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ARTCULOS DE REVISIN

Eciencia y metabolismo un eje etiolgico de la obesidad? REV MED mitocondrial: UNIV NAVARRA/VOL 51, N 3, 2007, 13-18

Eciencia y metabolismo mitocondrial: un eje etiolgico de la obesidad?


P. Cordero, A. Solomon, J.A. Martnez Dpto. de Ciencias de la Alimentacin, Fisiologa y Toxicologa. Universidad de Navarra

Correspondencia: J.A. Martnez Dpto. Ciencias de la Alimentacin, Fisiologa y Toxicologa. Universidad de Navarra. (jalfmtz@unav.es)

Resumen
La obesidad, una enfermedad con creciente prevalencia, se genera por un desequilibrio energtico que podra relacionarse, en algunos casos, con la eciencia de la maquinaria energtica celular en la que participan las mitocondrias. Estos orgnulos son responsables del proceso de fosforilacin oxidativa, que concluye con la transformacin de nutrientes en energa y ATP , generando radicales libres de alto poder oxidativo. Durante este proceso, estos agentes prooxidantes pueden ocasionar dao celular, que en cierta medida puede ser parcialmente neutralizado mediante factores antioxidantes endgenos como el glutatin, o de agentes antioxidantes aportados a travs de la dieta. El descubrimiento de las protenas desacoplantes mitocondriales (UCPs) abri un nuevo campo de investigacin. As, la UCP1 o termogenina, encargada de la disipacin de energa en forma de calor, disminuye la cantidad de ATP y ROS formadas y obligando a la clula que expresa la UCP1 a oxidar ms nutrientes para obtener energa. Tambin se han realizado estudios genticos sobre variantes de UCP2 y UCP3 que las relacionan con una cierta implicacin en la obesidad. Palabras clave: Mitocondria, eciencia energtica, obesidad, UCP , ROS.

Summary
Obesity, an increasing prevalent disease, appears as a consequence of an energetic umbalance that might be related to the efciency of the cellular energetic machinery involving the mitochondria. In this organelle takes place the oxidative phosphorylation, that ends with the transformation of the nutrients to energy and the ATP production. During this process, free radicals of high oxidative power maybe blocked by endogenous antioxidants like the glutathion, in collaboration with the contribution of antioxidants supplied by the diet. The discovery of mitochondrial uncoupling proteins (UCPs) opened a new eld of investigation, emphasizing the role of UCP1 or thermogenin, which generates an energy dissipation as heat and diminishing the amount of formed ATP and ROS and forcing the cell that expresses the UCP1 to oxidize more nutrients to obtain energy. Also, genetic studies have been carried out about UCP2 and UCP3 polymorphisms that relate them to obesity. Key words: Mitochondria, energetic efficiency, obesity, UCP , ROS.

Introduccin
La obesidad es el resultado de una acumulacin excesiva de grasa corporal, producida por un desequilibrio entre la ingesta calrica y el gasto energtico1 (gura 1). Actualmente, la obesidad constituye un problema epidemiolgico tanto en pases desarrollados como en transicin, relacionndose con el aumento del riesgo de padecer enfermedades asociadas como la diabetes, la hipertensin y las enfermedades cardiovasculares y con la calidad de vida2. Este fenmeno epidmico asociado a la obesidad se atribuye en gran medida a cambios ambientales (sedentarismo) y dietticos (hbitos de consumo). As, en la Unin Europea, el sedentarismo es mayor en los pases mediterrneos, siendo mayor en individuos obesos (bien como causa o como consecuencia) y en personas de bajo nivel educativo3. La inactividad asociada a una alimentacin desequilibrada, tanto en la etapa infantil como en la adulta, concurre en una mayor susceptibilidad de manifestacin futura de sndrome metablico y diabetes4.

