el alcohol surgen de un deficiente conocimiento de la sustancia y sus consecuencias. Algunas aproximaciones

educativas han incluido componentes como el de buscar la motivacin para cambios de conducta. Los agentes en este modelo son los educadores.

los

Modelos caracteriales. Se enfatiza en las alteraciones de la personalidad para explicar el alcoholismo. Estos modelos fueron propuestos inicialmente por la escuela freudiana. Se deca que el abuso del alcohol representaba una fijacin temprana en el desarrollo psicolgico normal. La fijacin en la fase oral haca que los conflictos infantiles tuvieran su continuidad en la dependencia del alcohol. Otras hiptesis sugeran que los problemas por el alcohol representaban una homosexualidad latente, o un impulso por controlar o alcanzar poder. El alcoholismo era por tanto un sntoma de una conflictiva no resuelta. Las clasificaciones americanas clasificaron hasta 1980 a los alcohlicos como subtipos de la personalidad socioptica. Esta visin hizo que se formlase la idea de una personalidad pre-alcohlica.La propuesta de este tipo de modelos es la de la reestructuracin de la personalidad. Los estudios de seguimiento de Vaillant ayudaron a desmontar la creencia en la personalidad pre-alcohlica. Modelos basados en el condicionamiento. Segn el modelo del condicionamiento clsico, el aprendizaje es la base para la conducta de beber y para el deseo por el alcohol. Segn el condicionamiento operante, si el beber lleva aparejado una recompensa, es probable que se vuelva a beber. Entre las posibles recompensas estn la disminucin de la tensin, la desinhibicin y el refuerzo del grupo. Segn estos modelos el consumo excesivo es un hbito aprendido que responde a las normas del condicionamiento, de forma que se puede utilizar el mismo modelo para reconducir el hbito. Se utilizarn tcnicas aversivas o basadas en el refuerzo para que el sujeto reeduque su conducta. Modelo basado en el aprendizaje social. Se pone el acento en la influencia del grupo sobre la conducta de beber, particularmente en la imitacin y en el modelado. Tambin se asume que el sujeto puede beber para afrontar determinadas situaciones o aliviar el estrs psicolgico. De hecho los investigadores han puesto de relieve como los compaeros de los bebedores provocaban un aumento en el consumo. Este modelo enfatiza la importancia de las habilidades sociales, de forma que sea capaz de afrontar las situaciones en las que antes beba. Sus estrategias preventivas van encaminadas a modificar las condiciones sociales relacionadas con el consumo. Modelos cognitivos. Estos modelos estn basados en el estudio de los procesos mentales que guan nuestra conducta. De esta forma las expectativas sobre los efectos del alcohol constituyen el elemento central de su formulacin. Las expectativas positivas sobre sus efectos determinarn que un individuo beba. Sus intervenciones irn dirigidas a la reestructuracin cognitiva de las expectativas positivas. Modelos socioculturales. Ponen el acento en la disponibilidad, las normas culturales y la permisibilidad. Relaciona el consumo per capita con el nivel de problemas, poniendo la responsabilidad ms en el ambiente que en el sujeto. Teora general de sistemas. Segn dicha teora la conducta del individuo es interpretada como una interaccin dentro de un sistema. Las acciones del individuo no pueden ser entendidas sin considerar su relacin con otros miembros. La teora mantiene que un sistema como la familia, tiende a la homeostasis y a resistirse al cambio. De ah que trabajar solo con el paciente sea un esfuerzo limitado. El alcoholismo representa una disfuncin del sistema, un juego de interacciones en el que existen ganancias para el alcohlico y para otros miembros de la familia. Para el primero, la evitacin de responsabilidades, el ser cuidado por los dems, una forma de afrontar los problemas, para los otros miembros de la familia las ganancias pueden ir desde ejercitar el papel de cuidador, hasta el de evitar estar prximo al ncleo familiar.

Si el individuo es tratado slo, el sistema se resistir a cambiar y se provocar la recada. Modelos biolgicos. Aunque recoge aspectos del modelo disposicional, los fundamentos biolgicos aparecen en la dcada de los 70 con el impulso de la gentica y de la investigacin en los procesos fisiolgicos subyacentes en el alcoholismo. Desde esta perspectiva los sujetos presentan una serie de disfunciones genticamente determinadas que les hacen ms vulnerables a la dependencia. Segn este modelo las intervenciones van desde el asesoramiento gentico, la utilizacin de frmacos para disminuir el consumo y la tolerancia al alcohol. El modelo psico-farmacolgico representa una derivacin del biolgico en tanto que se centra en las acciones del alcohol sobre el sistema de recompensa. En los ltimos aos han surgido diferentes modelos integradores, los ms caractersticos son el de Salud Pblica y del biopsicosocial. El modelo de salud pblica considera que la enfermedad aparece por la interaccin de tres elementos: el husped, el agente y el ambiente. Este modelo fue utilizado en el rea de las adicciones de forma que se haca especial hincapi en los factores biolgicos, psicolgicos, farmacolgicos y sociales. Desde este modelo el husped es el individuo, el agente es la droga y el ambiente modula elementos como la disponibilidad, y las normas que regulan su consumo. Dicho modelo es interesante para establecer estrategias preventivas, basndose en el estudio de la vulnerabilidad biolgica y psicolgica del individuo; en la capacidad adictiva de la sustancia y en los aspectos culturales que regulan el consumo. El modelo biopsicosocial abarca tres elementos claves en la gnesis de la adiccin. Las causas biolgicas de la adiccin incluyen los elementos de vulnerabilidad hereditaria y de los mecanismos biolgicos relacionados con el refuerzo. Las causas psicolgicas comprenden los procesos relacionados con las expectativas de uso y con los factores implicados en la continuacin del consumo. Por ltimo dentro de los factores sociales se estudian los elementos sociales que favorecen el aprendizaje de su uso y lo refuerzan. Chatos y Jaffe (1994) han descrito un modelo biopsicosocial desarrollado tanto para adolescentes como para adultos. En dicho modelo pueden contemplarse los elementos de investigacin, de tratamiento y de prevencin (figura 1), as como los aspectos claves del modelo que son los predisponentes, el uso de drogas y la permisibilidad del sistema. La predisposicin representa los aspectos genticos, constitucionales, psicolgicos y socioculturales. Por uso de drogas se entiende los factores que influyen en la iniciacin al consumo y en el mantenimiento del mismo. Habitualmente se considera que en la progresin hacia la adiccin aparecen 4 3 etapas, segn se trate de adolescentes o adultos, respectivamente; stas son el uso experimental, uso regular, preocupacin diaria y dependencia. En adultos, las etapas son el uso social o experimental, el abuso y la dependencia. La permisividad del sistema incluye la importancia de la familia, los compaeros, la escuela, el trabajo y la comunidad. Aunque este modelo no incluy la influencia de la patologa psiquitrica, los autores entienden que la presencia de un trastorno psiquitrico puede influir como factor predisponente, como factor que complica la evolucin de la dependencia y como elemento que contribuye a la permisividad para la utilizacin de drogas. El modelo ecolgico puede considerarse como derivado del anterior, donde se incluyen variables biolgicas, psicolgicas, sociales, tnicas y polticas. Segn este modelo el individuo en su desarrollo tiene que realizar una serie de tareas apropiadas a su ciclo vital, para lo que pone en marcha una serie de estrategias basadas en la interaccin con las

variables sealadas anteriormente. De esta forma la salud o la enfermedad no es algo que el sujeto tenga o le falte. La enfermedad no es considerado un atributo individual sino el producto de las interacciones entre los diferentes factores.

Tabla 6. Modelos conceptuales de los problemas por el alcohol Modelo

MORAL TEMPERANZA ESPIRITUAL DISPOSICIONAL EDUCATIVO CARACTERIAL CONDICIONAMIENTO APRENDIZAJE SOCIAL COGNITIVO SOCIOCULTUAL TEORA GENERAL DE SISTEMAS BIOLGICO

Factor causal
La responsabilidad individual El alcohol Alejamiento de las normas que fundamentan la religiosidad de las personas Alteracin constitucional que predispone al consumo de alcohol Insuficiente informacin Rasgos de personalidad predisponentes al consumo Condicionamiento clsico y operante del consumo de alcohol Habilidades sociales inapropiadas Expectativas y creencias errneas

Intervenciones propuestas
Sanciones para evitar el consumo La prohibicin del alcohol Propiciar la maduracin espiritual Identificar factores de riesgo y aconsejar la abstinencia Divulgar los efectos y consecuencias del alcohol Psicoterapia Tcnicas de condicionamiento

PSICOFARMACOLGICO

SALUD PBLICA BIO-PSICO-SOCIAL ECOLGICO

Entrenar en habilidades sociales Reestructuracin cognitiva de las expectativas positivas hacia el alcohol Disponibilidad y normas culturales Subir los precios y disminuir la de uso disponibilidad Interacciones familiares que Tratamiento de la familia propician su utilizacin y dificultan la recuperacin Genes implicados en procesos Identificar sujetos de riesgo, que favorecen la capacidad de asesoramiento gentico, recompensa del alcohol utilizacin de frmacos para disminuir el refuerzo Las acciones del etanol sobre el Modificar los patrones de uso sistema de recompensa para que sea menos reforzantes y utilizar frmacos para impedir la dependencia Agente (alcohol), husped Analizar el impacto sobre las (individuo) y medio (ambiente) poblaciones de las diferentes medidas preventivas surgidas Relaciones entre los efectos del Integra medidas de varios alcohol y su funcin psicolgica y modelos previos ambiental Integracin de todos los factores Integra medidas de varios presentes a nivel individual, modelos previos psicolgico, familiar, cultural y poltico

Modificado de Miller y Hester, 1995

CAPITULO 1 - Bibliografia
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CAPITULO 2 Farmacologa del alcohol.

2.1 INTRODUCCIN En el presente captulo se analizarn bsicamente tres gran aspectos de la farmacologa del alcohol: La farmacocintica del alcohol, sus acciones farmacolgicas, y las interacciones farmacolgicas entre el alcohol y los medicamentos. Otros aspectos como la neurobiologa del alcohol y las bases farmacolgicas del tratamiento del alcoholismo sern analizados en otros captulos del esta obra, a los que remitimos. El conocimiento de estos aspectos es fundamental para entender los problemas relacionados con el consumo de alcohol, y en especial para prevenir y evitar las interacciones farmacolgicas entre alcohol y medicamentos, ya que el consumo conjunto de alcohol y medicamentos es una de las principales causas de interacciones medicamentosas en la prctica clnica. A lo largo del texto emplearemos la palabra alcohol para referirnos al alcohol etlico o etanol.

2.2 CARACTERSTICAS ORGANOLPTICAS DEL ALCOHOL El alcohol etlico o etanol (CH3-CH2-OH) es un lquido claro, incoloro, voltil, inflamable, muy hidrosoluble, y miscible en cloroformo y ter. Su liposolubilidad es unas 30 veces menor que su hidrosolubilidad. El alcohol es una molcula pequea y poco polar, que atraviesa bien las membranas biolgicas. Por lo que respecta al valor nutritivo, 1 gramo de alcohol aporta al organismo 7,1 kcal. Sin embargo, tal aporte energtico no se acompaa de un aporte nutritivo, como minerales, protenas o vitaminas. Aunque el responsable principal de las acciones es el alcohol, otros compuestos que estn presentes en las bebidas alcohlicas (especialmente en las bebidas fermentadas), pueden contribuir a aumentar este dao cuando se bebe en exceso; entre ellos se encuentran alcoholes de bajo peso molecular (metanol, butanol), aldehdos, steres, histamina, fenoles, taninos, hierro, plomo y cobalto (Alamo y cols., 2000; Velasco y Alvarez, 1988).

2.3 TIPOS DE BEBIDAS ALCOHOLICAS. CONTENIDO EN ALCOHOL DE LAS DIFERENTES BEBIDAS ALCOHOLICAS El alcohol o etanol es el constituyente caracterstico de las bebidas alcohlicas y se obtiene fundamentalmente de la fermentacin anaerbica de los hidratos de carbono, proceso conocido como fermentacin alcohlica, realizndose por la transformacin del azcar en alcohol mediante la actuacin de unas levaduras sobre ciertos frutos o granos, como la uva, la manzana, la cebada o el arroz. Las bebidas fermentadas ms comunes son el vino y la cerveza. En el caso del vino, el contenido alcohlico suele ser de unos 10-13 grados, mientras que en el caso de la cerveza, el contenido de alcohol suele ser de 4-6 grados. Las bebidas destiladas, con un contenido muy alto de alcohol (30-50 grados), se producen mediante la destilacin de una bebida fermentada, con lo que, al eliminarse parte de su contenido en agua, se eleva la graduacin de alcohol. Entre ellas se encuentran el whisky, coac, ron, ginebra, etc. Los grados miden el contenido de alcohol absoluto en 100 cc; es decir un vino que tenga 13 grados, significa que 13 cc de cada 100 cc son de alcohol absoluto; es decir el 13%. Desde la perspectiva sanitaria tiene mayor relevancia determinar los gramos de alcohol absoluto ingeridos, que no el volumen de bebida alcohlica. Para calcular el contenido en gramos de una bebida basta por multiplicar los grados por 0.8, ya que la densidad del alcohol es menor que la del agua. La frmula sera: Gramos de alcohol = volumen (expresado en dl) x graduacin x 0.8 Es decir si una persona consume 100 cc de un vino de 13 grados, la cantidad de alcohol absoluto ingerida es de: 13 x 0.8 = 10.4 gramos de alcohol absoluto. Otro ejemplo, en una cerveza de cuarto (250 cc) y de graduacin 4.8 grados, la cantidad de alcohol absoluto es: 2.5 x 4.8 x 0.8 = 9 gramos de alcohol absoluto. En la Tabla 1 se presenta el contenido alcohlico de las principales bebidas alcohlicas utilizadas en nuestro pas. En ella se presenta el volumen que suele contener una consumicin tipo, la graduacin alcohlica aplicable al tipo de bebida, as como el contenido en gramos de alcohol absoluto. Es preciso sealar que dichas equivalencias estn adaptadas a la situacin de nuestra Comunidad Autnoma de Castilla y Len, y que existen variaciones, aunque no muy importantes con otras regiones de nuestro pas.

Con el fin de facilitar an ms el calculo y estimacin de la cantidad de alcohol ingerido, y dada la enorme diversidad de bebidas y formas en que estas pueden ser consumidas, surgi el concepto de unidad de bebida estndar (o como en ocasiones se abrevia, UBE). En algunos pases el equivalente de una unidad de bebida estndar es de 8 gramos, mientras que en nuestro pas se estima que es de unos 10 gramos. En la Tabla 1 se presenta la equivalencia en Unidades de Bebida Estndar (UBE) de las distintas formas de consumicin de las principales bebidas alcohlicas. Ello no deja de ser una aproximacin, pues pueden variar ligeramente entre regiones. A partir de este concepto de Unidad de Bebida Estndar (UBE) es ms fcil calcular el consumo de alcohol de una persona en la semana previa, y as realizar una categorizacin ms adecuada de las pautas del consumo de alcohol de esta persona. Generalmente se registra el consumo empezando por el da anterior al que nos encontramos. Es decir, que si la entrevista o consulta se realiza un mircoles, a la persona se le comienza preguntando por el consumo el martes, luego por el lunes, y as sucesivamente. En otras partes de esta obra se analiza la categorizacin de los bebedores segn el nmero de UBE consumidas, y el riesgo para su salud. TABLAS Y FIGURAS
Tabla 1: Volumen, graduacin, contenido en gramos de alcohol absoluto y equivalencia en Unidades de Bebida Estndar de las distintas bebidas alcohlicas. _____________________________________________________________________ Bebida Equivalencia en Unidades de Bebida Estndar _____________________________________________________________________ Cerveza 200 6 9.6 1 Vino 100 12 9.6 1 Champn 100 13 10.4 1 Jrez 50 17 6.8 1 Vermout 70 16 9.0 1 Coac 50 40 16.0 2 Ans 50 38 15.2 1.5 Sol y sombra 50 38 15.2 1.5 Ponche 50 28 11.2 1 Pacharn 50 28 11.2 1 Cointreau 50 40 16.0 2 Ginebra 50 40 16.0 2 Ron 50 42 16.8 2 Vodka 50 42 16.0 2 Whisky 50 45 18.0 2 Orujo 30 38 9.0 1 _____________________________________________________________________ Volumen (c.c) Graduacin alcohlica Gramos de alcohol

2.4 FARMACOCINTICA DEL ALCOHOL: FACTORES DETERMINANTES DE LA CONCENTRACIN DE ALCOHOL EN SANGRE Los aspectos generales de la farmacocintica del alcohol son bien conocidos (Alamo y cols., 2000; Frances y Franklin, 1996; Ladero, 1998, Velasco y Alvarez, 1988). 4.1. Absorcin:

El alcohol una vez ingerido se absorbe en parte en el estmago (20%) y, principalmente, en el intestino delgado, atravesando las membranas del tracto gastrointestinal por difusin simple. La rapidez de absorcin depende del alcohol que llegue hasta el intestino delgado, de tal manera que distintos aspectos, como por ejemplo, presencia de alimentos en el estmago, cantidad de alcohol ingerida y caractersticas de la bebida consumida, influyen en la velocidad de absorcin. La presencia de alimento en el estmago, as como la existencia de factores que dificulten el vaciamiento gstrico, disminuyen la velocidad de absorcin del alcohol. En cambio, la absorcin aumenta en casos de vaciamiento gstrico rpido, ausencia de protenas, grasas o carbohidratos en el estmago (ya que estas sustancias interfieren con el proceso de la absorcin). La cantidad de alcohol absorbida puede variar segn el tipo de bebida y la concentracin alcohlica de sta. As, las bebidas carbonatadas, como el cava o el champn, o cuando se aade gaseosa al vino o cerveza, o bebidas carbonatadas a los destilados (ejemplo, cuba-libre, etc), se absorben ms rpidamente. As mismo, la cerveza se absorbe ms lentamente que el whisky o el coac. Incluso aunque las distintas bebidas se diluyan a la misma concentracin alcohlica, las diferencias en la absorcin se mantienen. Tambin se ha observado que concentraciones de alcohol por debajo del 10% o por encima del 30% se absorben ms lentamente que concentraciones comprendidas entre el 15 y 30%. Parte del alcohol ingerido se metaboliza en el estmago, mediante la enzima alcoholdeshidrogenasa (ADH). La actividad de la alcohol-deshidrogenesa gstrica es menor en las mujeres que en los hombres, lo que aadido a otros factores relacionados con su distribucin que se analizarn en la prxima seccin, contribuye a que con la misma cantidad de alcohol consumido en las mujeres se alcancen mayores concentraciones de alcohol en sangre que en el caso de los varones. 4.2. Distribucin:

El nivel mximo de alcohol en sangre se alcanza entre los 30 y 90 minutos desde que se ingiere la bebida. Una vez absorbido el alcohol se distribuye por todo el organismo, salvo por el tejido graso. El alcohol atraviesa con facilidad las barreras hematoenceflica y placentaria. Adems, la leche materna transporta, aproximadamente, un 95% del contenido plasmtico de alcohol. Un aspecto importante es que existen marcadas diferencias en los volmenes de distribucin del alcohol entre sexos, ya que las mujeres presentan menor contenido de agua corporal y un mayor contenido de grasa (donde no se distribuye el alcohol), en

comparacin con los hombres. Estos hechos, junto con la mayor absorcin de alcohol (ya que la actividad de la alcohol-deshidrogenesa gstrica es menor en las mujeres que en los hombres; es decir se metaboliza menos alcohol a este nivel en las mujeres), hace que en las mujeres se alcancen niveles de alcohol en sangre superiores a los de los hombres para una misma cantidad de alcohol ingerida. Ello se corresponde en parte con la creencia del popular de que las mujeres toleran menos el alcohol que las varones. 4.3. Niveles de alcohol en sangre:

Dentro de la variabilidad individual, los efectos de la bebida dependen de la concentracin de alcohol en sangre. La concentracin de alcohol en sangre se suele expresar habitualmente en miligramos o gramos de alcohol por decilitro (100 cc). Sin embargo, puede expresarse de otras formas en especial en el campo de la medicina de trfico y la seguridad vial. En el campo del trfico, el alcohol en la sangre se cuantifica habitualmente como concentracin alcohlica en la sangre (Blood Alcohol Concentration: BAC) o como proporcin de alcohol (en peso o en volumen) en la sangre. De manera que una parte de alcohol en mil de sangre (en masa o peso) se manifiesta porcentualmente como 0,1% BAC (1 gr de alcohol en 1.000 cc; como el peso de 1.000 cc en sangre es de 1.000 gr; 1 gr/1.000 gr 0,1%). En ocasiones se utiliza una relacin peso/volumen, expresando la concentracin anterior como 1 gramo de alcohol por litro de sangre o 100 mg/100 ml de sangre. 4.4. Metabolismo: Despus de su absorcin, el alcohol atraviesa el hgado antes de alcanzar el sistema circulatorio y distribuirse por todo el organismo. El 90% del alcohol ingerido se metaboliza por oxidacin en el hgado. En el metabolismo oxidativo del alcohol a nivel heptico se distinguen varias fases (Figura 1): a: En primer lugar se produce la oxidacin del alcohol a acetaldehdo, proceso que tiene lugar en el hepatocito, por tres vas diferentes, que posteriormente se analizarn con detalle. b: Despus, el acetaldehdo vuelve a ser oxidado, a nivel mitocondrial, para originar acetato. c: El acetato se biotransformar en acetil-CoA, que sigue la misma ruta metablica que el resto generado en el organismo. 4.4.1. Oxidacin del alcohol a acetaldehdo A continuacin analizaremos las tres vas posibles de oxidacin de alcohol a acetaldehdo (Figura 1): 1) Va alcohol-deshidrogenasa. Esta es la va principal de metabolizacin del alcohol. La enzima responsable de la conversin del alcohol en acetaldehdo es la alcohol-deshidrogenasa (ADH), enzima citoplasmtica, que se encuentra

esencialmente en el hgado, pero que tambin esta presente en el tracto gastrointestinal (estmago), riones, pulmones y, en pequeas cantidades, en el cerebro. La ADH no es especfica del metabolismo del alcohol (etanol), pudiendo intervenir en el metabolismo de otros alcoholes. La velocidad de conversin est determinada por la cantidad de enzima disponible (70%) y por la disponibilidad del cofactor NAD (30%). Este se transforma en su forma reducida, NADH, dando lugar a un aumento de la relacin NADH/NAD, lo cual es responsable de muchos de los trastornos metablicos observados con el consumo crnico de alcohol y en el alcoholismo. La actividad de la ADH aumenta con la edad y disminuye en situaciones de dficit de protenas, hecho que podra explicar la disminucin de la depuracin del alcohol en caso de desnutricin, frecuente en los pacientes alcohlicos. El NAD puede hacerse ms disponible por administracin de fructosa, insulina y glucosa, o por otras fuentes de piruvato. Por ello la velocidad del metabolismo del alcohol slo puede incrementarse muy ligeramente. Este proceso presenta una cintica de orden cero (velocidad de metabolizacin constante, independientemente de los niveles plasmticos) y, adems, debido a la alta afinidad de la ADH por el alcohol, se satura con facilidad. Aproximadamente, se metaboliza una media de 10 ml de alcohol puro por hora, (8-12 ml por hora, unos 10 gr de alcohol absoluto por trmino medio en una persona de 70 Kg.) aunque existe un cierto grado de variabilidad individual. 2) Va microsomal. Esta es una va secundaria de metabolizacin del alcohol en el hepatocito, que se ha denominado sistema microsomal oxidante de alcohol (MEOS) y que tiene lugar en el retculo endoplasmtico liso de esta clula. Este complejo enzimtico presenta una cintica de orden uno (velocidad de eliminacin concentracin-dependiente). Adems es una va inducible y, por tanto, su actividad estar aumentada tras una exposicin repetida al alcohol, jugando un papel predominante en el consumo crnico de alcohol, en el paciente alcohlico y cuando, tras una ingesta masiva de alcohol, la va principal sea insuficiente, siendo responsable de, aproximadamente, el 10% de la oxidacin de alcohol a concentraciones altas de alcohol en sangre. El enzima responsable de esta va es la forma fosforilada del NAD, el NADP, interviniendo directamente el oxgeno en este proceso de oxidacin. Hay que resaltar, en relacin con este sistema, que es el responsable de la mayor parte de las interacciones medicamentosas observadas con el alcohol y que analizaremos ms delante. 3) Va catalasa. Esta es una va metablica inducible y muy minoritaria. La enzima implicada en este proceso es la catalasa, que se localiza en los peroxisomas de los hepatocitos, y que requiere la presencia de agua oxigenada para ejercer su actividad metablica (Figura 1). 4.4.2. Oxidacin del acetaldehdo a acetato. La oxidacin del alcohol, por cualquiera de las tres vas metablicas antes comentadas, da como resultado la produccin de acetaldehdo. El acetaldehdo a nivel mitocondrial sufre un nuevo proceso de oxidacin que lo transformar en acetato. La enzima responsable de este proceso es la aldehdo-deshidrogenasa (ALDH), enzima que tambin precisa de la participacin del NAD como cofactor (Figura 1).

El papel del acetaldehdo en el alcoholismo es objeto de creciente inters. Slo una pequea parte del acetaldehdo es capaz de evitar su metabolismo a acetato, pudiendo pasar al torrente circulatorio y alcanzar el sistema nervioso central. El acetaldehdo es una sustancia que no atraviesa con facilidad la barrera hematoenceflica: la ingesta de cantidades importantes de alcohol de forma aguda, o la ingesta de cantidades ms discretas en un alcohlico crnico que, al sufrir dao heptico, no es capaz de digerir las cantidades de acetaldehdo que normalmente metaboliza hacia la formacin de actico, generar una presencia en sangre de concentraciones elevadas de esta sustancia, lo que posibilitar su paso a travs de la barrera hematoenceflica. La relevancia clnica del acetaldehdo no se conoce totalmente; se cree que incluso a bajas concentraciones puede causar estimulacin y refuerzos del comportamiento, mientras que su acumulacin en hgado, cerebro y otros tejidos puede causar lesiones de dichos rganos. Adems, los fenmenos de "reseca" se han asociado a la presencia de acetaldehdo en el sistema nervioso central. 4.4.3. Biotrasformacin del acetato. El acetato obtenido en el hepatocito es biotransformado en acetil-CoA mediante la accin de la enzima acetilCoA-sintetasa, localizada a nivel mitocondrial. Una vez formado el acetil-CoA, ste sigue una metabolizacin similar al producido por otras fuentes del organismo.

4.5.

Polimorfismo gentico y metabolismo del alcohol

Las enzimas alcohol-deshidrogenasa (ADH) y aldehdo-deshidrogenasa (ALDH) exhiben polimorfismo gentico. Es decir, son expresadas de manera diferente en los distintos grupos raciales. Ello contribuye a explicar, al menos en parte, las variaciones en la tasa de metabolismo del alcohol, y de niveles de alcohol en sangre, que se observan entre personas. En algunos estudios tnicos se ha observado que un 40% de los orientales poseen una ALDH inactiva, lo que lleva consigo acumulaciones de acetaldehdo, que produce en estas personas un efecto aversivo, evitando que el sujeto beba en exceso. Es decir, se piensa que esta forma de ALDH inactiva tendra un efecto disuasorio del consumo de alcohol. 4.7. Eliminacin

Entre un 2% y un 10% del alcohol, dependiendo de la cantidad ingerida, se elimina sin metabolizar, a travs de la respiracin, la orina y el sudor. No obstante, estas pequeas cantidades permiten determinar indirectamente la alcoholemia, por lo que presentan un gran inters toxicolgico y legal. Por ejemplo, la concentracin de alcohol en sangre se encuentra en equilibrio con la concentracin en aire alveolar en una relacin de 1:2000 a 1:2300. Es posible estimar la concentracin de alcohol en sangre a partir de la concentracin alcohlica en aire, constituyendo la base de la utilizacin de los etilmetros como instrumento de cuantificacin alcohlica. Dichos etilmetros habitualmente se utilizan con fines legales (situaciones relacionadas con el trfico), pero tambin pueden ser de gran utilidad en los servicios de urgencias donde nos permiten conocer con rapidez y precisin si el paciente se encuentra bajo los efectos del alcohol, y con que concentracin.

TABLAS Y FIGURAS
Figura 1.

2.5 ACCIONES FARMACOLGICAS El alcohol ejerce importantes efectos farmacolgicos en los distintos rganos y sistemas del cuerpo humano (Alamo y cols., 2000; Frances y Franklin, 1996; Ladero, 1998, Velasco y Alvarez, 1988). Para entender adecuadamente sus efectos farmacolgicos es preciso tener en cuenta: La cantidad de alcohol en sangre: o Los efectos farmacolgicos del alcohol guardan relacin con los niveles de alcohol en sangre. Es decir, aunque existe cierto grado de variabilidad individual, con una misma alcoholemia (concentracin de alcohol en sangre) la inmensa mayora de personas, tanto hombres como mujeres, van a referir los mismos efectos farmacolgicos. A mayor es la concentracin de alcohol en sangre ms intensos son los efectos. Para la mayora de sus acciones existe una relacin dosisefecto.

De que el consumo sea agudo o crnico o o Cuando el consumo de alcohol se realiza de manera aguda, existe una relacin ms clara entre nivel de alcohol en sangre y perfil de efectos farmacolgicos. Con el consumo crnico, y en especial de cantidades relevantes de alcohol, se produce una marcada tolerancia. Es decir, se necesitan mayores niveles de alcohol en sangre para producir los mismos efectos farmacolgicos y con igual intensidad. Esto es particularmente manifiesto en el caso del efecto sedante del alcohol, pero no tanto para otras acciones (por ejemplo, deterioro del rendimiento psicomotor).

De que la persona este sana o enferma o Cuando la persona presenta abuso/consumo perjudicial de alcohol, y en especial dependencia al alcohol, se han instaurado ya los mecanismos de neuroadaptacin, dependencia fsica y sintomatologa de abstinencia si la persona no bebe. En estas circunstancias el perfil de efectos farmacolgicos del alcohol ha variado: podramos decir que el "cerebro" ya slo funciona normalmente bajo los efectos del alcohol. Los efectos farmacolgicos del alcohol sobre los distintos rganos y sistemas, incluidos el sistema nervioso central, vara segn que el consumo crnico de alcohol haya generado o no patologa (por ejemplo gastritis, o una neuropata, etc). En estos casos las acciones farmacolgicas del alcohol son percibidas como ms intensas en los rganos o sistemas donde existe la patologa.

