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ANTIPSICTICOS

Introduccin El llamado perodo de oro de la psicofarmacologa (1949-1960) marca el inicio del tratamiento farmacolgico de los trastornos psiquitricos que hoy conocemos. Durante el mismo aparecieron el primer antidepresivo tricclico y el primer inhibidor de la monoaminooxidasa, el primer antimanaco eutimizante, el primer ansioltico benzodiazepnico y tambin el primer frmaco antipsictico dotado de una elevada seguridad para uso clnico, la clorpromazina. Con la aparicin de la clorpromazina, en 1952, se inicia el tratamiento psicofarmacolgico moderno de la psicosis. Su efecto va ms all de una sedacin inespecfica, demostrando ser eficaz sobre la sintomatologa psictica: el delirio, las alucinaciones y la desorganizacin del pensamiento y de la conducta. El efecto antipsictico, que apareca al cabo de varios das o semanas, era precedido por un efecto de carcter involuntario, eminentemente motor y emocional, como de agarrotamiento neuronal, caracterizado por retraso psicomotor, quietud emocional e indiferencia afectiva, que dio pie al trmino neurolptico para referirse a este grupo de sustancias. Posteriormente se han desarrollado mltiples compuestos que han resultado ser eficaces contra la sintomatologa psictica, con niveles de potencia y, por tanto, de rango de dosis eficaz muy diversos. Se han utilizado distintos trminos para denominar estas sustancias: tranquilizantes mayores, neurolpticos, antiesquizofrnicos, antipsicticos. En este captulo se utiliza el trmino antipsictico de forma genrica y se distingue entre antipsictico convencional o neurolptico, para referirse a los antipsicticos clsicos, y antipsicticos atpicos, nuevos antipsicticos o de segunda generacin para referirse a clozapina y a los antipsicticos aparecidos recientemente que presentan una disociacin entre la dosis antipsictica y la dosis parkinsonizante. Se considera que la introduccin de los antipsicticos ha facilitado en gran medida la salida de una parte considerable de pacientes ingresados en los hospitales psiquitricos, permitiendo su reinsercin, en grado variable, en la comunidad y mejorando su calidad de vida. Adems, el uso adecuado de antipsicticos disminuye de forma significativa el riesgo de recadas. Para la mayora de los pacientes es necesario que el tratamiento sea continuado e indefinido. Sin embargo, aproximadamente la mitad de los pacientes no cumplen el tratamiento antipsictico prescrito o lo han parcialmente durante el primer ao debido a mltiples factores (efectos adversos, falta de eficacia, falta de conciencia de enfermedad, estigma personal y social). Los elevados costes personales, familiares y sociales de este trastorno que requiere un tratamiento a largo plazo hacen que las estrategias encaminadas al hallazgo de mejores tratamientos sea una prioridad.

Adems, los antipsicticos convencionales presentan limitaciones que han servido de catalizados para la investigacin de nuevos antipsicticos con efecto atpico (tabla 1). Hacia 1960, poco despus de la introduccin de la clorpromazina, se sintetiz la clozapina. Las caractersticas clnicas peculiares de esta sustancia la han situado como el frmaco antipsictico atpico de referencia. Posteriormente han aparecido en el mercado otras sustancias desprovistas en mayor o menor medida de efectos extrapiramidales, como la risperidona, la olanzapina, la ziprasidona, la amisulpirida, la quetiapina o el aripiprazol. Con el advenimiento de esta nueva generacin de sustancias parece iniciarse una nueva etapa en la farmacoterapia de la esquizofrenia y otros trastornos psicticos. As, se descubren peculiares caractersticas farmacodinmicas a travs de las cada vez ms amplias y complejas tcnicas de investigacin bsica que abren nuevas lneas de progreso en el conocimiento de la teraputica y la fisiopatogenia de estos trastornos. Tabla 1. Limitaciones de los neurolpticos 20-40% de pacientes no obtienen una respuesta adecuada al tratamiento Aproximadamente el 35% de los pacientes tratados recaen cada ao Eficaces para la sintomatologa positiva, poco eficaces contra la negativa o incluso negativizantes Producen una elevada incidencia de efectos adversos motores Pueden producir sndrome neurolptico maligno

