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PRINCIPIOS GENERALES DE PSICOFARMACOLOGA I

La psicofarmacologa es el estudio de los efectos de los frmacos sobre el sistema nervioso (y naturalmente) sobre la conducta. Qu es un frmaco? En general, se hace referencia a un medicamento que podemos obtener en la farmacia, una sustancia qumica que tiene efectos teraputicos sobre los trastornos o sobre sus sntomas. Pero tambin incluye las drogas, es decir, las sustancias qumicas que tienden a crear abuso en las personas, como la herona o la cocana. El significado que le daremos en este curso al trmino frmaco es el de una sustancia qumica exgena no necesaria para el funcionamiento celular normal que altera significativamente las funciones de algunas clulas del organismo cuando se toma en dosis relativamente bajas. Dado que el tema de este curso es la psicofarmacologa, haremos nicamente referencia a aquellas sustancias qumicas que alteran las funciones de las clulas del sistema nervioso. La palabra exgena descarta a los mensajeros qumicos producidos por el organismo, como los neurotransmisores, los neuromoduladores o las hormonas. (Exgeno significa producido fuera del cuerpo.) Los mensajeros qumicos producidos por el organismo no son frmacos, pero las sustancias qumicas sintticas que mimetizan sus efectos son clasificadas as. La definicin de frmaco tambin excluye los nutrientes esenciales, como las protenas, las grasas, los carbohidratos, los minerales y las vitaminas, que son constituyentes necesarios de una dieta saludable. Finalmente, la definicin especifica que los frmacos tienen efecto a bajas dosis. Esto es importante, ya que prcticamente cualquier sustancia incluso una tan comn como la sal de mesa puede alterar el funcionamiento de las clulas si se toma en grandes cantidades. Los efectos farmacolgicos son los cambios que pueden observarse en los procesos fisiolgicos de un organismo y en su conducta. Los lugares de accin de los frmacos son los puntos en donde las molculas de estas sustancias interaccionan con molculas localizadas sobre o en el interior de las clulas del organismo, afectando as a algunos procesos bioqumicos de estas clulas. La psicofarmacologa es un campo importante de la neurociencia. Ha sido responsable del desarrollo de frmacos psicoteraputicos, utilizados para tratar alteraciones conductuales y psicolgicas. Tambin ha proporcionado herramientas que han permitido a otros investigadores estudiar la funcin de las clulas del sistema nervioso y las conductas controladas por vas neurales especficas.

Principios de psicofarmacologa Farmacocintica Para ejercer sus efectos, un frmaco debe alcanzar sus lugares de accin. Para ellos, las molculas de la sustancia exgena deben entrar en el organismo y luego en el torrente sanguneo, para poder as ser transportadas hasta el rgano (o los rganos) sobre el que ejercen sus efectos. Una vez all, deben salir del torrente sanguneo y entrar en contacto con las molculas con las que interactan. Para la mayora de los frmacos que nos interesan, esto significa que las molculas de la sustancia exgena deben entrar en el sistema nervioso central. 1

Las molculas de los frmacos deben atravesar una serie de barreras para poder entrar en el cuerpo y llegar a sus lugares de accin. Algunas molculas atraviesan estas barreras con facilidad u rapidez; otras lo hacen muy lentamente. Adems, en cuanto las molculas de la sustancia exgena entran en el organismo empiezan a ser metabolizadas degradadas por enzimas y/o excretadas por la orina. Con el tiempo, las molculas desaparecen o son transformadas en fragmentos inactivos. El proceso por el cual los frmacos son absorbidos, distribuidos por el organismo, metabolizados y excretados se conoce como farmacocintica (movimiento de los frmacos).