Es por todo ello que las acciones farmacolgicas del alcohol deben entenderse siempre en el contexto de cada persona. En alguien que consume alcohol de manera

intermitente y de forma aguda es fcil predecir los efectos farmacolgicos. En una persona que lo consume de manera crnica existir tolerancia al alcohol. A continuacin analizaremos las principales acciones farmacolgicas del alcohol, con especial referencia al las del sistema nervioso central. 5.1. Sistema Nervioso Central (SNC)

El alcohol es, principalmente, un depresor de la transmisin nerviosa en el SNC, presentando tolerancia cruzada con otros agentes depresores del SNC. Sin embargo, la sensacin de las personas es que el alcohol les "estimula": Ello es debido a que el alcohol deprime o inhibe los mecanismos inhibidores de control nervioso, y en particular los sistemas inhibidores de la formacin reticular que controlan la actividad asociativa. Por ello el efecto inicial es de aparente estimulacin. Es preciso sealar que algunos autores sealan efectos estimulantes directos del alcohol a concentraciones bajas, y que se ha sealado tambin que se comporta como ansioltico a bajas concentraciones. Dentro de la variabilidad individual que existe, los efectos sobre el SNC del alcohol son proporcionales a su concentracin en sangre. En la Tabla 2 se presenta una relacin entre niveles de alcohol en sangre y perfil de efectos farmacolgicos. El efecto inicial de la accin del alcohol a este nivel se observa a partir de concentraciones tan bajas como 20 a 30 mg/dl. Concentraciones bajas: 0.1-0.5 gr/l: Tal como hemos sealado, predominan los efectos de "pseudoexcitacin", con sensacin de euforia, optimismo y aumento de la sociabilidad; la conducta aparece ms espontnea y menos autocontrolada. Sin embargo el rendimiento psicomotor se altera notablemente: disminuye la habilidad psicomotora ms fina, aumenta el tiempo de reaccin y se pierde capacidad de concentracin. El alcohol produce importantes efectos sobre la visin, deteriorndose la acomodacin y la capacidad para seguir objetos; el campo visual se reduce, y se perturba la visin perifrica. El alcohol produce importantes efectos sobre el comportamiento y la conducta, y en particular una "sobrevaloracin" de las capacidades y cualidades de la persona (superman - superwoman). Concentraciones medias: 0.6- 1 gr/l: Conforme aumenta la alcoholemia, se generaliza la depresin central y se vuelve ms manifiesta, tanto a nivel psicolgico como psicomotor, apareciendo torpeza expresiva y motora (disartria y ataxia), con prdida de reflejos, sopor y sueo. Concentraciones altas: > 1 gr/l Predominio de los efectos depresores, gran sopor, sueo. La gran mayora de personas con consumo agudo y crnico moderado por encima de 1 gr/l muestran claros sntomas de sedacin y somnolencia. Concertaciones peligrosas: > 1.5 gr/l Concentraciones ms elevadas producen coma, depresin bulbar e, incluso, la muerte.

Con el consumo crnico de alcohol se producen mecanismos de neuroadaptacin y tolerancia. La proporcionalidad entre concentracin de alcohol y perfil de efectos farmacolgicos se ve alterada por el desarrollo de tolerancia, de manera que los efectos motores, sedantes, ansiolticos o anestsicos del alcohol disminuyen de intensidad tras el consumo crnico de alcohol. La interrupcin de la ingesta de alcohol en estas personas produce un sndrome de abstinencia, con alteraciones del estado de nimo e hiperexcitabilidad emocional. La ingesta crnica excesiva de alcohol se relaciona con trastornos neurolgicos y mentales graves. Aspectos estos que no sern analizados aqu. 5.2. Aparato digestivo

Estmago: La ingestin de alcohol ocasiona un aumento en la secrecin de cido y de gastrina. El consumo crnico de alcohol da lugar a distinta patologa (esofagitis, gastritis, etc), siendo preciso sealar que el alcohol incrementa en grado notable la lesin gstrica causada por aspirina. Intestino: A dosis altas inhibe el peristaltismo intestinal. El consumo crnico de alcohol interfiere con la absorcin de vitamina B y otros nutrientes, pudiendo dar lugar a dficit vitamnicos y nuitricionales. Hgado: La ingestin crnica de alcohol puede dar lugar a una amplia gama de efectos dosis-dependientes en el hgado; desde una acumulacin de depsitos grasos inicial hasta una hepatitis alcohlica y una cirrosis heptica. Pncreas: Por otra parte, el consumo continuado de alcohol es tambin un factor causal en la pancreatitis aguda o crnica. 5.3. Aparato respiratorio

El alcohol deprime la reaccin ventilatoria al dixido de carbono. Grandes cantidades de alcohol producen depresin respiratoria peligrosa, e incluso mortal. 5.4. Aparato cardiovascular

Consumo bajo de alcohol: Disminuye la contractilidad miocrdica y causa vasodilatacin perifrica, dando lugar a un descenso leve de la presin arterial y a un aumento compensador de la frecuencia y gasto cardiaco. Consumo alto de alcohol: Origina un aumento dosis-dependiente de la presin arterial, estimndose que el consumo de alcohol es el responsable de un 20 a un 30% de todos los casos de hipertensin arterial. El consumo regular de grandes cantidades de alcohol es un factor de riesgo para el desarrollo de hipertensin, de accidente cerebrovascular y de miocardiopata. Los posibles efectos cardioprotectores del alcohol sern analizados en otro captulo de esta obra, al que remitimos. Bsicamente, sealar que se ha observado una relacin negativa (efecto protector) entre la ingestin crnica de pequeas dosis de alcohol (en particular vino)y la incidencia de enfermedad coronaria. Esto podra estar relacionado con el efecto antiagregante de dosis bajas de alcohol, o ms bien a los efectos antioxidantes de los flavonoides y taninos de algunos tipos de vino tinto. 5.5. Sistema hematopoytico

Como acabamos de comentar, el alcohol puede disminuir la agregacin plaquetaria e

inhibir la liberacin de tromboxano A2. Sin embargo, el consumo crnico de alcohol se asocia a anemias sideroblstica y megaloblstica, trombocitopenia, leucopenia y disminucin de la movilidad de los leucocitos. 5.6. Aparato urogenital

Uno de los efectos ms marcados y conocidos del alcohol es su accin diurtica, debido a la inhibicin de la secrecin de hormona antidiurtica que produce. Este efecto es concentracin dependiente. A dosis bajas-moderadas, el alcohol aumenta la libido en el varn, pero a medida que aumenta la concentracin de alcohol en sangre se va disminuyendo la potencia sexual. El consumo crnico de alcohol es causa de diversa patologa tanto en el varn (impotencia, atrofia testicular y ginecomastia) como en la mujer (amenorrea, disminucin del tamao de los ovarios, esterilidad y abortos espontneos). 5.7. Efecto sobre la temperatura corporal

El alcohol produce una disminucin de la temperatura corporal interna. A dosis elevadas, se produce una depresin del mecanismo regulador de la temperatura corporal, por lo que la disminucin de sta puede ser acusada. Esta disminucin es mayor y ms peligrosa cuando la temperatura ambiente es ms baja. Es por ello que en las personas embriagadas es preciso abrigar y tapar bien para evitar la prdida de calor. 5.8. Efectos teratgenos del alcohol: El sndrome alcohlico fetal El alcohol atraviesa la barrera placentaria alcanzando al feto. Por otra parte el alcohol interfiere con la espermatognesis. En los pases desarrollados es la causa ms frecuente de deficiencia mental inducida de manera teratgenica. La incidencia del sndrome alcohlico fetal vara entre 1 a 3 por mil nacidos vivos, es decir unos 1000 a 1500 casos nuevos al ao. La recomendacin que hay que hacer a la mujer embarazada es clara: la ingestin de alcohol est absolutamente contraindicada durante el embarazo. No se debe beber nada de alcohol, ya que no se ha definido la cantidad de alcohol relacionada con este sndrome, ni se han podido concretar los efectos de las diferentes dosis. La prevencin implica la abstinencia del alcohol durante el embarazo.

TABLAS Y FIGURAS
Tabla 2: Efectos del alcohol en la conduccin de vehculos segn el grado de alcoholemia _____________________________________________________________________ Alcoholemia de 0,3 a 0,5 g/l - Excitabilidad emocional. - Disminucin de la agudeza mental y de la capacidad de juicio. - Relajacin y sensacin de bienestar. - Deterioro de los movimientos oculares. Alcoholemia de 0,5 a 0,8 g/l - Reaccin general enlentecida. - Alteraciones en los reflejos. - Comienzo de la perturbacin motriz. - Euforia en el conductor, distensin y bienestar. - Tendencia a la inhibicin emocional. - Comienzo de la impulsividad y agresividad al volante. Alcoholemia de 0,8 a 1,5 g/l - Estado de embriaguez importante. - Reflejos muy perturbados y lentificacin de las respuestas. - Prdida de control preciso de los movimientos. - Problemas serios de coordinacin. - Dificultades de concentracin de la vista. - Disminucin notable de la vigilancia y percepcin del riesgo. Alcoholemia de 1,5 a 2,5 g/l - Embriaguez neta con posibles efectos narcticos y confusin. - Cambios conductuales imprevisibles: agitacin psicomotriz. - Fuertes perturbaciones psicosensoriales y notable confusin mental. - Vista doble y actitud titubeante. Alcoholemia por encima de 3 g/l - Embriaguez profunda. - Estupor con analgesia y progresiva inconsciencia. - Abolicin de los reflejos, parlisis e hipotermia. - Puede desembocar en coma. _____________________________________________________________________

2.6 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS La importancia real de las interacciones medicamentosas dentro de la prctica clnica es siempre objeto de discusin. La controversia entre aquellos que consideran a las interacciones como un peligro real y frecuente, frente a los que piensan que el fenmeno slo se produce de una forma excepcional y sin apenas trascendencia clnica, tiene un necesario punto medio de mesura y racionalidad (Del Ro y Alvarez, 1996; Del Ro y cols., 1998). La presentacin de interacciones medicamentosas es relativamente frecuente en la prctica clnica, sin embrago, son muy difciles de detectar puesto que, generalmente, pasan desapercibidas o confundidas con un efecto secundario de alguno de los medicamentos utilizados o como un sntoma ms de las enfermedades tratadas en el paciente. La actitud del personal sanitario ante las interacciones medicamentosas y en particular ante los aspectos negativos de las mismas suele ser de olvido falta de atencin, si bien, deberamos destacar el importante papel que este puede realizar en la identificacin de estas interacciones, as como en la informacin que debe ofrecerse a aquellas personas que toman medicamentos tanto en el momento de la prescripcin como en el de su dispensacin. Esto adquiere mayor relevancia en el caso del alcohol; una sustancia dotada de marcados efectos sobre el sistema nervioso central, pero a la que prestamos escasa importancia. El alcohol es uno de los principales agentes involucrados en interacciones medicamentosas, debindose sospechar la existencia de consumo de alcohol cuando fracasa la teraputica o cuando el paciente tolera peor un determinado tratamiento (Alamo y cols., 2000; Del Ro y cols., 1998). Las interacciones medicamentosas consisten en la modificacin de la actividad teraputica de un frmaco o de su toxicidad cuando es administrado junto con otro u otros frmacos, txicos o alimentos (Del Ro y Alvarez, 1996; Del Ro y cols., 1998). El resultado de esta interaccin puede ser: Beneficiosa cuando aumenta la actividad teraputica o disminuye la toxicidad del frmaco o frmacos implicados. Con estos fines, es habitual en la prctica mdica la prescripcin de varios medicamentos al mismo tiempo. Perjudicial cuando disminuye el efecto teraputico del mismo (disminucin del efecto y fracaso teraputico) o aumento de su toxicidad (incremento de la misma y mala tolerancia al tratamiento); este tipo de interaccin es la que se produce mayoritariamente en el caso del alcohol. 6.1. Mecanismo de produccin de las interacciones medicamentosas

En base al principal mecanismo por el que se producen las distintas interacciones medicamentosas, stas se clasifican en:

Interacciones farmacuticas: Incluyen aquellas interacciones que tienen lugar entre los distintos frmacos antes de su administracin. Son interacciones in vitro y de escasa relevancia en relacin a las interacciones entre alcohol y medicamentos. Interacciones farmacocinticas: Bajo este epgrafe podemos agrupar todas aquellas interacciones que se producen por modificacin en los procesos farmacocinticos (absorcin, distribucin, metabolismo y eliminacin) de los medicamentos al interaccionar con otros frmacos, txicos o alimentos. En relacin al alcohol y los medicamentos, las principales interacciones se producen a nivel del metabolismo. Interacciones farmacodinmicas: Son las que se producen cuando los frmacos que interaccionan entre s dan lugar a modificaciones en la respuesta del rgano efector. Estas se pueden producir por la accin de los frmacos sobre el mismo o distinto receptor, rgano o sistema fisiolgico. La consecuencia de dicha interaccin suele ser de sinergismo o antagonismo, y ms raramente de sensibilizacin. Este tipo de interacciones son frecuentes entre el alcohol y cualquier otra sustancia dotada de efectos depresores sobre el sistema nervioso central. 6.2. Mecanismos de produccin de interacciones entre alcohol y medicamentos

Las interacciones del alcohol con los medicamentos se producen bsicamente por los siguientes mecanismos, presentndose en la Tabla 3 algunos ejemplos de interacciones medicamentosas con el alcohol atendiendo a su lugar de produccin. 6.2.1. Interacciones farmacocinticas: en los procesos de absorcin: Por distintos mecanismos se pueden producir interacciones en la absorcin de alcohol y medicamentos. Por ejemplo los frmacos que reducen el vaciado gstrico (anticolinrgicos) retrasan la absorcin de alcohol, mientras los que aumentan la velocidad de vaciado gstrico (procinticos) la aumentan. Altos consumos de alcohol modifican el vaciado gstrico y pueden producir piloroespasmo modificando la absorcin de otros frmacos. En el metabolismo heptico del alcohol Las principales enzimas implicadas en el metabolismo del alcohol son la alcohol deshidrogenasa y la aldehido-deshidrogenasa, como ya se ha comentado con anterioridad. o Implicacin de la alcohol-deshidrogenesa (ADH)

En la prctica clnica son muy infrecuentes las interacciones ocasionadas por la implicacin de la ADH, ya que los mecanismos de metabolizacin de la mayora de frmacos implican al sistema microsomal. Quizs la ms importante y utilizada con fines teraputicos, es que el alcohol etlico tiene mayor afinidad por la ADH que otros alcoholes; por ello se utiliza el alcohol etlico en la intoxicacin por otros alcoholes (ej metanol), ya que disminuye notablemente su metabolismo y la produccin de los metabolitos txicos. o Induccin por el alcohol del sistema oxidativo microsomal del alcohol y del isoenzima CYP2E1

Cerca de 10% del alcohol consumido es metabolizado por el sistema microsomal oxidante de alcohol (MEOS), en el que se encuentra involucrado el citocromo P450. Su actividad se incrementa con el consumo continuado de alcohol (la velocidad de eliminacin del alcohol por este mecanismo es concentracin - dependiente) y ello explica un aumento del metabolismo del alcohol en bebedores habituales, la produccin de interacciones medicamentosas, y es un factor que contribuye a la tolerancia del alcohol. La mayora de interacciones medicamentosas se produciran por la induccin enzimatica del sistema microsomal oxidante de alcohol (MEOS), tal como se seala en la Figura 2. El alcohol induce al citocromo P450 concretamente al isoenzima CYP2E1. El citocromo P450 es un grupo de protenas hem y cada una consiste en una nica cadena de protena y una molcula hem como grupo prosttico. Se han identificado en humanos alrededor de 10 grandes tipos de metabolizacin farmacolgica a travs del citocromo P450. Los ms importantes se sealan en la Tabla 4. El alcohol induce al enzima CYP2E1, enzima responsable de la bioactivacin de compuestos de deshecho tales como benzeno, hidrocarburos clorados y fluorados, y las nitrosaminas. Se ha establecido, as mismo, una actividad cataltica de dicha enzima hacia la oxidacin de algunos frmacos (Tabla 4). Del metabolismo de estos sustratos a menudo resulta la produccin de especies ms txicas que los sustratos de los cuales proceden por la generacin de sustancias intermedias o especies reactivas oxigenadas que pueden producir dao tisular, especialmente en aquellas clulas ms susceptibles. Estos procesos dependen fundamentalmente del balance homeostsico entre especies oxidantes y especies antioxidantes: glutatin y vitamina E. El consumo crnico de alcohol produce un desequilibrio de este balance debido a que produce una rpida induccin del CYP2E1, aumentando la produccin de metabolitos reactivos oxidantes, y a su vez disminuye las concentraciones de glutatin y vitamina E. Es importante considerar este tipo de induccin enzimtica ya que puede dar lugar a interacciones de relevancia clnica. Por ejemplo, altas dosis de anestsicos como el halotano, o agentes analgsicos como el paracetamol, administrados en situaciones en las cuales se ha producido un aumento de la actividad del isoenzima CYP2E1, da lugar a metabolitos oxidantes, mientras que los niveles de glutatin disminuyen. A menos que esto se trate adecuadamente, la gravedad del desequilibrio que se produce puede dar lugar a graves problemas mdicos como fallo multiorgnico y muerte. Por esta razn, se deben extremar las precauciones en estas condiciones. o Implicacin de la aldehido-deshidrogenasa: Reacciones tipo disulfiran

Estas reacciones se producen debido a que ciertos frmacos son capaces de inhibir la oxidacin del acetaldehdo al inhibir la actividad de la enzima aldehidodeshidrogenasa (Figura 1). Al inhibir esta enzima se produce una acumulacin de acetaldehdo, ocasionando un cuadro clnico caracterizado por: vasodilatacin cutnea, sudor, sed, cefalea pulstil, palpitaciones, nauseas, hipotensin, visin borrosa y sncope. El frmaco con el que se describi esta reaccin fue el disulfiran (o antabus), y de ah que se denomine de esa manera a los frmacos que producen estos mismos efectos (Tabla 5).

6.2.2. Interacciones farmacodinmicas: Potenciacin de los efectos depresores sobre el sistema nervioso central del alcohol y/o medicamento con el que interacciona El efecto ms caracterstico del alcohol es que produce una depresin no selectiva del sistema nervioso central. Se van a producir interacciones farmacodinmicas entre el alcohol y otros frmacos que posean efectos depresores sobre el sistema nervioso central (benzodiazepinas, barbitricos, etc) incrementndose estos efectos depresores. 6.3. Factores que determinantes de la interaccin entre alcohol y medicamentos

Existen varios aspectos a considerar a la hora de valorar adecuadamente la interaccin entre alcohol y los medicamentos: Diferenciar entre ingesta aguda y crnica. El principal efecto de la ingesta aguda de alcohol es la inhibicin del metabolismo heptico de los frmacos. Un mecanismo involucrado parece ser la competicin directa entre el alcohol y frmacos normalmente metabolizados por el citocromo P450 en el sistema microsomal (Figura 3). Adems, el alcohol interfiere indirectamente con el metabolismo de frmacos. La glucuronizacin puede tambin verse afectada hasta en un 50%, sin embargo, la acetilacin y sulfonacin permanecen inalteradas. Las interacciones agudas del alcohol con el metabolismo de los frmacos pueden tener importantes consecuencias al disminuir el metabolismo y aumentar sus concentraciones plasmticas, como pueden ser accidentes de trfico por la ingesta aguda de alcohol en personas que estn en tratamiento con tranquilizantes o antidepresivos. La ingesta crnica de alcohol desarrolla tolerancia al mismo, bien por adaptacin del sistema nervioso central (tolerancia farmacodinmica), o bien por un aumento de la capacidad del MEOS de metabolizar el alcohol. Adems de esta tolerancia al alcohol, las personas que consumen alcohol de manera crnica tambin presentan tolerancia a otros frmacos, debido principalmente a una induccin del metabolismo de los mismos. Es importante tener esto en cuenta a la hora de prescribir los frmacos, ya que a algunos de los pacientes con historia de consumo crnico de alcohol podra ser necesario prescribir dosis distintas a aquellos pacientes que no consumen alcohol, ya que en ellos la vida media de un frmaco puede ser ms corta que en el abstemio, y por lo tanto, serian necesarias en ellos dosis ms altas de frmaco para alcanzar el mismo nivel teraputico (Figura 2). Esta induccin enzimtica persiste incluso cierto tiempo despus de dejar de consumir alcohol de manera crnica (Figura 4), por lo que la interaccin persiste durante ese tiempo. Sin embargo, en todos los casos se produce un aumento de los efectos sedantes. Enfermedad heptica. Aquellas personas que consumen alcohol de manera crnica pueden desarrollar alteraciones hepticas, las cuales conllevan a una mayor o menor disminucin de la capacidad de metabolizacin segn el grado de deterioro heptico. Por ejemplo, est indicado disminuir las dosis de determinados frmacos en pacientes con hepatitis alcohlica o con cirrosis. Adems, se debe considerar el aumento de la susceptibilidad al coma de estos pacientes cuando toman frmacos depresores del sistema nervioso central.

La cantidad de alcohol consumida y el sexo. El factor determinante es la cantidad de alcohol consumida. En funcin de esta y su frecuencia se puede predecir las consecuencias. Por otra parte, no hay que olvidar que las mujeres alcanzan mayores concentraciones de alcohol en sangre que los varones para igual peso y cantidad de alcohol consumida. En conclusin, predecir el efecto final de la interaccin entre el consumo de alcohol y frmacos es ms difcil de prever que lo que podra parecer a simple vista. En lo que es mucho ms fcil de prever es en la potenciacin de los efectos sedantes: a mayor cantidad de alcohol consumida, mayor efecto depresor sobre el sistema nervioso central.

6.4. Principales interacciones entre alcohol y medicamentos En la Tabla 6 se muestran las interacciones entre alcohol y medicamentos de mayor relevancia clnica detallndose las consecuencias de las mismas. A continuacin se analizan algunas de las interacciones de mayor relevancia clnica: Analgsicos - Antiinflamatorios La administracin conjunta de antiinflamatorios y alcohol potencia el dao a la mucosa gstrica que ejerce estos frmacos. Adems, tras la toma de cido acetilsaliclico, aumenta la biodisponibilidad del alcohol, por disminucin de la actividad de la ADH gstrica. Anticoagulantes orales La ingesta aguda de alcohol, incluso a dosis moderadas, potencia la accin de los anticoagulantes orales, con el consiguiente riesgo de hemorragia. En consumidores crnicos de alcohol, la vida media de la warfarina est reducida, por el efecto inductor del sistema MEOS, producindose una disminucin del efecto anticoagulante. En estos casos es indispensable una estrecha monitorizacin del tiempo de protrombina en estos pacientes, para evitar problemas de hemorragias. Antidepresivos Tricclicos Las interacciones entre el alcohol y los antidepresivos afectan fundamentalmente a los antidepresivos tricclicos, producindose una potenciacin de los efectos depresores sobre el SNC, bsicamente por un mecanismo farmacodinmico de carcter sinrgico, aunque tambin existen alteraciones en el metabolismo de estos frmacos. Antidiabticos orales La ingesta aguda de alcohol potencia el efecto hipoglucemiante de los antidiabticos orales y de la insulina. En los alcohlicos, la induccin del sistema microsomal heptico reduce la vida media de tolbutamida y clorpropamida, pudiendo producirse un efecto tipo disulfirn, sobre todo en el caso de clorpropamida. Antihistamnicos H-1 Aparece marcada potenciacin de los efectos sedantes sobre el SNC. Este efecto es muy marcado cuando se emplean antihistamnicos clsicos. Estos efectos apenas se observan con el empleo de los nuevos antihistamnicos (loratadina y dex-loratadina). Barbitricos

Las interacciones entre el alcohol y los barbitricos tienen lugar tanto por un mecanismo de sinergismo farmacodinmico, como por mecanismos farmacocinticos. De cualquier forma, el resultado final de las mismas suele ser un incremento del efecto depresor sobre el SNC. Benzodiazepinas Las consecuencias de la administracin simultnea de estos dos agentes es una potenciacin de los efectos depresores de ambos, que ocasiona una reduccin de las funciones psicomotora y cognitiva y un aumento de la sedacin, con el consiguiente incremento del riesgo de accidentes y la disminucin del rendimiento laboral. Halotano La biotrasformacin de anestsicos fluorados voltiles resulta en la produccin de metabolitos que pueden causar toxicidad heptica o renal. El enzima CYP2E1 es el principal enzima responsable del metabolismo de esta clase de frmacos. La hepatitis producida por el halotano est producida por la formacin de neoantgenos derivados de la oxidacin del frmaco por el enzima CYP2E1. Esto est relacionado con la induccin del enzima por el alcohol y un polimorfismo gentico. Esta combinacin aumenta el riesgo de la hepatotoxidad producida por el halotano. Opiceos El alcohol potencia el efecto depresor de sobre el SNC de los opiceos. El consumo combinado de alcohol y metadona de forma aguda ocasiona un aumento de la concentracin y de la actividad de la metadona a nivel cerebral, por inhibicin del sistema microsomal, mientras que en consumidores habituales de alcohol se produce el efecto contrario. Paracetamol El consumo de alcohol crnico puede disminuir el umbral de dosis que puede producir hepatotoxicidad aguda asociada con el consumo de paracetamol. Al menos tres factores estn implicados en este hecho: En primer lugar, el alcohol induce al enzima CYP2E1, una de las tres enzimas del citocromo P450 que pueden catalizar la trasformacin del paracetamol en N-acetil-p-benzoquinoneimida (NAPQI). En segundo lugar, la malnutricin asociada con el alcoholismo puede causar deplecin del glutatin, el cual es esencial para la bioinactivacin de NAPQI, y glucosa requerida para la glucuronizacin. En tercer lugar puede existir convergencia de las vas toxicolgicas iniciadas independientemente por paracetamol y alcohol. Esta interaccin puede llegar a ser potencialmente grave, y se le esta confiriendo una gran relevancia en la actualidad, especialmente por el hecho de que el paracetamol es ampliamente utilizado por la poblacin, generalmente en preparaciones sin receta mdica. En las personas que consumen alcohol de manera crnica parece adecuado no prescribir paracetamol. 6.5. La prevencin de las interacciones Como principio bsico debemos evaluar la posibilidad de una interaccin medicamentosa ante el fracaso teraputico y/o cuando un paciente tolera mucho peor de lo habitual un determinado tratamiento. El alcohol es una de las principales causas de interaccin medicamentosa. Los mdicos debemos acostmbranos a preguntar por el consumo de alcohol a nuestros pacientes. Antes

de instaurar el tratamiento es preciso conocer que otra medicacin toma el paciente, bien recetada por otro colega, o sea un medicamento sin receta mdica. Slo a partir de esta informacin podremos evitar muchas interacciones no deseables que ocurren en la prctica clnica. En la mayora de casos la consecuencia de la interaccin del alcohol-frmaco es un sobre-exceso de efectos sedantes, los cuales reducen la calidad de vida de nuestros pacientes. De nada sirve prescribir frmacos ms limpios, con bajos o nulos efectos sobre el rendimiento psicomotor, si luego el paciente consume alcohol. Los principios bsicos de actuacin para prevenir las interacciones medicamentosas se presentan en la Tabla 7.

TABLAS Y FIGURAS
Tabla 3: Mecanismos de las interacciones entre alcohol y medicamentos (tomada de Alamo y cols., 2000). MECANISMO FARMACOCINTICO Disminucin metabolismo Induccin enzimtica del Barbitricos, warfarina, Ingesta aguda narcticos, benzodiazepinas, Warfarina, eritromicina Consumidores alcohol crnicos de FRMACO COMENTARIOS

Aumento del vaciamiento Cisapride, eritromicina gstrico

Aumento de las concentraciones sanguneas por disminucin del efecto de primer paso gstrico

Reacciones tipo disulfirn

Tolbutamida, metronidazol, sulfonamidas, griseofulvina, cefoperazona, cefamandol

FARMACODINMICO Aumento de hepatotoxidad Sedacin, psicomotora Hemorragia gastrointestinal la Paracetamol (acetaminofeno), Alcohlicos pueden presentar isoniazida, fenilbutazona necrosis hepticas a dosis teraputicas

inhibicin Benzodiazepinas, Antihistamnicos, antidepresivos tricclicos AINEs, cido acetilsaliclico Sinergismo

Tabla 4: Caractersticas farmacocinticas clnicas de los isoenzimas del citocromo P450 metabolizadores de frmacos.
Isoenzima CYP1A2 Sustrato Antipirina Cafeina Clozapina Clomipramina Imipramina Paracetamol Fenacetina Propanolol Tacrina Teofilina Cumarina Antipirina Diclofenco Fenitona S-warfarina Tolbutamida Amitriptilina Citalopram Clomipramina Diazepam Imipramina Mefobarbital Moclobemida Omeprazol Proguanil Propanolol S-Mefenitoina Fluvastatina Sufafenazol Totaliza hasta 10-20% del P450 total en el hgado. Inhibidores Fluvoxamina Furafilina Enoxacina Inductores Hidrocarburos policclicos aromticos Omeprazol Otras caractersticas Totaliza hasta el 5-10% del P450 en el hgado. No manifestado en el nacimiento. Activa promutgenos y procarcingenos.

CYP2A6 CYP2C9

CYP2C19

Fluvoxamina Fluoxetina Ketoconazol Moclobeminda

Rifampicina

Totaliza hasta alrededor del 5% del P450 total en el hgado. Fuente del polimorfismo de oxidacin de la Smefenitona. Ausente del hgado en el 3% de los blancos, 10% de groenlandeses del oeste y 20% de orientales (MP). Varias mutaciones inactivadoras en el gen CYP2C19. Genotipo de MP es posible. Polimorfismo gentico (tipo espartena/tipo debrisoquina). Cintica dosis dependiente. Muchos inhibidores potentes. Metabolismo estreo selectivo. Ausente del hgado del 7-8% de los blancos y 1-2% de los negros y orientales, debido a multiples mutaciones inactivadoras en el gen CYP2D6. Genotipo de metabolizadotes pobres y extensos es posible. Totaliza hasta un 5% del CP450 en hgado. Activa ciertos procarcingenos.

CYP2D6

Antiarrtmicos Flufenazina Betabloqueantes Moclobemida Neurolpticos Opiceos Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina Antidepresivos Tricclicos Extasis Clorzoxazona Enflurane Halotano Paracetamol Disulfiram

Ninguno

CYP2E1

Alcohol Isoniazida

CYP3A4

Antiarrtmicos Ketoconazol Carbamacepina Antineoplsicos Eritromicina Dexametaxona Benzodiazepinas Zumo de pomelo Fenobarbital Bloqueantes de los Norfluoxetina Prednisona canales de calcio Triacetiloleandomicin Prednisolona Hormonas a Rifampicina Omeprazol Terfenadina

Expresado tanto en hgado como en mucosa intestinal. Totaliza hasta un 25% del contenido total P450 en hgado. Acusado metabolismo de primer paso para muchos sustratos. Activa procarcingenos (Aflatoxina B).

Tabla 5. Frmacos que producen reacciones tipo disulfiran

Antiinfecciosos

Metronidazol Griseofluvina Ketoconazol Furazolidona quinacrina Furazolidona isoniazida cloramfenicol Cefoperazona Cefamandol Moxolantan Cefotetan cefotaxima Clorpropamida Tolbutamida Verapamilo

Cefalosporinas

Sulfonilureas Otros

Tabla 6: Principales grupos de frmacos con los que el alcohol interacciona

AnalgsicosAnalgsicos AINEs El alcohol potencia el efecto ulcerognico de los antiinflamatorios (salicilatos) no esteroideos por aumentar la secreccin cida gstrica. Paracetamol Ingesta aguda de alcohol: aumenta su vida media. Ingesta crnica : induccin del CYP2E1, disminuye su vida media. En ambos casos aumenta la hepatotoxicidad del paracetamol. A. narcticos Potenciacion del efecto depresor sobre el SNC. Anestsicos halotano Enfluorano El alcohol induce al CYP2E1 aumentando su toxicidad.

Ansiolticos e Hipnticos Ansiolticos e Hipnticos Benzodiazepinas Potenciacin del efecto depresor sobre el SNC. Meprobamato Potenciacin del efecto depresor sobre el SNC. Antiandrognicos Ciproterona Antiarritmicos Procainamida Disopiramida Antiasmticos Teofilinas Anticoagulantes Dicumarol Anticolinrgicos Anticonvulsivantes Barbitricos Fenitona Otros antiepilpticos Antidepresivos Tricclicos Reduccin del efecto clnico de la ciproterona. Reduccin de la vida media de la procainamida. Aumento del aclaramiento renal del frmaco. Aumento de las concentraciones plasmticas y efectos farmacolgicos de las teofilinas. Ingesta aguda de alcohol: potenciacin del efecto anticoagulante. Ingesta crnica de alcohol: reduccin del efecto anticoagulante. Potenciacin de sus efectos depresores sobre el SNC. Anticonvulsivantes Potenciacin de los efectos depresores sobre el SNC. Ingesta aguda de alcohol: prolongacin de la vida media. Ingesta crnica de alcohol: aumento de su metabolismo. Ingesta aguda de alcohol: prolongacin de la vida media. Ingesta crnica de alcohol: aumento de su metabolismo. Posible potenciacin de sus efectos depresores sobre el SNC. Potenciacin de sus efectos sobre el SNC.