Del mismo modo, esta asociacin se ha hallado en Estados Unidos, donde la mayor tasa de diabetes tipo 2 y obesidad se encuentra en la comunidad de indios americanos, en la hispana y en la afro-americana5. Las enfermedades asociadas a la obesidad como la diabetes, la hiperlipidemia, etc, suponen una grave amenaza para la salud pblica y coste sanitario, en la que tambin pueden inuir la herencia y la capacidad de regulacin metablica. En este contexto, el estudio de la funcionalidad mitocondrial en el paciente con sndrome metablico podra ser uno de las alternativas para comprender el origen y evolucin. En efecto, diversos estudios en animales sometidos a dietas hipercalricas e hiperlipdicas, centrados en cambios mitocondriales, aprecian un descenso de la sensibilidad insulnica y de la leptina, as como una disminucin de la capacidad oxidativa mitocondrial y, por lo tanto, en la produccin de ATP y de ROS6,7. En humanos, la oxidacin mitocondrial, se ve aumentada tras un perodo de restriccin calrica8.

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Figura 2. Explicacin grca de la teora del cuello de botella mediante el empleo de oocitos.

Figura 1. Esquema representativo de los factores inuyentes en el desarrollo de la obesidad.

Otro gran grupo de factores inuyentes en la incidencia de obesidad son los genticos. Hasta ahora, la seleccin natural en el ser humano ha intentado siempre preservar los genotipos mejor adaptados a las condiciones de supervivencia de la especie. A lo largo del ltimo siglo, en los pases desarrollados, han ido desapareciendo las pocas de hambruna, siendo un proceso demasiado acelerado para la velocidad adaptativa de la gentica, que tras muchos miles de aos intentando optimizar y ahorrar toda la energa obtenida de la alimentacin se encuentra ahora con un gran excedente potencialmente acumulable9. Adems, actualmente se empieza a indagar en un nuevo campo de investigacin; la epigentica, ciencia que estudia los procesos encargados de modular la expresin gentica sin alterar la secuencia de DNA10. Tambin, podra ser interesante investigar temas como la nutrigenmica11 para valorar el efecto de los nutrientes sobre el genoma humano. La existencia de ms de 600 genes implicados en el proceso de regulacin del peso corporal, y cuyo nmero aumenta de forma continua12, proporciona mltiples caminos para abordar un nuevo campo de investigacin y entender los mecanismos y rutas que regulan el balance energtico y composicin corporal, analizando la posible participacin de las mitocondrias en estos procesos.

Evolucin mitocondrial
La mitocondria es un orgnulo con una doble membrana bicapa, que en su interior contiene DNA bicatenario muy parecido al bacteriano, en el que la mayor parte de los genes mitocondriales han sido transferidos desde el ncleo13. El genoma mitocondrial consta de una doble hebra circular que contiene informacin para codicar diferentes polipptidos del sistema de la fosforilacin oxidativa: 7 del complejo I, 1 del complejo III, 3 del complejo IV y 2 del complejo V, entre otros. En este contexto, la aparicin de mutaciones en la informacin gentica