Vas de administracin Consideremos en primer lugar las vas por las cuales se pueden administrar los frmacos. En los laboratorios animales, la va ms comn es la inyeccin. La sustancia qumica es disuelta en un lquido e inyectada mediante agujas hipodrmicas. La va ms rpida es la inyeccin intravenosa (IV) la inyeccin en una vena. Inmediatamente, la sustancia entra en el torrente sanguneo y alcanza el cerebro en pocos segundos. Las desventajas de este tipo de inyecciones en comparacin con otras formas de inyeccin son el mayor cuidado y destreza que requieren y el hecho de que toda la dosis alcanza el torrente sanguneo de una vez. Si un organismo es especialmente sensible al frmaco, puede quedar muy poco tiempo para administrar otro frmaco que contrarreste sus efectos. Una inyeccin intraperitoneal (IP) es rpida, pero no tanto como la IV. La sustancia es inyectada, a travs de la pared abdominal, en la cavidad peritoneal espacio que rodea el estmago, los intestinos, el hgado y otros rganos abdominales. Las inyecciones IP son la va ms comn de administracin de los frmacos a los animales pequeos de laboratorio. Una inyeccin intramuscular (IM) se aplica directamente sobre un msculo grande, como los que se encuentran en la parte superior del brazo, el muslo o las nalgas. La sustancia exgena pasa al torrente sanguneo a travs de los capilares que riegan el msculo. Si se desea una absorcin muy lenta, el frmaco puede ser mezclado con otra sustancia (como efedrina) que constrie los vasos sanguneos y retrasa el flujo sanguneo a travs de los msculos. Las sustancias qumicas exgenas tambin pueden ser inyectadas en el espacio que hay bajo la piel, por medio de una inyeccin subcutnea (SC). Este tipo de inyeccin es slo til si la cantidad de sustancia exgena que se tiene que administrar es pequea, ya que las cantidades grandes son dolorosas. La administracin oral es la forma ms comn de administracin de frmacos en humanos. Algunos frmacos no pueden ser administrados oralmente, ya que son destruidos por los cidos del estmago o por enzimas digestivas, o porque desde el sistema digestivo no son absorbidos al torrente sanguneo. Por ejemplo, la insulina, que es una hormona peptdica, debe ser inyectada. La administracin sublingual de algunos frmacos puede llevarse a cabo situndolos bajo la lengua. La sustancia es absorbida por los capilares que irrigan la membrana mucosa que reviste la boca. Esta va de administracin se utiliza en el caso de la nitroglicerina, una sustancia exgena que produce la dilatacin de los vasos sanguneos, y que toman las persona que padecen los dolores de la angina de pecho, que es un trastorno causado por obstrucciones en las arterias coronarias. Los frmacos tambin pueden ser administrados en el extremo opuesto del aparato digestivo, en forma de supositorios. La administracin rectal se usa raramente para administrar sustancias en animales

experimentales. Los supositorios rectales se usan comnmente para administrar frmacos que pueden causar trastornos estomacales en las personas. Los pulmones proporcionan otra va de administracin de frmacos: la inhalacin. Generalmente se fuman la nicotina, la marihuana, as como la cocana para fumar (base libre). Adems, los frmacos utilizados para el tratamiento de los trastornos pulmonares a menudo se inhalan en la forma de vapor. El camino desde los pulmones al cerebro es muy corto, por lo que las sustancias administradas de esta forma tienen efectos muy rpidos. Algunos frmacos pueden ser absorbidos directamente a travs de la piel, por lo que se pueden aplicar mediante una administracin tpica. Las hormonas esteroides naturales o artificiales pueden ser administradas de esta forma, al igual que la nicotina (que se utiliza como tratamiento para facilitar que una persona deje de fumar). La membrana mucosa que reviste las fosas nasales tambin proporciona una va de administracin tpica. Las drogas comunes como el hidrocloruro de cocana a menudo son esnifadas, entrando as en contacto con la mucosa nasal. La droga llega de esta forma rpidamente al cerebro. (El nombre tcnico de esta va, utilizado muy raramente, es el de insuflacin. Y obsrvese que esnifar no es lo mismo que inhalar; cuando se esnifa polvo de cocana, acaba en la membrana mucosa de las vas nasales, no en los pulmones.) Finalmente, los frmacos pueden ser administrados directamente en el cerebro. La barrera hematoenceflica impide que determinadas sustancias qumicas salgan de los capilares y entren en el cerebro. Algunos frmacos no pueden atravesar la barrera hematoenceflica. Para que estas sustancias alcancen el cerebro deben ser inyectadas directamente en el cerebro o en el lquido cefalorraqudeo del sistema ventricular cerebral. Para estudiar los efectos de una sustancia qumica exgena sobre una determinada regin cerebral (por ejemplo, en un ncleo especfico del hipotlamo), los investigadores inyectan una cantidad muy pequea de la sustancia directamente en el cerebro. Este procedimiento es conocido como administracin intracerebral. Cuando interesa que una sustancia qumica exgena se distribuya ampliamente por el cerebro, los investigadores pueden inyectar la sustancia en un ventrculo cerebral, con lo que consiguen superar la barrera hematoenceflica. La sustancia es entonces absorbida por el tejido cerebral, en donde puede ejercer sus efectos. Esta va, llamada administracin intracerebroventricular (ICV), es empleada muy raramente en humanos, principalmente en el tratamiento de ciertos tipos de infecciones en los que es necesario introducir antibiticos directamente en el cerebro.