AntidiabticosAntidiabticos Insulina Potenciacin del efecto hipoglucemiante por reduccion de la gluconeognesis heptica. Sulfonilureas Potenciacin del efecto hipoglucemiante. Biguanidas Potenciacin del efecto hipoglucemiante. Hiperlacticoacidemia. AntihipertensivosAntihipertensivos Antagonistas del felodipino y nimodipino: aumento de sus efectos farmacolgicos. calcio verapamilo: aumenta la concentarcion de alcohol. Vasodilatadoresguanetidina, hidralazina, metildopa: aumento del efecto hipotensor. Nitratos Aumento del efecto hipotensor.

Propanolol

Reduccin de sus efectos farmacolgicos

Antihistamnicos H-1 Potenciacin de los efectos depresores sobre el SNC. Antihistaminicos H-2 Cimetidina Inhibicin del sistema microsomal heptico y potenciacin de los efectos del alcohol. AntiinfecciososAntiinfecciosos Doxiciclina Reduccin del efecto antimicrobiano. Antimaniacos Reduccin de los niveles sricos de litio. Antineoplsicos Metotrexato Antiparkinsonianos Bromocriptina Aumento de la toxicidad heptica del metotrexato. Aumento de los efectos txicos.

Antipsicticos Potenciacin de los efectos depresores sobre el SNC. Psicoestimulantes Anfetamina y cafena no antagonizan los efectos depresores sobre el SNC. Los resultados de la ingesta de alcohol y anfetamina/cafeina son variables (cierto grado de antagonismo o sinergismo) en funcion de si cuando se ingieren los psicoestimulantes la persona esta evidenciando los efectos inhibitorios o depresores del alcohol.

Tabla 7: Los principios bsicos de actuacin para prevenir las interacciones medicamentosas: Procurar administrar el menor nmero posible de frmacos, y prescribir aquellos que se puedan administra menos veces al da. Realizar una cuidadosa anamnesis sobre los frmacos que el paciente est tomando, prescritos o automedicados, y sobre el consumo de alcohol. Prestar especial atencin a los frmacos que ms fcilmente son causa de interacciones medicamentosas, tales como anticoagulantes orales, antidiabticos orales, antiepilpticos, etc. Sustituir los frmacos que ms fcilmente provocan interacciones (prescribir ranitidina o famotidina en lugar de cimetidina, etc). Prestar especial cuidado a la posibilidad de interacciones medicamentosas en los pacientes ancianos y con patologa orgnica grave (insuficiencia renal, insuficiencia heptica, etc.). Recordar que los cambios en el rgimen teraputico deben realizarse solamente cuando sean estrictamente necesarios. Los ajustes en las dosis, intervalos, etc., deben realizarse de manera lenta y gradual. La educacin sanitaria del paciente es fundamental. Se debe advertir al paciente del riesgo de la automedicacin, consumo de alcohol, y cambios en el rgimen teraputico (dosis, intervalos, etc.), sobre los efectos de los frmacos que est tomando.

Figura 1.

Figura 2.

Figura 3.

Figura 4.

CAPITULO 2 - Bibliografia
Alamo C, Lpez-Muoz F, Martn B, Cuenca E. Farmacologa del etanol. En: G Rubio y J Santo-Domingo, Eds. Gua practica de intervencin en el alcoholismo. Madrid: Nilo, 2000; pp. 85- 113. Del Ro MC, Alvarez FJ. Interacciones entre el alcohol y los medicamentos. JANO 50 (n 1165): 36-40, 1996. Del Ro MC, Prez MB, Alvarez FJ. Medicamentos y alcohol. JANO 54 (n 1241): 2936, 1998. Frances RJ, Franklin JE. Trastorno por uso de alcohol y otras sustancias psicoactivas. En: RE Hales, SC Yudofsky, JA Talbott, Eds. Tratado de Psiquiatra. The American Psychiatric Press. Barcelona: Ancora, 1996; pp: 373-433. Ladero JM. Alcohol (I). Farmacologa del alcohol. Intoxicacin aguda. En: P Lorenzo, JM Ladero, JC Leza, I Lizasoain, Eds. Drogodependencias. Madrid: Panamericana, 1988; pp: 233-248. Velasco A, Alvarez FJ. Alcoholes alifticos. En: A Velasco y FJ Alvarez, Eds. Compendio de psiconeurofarmacologa. Madrid: Daz de Santos, 1988; pp: 285-293.

CAPITULO 3 Neurobiologa del alcoholismo.

3.1 INTRODUCCIN
El etanol es una sustancia psicotrpica que pertenece al grupo de los alcoholes alifticos de cadena corta, los cuales se caracterizan por su capacidad de difusin, tanto en el agua como en los lpidos. Por ello se distribuye ampliamente en el organismo y tiene mltiples lugares de accin. Los progresos recientes en neurobiologa del alcoholismo nos permiten relacionar las manifestaciones caractersticas del abuso y dependencia del alcohol, tales como refuerzo conductual, neuroadaptacin, sensibilizacin, tolerancia, abstinencia, craving, prdida de control, etc.; con alteraciones funcionales de determinados sistemas de neurotransmisin y circutos cerebrales que conectan estructuras neuroanatmicas relacionadas con memoria, aprendizaje, motivacin, emocin, motricidad, etc. El consumo excesivo y continuado de bebidas alcohlicas conduce a un proceso de neuroadaptacin, que se hace evidente cuando la persona deja de auto-administrarse la sustancia durante unas horas. En este momento se producen, generalmente, efectos opuestos a los que produce dicha sustancia en administracin que se manifiestan como sntomas de abstinencia del alcohol. La identificacin de las bases neuroqumicas, del efecto del etanol, ha permitido establecer que el consumo excesivo y continuado de bebidas alcohlicas, puede alterar diversos sistemas de neurotransmisin y generar el estado de dependencia del alcohol. Cada vez se conocen ms detalles sobre el trasfondo neurobiolgico que subyace a los distintos constructos explicativos sobre el mantenimiento de la conducta adictiva, como pueden ser las propiedades gratificantes, la vulnerabilidad gentica, la tolerancia, la dependencia (fsica y psicolgica), la sensibilizacin, el craving y la vulnerabilidad para la recada, de las personas que intentan la recuperacin. El enorme valor que tienen estos datos neurobiolgicos consiste, primordialmente, en la posibilidad de intervenir directamente sobre ellos, mediante tcnicas psicoteraputicas y frmacos especficos, mejorando as el resultado de las intervenciones preventivas o teraputicas del alcoholismo. Pero una vez instaurada la dependencia, determinados cambios neuroadaptativos pueden ser permanentes, produciendo estados de disconfort, cuando la persona deja de beber y, adems, la dificultad para controlar el consumo es persistente, de manera que una pequea cantidad de alcohol puede reactivar el deseo de beber y disparar la prdida de control. Por tanto, va a ser necesaria la abstinencia continuada de alcohol, para conseguir llegar a la recuperacin del alcoholismo.

3.1.1. EFECTOS REFORZADORES DEL ALCOHOL Los efectos reforzadores del alcohol se dividen en dos grandes grupos, los efectos de refuerzo positivo, que aumentan la probabilidad de que se emita una respuesta, mediante la presentacin de un estmulo positivo o apetitivo; y los de refuerzo negativo, por los cuales tambin se incrementa la probabilidad de respuesta, pero mediante la retirada de un estmulo

negativo o aversivo. El alcohol, en administracin aguda, produce una activacin del circuto de la recompensa cerebral, induciendo una sensacin subjetiva agradable de euforia, desinhibicin, sedacin e induccin del sueo, que son efectos reforzadores positivos. Adems, actuando sobre otros sistemas de neurotransmisin, el alcohol agudo puede inducir una sensacin subjetiva de alivio de determinados estados emocionales desagradables, como son los estados de angustia, ansiedad, fobias, disforia y tambin los estados de abstinencia, cuando la persona ha desarrollado ya una dependencia fisiolgica del alcohol. Dicho efecto de alivio inmediato del malestar emocional produce un efecto reforzador negativo. La sumacin de esta complejidad de efectos reforzadores positivos y negativos contribuye a que el alcohol pueda llegar a tener un gran poder reforzador de la conducta de beber, que puede conducir, en algunas personas, al desarrollo de un intenso efecto de dependencia. Por otra parte, es de destacar que los efectos de las sustancias psicoactivas son susceptibles de los procesos de condicionamiento clsico. Es decir, los estmulos (internos o externos), asociados al efecto de las sustancias psicoactivas (refuerzo positivo o negativo), pueden desencadenar los mismos efectos que dichas sustancias, incluso sin la presencia de la sustancia. Estos efectos condicionados son de gran relevancia, ya que pueden disparar estados de deseo intenso de alcohol o craving y pautas estereotipadasa de conducta de bsqueda y consumo de alcohol, que pueden aparecer de manera involuntaria. Los efectos reforzadores del alcohol resultan decisivos para el aprendizaje de la conducta de beber, ya que aumentan la probabilidad de que la persona repita dicha conducta. Cuando el condicionamiento a estmulos (internos o externos) se encuentra bien consolidado, los propios estmulos condicionados, actan como seales anunciadoras del efecto reforzador y pueden poner en marcha pautas automatizadas de conducta de bsqueda y consumo de alcohol sin la mediacin de los procesos cgnitivos de reflexin, anlisis, planificacin o inhibicin de la conducta, que se generan en el crtex frontal. Los estmulos condicionados, actuando sobre el estriado lmbico, que sera la interfase entre la motivacin y la accin, podran disparar conductas de bsqueda y consumo, que se generan a nivel subortical y que probablemente se encuentran fuera del control voluntario de la persona con dependencia del alcohol. 3.1.1.1. Neuroanatoma del craving y conducta de bsqueda de alcohol Diversos modelos animales han contribudo al estudio, tanto de los efectos reforzadores del alcohol, como del funcionamiento de las diversas estructuras neuroanatmicas implicadas en la recompensa cerebral y el refurzo de la conducta de auto-administracin de etanol. El denominado circuto de la recompensa cerebral, se compone de estructuras relacionadas con el sistema dopaminrgico meso-lmbico, en conexin directa con otros sistemas de neurotransmisin, como son los sistemas opioide, serotonrgico y gabrgico, entre otros. El sistema denominado de la amgdala ampliada propone que las estructuras decisivas seran la regin medial, tanto del ncleo accumbens (llamada shell), como de la amgdala (ncleo centro-medial), como del ncleo del lecho de la estra terminal y la sustancia innominada sublenticular. Dichas estructuras comparten caractersticas morfolgicas, inmunohistoqumicas y tambin conexiones aferentes, procedentes del crtex lmbico, hipocampo, amgdala baso-lateral, mesencfalo e hipotlamo lateral, ascomo

tambin eferentes, hacia el ncleo plido ventral, rea tegmental ventral, tronco del encfalo e hipotlamo lateral. El sistema de la amgdala ampliada puede regular tanto los efectos reforzadores agudos del alcohol, como las neuroadaptaciones al consumo crnico de alcohol. Los efectos reforzadores positivos del alcohol se encuentran asociados a la liberacin de dopamina en la parte medial del ncleo accumbens, al igual que ocurre con otras drogas, pero tambin a la activacin gabrgica y opioidrgica, en el ncleo central de la amgdala. Las neuronas dopaminrgicas que provenientes del rea tegmental ventral se proyectan hacia las mencionadas estructuras lmbicas, presentan una activacin fsica en respuesta a los estmulos reforzadores primarios, como son comida, agua o estmulos relacionados con la conducta sexual. De esta forma los estmulos que tienen una importancia capital para la supervivencia del indivduo, o bien de la especie, juegan un papel decisivo en el aprendizaje motivacional, tanto de las conductas apetitivas de aproximacin, como de las consumatorias. Dicho efecto de activacin fsica, que para los estmulos reforzadores primarios desarrolla rpidamente tolerancia o habituacin, tiene sin embargo un comportamiento diferente cuando se trata de sustancias psicoactivas. Los estmulos apetitivos de dichas sustancias siguen actuando como activadores dopaminrgicos, e incluso pueden hacerlo de manera creciente, cuando el sistema dopaminrgico desarrolla un proceso de sensibilizacin. Determinados factores ambientales y genticos pueden modificar el funcionalismo de dicho circuto cerebral de la recompensa y contribuir a un aumento de la vulnerabilidad de la persona hacia el alcoholismo (ver epgrafe 3). Estas propiedades gratificantes o de recompensa contribuyen al desarrollo de estados de condicionamiento incentivado, en el que determinados estmulos (internos y externos) quedan condicionados y pasan a tener propiedades de reforzadores secundarios. Es decir, que los propios estmulos pasan a tener efectos reforzadores positivos y contribuyen a estados de craving, bsqueda y consumo de alcohol, como anticipadores de los efectos agradables que la persona espera obtener del consumo de alcohol. Cuando la dependencia progresa, el consumo de alcohol no produce ms, sino menos recompensa, pero su valor incentivo y el craving aumentan de manera progresiva y la conducta de auto-administracin se puede mantener ya, bsicamenente, por los estmulos incentivadores condicionados.

3.1.1.2. Neuroqumica de los efectos reforzadores Los efectos reforzadores positivos del etanol estn relacionados con el efecto de aumento de la transmisin dopaminrgica, inducido por etanol, que se puede producir de manera indirecta, actuando sobre: (1) el receptor nicotnico, a nivel de las vas colinrgicas descendentes, que van a establecer sinapsis con las neuronas dopaminrgicas ascendentes (en el rea tegmental ventral). La activacin por el etanol del receptor nicotnico puede promover la liberacin de dopamina, ya que el bloqueo selectivo de receptores nicotnicos, (mediante la administracin intracerebral de mecamilamina), antagoniza el incremento en la liberacin de dopamina inducida por alcohol. Asimismo, (2) la activacin de las neuronas serotonrgicas, que provienen del ncleo dorsal del rafe y se proyectan al ncleo accumbens, provoca la liberacin de dopamina en accumbens. El alcohol prduce activacin, tanto de las neuronas serotonrgicas, como del

receptor 5-HT3, el cual induce la liberacin de dopamina en reas mesolmbicas). En este sentido, se ha demostrado que el pretratamiento con un antagonista del receptor 5-HT3, (ICS205-930), bloquea la liberacin de dopamina, inducida por alcohol en el ncleo accumbens. Tambin se ha propuesto que (3) las acciones antagnicas del alcohol sobre el sistema glutamatrgico, a nivel del receptor NMDA, podran tambin participar en la liberacin de dopamina, ya que este sistema de neurotransmisin ejerce tambin funciones moduladoras sobre la transmisin dopaminrgica estriatal y, en algunos casos, la administracin de antagonistas NMDA pueden producir un incremento de dopamina en el ncleo accumbens. Por otra parte, (4) su modulacin inhibitoria sobre las neuronas noradrenrgicas del Locus Ceruleus, puede provocar, indirectamente, un aumento en la liberacin de dopamina, debido a que la noradrenalina inhibe las neuronas dopaminrgicas mesenceflicas. Adems (5) el alcohol incrementa la concentracin cerebral de encefalinas y endorfinas, que a su vez, de forma indirecta, pueden aumentar la transmisin dopaminrgica mediante sus efectos inhibitorios sobre la transmisin gabrgica mesenceflica, la cual modulara inhibitoriamente la actividad de las neuronas dopaminrgicas mesenceflicas. De hecho, los antagonistas de los receptores opioides, como naltrexona, pueden bloquear el aumento de la liberacin de dopamina, inducido por etanol, a travs del citado mecanismo opioide. Parece poco probable que las acciones del alcohol sobre el sistema de neurotrasmisin gabrgico, modulen la transmisin dopaminrgica meso-estriatal, dado que el alcohol favorece la actividad gabrgica inhibitoria sobre el receptor GABAA (y esta ejerce efectos inhibitorios sobre la transmisin dopaminrgica. Aunque, se ha descrito que (6) la inhibicin gabrgica (que es potenciada por el alcohol), sobre los receptores GABAB, (en determinadas interneuronas localizadas en reas mesenceflicas), podra facilitar, en algunos casos, la transmisin dopaminrgica. Estudios realizados mediante la tcnica de voltametra "in vivo", indicaran que la facilitacin de la transmisin dopaminrgica por la administracin de alcohol se produce, posiblemente tambin, debido a (7) mecanismos dependientes del calcio, ya que la administracin de nifedipino, un bloqueador de los canales de calcio, antagoniza dicho efecto. Asimismo, algunos autores han sugerido que el alcohol puede producir una (8) elevacin cerebral de la L-DOPA (precursor de la dopamina), debido a que tanto bajas dosis de gamma-butirolactona (bloqueador de la descarga de las neuronas dopaminrgicas), como de apomorfina (que actuara a nivel de los receptores dopaminrgicos presinpticos, inhibiendo la liberacin de dopamina); pueden bloquear la liberacin de dopamina inducida por el alcohol. (Tabla III). De acuerdo con todos estos datos, la manipulacin farmacolgica de la transmisin dopaminrgica meso-telenceflica, mediante la administracin de agonistas o antagonistas selectivos de los receptores dopaminrgicos cerebrales, modifica la preferencia y el consumo de alcohol en animales de laboratorio. La administracin de antagonistas dopaminrgicos puede disminuir el craving y la tasa de recadas en pacientes dependientes del alcohol. Los agonistas dopaminrgicos normalmente tambin disminuyen el consumo de alcohol, debido a un efecto substitutivo (dado que ellos mismos aumentan la transmisin dopaminrgica y la auto-admnistracin de alcohol ya no resulta gratificante). Sin embargo, en algunas ocasiones, cuando el consumo de alcohol es muy gratificante, los agonistas dopaminrgicos pueden favorecer el consumo y la preferencia por el alcohol. Tal vez por este motivo el ltimo estudio con bromocriptina no ha conseguido efectos superiores a placebo, para el tratamiento del alcoholismo. 3.1.1.3. Efecto de alivio del malestar

El consumo excesivo de alcohol puede ser secundario al descubrimiento, por parte de una persona con un trastorno afectivo o de ansiedad, que el alcohol puede aliviar, de manera rpida, aunque transitoria, los estados afectivos desagradables como ansiedad, insomnio, fobias, mal humor, angustia, preocupacin, culpabilidad, depresin, inseguridad, etc. La persona percibe que el consumo de alcohol le hace sentir mejor, ya que parece actuar como un medicamento que mitiga estados afectivos que pueden llegar a ser muy desagradables o aversivos. Lo que difcilmente percibe es el posterior efecto de rebote, (cuando ha terminado la sensacin inicial de alivio), y las consecuencias negativas del consumo; porque dichos efectos se producen horas o das despus, siendo el efecto de alivio inmediato el que queda fuertemente asociado a la conducta de beber. Las propiedades ansiolticas, hipnoinductoras, antipnico, antifbicas, antidisfricas, etc., del etanol, pueden estar mediadas por sus acciones de facilitacin de (ver epgrafe 2.2). Adems, el propio consumo excesivo y prolongado de alcohol puede llegar a producir neuroadaptacin (ver epgrafe 1.2), que cursa con estados aversivos, como el sndrome de abstinencia, que se acompaa de sntomas afectivos del tipo ansiedad, mal humor, culpabilidad, temores, preocupacin, inseguridad y depresin; que con su reaparicin, cada vez ms frecuente, contribuyen al desarrollo de procesos de condicionamiento aversivo a dichos estados de abstinencia, que promueven conductas de evitacin, como la propia conducta de beber, para evitar dicho sufrimiento psicolgico. Adems, los estmulos que han quedado condicionados a dichos estados de abstinencia, pueden ser tan aparentemente insignificantes como ligera taquicardia, ligero temblor distal, aparicin de pequos sntomas de ansiedad o temor, de mal humor o preocupacin; pero pueden disparar estados de necesidad de beber (craving), porque el paciente dependiente ya est anticipando un posible sndrome de abstinencia e intenta neutralizarlo bebiendo, lo antes posible. Dado que este procedimiento consigue su objetivo y el paciente se siente aliviado por el consumo de alcohol, se produce un proceso de refuerzo negativo de la conducta de beber alcohol. Durante la abstinencia alcohlica, se observa una reduccin de la transmisin gabrgica, que puede estar asociada a un estado de hiperexcitabilidad del SNC. Por este motivo, los agonistas GABA como las benzodiazepinas, pueden producir el mismo efecto reforzador negativo que el propio alcohol y ste puede ser uno de los mecanismos que contribuyan al desarrollo de la dependencia de benzodiazepinas, en los pacientes alcohlicos.

3.1.2. NEUROADAPTACIN Un importante factor que determina la excitabilidad de las neuronas es el equilibrio inico entre los compartimentos intra y extracelular. El etanol acta modificando, sobretodo, el equilibrio de los iones calcio y cloro. La entrada al interior de las neuronas de iones calcio (positivos) aumenta su excitabilidad y su frecuencia de descarga, mientras que la entrada de iones cloro (negativos) produce el efecto contrario. La administracin aguda de alcohol produce una alteracin de la capacidad de aprendizaje y tiene efectos hipnosedativos, relajantes musculares y anticonflicto, que estn relacionados, por un lado, con su accin facilitadora de la actividad de los receptores GABAA, que tienen un efecto enlentecedor del sistema nervioso central (SNC); y por otro lado, con la accin inhibitoria de la actividad de los receptores NMDA y AMPA/Kainato, que pertenecen al sistema glutamatrgico excitatorio. Estos efectos agudos del etanol estn relacionados tambin con sus propiedades reforzadoras, tanto primarias como secundarias que juegan un papel decisivo en el desarrollo de la dependencia, lo cual ha sido confirmado tambin en humanos.

Sin embargo, la administracin crnica de alcohol conduce al desarrollo de fenmenos neuroadaptativos en estos sistemas, que consisten generalmente en respuestas inversas a las que produce su administracin aguda. Dichos fenmenos de neuroadaptacin adquieren una mayor relevancia durante la abstinencia de alcohol, en forma de hiperexcitabilidad del SNC, y estaran relacionados tanto con una hiperfuncin glutamatrgica, como con una hipofuncin gabrgica, que han sido confirmadas durante la abstinencia del alcohol. Adems, han sido relacionadas con alteraciones en la sensibilidad de los receptores GABAA o bien, con una alteracin de la composicin de determinadas subunidades del receptor GABAA, que inducira cambios en sus propiedades, sin que se modifique el nmero total de receptores. Por otro lado, los cambios neuroadaptativos que se producen en el circuto de la recompensa cerebral, debidos al consumo crnico y excesivo de alcohol, conducen a un incremento de los efectos reforzadores positivos y negativos, relacionados con fenmenos de sensibilizacin, que se manifiestan clnicamente por un incremento en la intensidad del deseo de beber, aunque la recompensa que se obtenga de la bebida ya no sea mayor, e incluso pueda haber disminudo (Robinson y Berridge, 1993). La administracin repetida de estimulantes, opiceos o alcohol, pueden inducir fenmenos de sensibilizacin, en los cuales se produce una activacin aumentada del sistema dopaminrgico mesolmbico. Una alteracin funcional que puede amplificar tanto los efectos apetitivos de los estmulos condicionados, como los efectos reforzadores de dichas sustancias, contribuyendo a su consumo compulsivo y tambin a la recada, cuando la persona se propone abandonar su consumo. 3.1.2.1. Efectos neuroendocrinolgicos La administracin aguda de etanol produce un aumento de las concentraciones de la hormona corticotropina (ACTH) y de corticoesteroides, debido a su efecto estimulante sobre la secrecin del factor liberador de corticotropina (CRF) y posiblemente tambin de vasopresina (VP), de los terminales nerviosos de la eminencia media. Durante la exposicin crnica al alcohol, la actividad del eje hipotlamo-hipofisario-suprarrenal (HHS) permanece en estado de hiperactivacin, pero una secrecin sostenida de CRF puede conducir a una regulacin descendente de los receptores de CRF hipofisarios, lo cual estara asociado a una prdida de la respuesta hipofisaria. Por otro lado, la activacin de algunas vas relacionadas con el CRF pueden sensibilizar el eje HHS al estrs. El estado de hiperactivacin del eje HHS, debido al consumo crnico de alcohol, puede dar lugar a un estado crnico de hipercortisolemia que puede contribuir a la muerte celular de las neuronas asociado a dficits cognitivos, inhibicin de la respuesta inmunitaria, propensin aumentada para las infecciones, cambios en el metabolismo, anorexia, depresin e infertilidad. Las mujeres pueden presentar una mayor activacin crnica del eje HHS, dado que la respuesta del eje HHS al alcohol es mayor en ellas. Los pacientes alcohlicos en recuperacin presentan un ligero hipercortisolismo, debido a la estimulacin crnica del eje HHS, con una respuesta disminuda al estrs, parecido a lo que sucede en pacientes con trastorno por estrs postraumtico, y que persiste a los 3 meses de abstinencia del alcohol. Podra ser, por tanto, una disregulacin permanente o incluso previa al alcoholismo, como han comprobado Schuckit y cols., (1996), con los hijos de padre alcohlico, previamente al desarrollo de alcoholismo.

Durante la abstinencia aguda de alcohol, los niveles elevados de CRF en el ncleo central de la amgdala, pueden estar asociados a ansidad, disforia y otras emociones desagrdables, que remiten con una nueva ingesta de alcohol o benzodiazepinas, induciendo, por ello, un intenso efecto reforzador negativo. Posteriormente, durante la recuperacin del alcoholismo, las situaciones de estrs que disparen la liberacin de CRF en el ncleo central de la amgdala pueden arrasatrar al paciente a la recada en el consumo de alcohol o benzodiazepinas, en un intento de bsqueda de alivio del citado malestar. La abstinencia, tanto del alcohol como de la benzodiazepinas, puede estar asociada tambin a una alteracin en la actividad de los corticosteroides y la administracin de corticosteroides puede puede agravar las convulsiones por abstinencia, mientras que los inhibidores de la sntesis de esteroides pueden atenuarlas. El aumento del factor liberador de corticotropina (CRF), puede persistir y manifestarse en forma de baja tolerancia al estrs. Debido a ello, las situaciones de estrs que adems van a implicar a otros sistemas como el opioide, dopaminrgico, los glucocorticoides, etc., pueden ser tambin poderosos factores de riesgo de recada, sobretodo en los primeros meses de recuperacin del alcoholismo.

3.1.2.2. Alteraciones funcionales y sntomas de dependencia del alcohol El consumo crnico de alcohol produce cambios funcionales en determinados sistemas de neurotransmision que tienden a contrarrestar sus efectos agudos. Son los llamados fenmenos de contradaptacin, entre los cuales se encuentran los de tolerancia y abstinencia del alcohol. La administracin continuada de alcohol puede inducir tolerancia pero la administracin intermitente de elevadas dosis de alcohol puede inducir sensibilizacin, que se caracteriza por un estado de prominencia incentiva en el que el deseo de beber va en aumento y puede estar relacionado con fenmenos como el craving (previo al consumo), priming (posterior al inicio de consumo) y prdida de control o consumo compulsivo. La abstinencia del alcohol cursa con un estado emocional negativo, caracterizado por disforia, irritabilidad, anhedonia, ansiedad, temor, culpabilidad, inseguridad, etc. Se trata de un estado motivacional aversivo en el que el umbral para la recompensa est aumentado. Durante la abstinencia del alcohol se produce una disminucin de la transmisin gabargica tipo GABAA y un aumento de la glutamatrgica, tipo NMDA, que estn directamente relacionadas con el estado de hiperexcitacin del S.N.C. que puede reaparecer, en un grado menor durante semanas o meses, en forma de abstinencia condicionada, en respuesta a determinados estmulos condicionados a la abstinencia y que puede conducir a la recada. As, durante la abstinencia del alcohol se produce una disminucin en los niveles de dopamina en el ncleo accumbens, una disminucin en la transmisin GABA y un aumento de la transmisin de glutamato, que son precisamente los efectos opuestos a los que se producen tras la administracin aguda de etanol. Adems, las respuestas equivalentes a la ansiedad, que se producen en las ratas, durante la abstinencia del alcohol, pueden ser revertidas con una microinyeccin de una antagonista del CRF al interior del ncleo central de la amgdala. 3.1.2.3. Cambios moleculares y celulares

Los cambios neuroadaptativos persistentes, inducidos por la administracin crnica de alcohol estn basados en alteraciones de los mensajeros intracelulares que inducen fosforilacin de protenas en la neurona post-sinptica. La fosforilacin de protenas es un cambio inespecfico que puede modificar tanto el funcionalismo de los canales inicos y de los receptores, como el control de la expresin gnica (factores de transcripcin) y de la sntesis de protenas en el interior de la neurona post-sinptica. Se ha propuesto que la administracin crnica de herona y cocana induce aumentos de los niveles de tirosina-hidroxilasa y disminucin de neurofilamentos proteicos, en el rea tegmental ventral (ATV); acompaado de un aumento de los niveles de actividad de la proten-kinasa dependiente del AMPc y de la adenil-ciclasa, y tambin de los niveles de protena G y de tirosina-hidroxilasa, en el ncleo accumbens. Dichos cambios adaptativos conduciran a un dfict de dopamina sinptica en el ncleo accumbens que secundariamente podra conducir a una hipersensibilidad de los receptores post-sinpticos D1. Con respecto a modelos animales de alcoholismo, se ha encontrado que las ratas que prefieren alcohol o ratas (P), presentan niveles ms bajos de neurofilamentos proteicos en los cuerpos celulares de sus neuronas dopaminrgicas, situadas en el ATV. Cambios moleculares que podran estar relacionados con la elevada preferencia por etanol u otras drogas de abuso, en las ratas (P); pero no han encontrado diferencias en cuanto a los niveles de tirosina-hidroxilasa, (en el ATV). Los mecanismos moleculares son de larga duracin, ya que contribuyen a la expresin gnica. Dos tipos de factores de transcripcin, las protenas CREB y Fos-like, son posibles mediadores de la accin crnica de las drogas, sin embargo todava no ha sido posible relacionar la regulacin de un factor de transcripcin especfico con el efecto reforzador indirecto por drogas.

TABLAS Y FIGURAS

Acciones del etanol que producen aumento de la transmisin dopaminrgica (indirectamente) 1. Activacin del receptor nicotnico 2. Activacin de las neuronas serotonrgicas y del receptor 5HT3 3. Inhibicin del receptor NMDA 4. Inhibicin de las neuronas noradrenrgicas 5. Aumento de la concentracin de encefalinas y endorfinas 6. Potrenciacin del efecto inhibitorio del receptor GABAB 7. Mecanismos dependientes del calcio 8. Aumento de L-DOPA (precursor de la dopamina) (Samson y Harris, 1992) (Tabakoff y Hoffman, 1992) (Yoshimoto y cols., 1991) (Tabakoff y Hoffman, 1996) (Amit yBrown, 1992) (Topel, 1985) (Smolder y cols., 1995) (Tabakoff y Hoffman, 1992) (Imperato y Di Chiara, 1986)

Tabla III.- Propiedades reforzadoras positivas del etanol, debidas a los efectos indirectos de activacin dopaminrgica, mediados por otros sistemas de neurotransmisores.