mitocondrial puede afectar a los complejos de la fosforilacin oxidativa14 alterando la sntesis de ATP o incluso pueden generar enfermedades mitocondriales. As, el proyecto MITOMAP15 estudia el DNA mitocondrial, as como todos los polimorsmos y mutaciones que pueda sufrir. La mitocondria est considerada como la central energtica celular, ya que en ella se produce el proceso de fosforilacin oxidativa, que concluye con la transformacin de los nutrientes en energa en forma de ATP a travs de la enzima ATP sintasa mediante un gradiente electroqumico de protones16. Gracias a esta capacidad de generar energa mediante la fosforilacin oxidativa, la mitocondria ha establecido una relacin de dependencia con las clulas eucariotas, dando un gran paso evolutivo celular al poder contar con mayor cantidad de energa a partir de los mismos recursos17. Es importante conocer el proteoma mitocondrial para comprender mejor el papel de este orgnulo en la homeostasis energtica. Algunas de estas protenas y su asociacin con diversas enfermedades permitira emplearlas como molculas indicadoras del inicio o evolucin de dicha enfermedad18,19. Paralelamente a la sntesis de ATP , tambin se generan especies reactivas de oxgeno (ROS), que son una causa importante de envejecimiento celular y enfermedades degenerativas20. De esta manera, podra ser interesante estudiar el papel de estos metabolitos perjudiciales y el de las protenas mitocondriales que participan y controlan su produccin18,21, disipando parte de la energa de la fosforilacin oxidativa y as disminuyendo la eciencia del proceso. El mantenimiento de la red mitocondrial, optimiza la oxidacin de glucosa, el potencial de membrana, el ujo de protones y la respiracin celular. Adems, se ha observado que en individuos obesos aparece cierta desorganizacin estructural caracterizada por la presencia de mitocondrias en grupos aislados22. En este contexto, cada clula contiene un cierto nmero de mitocondrias y cada una de ellas puede sufrir una modicacin en su informacin gentica. Si esta alteracin no compromete su integridad, al dividirse la clula ocurre que una de las descendientes portar parte de las mitocondrias y la otra el resto. Una de ellas albergar la mitocondria mutada y podr

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trasmitirla a su descendencia, adems de nuevas posibles mutaciones mitocondriales. La comprensin de este proceso se facilita con la denominada teora del cuello de botella23, centrado en la evolucin de clulas germinales femeninas de oocitos primarios a oocitos maduros pasando por oocitos secundarios (gura 2). Las mitocondrias sufren cambios cronolgicos24. As, en la etapa infantil el volumen mitocondrial es muy bajo pero compensado con una alta densidad, adems de presentar una permeabilidad de membrana a los protones y oxidacin lipdica bajas. A medida que transcurre el tiempo, estas aumentan de tamao y disminuyen en nmero, favoreciendo un estado de deciencia energtica debido a que se genera menor cantidad de energa y mayor consumo de oxgeno. Del mismo modo, las mitocondrias tambin presentan diferencias segn el gnero25. Se ha observado que en ratas hembras existe una mayor densidad de mitocondrias de gran tamao con multitud de crestas mitocondriales, adems de una mayor expresin de ATP sintasa, potencial de membrana y optimizacin energtica, lo que se traduce en una mayor actividad mitocondrial.

incluso existen trabajos que analizan cambios en la composicin lipdica de la dieta que puedan conllevar a cambios en la composicin de la membrana que varen su permeabilidad y la generacin de ROS33.