Distribucin de los frmacos en el organismo Los frmacos ejercen sus efectos slo cuando alcanzan sus lugares de accin. En el caso de las sustancias exgenas que afectan la conducta, estos lugares de accin estn localizados en su mayor parte en el sistema nervioso central, o en determinadas clulas del mismo. La seccin previa describa las vas por las que los frmacos pueden ser introducidos en el cuerpo. Con la excepcin de las administraciones intracerebrales o intracerebroventriculares, las otras vas de administracin se diferencian nicamente en la velocidad a la que el frmaco alcanza el plasma sanguneo (es decir, la parte lquida de la sangre). Pero qu ocurre despus? Todos los lugares de accin de los frmacos que interesan a los psicofarmaclogos se encuentran fuera de los vasos sanguneos. 3

Varios factores determinan la velocidad a la que una sustancia exgena presente en el torrente sanguneo alcanza sus lugares de accin en el cerebro. El primero es su grado de liposolubilidad. La barrera hematoenceflica es una barrera nicamente para las molculas hidrosolubles. Las molculas que son liposolubles pasan a travs de las clulas que revisten los vasos sanguneos en el sistema nervioso central y rpidamente se distribuyen por todo el cerebro. Por ejemplo, la diacetilmorfina (ms conocida como herona) es ms liposoluble que la morfina. De esta forma, una inyeccin intravenosa de herona produce efectos ms rpidos que la morfina. Aun cuando las molculas de ambas sustancias tienen la misma efectividad cuando alcanzan sus lugares de accin en el cerebro, el hecho de que las molculas de herona alcancen estos lugares ms rpidamente significa que producen un subidn ms intenso, lo cual explica por qu los adictos a la droga prefieren la herona a la morfina. Muchos frmacos se unen a diferentes tejidos del organismo o a protenas de la sangre, fenmeno conocido como unin a un depsito. Mientras las molculas de la sustancia exgena estn unidas a un depsito, no pueden alcanzar sus lugares de accin y ejercer sus efectos. Uno de estos lugares de unin es la albmina, una protena que se encuentra en la sangre. La albmina se encarga de transportar cidos grasos libres, que son una fuente de nutrientes para la mayora de las clulas del organismo, pero esta protena tambin se puede unir a algunos frmacos liposolubles. La unin a un depsito puede retrasar y prolongar los efectos del frmaco. Otros lugares de unin a un depsito son el tejido adiposo, los huesos, los msculos y el hgado. Naturalmente, los frmacos se unen ms lentamente a estos lugares de depsito que a la albmina, ya que para ello deben salir de los vasos sanguneos. Por consiguiente, estos lugares de unin tienen menos probabilidades de interferir en los efectos iniciales del frmaco.

Inactivacin y excrecin Los frmacos no permanecen indefinidamente en el organismo. Muchas de estas sustancias exgenas son inactivadas por enzimas y todas ellas acaban siendo excretadas principalmente por los riones. El hgado interviene de forma especialmente activa en la inactivacin enzimtica de los frmacos, pero algunas enzimas inactivadoras tambin se encuentran en la sangre. El cerebro tambin tiene enzimas que destruyen algunas de estas sustancias exgenas. En algunos casos, las enzimas transforman a las molculas del frmaco en otras formas que tambin tienen actividad biolgica. A veces, las molculas transformadas son incluso ms activas que la administrada. En estos casos, la sustancia administrada puede tener efectos muy duraderos.

Efectividad de los frmacos La efectividad de los frmacos es muy variable. Una dosis pequea de una sustancia de relativa efectividad puede igualar o exceder los efectos de una mayor cantidad de otra sustancia relativamente inefectiva. La mejor manera de medir la efectividad de un frmaco es trazar una curva dosis-respuesta. Para ellos, se administran a cada sujeto varias dosis, generalmente definidas como miligramos de sustancia por kilogramo de peso del sujeto, y se traza la curva de los efectos de la sustancia. Dado que las molculas de la mayora de los frmacos se 4

distribuyen por toda la sangre y luego por el resto del cuerpo, para conseguir la misma concentracin se requerir una mayor cantidad de la sustancia exgena en un sujeto ms pesado que uno ms pequeo. Como muestra la figura 1, el aumento progresivo de la dosis de una sustancia produce un aumento progresivo de los efectos, hasta que se alcanza el punto de mximo efecto. A partir de este punto, el aumento de la dosis de la sustancia deja de producir un mayor efecto. Figura 1.