Tipos Se han desarrollado una extensa variedad de compuestos, pertenecientes a diversas familias qumicas: fenotiazinas alifticas (clorpromazina), piperaznicas (perfenazina, flufenazina), piperidnicas (tioridazina) y tioxantenos como las butirofenonas (haloperidol), entre otras. Todos ellos tienen en comn su efecto antipsictico, gracias a la actividad antagonista dopaminrgica que presentan, y difieren en su perfil de efectos adversos secundarios, sean indeseables o no, debido a su actividad sobre otros sistemas de neurotransmisin. Concepto de atipicidad y tipos de antipsicticos atpicos Existe una notable confusin acerca del sentido del trmino atpico respecto a si se trata de los antipsicticos de aparicin reciente, si poseen un perfil de accin comn peculiar o si son estructuralmente semejantes desde el punto de vista qumico. En una primera aproximacin puede afirmarse que se entiende por antipsicticos atpicos aquellos que no presentan los efectos motores extrapiramidales que caracterizan a los neurolpticos, junto a otros criterios secundarios de atipicidad (tabla 2). Un antipsictico sintetizado hace ms de cuatro dcadas, como es la clozapina, constituye actualmente el patrn de atipicidad. De la misma forma que los neurolpticos son distintos entre s en cuanto a perfil de accin y de tolerabilidad, los antipsicticos atpicos tambin lo son y muestran una atipicidad o facilidad para producir efectos 2

extrapiramidales variable. Tambin cumplen en gran variable el resto de los criterios establecidos o bien no se han demostrado de forma consistente. La ausencia de efectos secundarios de tipo motor, que son causa tan frecuente de abandono del tratamiento; la eficacia sobre los trastornos resistentes y sobre la sintomatologa negativa, as como la atencin prioritaria a las experiencias subjetivas del paciente en tratamiento, tienden a mejorar su calidad de vida y a favorecer algo que es trascendental en el tratamiento: su cumplimiento (tabla 3). Tabla 2. Criterios de atipicidad No induccin de sntomas extrapiramidales Eficacia en los trastornos resistentes al tratamiento convencional Efecto sobre los sntomas negativos de la esquizofrenia No induccin de discinesia tarda No elevacin de los niveles de prolactina

Tabla 3. Tipos de antipsicticos de segunda generacin Selectivo sobre el receptor dopaminrgico: sulpirida, amisulpirida Antagonistas mixtos D2-5-HT2: risperidona, sertindol, ziprasidona Con amplio espectro de actividad sobre diversos sistemas de neurotransmisin: clozapina, olanzapina, quetiapina Agonista parcial D2: aripiprazol

Mecanismo de accin Antagonismo dopaminrgico Todos los antipsicticos convencionales y atpicos utilizados en clnica hasta el momento comparten un mismo efecto: bloquean el receptor dopaminrgico en mayor o menor medida. Esta actividad farmacolgica se considera la base de su accin antipsictica y sustenta en gran medida la llamada teora dopaminrgica de la esquizofrenia. La actividad sobre otros sistemas de neurotransmisin (serotoninrgico, adrenrgico, colinrgico, histaminrgico) se relaciona con el perfil de tolerabilidad de las sustancias, es decir, con su patrn de efectos secundarios caracterstico. A dosis equipotentes sobre los receptores de la dopamina D2, todos los antipsicticos son igualmente eficaces, o sea que la eficacia clnica est altamente correlacionada con la capacidad para bloquear los receptores. Cuanto mayor sea el grado de atipicidad de los frmacos de segunda generacin, mayor ser la selectividad de accin antipsictica, evitndose as la aparicin de efectos indeseables de ndole motora, cognitiva y endocrina.

El protagonismo del sistema dopaminrgico en la actividad antipsictica y en los efectos motores adversos de los neurolpticos, as como las observaciones clnicas de una estrecha relacin entre la potencia de accin antipsictica y el riesgo de inducir efectos motores de tipo extrapiramidal de los neurolpticos, se han visto confirmados con el desarrollo de las tcnicas de imagen funcional cerebral y en especial de la tomografa por emisin de positrones (PET). Se ha evidenciado que existe una relacin entre el porcentaje de receptores D2 ocupados en el estriado y la aparicin de sntomas extrapiramidales con el tratamiento, de forma que stos se dan cuando la ocupacin de los receptores D2 estriatales supera cifras de alrededor del 70%. Los expertos han referido la necesidad de una ocupacin de entre un 50 y un 70% de los receptores D2 cerebrales para conseguir el efecto antipsictico deseado. A continuacin se presenta una lista de los antipsicticos convencionales (tpicos): Pimozida Flupentixol Haloperidol Flufenazina Zuclopentixol Perfenazina Tioridazina Clorpromazina Levomepromazina

Los siguientes son los antipsicticos de segunda generacin (atpicos): Sulpirida Amisulpirida Risperidona Ziprasidona Sertindol Clozapina Olanzapina Quetiapina Aripiprazol

Indicaciones El trastorno o trastornos que diagnosticamos como esquizofrenia y que constituyen la psicosis por excelencia son la indicacin princeps de los antipsicticos. Son tiles tanto en el tratamiento de la sintomatologa aguda como en la prevencin de recadas.