3.2 NEUROQUMICA DEL ALCOHOLISMO Los canales que permiten el paso de iones positivos o negativos, se abren en respuesta a un neurotransmisor especfico, como pueden ser GABA o glicina, para el anin cloro, o bien los receptores colinrgicos nicotnicos, serotonrgicos 5HT3 o glutamatrgicos, para los cationes potasio, sodio o calcio. La administracin aguda de etanol puede facilitar o dificular el paso de determinados iones al interior de la neurona, modificando de este modo el potencial de membrana y el ritmo de descarga de determinados sistemas de neurotransmisin. Pero el consumo crnico de etanol en cantidades elevadas va a producir, a travs de procesos de neuroadaptacin, unos cambios en el funcionalismo de dichos sistemas de neurotransmisin que globalmente van a tender en sentido contrario al que produce su administracin aguda, convirtiendo el cerebro en hiperexcitado. Una vez se ha producido esta alteracin permanente de los nivleles de excitacin cerebral, la persona necesita ingerir alcohol o tranquilizantes para funcionar con normalidad. Pero cuando se produce un descenso brusco en los niveles de alcoholemia, se va a desencadenar un estado de hiperexcitacin de rebote que cursa con sntomas de craving, abstinencia o incluso convulsiones cuando la abstinencia es severa y, sobretodo, cuando va asociada a la abstinencia de frmacos hipno-sedativos.

3.2.1. CANALES DE CALCIO La administracin aguda de etanol produce una reduccin de la entrada de calcio, que puede estar relacionada con sus efectos sedativos e hipnticos. Se trata de canales de calcio activados por voltaje, que resultan inhibidos por la administracin aguda de etanol, pero que por un fenmeno de neuroadaptacin al consumo crnico de etanol se convierten en hiperactivos y pueden contribuir al fenmeno de la abstinencia, tras la interrupcin brusca del consumo de etanol. De hecho, las crisis convulsivas pueden aparecer como manifestacin caracterstica de la abstinencia severa de etanol y muchos antagonistaas de los canales de calcio son eficaces anticomiciales. La administracin crnica de etanol podra inducir una regulacin ascendente de los canales de calcio, voltaje-dependientes, como respuesta adaptativa compensatoria al efecto inhibitorio inicial del etanol. Se ha detectado un incremento del nmero de lugares de enlace para nimodipino, un antagonista de los canales tipo L, tras la exposicin del cerebro de las ratas a vapores de etanol, durante un mnimo de 7 das. Por lo tanto, dicha regulacin ascendente de los canales de calcio estara relacionada tanto con la tolerancia como con la dependencia fsica del etanol.

3.2.2. RECEPTORES GABA Las neuronas se comunican liberando molculas neurotransmisoras que enlazan con receptores especficos de otras neuronas post-sinpticas, para producir un efecto de excitacin o inhibicin de dichas neuronas. Los receptores para el cido gammaamino-butrico (GABA) tienen un papel enlentecedor de la neurotransmisin cerebral y se encuentran ampliamente distribudos en el cerebro, cerebelo y tronco cerebral. El receptor GABAA se compone de diferentes combinaciones de las diversas subunidades proteicas, que a su vez se subdividen en seis subunidades (1 - 6), cuatro (1-4), tres (1-3) y tambin subunidades , , y ; con lo cual, la sensibilidad para diversos frmacos y para el etanol vara en funcin de las subunidades que componen el receptor. Tiene adems un lugar de enlace para benzodiazepinas (BDZ) y otro para barbitricos que en conjunto constituyen el denominado complejo receptor GABA-benzodiazepnico. El etanol, en administracin aguda, potencia la accin del cido gamma-amino-butrico (GABA), el neurotransmisor inhibidor ms importante del cerebro, cuyo acoplamiento al receptor GABAA induce una mayor entrada de aniones cloro al interior de las neuronas, induciendo una disminucin de su excitabilidad. En la intoxicacin alcohlica aguda la entrada excesiva de iones cloro jugara algn papel en los efectos depresores del alcohol sobre el sistema nervioso central (SNC). La exposicin crnica al etanol induce una reduccin de la funcin de los receptores GABAA de manera que se producira tolerancia a los citados efectos sobre la entrada de iones cloro, con una atenuacin de la respuesta al agonista muscimol, (en la sustancia negra de ratones tratados con etanol), mientras que bajas concentracines de antagonistas GABAA son suficientes para inducir convulsiones. El tratamiento crnico con alcohol induce una disminucin de los nivleles de ARNm para la subunidad 1, sobretodo en los animales que estn genticamente predispuestos a presentar sntomas de abstinencia severa. Tambin se han detectado incrementos en el binding de zolpidem, un ligando del receptor benzodiazepnico tipo-I que acta especficamente sobre las reas cerebrales cuyos receptores GABAA contienen subunidades 1 que parece ser la que tiene una mayor sensibilidad tambin para el etanol. Todo ello estara relacionado con el fenmeno de la tolerancia al alcohol y de la tolerancia cruzada con diazepam y pentobarbital. Efectivamente, el consumo crnico de alcohol afecta al lugar de acoplamiento de las benzodiazepinas, en el receptor GABAA, modificando la expresin gnica de alguna de sus subunidades. El etanol crnico altera la sensibilidad de los receptores GABAA, no tan solo para los agonistas GABA, sin tambin para las benzodiazepinas. Sin embargo se ha comprobado tambin que una sola inyeccin del antagonista benzodiazepnico flumazenil puede revertir la tolerancia al efecto anti-conflicto del etanol (Valenzuela y Harris, 1997). Con referencia al efecto reforzador del etanol, se ha comprobado que los estmulos interoceptivos condicionados al consumo de etanol pueden mimetizar con mayor precisin los estmulos condicionados producidos por benzodiazepinas que los inducidos por pentobarbital. Por otro lado, la interaccin entre los sistemas gabrgico y dopaminrgico puede ser importante para los efectos reforzadores del etanol.

La manipulacin con frmacos que tienen efectos gabrgicos puede aumentar o disminuir los efectos reforzadores y el consumo de etanol. Los agonistas selectivos del receptor GABAA incrementan el consumo de etanol, mientras que el antagonista gabrgico, picotroxina, disminuye el consumo de etanol. Asimismo, los agonistas parciales inversos (como el Ro 14-4513 y el FG-7142), que tambin disminuyen la transmisin gabrgica, producen una disminucin dosis-dependiente del consumo de alcohol. Durante la abstinencia del alcohol se producen alteraciones de la transmisin gabrgica que son especficas para determinadas regiones cerebrales. Los agonistas GABAA pueden disminuir las crisis convulsivas por abstinencia de etanol, lo cual apoya la hiptesis de que la subsensibilidad del receptor GABAA en determinadas reas cerebrales, que se producira como respuesta neuroadaptativa a la estimulacin crnica por etanol y que contribuye a la convulsiones por abstinencia de etanol (Valenzuela y Harris, 1997). Las diversas sutancias que actan como agonistas GABA pueden reducir la abstinencia del alcohol, incluyendo las benzodiazepinas, los inhibidores de la GABAtranaminasa (enzima que degrada al GABA), el muscimol y determinados esteroides, los cuales tienen tambin efectos anticonvulsivantes. Mientras que los antagonistas gabrgicos producen sntomas parecidos al sndrome de abstiencia alcohlico y aumentan el riesgo de convulsiones. 3.2.2.1. Neuroesteroides y sistema GABA La administracin crnica de alcohol induce una disminucin de la concentracin de la subunidad 1 que tambin se encuentra disminuda en los ratones que con facilidad presentan convulsiones durante la abstinencia del alcohol, lo cual sugiere una posible relacin gentica entre la severidad de la abstinencia del alcohol y el grado de disminucin de la subunidad 1. Los esteroides agonistas GABA, como la alopregnenolona y tetra-hidro-desoxicorticoesterona, tienen efectos anticonvulsivantes. La administracin crnica de alcohol produce sensibilizacin, es decir, un aumento de la respuesta a los efectos anticonvulsivantes de la alopregnenolona. Dicho aumento del efecto agonista esteroidal , durante la abstinencia del alcohol, contrasta con la reducida eficacia del GABA, las BZD, y los barbitricos, durante la abstinencia. Los esteroides agonistas GABAA pueden modular la abstinencia del alcohol. La disminucin de esteroides neuroactivos, durante la abstinencia del alcohol, se ha asociado con un aumento de los nivleles de ansiedad y depresin en pacientes alcohlicos. Por otro lado, el consumo crnico de etanol aumenta las concentraciones plasmticas de corticoesterona en las ratas con propensin a las convulsiones, inducidas por abstinencia. Todo ello sugiere que diferencias genticas en la sevedridad de la abstinencia de etanol podran ser moduladas por ambos tipos de esteroides, los que aumentan el riesgo de convulsiones, como la corticoesterona y los que tienen efectos anticonvulsivantes, como la alopregnenolona. 3.2.2.2. Menor sensibilidad al alcohol y sistema GABA-benzodiazepnico

Los receptores GABAA de las clulas de Purkinje del cerebelo, (que intervienen en el mantenimiento de la posicin corporal en el espacio y la coordinacin motora), se convierten en sensibles al etanol. La inhibicin de su funcionamiento, debido al aumento de la accin del GABA que produce el etanol, induce los sntomas cerebelosos de intoxicacin alcohlica, como aumento del balanceo corporal e incoordinacin motora. Estos sntomas de intoxicacin, tras el consumo de alcohol y tambin de benzodiazepinas, son de menor intensidad en las personas con una mayor vulnerabilidad hacia el alcoholismo, particularmente los que tienen antecedentes de alcoholismo paterno. Mediante neuroimagen se ha confirmado una respuesta menos intensa, de disminucin del metabolismo cerebral de la glucosa, despus de la administracin de 2 milgramos de lorazepam. Por otro lado, hallazgos genticos recientes relacionan la menor sensibilidad al alcohol y tambin al diazepam, con un polimorfismo en el gen de la subunidad 6 del recceptor GABA-BZD, que podra ser un factor neurobiolgico relacionado con el abuso de una y otra sustancia y que podra ser incluso transmitido genticamente. Los pacientes alcohlicos desintoxicados presentan bajos niveles de GABA en el crtex cerebral; los alcohlicos tipo II de Cloninger, presentan una disminucin del volumen de distribucin del receptor GABA-BZD (en la regin cingulada anterior, crtex prefrontal y cerebelo), probablemente debida a una disminucin de la densidad del receptor GABA-BZD; y los estudios post-mortem tambin detectan una reduccin de receptores GABA-BZD (en crtex frontal, cerebelo y crtex cingulado), que podra ser tanto un indicador del efecto txico crnico del alcohol sobre dichos receptores, como de una mayor vulnerabilidad para el desarrollo del alcoholismo. Otros estudios han encontrado que los pacientes alcohlicos presentan menos receptores GABAA en diversas regiones cerebrales y concentraciones ms bajas de GABA en la sangre, lo cual podra ser un indicador indirecto de bajas concentraciones en el cerebro. Todo ello sugiere una vulnerabilidad compartida tanto para la dependencia del alcohol, como de las BZD, en hijos de pacientes alcohlicos y tambin, una posible alteracin de los sistemas gabrgicos en pacientes alcohlicos. En efecto, los pacientes con antecedentes personales o familiares de dependencia del alcohol tienen tambin un mayor riesgo de dependencia fsica de benzodiazepinas (BZD). El tratamiento crnico con BZD da lugar a una regulacin descendente de los receptores GABAA y la supresin brusca de BZD puede dar lugar a una reduccin aguda del GABA y una mayor excitabilidad del SNC, que se manifiesta con sntomas de abstinencia de BZD. Finalmente, determinados frmacos agonistas o antagonistas GABAA pueden modular el consumo de etanol cuando se administran directamente a determinadas estructuras como el ncleo central de la amgdala y la regin medial del ncleo accumbens (Tabakoff y Hoffman, 1999).

3.2.3. RECEPTORES DE AMINOCIDOS EXCITADORES El glutamato es el ms importante neurotransmisor excitador del cerebro. Al igual que el complejo receptor GABA, el de glutamato tiene mltiples lugares de reconocimiento

de sustancias y tres posibles agonistas que son kainato, cido amino-propinico (AMPA) y N-metil-D-aspartato (NMDA), los cuales van acoplados a canales catinicos. Los receptores AMPA y kainato son mediadores de las respuestas excitatorias rpidas de las neuronas. El receptor NMDA est acoplado adems a un canal de calcio y es mediador de las respuestas excitatorias ms lentas. La activacin del receptor NMDA por el glutamato y su co-agonista glicina, produce despolarizacin de la membrana neuronal, mediante un aumento de la permeabilidad de cationes sodio, potasio y calcio, al interior de la neurona. El calcio actua como segundo mensajero intracelular y produce la activacin de una importante cascada de seales en el interior de la neurona. El receptor NMDA tiene un papel importante en los estados iniciales de la formacin de memoria, excitabilidad neuronal y convulsiones, dao cerebral excitotxico y desarrollo neuronal (Tabakoff y Hoffman, 1999) La administracin aguda de etanol puede bloquear el receptor NMDA, incluso a bajas concentraciones, inhibiendo la entrada de iones calcio. El bloqueo de los receptores NMDA, a su vez, puede contribuir a inhibir la liberacin de otros neurotransmisores, como dopamina o noradrenalina. La administracin crnica de etanol induce un aumento de lugares de enlace para el glutamato y de los receptores NMDA, lo cual puede estar en relacin con los sntomas de abstinencia, includas la crisis convulsivas, y tambin con la neurotoxicidad, debida a la entrada masiva de iones calcio al interior de las neuronas, que conduce a la muerte neuronal. Los receptores NMDA se adaptan al efecto inicial de la inhibicin de su funcin, inducida por etanol, mediante una regulacin ascendente que conduce a una hiperfuncin de dichos receptores. Los ratones tratados con etanol durante 7 das presentan un incremento de lugares de enlace para el antagonista NMDA no competitivo dizocilpina (MK 801) en el hipocampo y tambin en neuronas corticales; con un incremento de las subunidades NR2A y NR2B, pero no de la subunidad NR1, del receptor NMDA. Durante la abstinencia del alcohol, la funcin del receptor NMDA se encuentra aumentada y puede ser la responsable de los efectos neurotxicos asociados a la abstinencia severa, que podran ser neutralizados por los antagonistas del receptor NMDA. Tanto la subsensibilidad del receptor GABAA, como la regulacin ascendente del receptor NMDA contribuyen a la aparicin de crisis convulsivas por abstinencia de etanol. Se ha postulado que un estado de disminucin de la sensibilidad del receptor GABA permitira la activacin de un mayor nmero de receptores NMDA, que contribuira a que se generaran crisis convulsivas. Por otro lado, los dficits de memoria y aprendizaje y el posible retraso mental, asociados al sndrome alcohlico fetal, podran estar en relacin con la exposicin prenatal al etanol, que disminuira la sensibilidad de los receptores NMDA del hipocampo (Valenzuela y Harris, 1997). Los receptores NMDA juegan tambin un papel en el desarrollo de la tolerancia al etanol. Los antagonistas NMDA dizocilpina y ketamina bloquean el desarrollo de tolerancia a los efectos de deterioro de la motricidad e hipotermia, inducidas por etanol. Se trata de la tolerancia dependiente del ambiente, que est gobernada por el aprendizaje.

El alcohol puede alterar diversos procesos mediados por los receptores NMDA, incluyendo plasticidad y excititoxicidad. La plasticidad, mediada por dichos receptores se ha encontrado disminuda en las ratas con exposicin prenatal al alcohol crnico y se ha comprobado que los fetos pueden ser ms sensibles que los adultos a la exposicin al alcohol agudo. Adems, el efecto de inhibicin crnica de los receptores NMDA, inducida por alcohol, durante el desarrollo embrionario, puede conducir a una funcin NMDA disminuda en el adulto; el efecto contrario al que se producira tras el consumo crnico de alcohol en un adulto, que sera de aumento del nmero de receptores NMDA. La exposicin crnica al alcohol induce un aumento de ARN mensajero y de los niveles de protenas de determinadas subunidades del receptor NMDA . Sin embargo, cuando se retira abruptamente el consumo de alcohol, se produce una desinhibicin de los receptores NMDA, cuya hiperactividad puede contribuir a las convulsiones y muerte neuronal, por excitotoxicidad celular, durante la abstiencia aguda de alcohol. La hiperfuncin glutamatrgica se pone de manifiesto mediante el desarrollo cambios adaptativos en los receptores NMDA y AMPA/kainato, encontrndose incremento en el nmero de estos receptores, una mayor respuesta a los efectos los agonistas selectivos para estos receptores y un incremento en la liberacin glutamato, lo cual ha sido confirmado tambin en estudios con humanos. de un de de

El sistema glutamatrgico se encuentra implicado adems en determinados procesos de aprendizaje y su alteracin, durante la abstinencia alcohlica, se ha relacionado directamente con estmulos condicionados asociados al consumo y a la abstinencia de alcohol. La re-exposicin a dichos estmulos condicionados puede disparar un deseo irresistible de consumir alcohol (craving), considerado como el principal constructo explicativo de la conducta de recada. Por lo tanto, los agentes farmacolgicos que favorezcan la actividad GABArgica y, a la vez, disminuyan la hiperactividad glutamatrgica, podran ser eficaces para la prevencin de recadas, atenuando la intensidad del craving en los pacientes alcohlicos que se encuentran en un programa de recuperacin del alcoholismo. Se ha postulado que Acamprosato, un frmaco antagonista NMDA, que adems podra tener algn efecto agonista GABA, contribuira a una ms rpida renormalizacin del funcionamiento de dichos receptores ionotrpicos, revirtiendo el estado persistente de hiperexcitacin neuronal, durante las semanas o meses posteriores a la retirada del alcohol, previniendo los estados de abstinencia condicionada y favorerciendo, por tanto, la prevencin de recadas. 3.2.4. RECEPTORES 5HT3 Y OTROS RECEPTORES IONOTRPICOS Concentraciones de etanol que producen una intoxicacin moderada potencian el efecto de la serotonina (5HT) sobre los receptores 5HT3 y tambin de la acetilcolina sobre los receptores nicotnicos. Cuando las concentraciones de serotonina cerebral aumentan, el efecto potencidor del alcohol sobre los receptores 5HT3 disminuye. De hecho, los frmacos que aumentan los niveles de serotonina cerebral, como los inhibidores de recaptacin de serotonina (ISRS) producen una reduccin del consumo de alcohol. Por otro lado, los antagonistas del receptor 5HT3, como ondansetrn, podran ser eficaces para disminuir el consumo de alcohol.

El consumo de etanol suele estar asociado al consumo de nicotina, lo cual sugiere que el alcohol podra actuar sobre los receptores nicotnicos cerebrales. La administracin aguda de etanol potencia la neurotransmisin colinrgica a nivel del receptor nicotnico cerebral (Samson y Harris, 1992). Este efecto se ha relacionado con la estimulacin motora que producen bajas dosis de etanol y con la mediacin de las propiedades de recompensa del etanol. A parte de estos efectos selectivos sobre el receptor nicotnico, la administracin de alcohol disminuye la transmisin colinrgica lo cual se ha relacionado con la capacidad que posee el etanol de deteriorar los procesos de aprendizaje y memoria (Tabakoff y Hoffman, 1992). En este caso, los receptores cerebrales implicados seran los de tipo muscarnico, cuya regulacin se encontrara alterada durante el sndrome de abstinencia del alcohol. El tratamiento crnico con etanol puede llegar a producir muerte celular y prdida de neuronas colinrgicas, hecho que puede jugar un importante papel en el deterioro cognitivo de las personas alcoholizadas, dado que la transmisin colinrgica se halla estrechamente relacionada con el aprendizaje y la memoria (ver epgrafe 5). 3.2.5. RECEPTORES METABOTRPICOS Y SEGUNDOS MENSAJEROS Los receptores metabotrpicos se encuentran acoplados a un sistema de segundos mensajeros que transmiten la seal al interior de la neurona e inician una cascada de reacciones qumicas que puede culminar en la alteracin de la sensibilidad de los canales inicos. El receptor metabotrpico tiene acoplada una protena G, que puede ser estimulante o inhibidora del enzima adenil-ciclasa, la cual a su vez cataliza la conversin de adenosina trifosfato en adenosina-3,5-monofosfato cclico (AMPc). El etanol estimula la adenil-ciclasa en los receptores de dopamina y noradrenalina, pero tras su administracin crnica se produce una disminucin de la actividad de la adenil-ciclasa y la neurotransmisin es menos eficiente. Es el fenmeno llamado desensibilizacin heterloga, que ha sido estudiado en los receptores de adenosina y que se caracteriza por cambios adaptativos ante una situacin de exceso de estimulacin de los receptores. Por otro lado, la administracin de etanol puede inducir una disminucin de otro mensajero intracelular, el fosfoinositol, en cerebro y cerebelo. Los receptores acoplados a una protena Gq, tales como el receptor de serotonina 5HT2c y el receptor muscarnico tipo 1, pueden ser inhibidos por la administracin de etanol, con implicacin de la proteinkinasa C. Sin embargo, el consumo crnico de etanol induce un aumento del turnover de fosfoinositol, en el crtex cerebral e hipocampo de ratones (Valenzuela y Harris, 1997).

3.2.6. RECEPTORES DE ADENOSINA La adenosina en el cerebro es ms un neuromodulador que un neurotransmisor. Se han descrito cuatro subtipos de receptores de adenosina, cuya activacin produce la inhibicin de la actividad de la adenil-ciclasa (AC), un receptor A2b, que estimula la actividad de la AC y un receptor A3 que activa la fosfolipasa C.

Los antagonistas del receptor de adenosina, cafena y teofilina. producen un efecto activador, reduciendo los efectos sedativo-hipnticos y de incoordinacin motora del etanol, mientras que los agonistas adenosnicos potencian los citados efectos del etanol. Los animales de laboratorio que han recibido un tratamiento crnico con cafena presentan un incremento de receptores de adenosina en el cerebro y una respuesta aumentada al etanol. El etanol produce un aumento de la respuesta del AMPc a la adenosina, particularmente en los receptores A1; actuando primariamente sobre la protena Gs que activa la adenil-ciclasa. Pero no se trata de un efecto especfico sobre el receptor de adenosina, sino sobre todos los receptores acoplados a un sistema adenil-ciclasa. El alcohol puede aumentar las concentraciones de adenosina extracelular, tanto inhibiendo la captacin de adenosina como aumentando su produccin en todo el organismo, como consecuencia del metabolismo heptico del alcohol. La incoordinacin motora (ataxia), inducida por alcohol, puede estar en relacin con con los receptores de adenosina en el estriado, un sitema implicado en la programacin de movimientos. Los agonistas del receptor de adenosina aumentan y los antagonistas disminuyen la ataxia inducida por alcohol. El consumo cnico de alcohol induce tolerancia, no slo al alcohol, sino tambin a los agonistas adenosnicos y viceversa. La adenosina puede mimetizar los efectos inhibitorios del alcohol sobre determinadas neuronas, como contrapartida, una antagonista adenosnico, la 8-fenil-teofilina previene de dicho efecto inhibitorio del alcohol. Adems el acetato, un producto del metabolismo del etanol, tiene estos mismos efectos que el alcohol y la adenosina; por lo tanto, el acetato podra ser mediador de algunas acciones del etanol sobre el cerebro, a travs de un proceso dependiente de la adenosina (Valenzuela y Harris, 1997). Aunque la adenosina no es el nico mediador de las acciones del alcohol, juega un importante papel como neuromodulador, sobre la funcin de otros neurotransmisores y puede contribuir a diversos efectos del alcohol sobre el cerebro y otros sistemas del organismo. La adenosina es mediadora del aumento de las concentraciones de -endorfina en determinadas regiones y un antagonista adenosnico puede prevenir (y el agonista potenciar) los aumentos de -endorfina, inducidos por alcohol. Por otro lado, tanto la adenosina, como los agonistas de adenosina, como el alcohol pueden inhibir la liberacin del neurotransmisor glutamato. Como contrapartida, los antagonistas adenosnicos previenen la inhibicin de la liberacin de glutamato, inducida por alcohol, lo cual sugiere que la adenosina puede mediar los efectos del alcohol sobre la neurotransmisin dependiente del glutamato, en el hipocampo.

3.2.7. RECEPTORES DOPAMINRGICOS Se han clonado cinco tipos distintos de receptores dopaminrgicos que se reparten en 2 subgrupos, el de los receptores D1, que activan la adenil-ciclasa y aumentan los niveles de AMPc y el de los D2 que inhiben la adenil-ciclasa y los canales de calcio, mientras que estimulan los canales de potasio.

El efecto reforzador positivo de las sustancias psicotrpicas est relacionado con su capacidad para activar el sistema dopaminrgico mesolmbico, que partiendo del rea tegmental ventral, se proyecta al ncleo accumbens y otras estructuras lmbicas y corticales. El etanol aumenta la sntesis y liberacin (turnover) de dopamina. Un efecto que estara aumentado en las ratas con elevada preferencia por etanol (P). Mediante las tcnicas de microdilisis cerebral, Imperato y Di Chiara han demostrado que la administracin sistmica de etanol produce un incremento de la dopamina liberada en el ncleo accumbens. Como contrapartida, durante la abstinencia de etanol se produce una disminucin de la liberacin de dopamina en el ncleo accumbens y estriado. Adems, el etanol agudo, induce un aumento de la frecuencia de descarga de las neuronas dopaminrgicas mesolmbico-corticales, en su lugar de origen, el rea tegmental ventral (ATV) del mesencfalo; mientras que durante la abstinencia de alcohol se produce el efecto contrario, que puede ser revertido por la administracin de etanol. Cepas de ratas seleccionadas genticamente por su elevada preferencia (P) por el consumo de etanol, presentan una menor actividad dopaminrgica, sobretodo en el ncleo accumbens, en comparacin a las otras ratas que tienen una baja preferencia (NP) por el consumo de etanol. Adems, el consumo de alcohol aumenta la concentracin de los metabolitos de dopamina en las ratas (P) y la administracin de frmacos que aumentan los niveles de dopamina induce una reduccin del consumo de alcohol. Tambin se ha encontrado una pequea reduccin del nmero de receptores D2, en el ncleo accumbens, caudado y tubrculo olfatorio, de las ratas con una elevada preferencia por el etanol. La interaccin entre el sistema dopaminrgico mesolmbico y el GABArgico tendra tambin un papel importante en el efecto refozador del etanol. El muscimol, administrado al interior del ncleo accumbens induce una disminucin de la autoadministracin de etanol. El gen del receptor dopaminrgico D2 ha sido relacionado con una mayor vulnerabilidad hacia el alcoholismo, aunque otros autores no lo han podido confirmar. El antagonista del receptor 5HT3 bloquea el efecto de aumento de liberacin de dopamina en el ncleo accumbens, inducido por etanol, lo cual sugiere que los efectos del etanol sobre la liberacin de dopamina pueden ser modulados por los sistemas serotonrgicos cerebrales (Valenzuela y Harris, 1997) Tanto los agonistas como los antagonistas dopaminrgicos han demostrado ser eficaces para reducir el consumo de alcohol en animales de laboratorio. Los ensayos clnicos de tratamiento de la dependencia del alcohol con bromocriptina han obtenido resultados diversos. Pero los efectuados con otro agonista dopaminrgico indirecto, el cido gamma-hidroxi-butrico (GHB) han encontrado resultados satisfactorios, durante las primeras semanas de recuperacin del paciente alcohlico. Algunos estudios con antagonistas dopaminrgicos D2, como haloperidol, han demostrado su eficacia para prevenir el craving condicionado a estimulos externos, en sesiones experimentales. Los estudios efectuados con Tiapride han dado buenos resultados iniciales que no han podido ser confirmados posteriormente. Y el estudio

efectuado con flupentixol, antagonista dopaminrgico predominante D1, no ha demostrado ser superior a placebo. Los nuevos antidopaminrgicos, como Olanzapina y Quetiapina, que adems tienen tambin un efecto antagonista serotonrgico 5HT2, podran aportar nuevas esperanzas a la farmacoterapia de la prevencin de recadas. 3.2.8. RECEPTORES SEROTONRGICOS Han sido clasificados en 7 categoras. Algunos producen una inhibicin de la liberacin de serotonina o 5-hidroxi-triptamina (5HT), como los 5HT1B y 5HT1D, otros aumentan el turnover de fosfo-inositol (5HT 2A y 2C) y otros producen una disminucin (5HT 1E o 1F) o un aumento (5HT 4,6,7) de los niveles de AMPc. Los receptores 5HT3 estan ligados a un canal inico. Los animales seleccionados por su elevada preferencia por etanol presentan un aumento de receptores 5HT1A y una disminucin de recptores 5HT2, junto con una disminucin de la densidad de fibras serotonrgicas en el cerebro anterior y en los ncleos del rafe medio y dorsal. Los estudios con microdilisis cerebral han comprobado que el etanol agudo no slo induce liberacin de dopamina, sino tambin de serotonina en el ncleo accumbens. Las neuronas serotonrgicas que proceden de los ncleos del rafe anterior van a establecer sinapsis con las neuronas dopaminrgicas del ATV del mesencfalo. Adems, las microinyeciones de serotonina al interior del ATV aumentan la liberacin de dopamina en el ncleo accumbens, un efecto que podra ser debido a la activacin de los receptores 5HT3, cuya estimulacin por sus agonistas aumenta la liberacin de dopamina en el ncleo accumbens. Por tanto, los sistemas serotonrgicos pueden ser importantes mediadores de las acciones del etanol sobre la neurotransmisin dopaminrgica y la interaccin del sistema noradrenrgico con el serotonrgico est implicada en el desarrollo de tolerancia al etanol La administracin aguda de etanol induce un aumento de la liberacin y turnover de serotonina cerebral. Pero el alcohol crnico puede conducir a estados en los que la transmisin serotonrgica se encuentra disminuda. El consumo crnico de alcohol produce una disminucin de los niveles de cido 5-hidroxindol-3-actico (5-HIAA), principal metabolito de la serotonina, en lquido cefaloraqudeo; una menor concentracin plasmtica de triptfano, aminocido precursor de la serotonina y una disminucin en el nmero de lugares de unin para el receptor 5-HT2 en plaquetas. El receptor 5HT1B parece ser mediador de la preferencia por el etanol en los mamferos. Los ratones que carecen del receptor 5HT1B presentan una elevada preferencia por el etanol. Los ratones que presentan una elevada preferencia por etanol tienen un menor nmero de neuronas serotonrgicas en el ncleo dorsal de rafe, bajos niveles de serotonina cerebral y sus metabolitos, alteraciones en el transportador de serotonina y una menor densidad de receptores 5-HT2. Dado que adems, la disminucin en la transmisin serotonrgica cerebral se ha asociado a los trastornos del control de impulsos, trastornos afectivos y agresividad, que suelen estar asociados al alcoholismo, se ha postulado que el consumo agudo de alcohol podra renormalizar los citados bajos niveles de serotonina, consiguiendo as un efecto reforzador negativo, relacionado con el alivio de estados emocionales desagradables, como estados disfricos, trastornos afectivos y del control de impulsos.

Los frmacos que aumentan la transmisin serotonrgica en las sinapsis cerebrales, como los inhibidores de la recaptacin de serotonina (ISRS), inducen una reduccin el consumo de etanol, en animales de laboratorio. Los antagonistas de los receptores serotonrgicos 5-HT2, como la ritanserina y el amperozide, tambin reducen el consumo y la preferencia por el etanol, as como tambin los del receptor 5-HT3, como ondansetron, los antagonistas de los receptores 5-HT2 y D2, como risperidona. Olanzapina y quetiapina, se encuentran tambin en estudio. No obstante, pocos trabajos clnicos han estudiado el efecto de estos agentes antagonistas sobre el consumo y el craving de alcohol en humanos, encontrndose resultados contradictorios respecto a su posible utilidad clnica. Los estudios con ISRS en bebedores excesivos o en pacientes alcohlicos demostraron en principio una reduccin del consumo de alcohol. Pero dicho efecto parece estar limitado a los primeros das de tratamiento, de manera que los ISRS seran eficaces solamente para los pacientes alcohlicos que adems presentan un trastorno depresivo mayor. A nivel clnico, tambin se ha evaluado la eficacia de otros agentes serotonrgicos, que inducen una reduccin del consumo de etanol en animales de laboratorio, como es el caso de la buspirona, agonista parcial del receptor 5-HT1A. Pero su eficacia en pacientes alcohlicos estara limitada a los que presentan un trastorno de ansiedad, asociado al alcoholismo, en dosis de 40-60 mg/da, en los cuales induce tambin una reduccin del consumo de alcohol. Mientras que el m-CPP, agonista mixto de los receptores serotonrgicos, puede disminuir o aumentar el craving de alcohol y la conducta de recada. La ritanserina, antagonista 5HT2, a dosis de 5 mg/da, reduce el craving pero no el consumo de alcohol en bebedores excesivos, adems, debido a sus efectos teraputicos sobre el sueo, depresin y ansiedad, podra ser de utilidad en la etapa inicial de la recuperacin del alcoholismo. En otro estudio multicntrico y doble ciego, la dosis de 5 mg/da consigue una reduccin del nmero de consumiciones, cuando se produce una recada, pero no consigue disminuir la frecuencia de consumo de alcohol, con lo cual el autor llega a la conclusin de que no es eficaz para la prevencin de recadas. Finalmente ondansetrn, antagonista serotonrgico 5HT3, a dosis de 05 mg/da, tambin induce una reduccin del consumo de alcohol.