UCPs y nuevo enfoque ante la obesidad


A nales de los aos 70 se descubri la protena desacoplante UCP1 o termogenina, ubicada en la membrana interna mitocondrial de los adipocitos del tejido adiposo pardo, siendo ms abundante en mamferos neonatos que en adultos34. Posteriormente, se descubrieron nuevas UCPs fuera de la grasa parda, que abran un nuevo campo de investigacin en el estudio de la obesidad, diabetes y otras enfermedades relacionadas con la produccin de radicales libres, la regulacin del ratio ADP/ATP , el metabolismo hidrocarbonado y lipdico o con la exportacin de aniones lipdicos35. Hasta ahora se han descrito seis protenas desacoplantes diferentes. La UCP4, especca del sistema nervioso central, podra ser la predecesora de UCP1, UCP2 y UCP336. Adems, varias hiptesis sugieren que la diversicacin que presentan las UCPs son resultado de una necesidad de cubrir distintas funciones relacionadas con el ujo de protones, la defensa antioxidante y la induccin de la apoptosis37, de tal manera que pueden modular su accin desacoplante de forma reversible en estados de mayor necesidad de optimizacin energtica como en ayuno o ejercicio fsico intenso8. Tambin se agrupan dentro de las UCPs las protenas BMCP 1 y KMCP 1, especcas de cerebro y rin, respectivamente38. Los genes que codican para UCP2 y UCP3 son adyacentes39. Ambas protenas comparten un gran nmero de regiones homlogas, por lo que se cree que provienen de un mismo gen original que mut duplicndose en el genoma y evolucionando cada una de las dos copias de forma independiente. En este contexto, la UCP1 capta protones compitiendo as con la ATP sintasa conducindolos desde el espacio intermembrana a la matriz y desprendiendo calor40, disminuyendo la eciencia de la ATP sintasa en el uso del gradiente de protones. En este proceso intervienen los cidos grasos, sugiriendo que incluso acten como transportadores de protones a travs de la UCP1, o que sea sta la que trasporta directamente los protones cedindolos a los cidos grasos. Esta conduccin de protones desprende energa en forma de calor, disminuyendo la produccin de ATP y de ROS41. La eciencia mitocondrial es menor, lo que signicara un menor excedente de energa potencialmente acumulable como tejido adiposo. Adems, una variacin en el gen para la UCP1 produce un empeoramiento en la disipacin de energa41. Incluso, se ha observado que una dieta hiperlipdica40 estimula la sntesis de noradrenalina en el sistema nervioso simptico, ejerciendo un efecto directo sobre los receptores adrenrgicos, aumentando los niveles de AMP cclico y la actividad de la UCP1 en la grasa parda y as disminuyendo la eciencia energtica. Por otra parte, la UCP2 es una protena de la membrana interna mitocondrial, ampliamente expresada en numerosos tejidos42. Esta molcula altera el ujo de protones disminuyendo la produccin de ATP , favoreciendo un estado de hiperglucemia que estimula las clulas beta pancreticas, incrementando la sntesis de insulina, que a la larga se traduce en una disminucin
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Especies reactivas de oxgeno


La fosforilacin oxidativa se produce en la membrana mitocondrial interna (gura 3), donde los complejos generan especies reactivas de oxgeno (ROS), que engloban aniones superxido y perxido de hidrgeno, entre otros. As, la produccin de superxidos est relacionada con el potencial de membrana, estando incrementada en muchas enfermedades degenerativas, desembocando en un aumento en la produccin de metabolitos nocivos26, considerados txicos celulares. La produccin ms importante de especies reactivas se da en el complejo I, en una relacin 2 a 1 con el complejo III, en el que se generan ROS hacia la matriz mitocondrial, mientras que el complejo III los produce hacia la cara citoplasmtica27. Cuando estos radicales estn aumentados atacan las estructuras celulares y pueden producir diferentes enfermedades, debido a disfunciones en la cadena respiratoria28. Del mismo modo, esta situacin favorece el envejecimiento celular incrementando la posibilidad de padecer mutaciones en el DNA nuclear o mitocondrial, as como el acortamiento telomrico del DNA nuclear. La mayor parte de los ROS son neutralizados, tanto por antioxidantes endgenos como por una situacin de deciencia en la fosforilacin oxidativa, aunque produzca una menor cantidad de energa en forma de ATP21. De esta manera, se logra una disminucin del dao oxidativo y el envejecimiento celular. Adems de los antioxidantes sintetizados por el organismo, se pueden aportar factores antioxidantes exgenos, que ayudan en la neutralizacin de los ROS. En este aspecto destacara el benecio de la dieta mediterrnea29, por su abundancia de frutas y verduras, relacionada de forma inversa con el riesgo de enfermedades cardiovasculares30. Los tratamientos farmacolgicos y dietticos frente a enfermedades relacionadas con el dao mitocondrial han enfocado su inters en poder actuar especicamente sobre molculas selectivas para prevenir el dao generado por los radicales libres31. Recientemente, algunos estudios han analizado la ecacia de antioxidantes como el mitoquinol, la mitoquinona, la rotenona o la estigmatelina como factores antioxidantes32, o
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Figura 3. Esquema representativo de la fosforilacin oxidativa mitocondrial.