La mayora de las sustancias qumicas exgenas tienen ms de un efecto. Los opiceos como la morfina y la codena producen analgesia (reduccin de la sensibilidad al dolor), pero tambin deprimen la actividad de las neuronas del bulbo raqudeo y controlan la tasa cardaca y la respiracin. Un mdico que prescribe un opiceo para aliviar el dolor de un paciente desea administrar una dosis que sea suficiente para producir analgesia pero que no llegue a deprimir la tasa cardaca y la respiracin, efectos que podran tener consecuencias mortales. La figura 2 muestra dos curvas dosis respuesta, una para los efectos analgsicos de un calmante y la otra para sus efectos depresivos sobre la respiracin. La diferencia entre estas curvas indica el margen de seguridad de esta sustancia. Naturalmente, los frmacos ms deseables son aquellos que tienen un amplio margen de seguridad. Figura 2.

Una medida del margen de seguridad de un frmaco es su ndice teraputico. Esta medida se obtiene administrando dosis variables del frmaco a un grupo de animales de laboratorio, como ratones. Se obtienen dos nmeros: la dosis que produce los efectos deseados en el 50% de los animales y la dosis que produce 5

efectos txicos en el 50% de los animales. El ndice teraputico es la proporcin entre estos dos nmeros. Por ejemplo, si la dosis txica es cinco veces mayor que la dosis efectiva, el ndice teraputico es de 5,0. Cuanto menos es el ndice teraputico, mayor debe ser el cuidado que se debe tener al prescribir el frmaco. Por ejemplo, los barbitricos tienen ndices teraputicos relativamente bajos, como 2 3. En cambio, los tranquilizantes como el Valium tienen ndices teraputicos bastante por encima de 100. Por consiguiente, es mucho ms probable que una sobredosis accidental de un barbitrico tenga efectos trgicos que una sobredosis similar de Valium. Por qu las sustancias qumicas exgenas tienen diferente efectividad? Existen dos razones. En primer lugar, las distintas sustancias incluso las que tienen el mismo efecto conductual pueden tener diferentes lugares de accin. Por ejemplo, la morfina y la aspirina tienen ambas efectos analgsicos, pero la primera suprima la actividad de neuronas de la mdula espinal y del encfalo que estn involucradas en la percepcin del dolor, mientras que la aspirina reduce la produccin de una sustancia qumica involucrada en la transmisin de la informacin desde el tejido daado a las neuronas sensibles al dolor. Como ambos frmacos actan de una forma muy diferente, una determinada dosis de morfina (expresada en trminos de miligramos del frmaco por kilogramo de peso del cuerpo) produce una reduccin del dolor mucho mayor que la misma dosis de aspirina. La segunda razn por la que las distintas sustancias qumicas exgenas tienen diferente efectividad est relacionada con la afinidad de la sustancia por su lugar de accin. Como veremos posteriormente, la mayora de los frmacos que son de inters para los psicofarmaclogos ejercen sus efectos unindose a otras molculas localizadas en el sistema nervioso central a receptores presinpticos o postsinpticos, a molculas transportadoras, o a enzimas involucradas en la produccin o inactivacin de las sustancias transmisoras. Las sustancias qumicas exgenas difieren ampliamente en cuanto a su afinidad por las molculas a las que se unen la rapidez con la que las dos molculas se unen entre s. Un frmaco con alta afinidad producir efectos a una concentracin relativamente baja, mientras que otra sustancia con una baja afinidad deber ser administrada a una dosis relativamente elevada. Por tanto, incluso dos frmacos con idnticos lugares de accin pueden variar mucho en su efectividad si tienen diferente afinidad por sus lugares de unin. Adems, dado que muchos frmacos tienen mltiples efectos, una sustancia puede tener una alta afinidad por alguno de sus lugares de accin y una baja afinidad por otros lugares. El frmaco ms deseable es aquel que tiene una alta afinidad por lugares de accin que producen efectos teraputicos y una baja afinidad por lugares que producen efectos secundarios txicos. Justamente, uno de los objetivos de la investigacin de las compaas farmacuticas es la de encontrar sustancias qumicas con este patrn de efectos.