3.2.9. SISTEMA OPIOIDE Etanol y opiceos presentan efectos farmacolgicos y adictivos parecidos, por lo que pueden tener un sustrato neurobiolgico comn. El sistema opioide endgeno participa en los procesos de recompensa cerebral. Las propiedades reforzadoras de los agonistas opiceos pueden estar parcialmente mediatizadas por el sistema de neurotransmisin dopaminrgico mesoestriatal. El sistema opioide puede actuar como mediador de los efectos reforzadores del alcohol que conducen a su consumo excesivo y al efecto de prdida de control. El etanol produce una activacin de los receptores opioides, que probablemente sea debida a la liberacin de opioides endgenos, particularmente -endorfina. La administracin aguda de alcohol produce un aumento de la expresin gnica de endorfina y encefalinas, en determinadas regiones cerebrales.

La administracin crnica de etanol puede disminuir la expresin gnica de opioides en el cerebro de la rata y la liberacion de -endorfina en humanos, y adems, puede alterar la sensibilidad de determinados receptores opioides. El sistema opioide puede actuar como modulador del consumo de alcohol, ya que la interrupcin de la administracin continuada de opioides conduce a un efecto de aumento en el consumo de alcohol. La manipulacin farmacolgica del sistema opioide endgeno, altera el consumo de alcohol en animales de laboratorio, de manera que los agonistas opioides, a dosis bajas aumentan el consumo de etanol y a dosis elevadas lo disminuyen y los antagonistas inducen una reduccin del consumo de alcohol, a travs de una disminucin de su valor reforzador positivo. Los antagonistas opioides pueden bloquear el aumento del consumo de alcohol que se suele producir en situaciones como, el craving condicionado, debido a la activacin de receptores opioides y que produce liberacin de dopamina en el ncleo accumbens; el fenmeno de la interrupcin forzada, que conduce a la prdida de control cuando se reinicia el consumo y, finalmente, determinadas condiciones fisiolgicas, como las de estrs incontrolable, que pueden inducir un aumento de consumo de alcohol, cuando cesa dicho estrs (Guardia y cols., 1998). Tras la administracin aguda de etanol, las cepas de ratas seleccionadas por un elevado consumo de alcohol presentan un gran aumento de la expresin gnica de -endorfina en las pituitaria y de encefalina en el cerebro. Tambin las personas, con antecedentes familiares de alcoholismo, podran obtener mayores efectos reforzadores del alcohol, debido a bajos niveles basales de -endorfina, que contrastan con una importante liberacin de dicho opioide tras el consumo de alcohol. Por tanto, las diferencias genticas en la conducta de beber alcohol pueden provenir en parte de laas variaciones en la respuesta del sistema opioide al alcohol. Beta-endorfina y encefalinas actan como reforzadores positivos y su autoadministracin, en animales, puede inducir conductas de preferencia por el lugar de su administracin. Las personas que obtienen una mayor liberacin de pptidos opioides, inducida por el consumo de alcohol, obtienen tambin un mayor efecto reforzador del alcohol, lo cual aumenta las probabilidades de que lo vuelvan a consumir. La respuesta aumentada del sistema opioide al alcohol puede ser un rasgo heredable, asociado a la conducta de consumo excesivo de alcohol. Blum y cols., han postulado la hiptesis del dficit de opioides, segn la cual, los pacientes alcohlicos tendran un dficit de la actividad del sistema opioide y la ingesta de alcohol vendra a compensar dicho dficit, aumentando los niveles de encefalinas o bien mediante los alcaloides generados por el metabolismo del etanol (tetrahidropapaverolina o salsolinol). Reid y cols. han postulado, en cambio, la hiptesis del exceso de opioides, para explicar el fenmeno de la prdida de control, debida a una sobreactivacin opioide, tras el consumo de alcohol. Los antagonistas de los receptores opioides, como naloxona, naltrexona y nalmefene inducen una reduccin del consumo de alcohol. La administracin de agonistas de los receptores opioides, como morfina, inducen una aumento del consumo de alcohol, a dosis bajas, y una reduccin, a dosis elevadas. La naltrexona ha demostrado su eficacia para el tratamiento de la dependencia del alcohol, habiendo demostrado unos efectos de reduccin del craving, de los das de consumo de alcohol y del nmero de racadas (Guardia y cols., prxima publicacin). Otros estudios han comprobado tambin una reduccin del efecto euforizante (high) del alcohol y de la cantidad de

alcohol consumido en cada episodio. Por tanto, parece que el bloqueo del sistema opioide puede reducir el efecto reforzador o euforizante del alcohol (Valenzuela y Harris, 1997). El efecto del etanol sobre los receptores NMDA y 5HT3, junto con los agonistas opioides, inducira un aumento de la frecuencia de descarga de las neuronas dopaminrgicas mesolmbicas, que conducira a un aunmento de la liberacin de dopamina en el ncleo accumbens, el sustrato neurobiolgico de las propiedades reforzadoras positivas, tanto del etanol como de otras drogas. La eficacia limitada de naltrexona para el tratamiento del alcoholismo puede ser debida a que la accin del etanol sobre otros receptores, como los NMDA o 5HT3, sean tambin decisivas para los efectos reforzadores del etanol (Tabakoff & Hoffman, 1999). 3.2.10. ARGININA-VASOPRESINA La arginina-vasopresina, una hormona antidiurtica de los mamferos que se sintetiza sobretodo en el hipotlamo, juega un papel relevante en los procesos neuroadaptativos de memoria y aprendizaje e interviene en el mantenimiento de la tolerancia funcional a los efectos hipnticos, hipotrmicos y de deterioro de la funcin motora que produce el etanol, mediado por los receptores V1 del cerebro. La administracin intracerebro-ventricular de 5-7-dihidroxitriptamina, que destruye los terminales serotonrgicos desde los ncles del rafe al cerebro anterior, deteriora la capacidad de la arginina-vasopresina para mantener la tolerancia, pero la infusin de un agonista selectivo de los receptores 5HT2 puede restaurar el efecto de la argininavasopresina. Por tanto, los sistemas serotonrgicos son mediadores, por lo menos en parte, del desarrollo y mantenimiento de la tolerancia al etanol, dependiente de la arginina-vasopresina (Valenzuela y Harris, 1997). 3.2.11. INTERACCIONES DE NEUROTRANSMISORES Las funciones cerebrales dependen de un delicado equilibrio entre la neurotransmisin excitatoria e inhibitoria. Tanto la administracin aguda, como crnica de alcohol modifican dicho equilibrio. La administracin aguda inclina el equilibrio a favor de la inhibicin y tras la exposicin crnica se produce una hiperexcitacin cerebral en un intento de compensar el citado equilibrio. La exposicin al alcohol aumenta el efecto inhibitorio de los receptores GABAA y del neuromodulador inhibitorio adenosina. La activacin del sistema adenosnico produce sedacin, mientras que su inhibicin produce activacin cerebral. De este modo, la cafena y teofilina, antagonistas adenosnicos, reducen los efectos sedativos y de incoordinacin motora del alcohol. El fenmeno llamado potenciacin a largo plazo (LTP) parece fundamantal para la frmacin de memoria y se produce mediante un rpido pero duradero incremento de la neurotransmisin excitatoria en el hipocampo, que requiere la activacin de los receptores de glutamato y la inhibicin de los receptores GABAA. La administracin aguda de alcohol puede inhibir la LTP en el hipocampo. El desarrollo de tolerancia duradera depende no slo de la vasopresina, sino tambin de serotonina, noradrenalina y dopamina.

Los efectos reforzadores del alcohol, tanto positivos comno negativos, estn relacionados con dopamina, opioides endgenos, GABA, serotonina y glutamato. La disminucin de actividad del sistema dopaminrgico, tras la abstiencia de alcohol, podra estar relacionada con modificaciones del funcionamiento opioide que se producen durante la abstinencia del alcohol. 3.2.12. RESUMEN SOBRE NEUROTRANSMISIN La administracin aguda de etanol afecta selectivamente a ciertos receptores, potencia dos tipos de receptores excitatorios, como son el nicotnico colinrgico y el 5-HT3 serotoninrgico y, uno inhibitorio, el GABAA (gabrgico); mientras que inhibe, un receptor excitatorio, el NMDA glutamatrgico (Samson y Harris, 1992; Tabakoff y Hoffman, 1996) (Tabla I). Adems, el etanol aumenta la frecuencia de descarga de las neuronas dopaminrgicas y la liberacin de dopamina en el sistema dopaminrgico mesolmbico, particularmente en el rea tegmental ventral y el ncleo accumbens; una respuesta neuroqumica decisiva para que el etanol produzca un efecto reforzador positivo. Algunos canales inicos voltaje-dependientes son sensibles al etanol y los receptores que contienen canales inicos, como el GABAA, glicina, NMDA, AMPA, kainato y nicotnico, son probables lugares de actuacin del etanol, interviniendo directa o indirectamente en sus efectos reforzadores positivos o negativos. La fosforilacin de protenas puede determinar o modificar los efectos del etanol sobre alguno de dichos receptores. Adems, el etanol produce efectos selectivos sobre diversos receptores (acoplados a protenas G y sus efectores, como la adenil-ciclasa), tales como los receptores opioides, serotonrgicos, dopaminrgicos, noradrenrgicos y adenosnicos; cuyo funcionameinto alterado puede estar relacionado con determinados sntomas del alcoholismo. El consumo crnico de etanol, en cantidades elevadas, puede inducir cambios en la expresin gnica, en la actividad de la protein-quinasa y en la funcin de los receptores. Todo ello constituye el trasfondo neurobiolgico de tolerancia, abstinencia, craving, prdida de control y otros sntomas del trastorno por dependencia del alcohol. Cualquier progreso en el conocimiento de la neurobiologa del alcoholismo puede conducir a mejorar la farmacoterapia de dicha enfermedad, como ya hemos podido comprobar durante los ltimos aos.

TABLAS Y FIGURAS

EXCITATORIOS POTENCIA Nicotnico 5HT3 (activacin) INHIBE NMDA (sedacin)

INHIBITORIOS GABAA (sedacin)

Tabla I.- Efectos de la administracin aguda de alcohol, sobre diversos receptores (Samson y Harris, 1992)

3.3. VULNERABILIDAD HACIA EL ALCOHOLISMO Determinadas personas podran tener una mayor vulnerabilidad para desarrollar alcoholismo. Estudios sobre antecedentes familiares, de adopcin y de gemelos, han identificado la importancia de las influencias genticas sobre el riesgo de alcoholismo, de manera que los hijos de padre alcohlico tienen una mayor probabilidad de desarrollar alcoholismo, en su vida adulta, que las personas sin antecedentes familiares de alcoholismo, an en el caso de que hayan sido adoptados por un padre no alcohlico. Por otro lado, a partir de los estudios de adopcin, se han llegado a proponer tipologas del alcoholismo, las cuales podran establecer interesantes correlaciones entre los factores hereditarios, un determinado funcionamiento neurobiolgico, determinadas pautas de comportamiento y una mejor respuesta a determinados tratamientos, en funcin del tipo de alcoholismo.

3.3.1. RESPUESTA NEUROBIOLGICA TRAS LA INGESTA DE ETANOL La prolactina es una hormona de la hipfisis anterior, cuya secrecin se modifica tras la ingesta de etanol y, por tanto, puede ser utilizada como un indicador potencial de la respuesta del cerebro al etanol. Dado que la secrecin de prolactina se encuentra inhibida por la dopamina, el hecho de que los hijos de alcohlicos tengan niveles de prolactina plasmtica ms elevados sugiere que un bajo nivel de neuromodulacin dopaminrgica podra aumentar el riesgo de alcoholismo. Adems, la baja actividad dopaminrgica estara tambin asociada al rasgo de personalidad de bsqueda de novedades, que aumentara el riesgo para el tipo II de alcoholismo (de Cloninger) "limitado a varones. Los hijos de alcohlicos presentan niveles ms bajos de prolactina, en respuesta a una dosis elevada de etanol, que aparecen asociados a una menor sensacin subjetiva de intoxicacin, menores decrementos en los rendimientos cognitivo y psicomotor, y bajos niveles de cortisol y ACTH. Estos resultados sugieren que la respuesta diferencial de los hijos de alcohlicos afecta a todo el eje hipotalmico-hipofisario-suprarrenal y que los cambios de estas hormonas, tras la ingesta de alcohol, se podran utilizar como marcadores biolgicos de riesgo para el alcoholismo. Los niveles plasmticos de prolactina, tras la ingesta de etanol, pueden ser de utilidad para identificar las personas de riesgo elevado para el alcoholismo y es posible que el estudio de una combinacin de niveles de prolactina y hormona del crecimiento, cuya secrecin est relacionada tambin con el sistema dopaminrgico, pueda ayudar a comprender mejor la relacin entre los cambios en los neurotransmisores, inducidos por el etanol, y el riesgo de desarrollar un alcoholismo, en la vida adulta.

3.3.2. MARCADORES BIOLGICOS DE VULNERABILIDAD PARA EL ALCHOLISMO Diversos estudios efectuados con hijos de padre alcohlico, a edades tempranas, previas a la aparicin de un posible alcoholismo, (comparados a personas de las mismas caractersticas socio-demogrficas, pero que no tenan antecedentes familiares de alcoholismo), han comprobado la existencia de determinados marcadores biolgicos, los cuales indicaran una menor sensibilidad al alcohol y seran predictores de un mayor riesgo de alcoholismo en la vida adulta; no tan slo en hijos de padres alcohlicos, sin incluso tambin en sujetos que no tienen antecedentes familiares de alcoholismo (Schuckit y Smith, 1996). Entre los rasgos predictores de un mayor riesgo de alcoholismo, se encuentran: 1. Niveles de acetaldehdo ms elevados, tras el consumo de alcohol, en alcohlicos y familiares. 2. Disminucin de los niveles de mono-aminoxidasa (MAO) plaquetaria en alcohlicos y sus hijos, (particularmente los niveles de MAO-B), que estaran asociados a un inicio precoz del alcoholismo, ms antecedentes familiares de alcoholismo y depresin, ms consecuencias sociales, abuso de otras sustancias psicoactivas y conducta impulsivo-agresiva. 3. Bajos niveles de cido homovanlico (HVA) plasmtico, (considerados como un indicador de la actividad neuronal dopaminrgica del SNC), en pacientes alcohlicos, al finalizar la desintoxicacin. 4. Niveles de prolactina ms bajos, 150 minutos despus de la ingesta de 0,75 ml/kg de etanol. 5. Bajos niveles de serotonina y/o de cido 5-hidroxindolactico (5-HIIA) en lqudo cefaloraqudeo de pacientes alcohlicos. 6. Bajos niveles de serotonina plaquetaria en pacientes alcohlicos. 7. Amplitud disminuda de la onda P300, tanto en alcohlicos y sus hijos varones, como en mujeres alcohlicas y sus hijos e hijas. La amplitud disminuda de la onda P300 podra ser un indicador de desinhibicin cortical, con una mayor tendencia a la impulsividad y al alcoholismo. Dicha onda P300 refleja la inhibicin transitoria de los mecanimsos activadores retculo-tlamo-corticales y un bajo control del crtex prefrontal. Normalmente su amplitud debera aumentar durante la adolescencia, como reflejo de la maduracin del SNC, pero en los hijos de alcohlicos se producira una demora en dicha maduracin. 8. Respuesta menos intensa a las benzodiacepinas, menor disminucin del metabolismo cerebral de la glucosa, en regiones fronto-subcorticales y cerebelosas, observada mediante P.E.T., tras la administracin de 2 mg de Lorazepam. 9. Respuesta euforizante ms intensa a una dosis de 1 mg de Alprazolam, en hijos e hijas de alcohlicos y a diversas dosis de Diazepam, en hijos de alcohlicos, que sugieren un riesgo aumentado de abuso de benzodiacepinas, en este grupo de poblacin.

10. Menor sensacin subjetiva de intoxicacin y menor balanceo corporal (o ataxia esttica), tras el consumo de alcohol. Dicho marcador, junto con bajos niveles de cortisol, de ACTH y de prolactina, tras el consumo de una dosis elevada de alcohol permite predecir alcoholismo, de manera que los hijos varones de padre alcohlico que a los 20 aos presentaron una baja respuesta al alcohol, tienen un mayor riesgo de haber desarrollado alcoholismo, hacia los 30 aos de edad, por lo que se sugiere que el nivel de reaccin al alcohol puede ser un mediador del riesgo de alcoholismo (Schuckit y Smith, 1996). (Tabla III). Adems, el grupo de Blum y cols. Han propuesto la existencia del llamado "Sndrome por dficit de recompensa", que se ha podido relacionar con otros marcadores biolgicos, tales como: 1. Presencia de los alelos A1 y B1, del gen del receptor dopaminrgico D2, no se relacionaran con el alcoholismo de forma causal, sino que actuara como un gen modificador que contribuira a la severidad del trastorno adictivo alcohlico. 2. Mayor latencia de la onda P300 para el grupo de los que presentaban el alelo A1, en comparacin a los que presentaban el alelo A2; (mientras que no hay diferencias con respecto a su amplitud). Lo cual sugiere una relacin entre la latencia prolongada de P300 y el polimorfismo del gen del receptor dopaminrgico D2, que podra estar en relacin con una disminucin de la funcin dopaminrgica. 3. Dficits cognitivos en pacientes alcohlicos, en sus hijos y en enfermos de Parkinson, mediante el test de orientacin lineal de Benton, que formula unas demandas motoras y verbales mnimas. Se ha comprobado que los chicos que tienen el alelo A1 y los hijos de alcohlicos en activo, presentan puntajes ms bajos de dicho test. 4. Combinando ambos marcadores se ha comprobado que los chicos que presentan el alelo A1 y elevados niveles de estrs familiar, obtienen peores resultados en el test de orientacin lineal y una menor amplitud de la onda P300, lo cual podra ser la primera evidencia de una interaccin especfica gentico-ambiental, que implicara el funcionamiento cognitivo humano. Finalmente tambin, la presencia de otras drogodependencias o de otros trastornos psiquitricos, son importantes factores de vulnerabilidad para el alcoholismo. De hecho, muchas veces el alcoholismo aparece despus de una dependencia de herona, cocana o benzodiacepinas; incluso, en ocasiones, cuando dicha drogodependencia pareca que ya haba remitido. Por otro lado, el alcoholismo tambin puede ser secundario a un trastorno de personalidad, afectivo, de ansiedad o psictico. La vulnerabilidad compartida tanto para la dependencia del alcohol, como de las benzodiazepinas, en hijos de pacientes alcohlicos, apoyara los hallazgos genticos que relacionan la menor sensibilidad al alcohol y tambin al diazepam, con un polimorfismo del gen de la subunidad 6 del receptor GABA-BZD, que podra ser un factor neurobiolgico que aumentara la vulnerabilidad hacia el abuso tanto de alcohol como de benzodiazepinas y que podra ser transmitido genticamente.

3.3.3. MARCADORES GENTICOS DE VULNERABILIDAD PARA EL ALCOHOLISMO

Sobre la posibilidad de que determinadas variantes del gen que codifica al receptor D2 dopaminrgico (DRD2), puedan estar relacionadas con una mayor vulnerabilidad para el alcoholismo, los primeros estudios determinaron que los pacientes alcohlicos presentaban una mayor frecuencia del alelo (A1) del fragmento Taq I, en la regin 3' del gen que codifica el receptor D2 dopaminrgico (DRD2), en comparacin con los sujetos control, no alcohlicos. Estudios posteriores, encontraron que la presencia elevada de este alelo (A1) se restringa a la subpoblacin de alcohlicos que presentaban un alcoholismo ms severo. Noble y colaboradores, en un estudio post-mortem, describieron que los indivduos alcohlicos que presentaban el alelo A1, tambin mostraban un menor nmero de receptores D2. En otro estudio posterior, Blum y cols. encontraron que otro alelo del receptor D2, el B1, que se encuentra en el fragmento 5' Taq del DRD2, tambin se hallara implicado en el alcoholismo severo. Ms recientemente se ha comprobado que la bromocriptina (agonista D2), sera ms efectiva en aliviar el craving y la ansiedad, durante la abstinencia, en los pacientes alcohlicos que presentan el alelo A1, una posible aproximacin farmacogentica para el tratamiento del alcoholismo. Pero conviene tener en cuenta que la presencia del alelo A1 o B1, del receptor D2, se ha correlacionado tambin con la dependencia de otras sustancias psicoactivas, como son la cocana, la nicotina, el poliabuso de sustancias psicoactivas e incluso con otros sndromes clnicos que cursan con una disfuncin dopaminrgica, como el trastorno por dficit de atencin con hiperactividad y el sndrome de Gilles de la Tourette. Ante los citados hallazgos genticos, el hecho de que los trastornos por dependencia de sustancias psicoactivas cursen con alteraciones en la transmisin dopaminrgica y la importancia de la dopamina, como mediadora de las propiedades reforzadoras de las sustancias psicoactivas; algunos autores han propuesto que, la disfuncin del receptor D2 dopaminrgico, puede estar relacionada con el abuso y la dependencia de sustancias y que las distintas variantes genticas del receptor D2 podran ser relevantes como determinantes genticos comunes de un supuesto "sndrome por dficit de recompensa" De todas formas, el trastorno adictivo es de carcter poligentico y se encuentra altamente influenciado por factores ambientales, hipotetizndose, por tanto, que la presencia de los alelos A1 y B1 no se relacionaran con el alcoholismo de forma causal, sino que actuara como un gen modificador que contribuira a la severidad del trastorno por dependencia del alcohol.

3.3.4. SENSIBILIZACION Y CRAVING: VULNERABILIDAD PARA LAS RECADAS Uno de los mayores obstculos para la recuperacin de las personas dependientes del alcohol es su elevada tasa de recadas. En los ltimos aos, ha surgido un gran inters por uno de los sntomas motivacionales relacionados con los procesos de recada, es el llamado craving que ha sido definido como un intenso y prolongado deseo de droga, ansioso o anhelante. El craving o ansia de alcohol o drogas, que podra estar en relacin con el deseo de repetir la experiencia de los efectos agradables previamente experimentados con las sustancias psicoactivas, podra contribuir tanto al consumo continuado, como a la conducta de recada, despus de largos perodos de abstinencia (Robinson y Berridge, 1993). La presencia de estmulos condicionados, relacionados con el consumo de

alcohol, puede desencadenar intensos estados emocionales, asociados a recuerdos, pensamientos obsesivos y deseo compulsivo de ingerir bebidas alcohlicas. Estos estmulos pueden ser externos, como personas, lugares y objetos, o bien internos, como estados emocionales agradables o desagradables (angustia, depresin, etc.) o bien condicionados a la abstinencia del alcohol. Diferentes estudios, han determinado que uno de los sustratos neurobiolgicos del craving, podran ser las alteraciones sobre el sistema de neurotransmisin dopaminrgico, que se producen como consecuencia del consumo crnico de sustancias psicoactivas (Robinson y Berridge, 1993), que suelen ser del tipo hipofuncin de la neurotransmisin dopaminrgica, que se manifiesta sobretodo durante la abstinencia y que puede ser revertida transitoriamente por el propio consumo agudo de dichas sustancias, el cual reactiva la neurotransmisin dopaminrgica. Por otro lado se pueden producir fenmenos de sensibilizacin conductual, de tal manera que los efectos reforzadores que estn mediatizados por la transmisin dopaminrgica, se podran intensificar en respuesta a los estmulos condicionados, tanto al consumo como a la abstinencia de alcohol, que activan el sistema dopaminrgico de neurotransmisin, disparando estados de craving, conducta de bsqueda y consumo de alcohol, y el consiguiente proceso de recada, como sucede cuando se administran pequeas dosis de alcohol, inferiores a las que supuestamente producen un determinado estado subjetivo (efecto priming) y cuando se presentan determinados estmulos, como el estrs u otros estmulos condicionados a los efectos reforzadores positivos de la droga o al sndrome de abstinencia.

3.3.4.1. Alteraciones neurobiolgicas y recada precoz Tras el consumo crnico de alcohol se pueden producir alteraciones funcionales en el circuto de la recompensa cerebral, que persisten tras la retirada del consumo de alcohol y que pueden contribuir un aumento de la vulnerabilidad para la recada en el consumo compulsivo de alcohol. Por ejemplo, los animales de experimentacin pueden ser sometidos a un proceso de extincin de la conducta de auto-administracin de cocana pero si posteriormente se les administra un agonista dopaminrgico, la activacin del sistema mesolmbico inducir una rpida reinstauracin de la conducta de auto-administracin de cocana. Distintos estudios han investigado los correlatos neurobiolgicos de la desintoxicacin y la abstinencia alcohlica y han detectado alteraciones en los sistemas serotoninrgico y dopaminrgico, que podran estar relacionados con una mayor vulnerabilidad para la recada precoz. Con respecto al sistema serotonrgico se han detectado bajos niveles de serotonina y su metabolito 5-HIIA en LCR, as como bajos niveles de serotonina plaquetaria, en pacientes alcohlicos asociado a un trastorno por control de impulsos. A nivel dopaminrgico, se ha detectado una disminucin de la funcin del receptor D2, que ha sido evaluado mediante la respuesta aplanada de la liberacin de hormona del crecimiento, inducida por apomorfina y tambin por bromocriptina, lo cual parece indicar la presencia de subsensibilidad de los receptores dopaminrgicos D2, en el sistema tubero-infundibular. Y tambin se han detectado bajos niveles de cido homovanlico (HVA) plasmtico, en pacientes alcohlicos, al finalizar la desintoxicacin.

Los pacientes alcohlicos que presentan una recada precoz, es decir, en los 3 meses siguientes a la desintoxicacin, tienen una curva ms aplanada de secrecin de hormona del crecimiento (inducida por apomorfina), hacia el 8 da de tratamiento de desintoxicacin; que los pacientes que no recaen durante dicho perodo de recuperacin. Por este motivo se ha sugerido que la funcin disminuda del receptor dopaminrgico podra ser un marcador pronstico de la vulnerabilidad para la recada precoz en los pacientes alcohlicos en tratamiento, que tal vez correspondera a una mayor severidad de la dependencia de alcohol, la cual suele estar asociada a los antecedentes paternos de alcoholismo y a su inicio precoz. Determinadas tcnicas de neuroimagen, como la tomografa por emisin de fotones (SPECT) y la tomografa por emisin de positrones (PET), con radiofrmacos que se acoplan especficamente a determinados neurorreceptores; nos permiten evaluar el funcionalismo de los receptores cerebrales, en pacientes alcohlicos El SPECT con IBZM-I123, antagonista especfico de los receptores dopaminrgicos D2, permite evaluar el funcionalismo del receptor D2, en pacientes alcohlicos, y determinar su relacin con una mayor vulnerabilidad para las recadas. En un estudio efectuado por Guardia y colaboradores (2000) se ha comprobado que los pacientes alcohlicos que presentaban una mayor captacin de IBZM en el estriado, una vez finalizada la desintoxicacin, tenan un mayor riesgo de recada precoz, durente los tres meses siguientes a la desintoxicacin.

TABLAS Y FIGURAS

Acciones del etanol que producen aumento de la transmisin dopaminrgica (indirectamente) 1. Activacin del receptor nicotnico 2. Activacin de las neuronas serotonrgicas y del receptor 5HT3 3. Inhibicin del receptor NMDA 4. Inhibicin de las neuronas noradrenrgicas 5. Aumento de la concentracin de encefalinas y endorfinas 6. Potrenciacin del efecto inhibitorio del receptor GABAB 7. Mecanismos dependientes del calcio 8. Aumento de L-DOPA (precursor de la dopamina) (Samson y Harris, 1992) (Tabakoff y Hoffman, 1992) (Yoshimoto y cols., 1991) (Tabakoff y Hoffman, 1996) (Amit yBrown, 1992) (Topel, 1985) (Smolder y cols., 1995) (Tabakoff y Hoffman, 1992) (Imperato y Di Chiara, 1986)

Tabla III.- Propiedades reforzadoras positivas del etanol, debidas a los efectos indirectos de activacin dopaminrgica, mediados por otros sistemas de neurotransmisores.

3.4 NEUROIMAGEN Los efectos agudos del alcohol son bifsicos, guardan relacin con el ascenso o descenso del nivel de alcoholemia, tras el consumo de alcohol, y pueden existir diferencias individuales en los efectos subjetivos que determinan las modificaciones de la actividad funcional de regiones especficas del cerebro. La administracin aguda de alcohol produce una disminucin del metabolismo cerebral de la glucosa y un aumento del flujo sanguneo cerebral. Los alcohlicos presentan una mayor respuesta metablica tras la administracin aguda de alcohol, pero la respuesta subjetiva de intoxicacin est disminuda. Esta oposicin entre la respuesta metablica y conductual, en los alcohlicos podra ser el reflejo de la tolerancia del cerebro a los cambios metablicos inducidos por el alcohol (Volkow, Wang y Doria, 1995). Los cambios estructurales que se observan en los pacientes alcohlicos, del tipo disminucin del tamao del cerebro, debido a una atrofia cortical, y ensanchamiento de los ventrculos cerebrales, van en paralelo al grado de disminucin del metabolismo energtico. Pero slo la disminucin del metabolismo del lbulo frontal, correlaciona con el rendimiento en los tests de planificacin y de memoria a corto plazo, y no en cambio, los cambios estructurales que se aprecian en la resonancia magntica (Volkow, Wang y Doria, 1995). Tras la desintoxicacin se produce una recuperacin del metabolismo cerebral, sobretodo en crtex parietal y frontal, durante la segunda quincena despus de la retirada del alcohol. Los pacientes de ms edad y con una historia ms prolongada de abuso de alcohol presentaron una tasa metablica cerebral ms baja, comparados a los sujetos control. A los 60 das puede persistir una baja tasa metablica en los ganglios basales. Parece, por tanto, que la renormalizacin del metabolismo cerebral se produce durante la segunda quincena de tratamiento; siendo el crtex frontal la regin que presenta un mayor incremento del metabolismo, tras la desintoxicacin; lo cual podra ir en paralelo con la recuperacin neuropsicolgica del paciente. La persistencia de una baja tasa metablica en los ganglios basales, durante el segundo mes de tratamiento, podra estar en relacin con el llamado sndrome de abtinencia retardada, que cursa con trastorno del sueo y/o craving, y que ha sido relacionado con un riesgo aumentado de recada, para determinados pacientes, sobretodo durante los tres primeros meses de recuperacin (Volkow, Wang y Doria, 1995).