del ndice glucmico43. Un estudio gentico sobre alteraciones del gen para esta protena ha asociado la mutacin 866 G/A en este gen con un aumento del porcentaje de grasa en nios44. La UCP3 se localiza mayoritariamente en el tejido muscular esqueltico y de forma secundaria en el tejido adiposo pardo. Esta protena participa en la termognesis inducida por la dieta y la baja temperatura45. La variabilidad de sus genotipos y su manifestacin en personas obesas y en diabticas, as como su relacin con el nivel de oxidacin de las grasas ha sido profusamente investigado46. As, un estudio gentico con individuos obesos y no obesos sobre variaciones de las UCPs47 ha detectado una mutacin en el gen para UCP3 que disminuye su expresin y cuyos portadores tienen un IMC 6 puntos mayor que los que no lo son. Adems la repercusin sobre el peso del ejercicio en estos individuos es menor. Por otra parte, se ha comprobado que ratones manipulados genticamente para aumentar la expresin de UCP3, en una dieta libre, comen ms pero engordan menos que los individuos normales48. Se cuantic un 40% de oxgeno consumido ms en los primeros. Adems se midi un menor nivel de glucosa en los que sobreexpresaban UCP3, as como de insulina, lo que lleva a la conclusin de que su sensibilidad a la insulina era mayor. En otro estudio con ratones knockout para la UCP349, se aprecia un incremento en el acoplamiento mitocondrial y, por tanto, en la produccin de ROS. Este hallazgo, puede que est mediado por algn tipo de mecanismo compensatorio, porque no es una ausencia trascendental para el control de peso, la tolerancia al ejercicio fsico, la oxidacin de cidos grasos o la termognesis inducida por el fro. Adems, un polimorsmo de esta protena en humanos se ha asociado con la restauracin del ndice metablico normal tras un perodo de sobrealimentacin duradero50.

Enfermedades con alteraciones mitocondriales y tratamiento dietticos


La tasa de conmorbilidad de enfermedades de origen mitocondrial51 afecta principalmente a la etapa infantil y anciana. Destaca la cardiomiopata y encefalopata infantil fatal52, cau-

sada por una mutacin en el cromosoma 22 que conlleva un dcit en la sntesis de citocromo c oxidasa en el corazn y en el msculo esqueltico. De todas maneras, la enfermedad ms frecuente suele ser la neuropata ptica hereditaria de Leber53, manifestada como prdida de visin de origen neurolgico ms o menos grave. En adultos, tanto el Parkinson54 como el Alzheimer55 se encuentran vinculados al mal funcionamiento mitocondrial y a alteraciones multignicas favorecidas por el impacto de altos niveles de ROS. Respecto al cncer, se han estudiado distintos tipos que podran relacionarse con mutaciones del DNA mitocondrial. Este orgnulo est relacionado con la apoptosis celular o muerte programada, alterada en procesos cancerosos56,57. Otras enfermedades asociadas son la miopata mitocondrial, rabdomiolisis, sordera neurolgica, de origen multignico y asociada a diabetes58. Los pacientes obesos en los que presentan un aumento de los depsitos grasos corporales, presentan una relacin paralela en la produccin de ROS59. Estas molculas pueden actuar provocando daos en el DNA mitocondrial60 y nuclear, quedando plasmadas en las protenas, alterando el metabolismo mitocondrial y celular61. Por lo tanto, puede que un fallo en la funcin mitocondrial sea causante de un aumento de la proliferacin descontrolada de las clulas del tejido adiposo, relacionando as las complicaciones mitocondriales con procesos de obesidad62. El ndice de produccin de ATP mitocondrial en el estado post-absortivo es el mismo en individuos no diabticos que en diabticos tipo 2, con la diferencia de que estos ltimos precisan de niveles insulnicos mayores para alcanzarlo63. La carga gentica mitocondrial en ambos grupos es la misma, pero su expresin es menor en diabticos a excepcin de los genes relacionados con la cadena trasportadora de electrones, compensando el nivel de produccin de ATP . Esta informacin gentica puede variar con su exposicin a la alimentacin en las primeras etapas de la vida cambiando la susceptibilidad a padecer diabetes tipo 2 en el futuro39. El principal regulador de la fosforilacin oxidativa en msculo esqueltico es la insulina. En humanos sanos, una perfusin insulnica en este tejido causa un aumento en la sntesis proteica, tanto a partir del DNA mitocondrial como a partir del nuclear, cuya nalidad es incrementar la fosforilacin oxidativa y, por tanto, la sntesis de ATP64. Adems, en humanos se emplea como marcador de resistencia insulnica mitocondrial, la grasa subcutnea almacenada en la zona abdominal y el aumento lipdico del tejido muscular65. La resistencia insulnica de origen gentico puede llevar a una disfuncin mitocondrial, que aumenta los niveles de lpidos intracelulares amplicando la resistencia insulnica. Se podra especular, que es como un crculo vicioso, que en el caso de no ser de origen gentico sino alimentario, se iniciara con una dieta rica en grasa que aumentar los niveles de lpidos en los miocitos. Adems, una mutacin en el DNA mitocondrial puede alterar la produccin de ATP afectando con ello la sntesis y liberacin insulnica. Las dietas hipocalricas aplicadas en humanos sanos mejoran la adaptacin mitocondrial, caracterizada por un aumento de la oxidacin y la eciencia energtica8. Estos cambios tambin se reejan en la transcripcin gentica64, probablemente