Sntomas positivos y primer episodio psictico Todos los antipsicticos utilizados en clnica, a las dosis adecuadas, son eficaces en la mejora o remisin de la sintomatologa positiva o tambin llamada productiva, es decir, las alteraciones del curso y contenido del pensamiento y las alucinaciones. Las caractersticas del tratamiento del primer episodio psictico presentan una particular relevancia, ya que aportan las bases sobre las que se sustentan experiencias, actitudes hacia l, as como futuros tratamientos y su cumplimiento posterior. Es un periodo de extrema fragilidad para el paciente y la familia en el que la informacin adecuada y un tratamiento integral pueden estar asociados con una mejor evolucin. Aunque no existen datos concluyentes se tienden a considerar ms apropiados los antipsicticos de segunda generacin como tratamiento de primera eleccin en el primer episodio psictico. Sin embargo, se debe poner una extrema cautela en esta consideracin y valorar el frmaco individual, las dosis adecuadas, los riesgos de parkinsonismo motor y cognitivo que puedan llevar a posible prdida de funcionalismo o de adhesin al tratamiento, as como criterios de tipo econmico.

Sntomas negativos Se considera que los antipsicticos llamados atpicos no producen o no empeoran los sntomas negativos. Por tanto, al cambiar un antipsictico convencional por uno atpico a menudo se produce la remisin parcial o total de los sntomas secundarios. La presencia de sintomatologa extrapiramidal durante el tratamiento previo con antipsicticos convencionales se ha identificado como un elemento relativamente constante en la prediccin de la respuesta ulterior favorable con clozapina.

Tratamiento de mantenimiento El tratamiento de mantenimiento tiene un objetivo profilctico sobre las recadas o recurrencias. De hecho, la prevencin de recadas se basa esencialmente en la continuidad del tratamiento antipsictico, adems del abordaje psicosocial del trastorno. Aunque no todos los pacientes diagnosticados recaen (se considera que lo hacen un 80% a los 5 aos), no existen indicadores fiables que les identifiquen. Tras un primer episodio el tratamiento debe proseguir durante un mnimo de 1 2 aos en casos favorables. Tras un segundo episodio se recomienda un mnimo de 5 aos, y cada vez con mayor frecuencia el tratamiento es indefinido. Tras un primer episodio los seguimientos a 5 aos sealan las frecuencias de recada de hasta el 80%. No existen indicadores de riesgo de forma que pueda ajustarse el tratamiento, ni siquiera que puedan identificar a la poblacin de pacientes que no presentarn un nuevo episodio.

Los neurolpticos de accin prolongada (depot) disminuyen las tasas de recada en un 10-20% adicional sobre el tratamiento oral, probablemente debido al efecto inherente obvio de la va de administracin sobre la adhesin teraputica.

Adhesin al tratamiento y antipsicticos de accin prolongada El riesgo de abandono o de cumplimiento parcial del tratamiento constituye un elemento habitual de la prctica clnica en medicina. Este riesgo adquiere proporciones muy elevadas en el tratamiento de la esquizofrenia, lo cual no es de extraar si se tiene presente la limitacin o falta de conciencia de enfermedad, de riesgo de recada, as como la mala tolerabilidad de los tratamientos convencionales. Los estudios sobre cumplimiento teraputico indican que en torno a la mitad de los pacientes que toman antipsicticos abandonan el tratamiento en el plazo de 1 ao, siendo sta la primera causa de recadas. Otros estudios apuntan que el 50% de los esquizofrnicos sufren recadas en el plazo de 1 ao desde su ltimo episodio y que, tras la recada, slo el 50% de los pacientes recuperan el estado de funcionalidad social y laboral previo. Los efectos secundarios que con ms frecuencia inducen al paciente al abandono del tratamiento son: los efectos extrapiramidales y en especial la acatisia, el aumento de peso, las alteraciones sexuales y el impacto sobre las relaciones sociales. A lo largo de las ltimas dcadas, los preparados depot o neurolpticos de accin prolongada han supuesto una alternativa que contribuye a la mejora sustancial del ndice de supervivencia sin recadas al reducirse las oportunidades para el incumplimiento. Adems, ofrecen una mejor biodisponibilidad y dosificacin farmacolgica. Son especialmente aconsejables para tratamientos estables, ya que las correcciones de dosis a la baja y los cambios de tratamiento se ven limitados por la pauta posolgica prolongada. Los frmacos disponibles hasta la actualidad son antipsicticos convencionales en formulacin depot y recientemente la risperidona (tabla )4. Tabla 4. Antipsicticos de liberacin prolongada disponibles (depot) Decanoato de flufenazina Decanoato de flupentixol Decanoato de haloperidol Palmitato de pipotiazina Decanoato de zuclopentixol Risperidona

Otros trastornos La sintomatologa delirante, alucinatoria o bien la desorganizacin con que cursan otros trastornos psiquitricos, como algunos trastornos afectivos y trastornos mentales orgnicos, tambin es la indicacin para el tratamiento con antipsicticos; por ejemplo, los episodios manacos, con o sin sntomas delirantes, especialmente en el tratamiento del perodo estado, y tambin en la 6

prevencin de recadas, con un menor riesgo de viraje afectivo con antipsicticos de segunda generacin.