3.4.1. Activacin mediante alcohol o benzodiazepinas Los pacientes alcohlicos presentan una disminucin del flujo sanguneo cerebral (FSC) y del metabolismo energtico en el crtex cerebral y el cerebelo, tras la administracin de tres consumiciones de alcohol, cuando la dosis es de siete

consumiciones, la reduccin del flujo sanguneo cerebral puede ser ms intensa en el cerebelo y acompaarse de un incremento del flujo sanguneo regional en el crtex prefontal y temporal derecho (Volkow, Wang y Doria, 1995). La activacin de los receptores GABA puede contribuir a los efectos de intoxicacin aguda del alcohol y tambin al desarrollo de su dependencia. Los pacientes alcohlicos presentan un aplanamiento de la respuesta de reduccin del metabolismo energtico cerebral, tras la administracin de Lorazepam, en el tlamo, ganglios basales y crtex rbito-frontal; que ira en paralelo con la disminucin de la funcin del receptor GABA. Puede ser consecuencia de cambios en el metabolismo del cerebelo, que afectaran al circuto que regula el inicio y finalizacin de las conductas, que se podran manifestar como disminucin del control inhibitorio sobre la conducta y que podran estar relacionadas con la dificultad para controlar el consumo de alcohol. Esta respuesta aplanada a las benzodiazepinas podra ser tanto la consecuencia del alcoholismo como tambin un rasgo gentico, asociado a una mayor vulnerabilidad para el desarrollo del alcoholismo, que podra discurrir en paralelo a la respuesta conductual y psicofisiolgica aplanada al alcohol, de las personas que tienen antecedentes familiares de alcoholismo y, por tanto, un mayor riesgo de desarrollar dicha enfermedad. Adems, este grupo de poblacin de riesgo para el alcoholismo presenta un menor metabolismo cerebeloso, en estado basal. Todo ello puede reflejar una disfuncin de los receptores GABA del cerebelo que podra justificar la menor sensibilidad a los efectos del alcohol y las benzodiazepinas sobre la funcin motora, caracterstica de las personas con antecedentes familiares de alcoholismo (Volkow, Wang y Doria, 1995). 3.4.2. ACTIVACIN Y CRAVING La tomografa por emisin de fotones (SPECT) con HMPAO(Tc99m), en 9 pacientes con dependencia del alcohol, a los que se les haba inducido un estado de craving, ha encontrado un aumento del flujo sanguneo cerebral (FSC) en la cabeza del ncleo caudado derecho, existiendo una correlacin entre el grado de aumento del FSC y la intensidad del craving, lo cual sugiere un papel funcional del estriado lmbico en la mediacin del craving y de la prdida de control sobre el consumo de alcohol. Este resultado podra apoyar la hiptesis de que el craving y la dificultad para controlar el consumo son inducidos o exacerbados por los efectos dopaminrgicos de la ingestin de alcohol. Por otro lado, al aumento del FSC en la cabeza del ncleo caudado derecho podra reflejar el intento del sujeto para inhibir el impulso a beber, que habra sido disparado por el craving, el cual podra ir acompaado de la sensacin subjetiva de capacidad para resistirse a la bebida. Dado que el craving de alcohol, inducido por estmulos condicionados, se asocia a una activacin de los crtex prefrontal dorso-lateral, temporal anterior, nsula y rbitofrontal, adems de las estructuras lmbicas subcorticales, se ha postulado que dichas regiones podran ser tambin correlatos neuroanatmicos del craving de alcohol.

3.4.3. EFECTOS DE LA NALTREXONA SOBRE LA ACTIVIDAD CEREBRAL El etanol, a travs de un efecto indirecto de activacin de determinados receptores opioides, produce liberacin de dopamina en el ncleo accumbens, lo cual est

implicado en el craving y la conducta de bsqueda de alcohol. Un efecto que puede ser revertido por naltrexona (Guardia y cols., 1998). En un estudio efectuado en el Hospital de Sant Pau de Barcelona, se ha utilizado el SPECT de perfusin cerebral con HMPAO [Tc99m], para evaluar los efectos de la naltrexona. Se han practicado un SPECT basal y otro tras haber tomado 150 mg de naltrexona, a 16 pacientes dependientes del alcohol, una vez finalizado el tratamiento de desintoxicacin, en rgimen de hospitalizacin completa. En el SPECT basal, los pacientes alcohlicos presentaban un menor flujo sanguneo cerebral (FSC) en el crtex fronto-orbitario y prefrontal, que los sujetos control, lo cual podra estar en relacin con el menor rendimiento cognitivo que presentan los pacientes alcohlicos durante la primera quincena, tras haber dejado de beber. Tras la administracin de naltrexona, los pacientes alcohlicos presentaban una disminucin del FSC, en los ganglios basales (bilateral) y en la regin temporal mesial izquierda; en comparacin a su SPECT basal. Por tanto, tras la administracin de naltrexona se producira una reduccin de la actividad metablica, en regiones ricas en receptores opioides, que adems estn implicadas en la memoria emocional y en los aspectos obsesivo-compulsivos del craving (Catafau y cols., 1999). Es decir, que el efecto anti-craving de la naltrexona, en pacientes alcohlicos, podra estar asociado a una reduccin del FSC en ganglios basales y estructuras lmbicas (como la amgdala), situadas en la regin temporal mesial, de manera parecida al efecto de los ISRS o a la terapia cognitivo-conductual, en el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo. 3.4.4. EXPLORACIN DEL FUNCIONALISMO TRANSPORTADORES CEREBRALES DE LOS RECEPTORES Y

Las tcnicas nucleares, como SPECT o PET, permiten estudiar la densidad de receptores y transportadores especficos, cuando determinados ligandos, portadores de un istopo radiactivo, se acoplan a dichas estructuras proteicas. Tal es el caso del la yodobenzamida, marcada con yodo 123 (IBZM-I123), que permite el estudio de la distribucin, densidad y grado de ocupacin de los receptores dopaminrgicos D2 en humanos. Los diferentes estudios han puesto de manifiesto que: a) Que bajos niveles de dopamina en las sinapsis del estriado, o bien una mayor densidad de receptores dopaminrgicos D2, podran estar relacionados con la recada precoz en los pacientes alcohlicos. Por tanto, el SPECT con IBZM [I123] podra llegar a convertirse en un marcador biolgico de vulnerabilidad hacia la recada precoz, para los pacientes alcohlicos que se encuentran en recuperacin (Guardia y cols., 2000). b) Se ha detectado una disminucin de la neurotransmisin inhibitoria, debido a una alteracin del circutos que enlazan el cerebelo con el tlamo, ganglios basales y crtex fronto-orbitario, que podra estar asociado a una alteracin de la neurotransmisin GABA. Dicha disfuncin inhibitoria podra estar relacionada con la dificultad en el inicio y la finalizacin de determinadas conductas y, por tanto, con las conductas compulsivas y la prdida de control (Volkow, Wang y Doria, 1995).

c) La densidad del transportador de dopamina estaba disminuda en los alcohlicos no violentos y aumentada en los alcohlicos violentos, en comparacin a los controles sanos. Parece, por tanto, que ambos tipos de alcohlicos presentan alteraciones en el sistema dopaminrgico estriatal, aunque en direcciones opuestas. Sin embargo Volkow y colaboradores no detectan alteraciones en la densidad del transportador de dopamina. d) Diversos estudios sugieren que una posible disfuncin serotonrgica puede aumentar la vulnerabilidad biolgica hacia la dependencia del alcohol. Entre los jvenes varones, los rasgos de personalidad antisocial y una menor sensibilidad para la intoxicacin alcohlica pueden predecir el subsiguiente abuso y dependencia del alcohol (Schuckit y cols., 1996).

3.5 CONCLUSIONES Y ORIENTACIONES FUTURAS La administracin crnica de etanol, en dosis suficientes para inducir tolerancia y dependencia produce cambios en los receptores ionotrpicos, tales como disminucin de las subunidades 1, directamente relacionados con una reduccin del efecto potenciador GABA del etanol que favorece la entrada de aniones cloro y que podra ser el sustrato neurobiolgico de la tolerancia al alcohol. Por otro lado, el etanol crnico induce regulacin ascendente de los receptores NMDA, con el consiguiente aumento de entrada de cationes calcio al interior de las neuronas y podra ser el sustrato neurobiolgico del estado de hiperexcitabilidad neuronal, caracterstico de la abstinencia del alcohol que se manifiesta a travs de ansiedad, insomnio e incluso convulsiones, excito-toxicidad y muerte neuronal. Las crisis convulsivas por abstinencia del alcohol pueden ser debidas a un efecto sinrgico de un funcionalismo aumentado, tanto de los canales de calcio voltajedependientes, como de los receptores NMDA ms que a los cambios en el funcionamiento de los receptores GABAA (Tabakoff y Hoffman, 1999). El receptor GABAA podra estar implicado en la capacidad para detener el consumo de alcohol o, al contrario, en la prdida de control, dado que la administracin de muscimol, agonista GABAA al interior de la amgdala atena el aumento del consumo de etanol en ratas abstinentes de alcohol y que la transmisin GABAA en el ncleo accumbens estara implicada en la finalizacin de la conducta de auto-administracin de etanol en ratas; mientras que los sistemas dopaminrgicos estaran ms relacionados con el inicio y mantenimiento de las respuestas reforzadas por el alcohol. La retirada abrupta del alcohol, que desencadena el sndrome de abstinencia, produce tambin una disminucin de la frecuencia de descarga de neuronas dopaminrgicas del rea tegmental ventral (ATV), con la consiguiente disminucin de la liberacin de dopamina en regiones mesolmbicas, que puede cursar con estados emocionales negativos, anhedonia o dficit de recompensa, posiblemente debido a un aumento del control tnico inhibidor que ejercen los receptores NMDA sobre las neuronas dopaminrgicas, (dado que los receptores NMDA se encuentran en un estado de regulacin ascendente). La administracin sistmica de alcohol puede revertir el estado de disminucin de liberacin de dopamina en el ncleo accumbens, que se produce durante la abstinencia del alcohol. Por todo ello el aumento de funcin del receptor NMDA, durante la abstinencia del alcohol, podra estar en relacin tanto con la hiperexcitacin neuronal como con la disminucin de la fucin dopaminrgica que resulta en estados emocionales negativos que aumentan la necesidad de beber. Cuando el paciente alcohlico deja de beber e inicia su recuperacin, generalmente se encuentra con un estado de hiperexcitabilidad neuronal, debido a un bajo funcionamiento del sistema GABA, asociado a una hiperactivacin de los receptores NMDA, que puede persistir en forma de abstinencia post-aguda, durante semanas o meses despus de haber dejado de beber y que puede conducir al paciente a la recada, en respuesta a estmulos condicionados ambientales o tambin

estmulos internos (como los estados emocionales negativos, situaciones de estrs, dolor corporal, etc.). Cuando adems se asocia al abuso o dependencia de benzodiazepinas (BZD) es una complicacin frecuente del trastorno por dependencia del alcohol que agrava la severidad del sndrome de abstinencia, del craving, tanto de alcohol como de benzodiazepinas, y aumenta el riesgo de recada de los pacientes que se encuentran en programas de recuperacin. Su pronstico es ms pobre y su recuperacin ms dificultosa. Disponer de un frmaco con propiedades agonistas GABA y antagonistas glutamatrgicas, que pueda revertir la hiperexcitabilidad neuronal residual que presenta el paciente alcohlico abusador BZD, durante las primeras semanas de recuperacin, podra ser un buen instrumento teraputico para la prevencin de recadas, favoreciendo adems la retirada de las BZD y mejorando los sntomas de discomfort psquico y corporal que estn presentes durante los primeros meses de recuperacin y que con frecuencia se trata de sntomas de abstinencia retardada de alcohol i/o BZD. Si en el futuro pudiramos identificar otros sntomas de alcohlismo que tuvieran un claro trasfondo neurobiolgico y tambin nuevos frmacos que renormalizaran dichas alteraciones, junto con instrumentos ms precisos para la evaluacin clnica de los sntomas clave en el alcoholismo, se podra profundizar en el desarrollo de nuevas intervenciones teraputicas, tal vez ms apropiadas para determinados subgrupos de pacientes alcohlicos, con lo cual podramos hacer una asignacin a determinados programas de tratamiento, de manera ms precisa. Simpre en funcin de las caractersticas individuales de cada paciente y de su demanda concreta. Por tanto, en trminos globales, todo ello podra contribuir a mejorar los resultados del tratamiento del alcoholismo.

CAPITULO 3 - Bibliografia
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CAPITULO 4 Conceptos bsicos sobre problemas relacionados con el alcohol. Diagnstico e instrumentos de evaluacin.

4.1 INTRODUCCION Numerosos ensayos clnicos han demostrado que el desarrollo de intervenciones breves o muy breves pueden resultar de gran eficacia en la reduccin del consumo de alcohol, por lo que resulta de suma importancia la deteccin precoz del bebedor de riesgo. Asimismo es conocido que en los sujetos que han desarrollado dependencia del alcohol el pronstico es ms sombrio cuanto ms tarde se realice el diagnstico y se instaure tratamiento. En esa deteccin precoz de los problemas relacionados con el alcohol, Atencin Primaria ocupa un lugar privilegiado, por su accesibilidad, continuidad de la atencin y conocimiento del entorno del individuo. Estos problemas relacionados con el alcohol pueden presentarse de muy diversas formas, como una pauta de consumo peligrosa o perjudicial, una patologa asociada al abuso y/o una dependencia alcohlica, por lo que deberemos estar muy atentos y sospecharla cuanto antes. No obstante, el desconocimiento de los recursos de que se dispone y la deficiencia del registro del consumo de alcohol en la historia clnica sigue siendo un problema importante. El Programa de Actividades Preventivas y de Promocin de la Salud (PAPPS) aconseja la cuantificacin del consumo de alcohol cada dos aos a los mayores de catorce aos que acudan a la consulta. En esta Unidad se indicarn los instrumentos ms empleados para evaluar diferentes aspectos de los trastornos por uso de alcohol.

4.2 CONCEPTOS BASICOS Clculo del consumo de alcohol La forma ms frecuente de recoger el consumo de los pacientes es la de convertir el volumen ingerido en gramos o en centmetros cbicos de etanol al da. La frmula que permite calcular los gramos de etanol que existen en cualquier bebida es la siguiente: millitros de bebida X graduacin de la bebida X 0,8 gramos de la ingesta etlica = -----------------------------------------------------------------------100 As, en una lata de cerveza de 330 ml, que contenga un 4,5% de alcohol (es decir, cuatro grados y medio de alcohol), la cantidad de etanol es de 330X 4,5X 0,8/100=11,8 gramos. En los pases anglosajones suelen utilizarse los grados Proof para determinar la graducacin alcohlica. Un grado Proof equivale a 0,5 grados Gay Lussac (que son los utilizados en casi todo el mundo), de forma que una bebida como la cerveza que tuviera 4,5 grados, equivaldra a 9 grados Proof. En los ltimos aos ha dejado de emplearse esta frmula y se ha sustituido por el concepto de Unidad de Bebida Estndar (UBE), al que se han unido otros criterios como el de consumo de riesgo. Los conceptos que se explicarn a continuacin atienden a dos tipos de criterios. De tipo epidemiolgico, donde se pone el acento en las cantidades y la frecuencia de las mismas y de tipo clnico, donde se describen los problemas del sujeto por el consumo. Conceptos basados en la epidemiologa La aparicin de estos conceptos en el campo de la alcohologa es reciente. El consenso en los lmites depende de los investigadores y de las hiptesis a probar. Los conceptos que habitualmente aparecen en las publicaciones son el de unidad de bebida estndar y la tipologa de bebedores segn la cantidad y frecuencia de la bebida, que suelen tener como referencia los lmites del consumo de riesgo. La Unidad de bebida estndar (UBE) es una forma prctica y rpida de recoger los gramos de alcohol consumidos y precisa nicamente una tabla de equivalencias con la cantidad y tipo de bebida alcohlica ( Tabla 1). En Espaa y Estados Unidos una unidad de bebida es igual a 10 g de alcohol puro (Saunders y cols., 1993; Grupo de trabajo de Socidrogalcohol, 1996) y en Gran Bretaa es de 8 g (Altisent y cols., 1992). Un concepto clave en epidemiologa de la salud es el de consumo de riesgo. Se trata de un concepto difcil de consensuar porque depender del tipo de consecuencia que se est evaluando para establecer el riesgo. No puede aplicarse el mismo criterio para la conduccin de vehculos que para la patologa cardiovascular. De igual modo que

no coincidirn los riesgos para desarrollar cirrosis que para la presencia de neoplasias. No obstante, tras la revisin de diferentes estudios no ha podido consensuarse un nico criterio internacional. En Europa se tiende a considerar el lmite en 40 g/da para el hombre y en 24 g/da para la mujer. En Estados Unidos los lmites son de 60 g/da (420 g/semana ) para hombres y 40 g/da ( 280 g/semana ) para mujeres (Tabla 2). A pesar de esta discordancia, la mayor parte de autores se muestran partidarios de la opcin ms conservadora, ya que se ha comprobado que a partir de esa cantidad de alcohol, el riesgo de muerte violenta es 5 veces mayor, el riesgo de cirrosis y esteatosis heptica es 6 veces superior, el de hipertensin arterial es 2 veces mayor, aumenta el colesterol (VLDL), aumenta la obesidad, los ictus hemorrgicos y la cardiopata alcohlica. Tambin se considerar bebedor de riesgo, aquella persona que consume > 80 g de alcohol en un perodo corto de tiempo (horas), al menos una vez al mes. Con relacin a los tipos de bebedores se consideran: abstemios, bebedor ligero, moderado y excesivo. Esta forma de clasificar procede de la inicial dicotoma entre bebedor y no bebedor. Posteriormente se calcula el consumo en un determinado periodo de tiempo y se subdivide la poblacin. Los criterios utilizados no son del todo arbitrarios. En primer lugar se supone que el riesgo procede de la cantidad total consumida de forma continuada y de las ingestas importantes en breves periodos de tiempo: por ocasin o en pocas horas. Ahora bien, el problema clasificatorio surge cuando el individuo no tiene una forma regular de consumo. Es decir, el sujeto no consumo lo mismo a diario, ni tan siquiera bebe todas las semanas. En estos casos, suele buscarse un periodo de referencia, que suele ser el ltimo mes, o bien un periodo ms largo, como 3 meses o un ao. En las ltimas encuestas sobre consumos de drogas realizadas en nuestro pas se ha utilizado la nomenclatura de la tabla 3. De alguna manera, en todas estas clasificaciones de los bebedores, no hay duda que los abstemios y los bebedores ligeros se encuentran por debajo de cualquier lmite de riesgo establecido, ya sea el ms amplio (60 g/da en varones) o el ms restrictivo (40 g/da en varones), y que los bebedores altos o excesivos estn por encima de estos niveles tambin. El problema surge con el grupo de los bebedores moderados, que para algunos supone estar por debajo del criterio amplio (60 g/da en varones), pero que seguiran estando por encima del criterio ms restrictivo. Desde nuestro punto de vista, parece ms adecuado que se utilice el criterio ms restrictivo, habida cuenta que est avalado por diferentes organizaciones cientficas (el Royal College of Psychiatrics, el Royal College of Physicians de Londres y el PAPPS ). Desde este supuesto se entiende por abstemio aquella persona que nunca ha consumido alcohol de manera habitual, aunque tome alguna pequea cantidad ocasionalmente. Bebedor moderado es aquella persona que consume alcohol de forma habitual en cantidades que se sitan por debajo del lmite de riesgo : < 40 g/da en varones (<280 g/semana) y < 24 g/da en mujeres (< 168 g/semana) (Tabla 2)( para otros autores se tratara de consumidores de 1-12 unidades a la semana, o menos de 4 unidades por ocasin, pero nosotros seguiremos los criterios ms estrictos ). Los criterios utilizados para definir al bebedor excesivo tambin son bastante dispares. En nuestro pas, los estudios epidemiolgicos utilizan el rango de 9-12 UBE/da. Una medida acertada es la de considerar que el bebedor excesivo bebe por encima de los lmites del consumo de riesgo.

Criterios basados en la clnica Este tipo de criterios no dependen de la cantidad o frecuencia de la bebida sino de las manifestaciones clnicas que el alcohol ocasiona en el individuo. Aunque no es frecuente hablar del bebedor normal, puesto que podra traducirse como que lo razonable es beber, en determinados pases como el nuestro, suele ser necesario que se establezcan criterios que ayuden al mdico a distinguir este tipo de individuo del bebedor problema. La mayor parte de los criterios apuntados representan la otra cara de los utilizados para distinguir al bebedor con problemas. As puede decirse que un bebedor no problemtico es aquel individuo que cumple los 10 criterios siguientes: mayor de 18 aos (en otros pases se considera la edad de 20 aos, por considerarse que es la edad a la que finaliza el periodo de crecimiento); si se trata de una mujer no est embaraza ni en periodo de lactancia; tiene un estado nutricional adecuado; las bebidas ingeridas corresponden a las aprobadas por las autoridades sanitarias; no presenta embriagueces patolgicas; consume alcohol sin consecuencias negativas para s mismo, ni para otros; no tiene problemas familiares o laborales por su consumo; no depende del alcohol para alegrarse, desinhibirse o comunicarse; no presenta patologas que se agraven o descompensen con el alcohol; no se embriaga. Se denomina consumo problemtico cuando el individuo ha padecido o padece al menos algn problema relacionado con el alcohol tales como haber conducido bajo los efectos del alcohol, presencia de complicaciones mdicas, familiares o conductuales. Por supuesto que el sujeto no debe cumplir criterios de abuso o dependencia. Consumo perjudicial es un concepto introducido en la CIE-10 (OMS, 1992), que se corresponde con aquellas situaciones en las que el sujeto tiene problemas mdicos o psicolgicos como consecuencia del consumo de alcohol, independientemente de la cantidad consumida. Aunque se parece al concepto de abuso definido en las clasificaciones americanas, en stas se incluyen las consecuencias fsicas, psicolgicas, familiares , laborales o sociales derivados de la ingesta etlica. El trmino abuso de alcohol es aceptado por las clasificaciones americanas (DSM-IIIR y DSM-IV) como un patrn desadaptativo de consumo de alcohol que conlleva problemas para llevar a cabo las obligaciones personales, o se consume en situaciones de riesgo, o se asocia a problemas legales, o el sujeto continua consumiendo a pesar de las consecuencias sociales que le ocasiona. Algunos de estos criterios estn presentes en el diagnstico de dependencia de alcohol, de ah que en realidad sea un cajn de sastre donde se incluyen personas con diferente grado de problemas por el alcohol e incluso formas leves de dependencia. Dependencia se define por un grupo de sntomas conductuales y fisiolgicos que indican que el sujeto ha perdido el control sobre el uso del alcohol y sigue bebiendo a pesar de las consecuencias adversas.

TABLAS Y FIGURAS Tabla 1. Tipos de bebidas y su equivalente en Unidades de bebida estndar (UBE)
Tipo de bebida Volumen N de Unidades de bebida estndar (UB) 1 10 1 5 1 2 2 40 1 2 20

Vino Cerveza Copas

Generosos ( jerez, cava, vermut ).

1 vaso ( 100 cc.) 1 litro 1 caa ( 200 cc.) 1 litro 1 carajillo ( 25 cc.) 1 copa ( 50 cc.) 1 combinado ( 50 cc.) 1 litro 1 copa ( 50 cc.) 1 vermut ( 100 c.) 1 litro

Tabla 2. Lmites y criterios de bebedor moderado, consumo de riesgo y consumo perjudicial

Hombres Mujeres Bebedor moderado <40 g/d (<4 U/d) <24 g/d (<2,4 U/d) Consumo de riesgo >40 g/d (>4 U/d) >24 g/d (>2,4 U/d) Consumo perjudicial Problemas fsicos o psquicos relacionados con el consumo. Problemas fsicos o psquicos relacionados con el consumo.

Tabla 3 Clasificacin de bebedores utilizadas en estudios epidemiolgicos espaoles Tipo de bebedor Abstemio Bebedor ligero Bebdor moderado Bebedor alto Bebedor excesivo Gran riesgo Varones g/da UBE/da 0 0 8-20 1-2 21-60 3-6 61-80 7-8 81-120 9-12 >120 >13 Mujeres g/da UBE/da 0 0 8-20 1-2 21-40 3-4 41-60 5-6 61-80 7-8 >80 >8

Fuente: Direccin General de Salud Pblica

4.3 DIAGNOSTICO DE PROBLEMAS POR USO DEL ALCOHOL Existen muchas definiciones de dependencia alcohlica, aunque pocas son sencillas y claras dada la heterogeneidad de la enfermedad. La Sociedad Americanas de Medicina de las Adicciones ha definido el alcoholismo como una enfermedad primaria y crnica sobre cuyo desarrollo influyen factores genticos, psicosociales y ambientales. La enfermedad es frecuentemente progresiva y fatal y se caracteriza por un deterioro del control sobre el consumo de alcohol, sntomas de abstinencia, consumo de alcohol a pesar de las consecuencias adversas y distorsiones en la manera de interpretar su ingesta (minimizacin o negacin), pudiendo ser estos sntomas continuos o peridicos. Los criterios de dependencia ms utilizados son los recogidos en la Clasificacin Internacional de enfermedades (CIE-10) y en el Manual Diagnstico y Estadstico de los Trastornos Mentales (DSM-IV). La explicacin de los criterios est ampliamente recogida en el Captulo 6

4.4 METODOS DE DETECCION Muchos profesionales pueden caer en el desanimo por pensar en la imposibilidad de llevar a cabo un buen despistaje de los problemas de alcohol, con la utilizacin de cuestionarios, o por las dificultades propias de la presin asistencial. No obstante es muy importante recordar la utilidad de una historia clnica adecuada. En cualquier caso la informacin obtenida de la aplicacin de los cuestionarios es complementaria, deben aplicarse tan slo en los pacientes que reconocen un consumo excesivo de alcohol en la entrevista clnica y no es preciso que todo el estudio se realice en la primera visita. Todo tiene su tiempo si se desean hacer las cosas correctamente, lo ms importante es ganarnos la confianza del paciente para que le apetezca volver a la siguiente cita. Si lo conseguimos tenemos todo el tiempo del mundo para trabajar con ese paciente. La tabla 4 recoge las diferentes modalidades de evaluacin en los problemas relacionados con el alcohol. En el presente captulo se van a abordar de forma ms amplia los instrumentos relacionados con la deteccin, diagnstico, valoracin de gravedad de la dependencia y motivacin. Obstculos en la evaluacin La obtencin de informacin sobre las consecuencias de la bebida en pacientes que llegan a Atencin Primaria no siempre es fcil. La negacin suele representar el principal obstculo. De ah que deba utilizarse un tipo de entrevista emptica, donde seamos capaces de situarnos al otro lado de la mesa, en el lugar del paciente y entendiendo que no es fcil hacer frente a su adiccin al alcohol(que facilite la confianza y la fidelidad de los datos). A veces, el deterioro cognitivo de estos pacientes representa un serio impedimento para determinar la correcta secuencia de los problemas, fechas, patologas previas y existencia de informes de otros especialistas. Determinadas actitudes del mdico tampoco favorecen la tarea de recogida de datos. El pesimismo de algunos respecto a la evolucin de estos pacientes suele derivar de experiencias durante el periodo de formacin. Posiblemente el manejo de casos graves pudo generar la opinin de que el pronstico del alcoholismo era infausto y posteriormente puede traducirse en una falta de inters por el caso. En Atencin Primaria, debemos tener presente que igual que tratamos pacientes diabticos e hipertensos, que por padecer enfermedades crnicas no se curarn y que sin embargo no por eso nos deprimimos o los marginamos, nuestros pacientes dependientes del alcohol se merecen la misma consideracin. Es importante, por tanto tener claro que nos encontramos delante de una enfermedad crnica, que en ms de la mitad de los casos no se curar y que nuestro objetivo ser, al igual que en la diabetes mellitus obtener el menor nmero de complicaciones (bio-psico-social ) y el menor nmero de recadas. El desconocimiento de que el tratamiento del alcoholismo puede iniciarse desde Atencin Primaria, tambin constituye un obstculo para la recogida de informacin.

Formas de presentacin En Atencin Especializada la forma de presentacin ms comn es la propia dependencia. El sujeto acude, ya sea derivado desde Primaria o desde otro dispositivo por dicha problemtica. En Atencin Primaria, por el contrario, la presentacin ms habitual son los problemas fsicos. Los problemas digestivos son los ms frecuentes, tales como gastritis, dispepsias, dolor abdominal, empeoramiento de procesos de lcera pptica, diarrea y aumento de peso. Posiblemente el cansancio sea la queja ms comn a estas patologas. Otras manifestaciones como hipertensin arterial, traumatismos y disfunciones sexuales, tambin pueden constituir el motivo de consulta. Cada vez es ms frecuente que los pacientes acudan a su mdico con sintomatologa psicolgica o para pedir consejo sobre sus problemas familiares. Los trastornos de ansiedad o sndromes depresivos, con mala respuesta al tratamiento, deben hacernos sospechar en un consumo abusivo de alcohol, sobre todo en la mujer. Del mismo modo, la presencia de hostilidad o malos tratos en el contexto de la familia, suelen implicar la existencia de abuso de alcohol por parte de alguno de los miembros de la pareja. En otro orden de cosas, la solicitud de bajas laborales repetidas, coincidentes con el inicio de la semana, puede esconder una problemtica por el alcohol. En los jvenes, la consulta suele hacerla la familia y se relaciona con la preocupacin por el patrn de bebida durante los fines de semana y/o con una disminucin en el rendimiento escolar. TABLAS Y FIGURAS Tabla 4. PROCESOS DE EVALUACIN EN PROBLEMAS POR ALCOHOL
MODALIDAD DETECCIN VARIABLE CATEGORIAL RESULTADO CONTINUAR O NO CON MS EVALUACIONES CUMPLE CRITERIOS DIAGNSTICOS DIMENSIN DE LAS CONSECUENCIAS

DIAGNSTICO VALORACIN DE LA GRAVEDAD MOTIVACIN PLANIFICACIN DEL TRATAMIENTO SEGUIMIENTO

CATEGORIAL CONTNUA

CONTNUA CATEGORIAL

DISPOSICIN AL CAMBIO TIPO DE INTERVENCIN, QU HA CAMBIADO QU NECESITA TODAVA

CONTNUA

4.5 HISTORIA CLNICA La historia clnica constituye el documento clnico ms valioso para la evaluacin del paciente con problemas por el alcohol. Cada uno de los apartados que conforman la historia, tienen su importancia a la hora de entender el problema y de dimensionar las consecuencias. No obstante los aspectos imprescindibles, relacionados con el alcohol, que deben recogerse en un primer momento son: a) b) c) d) Cantidad de alcohol consumida. Consecuencias del consumo. Relacin entre consumo y consecuencias. Tiempo de evolucin del consumo.