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producido ms por la restriccin calrica que a cambios en la composicin de nutrientes de la dieta. Pero resultan ms sencillos para el futuro estudio de estas alteraciones, nuevas pruebas como el test del aliento para 2-cetoisocaproato66, que permiten mediciones in vivo de la oxidacin mitocondrial. Adems de la prdida del peso, tambin resulta necesaria la normalizacin de parmetros como los propios perl lipdico con dietas especcas para ello68 o la normalizacin del metabolismo hidrocarbonado y la oxidacin mitocondrial, alterados en sujetos obesos69 en los que la activacin mitocondrial puede resultar beneciosa. En este sentido, en roedores sometidos a dietas hipercalricas e hiperlipdicas6,7 se aprecia una menor eciencia energtica manifestada en el descenso de la produccin de ATP y ROS en proporcin a los obtenidos con una dieta equilibrada cualitativa y cuantivamente. Tambin causan un descenso en la sensibilidad insulnica y la leptina, as como un incremento de la termognesis inducida por la dieta, que puede ocasionar alteraciones mitocondriales.

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Conclusin
La mitocondria es la central energtica celular. Cuanto mayor sea su optimizacin de los recursos, producir ms energa con el mismo sustrato. El excedente se acumular como reserva favoreciendo la obesidad. Las protenas implicadas en el metabolismo energtico son codicadas por el DNA nuclear y el DNA mitocondrial, que han evolucionado hasta ahora, buscando la eciencia energtica para sobrevivir en pocas de escasez. Los ROS, metabolitos txicos producidos paralelamente al ATP pueden generar modicaciones en el material gentico que desemboquen enfermedades o disfunciones mitocondriales. Como contraposicin a la eciencia energtica estn las protenas desacoplantes o UCPs, cuya funcin mejor conocida es la disipacin de energa. Esto conlleva menos ATP producido as como menos metabolitos txicos. Todos estos factores pueden llevar al desarrollo de obesidad y de algn otro tipo de enfermedad asociada, y potenciarse con el desequilibrado estilo de vida actual.

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Agradecimientos
Este trabajo forma parte de la Lnea Especial de Nutricin, Obesidad y Salud de la Universidad de Navarra (LE/97).

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