Efectos adversos Generalidades Los antipsicticos pueden producir una extensa variedad de efectos adversos que afectan a mltiples aparatos y sistemas del organismo (tabla 5). Los efectos adversos ms frecuentes se limitan a aquellos que son esperables debido al perfil de accin del frmaco concreto sobre los sistemas de neurotransmisin y sus receptores, en forma dependiente de la dosis. Otros efectos adversos son raros, se deben a factores idiosincrticos del paciente, en forma de reacciones txico-alrgicas y de depsito, por lo que no son esperables en relacin con la accin del frmaco. Algunos, como el sndrome neurolptico maligno o la Agranulocitosis, pueden poner en peligro la vida del paciente, por lo que conviene tenerlos muy presentes a pesar del carcter excepcional de su presentacin. Tabla 5. Efectos adversos de los antipsicticos, por aparatos y sistemas Digestivo Cardiovascular Respiratorio Endocrinometablico Genitourinario Sequedad de boca, estreimiento, ictericia, elevacin de enzimas hepticas, disminucin de la absorcin intestinal Alteracin de la conduccin, taquicardia, ortostatismo, colapso Disminucin de la secrecin bronquial Amenorrea, galactorrea, ginecomastia, anhidrosis, aumento de peso

Retencin urinaria, disminucin de la libido, alteracin de la potencia sexual, alteracin de la eyaculacin Hematolgico Agranulocitosis, otras discrasias Oftalmolgico Hipertensin ocular, dificultades de acomodacin, retinopata pigmentaria, depsitos en crnea y cristalino Dermatolgico Fotosensibilidad, reacciones alrgicas, hiperpigmentacin Sistema Letargia, sedacin, parkinsonismo cognitivo, confusin, convulsiones, nervioso alteracin de la termorregulacin, trastornos motores central

Efectos extrapiramidales de los antipsicticos Los efectos motores de los antipsicticos y en especial de los llamados neurolpticos constituyen un apartado de especial relevancia. Se considera que el 60% de los pacientes en tratamiento experimentan efectos extrapiramidales. Aunque la mayora de las alteraciones motoras son de corta evolucin y fcil tratamiento correcto, otras son persistentes (p. ej., discinesia tarda) y dificultan la rehabilitacin familiar y sociolaboral del paciente. Todas ellas dificultan el cumplimiento del tratamiento, especialmente la acatisia, la cual se ha demostrado que es un 7

factor de capital importancia en el incumplimiento del tratamiento por parte del paciente. Son fciles de deducir las repercusiones que producen las recadas en la evolucin a medio y largo plazo.

Efectos motores a corto plazo Los efectos adversos de tipo motor se clasifican en efectos a corto y a largo plazo (tabla 6), segn cuando aparezcan tras la instauracin del tratamiento antipsictico. Los trastornos a corto plazo son la distona aguda, el parkinsonismo y la acatisia. Tabla 6. Efectos adversos de tipo motor Efectos motores a corto plazo Efectos motores a largo plazo Distona, temblor, acinesia, parkinsonismo, acatisia Discinesia tarda, distona tarda, acatisia tarda

Distona aguda. Se manifiesta en forma de posturas hipertnicas sobre todo en la regin oral y cervical. Tiene carcter involuntario, produce dolor y ansiedad intensos. Parkinsonismo. Sndrome caracterizado por la presencia de acinesia o hipocinesia, rigidez y temblor en reposo, en proporciones variables. Acatisia. Fenmeno de desazn e inquietud que, para su alivio, lleva a una hiperactividad motora secundaria. Si la situacin cognitiva del paciente lo permite, se percibe como una urgencia para moverse que se siente como exgena.

Efectos motores a largo plazo El arquetipo de trastorno motor a largo plazo producido o desencadenado por neurolpticos es la discinesia tarda, hipercinesia involuntaria que a parece tras largos perodos de tratamiento neurolptico. Su manifestacin ms frecuente es en forma de movimientos repetitivos de protrusin lingual y labial, de succin y de masticacin, aunque tambin puede presentarse en extremidades, tronco u otras estructuras como la respiratoria.