Otros apartados de la historia pueden ser aplazados para otro momento, en el caso que hubiera problemas de tiempo para finalizarla. A continuacin se sealan los aspectos ms caractersticos a tener en cuenta en la historia clnica de pacientes con trastornos por uso de alcohol. Apartados y elementos a considerar en los problemas por el alcohol Aunque el motivo de consulta puede estar claramente relacionado con la bebida, esta asociacin puede no ser tan evidente para el paciente, ayudndonos a conocer el grado de concienciacin o de negacin que sobre dicha relacin posee. La descripcin de la enfermedad actual, desde cundo tiene los sntomas y con qu los relaciona permite hacer una primera aproximacin al problema que el paciente considera ms representativo. En el supuesto que haya que aconsejar una disminucin en el consumo de alcohol, es importante expresar las repercusiones positivas de esta accin sobre la queja manifestada por el paciente. Datos sobre la historia familiar. El objetivo de estas preguntas es el de entender hasta qu punto la situacin familiar durante la infancia pudo ser un elemento de vulnerabilidad para el desarrollo posterior del trastorno por el uso de alcohol. Una actitud positiva, por parte de los padres, hacia el abuso del alcohol, continuas peleas entre ellos, o la presencia de un trastorno por abuso de drogas en alguno de los padres o hermanos, pueden ayudar a entender algunas de las variables que pudieron influir en el inicio del consumo. Antecedentes personales. Se pretende obtener informacin sobre la evolucin del patrn de consumo y de las consecuencias, as como de la existencia de factores que puedan incrementar el riesgo de este tipo de trastornos. La ingesta de drogas por parte de la madre durante el embarazo, la presencia de traumatismos durante el parto y de dificultades en el desarrollo psicomotriz suelen estar presentes en los dependientes del alcohol. Otros hechos relevantes pueden ser la existencia de sintomatologa ansiosa o fbica durante la adolescencia. El alivio de estos sntomas con el alcohol puede servir de base para la generalizacin del consumo. La presencia de problemas en el rea familiar, laboral, econmica, penal y de ocio, sirven para

establecer las consecuencias de la bebida. Los antecedentes somticos y psiquitricos, junto con las exploraciones pertinentes, complementan la evaluacin y suelen ser determinantes para establecer el tipo de intervenciones teraputicas. Historia de consumo. Nos sirve para conocer la progresin del consumo y la gravedad de la dependencia. Suele preguntarse a qu edad empez a beber, cundo se embriag por primera vez, cmo fue evolucionando el patrn de consumo (si se inici en forma de fines de semana y pas a ser diario), as como el tipo de bebida y las cantidades consumidas regularmente durante su evolucin. Un elemento principal es la evolucin de los problemas por el alcohol (familiares, mdicos, legales, etc.) en particular la dependencia. De ah que nos sean muy tiles preguntas sobre en qu momento se dio cuenta de que tena problemas por la bebida, cundo comenz a notar la sensacin de prdida de control y cundo aparecieron los sntomas del sndrome de abstinencia. Es importante saber si ha realizado algn intento de dejar de beber, la duracin de la abstinencia y la forma en que lo ha conseguido (con aversivos, sin ayuda mdica, acudiendo a grupos de autoayuda). Sobre el consumo del paciente en el periodo de tiempo previo a la consulta, hay que intentar establecer la cantidad consumida en un da "tpico". A qu hora empieza a beber, qu bebe, la secuencia de las otras consumiciones, cundo consigue parar y por qu. Hay sujetos que refieren la "prdida de control" como un fenmeno en el que han perdido la capacidad de manejarse, o como una sensacin de calor en la boca (se les calienta el paladar )que les lleva a seguir bebiendo. Otros no recuerdan nada de lo ocurrido tras haber bebido varias copas, por lo que puede ser difcil recoger este tipo de informacin. No debemos olvidar que se trata de un hbito-sustancia con gran poder adictivo, que se rodea de unas circunstancias de vida peculiares y nicas en cada caso y por tanto no es tan fcil como dejar de consumir algn alimento, sino que es preciso un conocimiento profundo de las circunstancias laborales, familiares, relaciones sociales, utilizacin del tiempo libre, dado que es preciso un nuevo replanteamiento de todo ello. La exploracin fsica y las pruebas de laboratorio tienen como finalidad determinar las consecuencias mdicas del consumo. Dependiendo del grado de afectacin orgnica se solicitarn: hemograma, estudio bioqumico, radiografa de trax, electrocardiograma, serologa heptica, y prueba de embarazo, en la mujeres. En el apartado de marcadores biolgicos se especifican los de mayor eficacia en la deteccin y seguimiento del consumo de alcohol. Cmo llevar a cabo la entrevista clnica? Como se coment anteriormente, bastantes pacientes suelen tener cierto grado de negacin de las repercusiones de su consumo, de ah que el mdico deba ser muy cuidadoso a la hora de realizar las preguntas relacionadas con el hbito de bebida y con sus consecuencias. Una estrategia a considerar es la de realizar las preguntas sobre el alcohol despus de haber preguntado acerca de los hbitos de alimentacin, tabaco y medicamentos. Es aconsejable realizar la pregunta de forma que se favorezca una respuesta sincera, del tipo "qu suele beber con las comidas o cuando sale los fines de semana?. En esta pregunta va implcito que bebe, y se le solicita el tipo de bebida utilizada. Por el contrario si se le hubiera preguntado Consume usted algn tipo de bebida alcohlica?, podra haberse propiciado una respuesta negativa. Adems, algunas personas creen que el vino y la cerveza no son bebidas alcohlicas, y que esta denominacin hace referencia al brandy, ginebra y otros alcoholes de alta graduacin. Una forma muy sencilla y sistemtica de recoger el consumo, es ir recorriendo todas las franjas horarias desde que se levanta el paciente, hasta que se acuesta.

En un primer momento, tras exponer el paciente el motivo de consulta, puede quedar clara la asociacin con la bebida, incluso para el propio paciente. En estos casos podemos utilizar un estilo de entrevista directo y hacer preguntas concretas sobre patrn de consumo y consecuencias. Si nos damos cuenta que en algn momento nos puede estar ocultando informacin o que se trata de cuestiones delicadas como los problemas familiares o legales, puede introducirse el tema de la siguiente manera: "en mi experiencia, los pacientes que tienen problemas con la bebida, frecuentemente tenan discusiones familiares e incluso problemas legales. Es posible que usted haya tenido tambin este tipo de problemas?". Con este planteamiento se obtiene, de forma rpida, la informacin sobre la gravedad de la dependencia y de otros problemas. Cuando sospechamos que nuestro paciente tiene un elevado nivel de resistencia a reconocer su trastorno por el alcohol, puede utilizarse una frmula indirecta de realizar la entrevista. Consiste en centrarse en los diferentes problemas de salud y sociales que pudiera tener, para despus intentar establecer un nexo comn a ellos. En principio el paciente puede considerar que el nexo es la ansiedad, el estrs del trabajo o que est pasando por una mala racha con su pareja. Llegado a este punto el mdico podr hacerle ver que el alcohol tambin podra estar detrs de algunos de esos problemas. A veces, el paciente puede interrumpir su discurso, por no querer abordar determinado problema. Suele ser muy tranquilizador para l darle a entender que lo estamos comprendiendo. En estos casos suele hacerse algn movimiento de asentimiento con la cabeza o con la mirada, que se acompaa con expresiones del tipo: "entiendo que sea complicado para usted hablar de estos temas. Tengo la sensacin de que lo est pasando usted mal". Esta actitud emptica, intentando comprender al paciente sin entrar a juzgarlo, contribuir a que la relacin teraputica se estreche y a que confe en nuestro criterio.

4.6 INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIN DE PROBLEMAS RELACIONADOS CON EL ALCOHOL 4.6.1. Instrumentos de deteccin El objetivo de la deteccin es la identificacin de un caso. La tarea consiste en identificar los casos potenciales y si estos necesitan una evaluacin ms exhaustiva. La importancia de la deteccin depende del contexto. Si el paciente acude a un centro de tratamiento del alcoholismo la deteccin es menos importante (porque el paciente ya ha sido derivado por su diagnstico) y se requiere ms tiempo para otras evaluaciones especficas. En Atencin Primaria la deteccin es la funcin ms importante de la evaluacin. Dicha deteccin puede ser importante no solamente por iniciar una correcta derivacin sino como parte de la asistencia de atencin primaria. La opcin por un instrumento de deteccin u otro vendr marcada por el tiempo del que se disponga para la prueba; la extensin y comprensibilidad del test, y las cualidades psicomtricas de la misma: sensibilidad y especificidad. Los instrumentos de deteccin sealados a continuacin suelen ser utilizados en Atencin Primaria o en ambiente hospitalario. La tabla 5 recoge las caractersticas de los instrumentos de mayor utilidad. A continuacin se sealan algunas de las caractersticas de los ms utilizados. Indicadores tempranos de problemas por el alcohol (Skinner y Holt, 1983). Se trata de 13 indicadores que conforman un cuestionario autoaplicado. La positividad en dos o ms tems se considera indicativa de que existe algn problema por el alcohol. Escala de gravedad del abuso alcohlico (SAAS, De Zimberg, 1984). Consiste en la descripcin de seis niveles de gravedad que el clnico ha de cumplimentar tras la anamnesis. Escala de antecedentes de traumas (Skinner, 1984). Se trata de cinco preguntas sobre la existencia o no de fracturas, accidentes de trfico, traumatismos craneoenceflicos y peleas. Por encima de dos puntos se considera que hay riesgo de trastornos por uso de alcohol. ndice clnico del alcohol. Desarrollado por Skinner y Holt (1987), consta de 18 signos clnicos y de 13 sntomas que se recogen durante la exploracin clnica. La existencia de alguno de ellos se punta con 1. La presencia de una puntuacin mayor de cuatro en los signos y en los sntomas orienta a la existencia de alcoholismo. El CAGE ( acrnimo de cutting-down drinking, annoyance at others concern about drinking, feeling guilty about drinking and using alcohol as an eye-opener in the morning ), es el instrumento de deteccin ms conocido en nuestro medio. Fue desarrollado por Ewing y Rouse en 1970, y en nuestro pas se utiliza la versin validada por Rodriguez-Martos (ver tabla 6). Consta de 4 tems que se aconseja se incluyan en una encuesta ms extensa, pues el tipo de preguntas puede inducir al

encuestado a no responder o cambiar las respuestas. Sus ventajas son que no necesita personal cualificado, es barato, muy rpido y goza de una alta sensibilidad (65-100%) y especificidad (88-100%). Una respuesta positiva alertar sobre la posibilidad de estar ante un problema por el alcohol y nos obligar a investigar (Ewing, 1984). Dos ms respuestas positivas nos darn una alta probabilidad de alcoholismo. Existe una versin de este cuestionario que aparece camuflado con otras preguntas para evitar la resistencia de algunas pacientes (Tabla 7). El DTPCA, ( acrnimo de ... antes del desayuno...,tiene temblor..., tena pensado..., ha conducido..., cada vez aguanto... ), es un cuestionario autoadministrable breve de diseo propio, que fue concebido para una valoracin del paciente desde distintos aspectos, como contacto con el alcohol en horario al margen de las comidas, sndrome de abstinencia, prdida de control, contacto con la sustancia en situaciones de riesgo y desarrollo de tolerancia (tabla 8). Se considera positivo a partir de dos respuestas afirmativas, con fuerte sospecha de dependencia del alcohol,arrojando una sensibilidad de 72%, una especificidad de 95%, y un ndice kappa de 0,53 , con una eficacia del 93%, aplicando el cuestionario unicamente a lo pacientes que admitan en la entrevista clnica un consumo de riesgo el valor predictivo de los resultados positivos fu del 0,88. Estos resultados se obtuvieron en un estudio preliminar con una muestra de 533 pacientes de Atencin Primaria de la comunidad de Madrid (Sevillano, 1992), estando pendiente de nuevos estudios en la actualidad. El CBA (Cuestionario Breve para Alcohlicos) consta de 22 tems y tambin es bastante til en Atencin Primaria porque suele detectar situaciones incipientes de trastornos por uso de alcohol. Una puntuacin igual o superior a 5 orienta al diagnstico de alcoholismo (Rodriguez-Martos, 1989). El AUDIT (Alcohol Use Disorders Identification Test) es un cuestionario para deteccin temprana de consumo de riesgo y perjudicial, por lo que se cree que llegar a ser la herramienta ms til en Atencin Primaria (Saunders y cols., 1993). Es el primer instrumento basado en un estudio internacional, en el que participaron seis naciones culturalmente diferentes. Recientemente ha sido validado en nuestro pas (Rubio y cols. 1998). Consta de 10 tems y se cumplimenta con gran brevedad. Para una puntuacin de 8 tiene una sensibilidad del 80% y una especificidad del 90% para el diagnstico de trastornos por uso de alcohol (abuso y/o dependencia). En mujeres el punto de corte ms eficaz es el de 6 y en mayores de 65 aos, tanto en hombres como en mujeres, el valor ms eficaz es el de 5. Una puntuacin mayor de 20 orientar hacia la existencia de dependencia. El consumo de riesgo se obtiene de las preguntas 2 y 3. Por lo tanto una persona que en la 2 pregunta seale que bebe al da 4 U si es hombre o 2-3 U si es mujer tendr una elevada probabilidad de ser un bebedor de riesgo (considerando un da de consumo normal aquel en que suele consumir, por ejemplo un da del fin de semana). En la tabla 9 se incluye la versin espaola para ser aplicada en Atencin Primaria (ver tambin Anexo 1). El Cuestionario abreviado de 5 preguntas es una combinacin de las preguntas n 1 y 2 del AUDIT y las n 2, 3 y 4 del CAGE y ha sido diseado para detectar bebedores de riesgo. El MAST ( Michigan Alcohol Screening Test ) es el cuestionario con ms versiones. Consta de 25 tems con una alta sensibilidad (86-99%) y especificidad (85-95%), pero todava no est validado en nuestro pas. Existe una versin reducida, el SMAST

(short-MAST) con 13 tems, pero con una moderada sensibilidad en nuestro medio, lo que disminuye su inters como instrumento de deteccin en Atencin Primaria. El MALT ( Mnchner Alkoholismus Test ) es uno de los cuestionarios ms interesantes para investigar el alcoholismo. Tiene una elevada especificidad (82%) y una sensibilidad extrema (100%) y consta de dos partes : una objetiva y otra subjetiva Anexo 2 ). Se ha propuesto como herramienta bsica para la Atencin Primaria, junto con el CAGE y el CBA (Rodriguez-Martos, 1993) pero no est justificada su utilizacin rutinaria e indiscriminada, salvo en los sujetos con consumo de riesgo y perjudicial, que han obtenido una puntuacin positiva en los cuestionarios breves. Una puntuacin de 11 ms nos orientar hacia la existencia de dependencia y entre 6 y 10 puntos indicar una alta sospecha. Por su alta sensibilidad as como especificidad, en Atencin Primaria puede utilizarse como un cuestionario diagnstico de alcoholismo, cuando su puntuacin alcanza a ser igual o superior a 11 puntos. El test de Weinstein para alcoholismo es una prueba sencilla de ocho preguntas. Una respuesta positiva en tres de ellas sugiere dependencia del alcohol. No est ampliamente difundida porque en el fondo incluye preguntas del CAGE y del AUDIT, y el proceso de validacin ha sido muy deficiente (Weinstein y Slaght, 1995). Todos los cuestionarios anteriores estn diseados para adultos y su utilizacin en ancianos, adolescentes y mujeres gestantes est muy discutida. Para estos grupos se han diseado otras pruebas especficas, que todava no se han validado en nuestro pas. Entre ellos destaca la versin geritrica del MAST, el MAST-G (De Hart y Hoffmann, 1995) para mayores de 65 aos (Anexo 3), el TWEAK ( Anexo 4 ), una versin del CAGE adaptada para las mujeres gestantes y en edad frtil (15-44 aos) y el ADI (Adolescent Drinking Index ) para adolescentes entre 12 y 17 aos. Los cuestionarios son herramientas tiles en la deteccin de consumo de riesgo, consumo perjudicial y alcoholismo, pero nunca debern sustituir a la historia clnica. El AUDIT combina las caractersticas de la encuesta semiestructurada y la de un cuestionario, lo que supone un ahorro de tiempo importante. Por su validez, brevedad y sencillez el CAGE y el AUDIT son los cuestionarios ms tiles para el despistaje de alcoholismo en Atencin Primaria y el cuestionario MALT para la confirmacin de la dependencia de alcohol. En la figura 1, se expone en forma de algoritmo, uno de los modelos posibles de abordaje, del paciente alcohlico desde Atencin Primaria.

4.6.2. Instrumentos diagnsticos El trmino diagnstico tiene varios significados. Desde una perspectiva amplia, el diagnstico debe llevar aparejado un claro entendimiento de la etiologa, desarrollo, expresin de la enfermedad, la formulacin de estrategias teraputicas, algunas nociones sobre el pronstico y sobre la eficacia de los tratamientos. En la prctica los instrumentos diagnsticos suelen ser entrevistas estructuradas adaptadas para los criterios de las diferentes taxonomas (DSM o CIE). El Programa de entrevista diagnstica (DIS, Robins y cols., 1981) desarrollado por el Instituto de Salud Mental de Estados Unidos constituye un instrumento que proporciona diagnsticos DSM-III, del que han derivado otras entrevistas diagnsticas,

como la Entrevista estructurada para el DSM-III-R (Spitzer y cols. 1990) y para el DSM-IV (PRISM, Hasin y cols. 1996). El Cuestionario para la Evaluacin Clnica en neuropsiquiatra (SCAN) proporciona diagnsticos segn criterios de la CIE-10. Este tipo de entrevistas estructuradas no han sido diseadas especficamente para el diagnstico de trastornos por uso de alcohol y adems no proporcionan una adecuada idea de la gravedad del sujeto, ni tampoco informan de los patrones de uso. Suelen utilizarse en proyectos de investigacin. Una de las entrevistas desarrolladas especficamente para estos problemas es el Programa para el Diagnstico de trastornos por uso de sustancias (SUDDS, Harrison y Hoffman, 1989), que establece diagnsticos segn criterios DSM-III-R para los trastornos por uso de alcohol, caf, tabaco y otras drogas. Adems cubre reas relacionadas con el estrs y la depresin. La duracin es de unos 45-60 minutos.

4.6.3. Otras evaluaciones En este apartado se recogen aquellos instrumentos que valoran determinadas dimensiones de los sujetos con problemas por el alcohol que deben ser tenidos en cuenta por los clnicos. 4.6.3.1. Uso de alcohol El conocimiento del consumo del alcohol es un aspecto importante para determinar no solo el grado de consumo, sino para poder establecer intervenciones teraputicas. Las determinaciones del consumo de alcohol incluyen frecuencia e intensidad. La primera nos proporciona el conocimiento sobre cuntos da consume el sujeto; y la segunda el nmero de copas tomadas los das que bebe. Esta informacin puede estar recogida en instrumentos parecidos a un diario o agenda donde el sujeto anota lo que consume en los diferentes das. 4.6.3.2.Problemas asociados al uso de alcohol Aunque la determinacin del consumo de alcohol es importante, no podemos olvidar que los individuos suelen tener problemas relacionados con su uso incluso despus de haber dejado de beber. Establecer este tipo de problemas es importante por diferentes razones: el clnico debe abarcar en su evaluacin dimensiones ms amplias que la deteccin y el diagnstico; existen otros problemas distintos de la cantidad ingerida y de la dependencia que han de ser considerados separadamente; por ltimo, los problemas asociados nos sirven para orientar el tipo de intervenciones especficas que las resuelvan. Entre los instrumentos ms conocidos en este campo estn el Indice de problemas por el alcohol de Rutgers (RAPI, White y Labouvie, 1989); el Indice de Problemas por la Bebida (DPI, Finney y cols., 1991) el Inventario de Consecuencias por la bebida (DrInC, Miller et al. 1994) y el Cuestionario de Problemas por el alcohol (APQ, Williams y Drummond, 1994). Este ltimo est compuesto por 44 preguntas que abarcan los problemas tenidos en los ltimos 6 meses. Est dividido en cuatro apartados, uno de ellos general y los otros tres a cumplimentar por casados, con hijos o con trabajo respectivamente. Las 23 preguntas del apartado general incluyen problemas con los amigos, econmicos, legales, fsicos y afectivos. Esta validado en nuestro pas (Monras y cosl., 1997). 4.6.3.3. Dependencia

La dependencia alcohlica puede ser evaluada con tres diferentes tipos de instrumentos; los centrados en la dependencia y sus consecuencias; los basados en el concepto del sndrome de dependencia propuesto por Edwards, y las escalas que miden la gravedad del sndrome de abstinencia por el alcohol. La Escala de dependencia del alcohol (ADS, Skinner y Holt, 1984) es un instrumento autoaplicado de 25 preguntas de fcil aplicacin. De caractersticas parecidas es el Datos sobre Dependencia alcohlica (ADD, Raistrick y cols., 1983) compuesto de 39 tems que recogen desde sntomas de abstinencia hasta otros problemas por el consumo. El Cuestionario de Gravedad de la dependencia del alcohol (SADQ, Stockwell y cols., 1979) est validado en nuestro pas (Rubio y cols., 1996) y consta de 33 tems repartidos en cinco subescalas que se corresponden con cinco dimensiones del sndrome de dependencia alcohlica. Posteriormente han aparecido dos versiones del SADQ, una de 20 tems y otra de 24. La primera no aporta ninguna novedad respecto del SADQ original de 33 tems y la segunda se dise para ser utilizada en Atencin Primaria, pero adems incluye una subescala de control (Stockwell y cols., 1994). Tomando como base sta ltima se ha desarrollado el EIDA (Escala de Intensidad de la Dependencia Alcohlica) que consta de 30 preguntas repartidas en las siguientes seis subescalas: sntomas fsicos, psicolgicos, conductas para aliviar el sndrome de abstinencia, consumo de alcohol, dificultades para el control, y reaparicin de los sntomas con la recada (Rubio y cols., 1998).El cuestionario tiene una buena fiabilidad (alfa de Cronbach de 0,91) y permite distinguir entre dependencia leve (puntuacin total de 2111), moderada (puntuacin total de 2910) y grave (puntuacin total 3717) (Anexo 5). Todas las versiones son autoaplicadas y duran unos 2-5 minutos. En lo que respecta a la valoracin del sndrome de abstinencia, el instrumento ms utilizado en nuestro pas es la Escala del sndrome de abstinencia de Soler y cols. (1981). Se trata de una escala de 12 tems que el clnico cumplimenta tras la observacin del paciente. Cada tem puede puntuarse de 0-3. Existe una versin que difiere de la original en la sustitucin de la CPK por la GGT. La escala de valoracin de la abstinencia al alcohol del Instituto Clnico (CIWA-A) ( Anexo 6 ) est muy extendida en el mbito anglosajn. Consta de 15 tems que pueden ser evaluados por el mdico o por personal de enfermera. La puntuacin total de la escala permite diferenciar entre sndrome de abstinencia leve (puntuacin < 10), moderado (10-20) y grave (>20).

4.6.3.4. Entrevistas e instrumentos multidimensionales Una formula para evitar la utilizacin de diversos instrumentos es la de utilizar aquellos que comprendan varias reas en un mismo formato. El ms utilizado es el Inventario sobre el uso del alcohol (AUI, Horn y cols., 1987). Se trata de un cuestionario autoaplicado de menos de una hora de duracin. Incluye 228 preguntas repartidas en 24 escalas. Las 17 primeras escalas representan los siguientes factores de primer orden: motivaciones para beber, patrones de consumo, dependencia fsica, prdida de control, problemas de pareja y disposicin a hacer cambios en relacin a su consumo. El Indice de severidad de la adiccin (ASI, McLellan y cols., 1980) es una entrevista estructurada de unos cuarenta minutos de duracin que abarca ocho aspectos de la problemtica del dependiente, tales como problemas mdicos, laborales, uso de alcohol y drogas, legales, familiares, psicolgicos y otros problemas. Tras la entrevista

el evaluador ha de dar una puntuacin sobre la gravedad por l estimada en cada una de las reas evaluadas. El perfil de bebida (Comprehensive Drinking Profile, CDP, Miller y Marlatt, 1984) es una entrevista estructurada de dos horas de duracin. Consta de 88 preguntas que se agrupan en: consumo de alcohol, problemas de la vida diaria, ambientes en los que bebe, tipo de bebidas preferidas, antecedentes mdicos, otras conductas como el uso de drogas. Existe una versin abreviada para la evaluacin del seguimiento y para pasarlo a familiares. Para adolescentes se han desarrollado entrevistas como el Diagnstico de abuso de drogas en adolescentes (ADAD, Friedman y Utada, 1989). Fue diseado para establecer el diagnstico, planificar el tratamiento y para investigacin. De forma similar al ASI, cubre nueve reas, cuya puntuacin refleja la necesidad de tratamiento en cada una de ellas. Otros instrumentos utilizados en jvenes son el Perfil de autoevalucin del adolescente (ASAP, Wanberg, 1991) y el Inventario de experiencias personales (PEI, Winters y Henley, 1989). 4.6.3.5. Motivacin Cuando se habla de motivacin en trastornos por uso de alcohol se hace referencia, bien a los motivos que explicitan los sujetos para consumir, o bien a la disposicin de los individuos para dejar de beber o beber menos. Una forma de valorar el grado de motivacin para beber es a travs de preguntas abiertas en las que se les solicita que expresen sus razones para beber y los motivos para dejarlo. La informacin obtenida es similar a la del balance decisional. Preguntas parecidas estn incluidas en el Perfil de bebida (CDP, Miller y Marlatt, 1984) y en el Inventario del uso del alcohol (AUI, Horn y cols., 1987). Para adolescentes existe la versin del Cuestionario de expectativas para beber (AEQ-A, Brown y cols., 1987) y la Escala de actitudes hacia el alcohol en adolescentes (AAST, Torabi y Veenker, 1986). En los ltimos aos se ha comenzado a aplicar nuevos instrumentos de evaluacin de la motivacin para hacer cambios en la conducta relacionada con la bebida. Todos ellos estn basados en la teora trasterica de los estadios del cambio de Prochaska y Di Clemente. El primero fue el cuestionario URICA (University of Rhode Island Change Assessment (Prochaska y Di Clemente, 1986) que consta de 32 tems para cinco estadios (precontemplacin, contemplacin, accin, mantenimiento, recada). El cuestionario SOCRATES (Stages of Change Readiness and Treatment Eagerness Scale, Miller, 1993) lo componen 40 preguntas, existiendo una versin abreviada de 20 tems. El Cuestionario de disposicin al cambio (RCQ, Rollnick y cols., 1992) ( Anexo 7) es un instrumento para medir la motivacin al cambio, en el que se describen tres estadios: precontemplacin, contemplacin y accin. Consta de 12 preguntas. Cada estadio est representado por 4 de ellas. En cada una de las afirmaciones el sujeto puede estar en total acuerdo o desacuerdo. En la versin espaola se han sealado dificultades en la compresin por parte los pacientes, la forma de correccin puede ser problemtica y no parece que sea un buen instrumento de clasificacin de los pacientes (Rodriguez-Martos y cols., 2000).

4.6.3.6.Deseo por la bebida y prdida de control En los ltimos aos han aparecido instrumentos diseados para evaluar el deseo (craving) y la prdida de control . La preguntas relacionadas con la prdida de control suelen estar recogidas en diferentes instrumentos destinados a evaluar la dependencia, como el caso del SADQ-C (Stockwell et al. 1994) y la escala de Intensidad de la dependencia del alcohol (Rubio et al. 1998). Han surgido otros cuestionarios que se han centrado en dichos fenmenos. El Cuestionario desarrollado por Heather et al (1993) evala los intentos por controlar el consumo, las dificultades para el control y la percepcin subjetiva del control. La "prdida de control" est recogida en el apartado de intentos por controlar (intencin de beber ms lentamente) y en el apartado de la dificultad de controlar (dificultad para parar el consumo una vez que se haba iniciado). La Escala de deseo por la bebida (Singleton et al. 1996) est destinada a determinar los factores incluidos en el deseo por la bebida (emotividad, capacidad de ser resuelto, compulsividad, expectativas), de forma que la pregunta relacionada con el "ansia" est incluida en la emotividad. Por ltimo Anton et al (1995) han desarrollado en Cuestionario sobre los componentes obsesivo-compulsivos de la bebida. Consta de 14 preguntas agrupadas en torno a la preocupacin por la bebida (componente obsesivo) y consumo (componente compulsivo). El anlisis factorial del instrumentos no refleja esos dos factores en poblacin espaola (Rubio y Lpez, 1999)(Anexo 8). 4.6.4. Planificacin del tratamiento Es importante obtener informacin sobre cmo ha de planificarse el tratamiento si se pretende ser eficaz. En este sentido aquellos instrumentos que recojan diferentes reas problema, as como una puntuacin de gravedad de cada rea, orientarn al clnico a la hora de establecer prioridades teraputicas. Algunos instrumentos incluyen apartados que pueden ser utilizados para la planificacin como el Inventario del uso de alcohol, el Perfil de bebedor, el ASI y el ASIST. 4.6.5. Evaluacin del seguimiento El problema de qu medir es un tema importante en los trastornos por uso de alcohol ya que la mayor parte de las veces los investigadores se centran en la conducta de beber. No obstante el clnico debera de utilizar durante el seguimiento los mismos instrumentos utilizados en la evaluacin inicial de forma que podra saber en qu ha existido una mayor progresin y en qu otras se deben de introducir diferentes estrategias. A veces los investigadores desean tener conocimiento de qu tratamientos o dispositivos han sido utilizados por el paciente. En este caso pueden emplearse instrumentos como el de los Servicios teraputicos utilizados (TSR, McLellan y cols., 1992); o el Cuestionario de participacin en Alcohlicos-Annimos (Miller y Marlatt, 1987).

TABLAS Y FIGURAS Tabla 5. Instrumentos de deteccin ms tiles para la deteccin de trastornos por uso de alcohol Test
CAGE*

N de tems
4

Tiempo (min.) Diagnstico de Caractersticas dependencia

1 2 No incluye cantidad, frecuencia ni tiempo. Diseado para deteccin de alcoholismo. Sensibilidad 6595%, especificidad 40-95% Gestantes y mujeres en edad frtil (15-44 aos). Sensibilidad 70%, especificidad 75%. ** Diseado para detectar a bebedores de riesgo. Combina dos tems del AUDIT y tres del CAGE. Se refiere al consumo en el pasado ao. Detecta consumo de riesgo, uso perjudicial y dependencia. Sensibilidad 80%, especificidad 90%. Se refiere al consumo en los dos ltimos aos. Diseado para deteccin de alcoholismo. MALT-O y MALT-S. Capta problemas de alcoholismo en pacientes con alto grado de negacin. Sensibilidad 100%, especificidad 82%. No se refiere a ningn tiempo concreto. Sensibilidad 86-99%, especificidad 85-95%. Elimina sntomas fsicos. Versin geritrica. Adolescentes entre 12 y 17 aos. Sensibilidad del 75% y especificidad del 70%

TWEAK Cuestionario abreviado de 5 preguntas AUDIT*

5 5

1-2 1

2 3**

10

1-2

20

CBA* MALT*

22 33

2-4 20-30

5 11

MAST SMAST MAST-G ADI

25 13 24 24

5-10 4 -7 5-10 5

5 3 5

* Validados en Espaa.

Tabla 6. Preguntas incluidas en el CAGE 1) Has tenido alguna vez la impresin de que deberas beber menos?. 2) Te ha molestado alguna vez la gente criticndote tu forma de beber?. 3) Te has sentido alguna vez mal o culpable por tu costumbre de beber?. 4) Alguna vez lo primero que has hecho por la maana ha sido beber para calmar los nervios o librarte de una resaca?.