Efectos de la administracin repetida Muchas veces, cuando se administra un frmaco repetidamente sus efectos no se mantienen constantes. En la mayora de los casos, sus efectos disminuirn, fenmeno conocido como tolerancia. En otros casos, el frmaco se hace progresivamente ms efectivo, fenmeno conocido como sensibilizacin. Consideremos en primer lugar la tolerancia, la cual se observa en muchas drogas de abuso. Por ejemplo, una persona que se administra regularmente herona debe tomar progresivamente una mayor cantidad de la droga para que sta sea efectiva. Y cuando una persona ha tomado un opiceo con suficiente regularidad como para 6

desarrollar tolerancia, sufre sntomas de abstinencia si repentinamente deja de tomar la droga. Estos sntomas consisten bsicamente en los efectos opuestos a la droga. Por ejemplo, la herona produce euforia; su abstinencia produce disforia, sentimiento de desdichada ansiedad. (Euforia y disforia significan, respectivamente, fcil de soportar y difcil de soportar). La herona produce estre imiento; su abstinencia, nusea y calambres. La herona produce relajacin; su abstinencia, inquietud. Los sntomas de abstinencia estn causados por los mismos mecanismos responsables de la tolerancia. Esta ltima resulta del intento del organismo de compensar los efectos del frmaco. Es decir, la mayora de los sistemas corporales, incluidos aquellos controlados por el cerebro, estn regulados de tal manera que se mantienen en un valor ptimo. Cuando los efectos de una sustancia qumica exgena alteran estos sistemas durante un tiempo prolongado, mecanismos compensatorios empiezan a producir la reaccin contraria, contrarrestando al menos parcialmente el desajuste del valor ptimo. Estos mecanismos explican el hecho de que sea necesario tomar progresivamente una mayor cantidad de la sustancia exgena para conseguir un determinado nivel de efectos. Entonces, cuando la persona deja de tomar el frmaco, los mecanismos compensatorios se siguen dando, pero sin estar ahora contrarrestados por la accin del frmaco. Las investigaciones sugieren que existen diferentes tipos de mecanismos compensatorios. Como veremos, muchas sustancias qumicas exgenas que afectan al cerebro lo hacen unindose a receptores. El primer mecanismo compensatorio involucra una disminucin en la eficacia de esta unin, ya sea debido a que los receptores se hacen menos sensibles al frmaco (es decir, disminuye su afinidad por la sustancia exgena), o debido a que decrece el nmero de receptores. El segundo mecanismo compensatorio se relaciona con el proceso que acopla a los receptores con los canales inicos de la membrana o con la produccin de segundos mensajeros. Tras una estimulacin prolongada de los receptores, una o ms etapas del proceso de acoplamiento disminuyen su eficacia. Muchos frmacos tienen diferentes lugares de accin, por lo que producen varios efectos diferentes. Esto significa que algunos de los efectos de la sustancia exgena pueden mostrar tolerancia, mientras que otros no. Por ejemplo, los barbitricos causan sedacin y tambin deprimen las neuronas que controlan la respiracin. El efecto sedante muestra tolerancia, mientras que la depresin respiratoria no. Esto significa que si se administran progresivamente mayores cantidades de un barbitrico para conseguir el mismo nivel de sedacin, la persona empieza a correr el riesgo de tomar una dosis peligrosamente elevada del frmaco. La sensibilizacin es, por supuesto, exactamente la opuesta de la tolerancia. La administracin repetida del frmaco produce efectos progresivamente mayores. Dado que los mecanismos homeostticos tienden a corregir las desviaciones de los valores ptimos de los procesos fisiolgicos, la sensibilizacin es menos frecuente que la tolerancia. Adems, mientras algunos de los efectos de un frmaco pueden mostrar sensibilizacin, otros pueden mostrar tolerancia. Por ejemplo, la inyeccin repetida de cocana aumenta progresivamente la probabilidad de producir alteraciones motoras y convulsiones, mientras que los efectos de euforia de la dogra no muestran sensibilizacin, incluso pueden mostrar tolerancia.

Efectos placebo Un placebo es una sustancia inocua sin un efecto fisiolgico especfico. El trmino proviene del latn placere gustar. Aunque los placebos no tienen efectos fisiolgicos especficos, es incorrecto decir que no tienen efecto. Si una persona cree que un placebo tiene un efecto fisiolgico, su administracin puede realmente producir ese efecto. Y esto no significa que el paciente se imaginar el efecto; realmente se producir.