Tabla 7. Cuestionario CAGE camuflado

Piensa usted que come demasiados dulces Le han ofrecido alguna vez un porro o una dosis de cocana Le ha molestado alguna vez la gente criticndole su forma de beber Se ha planteado en alguna ocasin hacer algo de ejercicio semanalmente Considera usted que duerme las horas necesarias para estar a tono durante el da Ha tenido usted alguna vez la impresin de que debera beber menos Se ha planteado seriamente en alguna ocasin dejar de fumar Le han comentado alguna vez que debera comer ms frutas y verduras Se ha sentido alguna vez mal o culpable por su costumbre de beber Le han comentado en alguna ocasin que debera fumar menos Alguna vez lo primero que ha hecho por la maana ha sido beber para calmar sus nervios o para librarse de una resaca Se ha planteado en alguna ocasin cambiar su costumbre de consumir pastillas para dormir por tcnicas de relajacin

Tabla 8. Cuestionario DTPCA Suele beber algo de alcohol con el desayuno o antes de la comida Tiene temblor o nuseas al levantarse por la maana, que mejoran despus de beber algo de alcohol Cuando se pone a beber, bebe ms de lo que tena pensado en un principio se le calienta el paladar Ha conducido alguna vez bajo los efectos del alcohol Ha notado que cada vez aguante ms cantidad de alcohol sin marearse

Tabla 9. Preguntas incluidas en el AUDIT

1) Con qu frecuencia consume alguna bebida alcohlica? Nunca Menos de una 2 3 veces 2 3 veces 4 ms veces al mes al mes por semana por semana 2) Cuantas consumicones de bebidas alcohlicassuele realizar en un da de consumo normal ? 12 3 4 56 79 10 ms 3) Con qu frecuencia toma seis ms bebidas en una sola ocasin? Nunca Menos de una Una vez al Una vez a A diario, o vez al mes mes la semana casi a diario 4) Con qu frecuencia en el curso del ltimo ao ha sido incapaz de parar de beber una vez que haba empezado? Nunca Menos de una Una vez al Una vez a A diario, o vez al mes mes la semana casi a diario 5) Con qu frecuencia en el curso del ltimo ao no pudo hacer lo que se esperaba de usted poque haba bebido? Nunca Menos de una Una vez al Una vez a A diario, o vez al mes mes la semana casi a diario 6) Con qu frecuencia en el curso del ltimo ao ha necesitado beber en ayunas para recuperarse despus de haber bebido mucho el da anterior? Nunca Menos de una Una vez al Una vez a A diario, o vez al mes mes la semana casi a diario 7) Con qu frecuencia en el curso del ltimo ao ha tenido remordimientos o sentimientos de culpa despus de haber bebido? Nunca Menos de una Una vez al Una vez a A diarrio, o vez al mes mes la semana casi a diario 8) Tabla 5. Con qu frecuencia en el curso del ltimo ao no ha podido recordar lo que sucedi la noche anterior porque haba estado bebiendo? Nunca Menos de una Una vez al Una vez a A diario, o vez al mes mes la semana casi a diario 9) Usted o alguna otra persona han resultado heridos porque usted haba bebido? No Si, pero no en el Si, el ltimo ao curso del ltimo ao 10) Algn pariente, amigo, mdico o profesional sanitario han mostrado preocupacin por su consumo de bebidas alcohlicas o le han sugerido que deje de beber? No Si, pero no en el Si, el ltimo ao curso del ltimo ao Las 8 primeras preguntas se puntuarn del 0,1,2,3 4 , y las dos ltimas preguntas se puntuarn 0, 2 4.

4.7 MARCADORES BIOLGICOS Los marcadores biolgicos son relativamente inespecficos. Considerados aisladamente, son los menos fiables para diagnosticar alcoholismo, lo que les descarta como pruebas de deteccin precoz. Pueden ayudar al diagnstico de sospecha, sobre todo en situaciones en que el paciente no puede colaborar ( prdida de conciencia, de memoria) y su monitorizacin peridica puede ayudar a controlar el cumplimiento de la abstinencia. Es importante, no obstante solicitar desde la consulta de Atencin Primaria, con el beneplacito del paciente, marcadores como el VCM, AST y GGT, para descartar patologa hematolgica y heptica en relacin con el consumo excesivo de alcohol ( Fig. 1 ). La Unidad 5 recoge con mayor extensin este tema. TABLAS Y FIGURAS Figura 1.

CAPITULO 4 - Bibliografia
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CAPITULO 5 Marcadores biolgicos del alcoholismo.

5.1 INTRODUCCION La deteccin del abuso de alcohol es difcil. En este sentido, una estrategia debera incluir acciones sobre el individuo, el mdico y la sociedad: El individuo: creando un parmetro objetivo de feed-back positivo que permita la autoayuda y aumente la calidad de vida. El mdico: sensibilizndolo relacin a este problema y dotndolo de marcadores biolgicos de gran sensibilidad y especificidad que permitan detectar consumos y controlar el tratamiento del paciente. La sociedad: mediante una rpida identificacin que permita, ante la sospecha de abuso de alcohol, evitar elevados costes sanitarios y dao social y practicar acciones preventivas. Sin embargo, muy frecuentemente ciertos hechos dificultan el diagnstico de abuso de alcohol y de alcoholismo: Negacin del problema: la ltima persona en reconocer el problema es el propio paciente. De hecho, estudios mediante comprobacin analtica de recadas demuestran que un 19-25% de alcohlicos en tratamiento de deshabituacin, y que sufrieron recadas evidentes, negaron haber bebido. Minimizacin del problema: el paciente suele minimizar la ingesta de alcohol o bien no relaciona su sintomatologa con el consumo del mismo. Durante el proceso teraputico es posible tambin que el paciente sobrestime su problema con el fin de continuar en tratamiento o abandonarlo. Falta de medidas objetivas: que permitan realmente evaluar el consumo de alcohol a travs de la historia clnica. Para el diagnstico del alcoholismo se utilizan diversos mtodos, entre los que destacan: a) interrogatorio del paciente y de sus familiares b) cuestionarios (AUDIT, CAGE, MAST, MALT, etc.) c) marcadores biolgicos de alcoholismo (VCM, AST, ALT, CDT, etc.)

5.2 MARCADORES BIOLGICOS El trmino marcador fue originalmente introducido en el campo de la gentica molecular. Como para el resto de las drogodependencias, gran parte de la investigacin sobre los dependientes a alcohol se ha dedicado a encontrar datos relevantes en marcadores conductuales potenciales, fisiolgicos y biolgicos que informen , tanto de las susceptibilidades individuales de adiccin (trait markers), como de las consecuencias caractersticas del consumo de alcohol (state marker). El trmino marcador biolgico de alcoholismo tiene el mismo significado que el de indicador de consumo de alcohol. As, los marcadores biolgicos de alcoholismo son una serie de pruebas de laboratorio que presentan una cierta sensibilidad y especificidad en relacin con el consumo de alcohol. Los marcadores biolgicos se utilizan tanto para la deteccin precoz, como para la confirmacin diagnstica y la monitorizacin durante el seguimiento (monitorizacin del tratamiento). Aisladamente, sin tener en cuenta el interrogatorio y los cuestionarios, no pueden ser considerados tcnicas de primera lnea en la deteccin de bebedores de riesgo. Son una herramienta objetiva. Si bien son especialmente tiles en casos de muestreos aleatorios y en controles de seguimiento. Begleiter y Porjesz (1.988) elaboraron los criterios necesarios para la identificacin de un marcador biolgico potencial. Sin embargo, con fines prcticos, podemos hablar de dos tipos de marcadores. (Rommelspacher y Mller, 1.995): marcadores de rasgo o de susceptibilidad (trait markers) marcadores de estado o de situacin (state markers) Los marcadores de rasgo pueden indicar factores etiolgicos o de alto riesgo. Son indicadores invariables en el tiempo y estn presentes durante toda la vida. En sentido estricto, no son especficos de ciertas enfermedades, aunque algunos rasgos de personalidad pueden estar relacionados. Son ejemplos de stos, las sensaciones subjetivas, la actividad motora y, como marcadores biolgicos, las pruebas neurohormonales (ACTH, prolactina, cortisol, beta-endorfina) que siguen a la ingesta de una dosis de prueba de etanol en ciertas poblaciones (hijos con alto riesgo; Gianoulakis, 1.990 y Schuckit, 1.994). Los factores predisponentes, genticos o adquiridos, aumentan la probabilidad de su desarrollo. De ah que a los marcadores de rasgo tambin se les denomine marcadores de susceptibilidad. Los marcadores de estado o de situacin indican los cambios inducidos por la droga, en este caso alcohol, y las consecuencias patolgicas. Estn presentes durante la enfermedad aguda, pero no antes ni despus. Varan con las condiciones y con el tiempo, y ocurren como consecuencia del alcoholismo. Son marcadores de estado: a) los marcadores de intoxicacin, como expresin de dao tisular provocado por el abuso de una sustancia (Lesch, 1.996). Aunque para algunos se tratara de un tercer tipo de marcadores, para otros son ms bien un tipo de marcadores de estado. De hecho, la transicin de los marcadores de estado, propiamente dichos, a los marcadores de intoxicacin puede avanzar suavemente en algunas medidas. Adems, los marcadores de intoxicacin pueden persistir ms all del periodo de intoxicacin, incluso durante la fase de regeneracin tisular. b) los marcadores residuales, o pruebas que son demostrables slo despus de que la enfermedad se ha manifestado y que reflejan los cambios de los mecanismos

neuronales implicados en la adiccin. stos ltimos indican la vulnerabilidd a la reexposicin, en contraste con los marcadores de rasgo, que indican la vulnerabilidad a la exposicin. Un ejemplo de marcadores residuales son los determinantes individuales de recada. Estos determinantes contribuyen, por ejemplo, a las situaciones de prdida de control y craving. Otros marcadores residuales son las distorsiones de pensamiento y el aumento del riesgo de recada durante el periodo de abstinencia. Si, como sucede, el alcoholismo es una enfermedad crnica y recidivante, los marcadores residuales deben persistir de por vida. c) los marcadores biolgicos, o marcadores residuales de tipo biolgico que se expresan como anormalidades analticas en estrecha relacin con el consumo de una sustancia. En el alcoholismo, los mejor conocidos son: la alcoholemia, y su correlacin con el alcohol en aire espirado, las enzimas hepticas (ASAT, ALAT, GGT), el volumen corpuscular medio eritrocitario y la transferrina deficiente en carbohidratos (carbohydrate deficient transferrin, CDT). Es importante, para valorar la importancia de los marcadores residuales, que stos no slo son unos marcadores muy potentes, sino tambin unos marcadores de una dimensin adicional en el proceso de la enfermedad. Los marcadores residuales pueden distinguirse de los marcadores de rasgo por ocurrir slo cuando la enfermedad se ha establecido. Las caractersticas del marcador ideal del alcoholismo se resumen en la tabla 1. Actualmente no se dispone de ningn marcador que rena todas estas caractersticas de modo absoluto. Sin embargo, los nuevos marcadores biolgicos, en unin de los marcadores habituales o rutinarios, permiten aproximarnos muchos a este ideal. TABLAS Y FIGURAS
TABLA 1. CARACTERISTICAS DEL MARCADOR IDEAL DEL ALCOHOLISMO El marcador ideal del alcoholismo debera poseer las siguientes caractersticas: 1) ser objetivo: biolgico o analtico 2) consistir en una prueba no invasiva 3) barato y de fcil realizacin en cualquier laboratorio 4) con alta sensibilidad: que discrimine perfectamente los verdaderos positivos 5) con alta especificidad: que discrimine perfectamente los falsos positivos 6) que permita diferenciar entre consumo moderado y excesivo de alcohol 7) que no est influenciado por los hbitos alimenticios, por la existencia de una hepatopata u otra enfermedad, o por frmacos. 8) que persista alterado durante al menos unos das despus de la abstinencia, con una vida media predecible y que se altere de nuevo en las recadas 9) que se correlacione con la intensidad y duracin de la ingesta que no est condicionado por la medicacin utilizada en el tratamiento del alcoholismo

5.3 MARCADORES BIOLGICOS EN ALCOHOLISMO Existen una serie de pruebas sencillas de laboratorio que se alteran con el consumo excesivo de alcohol y que, a pesar de sus limitaciones en cuanto a sensibilidad y especificidad, ayudan a detectar el consumo excesivo de alcohol, a confirmar el diagnstico de alcoholismo y a controlar la abstinencia durante el programa teraputico. Entre ellas destacan el volumen corpuscular medio (VCM) eritrocitario, la gammaglutamil transpeptidasa (GGT) y las transaminasas hepticas, habindose utilizado tambin los lpidos plasmticos y el cido rico. VCM ERITROCITARIO El VCM suele aparecer aumentado en los bebedores excesivos crnicos. En estos pacientes la macrocitosis se debera, en primer lugar, a un efecto txico directo del alcohol sobre los hemates; en segundo lugar, a una deficiencia de cido flico; y, en tercer lugar, a la presencia de hepatopata asociada. La sensibilidad del VCM es baja y variable (25-50%). En cambio, la especificidad del VCM es alta (75-85%), especialmente en los pacientes ambulatorios, en los que otras causas de macrocitosis son muy poco frecuentes. En efecto, el VCM suele estar elevado en otras situaciones distintas al consumo excesivo y crnico de alcohol, entre las que tenemos: Anemias por dficit de vitamina B12 Anemias por dficit de cido flico Hepatopatas Hemlisis o hemorragias agudas Enfermedades cardiopulmonares Tabaquismo Hemopatas (anemia aplsica, sndrome mielodisplsico, mieloma mltiple, tricoleucemia) Hipotiroidismo Falsas macrocitosis por crioaglutininas Frmacos: citostticos (metotrexate, 6-tioguanina, azatioprina, 6-mercaptopurina, 5fluorouracilo, arabinsido de citosina, hidroxiurea, procarbacina), antivricos (aciclovir, zidovudina), antiprotozoarios (pentamidina, pirimetamina), antibiticos (trimetoprim), diurticos (triamterene), anestsicos (xido nitroso) y anticomiciales (difenilhidantona, primidona y fenobarbital) Un estudio llevado a cabo en Atencin Primaria demostr que un 80% de varones y un 46% de mujeres con valores de VCM > 100 fl, eran consumidores abusivos de alcohol. Los valores mayores de 96 fl suelen considerarse indicativos de abuso de alcohol, si bien valores ms bajos de corte, del orden de 90 fl, tambin se han considerado como indicativos en ciertos estudios. El VCM disminuye lentamente con la abstinencia y se normaliza a los 3-4 meses, volvindose a elevarse si se reinicia la ingestin de alcohol. Esta es la razn de que el VCM no sea til para la monitorizacin de la abstinencia durante el tratamiento de deshabituacin. La determinacin del VCM es una tcnica sencilla, barata y que forma parte del examen bsico de cualquier paciente. Presenta gran eficacia diagnstica, pudiendo mejorar al

combinarse con otras pruebas de laboratorio. De hecho, la determinacin simultnea de VCM y de GGT permite identificar a ms del 75% de los bebedores excesivos. GGT La GGT es el marcador de alcoholismo ms utilizado debido a su sensibilidad y a la facilidad de su determinacin. La GGT presenta una alta sensibilidad (65-80%) para consumos excesivos de alcohol (ms de 60 mg/da); sin embargo, su especificidad es baja y variable (50-65%) ya que, aparte de en el alcoholismo, la GGT puede aparecer elevada en diversas circunstancias (falsos positivos) como en: Intrahepticas: colestasis hepatopata de otra etiologa ingesta de frmacos inductores enzimticos (anticomiciales, hidantonas, anovulatorios) Extrahepticos obesidad diabetes pancreatitis insuficiencia cardaca traumatismos graves Independientemente de la existencia o no de hepatopata asociada, los valores sricos de GGT no se modifican tras la ingestin aguda de alcohol. En muchos casos las cifras de GGT son 2-3 veces superiores al valor normal, aunque no es raro que aumente hasta 10-20 veces, dependiendo de la intensidad del consumo de alcohol y de la existencia o no de una enfermedad heptica. Los niveles de normalidad dependen de las tcnicas de los laboratorios, aunque se puede considerar un valor superior a 50 U/L como positivo, si bien valores ms bajos, en torno a 40 U/l, tambin se han utilizado en distintos estudios. Si no existe una hepatopata asociada, la abstinencia prolongada de alcohol se acompaa de una reduccin progresiva de los valores sricos de GGT, alcanzndose cifras normales al cabo de 6-8 semanas, para aumentar de nuevo al reiniciar el consumo de alcohol, por lo que su determinacin peridica no es til para el control de la abstinencia y seguimiento de los pacientes sometidos a tratamiento de deshabituacin. TRANSAMINASAS La aspartato aminotransferasa (AST, antes GOT) y la alanino aminotransferasa (ALT, antes GPT) son dos enzimas muy sensibles para detectar hepatopata alcohlica; pero muy poco espedficas, de manera que cualquier situacin que curse con citolisis se asocia a una elevacin ms o menos importante de la cifra de estas transaminasas. En las hepatopatas alcohlicas raramente se alcanzan valores de transaminasas superiores a 500 U/l. En estos casos suele elevarse ms la AST que la ALT, debido en parte al dficit de folato de piridoxina (cofactor necesario para sntesis de ALT) que exhiben los bebedores excesivos crnicos. El cociente AST/ALT tiene ms inters, para la deteccin y control de bebedores excesivos habituales, que la valoracin aislada de transaminasas, siempre y cuando stas no estuvieran previamente alteradas por otras enfermedades. As, un cociente superior a 1 es sugestivo de hepatopata alcohlica; un cociente superior a 1,5 es indicativo; y un cociente superior a 2 es altamente indicativo de esta posibilidad. En cualquier caso, la relacin ASAT/ALAT tiene poca especificidad en el consumo de alcohol. Se ha sugerido que la determinacin de mitocondrial de la AST (ASTm), o bien la relacin

ASTm/AST total, podra ser un buen marcador de alcoholismo, independientemente de la existencia de una hepatopata, si bien los excelentes resultados iniciales no han sido confirmados en estudios posteriores. LPIDOS Un 30% de los alcohlicos crnicos presentan dislipemias, especialmente hipertrigliceridemia, sobre todo en los pacientes con una cifra basal de triglicridos alta. Los triglicridos tienden a normalizarse al cabo de unas semanas de abstinencia. La fraccin HDL del colesterol aumenta como consecuencia del consumo crnico de alcohol, hecho relacionado con la proteccin del consumo medrado de alochol frente a la enfermedad arteriosclertica, debido a una induccin de las enzimas microsomales y a un aumento de la actividad lipoprotein-lipasa plasmtica. Sin embargo, en los pacientes con una enfermedad heptica avanzada los valores tanto del colesterol total como de la fraccin HDL disminuyen, contrarrestando los efectos del alcohol. La sensibilidad y especificidad del colesterol como marcador es baja debido a la variabilidad individual y a que est influido por muchas causas como factores genticos, la dieta y el ejercicio fsico. CIDO RICO La hiperuricemia es un hallazgo frecuente en los alcohlicos crnicos, especialmente en el sexo masculino. La causa de la hiperuricemia en los alcohlicos sera una disminucin de la excrecin renal secundaria a la elevacin del cido lctico. De todas maneras, el cido rico es un marcador poco sensible y poco especfico de alcoholismo. TRANSFERRINA DEFICIENTE EN CARBOHIDRATOS La transferrina deficiente en carbohidratos (CDT) o desialotransferrina, identificada por Stibler y Borg en 1976, aunque no puede considerarse como un marcador habitual de alcoholismo, se incluye en este apartado, ya que, dentro de los nuevos marcadores, es del que se posee ms experiencia, y adems puede determinarse mediante un mtodo comercial. De hecho, se encuentra comercializado en Espaa desde 1.992 para determinacin de CDT por radioinmunoanlisis (absoluta Pharmacia & Upjohn CDTect RIA-, o relativa Axis %CDT RIA-), y desde 1.995 para determinacin de CDT por enzimoinmunoanlisis (absoluta Pharmacia & Upjohn CDTect EIA, o relativa Axis %CDTria TIA y Boehringer Mannheim Tina-quant %CDT). La transferrina es una glucoprotena de peso molecular aproximado de 80.000 D. Consta de una cadena polipeptdica que contiene hierro (figura 1), con dos cadenas de polisacridos. Aunque la funcin ms importante sea el transporte y la distribucin de hierro, la transferrina tambin puede actuar como agente estimulante del crecimiento y como antimicrobiano. Se encuentra en grandes cantidades en el suero (2-3g/l), pero tambin existe en el LCR y en el lquido amnitico. La mayor parte se sintetiza y metaboliza en el hgado. Una caracterstica de enorme importancia es el hecho de que la vida media de eliminacin de la transferrina sea de unos 6-12 das. Existen diversas isoformas de transferrina humana que se diferencian por su contenido en cido silico, lo que les confiere un punto isoelctrico distinto, y por tanto detectables por tcnicas cromatogrficas. Parecen existir al menos seis isoformas: penta-, tetra-, tri-, di-, mono- y asialo-transferrina. La isoforma tetrasialo es la predominante. Se ha comprobado que la ingesta crnica de alcohol induce una mayor proporcin de isoformas sricas de transferrina con un contenido bajo en cido silico, denominadas genricamente CDT, que incluye las isoformas a-, mono-, di- y tri-sialo. La figura 2 es una representacin esquemtica de la molcula de transferrina en la que se puede ver los extremos de carbohidratos, con cido silico, a modo de antenas, que confieren una carga elctrica negativa. Un consumo elevado de alcohol produce una disminucin proporcional de

carbohidratos (desializacin progresiva de la transferrina), con ms isoformas deficitarias en cido silico, una menor carga negativa y una elevacin consiguiente del punto isoelctrico. El mecanismo por el que el consumo de alcohol eleva la proporcin de isoformas de transferrina deficitarias en cido silico, parece deberse los efectos que el etanol induce al provocar un aumento de la actividad de la sialidasa heptica y una menor actividad de las glicosil transferasas. El mtodo de Axis y el de Boehringer Mannheim (%CDTria o Tinaquant %CDT, respectivamente) determina asialo-, mono-, di- y 50% de tri-sialotransferrina como % de la transferrina total; mientras que el mtodo de Pharmacia & Upjohn (CDTect) no incluye la trisialoisoforma en la fraccin de CDT. La inclusin de las trisialotransferrinas mejora el rendimiento ptimo de las pruebas analticas. La CDT aparece elevada en la mayora de los pacientes (82%) que consumen entre 5060g de alcohol al da durante al menos una semana (una total especificidad se obtiene si los consumos de alcohol son mayores de 60g/da durante ms de dos semanas). Su vida media de eliminacin es de 15 das, de ah que, tras la abstinencia alcohlica, sus valores se normalicen en dos semanas y vuelva a subir tras recadas, siempre que las mismas supongan consumir 50g o ms de alcohol da durante al menos una semana. Esta propiedad la hace idnea para deteccin y monitorizacin de consumos de alcohol. La especificidad de CDT sera superior a la de los marcadores habituales (figura 3), ya que no se eleva despus de la ingesta de cantidades moderadas de alcohol, no est influenciada por la toma simultnea de otras medicaciones que pueden producir elevaciones de la GGT o de las transaminasas, no parece verse influida por la presencia de una hepatopata, y suele ser normal en enfermedades hepticas de otra etiologa, aunque se han descrito muy escasas, y siempre predecibles, circunstancias en las que los valores de CDT pueden estar elevados sin relacin con el abuso de alcohol, tales como: Variantes genticas de transferrinas: descritas en menos del 1% de la poblacin Insuficiencia heptica severa tipo cirrosis biliar primaria o hepatitis crnica activa: de fcil diagnstico Errores congnitos de metabolismo de las glucoprotenas: es el caso del sndrome de glucoprotenas deficientes en carbohidratos (sndrome CDG), del que se han descrito unos 70 casos en todo el mundo, siempre en nios Mujeres gestantes: en las que se afecta el valor absoluto de CDT, pero no la determinacin relativa de CDT respecto de la transferrina total (%CDT) Por tanto, los factores que afectan a los valores de CDT son: a) Patrn y cantidad de consumo: siempre ms de 50g durante ms de 1 semana (ideal 60g durante ms de dos semanas) b) Momento de extraccin de la muestra: con normalizacin de los valores en unas 2 semanas (mximo 4 semanas), independientemente del abuso previo c) Sexo: con valores de CDT absolutos ms bajos en el hombre con respecto a la mujer, pero no de %CDT. Se debe a una elevacin de la concentracin de asialotransferrina d) Embarazo: con valores ms elevados de CDT absolutos, pero no de %CDT e) Falsos consumos negativos: un 18% de bebedores crnicos y excesivos de alcohol tienen valores normales de CDT f) Falsas recadas negativas: la CDT tiene gran sensibilidad en recadas moderadasseveras, pero menos en recadas mnimas g) Variabilidad individual: sin relacin con el consumo de alcohol h) Cirrosis heptica asociada y/o fracaso heptico: disminuye algo la especificidad de la CDT i) Anemia j) Contraceptivos orales y/o tratamiento con estrgenos Los estudios iniciales (Stibler y Borg, 1.991) confirmaron la presencia de concentraciones elevadas de CDT en el suero de los alcohlicos crnicos con una

sensibilidad del 82% y una especificidad del 91,5%, con un punto de corte de 20U/l para el varn y de 26U/l para la mujer (valores absolutos de CDT); si bien los resultados mejoran todava ms al utilizar la %CDT (87% y 97%, respectivamente). En muestreos aleatorios analticos (Bell, 1.993), as como en los realizados en pacientes con hepatopata crnica asociada (Stibler y Hulcrantz, 1.987; Bell, 1.993), la CDT absoluta ha demostrado alcanzar una sensibilidad del 60-75% y una especificidad de un 90%;. En los casos en los que se incluye a poblacin hepatpata, el VCM present una sensibilidad en torno del 50-70% y una especificidad del 65-85%; mientras que para la GGT la sensibilidad fue del 80-85% y la especificidad del 20-60%. En todos estos estudios, los valores de CDT se normalizaron a las dos semanas tras la abstinencia. La utilizacin de la CDT como monitorizacin y control de la abstinencia durante el tratamiento de deshabituacin, es una clara y evidente indicacin de este marcador (Keso, 1.992), muy til para el control del tratamiento con frmacos anti-craving (Naltrexona; Anton, 1.995, Martnez Ruiz 1.995, Rubio y Martnez Ruiz, 1.997). Las recadas son detectadas por la CDT de forma ms precoz que con los marcadores habituales GGT y VCM (Ducrey, 1.995), incluso en pacientes cirrticos, si bien en stos ltimos la especificidad mejora elevando discretamente el punto de corte (Rossman y Lieber, 1.995). Incluso en valores por debajo del punto de corte es posible detectar recadas, siempre que se comprueben variaciones de los valores de CDT absoluta en un 30-40% (Borg y Helander, 1.995). Los valores de CDT se pueden expresar, en el laboratorio, en mg/l, en U/l (CDTect) y en % (%CDT). Dependiendo de la tcnica utilizada, los valores positivos de CDT son los siguientes: a) Valores absolutos de CDT (CDTect): 20 U/l (varn) y 25 U/l (mujer) b) Valores relativos de CDT (%CDTria y %Tina-quant CDT): 6 % Incluimos, en la tabla 2, una gua de uso de CDT para el seguimiento.

TABLAS Y FIGURAS TABLA 2. GUA DE USO DE CDT PARA EL SEGUMIENTO

Cmo comprobar que el paciente cumple los objetivos? En el seguimiento, una relacin abierta y confidencial entre el paciente y el mdico es fundamental. CDT puede ser una buena herramienta objetiva para el seguimiento del paciente. Conviene determinar su valor conjuntamente con los de VCM, GGT y AST/ALT. El valor basal de CDT del paciente se compara con los valores siguientes durante el seguimiento. Un valor aumentado de CDT significa un aumento del consumo habitual de alcohol. Un valor disminuido de CDT significa una disminucin del consumo habitual de alcohol. Un cambio de ms de 30% del valor anterior significa un cambio significativo del consumo habitual. Tener en cuenta que, aunque el valor basal del individuo est bajo el valor de corte de la poblacin, es el valor individual el que sirve para el seguimiento individual. Cmo hacer el seguimiento de los pacientes? 1) Pacientes que quieren cambiar su hbito de beber (participativos): visitas ulteriores a la intervencin breve, segn un plan establecido junto con el paciente, por ejemplo: - a las 3 semanas - a los 3 meses - a los 6 meses tras la intervencin - una vez al ao extraer el suero y analizar la CDT una semana antes de la visita, para tener el valor de CDT en el momento de la visita si no hay cambio en el consumo, y el valor de CDT no disminuye, se debe discutir el objetivo y considerar tratamiento adicional usar el valor de CDT como herramienta objetiva en el seguimiento del paciente tener en cuenta que la vida media de la CDT es 12-17 das usar el valor de CDT para motivar al paciente 2) Pacientes no dispuestos a cambiar su hbito de beber (no participativos): informar al paciente de los riesgos de continuar con el consumo abusivo relacionar sntomas/patologas existentes con su abuso de alcohol relacionar el consumo del paciente con el consumo por termino medio de la poblacin y recomendar un consumo moderado visitas ulteriores al menos despus dos meses para seguir el desarrollo de los valores de CDT, sntomas/patologas, e intentar convencer al paciente para empezar con la intervencin Cules son los criterios de control? 1) Para pacientes que no tienen la abstinencia total como objetivo: aceptable: cuando se consiga una reduccin del consumo del 20-25%. ptimo: cuando el consumo por trmino medio no supere 20 gramos alcohol puro al da o ms de 40 gramos cualquier da. 2) Para pacientes con objetivo de abstinencia total: Se debe tener en cuenta cada caso, dependiendo de las razones por las que la abstinencia ha sido recomendada.

Fig. 1. Estructura tridimensional de la transferrina

Fig. 2. Estructura esquemtica de la cadena polisacrida de la transferrina

Fig. 3 Comparacin de la sensibilidad y especificidad y CDT, VCM y GGT (curva ROC obtenida a partir de tres estudios citados en el texto). Ntese que la situacin ideal sera la correspondiente a 0% de falsos positivos (mxima especificidad) y 100% de verdaderos positivos (mxima sensibilidad). La curva ideal sera pues, una que, a partir del origen de coordenadas, prcticamente formara un ngulo recto situado en el punto 0 del eje de abscisas y 100 del de ordenadas (0,100). En este sentido, la curva de CDT es la que ms se acerca a la condicin ideal. Si elevamos los puntos de corte aumentamos la especificidad, pero disminuimos la sensibilidad.

5.4 OTROS MARCADORES BIOLOGICOS DE ALCOHOLISMO En los ltimos aos se han descrito nuevos marcadores que, sin embargo, no parecen incrementar el rendimiento de los anteriores debido a la complejidad tcnica de su determinacin, lo que los hace no utilizables en la prctica clnica habitual. Aunque en sentido estricto no se trate de marcadores, la deteccin de la presencia y la medida de la concentracin de alcohol en sangre (alcoholemia), en algn fluido biolgico (orina, saliva, etc.) o en aire espirado, es la mejor manera de demostrar una ingesta reciente del mismo, aunque desaparece a las pocas horas de aquella, por lo que su principal aplicacin es en medicina legal. De todas maneras, la determinacin seriada de alcohol en orina puede ser til en el control de la abstinencia de pacientes en tratamiento de deshabituacin. Las mismas limitaciones tiene la determinacin de metabolitos del etanol como el acetaldehdo eritrocitario, o el metanol, que compite con el etanol por una misma va metablica. El cociente cido alfaamino-n-butrico/leucina y la glutamato deshidrogenasa y la alcohol deshidrogenasa sricas, aparte de su complejidad tcnica, son pruebas que reflejan sobre todo la gravedad de las lesiones hepticas. La elevacin, hasta tres veces, de los niveles de 5-hidroxitriptofol (5-HTOL), metabolito del cido 5-hidroiindolactico (5-HIAA), y de la relacin 5-HTOL/5-HIAA en sangre u orina, permite confirmar consumos muy recientes de alcohol (24 horas), sin embargo no es en la actualidad una tcnica sencilla y su uso se halla muy restringido. En conclusin, los marcadores tradicionales del alcoholismo como el VCM, la GGT y la AST siguen siendo, por su fcil realizacin y por su sensibilidad, los ms tiles para el diagnstico del abuso de alcohol. A estos marcadores habra y debera aadirse la CDT, ya que posee una buena eficacia diagnstica, especialmente en los alcohlicos con una enfermedad heptica, se normaliza rpidamente tras la abstinencia y puede determinarse mediante una tcnica comercial por autoanalizador. Sin embargo, ninguno de estos marcadores permite detectar a la totalidad de los pacientes alcohlicos, lo que obliga a utilizarlos de manera combinada y conjuntamente con otras pruebas como la historia clnica, el interrogatorio de los familiares y los cuestionarios, y a proseguir en la bsqueda de nuevos marcadores ms sensibles y especficos.